ES2718813T3 - Compuesto de ácido piridilaminoacético - Google Patents

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Ryo Iwamura
Masayuki Tanaka
Tetsushi Katsube
Manabu Shigetomi
Eiji Okanari
Yasunori Tokunaga
Hiroshi Fujiwara
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Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de ácido piridilaminoacético
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto de ácido piridilaminoacético novedosos, o su sal farmacológicamente aceptable, que es útil como agente farmacéutico. Más particularmente, el compuesto de ácido piridilaminoacético al que se refiere la presente invención tiene acción agonista de EP2 y, por lo tanto, es útil como agente terapéutico y/o profiláctico para enfermedades respiratorias tales como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (abreviada como EPOC).
Técnica anterior
Se ha informado de que la prostaglandina E2 (abreviada como PGE2), que se administra por inhalación, inhibe las respuestas asmáticas de tipo intermedio y de tipo tardío en pacientes con asma (véase el documento que no es de patente 1). Además, se sabe que la PGE2 actúa como agonista contra receptores tales como EP1, EP2, EP3 y EP4, y se ha sugerido que su acción agonista contra el receptor EP2, en particular, está íntimamente implicada con la acción broncodilatadora (véase el documento que no es de patente 2).
Los compuestos de sulfonamida, que tienen una estructura que se parece al compuesto de la presente invención, se ha descubierto previamente que tienen acción agonista de EP2 (véanse los documentos de patente 1 a 4). En particular, se ha informado de que el compuesto descrito como ejemplo 14e en el documento de patente 2 aumenta la concentración de monofosfato de adenosina cíclico (abreviado como AMPc) debido a su acción agonista de EP2, y tiene una acción que acelera la curación de fracturas (véase el documento que no es de patente 3). Sin embargo, no hay descripciones específicas respecto a la acción broncodilatadora basada en la acción agonista de EP2 de estos compuestos como se describe en los documentos de patente 1 a 4, y no hay divulgaciones específicas en ninguna de estas publicaciones respecto a un compuesto de sulfonamida al que se refiere la presente invención que tenga el ácido piridilaminoacético o su éster como estructura parcial.
Documento de patente 1: WO 98/28264A
Documento de patente 2: WO 99/19300A
Documento de patente 3: WO 2004/078169A
Documento de patente 4: WO 2008/015517A
Documento que no es de patente 1: American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 159, 31 (1999)
Documento que no es de patente 2: American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology, 284, L599 (2003)
Documento que no es de patente 3: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 100, 6736 (2003)
Divulgación de la invención
Problemas a resolver mediante la invención
Como resultado de realizar una amplia investigación sobre diversos compuestos de sulfonamida con el objetivo de desarrollar un agente terapéutico o agentes profiláctico superior para enfermedades respiratorias, los autores de la presente invención descubrieron que un compuesto de ácido piridilaminoacético novedosos que tienen una estructura específica tiene acción broncodilatadora superior basada en la potente acción agonista de EP2, teniendo también al mismo tiempo propiedades superiores en términos de distribución tisular, biodisponibilidad (BA), efecto farmacológico de acción rápida, efecto farmacológico mantenido, solubilidad, estabilidad física, interacción de fármacos, toxicidad y similares, y es particularmente útil como agentes terapéutico y/o profiláctico (y preferiblemente un agente terapéutico) para enfermedades respiratorias tales como asma o EPOc , dando lugar de ese modo a completarse la presente invención.
Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto de ácido piridilaminoacético novedoso, o su sal farmacológicamente aceptable, que tiene acción broncodilatadora superior basada en la potente acción agonista de EP2, y es particularmente útil como agente terapéutico y/o profiláctico (y preferiblemente un agente terapéutico) para enfermedades respiratorias tales como asma o EPOC.
Medio para resolver los problemas
El compuesto de ácido piridilaminoacético en la presente invención se refiere a un compuesto representado por la siguiente fórmula (1):
Figure imgf000003_0001
en la que,
R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 , R2 y R3 ambos representan átomos hidrógeno,
Y representa un grupo heteroaromático bicíclico, que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 , un grupo halógeno-alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 , un grupo halógeno-alcoxi C1-C6 y un grupo alquiltio C1-C6 , o un grupo -Q1-Q2 (en el que Q1 representa un grupo arileno o un grupo heteroarileno de 5 a 6 miembros, y Q2 representa un grupo aromático o un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6, un grupo halógenoalquilo C1-C6 , un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo halógeno-alcoxi C1-C6), y
Z representa un grupo aromático o un grupo heteroaromático de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno y un grupo alcoxi C1-C6,
y en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo o un grupo hexilo,
R2 y R3 ambos representan átomos de hidrógeno,
Y representa un grupo benzofuran-2-ilo, un grupo benzo[b]tiofen-2-ilo, un grupo 6-cloro-benzo[b]tiofen-2-ilo, un grupo 6-metoxibenzo[b]tiofen-2-ilo, un grupo bifenil-4-ilo, un grupo 4'-fluorobifenil-4-ilo, un grupo 4'-clorobifenil-4-ilo, un grupo 4-(pirazol-1-il)fenilo, un grupo 4-(tiazol-2-il)fenilo, un grupo 4-(5-clorotiazol-2-il)fenilo, un grupo 4-(5-metiltiazol-2-il)fenilo, un grupo 4-(4,5-dimetiltiazol-2-il)fenilo, un grupo 4-(4-trifluorometiltiazol-2-il)fenilo, un grupo 4-(tiazol-4-il)fenilo, un grupo 4-(1,2,4-triazol-1-il)fenilo, un grupo 4-(piridin-2-il)fenilo, un grupo 4-(piridazin-4-il)-fenilo, un grupo 4-(pirimidin-2-il)fenilo, un grupo 4-(4,5-dihidrotiazol-2-il)fenilo o un grupo 6-fenilpiridazin-3-ilo y
Z representa un grupo fenilo, un grupo 2-fluorofenilo, un grupo 3-fluorofenilo, un grupo 4-fluorofenilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 3-clorofenilo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo 2,6-diclorofenilo, un grupo 4-metoxifenilo, un grupo piridin-2-ilo o un grupo piridin-3-ilo,
o su sal farmacológicamente aceptable.
Efectos de la invención
El compuesto de ácido piridilaminoacético representado por la fórmula (1) o su sal farmacológicamente aceptable de la presente invención demuestra acción broncodilatadora superior basada en la potente acción agonista de EP2, y también tiene propiedades superiores en términos de distribución tisular, biodisponibilidad (BA), efecto farmacológico de acción rápida, efecto farmacológico mantenido, solubilidad, estabilidad física, interacción de fármacos, toxicidad y similares. Por tanto, la presente invención puede proporcionar un compuesto novedoso que tiene propiedades superiores como agente terapéutico y/o profiláctico para enfermedades respiratorias (tales como asma, EPOC, bronquitis, enfisema, fibrosis pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), fibrosis quística e hipertensión pulmonar). Además, un compuesto representado por la fórmula (1) de la presente invención también es útil como agente terapéutico y/o profiláctico para enfermedades para las que se cree que la acción agonista de EP2 es útil (tales como dismenorrea, parto prematuro, enfermedades orgánicas isquémicas (incluyendo arteriesclerosis obliterante, enfermedad de Berger, enfermedad de Raynaud, infarto de miocardio, angina de pecho, infarto cerebral y neuropatía diabética), enfermedades de los huesos, úlcera gástrica, hipertensión y glaucoma).
Mejor modo para realizar la invención
R1, R2, R3, Y y Z del compuesto mencionado anteriormente representado por la fórmula (1) se definen en la reivindicación 1.
Un sustituyente mencionado en la presente invención también incluye cada átomo o cada anillo. Cuando hay un isómero óptico en el compuesto representado por la fórmula (1) de la presente invención, dicho isómero también se incluye en el alcance de la presente invención, y cuando hay un tautómero de protones, dicho tautómero también se incluye en la presente invención.
El compuesto representado por la fórmula (1) de la presente invención se convierte fácilmente en una sal farmacológicamente aceptable tratándolo con un ácido. Los ejemplos de dicha sal incluyen, por ejemplo, sales de ácido inorgánico tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato o fosfato; o sales de ácido orgánico tales como acetato, trifluoroacetato, benzoato, oxalato, malonato, succinato, maleato, fumarato, tartrato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, trifluorometanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, glutamato o aspartato, preferiblemente hidrocloruro o trifluoroacetato.
El compuesto representado por la fórmula (1) de la presente invención se convierte fácilmente en una sal farmacológicamente aceptable tratándolo con una base cuando R1 es un átomo de hidrógeno. Los ejemplos de dicha sal incluyen, por ejemplo, sales de metales tales como una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de calcio o una sal de magnesio: sales inorgánicas tales como una sal de amonio: o sales orgánicas de amina tales como una sal de trietilamina o una sal de guanidina.
Además, el compuesto o su sal farmacológicamente aceptable representado por la fórmula (1) de la presente invención puede estar presentes como un hidrato o solvato, y también se incluyen en la presente invención.
El compuesto representado por la fórmula (1) de la presente invención es
(3) un compuesto en el que R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo o un grupo hexilo,
(6) un compuesto en el que R2 y R3 ambos son átomos de hidrógeno,
(14) un compuesto en el que Y es un grupo benzofuran-2-ilo, un grupo benzo[b]tiofen-2-ilo, un grupo 6-clorobenzo[b]tiofen-2-ilo, un grupo 6-metoxibenzo[b]tiofen-2-ilo, un grupo bifenil-4-ilo, un grupo 4'-fluorobifenil-4-ilo, un grupo 4'-clorobifenil-4-ilo, un grupo 4-(pirazol-1-il)fenilo, un grupo 4-(tiazol-2-il)fenilo, un grupo 4-(5-cloro-tiazol-2-il)fenilo, un grupo 4-(5-metiltiazol-2-il)fenilo, un grupo 4-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)fenilo, un grupo 4-(4-trifluorometiltiazol-2-il)fenilo, un grupo 4-(tiazol-4-il)fenilo, un grupo 4-(1,2,4-triazol-1-il)fenilo, un grupo 4-(piridin-2-il)fenilo, un grupo 4-(piridazin-4-il)fenilo, un grupo 4-(pirimidin-2-il)fenilo, un grupo 4-(4,5-dihidro-tiazol-2-il)fenilo o un grupo 6-fenilpiridazin-3-ilo, y
(21) un compuesto en el que Z es un grupo fenilo, un grupo 2-fluorofenilo, un grupo 3-fluorofenilo, un grupo 4-fluorofenilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 3-clorofenilo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo 2,6-diclorofenilo, un grupo 4-metoxifenilo, un grupo piridin-2-ilo o un grupo piridin-3-ilo.
Además, un compuesto obtenido por selección arbitraria de R1 del grupo (3), R2 y R3 del grupo (6), Y del grupo (14) y Z del grupo (21), o por combinación arbitraria de los mismos está dentro del alcance de los compuestos reivindicados.
Los ejemplos de dicho compuesto incluyen:
(26) un compuesto en el que
R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo o un grupo hexilo,
R2 y R3 ambos son átomos de hidrógeno,
Y es un grupo benzofuran-2-ilo, un grupo benzo[b]tiofen-2-ilo, un grupo 6-clorobenzo[b]tiofen-2-ilo, un grupo 6-metoxibenzo[b]tiofen-2-ilo, un grupo bifenil-4-ilo, un grupo 4'-fluorobifenil-4-ilo, un grupo 4'-clorobifenil-4-ilo, un grupo 4-(pirazol-1-il)fenilo, un grupo 4-(tiazol-2-il)fenilo, un grupo 4-(5-clorotiazol-2-il)fenilo, un grupo 4-(5-metiltiazol-2-il)fenilo, un grupo 4-(4,5-dimetiltiazol-2-il)fenilo, un grupo 4-(4-trifluorometiltiazol-2-il)fenilo, un grupo 4-(tiazol-4-il)fenilo, un grupo 4-(1,2,4-triazol-1-il)fenilo, un grupo 4-(piridin-2-il)fenilo, un grupo 4-(piridazin-4-il)-fenilo, un grupo 4-(pirimidin-2-il)fenilo, un grupo 4-(4,5-dihidrotiazol-2-il)fenilo o un grupo 6-fenilpiridazin-3-ilo,
Z es un grupo fenilo, un grupo 2-fluorofenilo, un grupo 3-fluorofenilo, un grupo 4-fluorofenilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 3-clorofenilo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo 2,6-diclorofenilo, un grupo 4-metoxifenilo, un grupo piridin-2-ilo o un grupo piridin-3-ilo; y
(27) un compuesto en el que un compuesto de ácido piridilaminoacético es:
ácido {6-[(benzofuran-2-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonil)aminometil]piridin-2-ilamino}-acético,
ácido {6-[(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonil)aminometil]piridin-2-il-amino}acético,
ácido {6-[(6-clorobenzo[b]tiofen-2-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonil)aminometil]piridin-2-ilamino}acético,
ácido {6-[(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonil)aminometil]-piridin-2-ilamino}acético,
ácido {6-[(bifenil-4-ilmetil)(piridin-2-ilsulfonil)aminometil]piridin-2-ilamino}acético,
ácido {6-[(bifenil-4-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonil)aminometil]piridin-2-ilamino}acético,
ácido {6-[(4'-fluorobifenil-4-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonil)aminometil]piridin-2-il-amino}acético,
ácido {6-[(4'-clorobifenil-4-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonil)aminometil]piridin-2-il-amino}acético,
ácido (6-{(4-fluorobencenosulfonil)[4-(pirazol-1-il)bencil]aminometil}piridin-2-il-amino)acético,
ácido (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-2-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)-acético,
ácido (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)-acético,
(6-{(piridin-2-ilsulfonil)[4-(tiazol-2-il)bencil]aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo,
(6-{(piridin-2-ilsulfonil)[4-(tiazol-2-il)bencil]aminometil}piridin-2-il-amino)acetato de etilo,
ácido (6-{(4-fluorobencenosulfonil)[4-(tiazol-2-il)bencil]aminometil}piridin-2-il-amino)acético,
ácido (6-{(piridin-2-ilsulfonil)[4-(tiazol-2-il)bencil]aminometil}piridin-2-ilamino)-acético,
ácido (6-{(piridin-3-ilsulfonil)[4-(tiazol-2-il)bencil]aminometil}piridin-2-ilamino)-acético,
ácido (6-{(piridin-2-ilsulfonil)[4-(4-trifluorometiltiazol-2-il)bencil]aminometil}-piridin-2-ilamino)acético,
ácido (6-{(piridin-2-ilsulfonil)[4-(tiazol-4-il)bencil]aminometil}piridin-2-ilamino)-acético,
ácido (6-{[4-(piridin-2-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)-acético,
ácido (6-{[4-(piridazin-4-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)-acético,
ácido (6-{(piridin-2-ilsulfonil)[4-(pirimidin-2-il)bencil]aminometil}piridin-2-ilamino)-acético,
ácido (6-{[4-(4,5-dihidrotiazol-2-il)bencil](4-fluorobencenosulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acético,
ácido {6-[(6-fenilpiridazin-3-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonil)aminometil]piridin-2-il-amino}acético,
(6-{(piridin-2-ilsulfonil)[4-(tiazol-2-il)bencil]aminometil}piridin-2-il-amino)acetato de hexilo,
ácido (6-{[4-(5-clorotiazol-2-il)bencil](piridin-2-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-il-amino)acético,
ácido (6-{[4-(5-metiltiazol-2-il)bencil](piridin-2-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-il-amino)acético,
ácido (6-{[4-(4,5-dimetiltiazol-2-il)bencil](piridin-2-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acético,
ácido (6-{(piridin-3-ilsulfonil)[4-(1,2,4-triazol-1-il)bencil]aminometil}piridin-2-il-amino)acético,
(6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-il-amino)acetato de etilo o
(6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo.
Además, la presente invención también proporciona:
(28) una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo el compuesto mencionado anteriormente representado por la fórmula (1), un compuesto de ácido piridilaminoacético de acuerdo con (26) o (27), o su sal farmacológicamente aceptable; y
(29) una composición farmacéutica de acuerdo con (28) para la prevención o tratamiento de enfermedades respiratorias.
Los compuestos de la tabla 1 pueden ejemplificarse específicamente para compuestos preferidos representados por la fórmula (1) en la presente invención.
Figure imgf000006_0001
Compuestos
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000007_0001
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693 H H H 4 Cl2 FbiPh4ilo 2FPh
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Figure imgf000029_0001
833 H H H 4-(Th-2-il)Ph 3-F-Ph
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1218 H Me Me 4(Pym2il)Ph Py3ilo
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( y ) y
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Figure imgf000048_0001
Además, las abreviaturas en la tabla anterior representan los siguientes grupos. H: átomo de hidrógeno,
Me: grupo metilo,
Et: grupo etilo,
Pr: grupo propilo,
iPr: grupo isopropilo,
Bu: grupo butilo,
iBu: grupo isobutilo,
sBu: grupo sec-butilo,
tBu: grupo terc-butilo,
Pn: grupo pentilo,
Hx: grupo hexilo,
Bfu-2-ilo: grupo benzofuran-2-ilo,
6-F-Bfu-2-ilo: grupo 6-fluorobenzofuran-2-ilo,
5.6- diF-Bfu-2-ilo: grupo 5,6-difluorobenzofuran-2-ilo,
6-Cl-Bfu-2-ilo: grupo 6-clorobenzofuran-2-ilo,
6-Cl-5-F-Bfu-2-ilo: grupo 6-cloro-5-fluorobenzofuran-2-ilo,
6-Me-Bfu-2-ilo: grupo 6-metilbenzofuran-2-ilo,
5- F-6-Me-Bfu-2-ilo: grupo 5-fluoro-6-metilbenzofuran-2-ilo,
6- Et-Bfu-2-ilo: grupo 6-etilbenzofuran-2-ilo,
6-Et-5-F-Bfu-2-ilo: grupo 6-etil-5-fluorobenzofuran-2-ilo,
6-CF3-Bfu-2-ilo: grupo 6-trifluorometilbenzofuran-2-ilo,
5- F-6-CF3-Bfu-2-ilo: grupo 5-fluoro-6-trifluorometilbenzofuran-2-ilo, 6- OMe-Bfu-2-ilo: grupo 6-metoxibenzofuran-2-ilo,
5- F-6-OMe-Bfu-2-ilo: grupo 5-fluoro-6-metoxibenzofuran-2-ilo,
6- OCHF2-Bfu-2-ilo: grupo 6-difluorometoxibenzofuran-2-ilo,
6-OCHF2-5-F-Bfu-2-ilo: grupo 6-difluorometoxi-5-fluorobenzofuran-2-ilo, 6-SMe-Bfu-2-ilo: grupo 6-metiltiobenzofuran-2-ilo,
5- F-6-SMe-Bfu-2-ilo: grupo 5-fluoro-6-metiltiobenzofuran-2-ilo,
Bth-2-ilo: grupo benzo[b]tiofen-2-ilo,
6- F-Bth-2-ilo: grupo 6-fluorobenzo[b]tiofen-2-ilo,
5.6- diF-Bth-2-ilo: grupo 5,6-difluorobenzo[b]tiofen-2-ilo,
6-Cl-Bth-2-ilo: grupo 6-clorobenzo[b]tiofen-2-ilo,
6-Cl-5-F-Bth-2-ilo: grupo 6-cloro-5-fluorobenzo[b]tiofen-2-ilo,
6-Br-Bth-2-ilo: grupo 6-bromobenzo[b]tiofen-2-ilo,
6-Me-Bth-2-ilo: grupo 6-metilbenzo[b]tiofen-2-ilo,
5- F-6-Me-Bth-2-ilo: grupo 5-fluoro-6-metilbenzo[b]tiofen-2-ilo,
6- Et-Bth-2-ilo: grupo 6-etilbenzo[b]tiofen-2-ilo,
6-Et-5-F-Bth-2-ilo: grupo 6-etil-5-fluorobenzo[b]tiofen-2-ilo,
6-Pr-Bth-2-ilo: grupo 6-propilbenzo[b]tiofen-2-ilo,
6-iPr-Bth-2-ilo: grupo 6-isopropilbenzo[b]tiofen-2-ilo,
6 - tB u -B th -2 - i lo : g ru p o 6 - te rc -b u t ilb e n z o [b ]t io fe n -2 - ilo ,
6 -C F 3-B th -2 - ilo : g ru p o 6 - t r if lu o ro m e t ilb e n z o [b ] t io fe n -2 - ilo ,
5- F-6-CF3-Bth-2-ilo: grupo 5-fluoro-6-trifluorometilbenzo[b]tiofen-2-ilo, 6- CHF2-Bth-2-ilo: grupo 6-difluorometilbenzo[b]tiofen-2-ilo,
6-CCl3-Bth-2-ilo: grupo 6-tridorometilbenzo[b]tiofen-2-ilo,
6-CHCl2-Bth-2-ilo: grupo 6-didorometilbenzo[b]tiofen-2-ilo,
6 -CH2CF3-Bth-2 -ilo: grupo 6-(2,2,2-trifluoroetil)benzo[b]tiofen-2-ilo,
6 -CH2CCl3-Bth-2 -ilo: grupo 6-(2,2,2-tridoroetil)benzo[b]tiofen-2-ilo,
6-OMe-Bth-2-ilo: grupo 6-metoxibenzo[b]tiofen-2-ilo,
5- F-6-OMe-Bth-2-ilo: grupo 5-fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofen-2-ilo,
6- OEt-Bth-2-ilo: grupo 6-etoxibenzo[b]tiofen-2-ilo,
6-OPr-Bth-2-ilo: grupo 6-propoxibenzo[b]tiofen-2-ilo,
6-OiPr-Bth-2-ilo: grupo 6-isopropoxibenzo[b]tiofen-2-ilo,
6-OtBu-Bth-2-ilo: grupo 6-terc-butoxibenzo[b]tiofen-2-ilo,
6-OCF3-Bth-2-ilo: grupo 6-trifluorometoxibenzo[b]tiofen-2-ilo,
6-OCHF2-Bth-2-ilo: grupo 6-difluorometoxibenzo[b]tiofen-2-ilo,
6-OCHF2-5-F-Bth-2-ilo: grupo 6-difluorometoxi-5-fluorobenzo[b]tiofen-2-ilo, 6-OCCl3-Bth-2-ilo: grupo 6-tridorometoxibenzo[b]tiofen-2-ilo,
6-OCHCl2-Bth-2-ilo: grupo 6-didorometoxibenzo[b]tiofen-2-ilo,
6-SMe-Bth-2-ilo: grupo 6-metiltiobenzo[b]tiofen-2-ilo,
5- F-6-SMe-Bth-2-ilo: grupo 5-fluoro-6-metiltiobenzo[b]tiofen-2-ilo,
6- SEt-Bth-2-ilo: grupo 6-etiltiobenzo[b]tiofen-2-ilo,
6-SPr-Bth-2-ilo: grupo 6-propiltiobenzo[b]tiofen-2-ilo,
6-SiPr-Bth-2-ilo: grupo 6-isopropiltiobenzo[b]tiofen-2-ilo,
6-StBu-Bth-2-ilo: grupo 6-terc-butiltiobenzo[b]tiofen-2-ilo,
Boxz-2-ilo: grupo benzoxazol-2-ilo,
6-Cl-Boxz-2-ilo: grupo 6-clorobenzoxazol-2-ilo,
6-OMe-Boxz-2-ilo: grupo 6-metoxibenzoxazol-2-ilo,
Bthz-2-ilo: grupo benzotiazol-2-ilo,
6-Cl-Bthz-2-ilo: grupo 6-clorobenzotiazol-2-ilo,
6-OMe-Bthz-2-ilo: grupo 6-metoxibenzotiazol-2-ilo,
biPh-3-ilo: grupo bifenil-3-ilo,
biPh-4-ilo: grupo bifenil-4-ilo,
2'-F-biPh-4-ilo: grupo 2'-fluorobifenil-4-ilo,
3'-F-biPh-4-ilo: grupo 3'-fluorobifenil-4-ilo,
4'-F-biPh-4-ilo: grupo 4'-fluorobifenil-4-ilo,
2 ',4 '-d iF -b iP h -4 - ilo : g ru p o 2 ',4 '-d if lu o ro b ife n i l-4 - ilo , 3',4'-diF-biPh-4-ilo: grupo 3',4'-difluorobifenil-4-ilo,
2'-Cl-biPh-4-ilo: grupo 2'-clorobifenil-4-ilo,
3'-Cl-biPh-4-ilo: grupo 3'-clorobifenil-4-ilo,
4'-Cl-biPh-4-ilo: grupo 4'-clorobifenil-4-ilo,
2',4'-diCl-biPh-4-ilo: grupo 2',4'-didorobifenil-4-ilo,
3',4'-diCl-biPh-4-ilo: grupo 3',4'-diclorobifenil-4-ilo,
4'-Cl-2'-F-biPh-4-ilo: grupo 4'-cloro-2'-fluorobifenil-4-ilo, 4'-Cl-3'-F-biPh-4-ilo: grupo 4'-cloro-3'-fluorobifenil-4-ilo, 3'-Br-biPh-4-ilo: grupo 3'-bromobifenil-4-ilo,
3'-OH-biPh-4-ilo: grupo 3'-hidroxibifenil-4-ilo,
4'-OH-biPh-4-ilo: grupo 4'-hidroxibifenil-4-ilo,
3'-Me-biPh-4-ilo: grupo 3'-metilbifenil-4-ilo,
3'-Et-biPh-4-ilo: grupo 3'-etilbifenil-4-ilo,
3'-Pr-biPh-4-ilo: grupo 3'-propilbifenil-4-ilo,
3'-iPr-biPh-4-ilo: grupo 3'-isopropilbifenil-4-ilo,
3'-tBu-biPh-4-ilo: grupo 3'-terc-butilbifenil-4-ilo,
3'-CF3-biPh-4-ilo: grupo 3'-trifluorometilbifenil-4-ilo,
3'-CHF2-biPh-4-ilo: grupo 3'-difluorometilbifenil-4-ilo,
3'-CCl3-biPh-4-ilo: grupo 3'-triclorometilbifenil-4-ilo,
3'-CHCl2-biPh-4-ilo: grupo 3'-diclorometilbifenil-4-ilo,
3'-CH2CF3-biPh-4-ilo: grupo 3'-(2,2,2-trifluoroetil)bifenil-4-ilo, 3'-CH2CCl3-biPh-4-ilo: grupo 3'-(2,2,2-tricloroetil)bifenil-4-ilo, 3'-OMe-biPh-4-ilo: grupo 3'-metoxibifenil-4-ilo,
3'-OEt-biPh-4-ilo: grupo 3'-etoxibifenil-4-ilo,
3'-OPr-biPh-4-ilo: grupo 3'-propoxibifenil-4-ilo,
3'-OiPr-biPh-4-ilo: grupo 3'-isopropoxibifenil-4-ilo,
3'-OtBu-biPh-4-ilo: grupo 3'-terc-butoxibifenil-4-ilo,
3'-OCF3-biPh-4-ilo: grupo 3'-trifluorometoxibifenil-4-ilo, 3'-OCHF2-biPh-4-ilo: grupo 3'-difluorometoxibifenil-4-ilo, 3'-OCCl3-biPh-4-ilo: grupo 3'-tridorometoxibifenil-4-ilo, 3'-OCHCl2-biPh-4-ilo: grupo 3'-didorometoxibifenil-4-ilo, 4-(Th-2-il)Ph: grupo 4-(tiofen-2-il)fenilo,
4-(Th-3-il)Ph: grupo 4-(tiofen-3-il)fenilo,
4-(Pyz-1-il)Ph: grupo 4-(pirazol-1-il)fenilo,
4-(4-F-Pyz-1-il)Ph: grupo 4-(4-fluoropirazol-1-il)fenilo,
4-(4-Cl-Pyz-1-il)Ph: grupo 4-(4-doropirazol-1-il)fenilo, 4-(Oxz-2-il)Ph: grupo 4-(oxazol-2-il)fenilo,
4-(Oxz-4-il)Ph: grupo 4-(oxazol-4-il)fenilo,
4-(Thz-2-il)Ph: grupo 4-(tiazol-2-il)fenilo,
4-(4-F-Thz-2-il)Ph: grupo 4-(4-fluorotiazol-2-il)fenilo,
4-(4-Cl-Thz-2-il)Ph: grupo 4-(4-clorotiazol-2-il)fenilo,
4-(5-Cl-Thz-2-il)Ph: grupo 4-(5-clorotiazol-2-il)fenilo,
4-(4-Me-Thz-2-il)Ph: grupo 4-(4-metiltiazol-2-il)fenilo,
4-(5-Me-Thz-2-il)Ph: grupo 4-(5-metiltiazol-2-il)fenilo,
4-(4,5-diMe-Thz-2-il)Ph: grupo 4-(4,5-dimetiltiazol-2-il)fenilo,
4-(4-Et-Thz-2-il)Ph: grupo 4-(4-etiltiazol-2-il)fenilo,
4-(4-CF3-Thz-2-il)Ph: grupo 4-(4-trifluorometiltiazol-2-il)fenilo,
4-(4-OMe-Thz-2-il)Ph: grupo 4-(4-metoxitiazol-2-il)fenilo,
4-(4-OCHF2-Thz-2-il)Ph: grupo 4-(4-difluorometoxitiazol-2-il)fenilo,
4-(Thz-4-il)Ph: grupo 4-(tiazol-4-il)fenilo,
4-(2-F-Thz-4-il)Ph: grupo 4-(2-fluorotiazol-4-il)fenilo,
4-(2-Cl-Thz-4-il)Ph: grupo 4-(2-clorotiazol-4-il)fenilo,
4-(2-Me-Thz-4-il)Ph: grupo 4-(2-metiltiazol-4-il)fenilo,
4-(2-Et-Thz-4-il)Ph: grupo 4-(2-etiltiazol-4-il)fenilo,
4-(2-CF3-Thz-4-il)Ph: grupo 4-(2-trifluorometiltiazol-4-il)fenilo,
4-(2-OMe-Thz-4-il)Ph: grupo 4-(2-metoxitiazol-4-il)fenilo,
4-(2-OCHF2-Thz-4-il)Ph: grupo 4-(2-difluorometoxitiazol-4-il)fenilo,
4-(Thz-5-il)Ph: grupo 4-(tiazol-5-il)fenilo,
4-(1,2,4-Trz-1-il)Ph: grupo 4-(1,2,4-triazol-1-il)fenilo, 4-(Py-2-il)Ph: grupo 4-(piridin-2-il)fenilo, 4-(Py-3-il)Ph: grupo 4-(piridin-3-il)fenilo,
4-(Py-4-il)Ph: grupo 4-(piridin-4-il)fenilo,
4-(Pyd-3-il)Ph: grupo 4-(piridazin-3-il)fenilo,
4-(Pyd-4-il)Ph: grupo 4-(piridazin-4-il)fenilo,
4-(Pym-2-il)Ph: grupo 4-(pirimidin-2-il)fenilo,
4-(5-F-Pym-2-il)Ph: grupo 4-(5-fluoropirimidin-2-il)fenilo,
4-(5-Cl-Pym-2-il)Ph: grupo 4-(5-cloropirimidin-2-il)fenilo,
4-(5-OH-Pym-2-il)Ph: grupo 4-(5-hidroxipirimidin-2-il)fenilo,
4-(Pym-4-il)Ph: grupo 4-(pirimidin-4-il)fenilo,
4-(Pym-5-il)Ph: grupo 4-(pirimidin-5-il)fenilo,
4-(4,5-diH-Thz-2-il)Ph: grupo 4-(4,5-dihidrotiazol-2-il)fenilo,
4-(Pyr-1-il)Ph: grupo 4-(pirrolidin-1-il)fenilo,
4 - (P ip -1 - il)P h : g ru p o 4 - (p ip e r id in -1 - i l) fe n ilo ,
5 -P h -T h -2 - ilo : g ru p o 5 - fe n ilt io fe n -2 - ilo ,
5-(Thz-2-il)-Th-2-ilo: grupo 5-(tiazol-2-il)tiofen-2-ilo, 5- (Thz-4-il)-Th-2-ilo: grupo 5-(tiazol-4-il)tiofen-2-ilo, 6- Ph-Pyd-3-ilo: grupo 6-fenilpiridazin-3-ilo,
6-(Thz-2-il)-Pyd-3-ilo: grupo 6-(tiazol-2-il)piridazin-3-ilo, 6-(Thz-4-il)-Pyd-3-ilo: grupo 6-(tiazol-4-il)piridazin-3-ilo, 2-Ph-Pym-4-ilo: grupo 2-fenilpirimidin-4-ilo,
2-(Thz-2-il)-Pym-4-ilo: grupo 2-(tiazol-2-il)pirimidin-4-ilo, 2-(Thz-4-il)-Pym-4-ilo: grupo 2-(tiazol-4-il)pirimidin-4-ilo, Ph: grupo fenilo,
2- F-Ph: grupo 2-fluorofenilo,
3- F-Ph: grupo 3-fluorofenilo,
4- F-Ph: grupo 4-fluorofenilo,
3.4- diF-Ph: grupo 3,4-difluorofenilo,
3.5- diF-Ph: grupo 3,5-difluorofenilo,
3.4.5- triF-Ph: grupo 3,4,5-trifluorofenilo,
2- Cl-Ph: grupo 2-clorofenilo,
3- Cl-Ph: grupo 3-clorofenilo,
4- Cl-Ph: grupo 4-clorofenilo,
2,6-diCl-Ph: grupo 2,6-diclorofenilo,
4-Cl-3-F-Ph: grupo 4-cloro-3-fluorofenilo,
4-Cl-3,5-diF-Ph: grupo 4-cloro-3,5-difluorofenilo,
4-Br-Ph: grupo 4-bromofenilo,
4-Me-Ph: grupo 4-metilfenilo,
3- F-4-Me-Ph: grupo 3-fluoro-4-metilfenilo,
4- Et-Ph: grupo 4-etilfenilo,
4-Et-3-F-Ph: grupo 4-etil-3-fluorofenilo,
4-Pr-Ph: grupo 4-propilfenilo,
4-iPr-Ph: grupo 4-isopropilfenilo,
4-tBu-Ph: grupo 4-terc-butilfenilo,
4-CF3-Ph: grupo 4-trifluorometilfenilo,
3- F-4-CF3-Ph: grupo 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 4- CHF2-Ph: grupo 4-difluorometilfenilo,
4-CCl3-Ph: grupo 4-triclorometilfenilo,
4-CHCl2-Ph: grupo 4-diclorometilfenilo,
4 -CH2CF3-PIT grupo 4-(2,2,2-trifluoroetil)fenilo, 4-C H 2 C C I3 -P IT g ru p o 4 - (2 ,2 ,2 - tr ic lo ro e t il) fe n ilo ,
4-OMe-Ph: grupo 4-metoxifenilo,
3- F-4-OMe-Ph: grupo 3-fluoro-4-metoxifenilo,
4- OEt-Ph: grupo 4-etoxifenilo,
4-OPr-Ph: grupo 4-propoxifenilo,
4-OiPr-Ph: grupo 4-isopropoxifenilo,
4-OtBu-Ph: grupo 4-terc-butoxifenilo,
4-OCF3-Ph: grupo 4-trifluorometoxifenilo,
4-OCHF2-Ph: grupo 4-difluorometoxifenilo,
4-OCHF2-3-F-Ph: grupo 4-difluorometoxi-3-fluorofenilo,
4-OCCl3-Ph: grupo 4-triclorometoxifenilo,
4- OCHCl2-Ph: grupo 4-diclorometoxifenilo,
Th-2-ilo: grupo tiofen-2-ilo,
Th-3-ilo: grupo tiofen-3-ilo,
5- Cl-Th-2-ilo: grupo 5-clorotiofen-2-ilo,
1-Me-1H-Imz-4-ilo: grupo 1-metil-1H-imidazol-4-ilo,
Thz-2-ilo: grupo tiazol-2-ilo,
Py-2-ilo: grupo piridin-2-ilo,
5-F-Py-2-ilo: grupo 5-fluoropiridin-2-ilo,
5-Cl-Py-2-ilo: grupo 5-cloropiridin-2-ilo,
5-Me-Py-2-ilo: grupo 5-metilpiridin-2-ilo,
5-Et-Py-2-ilo: grupo 5-etilpiridin-2-ilo,
5-CF3-Py-2-ilo: grupo 5-trifluorometilpiridin-2-ilo,
5-OMe-Py-2-ilo: grupo 5-metoxipiridin-2-ilo,
5- OCHF2-Py-2-ilo: grupo 5-difluorometoxipiridin-2-ilo,
Py-3-ilo: grupo piridin-3-ilo,
6- F-Py-3-ilo: grupo 6-fluoropiridin-3-ilo,
6-Cl-Py-3-ilo: grupo 6-cloropiridin-3-ilo,
6-Me-Py-3-ilo: grupo 6-metilpiridin-3-ilo,
6-Et-Py-3-ilo: grupo 6-etilpiridin-3-ilo,
6-CF3-Py-3-ilo: grupo 6-trifluorometilpiridin-3-ilo,
6-OMe-Py-3-ilo: grupo 6-metoxipiridin-3-ilo,
6-OCHF2-Py-3-ilo: grupo 6-difluorometoxipiridin-3-ilo,
Py-4-ilo: grupo piridin-4-ilo o
Pym-2-ilo: grupo pirimidin-2-ilo.
En la tabla anterior, un compuesto más preferido es el del compuesto n.° 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 18, 24, 28, 105, 106, 107, 108, 111, 112, 113, 114, 122, 128, 132, 159, 160, 161, 162, 165, 166, 167, 168, 176, 182, 186, 309, 310, 3 312, 316, 317, 318, 319, 337, 353, 361, 494, 495, 496, 497, 501, 502, 503, 504, 522, 538, 546, 578, 579, 580, 5 584, 585, 586, 587, 595, 601, 605, 654, 655, 656, 657, 660, 661, 662, 663, 671, 677, 681, 853, 854, 855, 856, 8 860, 861, 862, 870, 876, 880, 914, 917, 920, 933, 934, 935, 936, 940, 941, 942, 943, 961, 977, 985, 1024, 1046,
1047, 1048, 1049, 1053, 1054, 1055, 1056, 1074, 1090, 1098, 1158, 1176, 1177, 1178, 1179, 1182, 1183, 1184,
1185, 1193, 1199, 1203, 1222, 1223, 1224, 1225, 1229, 1230, 1231, 1232, 1250, 1266, 1274, 1323, 1324, 1325,
1326, 1329, 1330, 1331, 1332, 1340, 1346, 1350, 1370, 1371, 1372, 1373, 1376, 1377, 1378, 1379, 1387, 1393,
1397, 1433, 1436, 1439, 1440, 1443, 1446, 1447, 1450, 1453, 1454, 1457, 1460, 1461, 1464, 1467, 1473 o 1491,
un compuesto incluso más preferido es el del compuesto n.° 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10, 18, 24, 28, 105, 106, 107, 108,
111, 112, 113, 114, 122, 128, 132, 159, 160, 161, 162, 165, 166, 167, 168, 176, 182, 186, 309, 310, 311, 312, 3 317, 318, 319, 337, 353, 361, 494, 495, 496, 497, 501, 502, 503, 504, 522, 538, 546, 578, 579, 580, 581, 584, 5 586, 587, 595, 601, 605, 654, 655, 656, 657, 660, 661, 662, 663, 671, 677, 681, 853, 854, 855, 856, 859, 860, 8 862, 870, 876, 880, 914, 920, 933, 934, 935, 936, 940, 941, 942, 943, 961, 977, 985, 1024, 1046, 1047, 1048, 1049,
1053, 1054, 1055, 1056, 1074, 1090, 1098, 1158, 1176, 1177, 1178, 1179, 1182, 1183, 1184, 1185, 1193, 1199,
1203, 1222, 1223, 1224, 1225, 1229, 1230, 1231, 1232, 1250, 1266, 1274, 1323, 1324, 1325, 1326, 1329, 1330,
1331, 1332, 1340, 1346, 1350, 1370, 1371, 1372, 1373, 1376, 1377, 1378, 1379, 1387, 1393, 1397, 1433, 1439,
1446, 1453, 1461, 1467 o 1473,
un compuesto particularmente preferido es el del compuesto n.° 4, 24, 28, 108, 128, 132, 162, 182, 186, 309, 312,
318, 353, 361, 494, 497, 503, 538, 546, 581, 601, 605, 657, 677, 681, 856, 876, 880, 914, 920, 933, 936, 942, 977, 985, 1024, 1046, 1049, 1055, 1090, 1098, 1158, 1179, 1199, 1203, 1222, 1225, 1231, 1266, 1274, 1326, 1346,
1350, 1373, 1393, 1397, 1433, 1439, 1446, 1453, 1461, 1467 o 1473, y
un compuesto mucho más preferido es el del
compuesto n.° 28: ácido {6-[(benzofuran-2-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonil)aminometil]piridin-2-ilamino}acético,
compuesto n.° 132: ácido {6-[(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonil)amino-metil]piridin-2-ilamino}acético,
compuesto n.° 186: ácido {6-[(6-clorobenzo[b]tiofen-2-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonil)aminometil]piridin-2-ilamino}acético, compuesto n.° 361: ácido {6-[(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonil)aminometil]piridin-2-ilamino}acético, compuesto n.° 538: ácido {6-[(bifenil-4-ilmetil)(piridin-2-ilsulfonil)aminometil]-piridin-2-ilamino}acético,
compuesto n.° 546: ácido {6-[(bifenil-4-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonil)aminometil]piridin-2-ilamino}acético,
compuesto n.° 605: ácido {6-[(4'-fluorobifenil-4-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonil)aminometil]piridin-2-ilamino}acético,
compuesto n.° 681: ácido {6-[(4'-clorobifenil-4-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonil)aminometil]piridin-2-ilamino}acético,
compuesto n.° 856: ácido (6-{(4-fluorobencenosulfonil)[4-(pirazol-1-il)bencil]aminometil}piridin-2-ilamino)acético,
compuesto n.° 876: ácido (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-2-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acético,
compuesto n.° 880: ácido (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acético,
compuesto n.° 914: (6-{(piridin-2-ilsulfonil)[4-(tiazol-2-il)bencil]aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo,
compuesto n.° 920: (6-{(piridin-2-ilsulfonil)[4-(tiazol-2-il)bencil]aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de etilo,
compuesto n.° 936: ácido (6-{(4-fluorobencenosulfonil)[4-(tiazol-2-il)bencil]aminometil}piridin-2-ilamino)acético,
compuesto n.° 977: ácido (6-{(piridin-2-ilsulfonil)[4-(tiazol-2-il)bencil]aminometil}-piridin-2-ilamino)acético,
compuesto n.° 985: ácido (6-{(piridin-3-ilsulfonil)[4-(tiazol-2-il)bencil]aminometil}-piridin-2-ilamino)acético,
compuesto n.° 1024: ácido (6-{(piridin-2-ilsulfonil)[4-(4-trifluorometiltiazol-2-il)-bencil]aminometil}piridin-2-ilamino)acético,
compuesto n.° 1090: ácido (6-{(piridin-2-ilsulfonil)[4-(tiazol-4-il)bencil]aminometil}-piridin-2-ilamino)acético,
compuesto n.° 1158: ácido (6-{[4-(piridin-2-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}-piridin-2-ilamino)acético,
compuesto n.° 1203: ácido (6-{[4-(piridazin-4-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acético,
compuesto n.° 1266: ácido (6-{(piridin-2-ilsulfonil)[4-(pirimidin-2-il)bencil]aminometil}piridin-2-ilamino)acético,
compuesto n.° 1326: ácido (6-{[4-(4,5-dihidrotiazol-2-il)bencil](4-fluorobencenosulfonil)aminometil}piridin-2ilamino)acético,
compuesto n.° 1397: ácido {6-[(6-fenilpiridazin-3-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonM)aminometM]piridin-2-ilamino}acético, compuesto n.° 1433: (6-{(piridin-2-ilsulfonil)[4-(tiazol-2-il)bencil]aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de hexilo, compuesto n.° 1439: ácido (6-{[4-(5-clorotiazol-2-il)bencil](piridin-2-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acético, compuesto n.° 1446: ácido (6-{[4-(5-metiltiazol-2-il)bencil](piridin-2-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acético, compuesto n.° 1453: ácido (6-{[4-(4,5-dimetiltiazol-2-il)bencil](piridin-2-ilsulfonil)-aminometil}piridin-2-ilamino)acético, compuesto n.° 1461: ácido (6-{(piridin-3-ilsulfonil)[4-(1,2,4-triazol-1-il)bencil]aminometil}piridin-2-ilamino)acético, compuesto n.° 1467: (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de etilo o compuesto n.° 1473: (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)-aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo. Un compuesto representado por la fórmula (1) de la presente invención puede prepararse por los siguientes métodos:
[Método de preparación 1]
El "método de preparación 1" es un método para preparar un compuesto (1a) de la presente invención, en que R1 en la fórmula (1) es un átomo de hidrógeno, y un compuesto (1b), en que R1 en la fórmula (1) es un grupo alquilo C1-C6:
Figure imgf000056_0001
[en la que R2, R3, Y y Z son igual que se define previamente, R4 representa un grupo alquilo C1-C6 que es igual que se define previamente, Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo, y tBu representa un grupo terc-butilo].
La "etapa 1A" es una etapa para preparar un compuesto de sulfonamida (5) haciendo reaccionar un compuesto de clorosulfonilo (3) y un compuesto de amina (4) en un disolvente inerte y en presencia o ausencia (y preferiblemente en presencia) de una base.
El compuesto (3) y el compuesto (4) son conocidos o pueden prepararse de conformidad con métodos conocidos a partir de compuestos conocidos.
El disolvente inerte no inhibe la reacción y disuelve las materias primas hasta un determinado grado, incluyendo ejemplos hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, éter dietílico y 1,2-dimetoxietano; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; y disolventes mezclados arbitrarios de los mismos, y preferiblemente cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo o un disolvente mezclado de los mismos.
Los ejemplos de bases usadas incluyen bases orgánicas tales como trietilamina y diisopropiletilamina, y bases inorgánicas tales como hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio y carbonato de potasio, y preferiblemente trietilamina o diisopropiletilamina. Una cantidad molar de la base usada es, en general, de 0,9 a 20 veces y preferiblemente de 1 a 10 veces basada en 1 mol del compuesto (3).
Una cantidad molar del compuesto (4) usado es, en general, de 0,7 a 5 veces y preferiblemente de 0,8 a 1,5 veces basada en 1 mol del compuesto (3).
Aunque varía de acuerdo con los tipos y cantidades usadas de las materias primas, el disolvente y similares, la temperatura de reacción normalmente es de -20 a 100 °C y preferiblemente de -5 a 50 °C.
Aunque varía de acuerdo con la temperatura de reacción y similares, el tiempo de reacción normalmente es de 1 minuto a 36 horas y preferiblemente de 1 hora a 18 horas.
La "etapa 1B" es una llamada reacción de Mitsunobu, y es una etapa en que se prepara un compuesto intermedio (2a) haciendo reaccionar el compuesto (5) y un compuesto de hidroximetilpiridina (6a) en un disolvente inerte y en presencia de un compuesto de fosfina y un compuesto azo.
El compuesto (6a) es un compuesto que se incluye en un compuesto de hidroximetilpiridina (6) que puede prepararse de acuerdo con "el método de preparación 11" a describir posteriormente.
El disolvente inerte no inhibe la reacción y disuelve las materias primas hasta un determinado grado, incluyendo ejemplos hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; ésteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo y acetato de isopropilo; y disolventes mezclados arbitrarios de los mismos, y preferiblemente tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo o un disolvente mezclado de los mismos.
Los ejemplos del compuesto de fosfina usado incluyen trimetilfosfina, trietilfosfina, tri-n-butilfosfina o trifenilfosfina, y preferiblemente tri-n-butilfosfina o trifenilfosfina. Una cantidad molar del compuesto de fosfina usado es, en general, de 0,9 a 10 veces y preferiblemente de 1 a 5 veces basada en 1 mol del compuesto (5).
Los ejemplos del compuesto azo usado incluyen dietilazodicarboxilato (DEAD), diisopropilazodicarboxilato (DIAD), N,N,N',N'-tetraisopropilazodicarboxamida (TIPA), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP), N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (TMAD) y 1,6-dimetil-1,5,7-hexahidro-1,4,6,7-tetrazocin-2,5-diona (DHTD), y preferiblemente dietilazodicarboxilato (DEAD) o N,N,N',N'-tetrametilazodicarboxamida (TMAD). Una cantidad molar del compuesto azo usado es, en general, de 0,9 a 10 veces y preferiblemente de 1 a 5 veces basada en 1 mol del compuesto (5).
Una cantidad molar del compuesto (6a) usado es, en general, de 0,8 a 2 veces y preferiblemente de 0,9 a 1,5 veces basada en 1 mol del compuesto (5).
Aunque varía de acuerdo con los tipos y cantidades usadas de las materias primas, el disolvente y similares, la temperatura de reacción normalmente es de -20 °C a 100 °C y preferiblemente de -5 °C a 50 °C.
Aunque varía de acuerdo con la temperatura de reacción y similares, el tiempo de reacción normalmente es de 30 minutos a 48 horas y preferiblemente de 1 hora a 24 horas.
La "etapa 1C" es una etapa para preparar el compuesto (1a) eliminando simultáneamente el grupo Boc y el grupo tBu del compuesto (2a). Esta etapa puede realizarse por referencia a la bibliografía (véase, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4.a Ed., John Wiley & Sons, Inc., pág. 582 y 725), y aunque puede realizarse, por ejemplo, tratando el compuesto (2a) con un ácido en un disolvente inerte, el método usado no se limita a este.
El disolvente inerte no inhibe la reacción y disuelve las materias primas hasta un determinado grado, incluyendo ejemplos éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano; ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico o ácido trifluoroacético; agua; y disolventes mezclados arbitrarios de los mismos, y preferiblemente tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, cloruro de metileno, agua o un disolvente mezclado de los mismos.
Los ejemplos del ácido usado incluyen cloruro de hidrógeno, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico y ácido trifluoroacético, y preferiblemente cloruro de hidrógeno, ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético. Una cantidad molar del ácido usado es, en general, de 1 a 200 veces y preferiblemente de 5 a 100 veces basada en 1 mol del compuesto (2a).
Puede añadirse un compuesto de anisol, tal como anisol o tioanisol, para acelerar la reacción. Una cantidad molar del compuesto de anisol usado es, en general, de 1 a 200 veces y preferiblemente de 5 a 100 veces basada en 1 mol del compuesto (2a).
Aunque varía de acuerdo con los tipos y cantidades usadas de las materias primas, el disolvente y similares, la temperatura de reacción normalmente es de 0 °C a 150 °C y preferiblemente de 5 °C a 100 °C.
Aunque varía de acuerdo con la temperatura de reacción y similares, el tiempo de reacción normalmente es de 10 minutos a 48 horas y preferiblemente de 1 hora a 24 horas.
La "etapa 1D" es una etapa para preparar el compuesto (1b) esterificando el grupo carboxilo del compuesto (1a). Esta etapa puede realizarse por referencia a la bibliografía (véase, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4.a Ed., John Wiley & Sons, Inc., pág. 538). Esta etapa puede realizarse haciendo reaccionar el compuesto (1a) con el compuesto (7) en presencia de un ácido o después de activar el grupo carboxilo del compuesto (1a).
El compuesto (7) es conocido o puede prepararse de conformidad con un método conocido a partir de un compuesto conocido.
En el caso de que la reacción de la "etapa 1D" se realice en presencia de un ácido, la reacción con el compuesto (7) puede realizarse en un disolvente inerte o en ausencia de un disolvente y en presencia de un ácido.
El disolvente inerte no inhibe la reacción y disuelve las materias primas hasta un determinado grado, incluyendo ejemplos hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano; y disolventes mezclados arbitrarios de los mismos, y preferiblemente 1,4-dioxano, cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano o un disolvente mezclado de los mismos.
Los ejemplos del ácido usado incluyen cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico y ácido trifluoroacético, y preferiblemente cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico o ácido ptoluenosulfónico. Una cantidad molar del ácido usado es, en general, de 1 a 200 veces y preferiblemente de 1 a 100 veces basada en 1 mol del compuesto (1a).
Aunque la cantidad del compuesto (7) usado es, en general, de 1 a 100 veces y preferiblemente de 1 a 5 veces basada en 1 mol del compuesto (1a), también puede usarse en exceso como disolvente.
Aunque varía de acuerdo con los tipos y cantidades usadas de las materias primas, el disolvente y similares, la temperatura de reacción normalmente es de -20 °C a 150 °C y preferiblemente de -5 °C a 100 °C.
Aunque varía de acuerdo con la temperatura de reacción y similares, el tiempo de reacción normalmente es de 1 minuto a 72 horas y preferiblemente de 1 hora a 48 horas.
En el caso de que la reacción de la "etapa 1D" se realice activando el grupo carboxilo del compuesto (1a), se realiza convirtiendo el grupo carboxilo en "una forma activa de un grupo carboxi" tal como un cloruro de ácido, anhídrido de ácido mezclado e imidazolida en un disolvente inerte o en ausencia de un disolvente y usando un agente de activación, seguido de reacción con el compuesto (7) en presencia o ausencia (y preferiblemente en presencia) de una base. Además, "la forma activa de un grupo carboxi" obtenida por esta reacción puede usarse en la reacción con el compuesto (7) sin aislamiento.
El disolvente inerte no inhibe la reacción y disuelve las materias primas hasta un determinado grado, incluyendo ejemplos hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y 1,4-dioxano; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; y disolventes mezclados arbitrarios de los mismos, y preferiblemente cloruro de metileno, tetrahidrofurano o acetonitrilo.
Los ejemplos del agente activador de grupo carboxi incluyen cloruros tales como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo y pentacloruro de fósforo; 1,1'-carbonildiimidazol; y ésteres del ácido clorofórmico tales como cloroformiato de metilo y cloroformiato de etilo; y preferiblemente cloruro de tionilo o 1,1'-carbonildiimidazol. Una cantidad molar del agente activador usado es, en general, de 1 a 5 veces y preferiblemente de 1 a 1,5 veces basada en 1 mol del compuesto (1a).
Los ejemplos de la base usada incluyen bases orgánicas tales como trietilamina y diisopropiletilamina; y bases inorgánicas tales como hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio y carbonato de potasio, y preferiblemente trietilamina o diisopropiletilamina. Una cantidad molar de la base usada es, en general, de 1 a 100 veces y preferiblemente de 1 a 10 veces basada en 1 mol del compuesto (1a).
Una cantidad molar del compuesto (7) usado es, en general, de 1 a 100 veces y preferiblemente de 1 a 5 veces basada en 1 mol del compuesto (1a).
Aunque varía de acuerdo con los tipos y cantidades usadas de las materias primas, el disolvente y similares, la temperatura de reacción normalmente es de -20 °C a 150 °C y preferiblemente de -5 °C a 100 °C.
Aunque varía de acuerdo con la temperatura de reacción y similares, el tiempo de reacción normalmente es de 1 minuto a 24 horas y preferiblemente de 1 hora a 12 horas.
La "etapa 1E" es una etapa para preparar el compuesto (1b) eliminando el grupo Boc del compuesto (2a) y convirtiendo simultáneamente el grupo tBu en R4 Esta etapa se realiza de conformidad con el caso de reacción en presencia de un ácido en la "etapa 1D" mencionada anteriormente.
[Método de preparación 2]
El método de preparación 2 es otro método para preparar el compuesto (1b) mencionado anteriormente.
Figure imgf000059_0001
[en la que R2, R3, R4, Y y Z son igual que se define previamente, y X representa un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo bencenosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi o un grupo trifluorometanosulfoniloxi].
La "etapa 2" se realiza haciendo reaccionar el compuesto (1a) y un agente de alquilación (8) en un disolvente inerte y en presencia de una base.
El agente de alquilación (8) es conocido o puede prepararse de conformidad con un método conocido a partir de un compuesto conocido.
El disolvente inerte no inhibe la reacción y disuelve las materias primas hasta un determinado grado, incluyendo ejemplos hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano; cetonas tales como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona y metil terc-butil cetona; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; y disolventes mezclados arbitrarios de los mismos, y preferiblemente cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, acetona, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo o un disolvente mezclado de los mismos.
Los ejemplos de la base usada incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina o picolina, y bases inorgánicas tales como hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio y carbonato de potasio, y preferiblemente trietilamina, diisopropiletilamina o carbonato de potasio. Una cantidad molar de la base usada es, en general, de 1 a 100 veces y preferiblemente de 1 a 10 veces basada en 1 mol del compuesto (1a).
Una cantidad molar del agente de alquilación (8) usado es, en general, de 0,9 a 10 veces y preferiblemente de 1 a 1,5 veces basada en 1 mol del compuesto (1a).
Aunque varía de acuerdo con los tipos y cantidades usadas de las materias primas, el disolvente y similares, la temperatura de reacción normalmente es de -20 °C a 100 °C y preferiblemente de -5 °C a 60 °C.
Aunque varía de acuerdo con la temperatura de reacción y similares, el tiempo de reacción normalmente es de 1 minuto a 24 horas y preferiblemente de 1 hora a 6 horas.
[Método de preparación 3]
El método de preparación 3 es otro método para preparar el compuesto (1a') de la presente invención en que Y es Y1 y Z es Z1 en el compuesto (1a) mencionado anteriormente.
Figure imgf000060_0001
[en la que R2 y R3 son igual que se define previamente, R5 representa un grupo bencilo o un grupo p-metoxibencilo, Y1 representa un grupo heteroaromático bicíclico, que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de flúor, un grupo alquilo C1-C6, un grupo fluoro-alquilo C1-C6 , un grupo alcoxi C1-C6 , un grupo fluoro-alcoxi C1-C6 y un grupo alquiltio C1-C6 o un grupo -Q1-Q2' (en el que Q1 es igual que se define previamente y Q2' representa un grupo aromático o un gripo heterocíclico de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de flúor, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6, un grupo fluoro-alquilo C1-C6 , un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo fluoroalcoxi C1-C6), Z1 representa un grupo aromático o un grupo heteroaromático de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de flúor y un grupo alcoxi C1-C6, y Cbz representa un grupo benciloxicarbonilo, y en la que Y1 y Z1 están dentro de la definición de la reivindicación 1].
La "etapa 3A" es una llamada reacción de Mitsunobu, y es una etapa para preparar un compuesto intermedio (2b) haciendo reaccionar un compuesto de sulfonamida (5a) y un compuesto de hidroxidimetilpiridina (6b) en un disolvente inerte y en presencia de un compuesto de fosfina y un compuesto azo. Esta etapa se realiza de conformidad con la "etapa 1B" mencionada anteriormente excepto por el uso del compuesto (5a) en lugar del compuesto (5) y el compuesto (6b) en lugar del compuesto (6a), respectivamente.
El compuesto (5a) es un compuesto en que Y es Y1 y Z es Z1 en el compuesto (5) que puede prepararse de acuerdo con la "etapa 1A" mencionada anteriormente. El compuesto (6b) es un compuesto que se incluye en el compuesto (6) que puede prepararse de acuerdo con el método de preparación 11 a describir posteriormente.
La "etapa 3B" es una etapa para preparar el compuesto (1a') eliminando simultáneamente el grupo Cbz y el grupo R2 del compuesto (2b) mediante una reacción de hidrogenólisis. Esta etapa se realiza haciendo reaccionar el compuesto (2b) con hidrógeno en un disolvente inerte y en presencia de un catalizador.
El disolvente inerte no inhibe la reacción y disuelve las materias primas hasta un determinado grado, incluyendo ejemplos alcoholes tales como metanol, etanol, propanol e isopropanol; éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano; ésteres tales como formiato de metilo, formiato de etilo, acetato de metilo y acetato de etilo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno; agua; y disolventes mezclados arbitrarios de los mismos, y preferiblemente metanol o etanol.
Los ejemplos del catalizador usado incluyen carbono activado con paladio, carbono activado con platino, negro de platino, carbono activado con rodio y níquel Raney, y preferiblemente carbono activado con paladio, negro de platino o níquel Raney. Una cantidad molar del catalizador usado es, en general, de 0,0005 a 1 vez y preferiblemente de 0,01 a 0,3 veces basada en 1 mol del compuesto (2b).
La presión parcial de hidrógeno de las condiciones de hidrogenólisis es normalmente de 1 atm a 10 atm y preferiblemente de 1 atm a 5 atm.
Aunque varía de acuerdo con los tipos y cantidades usadas de las materias primas, el disolvente y similares, la temperatura de reacción normalmente es de 0 °C a 100 °C y preferiblemente de 15 °C a 80 °C.
Aunque varía de acuerdo con la temperatura de reacción y similares, el tiempo de reacción normalmente es de 15 minutos a 72 horas y preferiblemente de 30 minutos a 48 horas.
[Método de preparación 4]
El "método de preparación 4" es otro método para preparar el compuesto (1a) mencionado anteriormente, compuesto (1b) y compuesto (1a'), y un compuesto (1b') en que Y es Y1 y Z es Z1 en la fórmula (1b). Este método de preparación está compuesto de etapas para preparar el compuesto (1b) eliminando el grupo Boc de un compuesto intermedio (2d) y después preparando el compuesto (1a) mediante una reacción de hidrogenólisis de éster (etapa 4B1 a etapa 4C1), y etapas para preparar el compuesto (1b') eliminando el grupo Cbz de un compuesto intermedio (2e) y después preparando el compuesto (1a') mediante una reacción de hidrólisis de éster (etapa 4B2 a etapa 4C2).
Figure imgf000061_0001
[en la que R2, R3, R4, Y, Z, Y1 y Z1 son igual que se define previamente, y R6 representa un grupo Boc o un grupo Cbz].
La "etapa 4A" es una llamada reacción de Mitsunobu, y es una etapa para preparar un compuesto intermedio (2c) haciendo reaccionar el compuesto (5) y un compuesto de hidroximetilpiridina (6c) en un disolvente inerte y en presencia de un compuesto de fosfina y un compuesto azo. Esta etapa se realiza de conformidad con la "etapa 1B" mencionada anteriormente excepto por el uso del compuesto (6c) en lugar del compuesto (6a).
El compuesto (6c) es un compuesto que se incluye en el compuesto (6) que puede prepararse de acuerdo con el "método de preparación 11" a describir posteriormente.
La "etapa 4B1" se realiza tratando el compuesto (2d) con un ácido en un disolvente inerte o en ausencia de disolvente y en presencia del compuesto (7).
El disolvente inerte no inhibe la reacción y disuelve las materias primas hasta un determinado grado, incluyendo ejemplos hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano; y disolventes mezclados arbitrarios de los mismos, y preferiblemente 1,4-dioxano, cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano o un disolvente mezclado de los mismos.
Una cantidad molar del compuesto (7) usado es, en general, de 1 a 1000 veces y preferiblemente de 10 a 100 veces basada en 1 mol del compuesto (2d).
Los ejemplos del ácido usado incluyen cloruro de hidrógeno, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido trifluoroacético, y preferiblemente cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico o ácido p-toluenosulfónico. Una cantidad molar del ácido usado es, en general, de 1 a 200 veces y preferiblemente de 1,5 a 100 veces basada en 1 mol del compuesto (2d).
Aunque varía de acuerdo con los tipos y cantidades usadas de las materias primas, el disolvente y similares, la temperatura de reacción normalmente es de -20 °C a 150 °C y preferiblemente de -5 °C a 100 °C.
Aunque varía de acuerdo con la temperatura de reacción y similares, el tiempo de reacción normalmente es de 30 minutos a 72 horas y preferiblemente de 1 hora a 48 horas.
La "etapa 4C1" es una etapa para preparar el compuesto (1a) mediante una reacción de hidrólisis de éster del compuesto (1b). Esta etapa se realiza en condiciones ácidas o condiciones básicas.
En el caso donde la "etapa 4C1" se realiza en condiciones ácidas, se realiza tratando el compuesto (1b) con un ácido en un disolvente orgánico y en presencia de agua.
El disolvente inerte no inhibe la reacción y disuelve las materias primas hasta un determinado grado, incluyendo ejemplos alcoholes tales como metanol, etanol, propanol e isopropanol; éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano; ácido acético; y disolventes mezclados arbitrarios de los mismos, y preferiblemente metanol, etanol, tetrahidrofurano, ácido acético o un disolvente mezclado arbitrario de los mismos.
Aunque una cantidad molar de agua usada es, en general, de 10 a 1000 veces basada en 1 mol del compuesto (1b), también puede usarse en exceso como disolvente.
Los ejemplos del ácido usado incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico; y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico, y preferiblemente ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido sulfúrico. Una cantidad molar del ácido usado es, en general, de 1 a 1000 veces y preferiblemente de 10 a 100 veces basada en 1 mol del compuesto (1b).
Aunque varía de acuerdo con los tipos y cantidades usadas de las materias primas, el disolvente y similares, la temperatura de reacción normalmente es de -5 °C a 150 °C y preferiblemente de 0 °C a 100 °C.
Aunque varía de acuerdo con la temperatura de reacción y similares, el tiempo de reacción normalmente es de 15 minutos a 72 horas y preferiblemente de 30 minutos a 48 horas.
La "etapa 4C1" se realiza tratando el compuesto (1b) con una base en un disolvente orgánico y en presencia de agua en el caso de que se realice en condiciones básicas.
El disolvente no inhibe la reacción y disuelve las materias primas hasta un determinado grado, incluyendo ejemplos alcoholes tales como metanol, etanol, propanol e isopropanol; éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano; y disolventes mezclados arbitrarios de los mismos, y preferiblemente metanol, etanol, tetrahidrofurano o un disolvente mezclado arbitrario de los mismos.
Aunque una cantidad molar de agua usada es, en general, de 10 a 1000 veces basada en 1 mol del compuesto (1b), también puede usarse en exceso como disolvente.
Los ejemplos de la base usada incluyen hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; y carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio, y preferiblemente hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Una cantidad molar de la base usada es, en general, de 0,9 a 10 veces y preferiblemente de 1 a 5 veces basada en 1 mol del compuesto (1b). Aunque varía de acuerdo con los tipos y cantidades usadas de las materias primas, el disolvente y similares, la temperatura de reacción normalmente es de -5 °C a 150 °C y preferiblemente de 0 °C a 80 °C.
Aunque varía de acuerdo con la temperatura de reacción y similares, el tiempo de reacción normalmente es de 15 minutos a 72 horas y preferiblemente de 30 minutos a 48 horas.
La "etapa 4B2" es una etapa para preparar el compuesto (1b') haciendo reaccionar el compuesto (2e) con hidrógeno en un disolvente inerte y en presencia de un catalizador. Esta etapa se realiza de conformidad con la "etapa 3B" mencionada anteriormente excepto por el uso del compuesto (2e) en lugar del compuesto (2b).
La "etapa 4C2" es una etapa para preparar el compuesto (1a') mediante una reacción de hidrólisis de éster del compuesto (1b'), y se realiza en condiciones ácidas o condiciones básicas. Esta etapa se realiza de conformidad con la "etapa 4C1" mencionada anteriormente excepto por el uso del compuesto (1b') en lugar del compuesto (1b). [Método de preparación 5]
El "método de preparación 5" es un método de preparación típico para preparar el compuesto intermedio (2).
Figure imgf000063_0001
[en la que R2, R3, R6, X, Y y Z son igual que se define previamente, y R7 representa un alquilo C1-C6, un grupo bencilo o un grupo p-metoxibencilo como se define previamente].
La "etapa 5" es una etapa para preparar el compuesto (2) haciendo reaccionar el compuesto (5) y un compuesto (9) en un disolvente inerte y en presencia de una base.
El compuesto (9) puede prepararse de acuerdo con el "método de preparación 15" a describir posteriormente.
El disolvente inerte no inhibe la reacción y disuelve las materias primas hasta un determinado grado, incluyendo ejemplos éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; ésteres tales como formiato de metilo, formiato de etilo, acetato de metilo y acetato de etilo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; y disolventes mezclados arbitrarios de los mismos, y preferiblemente tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloruro de metileno o 1,2-dicloroetano.
Los ejemplos de la base usada incluyen hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; amidas de metales alcalinos tales como amida de litio, amida de sodio, diisopropilamida de litio y bistrimetilsililamida de litio; alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, tercbutóxido de sodio y terc-butóxido de potasio; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio; y aminas tales como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina y 4-dimetilaminopiridina, y preferiblemente hidruro de sodio, carbonato de potasio, trietilamina o diisopropiletilamina. Sin embargo, en el caso de que el disolvente inerte usado sea un éster, nitrilo o hidrocarburo alifático halogenado, la base es preferiblemente trietilamina o diisopropiletilamina. Una cantidad molar de la base usada es, en general, de 1 a 5 veces y preferiblemente de 1 a 2,5 veces basada en 1 mol del compuesto (5).
Una cantidad molar del compuesto (9) usado es, en general, de 0,5 a 3 veces y preferiblemente de 0,5 a 1,5 veces basada en 1 mol del compuesto (5).
Aunque varía de acuerdo con los tipos y cantidades usadas de las materias primas, el disolvente y similares, la temperatura de reacción normalmente es de -80 °C a 100 °C y preferiblemente de 0 °C a 80 °C.
Aunque varía de acuerdo con la temperatura de reacción y similares, el tiempo de reacción normalmente es de 10 minutos a 48 horas y preferiblemente de 1 hora a 24 horas.
[Método de preparación 6]
El "método de preparación 6" es otro método para preparar el compuesto (2d) en que R6 es un grupo Boc y R7 es R4 en el compuesto (2) mencionado anteriormente.
Figure imgf000063_0002
[en la que R2, R3, R4, X, Y y Z son igual que se define previamente].
La "etapa 6A" es una etapa para preparar un compuesto de sulfonilaminometilpiridina (11) haciendo reaccionar el compuesto (3) y un compuesto aminometilpiridina (10) en un disolvente inerte y en presencia o ausencia (y preferiblemente en presencia) de una base. Esta etapa se realiza de conformidad con la "etapa 1A" mencionada anteriormente excepto por el uso del compuesto (10) en lugar del compuesto (4).
El compuesto (10) puede prepararse de acuerdo con el "método de preparación 14" a describir posteriormente. La "etapa 6B" es una etapa para preparar el compuesto (2d) haciendo reaccionar el compuesto (11) con un compuesto hidroxi (12) o un compuesto (13).
En el caso de usar el compuesto (12), la "etapa 6B" es una llamada reacción de Mitsunobu, y se realiza en un disolvente inerte y en presencia de un compuesto de fosfina y un compuesto azo. Esta se realiza de conformidad con la "etapa 1B" mencionada anteriormente excepto por el uso del compuesto (11) en lugar del compuesto (5) y el compuesto (12) en lugar del compuesto (6a), respectivamente.
El compuesto (12) es conocido o puede prepararse de conformidad con un método conocido a partir de un compuesto conocido.
En el caso de usar el compuesto (13), la "etapa 6B" se realiza haciendo reaccionar el compuesto (11) y el compuesto (13) en un disolvente inerte y en presencia de una base. Esta etapa se realiza de conformidad con la "etapa 5" mencionada anteriormente excepto por el uso del compuesto (11) en lugar del compuesto (5) y el compuesto (13) en lugar del compuesto (9), respectivamente.
El compuesto (13) es conocido o puede prepararse de conformidad con un método conocido a partir de un compuesto conocido.
[Método de preparación 7]
El "método de preparación 7" es otro método para preparar un compuesto intermedio (2f) en que R6 es un grupo Boc, R7 es R4, Y es Y1 y Z es Z1 en el compuesto (2) mencionado anteriormente.
Figure imgf000064_0001
[en la que R2, R3, R4, Y1 y Z1 son igual que se define previamente].
La "etapa 7A" es una etapa para preparar un compuesto intermedio (15) haciendo reaccionar el compuesto (5a) con un compuesto de bromometilpiridina (14) en un disolvente inerte y en presencia de una base. Esta etapa se realiza de conformidad con la "etapa 5" mencionada anteriormente excepto por el uso del compuesto (5a) en lugar del compuesto (5) y el compuesto (14) en lugar del compuesto (9), respectivamente.
El compuesto (14) puede prepararse de acuerdo con el "método de preparación 16" a describir posteriormente. La "etapa 7B" es una etapa para preparar el compuesto (2f) haciendo reaccionar el compuesto (15) con hidrógeno en un disolvente inerte, en presencia o ausencia (y preferiblemente en presencia) de una base, y en presencia de un catalizador.
El disolvente inerte no inhibe la reacción y disuelve las materias primas hasta un determinado grado, incluyendo ejemplos alcoholes tales como metanol, etanol, propanol e isopropanol; éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano; hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano; ésteres tales como formiato de metilo, formiato de etilo, acetato de metilo y acetato de etilo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno; agua; y disolventes mezclados arbitrarios de los mismos, y preferiblemente metanol o etanol.
Los ejemplos de la base usada incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4­ dimetilaminopiridina, picolina y 2,6-lutidina, y bases inorgánicas tales como hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio y carbonato de potasio, y preferiblemente trietilamina o diisopropiletilamina. Una cantidad molar de la base usada es, en general, de 1 a 100 veces y preferiblemente de 1 a 10 veces basada en 1 mol del compuesto (15).
Los ejemplos del catalizador usado incluyen carbono activado con paladio, carbono activado con platino, negro de platino, carbono activado con rodio y níquel Raney, y preferiblemente carbono activado con paladio, negro de platino o níquel Raney. Una cantidad molar del catalizador usado es, en general, de 0,0005 a 1 vez y preferiblemente de 0,01 a 0,3 veces basada en 1 mol del compuesto (15).
La presión parcial de hidrógeno es normalmente de 1 atm a 10 atm y preferiblemente de 1 atm a 5 atm.
Aunque varía de acuerdo con los tipos y cantidades usadas de las materias primas, el disolvente y similares, la temperatura de reacción normalmente es de 0 °C a 100 °C y preferiblemente de 15 °C a 80 °C.
Aunque varía de acuerdo con la temperatura de reacción y similares, el tiempo de reacción normalmente es de 15 minutos a 72 horas y preferiblemente de 30 minutos a 24 horas.
[Método de preparación 8]
El "método de preparación 8" es otro método para preparar el compuesto (2) mencionado anteriormente.
Figure imgf000065_0001
[en la que R2, R3, R6, R7, Y y Z son igual que se define previamente].
La "etapa 8A" es una etapa para preparar un compuesto (17) haciendo reaccionar el compuesto (4) y un compuesto de formilpiridina (16) en un disolvente inerte y en presencia o ausencia de un agente deshidratante para obtener una forma imina seguido de reducción de la forma imina usando un compuesto de borohidruro.
El compuesto (16) puede prepararse de acuerdo con el "método de preparación 13" a describir posteriormente.
El disolvente inerte no inhibe la reacción y disuelve las materias primas hasta un determinado grado, incluyendo ejemplos hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno; y alcoholes tales como metanol, etanol o propanol, y preferiblemente cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, metanol o etanol.
Los ejemplos del agente deshidratante usado incluyen tamices moleculares y sulfato de magnesio anhidro. Una cantidad del agente deshidratante usado es, en general, de 100 g a 2000 g y preferiblemente de 500 g a 1000 g basada en 1 mol del compuesto (16).
Una cantidad molar del compuesto (4) usado es, en general, de 0,4 a 10 veces y preferiblemente de 0,5 a 3 veces basada en 1 mol del compuesto (16). Además, en el caso de que el compuesto (4) sea una sal de adición de ácido (tal como un hidrocloruro y un hidrobromuro), también puede añadirse una base y, en ese caso, los ejemplos de la base usada incluyen trietilamina y diisopropiletilamina. Una cantidad molar de la base usada es, en general, de 1 a 10 veces y preferiblemente de 1 a 3 veces basada en 1 mol del compuesto (4).
Aunque varía de acuerdo con los tipos y cantidades usadas de las materias primas, el disolvente y similares, la temperatura de reacción normalmente es de -5 °C a 100 °C y preferiblemente de 0 °C a 50 °C.
Aunque varía de acuerdo con la temperatura de reacción y similares, el tiempo de reacción normalmente es de 10 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 hora a 12 horas.
La forma imina resultante se reduce posteriormente usando un compuesto de borohidruro después de haber aislado la forma imina o sin aislar la forma imina. Los ejemplos del compuesto de borohidruro usado incluyen borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio, y preferiblemente borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio. Una cantidad molar del compuesto de borohidruro usado es, en general, de 1 a 10 veces y preferiblemente de 1 a 3 veces basada en 1 mol del compuesto (16).
En el caso de haber aislado la forma imina resultante, el disolvente inerte usado para la reducción no inhibe la reacción y disuelve las materias primas hasta un determinado grado, incluyendo ejemplos hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano; hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno; y alcoholes tales como metanol, etanol o propanol, y preferiblemente cloruro de metileno, 1,2-dicloroetano, metanol o etanol.
Aunque varía de acuerdo con los tipos y cantidades usadas de las materias primas, el disolvente y similares, la temperatura de reacción normalmente es de -5 °C a 100 °C y preferiblemente de 0 °C a 50 °C.
Aunque varía de acuerdo con la temperatura de reacción y similares, el tiempo de reacción normalmente es de 10 minutos a 12 horas y preferiblemente de 1 hora a 6 horas.
La "etapa 8B" es una etapa para preparar el compuesto (2) haciendo reaccionar el compuesto (3) y el compuesto (17) en presencia de una base. Esta etapa se realiza de conformidad con la "etapa 1A" mencionada anteriormente excepto por el uso del compuesto (17) en lugar del compuesto (4).
[Método de preparación 9]
El "método de preparación 9" es otro método para preparar un compuesto de aminometilpiridina sustituido (17a) en que R6 es un grupo Boc y R7 es R4 en el compuesto (17) mencionado anteriormente.
Figure imgf000066_0002
[en la que R2, R3, R4, e Y son igual que se define previamente]
La "etapa 9" es una etapa para preparar el compuesto (17a) haciendo reaccionar el compuesto (10) y un compuesto de formilo (18) en un disolvente inerte y en presencia o ausencia de un agente deshidratante para obtener una forma imina seguido de reducción de la forma imina usando un compuesto de borohidruro. Esta etapa se realiza de conformidad con la "etapa 8A" mencionada anteriormente excepto por el uso del compuesto (10) en lugar del compuesto (4) y el compuesto (18) en lugar del compuesto (16), respectivamente.
El compuesto (18) es conocido o puede prepararse de conformidad con un método conocido a partir de un compuesto conocido.
[Método de preparación 10]
El "método de preparación 10" es otro método para preparar un compuesto intermedio (2g) en que Z es Z2 e Y es un grupo -Q1-Q2 en el compuesto (2) mencionado anteriormente.
Figure imgf000066_0001
[en la que R2, R3, R6, R7, Q1 y Q2 son igual que se define previamente, G representa un grupo derivado de ácido borónico tal como un grupo dihidroxiborilo y un grupo 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolanilo, X1 representa un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, y Z2 representa un grupo aromático o un grupo heteroaromático de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo alquilo C1-C6, un grupo halógeno-alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo halógeno-alcoxi C1-C6].
La "etapa 10A" es una etapa para preparar un compuesto de sulfonamida (20) haciendo reaccionar un compuesto de clorosulfonilo (3a) y un compuesto de amina (19) en un disolvente inerte y en presencia o ausencia (y preferiblemente en presencia) de una base. Esta etapa se realiza de conformidad con la "etapa 1A" mencionada anteriormente excepto por el uso del compuesto (3a) en lugar del compuesto (3) y el compuesto (19) en lugar del compuesto (4), respectivamente.
El compuesto (3a) es un compuesto en que Z es Z2 en el compuesto (3). El compuesto (19) es conocido o puede prepararse de conformidad con un método conocido a partir de un compuesto conocido.
La "etapa 10B" es una llamada reacción de Mitsunobu, y es una etapa para preparar un compuesto intermedio (21) haciendo reaccionar el compuesto (20) y el compuesto (6) en un disolvente inerte y en presencia de un compuesto de fosfina y un compuesto azo. Esta etapa se realiza de conformidad con la "etapa 1B" excepto por el uso del compuesto (20) en lugar del compuesto (5) y el compuesto (6) en lugar del compuesto (6a), respectivamente.
El compuesto (6) puede prepararse de acuerdo con el "método de preparación 11" a describir posteriormente.
La "etapa 10C" es una llamada reacción de Suzuki, y es una etapa para preparar el compuesto (2g) haciendo reaccionar el compuesto (21) y un compuesto de ácido borónico (22) en un disolvente inerte, en una atmósfera de gas inerte, y en presencia de una base o un fluoruro y un catalizador de paladio.
El compuesto (22) es conocido o puede prepararse de conformidad con un método conocido a partir de un compuesto conocido.
El disolvente inerte no inhibe la reacción y disuelve las materias primas hasta un determinado grado, incluyendo ejemplos hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno; éteres tales como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y 1,4-dioxano; alcohol tal como metanol, etanol, propanol e isopropanol; ésteres tales como acetato de metilo y acetato de etilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, nitrilos tales como acetonitrilo; agua; y disolventes mezclados arbitrarios de los mismos, y preferiblemente tolueno, disolvente mezclado de tolueno-etanol-agua o disolvente mezclado de tolueno-agua.
Los ejemplos del gas inerte usado incluyen nitrógeno, helio y argón.
Los ejemplos del catalizador de paladio usado incluyen metales de paladio tales como carbono con paladio activo y negro de paladio; complejos de paladio orgánico tales como tetraquis(trifenilfosfina)paladio, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio, cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio y tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio; y sales de paladio tales como cloruro de paladio y acetato de paladio, y preferiblemente tetraquis(trifenilfosfina)paladio o acetato de paladio. Una cantidad molar de paladio usado como catalizado es, en general, de 0,0001 a 1 vez y preferiblemente de 0,005 a 0,3 veces basada en 1 mol del compuesto (21).
En el caso de usar tris(dibencilidenoacetona)dipaladio, cloruro de paladio o acetato de paladio como catalizador, se usa preferiblemente en presencia de un compuesto de fosfina orgánico. Los ejemplos del compuesto de fosfina orgánico usado incluyen tri-n-butilfosfina, tri-terc-butilfosfina, triciclohexilfosfina, butildi-1-adamantilfosfina, trifenilfosfina, tri(o-tolil)fosfina, 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terc-butilfosfino)ferroceno, y preferiblemente triciclohexilfosfina, dibutil-1-adamantilfosfina, trifenilfosfina o 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo. Una cantidad molar del compuesto de fosfina orgánico usado es, en general, de 1 a 5 veces y preferiblemente de 1,5 a 2,5 veces basada en 1 mol de paladio.
Los ejemplos de la base o el fluoruro usado incluyen acetatos de metales alcalinos tales como acetato de sodio y acetato de potasio; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio; fosfatos de metales alcalinos tales como fosfato de trisodio y fosfato de tripotasio; hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; hidróxidos de amonio cuaternario tales como hidróxido de tetrametilamonio, hidróxido de tetraetilamonio e hidróxido de tetrabutilamonio; y fluoruros tales como fluoruro de cesio, fluoruro de tetrametilamonio, fluoruro de tetraetilamonio y fluoruro de tetrabutilamonio, y preferiblemente carbonato de sodio o fosfato de tripotasio. Una cantidad molar de la base o el fluoruro usado es, en general, de 1 a 10 veces y preferiblemente de 1,5 a 5 veces basada en 1 mol del compuesto (21).
Una cantidad molar del compuesto (22) usado es, en general, de 1 a 3 veces y preferiblemente de 1 a 2 veces basada en 1 mol del compuesto (21).
Aunque varía de acuerdo con los tipos y cantidades usadas de las materias primas, el disolvente y similares, la temperatura de reacción normalmente es de 0 °C a 200 °C y preferiblemente de 50 °C a 150 °C.
Aunque varía de acuerdo con la temperatura de reacción y similares, el tiempo de reacción normalmente es de 10 minutos a 120 horas y preferiblemente de 1 hora a 48 horas.
[Método de preparación 11]
El "método de preparación 11" es un método típico para preparar el compuesto (6).
Figure imgf000068_0001
[en la que R2, R3, R6, R7 y X1 son igual que se define previamente, y R8 representa un grupo metilo o un grupo etilo].
La "etapa 11A" es una etapa para preparar un compuesto de éster de aminopiridilo (24) a partir de un compuesto de semiéster (23) mediante una llamada reacción de reordenamiento de Curtius, y en el caso de que R6 sea un grupo Boc, se realiza de la misma manera que el método descrito en la publicación internacional WO 2006/074884A, mientras que en el caso de que R6 sea un grupo Cbz, se realiza de conformidad con el método de la publicación mencionada anteriormente excepto por el uso de alcohol bencílico en lugar de terc-butanol.
El compuesto (23) es conocido o puede prepararse de conformidad con un método conocido a partir de un compuesto conocido.
La "etapa 11B" es una etapa para preparar un compuesto de éster de piridina (26) haciendo reaccionar el compuesto (24) y un compuesto de ácido halogenoacético (25) en un disolvente inerte y en presencia de una base. Esta etapa se realiza de conformidad con la "etapa 5" mencionada anteriormente excepto por el uso del compuesto (24) en lugar del compuesto (5) y el compuesto (25) en lugar del compuesto (9), respectivamente.
El compuesto (25) es conocido o puede prepararse de conformidad con un método conocido a partir de un compuesto conocido.
La "etapa 11C" es una etapa para preparar el compuesto (6) reduciendo el compuesto (26) usando un borohidruro de sodio en un disolvente inerte y en presencia o ausencia (y preferiblemente en presencia) de cloruro de calcio.
El disolvente inerte no inhibe la reacción y disuelve las materias primas hasta un determinado grado, incluyendo ejemplos alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, sec-butanol y tercbutanol; éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, éter dimetílico de dietilenglicol, éter dimetílico de trietilenglicol y éter dimetílico de tetraetilenglicol; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; y disolventes mezclados arbitrarios de los mismos, y preferiblemente metanol, etanol, tetrahidrofurano, éter dimetílico de trietilenglicol, éter dimetílico de tetraetilenglicol o un disolvente mezclado arbitrario de los mismos.
Una cantidad molar del cloruro de calcio usado es, en general, de 0,5 a 10 veces y preferiblemente de 1 a 3 veces basada en 1 mol del compuesto (26).
Una cantidad molar de borohidruro de sodio usado es, en general de 0,5 a 10 veces y preferiblemente de 1 a 3 veces basada en 1 mol del compuesto (26).
Aunque varía de acuerdo con los tipos y cantidades usadas de las materias primas, el disolvente y similares, la temperatura de reacción normalmente es de -10 °C a 100 °C y preferiblemente de 0 °C a 50 °C.
Aunque varía de acuerdo con la temperatura de reacción y similares, el tiempo de reacción normalmente es de 10 minutos a 12 horas y preferiblemente de 15 minutos a 6 horas.
[Método de preparación 12]
El "método de preparación 12" es otro método para preparar un compuesto de hidroximetMpiridina (6d) en que R7 es un grupo tBu en el compuesto (6) mencionado anteriormente.
Figure imgf000069_0001
[en la que R2, R3, R6 y X1 son igual que se define previamente, y Ac representa un grupo acetilo].
La "etapa 12A" es una etapa para preparar un compuesto de picolina (29) haciendo reaccionar un compuesto conocido (28) y un compuesto conocido (27) en un disolvente inerte y en presencia de una base.
El disolvente inerte no inhibe la reacción y disuelve las materias primas hasta un determinado grado, incluyendo ejemplos alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, sec-butanol, terc-butanol y alcohol bencílico; éteres tales como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y 1,2-dimetoxietano; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; y disolventes mezclados arbitrarios de los mismos, y preferiblemente tercbutanol o alcohol bencílico.
Los ejemplos de la base usada incluyen aminas orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, picolina y 2,6-lutidina, y preferiblemente 4-dimetilaminopiridina. Una cantidad molar de la base usada es, en general, de 0,01 a 10 veces y preferiblemente de 0,05 a 1 vez basada en 1 mol del compuesto (27). Una cantidad molar del compuesto (28) usado es, en general, de 0,9 a 5 veces y preferiblemente de 1 a 3 veces basada en 1 mol del compuesto (27).
Aunque varía de acuerdo con los tipos y cantidades usadas de las materias primas, el disolvente y similares, la temperatura de reacción normalmente es de -10 °C a 100 °C y preferiblemente de 0 °C a 50 °C.
Aunque varía de acuerdo con la temperatura de reacción y similares, el tiempo de reacción normalmente es de 10 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 hora a 12 horas.
La "etapa 12B" es una etapa para preparar un compuesto de aminopicolina sustituido (30) haciendo reaccionar el compuesto (29) y un compuesto de ácido halogenoacético (25a) en un disolvente inerte y en presencia de una base. Esta etapa se realiza de conformidad con la "etapa 11B" mencionada anteriormente excepto por el uso del compuesto (29) en lugar del compuesto (24) y el compuesto (25a) en lugar del compuesto (25), respectivamente. El compuesto (25a) es un compuesto en que R7 es un grupo tBu en el compuesto (25) mencionado anteriormente. La "etapa 12C" es una etapa para preparar un compuesto de N-óxido (31) oxidando el compuesto (30) usando un agente oxidante en un disolvente inerte.
El disolvente inerte no inhibe la reacción y disuelve las materias primas hasta un determinado grado, incluyendo ejemplos hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano; y preferiblemente cloruro de metileno.
Los ejemplos del agente oxidante usado incluyen agentes oxidantes tales como ácido m-cloroperbenzoico y peróxido de hidrógeno, y preferiblemente ácido m-cloroperbenzoico. Una cantidad molar del agente oxidante usado es, en general, una cantidad de 1 a 10 veces y preferiblemente de 1 a 3 veces basada en 1 mol del compuesto (30). Aunque varía de acuerdo con los tipos y cantidades usadas de las materias primas, el disolvente y similares, la temperatura de reacción normalmente es de 0 °C a 100 °C y preferiblemente de 10 °C a 50 °C.
Aunque varía de acuerdo con la temperatura de reacción y similares, el tiempo de reacción normalmente es de 30 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 hora a 6 horas.
La "etapa 12D" es una etapa para preparar un compuesto acetoximetilpiridina (32) a partir del compuesto (31) mediante una reacción de reordenamiento en anhídrido acético.
Aunque una cantidad molar de anhídrido acético usado es, en general, de 1 a 100 veces y preferiblemente de 5 a 30 veces basada en 1 mol del compuesto (31), también puede usarse en exceso como disolvente.
Aunque varía de acuerdo con los tipos y cantidades usadas de las materias primas, el disolvente y similares, la temperatura de reacción normalmente es de 0 °C a 150 °C y preferiblemente de 50 °C a 120 °C.
Aunque varía de acuerdo con la temperatura de reacción y similares, el tiempo de reacción normalmente es de 30 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 hora a 12 horas.
La "etapa 12E" es una etapa para preparar el compuesto (6d) tratando el compuesto (32) con una base en un disolvente inerte y en presencia de agua. Esta etapa se realiza de conformidad con la reacción de la etapa 4C1 mencionada anteriormente en condiciones básicas excepto por el uso de una cantidad molar de la base de 0,9 a 1,1 veces basada en 1 mol del compuesto (32).
[Método de preparación 13]
El "método de preparación 13" es un método típico para preparar el compuesto (16) mencionado anteriormente.
Figure imgf000070_0001
[en la que R2, R3, R6 y R7 son igual que se define previamente].
La "etapa 13" es una etapa para preparar el compuesto (16) oxidando el compuesto (6) usando un agente oxidante en un disolvente inerte. Los ejemplos del agente oxidante de esta etapa incluyen dióxido de manganeso, clorocromato de piridinio (PCC), dicromato de piridinio (PDC), 1,1,1-tris(acetoxi)-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-ona (abreviada como reactivo de Dess-Martin), y los llamados agentes oxidantes TEMPO que combinan el uso de hipoclorito de sodio y 2,2,6,6-tetrametilpiperidina 1-oxilo (abreviado como TEMPO), y es necesario seleccionar las condiciones de reacción correspondientes al tipo del agente oxidante usado.
La reacción se realiza en un disolvente inerte en el caso de usar dióxido de manganeso, clorocromato de piridinio (PCC), dicromato de piridinio (PDC) o reactivo de Dess-Martin para el agente oxidante.
El disolvente inerte no inhibe la reacción y disuelve las materias primas hasta un determinado grado, incluyendo ejemplos hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano; nitrilos tales como acetonitrilo; y ésteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo y acetato de isopropilo; y preferiblemente cloruro de metileno.
Una cantidad molar del agente oxidante usado es, en general, de 0,9 a 100 veces y preferiblemente de 1 a 20 veces basada en 1 mol del compuesto (61).
Aunque varía de acuerdo con los tipos y cantidades usadas de las materias primas, el disolvente y similares, la temperatura de reacción normalmente es de 0 °C a 150 °C y preferiblemente de 0 °C a 100 °C.
Aunque varía de acuerdo con la temperatura de reacción y similares, el tiempo de reacción normalmente es de 30 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 hora a 12 horas.
La reacción se realiza en un disolvente inerte y en presencia de bromuro de potasio en el caso de realizar una llamada oxidación TEMPO usando hipoclorito de sodio y TEMPO como agentes oxidantes.
El disolvente inerte no inhibe la reacción y disuelve las materias primas hasta un determinado grado, incluyendo ejemplos hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano; agua; y disolventes mezclados arbitrarios de los mismos, y preferiblemente un disolvente mezclado de cloruro de metileno y agua.
Una cantidad molar de hipoclorito de sodio usado es, en general, de 0,8 a 3 veces y preferiblemente de 0,9 a 1,5 veces basada en 1 mol del compuesto (6). Además, el hipoclorito de sodio puede añadirse como una disolución acuosa que se ha ajustado a pH 8 a 10 con hidrogenocarbonato de sodio.
Una cantidad molar de TEMPO usado es, en general, de 0,001 a 0,1 veces y preferiblemente de 0,005 a 0,05 veces basada en 1 mol del compuesto (6).
Una cantidad molar de bromuro de potasio usado es, en general de 0,01 a 1 vez y preferiblemente de 0,05 a 0,2 veces, basada en 1 mol del compuesto (6).
Aunque varía de acuerdo con los tipos y cantidades usadas de las materias primas, el disolvente y similares, la temperatura de reacción normalmente es de -30 °C a 30 °C y preferiblemente de -15 °C a 15 °C.
Aunque varía de acuerdo con la temperatura de reacción y similares, el tiempo de reacción normalmente es de 10 minutos a 12 horas y preferiblemente de 30 minutos a 6 horas.
[Método de preparación 14]
El "método de preparación 14" es un método típico para preparar el compuesto (10) mencionado anteriormente.
Figure imgf000071_0001
[en la que R2, R3 y R4 son igual que se define previamente].
La "etapa 14A" es una etapa para preparar un compuesto de oxima (33) haciendo reaccionar una hidroxilamina y un compuesto de formilpiridina (16a) en un disolvente inerte.
El compuesto (16a) es un compuesto en que R6 es un grupo Boc y R7 es R4 en el compuesto (16) mencionado anteriormente.
El disolvente inerte no inhibe la reacción y disuelve las materias primas hasta un determinado grado, incluyendo ejemplos alcoholes tales como metanol, etanol e isopropanol; hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano; nitrilos tales como acetonitrilo; y ésteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo y acetato de isopropilo; y preferiblemente metanol.
Una cantidad molar de la hidroxilamina usada es, en general de 1 a 5 veces y preferiblemente de 1 a 2 veces.
Una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina y piridina puede añadirse para acelerar la reacción. Una cantidad molar de la base usada es, en general, de 0,5 a 20 veces y preferiblemente de 1 a 10 veces basada en 1 mol del compuesto (16a).
Aunque varía de acuerdo con los tipos y cantidades usadas de las materias primas, el disolvente y similares, la temperatura de reacción normalmente es de 0 °C a 100 °C y preferiblemente de 0 °C a 60 °C.
Aunque varía de acuerdo con la temperatura de reacción y similares, el tiempo de reacción normalmente es de 30 minutos a 24 horas y preferiblemente de 1 hora a 12 horas.
La "etapa 14B" es una etapa para preparar el compuesto (10) haciendo reaccionar el compuesto (33) con hidrógeno en un disolvente inerte y en presencia de un catalizador. Esta etapa se realiza de conformidad con la "etapa 3B" mencionada anteriormente excepto por el uso del compuesto (33) en lugar del compuesto (2b).
[Método de preparación 15]
El "método de preparación 15" es un método típico para preparar el compuesto (9) mencionado anteriormente.
Figure imgf000072_0001
[en la que R2, R3, R6, R7 y X son igual que se define previamente].
La "etapa 15" es una etapa para preparar el compuesto (9) haciendo reaccionar el compuesto (6) con un agente de halogenación (34) o un agente de sulfonilación (35). En el caso de usar el agente de halogenación (34) en esta etapa, puede prepararse un compuesto en que X es un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo en la fórmula (9), y en el caso de usar el agente de sulfonilación (35), puede prepararse un compuesto en que X es un grupo metanosulfoniloxi, un grupo bencenosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi o un grupo trifluorometanosulfoniloxi en la fórmula (9).
En el caso de usar el agente de halogenación (34) en la "etapa 15", es necesario seleccionar las condiciones de reacción correspondiente al tipo de agente de halogenación (34).
Los ejemplos del agente de halogenación (34) usado incluyen cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, bromuro de tionilo, N-clorosuccinimida (abreviada como NCS), N-bromosuccinimida (abreviada como NBS), tetracloruro de carbono, tetrabromuro de carbono y yodo.
La reacción se realiza en un disolvente inerte en el caso de usar cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo o bromuro de tionilo para el agente de halogenación (34).
El disolvente inerte no inhibe la reacción y disuelve las materias primas hasta un determinado grado, incluyendo ejemplos hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y 1,4-dioxano; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; y disolventes mezclados arbitrarios de los mismos, y preferiblemente tolueno, cloruro de metileno, tetrahidrofurano o acetonitrilo.
Una cantidad molar del agente de halogenación (34) usado es, en general, de 0,9 a 10 veces y preferiblemente de 1 a 1,5 veces basada en 1 mol del compuesto (6).
Una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina, imidazol, piridina y 4-dimetilaminopiridina puede añadirse para acelerar la reacción. Una cantidad molar de la base usada es, en general, de 1 a 10 veces y preferiblemente de 1 a 1,5 veces basada en 1 mol del compuesto (6).
Aunque varía de acuerdo con los tipos y cantidades usadas de las materias primas, el disolvente y similares, la temperatura de reacción normalmente es de -20 °C a 150 °C y preferiblemente de 0 °C a 50 °C.
Aunque varía de acuerdo con la temperatura de reacción y similares, el tiempo de reacción normalmente es de 1 minuto a 24 horas y preferiblemente de 1 hora a 12 horas.
La reacción se realiza en un disolvente inerte y en presencia de un compuesto de fosfina en el caso de usar NCS, NBS, tetracloruro de carbono, tetrabromuro de carbono o yodo para el agente de halogenación (34).
El disolvente inerte no inhibe la reacción y disuelve las materias primas hasta un determinado grado, incluyendo ejemplos éteres tales como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y 1,4-dioxano; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; y disolventes mezclados arbitrarios de los mismos, y preferiblemente tetrahidrofurano o acetonitrilo.
Los ejemplos del compuesto de fosfina usado incluyen trimetilfosfina, trietilfosfina, tri-n-butilfosfina y trifenilfosfina, y preferiblemente trifenilfosfina. Una cantidad molar del compuesto de fosfina usado es, en general, de 0,9 a 10 veces y preferiblemente de 1 a 2 veces basada en 1 mol del compuesto (6).
Una cantidad molar del agente de halogenación (34) usado es, en general, de 0,9 a 10 veces y preferiblemente de 1 a 2 veces basada en 1 mol del compuesto (6). Una base tal como imidazol puede añadirse para acelerar la reacción en el caso de usar yodo para el agente de halogenación. Una cantidad molar de la base usada es, en general, de 1 a 10 veces y preferiblemente de 1 a 2 veces basada en 1 mol del compuesto (6).
Aunque varía de acuerdo con los tipos y cantidades usadas de las materias primas, el disolvente y similares, la temperatura de reacción normalmente es de 0 °C a 100 °C y preferiblemente de 0 °C a 50 °C.
Aunque varía de acuerdo con la temperatura de reacción y similares, el tiempo de reacción normalmente es de 1 minuto a 24 horas y preferiblemente de 1 hora a 12 horas.
La reacción se realiza en un disolvente inerte y en presencia de una base en el caso de usar el agente de sulfonilación (35) en la "etapa 15".
El disolvente inerte no inhibe la reacción y disuelve las materias primas hasta un determinado grado, incluyendo ejemplos hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y 1,4-dioxano; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; y disolventes mezclados arbitrarios de los mismos, y preferiblemente tolueno, cloruro de metileno, tetrahidrofurano o acetonitrilo.
Los ejemplos de la base usada incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina, y preferiblemente trietilamina, diisopropiletilamina o piridina. Una cantidad molar de la base usada es, en general, de 0,9 a 10 veces y preferiblemente de 1 a 1,5 veces basada en 1 mol del compuesto (6).
Los ejemplos del agente de sulfonilación (35) usado incluyen cloruro de metanosulfonilo, cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo y anhídrido trifluorometanosulfónico. Una cantidad molar del agente de sulfonilación (35) usado es, en general, de 0,9 a 10 veces y preferiblemente de 1 a 1,5 veces basada en 1 mol del compuesto (6).
Aunque varía de acuerdo con los tipos y cantidades usadas de las materias primas, el disolvente y similares, la temperatura de reacción normalmente es de -20 °C a 130 °C y preferiblemente de -5 °C a 30 °C.
Aunque varía de acuerdo con la temperatura de reacción y similares, el tiempo de reacción normalmente es de 1 minuto a 24 horas y preferiblemente de 1 hora a 12 horas.
[Método de preparación 16]
El "método de preparación 16" es un método típico para preparar el compuesto (14) mencionado anteriormente.
Figure imgf000073_0001
[en la que R2, R3, R4 y X1 son igual que se define previamente].
La "etapa 16A" es una etapa para preparar un compuesto de aminopicolina sustituido (36) haciendo reaccionar un compuesto de picolina (29a) y un compuesto de ácido halogenoacético (25b) en un disolvente inerte y en presencia de una base. Esta etapa se realiza de conformidad con la "etapa 12B" mencionada anteriormente excepto por el uso del compuesto (29b) en lugar del compuesto (29) y el compuesto (25b) en lugar del compuesto (25a), respectivamente.
El compuesto (25b) es un compuesto en que R7 es R4 en el compuesto (25) mencionado anteriormente. El compuesto (29a) es un compuesto en que R6 es un grupo Boc en el compuesto (29) que puede prepararse en la "etapa 12A" mencionada anteriormente.
La "etapa 16B" es una etapa para preparar un compuesto de bromopiridina (37) tratando el compuesto (36) con NBS en un disolvente inerte.
El disolvente inerte no inhibe la reacción y disuelve las materias primas hasta un determinado grado, incluyendo ejemplos hidrocarburos aromáticos tales como benceno y clorobenceno; hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano; éteres tales como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y 1,4-dioxano; nitrilos tales como acetonitrilo y propionitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; y disolventes mezclados arbitrarios de los mismos, y preferiblemente acetonitrilo.
Una cantidad molar de NBS usada es, en general, de 0,9 a 5 veces y preferiblemente de 1 a 2 veces basada en 1 mol del compuesto (36).
Aunque varía de acuerdo con los tipos y cantidades usadas de las materias primas, el disolvente y similares, la temperatura de reacción normalmente es de -20 °C a 100 °C y preferiblemente de 0 °C a 60 °C.
Aunque varía de acuerdo con la temperatura de reacción y similares, el tiempo de reacción normalmente es de 1 minuto a 24 horas y preferiblemente de 1 hora a 12 horas.
La "etapa 16C" es una etapa para preparar el compuesto (14) tratando el compuesto (37) con NBS en un disolvente inerte y en presencia de un iniciador de radicales o mientras se irradia con luz.
El disolvente inerte no inhibe la reacción y disuelve las materias primas hasta un determinado grado, incluyendo ejemplos hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano; e hidrocarburos aromáticos tales como benceno, clorobenceno y diclorobenceno, y preferiblemente 1,2-dicloroetano o clorobenceno.
Una cantidad molar de NBS usada es, en general, de 0,9 a 5 veces y preferiblemente de 1 a 3 veces basada en 1 mol del compuesto (37).
Los ejemplos del iniciador de radicales usado incluyen azobisisobutironitrilo, 2,2'-azo-bis(2,4-dimetilvaleronitrilo), 2,2'-azobis(2-metilbutironitrilo) y peróxido de benzoílo. Una cantidad molar del iniciador de radicales usado es, en general, de 0,001 a 1 vez y preferiblemente de 0,01 a 0,5 veces basada en 1 mol del compuesto (37).
Aunque varía de acuerdo con los tipos y cantidades usadas de las materias primas, el disolvente y similares, la temperatura de reacción normalmente es de 0 °C a 150 °C y preferiblemente de 30 °C a 100 °C.
Aunque varía de acuerdo con la temperatura de reacción y similares, el tiempo de reacción normalmente es de 10 minutos a 12 horas y preferiblemente de 15 minutos a 6 horas.
En el caso de realizar la reacción generando radicales bajo fotoirradiación, la reacción se realiza de la misma manera que cuando se usa el iniciador de radicales excepto por la irradiación de luz usando una lámpara de mercurio como fuente de luz en lugar del iniciador de radicales.
[Método de preparación 17]
El "método de preparación 17" es otro método para preparar un compuesto de sulfonamida (5b) en que Q2 del grupo -Q1-Q2 representado por Y en el compuesto (5) mencionado anteriormente es un grupo 5,6-dihidro-4H-1,3-tiazin-2-ilo o un grupo 4,5-dihidrotiazol-2-ilo.
Figure imgf000074_0001
[en la que Q1 y Z son igual que se define previamente, y n representa un número entero de 1 a 2].
La "etapa 17A" es una etapa para preparar un compuesto de sulfonamida (39) que tiene un grupo ciano haciendo reaccionar el compuesto (3) y un compuesto de amina (38) que tiene un grupo ciano en un disolvente inerte y en presencia de una base. Esta etapa se realiza de conformidad con la "etapa 1Á mencionada anteriormente excepto por el uso del compuesto (38) en lugar del compuesto (4).
El compuesto (38) es conocido o puede prepararse de conformidad con un método conocido a partir de un compuesto conocido.
La "etapa 17B" es una etapa para preparar el compuesto (5b) haciendo reaccionar el compuesto (39) con un compuesto conocido (40). Esta etapa se realiza de conformidad con un método conocido (por ejemplo, European Journal of Medicinal Chemistry, 20, 16 (1985)).
[Método de preparación 18]
El "método de preparación 18" es otro método para preparar el compuesto intermedio (2h) en que R6 es un grupo Boc y R7 es R4 en el compuesto (2g) mencionado anteriormente.
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[en la que R2, R3, R4, Q1, Q2, X, X1 y Z1 son igual que se define previamente].
La "etapa 18A" es una etapa para preparar un compuesto (11a), en que Z es Z2 en el compuesto (11) mencionado anteriormente, haciendo reaccionar el compuesto (3a) y el compuesto (10) en un disolvente inerte y en presencia o ausencia (y preferiblemente en presencia) de una base. Esta etapa se realiza de conformidad con la "etapa 6A" mencionada anteriormente excepto por el uso del compuesto (3a) en lugar del compuesto (3).
La "etapa 18B" es una etapa para preparar un compuesto (21a), en que R6 es un grupo Boc y R7 es R4 en el compuesto (21) mencionado anteriormente, haciendo reaccionar el compuesto (11a) con un compuesto (41) o un compuesto (42).
El compuesto (41) y el compuesto (42) son conocidos o pueden prepararse de conformidad con métodos conocidos a partir de compuestos conocidos.
En el caso de usar el compuesto (41), la "etapa 18B" es una llamada reacción de Mitsunobu, y se realiza en un disolvente inerte y en presencia de un compuesto de fosfina y un compuesto azo. Esta etapa se realiza de conformidad con la "etapa 16B" mencionada anteriormente excepto por el uso del compuesto (11a) en lugar del compuesto (11) y el compuesto (41) en lugar del compuesto (12), respectivamente.
En el caso de usar el compuesto (42), la "etapa 18B" se realiza en un disolvente inerte y en presencia de una base. Esta etapa se realiza de conformidad con la "etapa 16B" mencionada anteriormente excepto por el uso del compuesto (11a) en lugar del compuesto (11) y el compuesto (42) en lugar del compuesto (13), respectivamente.
La "etapa 18C" se realiza haciendo reaccionar el compuesto (21a) con 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi([1,3,2]dioxaborolanilo) (que se menciona como bis(pinacolato)diboro) o 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (que se menciona como pinacolborano) en un disolvente inerte, en una atmósfera de gas inerte y en presencia de base y un catalizador de paladio. Esta etapa puede realizarse con referencia a, por ejemplo, The Journal of Organic Chemistry, 60, 7508 (1995) o The Journal of Organic Chemistry, 65, 164 (2000).
El disolvente inerte no inhibe la reacción y disuelve las materias primas hasta un determinado grado, incluyendo ejemplos hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno; éteres tales como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y 1,4-dioxano; alcoholes tales como metanol, etanol, propanol e isopropanol; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; nitrilos tales como acetonitrilo; agua; y disolventes mezclados arbitrarios de los mismos, y preferiblemente tolueno, 1,4-dioxano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o acetonitrilo.
Los ejemplos del gas inerte usado incluyen nitrógeno, helio y argón.
Los ejemplos del catalizador de paladio usado incluyen complejos de paladio orgánico tales como tetraquis(trifenilfosfina)paladio, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio y cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio, y preferiblemente cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio. Una cantidad molar de paladio usado como catalizado es, en general, de 0,0001 a 1 vez y preferiblemente de 0,005 a 0,3 veces basada en 1 mol del compuesto (21a).
Los ejemplos de la base usada incluyen acetatos de metales alcalinos tales como acetato de sodio y acetato de potasio; carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio; y bases orgánicas tales como trietilamina y diisopropiletilamina, y preferiblemente acetato de sodio, acetato de potasio o trietilamina. Una cantidad molar de la base usada es, en general, de 1a 10 veces y preferiblemente de 1 a 5 veces basada en 1 mol del compuesto (21a).
Una cantidad molar del bis(pinacolato)diboro o pinacolborano usado es, en general, de 1 a 5 veces y preferiblemente de 1 a 3 veces basada en 1 mol del compuesto (21a).
Aunque varía de acuerdo con los tipos y cantidades usadas de las materias primas, el disolvente y similares, la temperatura de reacción normalmente es de 0 °C a 200 °C y preferiblemente de 30 °C a 150 °C.
Aunque varía de acuerdo con la temperatura de reacción y similares, el tiempo de reacción normalmente es de 10 minutos a 120 horas y preferiblemente de 1 hora a 48 horas.
La "etapa 18D" es una llamada reacción de Suzuki, y es una etapa para preparar el compuesto (2h) haciendo reaccionar un compuesto (43) y un compuesto (44) en un disolvente inerte, en una atmósfera de gas inerte y en presencia de una base o un fluoruro y un catalizador de paladio. Esta etapa se realiza de conformidad con la "etapa 10C" mencionada anteriormente excepto por el uso del compuesto (44) en lugar del compuesto (21) y el compuesto (43) en lugar del compuesto (22), respectivamente.
El compuesto (44) es conocido o puede prepararse de conformidad con un método conocido a partir de un compuesto conocido.
Los compuestos diana formados en cada una de las reacciones mencionadas anteriormente pueden obtenerse a partir de una mezcla de reacción de acuerdo con métodos habituales. Por ejemplo, después de neutralizar adecuadamente la mezcla de reacción, o eliminar los insolubles por filtración en el caso de que dichos insolubles estén presentes, se añade un disolvente orgánico tal como acetato de etilo que no es miscible con agua, seguido de aclarado con agua, separación de la capa orgánica que contiene el compuesto diana, secado con un agente de secado tal como sulfato de magnesio anhidro y separación por destilación del disolvente para obtener el compuesto diana.
El compuesto diana resultante puede separarse y purificarse según lo necesario combinando adecuadamente métodos habituales, cuyos ejemplos incluyen recristalización; reprecipitación; o un método habitualmente usado para separar y purificar compuesto orgánicos habituales (tal como cromatografía de adsorción usando un soporte tal como gel de sílice o alúmina; cromatografía de intercambio iónico; o cromatografía en columna en fase normal o inversa usando gel de sílice o gel de sílice alquilada (y, preferiblemente, cromatografía de líquidos de alto rendimiento)).
Aunque un compuesto representado por la fórmula (1) de la presente invención puede convertirse en una sal farmacológicamente aceptable de acuerdo con métodos habituales según lo necesario, también puede separarse directamente de la mezcla de reacción como una sal.
En el caso de usar un compuesto representado por la fórmula (1), o su sal farmacológicamente aceptable de la presente invención, como agente farmacéutico, el compuesto, o su sal farmacológicamente aceptable, en sí mismo puede administrarse (como un polvo en bruto), o puede administrarse por vía oral o parenteral (tal como administración intravenosa, administración intramuscular, administración intraperitoneal, administración transcutánea, administración transtraqueal, administración intracutánea o administración subcutánea) en una forma tal como un comprimido, cápsula, polvo, jarabe, gránulo, partículas finas, píldora, suspensión, emulsión, preparación transdérmica, supositorio, pomada, loción, inhalante e inyección, que se prepara mezclando con un vehículo o diluyente farmacológicamente aceptable y similares.
Estas preparaciones se preparan por métodos habitualmente conocidos usando aditivos tales como vehículos, lubricantes, aglutinantes, disgregantes, emulsionantes, estabilizantes, rectificadores o diluyentes y similares.
Los ejemplos de vehículos incluyen vehículos orgánicos y vehículos inorgánicos. Los ejemplos de vehículos orgánicos incluyen derivados de azúcar tales como lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y sorbitol; derivados de almidón tales como almidón de maíz, almidón de patata, alfa-almidón y dextrina; derivados de celulosa tales como celulosa cristalina; goma arábiga; dextrano; y pululano. Los ejemplos de vehículos inorgánicos incluyen anhídrido de ácido silícico ligero; y sulfatos tales como sulfato de calcio.
Los ejemplos de lubricantes incluyen ácido esteárico; sales metálicas del ácido esteárico tales como estearato de calcio y estearato de magnesio; talco; sílice coloidal; ceras tales como cera de abejas y esperma de ballena; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos tales como sulfato de sodio; glicol; ácido fumárico; benzoato de sodio; D,L-leucina; lauril sulfato de sodio; ácido silícico sales como anhídrido de ácido silícico y ácido silícico hidratado; y los derivados de almidón mencionados anteriormente enumerados como ejemplos de los vehículos.
Los ejemplos de aglutinantes incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, Macrogol y los compuestos mencionados anteriormente enumerados como ejemplos de los vehículos.
Los ejemplos de disgregantes incluyen derivados de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio y carboximetilcelulosa de calcio reticulada internamente; polivinilpirrolidona reticulada; y almidón modificado químicamente o derivados de celulosa tales como carboximetil almidón y carboximetil almidón de sodio.
Los ejemplos de emulsionantes incluyen arcillas coloidales tales como bentonita y goma de abejas; tensioactivos aniónicos tales como lauril sulfato de sodio; tensioactivos catiónicos tales como cloruro de benzalconio; y tensioactivos no iónicos tales como éteres alquílicos de polioxietileno, ésteres de ácido graso de sorbitano polioxietilenados y ésteres de ácido graso de sacarosa.
Los ejemplos de estabilizantes incluyen ésteres del ácido para-hidroxibenzoico tales como para-hidroxibenzoato de metilo y para-hidroxibenzoato de propilo; alcoholes tales como clorobutanol, alcohol bencílico y alcohol feniletílico; cloruro de benzalconio; fenoles tales como fenol y cresol; timerosal; anhídrido acético; y ácido sórbico.
Los ejemplos de rectificadores incluyen edulcorantes tales como sacarina de sodio y aspartamo; aromatizantes ácidos tales como ácido cítrico, ácido málico y ácido tartárico; y aromáticos tales como mentol, extracto de limón y extracto de naranja.
Los ejemplos de diluyentes incluyen compuestos habitualmente usados como diluyentes, tales como lactosa, manitol, glucosa, sacarosa, sulfato de calcio, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, glicerol, almidón, polivinilpirrolidona o mezclas de los mismos.
Aunque la dosificación de un compuesto representado por la fórmula (1) o su sal farmacológicamente aceptable de la presente invención puede variarse de acuerdo con condiciones tales como los síntomas del paciente, su edad o peso corporal, la dosificación para adultos por administración en el caso de administración oral tiene un límite inferior de 0,001 mg/kg (preferiblemente 0,01 mg/kg) y un límite superior de 20 mg/kg (preferiblemente 10 mg/kg), mientras que la dosificación para adultos por administración en el caso de administración parenteral tiene un límite inferior de 0,0001 mg/kg (preferiblemente 0,0005 mg/kg) y un límite superior de 10 mg/kg (preferiblemente 5 mg/kg), administrada correspondientemente para los síntomas de 1 a 6 veces al día.
EJEMPLOS
Lo siguiente proporciona una explicación más detallada de la presente invención a través de ejemplos, ejemplos de referencia y ejemplos de ensayo de la misma.
[Ejemplo 1]
Hidrocloruro del ácido (6-[(6-fenilpiridazin-3-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonil)aminometil1piridin-2-ilamino}acético (compuesto ejemplificado n.° 1397)
1-(a) ((5-Bromo-6-[(6-fenilpiridazin-3-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonil)-aminometil1piridin-2-il}tercbutoxicarbon¡lam¡no)acetato de terc-butilo
A una disolución de N-(6-fenilpiridazin-3-ilmetil)piridin-3-ilsulfonamida (114 mg, 0,349 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 2-(d) en N,N-dimetilformamida (1,75 ml) se le añadió [(5-bromo-6-bromometilpiridin-2-il)tercbutoxicarbonilamino]acetato de terc-butilo (233 mg, que contenía 0,35 mmol de un contenido puro) obtenido en el ejemplo de referencia 1-(c) y carbonato de potasio (98,0 mg, 0,709 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de completarse la reacción, se añadió agua (5,3 ml) a la disolución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo = 3:1 —^ 1:5 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título (242 mg) como una espuma ligeramente amarilla. (Rendimiento: 96 %)
Espectro de masas (FAB, m/z): 725 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 9,04 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 8,74 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,06-8,00 (m, 3H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64-7,49 (m, 5H), 7,37 (ddd, J = 8,1, 4,8, 0,8 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,47 (s, 9H).
1- (b) (terc-Butox¡carbon¡l{6-[(6-fen¡lp¡r¡daz¡n-3-¡lmet¡l)(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡llp¡r¡d¡n-2-¡l}am¡no)acetato de tercbutilo
A una d¡soluc¡ón de ({5-bromo-6-[(6-fen¡lp¡r¡daz¡n-3-¡lmet¡l)-(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}tercbutox¡carbon¡lam¡no)acetato de terc-but¡lo (239 mg, 0,329 mmol) obten¡do en el ejemplo 1-(a) en etanol (3,3 ml) se le añad¡ó tr¡et¡lam¡na (322 pl, 2,31 mmol) y carbono con palad¡o act¡vo al 10 % (55 % h¡dratado) (48 mg), segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 6 horas en atmósfera de h¡drógeno a 1 atm. Después de completarse la reacc¡ón, los ¡nsolubles se ret¡raron por f¡ltrac¡ón, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se somet¡ó a cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (eluyente; hexano:acetato de et¡lo = 1:1—^ 1:10 (V/V)) y después a cromatografía en columna de fase ¡nversa (columna; Megabond Elut™ C18 (fabr¡cada por Var¡an, Inc.), eluyente; aceton¡tr¡lo:agua = 0:1— 1:0 (V/V)), y las fracc¡ones que contenían el compuesto deseado se concentraron a pres¡ón reduc¡da para produc¡r el compuesto del título (153 mg) como una espuma blanca. (Rend¡m¡ento: 72%)
Espectro de masas (FAB, m/z): 647 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 9,01 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,74 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,06-8,03 (m, 2H), 7,99 (ddd, J = 8,1, 2,4, 1,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55-7,49 (m, 3H), 7,48 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,37 (ddd, J = 8,1, 4,8, 0,8 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 7,3, 0,4 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,44 (s, 9H).
1 -(c) H¡drocloruro del ác¡do {6-[(6-fen¡lp¡r¡daz¡n-3-¡lmet¡l)(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡llp¡r¡d¡n-2-¡lam¡no}acét¡co
A una d¡soluc¡ón de (terc-butox¡carbon¡l{6-[(6-fen¡lp¡r¡daz¡n-3-¡l-met¡l)(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}am¡no)acetato de terc-but¡lo (150 mg, 0,232 mmol) obten¡do en el ejemplo 1-(b) en cloruro de met¡leno (9,2 ml) se le añad¡ó una d¡soluc¡ón 4N de cloruro de h¡drógeno/1,4-d¡oxano (2,3 ml), y la mezcla se dejó a temperatura amb¡ente durante 23 horas. Después de completarse la reacc¡ón, la d¡soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da para produc¡r el compuesto del título (144 mg) de forma sustanc¡almente cuant¡tat¡va como un sól¡do blanco.
Valor de Rf: 0,52 (n-butanol:ác¡do acét¡co:agua = 3:1:1).
Espectro de masas (FAB, m/z): 491 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CD3OD, 8 ppm): 9,28 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 9,01 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 8,70 (ddd, J = 8,2, 2,3, 1,5 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,11-8,06 (m, 3H), 7,98 (ddd, J = 8,2, 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,8, 7,5 Hz, 1H), 7,64-7,59 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 7,5, 0,7 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,41 (s, 2H).
[Ejemplo 2]
Ác¡do (6-{(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)[4-(t¡azol-2-¡l)benc¡llam¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)-acét¡co (compuesto ejempl¡f¡cado n.° 985)
2- (a) [terc-Butox¡carbon¡l(6-{(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)[4-(t¡azol-2-¡l)benc¡ll-am¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡nolacetato de terc-but¡lo
A una d¡soluc¡ón de N-[4-(t¡azol-2-¡l)benc¡llp¡r¡d¡n-3-¡lsulfonam¡da (686 mg, 2,07 mmol) obten¡da en el ejemplo de referenc¡a 4-(e) en tetrah¡drofurano (20 ml) se le añad¡ó [terc-butox¡carbon¡l(6-h¡drox¡met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)am¡nolacetato de terc-but¡lo (743 mg, 2,20 mmol) obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 3-(b), tr¡-n-but¡lfosf¡na (980 pl, 3,92 mmol) y N,N,N',N'-tetramet¡lazod¡carboxam¡da (562 mg, 3,26 mmol), segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 11 horas. Después de completarse la reacc¡ón, se añad¡ó una d¡soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de sod¡o a la d¡soluc¡ón de reacc¡ón, segu¡do de extracc¡ón con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca separada se lavó con una d¡soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de sod¡o, se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro y después se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se somet¡ó a cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (eluyente; hexano:acetato de et¡lo = 95:5—50:50 (V/V)), y las fracc¡ones que contenían el compuesto deseado se concentraron a pres¡ón reduc¡da para produc¡r el compuesto del título (1,28 g) como una espuma blanca. (Rend¡m¡ento: 95 %)
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 8,95 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,90-7,85 (m, 3H), 7,87 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,34-7,30 (m, 3H), 7,34 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,42 (s, 9H).
2-(b) H¡drocloruro del ác¡do (6-{(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)[4-(t¡azol-2-¡l)benc¡llam¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l-am¡no)acét¡co
A una d¡soluc¡ón de [terc-butox¡carbon¡l(6-{(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)[4-(t¡azol-2-¡l)benc¡llam¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡nolacetato de terc-but¡lo (1,28 g, 1,96 mmol) obten¡do en el ejemplo 2-(a) en 1,4-d¡oxano (30 ml) se le añad¡ó una d¡soluc¡ón 4 N de cloruro de h¡drógeno/-1,4-d¡oxano (20 ml), segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 14 horas. Después de completarse la reacción, la disolución de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió cloruro de metileno al residuo resultante, seguido de sonicación. Se recogió por filtración un sólido precipitado, y el sólido resultante se lavó con cloruro de metileno, seguido de secado a presión reducida a 60 °C para producir un producto en bruto (1,66 g) que contenía el compuesto del título de forma sustancialmente cuantitativa como un sólido blanco.
Espectro de RMN de 1H (CD3OD, 8 ppm): 9,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,03 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 8,75 (ddd, J = 8,2, 2.0, 1,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,04-8,00 (m, 1H), 7,85-7,82 (m, 2H), 7,83 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 9.0, 7,4 Hz, 1H), 7,48-7,44 (m, 2H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,08 (s, 2H).
2- (c) Ácido (6-((p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)r4-(t¡azol-2-¡l)benc¡l1am¡nometil)p¡r¡d¡n-2-¡l-am¡no)acét¡co
Una disolución de hidrocloruro del ácido (6-{(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)[4-(t¡azol-2-¡l)benc¡l]am¡nomet¡l}-pir¡d¡n-2-ilamino)acético (1,61 g) (que contenía 1,90 mmol del compuesto del título de un contenido puro) obtenido en el ejemplo 2-(b) en tetrahidrofurano (10 ml) se disolvió homogéneamente con una disolución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (12 ml). Después se añadió agua (40 ml), seguido del ajuste a pH 6,4 con ácido clorhídrico 1 N, y se recogió por filtración un sólido precipitado. El sólido resultante se lavó con agua, y después se secó a presión reducida a 60 °C para producir el compuesto del título (854 mg) como un sólido blanco. (Rendimiento: 91 %)
Valor de Rf: 0,55 (n-butanol:ácido acético:agua = 3:1:1).
Espectro de masas (FAB, m/z): 496 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (DMSO-d6 , 8 ppm): 12,42 (s a, 0,6H), 8,84 (dd, J = 2,4, 0,6 Hz, 1H), 8,72 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,04 (ddd, J = 8,1, 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,93-7,89 (m, 2H), 7,79 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,48 (ddd, J = 8,1,4,8, 0,6 Hz, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 5,6 Hz, 0,9H), 6,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,71 (d, J = 5,6 Hz, 2H).
[Ejemplo 3]
Ácido (6-{(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)[4-(t¡azol-2-¡l)benc¡l1am¡nometil}p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)-acét¡co (compuesto ejemplificado n.° 977)
3- (a) [terc-Butox¡carbon¡l(6-{(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)[4-(t¡azol-2-¡l)benc¡l1-am¡nometil}p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no1acetato de terc-butilo
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo 2-(a) excepto por el uso de [terc-butoxicarbonil(6-hidroximetil-piridin-2-il)amino]acetato de terc-butilo (279 mg, 0,824 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 3-(b), y el uso de N-[4-(tiazol-2-il)bencil]piridin-2-ilsulfonamida (275 mg, 0,830 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 5 en lugar de N-[4-(tiazol-2-il)bencil]piridin-3-il-sulfonamida para producir el compuesto del título (496 mg) como una espuma blanca. (Rendimiento: 92 %)
Espectro de masas (FAB, m/z): 652 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 8,60 (ddd, J = 4,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,85-7,81 (m, 3H), 7,77 (ddd, J = 7,7, 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,3, 7,3 Hz, 1H), 7,39 (ddd, J = 7,6, 4.7, 1,3 Hz, 1H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,32 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 7,3, 0,4 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,42 (s, 9H).
3-(b) Ácido (6-{(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)[4-(t¡azol-2-¡l)benc¡l1am¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l-am¡no)acét¡co
La reacción se realizó de la misma manera que en el ejemplo 1-(c) excepto por el uso de [terc-butoxicarbonil(6-{(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)[4-(t¡azol-2-¡l)-benc¡l]am¡nomet¡l}p¡rid¡n-2-¡l)am¡no]acetato de terc-butilo (490 mg, 0,752 mmol) obtenido en el ejemplo 3-(a) en lugar de (terc-butoxicarbonil{6-[(6-fenilpiridazin-3-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonil)aminometil]piridin-2-il}amino)acetato de terc-butilo. Después de completarse la reacción, la disolución de reacción se concentró a presión reducida, y se añadieron tetrahidrofurano (10 ml), agua (20 ml) y una disolución acuosa 1 N de hidróxido de sodio al residuo, seguido del ajuste a pH 12,0, y posteriormente los insolubles se retiraron por filtración. Se añadió ácido clorhídrico 1 N al filtrado para ajustar el pH a 4,5, y se recogió por filtración un sólido precipitado. El sólido resultante se lavó con agua, y se secó a presión reducida a 50 °C para producir el compuesto del título (147 mg) como un sólido blanco. (Rendimiento: 39 %)
Valor de Rf: 0,53 (n-butanol:ácido acético:agua = 3:1:1).
Espectro de masas (FAB, m/z): 496 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 12,40 (s a, 0,7H), 8,65 (ddd, J = 4,6, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 7,96 (ddd, J = 7,8, 7.7, 1,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,88-7,84 (m, 2H), 7,81 (ddd, J = 7,8, 1,0, 0,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,58 (ddd, J = 7,7, 4,6, 1,0 Hz, 1H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 8,2, 7,1 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 5,6 Hz, 0,9H), 6,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 3,82 (d, J = 5,6 Hz, 2H).
[Ejemplo 4]
Ácido (6-((4-fluorobencenosulfon¡l)[4-(t¡azol-2-¡l)benc¡l1am¡nometil)p¡r¡d¡n-2-¡l-am¡no)acét¡co (compuesto ejemplificado n.° 936)
4-(a) [terc-Butox¡carbon¡l(6-{(4-fluorobencenosulfon¡l)[4-(t¡azol-2-¡l)-benc¡l]am¡no met¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no]acetato de terc-butilo
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo 2-(a) excepto por el uso de ([terc-butox¡carbon¡l(6-h¡drox¡met¡l-p¡rid¡n-2-¡l)am¡no]acetato de terc-butilo (101 mg, 0,298 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 3-(b), y el uso de 4-fluoro-N-[4-(tiazol-2-il)benc¡l]bencenosulfonam¡da (105 mg, 0,301 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 6 en lugar de N-[4-(t¡azol-2-il)benc¡l]p¡r¡d¡n-3-¡lsulfonam¡da para producir el compuesto del título (181 mg) como una espuma blanca. (Rendimiento: 91 %)
Espectro de masas (FAB, m/z): 669 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 7,88-7,85 (m, 3H), 7,73-7,68 (m, 3H), 7,50 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,12-7,07 (m, 2H), 6,85 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,41 (s, 9H).
4-(b) Hidrocloruro del ácido í6-(í4-fluorobencenosulfon¡l)r4-ít¡azol-2-¡l)benc¡llam¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡lamino)acét¡co
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo 1-(c) excepto por el uso de [terc-butox¡carbon¡l(6-{(4-fluorobenceno-sulfon¡l)[4-(t¡azol-2-¡l)benc¡l]am¡nomet¡l}pir¡d¡n-2-¡l)am¡no]acetato de tercbutilo (175 mg, 0,261 mmol) obtenido en el ejemplo 4-(a) en lugar de (terc-butoxicarbon¡l{6-[(6-fen¡lp¡r¡daz¡n-3-¡lmet¡l)(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nometil]p¡r¡d¡n-2-¡l}-am¡no)acetato de terc-butilo para producir el compuesto del título (151 mg) de forma sustancialmente cuantitativa como un sólido blanco.
Espectro de RMN de 1H (CD3OD, 8 ppm): 8,07-8,02 (m, 2H), 7,95 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,81-7,77 (m, 2H), 7,72 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,9, 7,4 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,40-7,36 (m, 2H), 6,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,04 (s, 2H).
4- (c) Ácido í6-{í4-fluorobencenosulfon¡l)[4-ít¡azol-2-¡l)benc¡l1am¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)acét¡co
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo 2-(c) excepto por el uso de hidrocloruro del ácido (6-{(4-fluorobencenosulfon¡l)[4-(t¡azol-2-¡l)benc¡l]-am¡nomet¡l}p¡rid¡n-2-¡lam¡no)acét¡co (148 mg, 0,248 mmol) obtenido en el ejemplo 4-(b) en lugar de hidrocloruro del ácido (6-{(pir¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)[4-(t¡azol-2-¡l)-benc¡l]am¡nomet¡l}pir¡d¡n-2-¡lam¡no)acét¡co para producir el compuesto del título (122 mg) como un sólido pardo pál¡do. (Rend¡m¡ento: 95 %)
Valor de Rf: 0,66 (n-butanol:ácido acético:agua = 3:1:1).
Espectro de masas (FAB, m/z): 513 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 7,92 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,91-7,88 (m, 2H), 7,79-7,74 (m, 2H), 7,79 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,40-7,37 (m, 2H), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 1H), 6,77 (t, J = 5,5 Hz, 0,9H), 6,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,75 (d, J = 5,5 Hz, 2H).
[Ejemplo 5]
Ácido í6-{[4-í4.5-d¡h¡drot¡azol-2-¡l)benc¡l1í4-fluorobencenosulfon¡l)am¡nomet¡l}-p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)acét¡co (compuesto ejemplificado n.° 1326)
5- (a) [terc-Butoxicarboni^-f^^^-dihidrotiazol^-inbencil^-fluoro-bencenosulfoninaminometi^pindin^-¡l)am¡no1acetato de terc-butilo
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo 2-(a) excepto por el uso de [terc-butox¡carbon¡l(6-h¡drox¡met¡l-p¡rid¡n-2-¡l)am¡no]acetato de terc-butilo (217 mg, 0,641 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 3-(b), y el uso de N-[4-(4,5-dih¡drot¡azol-2-¡l)benc¡l]-4-fluorobencenosulfonamida (225 mg, 0,641 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 7-(b) en lugar de N-[4-(t¡azol-2-il)-benc¡l]p¡r¡d¡n-3-¡lsulfonam¡da para producir el compuesto del título (404 mg) como un aceite incoloro. (Rendimiento: 94 %)
Espectro de masas (FAB, m/z): 671 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 7,75-7,66 (m, 5H), 7,50 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,12­ 7,06 (m, 2H), 6,83 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,45 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,42 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,41 (s, 9H).
5- (b) Ácido (6-(r4-(4.5-d¡h¡drot¡azol-2-¡l)benc¡l1(4-fluorobencenosulfon¡l)am¡nometil)-p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)acét¡co
La reacc¡ón y el postratam¡ento se real¡zaron de la misma manera que en el ejemplo 3-(b) excepto por el uso de [terc-butox¡carbon¡l(6-{[4-(4,5-d¡h¡dro-t¡azol-2-¡l)benc¡l](4-fluorobencenosulfon¡l)aiTi¡noiTiet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)aiTi¡no]acetato de terc-but¡lo (202 mg. 0.301 mmol) obten¡do en el ejemplo 5-(a) en lugar de (terc-butox¡carbon¡l{6-[(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfbn¡l)(4-t¡azol-2-¡l)benc¡l]am¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)acetato de terc-but¡lo para produc¡r el compuesto del título (138 mg) como un sól¡do blanco. (Rend¡m¡ento: 89 %)
Valor de Rf: 0.54 (n-butanol:ác¡do acét¡co:agua = 3:1:1).
Espectro de masas (FAB. m/z): 515 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (DMSO-d6. 8 ppm): 12.41 (s a. 0.4H). 7.78-7.73 (m. 2H). 7.73-7.70 (m. 2H). 7.37-7.34 (m.
2H). 7.31-7.26 (m. 2H). 7.22 (dd. J = 8.4. 7.1 Hz. 1H). 6.78 (t. J = 5.8 Hz. 0.9H). 6.37 (dd. J = 8.4. 0.6 Hz. 1H). 6.29 (dd. J = 7.1. 0.6 Hz. 1H). 4.64 (s. 2H). 4.39 (t. J = 8.3 Hz. 2H). 4.14 (s. 2H). 3.75 (d. J = 5.8 Hz. 2H). 3.44 (t. J = 8.3 Hz. 2H).
[Ejemplo 6]
H¡drocloruro del ác¡do {6-[(b¡fen¡l-4-¡lmet¡l)(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l1p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no}acét¡co (compuesto ejempl¡f¡cado n.° 546)
6- (a) ({6-[(B¡fen¡l-4-¡lmet¡l)(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l1p¡r¡d¡n-2-¡l}terc-butox¡carbon¡lam¡no)acetato de terc-but¡lo La reacc¡ón y el postratam¡ento se real¡zaron de la misma manera que en el ejemplo 2-(a) excepto por el uso de [terc-butox¡carbon¡l(6-h¡drox¡met¡l-p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no]acetato de terc-but¡lo (523 mg. 1.55 mmol) obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 3-(b). y el uso de N-(b¡fen¡l-4-¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lsulfonam¡da (501 mg. 1.54 mmol) obten¡da en el ejemplo de referenc¡a 8 en lugar de N-[4-(t¡azol-2-¡l)benc¡l]p¡r¡d¡n-3-¡lsulfonam¡da para produc¡r el compuesto del título (934 mg) como una espuma blanca. (Rend¡m¡ento: 94 %)
Espectro de masas (FAB. m/z): 645 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla. 8 ppm): 8.96 (dd. J = 2.3. 0.7 Hz. 1H). 8.71 (dd. J = 4.9. 1.7 Hz. 1H). 7.87 (ddd. J = 8.0. 2.3. 1.7 Hz. 1H). 7.71 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 7.57-7.54 (m. 2H). 7.52 (dd. J = 8.4. 7.4 Hz. 1H). 7.51-7.48 (m. 2H).
7.46-7.41 (m. 2H). 7.37-7.33 (m. 1H). 7.33-7.28 (m. 3H). 6.87 (d. J = 7.4 Hz. 1H). 4.62 (s. 2H). 4.42 (s. 2H). 4.38 (s.
2H). 1.52 (s. 9H). 1.42 (s. 9H).
6- (b) H¡drocloruro del ác¡do {6-[(b¡fen¡l-4-¡lmet¡l)(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l1p¡r¡d¡n-2-¡l-am¡no}acét¡co
A una d¡soluc¡ón de ({6-[(b¡fen¡l-4-¡lmet¡l)(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)-am¡nomet¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}terc-butox¡carbon¡lam¡no)acetato de terc-but¡lo (931 mg. 1.44 mmol) obten¡do en el ejemplo 6-(a) en cloruro de met¡leno (14.4 ml) se le añad¡ó una d¡soluc¡ón 4 N de cloruro de h¡drógeno/1.4-d¡oxano (7.2 ml). y la mezcla se dejó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. Además. se ag¡tó a 50 °C durante 2 horas. Después de completarse la reacc¡ón. la d¡soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. segu¡do de la ad¡c¡ón de cloruro de met¡leno al res¡duo. y se recog¡ó por f¡ltrac¡ón un sól¡do prec¡p¡tado. El sól¡do resultante se secó a pres¡ón reduc¡da a temperatura amb¡ente para produc¡r el compuesto del título (760 mg) como un sól¡do blanco. (Rend¡m¡ento: 94 %)
Valor de Rf: 0.62 (n-butanol:ác¡do acét¡co:agua = 3:1:1).
Espectro de masas (FAB. m/z): 489 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CD3OD. 8 ppm): 9.26 (dd. J = 2.3. 0.8 Hz. 1H). 8.99 (dd. J = 5.2. 1.5 Hz. 1H). 8.65 (ddd. J = 8.1. 2.3. 1.5 Hz. 1H). 7.94 (ddd. J = 8.1. 5.2. 0.8 Hz. 1H). 7.72 (dd. J = 8.9. 7.3 Hz. 1H). 7.54-7.51 (m. 2H). 7.48-7.40 (m. 4H). 7.36-7.29 (m. 3H). 6.80 (d. J = 8.9 Hz. 1H). 6.74 (d. J = 7.3 Hz. 1H). 4.63 (s. 2H). 4.56 (s. 2H). 3.99 (s. 2H).
[Ejemplo 7]
H¡drocloruro del ác¡do (6-{[4-(p¡razol-1-¡l)benc¡l1(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)-acét¡co (compuesto ejempl¡f¡cado n.° 880)
7- (a) [terc-Butox¡carbon¡l(6-{[4-(p¡razol-1-¡l)benc¡l1(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)-am¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no1acetato de tercbutílo
La reacc¡ón y el postratam¡ento se real¡zaron de la m¡sma manera que en el ejemplo 2-(a) excepto por el uso de [terc-butox¡carbon¡l(6-h¡drox¡met¡l-p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no]acetato de terc-but¡lo (143 mg. 0.423 mmol) obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 3-(b). y el uso de N-[4-(p¡razol-1-¡l)benc¡l]p¡r¡d¡n-3-¡lsulfonam¡da (133 mg. 0.423 mmol) obten¡da en el ejemplo de referenc¡a 9-(b) en lugar de N-[4-(t¡azol-2-¡l)benc¡l]p¡r¡d¡n-3-¡lsulfonam¡da para produc¡r el compuesto del título (247 mg) como una espuma blanca. (Rend¡m¡ento: 92 %)
Espectro de masas (FAB, m/z): 635 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 8,95 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 2,5, 0,6 Hz, 1H), 7,87 (ddd, J = 8,0, 2,3, 1,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,8, 0,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63­ 7,60 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,35-7,30 (m, 3H), 6,85 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 2,5, 1,8 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,42 (s, 9H).
7- (b) Hidrocloruro del ácido (6-(r4-(p¡razol-1-¡l)benc¡l1(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nometil)p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)acét¡co
La reacc¡ón y el postratam¡ento se real¡zaron de la misma manera que en el ejemplo 2-(b) excepto por el uso de [terc-butox¡carbon¡l(6-{[4-(p¡razol-1-¡l)-benc¡l](p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no]acetato de terc-but¡lo (240 mg, 0,378 mmol) obten¡do en el ejemplo 7-(a) en lugar de [terc-butox¡carbon¡l(6-{(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)[4-(t¡azol-2-¡l)benc¡l]am¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2 -¡l)am¡no]acetato de terc-but¡lo para produc¡r el compuesto del título (161 mg) como un sól¡do blanco. (Rend¡m¡ento: 72 %)
Valor de Rf: 0,52 (n-butanol:ác¡do acét¡co:agua = 3:1:1).
Espectro de masas (FAB, m/z): 479 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CD3OD, 8 ppm): 9,29 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,01 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 8,70 (ddd, J = 8,2, 2,1, 1,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,98 (ddd, J = 8,2, 5,3, 0,6 Hz, 1H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,61-7,57 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 2H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 2,5, 1,8 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,03 (s, 2H).
[Ejemplo 8 ]
H¡drocloruro del ác¡do {6-[(benzofuran-2-¡lmet¡l)(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l1p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no}-acét¡co (compuesto ejempl¡f¡cado n.° 28)
8 - (a) ({6-[(Benzofuran-2-¡lmet¡l)(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l1-p¡r¡d¡n-2-¡l}terc-butox¡carbon¡lam¡no)acetato de tercbut¡lo
La reacc¡ón y el postratam¡ento se real¡zaron de la misma manera que en el ejemplo 2-(a) excepto por el uso de [terc-butox¡carbon¡l(6-h¡drox¡met¡l-p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no]acetato de terc-but¡lo (252 mg, 0,745 mmol) obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 3-(b), y el uso de N-(benzofuran-2-¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lsulfonam¡da (215 mg, 0,747 mmol) obten¡da en el ejemplo de referenc¡a 10-(c) en lugar de N-[4-(t¡azol-2-¡l)benc¡l]p¡r¡d¡n-3-¡lsulfonam¡da para produc¡r el compuesto del título (397 mg) como una espuma blanca. (Rend¡m¡ento: 8 8 %)
Espectro de masas (FAB, m/z): 609 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 9,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8 , 6 6 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 7,96 (ddd, J = 8,1, 2.0, 1,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,26-7,16 (m, 4H), 7,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,42 (s, 9H).
8 - (b) H¡drocloruro del ác¡do {6-[(benzofuran-2-¡lmet¡l)(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l1p¡r¡d¡n-2-¡l-am¡no}acét¡co La reacc¡ón y el postratam¡ento se real¡zaron de la misma manera que en el ejemplo 2-(b) excepto por el uso de ({6 -[(benzofuran-2-¡lmet¡l)(p¡r¡d¡n-3-¡l-sulfon¡l)am¡nomet¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}terc-butox¡carbon¡lam¡no)acetato de terc-but¡lo (201 mg, 0,330 mmol) obten¡do en el ejemplo 8 -(a) en lugar de [terc-butox¡carbon¡l(6-{(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)[4-(t¡azol-2-¡l)benc¡l]am¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no]acetato de terc-but¡lo para produc¡r el compuesto del título (134 mg) como un sól¡do blanco. (Rend¡m¡ento: 77 %)
Valor de Rf: 0,59 (n-butanol:ác¡do acét¡co:agua = 3:1:1).
Espectro de masas (FAB, m/z): 453 (M++1). Espectro de RMN de 1H (CD3OD, 8 ppm): 9,28 (dd, J = 2,3, 0,5 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 8,70 (ddd, J = 8,2, 2,3, 1,4 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,2, 5,3, 0,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 9.0, 7,2 Hz, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 1H), 6 , 8 8 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,12 (s, 2H).
[Ejemplo 9]
H¡drocloruro del ác¡do {6-[(4'-fluorob¡fen¡l-4-¡lmet¡l)(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l1p¡r¡d¡n-2-¡l-am¡no}acét¡co (compuesto ejempl¡f¡cado n.° 605)
9- (a) ({6-[(4-Bromobenc¡l)(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l1p¡r¡d¡n-2-¡l}terc-butox¡carbon¡lam¡no)acetato de terc-but¡lo La reacc¡ón y el postratam¡ento se real¡zaron de la misma manera que en el ejemplo 2-(a) excepto por el uso de [terc-butox¡carbon¡l(6-h¡drox¡met¡l-p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no]acetato de terc-but¡lo (428 mg, 1,26 mmol) obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 3-(b), y el uso de N-(4-bromobenc¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lsulfonam¡da (414 mg, 1,26 mmol) obten¡da en el ejemplo de referencia 11 en lugar de N-[4-(tiazol-2-il)bencil]piridin-3-ilsulfonamida para producir el compuesto del título (797 mg) como un sólido blanco. (Rendimiento: 98 %)
Espectro de RMN de 1H (CDCls, 8 ppm): 8,93 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,85 (ddd, J = 8,0, 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,3, 7,3 Hz, 1H), 7,42-7,39 (m, 2H), 7,31 (ddd, J = 8,0, 4,8, 0,8 Hz, 1H), 7,14-7,10 (m, 2H), 6,82 (dd, J = 7,3, 0,4 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,42 (s, 9H).
9-(b) (terc-Butoxicarbonil{6-[(4'-fluorobifenil-4-ilmetil)(piridin-3-il-sulfonil)aminometil1piridin-2-il}amino)acetato de tercbutilo
A una disolución de ({6-[(4-bromobencil)(piridin-3-ilsulfonil)aminometil1piridin-2-il}terc-butoxicarbonilamino)acetato de terc-butilo (185 mg, 0,285 mmol) obtenido en el ejemplo 9-(a) en tolueno (2 ml) se le añadió ácido 4-fluorofenilborónico (61,3 mg, 0,438 mmol), acetato de paladio (4,9 mg, 0,044 mmol), fosfato de tripotasio (202 mg, 0,953 mmol) y agua (0,2 ml), seguido de someterse a atmósfera de argón. Después, se añadió una disolución de triciclohexilfosfina en tolueno al 20 % (130 pl, 0,088 mmol) a la mezcla, y se agitó a 100 °C durante 2,5 horas en atmósfera de argón. Después de completarse la reacción, se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio a la disolución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo = 9:1—»7:3 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título (178 mg) como una espuma blanca. (Rendimiento: 94 %)
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 8,96 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,88 (ddd, J = 8,1, 2,4, 1,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53-7,49 (m, 3H), 7,46-7,43 (m, 2H), 7,31 (ddd, J = 8,1, 4,8, 0,8 Hz, 1H), 7,31-7,28 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 2H), 6 , 86 (dd, J = 7,3, 0,6 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,42 (s, 9H).
9- (c) Hidrocloruro del ácido {6-[(4'-fluorob¡fen¡l-4-¡lmet¡l)(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l1p¡rid¡n-2-¡lam¡no}acét¡co
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo 2-(b) excepto por el uso de (terc-butoxicarbonil{6-[(4'-fluorobifenil-4-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonil)aminometil1piridin-2-il}amino)acetato de terc-butilo (173 mg, 0,261 mmol) obtenido en el ejemplo 9-(b) en lugar de [terc-butoxicarbonil(6-{(piridin-3-ilsulfonil)[4-(tiazol-2-¡l)benc¡l]am¡nometil}p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no]acetato de terc-butilo para producir el compuesto del título (134 mg) como un sólido blanco. (Rendimiento: 89 %)
Valor de Rf: 0,62 (n-butanol:ácido acético:agua = 3:1:1).
Espectro de masas (FAB, m/z): 507 (M++1). Espectro de RMN de 1H (CD3OD, 8 ppm): 9,29 (dd, J = 2,2, 0,7 Hz, 1H), 9,01 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 8,69 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,5 Hz, 1H), 7,98 (ddd, J = 8,2, 5,3, 0,7 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 9,0, 7,3 Hz, 1H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,18-7,13 (m, 2H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,03 (s, 2H).
[Ejemplo 10]
Hidrocloruro del ácido {6-[(4'-clorob¡fen¡l-4-¡lmet¡l)(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nometil1p¡r¡d¡n-2-¡l-am¡no}acét¡co (compuesto ejemplificado n.° 681)
10- (a) (terc-Butox¡carbon¡l{6-[(4'-clorob¡fen¡l-4-¡lmet¡l)(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nometil1p¡r¡d¡n-2-¡l}am¡no)acetato de tercbutilo
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo 9-(b) excepto por el uso de ({6 -[(4-bromobencil)(piridin-3-ilsulfonil)-aminometil1piridin-2-il}terc-butoxicarbonilamino)acetato de terc-butilo (187 mg, 0,289 mmol) obtenido en el ejemplo 9-(a), y el uso de ácido 4-clorofenilborónico (70,6 mg, 0,452 mmol) en lugar de ácido 4-fluorofenilborónico para producir el compuesto del título (166 mg) como un aceite incoloro. (Rendimiento: 84 %)
Espectro de RMN de 1H (CDCls, 8 ppm): 8,96 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,88 (ddd, J = 8,0, 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,50-7,44 (m, 4H), 7,42-7,39 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,31 (ddd, J = 8,0, 4,8, 0,8 Hz, 1H), 6 , 8 6 (dd, J = 7,3, 0,6 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,42 (s, 9H).
10-(b) Hidrocloruro del ácido {6-[(4'-clorob¡fen¡l-4-¡lmet¡l)(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l1p¡rid¡n-2-¡lam¡no}acét¡co
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo 2-(b) excepto por el uso de (terc-butoxicarbonil{6-[(4'-clorobifenil-4-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonil)aminometil1piridin-2-il}amino)acetato de terc-butilo (163 mg, 0,240 mmol) obtenido en el ejemplo 10-(a) en lugar de [terc-butoxicarbonil(6-{(piridin-3-ilsulfonil)[4-(tiazol-2-il)bencil1aminometil}piridin-2-il)amino1acetato de terc-butilo para producir el compuesto del título (133 mg) como un sólido blanco. (Rendimiento: 93 %)
Valor de Rf: 0,64 (n-butanol:ácido acético:agua = 3:1:1).
Espectro de masas (FAB, m/z): 523 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CD3OD, 8 ppm): 9,31 (dd, J = 2,2, 0,6 Hz, 1H), 9,02 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 8,74 (ddd, J = 8,1, 2,2, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (ddd, J = 8,1, 5,3, 0,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 9,0, 7,3 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,48-7,41 (m, 4H), 7,35-7,32 (m, 2H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,03 (s, 2H).
[Ejemplo 11]
Trifluoroacetato del ácido (6-{(piridin-3-ilsulfonil)[4-(tiazol-2-il)bencil1aminometil}piridin-2-ilamino)-acético (compuesto ejemplificado n.° 985)
11 -(a) [terc-Butoxicarbonil(6-{(piridin-3-ilsulfonil)[4-(tiazol-2-il)bencil1-aminometil}piridin-2-il)amino1acetato de tercbutilo
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo 2-(a) excepto por el uso de (terc-butoxicarbonil{6-[(piridin-3-ilsulfonil)aminometil1piridin-2-il}amino)acetato de terc-butilo (126 mg, 0,263 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 12-(d) en lugar de N-[4-(t¡azol-2-¡l)benc¡l]pir¡d¡n-3-¡lsulfonam¡da, y el uso de alcohol 4-(tiazol-2-il)bencílico (49,7 mg, 0,260 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 4-(a) en lugar de [tercbutoxicarbonil(6-hidroxi-metilpiridin-2-il)amino]acetato de terc-butilo para producir el compuesto del título (145 mg) como una espuma blanca. (Rendimiento: 85 %)
Este compuesto mostró el mismo espectro de RMN de 1H que el de [terc-butoxicarbonil(6-{(piridin-3-ilsulfonil)[4-(tiazol-2 -il)bencil1aminometil}piridin-2 -il)amino1acetato de terc-butilo obtenido en el ejemplo 2 -(a).
11- (b) Trifluoroacetato del ácido (6-{(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)[4-(t¡azol-2-¡l)benc¡l1am¡nomet¡l}p¡rid¡n-2-¡l-am¡no)acét¡co A una disolución de [terc-butoxicarbonil(6-{(piridin-3-ilsulfonil)[4-(tiazol-2-il)bencil1aminometil}piridin-2-il)amino1acetato de terc-butilo (135 mg, 0,207 mmol) obtenido en el ejemplo 11 -(a) en cloruro de metileno (1,23 ml) se le añadió una disolución 4 N de cloruro de hidrógeno/1,4-dioxano (1,02 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de completarse la reacción, la disolución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna en fase inversa (columna; Megabond Elut™ C18 (fabricada por Varian, Inc.), eluyente; una disolución acuosa al 1,0 % de trietilamina^acetonitrilo:una disolución acuosa al 0,5% de ácido trifluoroacético = 1:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título (35 mg) como un sólido amarillo pálido. (Rendimiento: 24 %)
Valor de Rf: 0,52 (n-butanol:ácido acético:agua = 3:1:1).
Espectro de masas (FAB, m/z): 496 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CD3OD, 8 ppm): 9,04 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,83 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 8,30 (ddd, J = 8,0, 1,9, 1,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,82-7,77 (m, 2H), 7,66 (ddd, J = 8,0, 4,9, 0,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8 ,8 , 7,2 Hz, 1H), 7,39-7,35 (m, 2H), 6 , 6 8 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,95 (s, 2H).
[Ejemplo 121
Hidrocloruro del ácido {6-[(6-clorobenzo[b1t¡ofen-2-¡lmet¡l)(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l1p¡rid¡n-2-¡lam¡no}acét¡co (compuesto ejemplificado n.° 186)
12- (a) (terc-Butox¡carbon¡l{6-[(6-clorobenzo[b1t¡ofen-2-¡lmet¡l)-(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nometil1p¡r¡d¡n-2-¡l}am¡no)acetato de terc-butilo
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo 2-(a) excepto por el uso de (terc-butoxicarbonil{6-[(piridin-3-ilsulfonil)aminometil1piridin-2-il}amino)acetato de terc-butilo (100 mg, 0,209 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 12-(d) en lugar de N-[4-(tiazol-2-il)bencil1piridin-3-ilsulfonamida, y el uso de (6 -clorobenzo[b1tiofen-2-il)metanol (véase la publicación internacional WO 99/37304A, 41,5 mg, 0,209 mmol) en lugar de [terc-butoxicarbonil(6-hidroximetilpiridin-2-il)amino1acetato de terc-butilo para producir el compuesto del título (144 mg) de forma sustancialmente cuantitativa como un líquido ligeramente amarillo.
Espectro de masas (FAB, m/z): 659 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCh, 8 ppm): 8,98 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 8,1, 2,4, 1,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72-7,70 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,09 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,42 (s, 9H).
12- (b) Hidrocloruro del ácido (6-r(6-clorobenzorb1t¡ofen-2-¡lmet¡l)(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfonil)am¡nomet¡l1-p¡r¡d¡n-2-ilamino}acét¡co
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo 1-(c) excepto por el uso de (terc-butox¡carbon¡l{6-[(6-clorobenzo[b]-t¡ofen-2-¡lmet¡l)(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l]pir¡d¡n-2-¡l}am¡no)acetato de terc-butilo (144 mg, 0,218 mmol) obtenido en el ejemplo 12-(a) en lugar de (terc-butox¡carbon¡l{6-[(6-fen¡lpir¡daz¡n-3-¡lmet¡l)(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l]-p¡rid¡n-2-¡l}am¡no)acetato de terc-butilo para producir el compuesto del título (110 mg) como un sólido blanco. (Rendimiento: 88 %)
Valor de Rf: 0,64 (n-butanol:ácido acético:agua = 3:1:1).
Espectro de masas (FAB, m/z): 503 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CD3OD, 8 ppm): 9,22 (dd, J = 2,2, 0,6 Hz, 1H), 8,93 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 8,58 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,6 Hz, 1H), 7,85 (ddd, J = 8,2, 5,2, 0,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 9,0, 7,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,83 (dd, J = 7,3, 0,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,05 (s, 2H).
[Ejemplo 13]
Hidrocloruro del ácido {6-[(benzo[b1t¡ofen-2-¡lmet¡l)(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nometil1p¡r¡d¡n-2-¡l-am¡no}acét¡co (compuesto ejemplificado n.° 132)
13- (a) ({6-[(Benzo[b1t¡ofen-2-¡lmet¡l)(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l1p¡r¡d¡n-2-¡l}terc-butox¡carbon¡lam¡no)acetato de tercbutilo
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo 2-(a) excepto por el uso de (terc-butox¡carbon¡l{6-[(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l]p¡rid¡n-2-¡l}am¡no)acetato de terc-butilo (126 mg, 0,263 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 12-(d) en lugar de N-[4-(t¡azol-2-¡l)benc¡l]pir¡d¡n-3-¡lsulfonam¡da, y el uso de benzo[b]tiofen-2-ilmetanol (43,2 mg, 0,263 mmol) en lugar de [terc-butoxicarbon¡l(6-h¡drox¡met¡lp¡r¡din-2-il)amino]acetato de terc-butilo para producir el compuesto del título (153 mg) como un líquido ligeramente amarillo. (Rend¡m¡ento: 93 %)
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 8,99 (dd, J = 2,3, 0,9 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 8.1, 2,3, 1,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74-7,66 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,35-7,28 (m, 2H), 7,28 (ddd, J = 8,1, 4,8, 0,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 7,4, 0,6 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,42 (s, 9H).
13- (b) Hidrocloruro del ácido {6-[(benzo[b1t¡ofen-2-¡lmet¡l)(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l1p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no}acét¡co La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo 2-(b) excepto por el uso de ({6 -[(benzo[b]t¡ofen-2-¡lmet¡l)(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l]p¡rid¡n-2-¡l}terc-butox¡carbon¡lam¡no)acetato de terc-butilo (150 mg, 0,240 mmol) obtenido en el ejemplo 13-(a) en lugar de [terc-butoxicarbon¡l(6-{(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)[4-(tiazol-2-¡l)benc¡l]am¡nometil}p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no]acetato de terc-butilo para producir el compuesto del título (96,1 mg) como un sól¡do blanco. (Rend¡m¡ento: 74 %)
Valor de Rf: 0,60 (n-butanol:ácido acético:agua = 3:1:1).
Espectro de masas (FAB, m/z): 469 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CD3OD, 8 ppm): 9,27 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 8,94 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 8 , 66 (ddd, J = 8.1, 2,3, 1,5 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 8,1, 5,2, 0,7 Hz, 1H), 7,75-7,64 (m, 3H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,85 (dd, J = 7,3, 0,7 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,00 (s, 2H).
[Ejemplo 14]
Hidrocloruro del ácido (6-{[4-(p¡r¡daz¡n-4-¡l)benc¡l1(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)-acét¡co (compuesto ejemplificado n.° 1203)
14- (a) [terc-Butox¡carbon¡l(6-{[4-(p¡r¡daz¡n-4-¡l)benc¡l1(p¡r¡d¡n-3-¡l-sulfon¡l)am¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no1acetato de tercbutilo
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo 2-(a) excepto por el uso de (terc-butox¡carbon¡l{6-[(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l]pir¡d¡n-2-¡l}am¡no)acetato de terc-butilo (158 mg, 0,330 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 12 -(d) en lugar de N-[4-(t¡azol-2-il)benc¡l]p¡r¡d¡n-3-¡lsulfonam¡da, y usando alcohol 4-(piridazin-4-il)bencílico (60,2 mg, 0,323 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 13 en lugar de [tercbutoxicarbonil(6-hidroximetil-piridin-2-il)amino]acetato de terc-butilo para producir el compuesto del título (152 mg) como una espuma blanca. (Rendimiento: 73 %)
Espectro de masas (FAB, m/z): 647 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 9,44 (dd, J = 2,5, 1,2 Hz, 1H), 9,23 (dd, J = 5,4, 1,2 Hz, 1H), 8,96 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 8,0, 2,4, 1,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 5,4, 2,5 Hz, 1H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,34 (ddd, J = 8,0, 4,8, 0,8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 7,3, 0,6 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,42 (s, 9H).
14- (b) Hidrocloruro del ácido (6-{[4-(piridazin-4-il)bencil1(piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-il-amino)acético
La reacción se realizó de la misma manera que en el ejemplo 1-(c) excepto por el uso de [terc-butoxicarbonil(6-{[4-(piridazin-4-il)bencil1(piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-il)amino1acetato de terc-butilo (150 mg, 0,232 mmol) obtenido en el ejemplo 14-(a) en lugar de (terc-butoxicarbonil{6-[(6-fenilpiridazin-3-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonil)aminometil1piridin-2-il}amino)acetato de terc-butilo. Después de completarse la reacción, la disolución de reacción se concentró a presión reducida. Se añadieron agua y acetona al residuo resultante, seguido de concentración de nuevo a presión reducida para producir el compuesto del título (137 mg) como un sólido ligeramente amarillo. (Rendimiento: 98 %)
Valor de Rf: 0,38 (n-butanol:ácido acético:agua = 3:1:1).
Espectro de masas (FAB, m/z): 491 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CD3OD, 8 ppm): 9,91 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1H), 9,58 (dd, J = 6,0, 0,9 Hz, 1H), 9,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,98 (dd, J = 5,2, 1,5 Hz, 1H), 8,77 (dd, J = 6,0, 2,4 Hz, 1H), 8,63 (ddd, J = 8,2, 2,0, 1,5 Hz, 1H), 7,99­ 7,95 (m, 2H), 7,92 (ddd, J = 8,2, 5,2, 0,5 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,9, 7,3 Hz, 1H), 7,61-7,57 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,17 (s, 2H).
[Ejemplo 15]
Hidrocloruro del ácido {6-[(6-metox¡benzo[b1t¡ofen-2-¡lmet¡l)(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l1-p¡rid¡n-2-¡lam¡no}acét¡co (compuesto ejemplificado n.° 361)
15- (a) (terc-Butox¡carbon¡l{6-[(6-metox¡benzo[b1t¡ofen-2-¡lmet¡l)-(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfonil)am¡nomet¡l1p¡r¡d¡n-2-¡l}amino)acetato de terc-butilo
La reacción se realizó de la misma manera que en el ejemplo 2-(a) excepto por el uso de (terc-butoxicarbonil {6 -[(piridin-3-ilsulfonil)aminometil1piridin-2-il}amino)acetato de terc-butilo (69,4 mg, 0,145 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 12-(d) en lugar de N-[4-(tiazol-2-il)bencil1piridin-3-ilsulfonamida, y el uso de (6-metoxibenzo[b1-tiofen-2-il)metanol (véase la publicación internacional WO 2006/106711A, 33,9 mg, 0,175 mmol) en lugar de [tercbutoxicarbonil(6-hidroximetilpiridin-2-il)amino1acetato de terc-butilo. Después de completarse la reacción, la disolución de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió agua al residuo, seguido de extracción con tolueno. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo = 3:1—^ 1:1 (V/V)) y después a cromatografía en columna de fase inversa (columna; Megabond Elut™ C18 (fabricada por Varian, Inc.), eluyente; acetonitrilo:agua = 1:1— 1:0 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título (73,8 mg) como una espuma blanca. (Rendimiento: 78 %)
Espectro de masas (FAB, m/z): 655 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 8,99 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 8.0, 2,3, 1,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,28 (ddd, J = 8.0, 4,8, 0,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,01 (d, 0,7 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 7,3, 0,6 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,53 (s, 9H), 1,42 (s, 9H).
15-(b) Hidrocloruro del ácido {6-[(6-metoxibenzo[b1tiofen-2-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonil)aminometil1piridin-2-ilamino}acét¡co
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo 1-(c) excepto por el uso de (terc-butoxicarbonil{6-[(6-metoxibenzo[b1-tiofen-2-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonil)aminometil1piridin-2-il}amino)acetato de terc-butilo (72,6 mg, 0,111 mmol) obtenido en el ejemplo 15-(a) en lugar de (terc-butoxicarbonil{6-[(6-fenilpiridazin-3-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonil)aminometil1-piridin-2-il}amino)acetato de terc-butilo para producir el compuesto del título (63,1 mg) como un sólido blanco. (Rendimiento: 99 %)
Valor de Rf: 0,59 (n-butanol:ácido acético:agua = 3:1:1).
Espectro de masas (FAB, m/z): 499 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CD3OD, 8 ppm): 9,18 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 8,51 (ddd, J = 8,1, 2,4, 1,5 Hz, 1H), 7,78 (ddd, J = 8,1, 5,1, 0,8 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 9,1, 7,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,92 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 7,3, 0,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
[Ejemplo 16]
Ácido (6-((p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)[4-(t¡azol-4-¡l)-benc¡l1am¡nometil)p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)-acét¡co (compuesto ejemplificado n.° 1090)
16-(a) [terc-Butox¡carbon¡l(6-((p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)[4-(t¡azol-4-¡l)benc¡l1-am¡nometil)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no1acetato de tercbutilo
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo 2-(a) excepto por el uso de (terc-butox¡carbon¡l{6-[(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l]p¡rid¡n-2-¡l}am¡no)acetato de terc-butilo (200 mg, 0,418 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 14 en lugar de N-[4-(t¡azol-2-il)benc¡l]p¡r¡d¡n-3-¡lsulfonam¡da, y el uso de alcohol 4-(tiazol-4-il)bencíl¡co (79,9 mg, 0,418 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 15-(b) en lugar de [tercbutox¡carbon¡l(6-h¡drox¡met¡lpir¡d¡n-2-¡l)am¡no]acetato de terc-butilo para producir el compuesto del título (240 mg) como una espuma blanca. (Rendimiento: 88 %)
Espectro de masas (FAB, m/z): 652 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 8,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,60 (ddd, J = 4,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 7,82 (ddd, J = 7.7, 1,1, 0,9 Hz, 1H), 7,81-7,78 (m, 2H), 7,77 (ddd, J = 7,7, 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,38 (ddd, J = 7,6, 4,7, 1,1 Hz, 1H), 7,32-7,29 (m, 2H), 6,91 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,42 (s, 9H).
16- (b) Ácido (6-{(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)[4-(t¡azol-4-¡l)benc¡l1am¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l-am¡no)acét¡co
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo 3-(b) excepto por el uso de [terc-butox¡carbon¡l(6-{(p¡r¡d¡n-2-¡l-sulfon¡l)[4-(t¡azol-4-¡l)benc¡l]am¡nomet¡l}p¡rid¡n-2-¡l)am¡no]acetato de terc-butilo (230 mg, 0,353 mmol) obtenido en el ejemplo 16-(a) en lugar de [terc-butoxicarbon¡l(6-{(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)[4-(tiazol-2-¡l)benc¡l]am¡nometil}p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no]acetato de terc-butilo para producir el compuesto del título (93,5 mg) como un sólido blanco. (Rendimiento: 53 %)
Valor de Rf: 0,50 (n-butanol:ácido acético:agua = 3:1:1).
Espectro de masas (FAB, m/z): 496 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (DMSO-d6 , 8 ppm): 12,42 (s a, 0,6H), 9,19 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,65 (ddd, J = 4,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (ddd, J = 7,8, 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,91-7,88 (m, 2H), 7,81 (ddd, J = 7,8, 0,9, 0,8 Hz, 1H), 7,58 (ddd, J = 7,7, 4,7, 0,9 Hz, 1H), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 5,6 Hz, 0,9H), 6,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,83 (d, J = 5,6 Hz, 2H).
[Ejemplo 17]
Hidrocloruro del ácido {6-[(b¡fen¡l-4-¡lmet¡l)(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l1p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no}acét¡co (compuesto ejemplificado n.° 538)
17- (a) ({6-[(B¡fen¡l-4-¡lmet¡l)(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l1p¡r¡d¡n-2-¡l}terc-butox¡carbon¡lam¡no)acetato de terc-butilo
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo 2-(a) excepto por el uso de (terc-butox¡carbon¡l{6-[(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l]p¡rid¡n-2-¡l}am¡no)acetato de terc-butilo (100 mg, 0,209 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 14 en lugar de N-[4-(t¡azol-2-il)benc¡l]p¡r¡d¡n-3-¡lsulfonam¡da, y el uso de 4-bifenilmetanol (38,8 mg, 0,211 mmol) en lugar de [terc-butox¡carbon¡l(6-h¡drox¡met¡lpir¡d¡n-2-¡l)am¡no]acetato de tercbutilo para producir el compuesto del título (116 mg) como una espuma blanca. (Rendimiento: 86 %)
Espectro de masas (FAB, m/z): 645 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 8,60 (ddd, J = 4,7, 1,7, 1,0 Hz, 1H), 7,82 (ddd, J = 7,8, 1,2, 1,0 Hz, 1H), 7,77 (ddd, J = 7,8, 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,47-7,41 (m, 5H), 7,39 (ddd, J = 7,6, 4.7, 1,2 Hz, 1H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,31-7,28 (m, 2H), 6,92 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,42 (s, 9H).
17-(b) Hidrocloruro del ácido {6-(b¡fen¡l-4-¡lmet¡l)(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l1p¡r¡d¡n-2-¡l-am¡no}acét¡co
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo 14-(b) excepto por el uso de ({6-[(bifenil-4-ilmetil)(piridin-2-ilsulfonil)aminometil]piridin-2-il}terc-butoxicarbonilamino)acetato de terc-butilo (113 mg, 0,175 mmol) obtenido en el ejemplo 17-(a) en lugar de [terc-butoxicarbonil(6-{[(4-piridazin-4-il)bencil1(piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-il)amino]acetato de terc-butilo para producir el compuesto del título (93,9 mg) de forma sustancialmente cuantitativa como un sólido blanco.
Valor de Rf: 0,62 (n-butanol:ácido acético:agua = 3:1:1).
Espectro de masas (FAB, m/z): 489 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CD3OD, 8 ppm): 8,76 (ddd, J = 4,8, 1,7, 1,1 Hz, 1H), 8,10 (ddd, J = 7,6, 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,06 (ddd, J = 7,6, 1,2, 1,1 Hz, 1H), 7,71-7,66 (m, 2H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,46-7,39 (m, 4H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,31­ 7,28 (m, 2H), 6,76 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,00 (s, 2H).
[Ejemplo 18]
Hidrocloruro del ácido (6-{(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)[4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)benc¡l1am¡nometil}p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)-acét¡co (compuesto ejemplificado n.° 1266)
18-(a) [terc-Butox¡carbon¡l(6-{(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)[4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-benc¡l1am¡nometil}p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no1acetato de tercbutilo
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo 2-(a) excepto por el uso de (terc-butoxicarbonil{6-[(piridin-2-ilsulfonil)aminometil1piridin-2-il}amino)acetato de terc-butilo (157 mg, 0,328 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 14 en lugar de N-[4-(t¡azol-2-il)benc¡l]p¡r¡d¡n-3-¡lsulfonam¡da, y usando alcohol 4-(pirimidin-2-il)bencílico (60,8 mg, 0,327 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 16 en lugar de [tercbutoxicarbonil(6-hidroximetil-piridin-2-il)amino]acetato de terc-butilo para producir el compuesto del título (144 mg) como una espuma blanca. (Rendimiento: 6 8 %)
Espectro de masas (FAB, m/z): 647 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 8,79 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,60 (ddd, J = 4,7, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,33-8,30 (m, 2H), 7,82 (ddd, J = 7,7, 1,1, 0,9 Hz, 1H), 7,76 (ddd, J = 7,7, 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1H), 7,38 (ddd, J = 7,6, 4,7, 1,1 Hz, 1H), 7,37-7,34 (m, 2H), 7,18 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,42 (s, 9H).
18- (b) Hidrocloruro del ácido (6-{(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)[4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)benc¡l1am¡nometil}p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)acét¡co La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo 14-(b) excepto por el uso de [terc-butoxicarbonil(6-{(piridin-2-il-sulfonil)[4-(pirimidin-2-il)bencil1aminometil}piridin-2-il)amino1acetato de terc-butilo (142 mg, 0,220 mmol) obtenido en el ejemplo 18-(a) en lugar de [terc-butoxicarbonil(6-{[(4-piridazin-4-il)bencil1(piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-il)amino1-acetato de terc-butilo para producir el compuesto del título (136 mg) de forma sustancialmente cuantitativa como un sólido ligeramente amarillo.
Valor de Rf: 0,45 (n-butanol:ácido acético:agua = 3: 1:1).
Espectro de masas (FAB, m/z): 491 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CD3OD, 8 ppm): 8 , 8 6 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,78 (ddd, J = 4,7, 1,6, 1,0 Hz, 114), 8,21-8,18 (m, 2H), 8,14-8,07 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 9,1, 7,4, Hz, 1H), 7,70 (ddd, J = 7,1, 4,7, 1,8 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,40-7,36 (m, 2H), 6,79 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,00 (s, 2H).
[Ejemplo 191
Ácido (6-{[4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l1(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l}p¡rid¡n-2-¡lam¡no)-acét¡co (compuesto ejemplificado n.° 1158)
19- (a) [terc-Butox¡carbon¡l(6-{[4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l1(p¡r¡d¡n-3-¡l-sulfon¡l)am¡nometil}p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no1acetato de tercbutilo
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo 2-(a) excepto por el uso de (terc-butoxicarbonil{6-[(piridin-3-ilsulfonil)aminometil1piridin-2-il}amino)acetato de terc-butilo (934 mg, 1,95 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 12-(d) en lugar de N-[4-(tiazol-2-il)bencil1piridin-3-ilsulfonamida, y el uso de alcohol 4-(piridin-2-il)bencílico (397 mg, 2,14 mmol) en lugar de [terc-butoxicarbonil(6-hidroximetilpiridin-2-il)amino1acetato de terc-butilo para producir el compuesto del título (1,76 g) (contenido puro 1,26 g) de forma sustancialmente cuantitativa como un aceite amarillo.
Espectro de masas (FAB, m/z): 646 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 8,96 (dd, J = 2,3, 0,9 Hz, 1H), 8,73-8,66 (m, 2H), 7,94-7,89 (m, 2H), 7,87 (ddd, J = 8,1, 2,3, 1,7 Hz, 1H), 7,80-7,67 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,31 (ddd, J = 8,1,4,9, 0,9 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 7,1, 4,8, 1,5 Hz, 1H), 6 , 8 6 (dd, J = 7,4, 0,6 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,42 (s, 9H).
19- (b) Ácido (6-(r4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l1(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nometil)p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)acét¡co
A una d¡soluc¡ón de [terc-butox¡carbon¡l(6-{[4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l1-(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no]acetato de terc-but¡lo (1,76 g)(que contenía 1,95 mmol de un conten¡do puro) obten¡do en el ejemplo 19-(a) en tetrah¡drofurano (5,6 ml) se le añad¡ó agua (5,6 ml) y ác¡do clorhídr¡co concentrado (2,3 ml), segu¡do de ag¡tac¡ón a 65 °C durante 4,5 horas. Después de completarse la reacc¡ón, la d¡soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. Después de que el concentrado se ajustara a pH 10,9 con una d¡soluc¡ón acuosa 1 N de h¡dróx¡do de sod¡o, los ¡nsolubles se ret¡raron por f¡ltrac¡ón. El f¡ltrado entonces se ajustó a pH 5,6 con ác¡do clorhídr¡co 1 N, segu¡do de la ad¡c¡ón de acetato de et¡lo. Se recog¡ó por f¡ltrac¡ón un f¡ltrado prec¡p¡tado, y después se secó a pres¡ón reduc¡da para produc¡r el compuesto del título (553 mg) como un sól¡do blanco. (Rend¡m¡ento: 58 %)
Valor de Rf: 0,35 (n-butanol:ác¡do acét¡co:agua = 3:1:1).
Espectro de masas (FAB, m/z): 490 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 6 ppm): 9,11 (dd, J = 2,2, 0,5 Hz, 1H), 8,79 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,67 (ddd, J = 4,9, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,08 (ddd, J = 8,1,2,2, 1,6 Hz, 1H), 7,81 (ddd, J = 7,9, 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,75-7,69 (m, 2H), 7,64 (ddd, J = 7,9, 1,0, 0,9 Hz, 1H), 7,43 (ddd, J = 8,1, 4,8, 0,5 Hz, 1H), 7,34-7,27 (m, 2H), 7,23-7,17 (m, 2H), 6,58 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,86 (s, 2H).
[Ejemplo 201
Ác¡do (6-{(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)[4-(1.2.4-tr¡azol-1-¡l)benc¡l1am¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l-am¡no)acét¡co (compuesto ejempl¡f¡cado n.° 1461)
2 0 - (a) [terc-Butox¡carbon¡l(6-{(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)[4-(1.2.4-tr¡azol-1-¡l)-benc¡l1am¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no1acetato de terc-but¡lo
La reacc¡ón y el postratam¡ento se real¡zaron de la misma manera que en el ejemplo 2-(a) excepto por el uso de (terc-butox¡carbon¡l{6-[(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}am¡no)acetato de terc-but¡lo (840 mg, 1,76 mmol) obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 12-(d) en lugar de N-[4-(t¡azol-2-¡l)benc¡l]p¡r¡d¡n-3-¡lsulfonam¡da, y el uso de alcohol 4-(tr¡azol-1-¡l)bencíl¡co (342 mg, 1,95 mmol) en lugar de [terc-butox¡carbon¡l(6-h¡drox¡met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no]acetato de terc-but¡lo para produc¡r el compuesto del título (938 mg) como una espuma blanca. (Rend¡m¡ento: 84 %)
Espectro de masas (FAB, m/z): 636 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 6 ppm): 8,96 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,0, 2,3, 1,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62-7,57 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,34 (ddd, J = 8,0, 4,9, 0,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,42 (s, 9H).
2 0 -(b) Ác¡do (6-{(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)[4-(1.2.4-tr¡azol-1-¡l)benc¡l1am¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)acét¡co
La reacc¡ón se real¡zó de la misma manera que en el ejemplo 19-(b) excepto por el uso de [terc-butox¡carbon¡l(6 -{(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)[4-(1,2,4-tr¡azol-1-¡l)benc¡l]am¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no]acetato de terc-but¡lo (936 mg, 1,47 mmol) obten¡do en el ejemplo 20-(a) en lugar de [terc-butox¡carbon¡l(6-{[4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)benc¡l]-(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no]acetato de terc-but¡lo. Después de completarse la reacc¡ón, la d¡soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. El concentrado se ajustó a pH 4,5 con una d¡soluc¡ón acuosa 6 N de h¡dróx¡do de sod¡o, y se recog¡ó por f¡ltrac¡ón un sól¡do prec¡p¡tado. Se añad¡ó acetona (1,3 ml) al producto en bruto, segu¡do de ag¡tac¡ón a 50 °C durante 1 hora, y después a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Se recog¡ó por f¡ltrac¡ón un f¡ltrado prec¡p¡tado, y después se secó a pres¡ón reduc¡da para produc¡r el compuesto del título (618 mg) como un sól¡do blanco. (Rend¡m¡ento: 88 %)
Valor de Rf: 0,36 (n-butanol:ác¡do acét¡co:agua = 3:1:1).
Espectro de masas (FAB, m/z): 480 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (DMSO-d6, 6 ppm): 9,27 (s, 1H), 8,85 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,05 (ddd, J = 8,1, 2,4, 1,7 Hz, 1H), 7,84-7,79 (m, 2H), 7,49 (ddd, J = 8,1, 4,8, 0,8 Hz, 1H), 7,47­ 7,43 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 8,3, 7,1 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,69 (d, J = 5,6 Hz, 2H).
[Ejemplo 21]
Ácido (6-{[4-(p¡razol-1-¡l)benc¡ll(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l}p¡r¡din-2-¡lam¡no)-acét¡co (compuesto ejemplificado n.° 876)
21-(a) [terc-butox¡carbon¡l(6-{[4-(p¡razol-1-¡l)benc¡ll(p¡r¡d¡n-2-¡l-sulfon¡l)am¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡nolacetato de tercbutilo
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo 2-(a) excepto por el uso de (terc-butox¡carbon¡l{6-[(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l]p¡rid¡n-2-¡l}am¡no)acetato de terc-butilo (622 mg, 1,30 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 14 en lugar de N-[4-(t¡azol-2-il)benc¡l]p¡r¡d¡n-3-¡lsulfonam¡da, y el uso de alcohol 4-(pirazol-1-il)bencíl¡co (225 mg, 1,29 mmol) en lugar de [terc-butox¡carbon¡l(6-h¡drox¡met¡lp¡rid¡n-2-¡l)am¡no]acetato de terc-butilo para producir el compuesto del título (757 mg) como una espuma blanca. (Rendimiento: 92 %) Espectro de masas (FAB, m/z): 635 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 8,61 (ddd, J = 4,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 2,4, 0,5 Hz, 1H), 7,83 (ddd, J = 7,8, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 7,78 (ddd, J = 7,8, 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 1,8, 0,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60-7,53 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,39 (ddd, J = 7,4, 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 6,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 2,4, 1,8 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,42 (s, 9H). 21- (b) Ácido (6-{[4-(p¡razol-1-¡l)benc¡ll(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)am¡nometil}p¡r¡d¡n-2-¡l-am¡no)acét¡co
La reacción se realizó de la misma manera que en el ejemplo 19-(b) excepto por el uso de [terc-butoxicarbonil(6-{[4-(pirazol- 1 -¡l)benc¡ll(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no]acetato de terc-butilo (440 mg, 0,611 mmol) obtenido en el ejemplo 21-(a) en lugar de [terc-butox¡carbon¡l(6-{[4-(p¡rid¡n-2-¡l)benc¡l]-(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l}p¡rid¡n-2-¡l)am¡no]acetato de terc-butilo. Después de completarse la reacción, la disolución de reacc¡ón se ajustó a pH 4,5 con una d¡soluc¡ón acuosa 2 N de h¡dróx¡do de sod¡o, segu¡do de extracc¡ón con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se le añadió acetato de etilo (4 ml) y éter diisopropílico (16 ml), seguido de sonicación a 40 °C durante 15 minutos. El disolvente retiró por destilación a presión reducida, y después se secó a presión reducida para producir el compuesto del título (542 mg) como una espuma blanca. (Rendimiento: 97 %)
Valor de Rf: 0,48 (n-butanol:ácido acético:agua = 3:1:1).
Espectro de masas (FAB, m/z): 479 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 12,41 (s a, 0,8H), 8,65 (ddd, J = 4,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 2,5, 0,5 Hz, 1H), 7,96 (ddd, J = 7,8, 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,82 (ddd, J = 7,8, 1,1, 0,9 Hz, 1H), 7,76-7,72 (m, 3H), 7,58 (ddd, J = 7,7, 4,7, 1,1 Hz, 1H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 8,2, 7,1 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 2,5, 1,8 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,83 (d, J = 5,8 Hz, 2H). [Ejemplo 22]
Ácido (6-{[4-(5-met¡lt¡azol-2-¡l)benc¡ll(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)am¡nometil}p¡r¡d¡n-2-¡l-am¡no)acét¡co (compuesto ejemplificado n.° 1446)
22- (a) ({6-[(4-Bromobenc¡l)(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡llp¡r¡din-2-¡l}terc-butox¡carbon¡lam¡no)acetato de terc-butilo La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo 2-(a) excepto por el uso de (terc-butox¡carbon¡l{6-[(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l]p¡rid¡n-2-¡l}am¡no)acetato de terc-butilo (3,00 g, 6,27 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 14 en lugar de N-[4-(t¡azol-2-¡l)benc¡l]p¡rid¡n-3-¡lsulfonam¡da, y el uso de alcohol 4-bromobencílico (1,29 g, 6,90 mmol) en lugar de [terc-butox¡carbon¡l(6-h¡drox¡met¡lpir¡d¡n-2-¡l)am¡no]acetato de tercbutilo para producir el compuesto del título (4,16 g) de forma sustancialmente cuantitativa como un aceite amarillo pál¡do.
Espectro de masas (CI, m/z): 647 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 8,59 (ddd, J = 4,6, 1,6, 1,0 Hz, 1H), 7,83-7,74 (m, 2H), 7,68-7,62 (m, 1H), 7,48-7,32 (m, 4H), 7,15-7,1,0 (m, 2H), 6,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,42 (s, 9H).
22-(b) [terc-Butox¡carbon¡l(6-{(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2ldioxaborolan-2-¡l)benc¡llam¡nometil}p¡r¡d¡n-2 -¡l)am¡nolacetato de terc-butilo
A una disolución de ({6-[(4-bromobenc¡l)(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)am¡no-met¡l]p¡r¡din-2-¡l}terc-butox¡carbon¡lam¡no)acetato de terc-butilo (4,15 g, 6,41 mmol) obtenido en el ejemplo 22-(a) en 1,4-dioxano (42 ml) se le añadió bis(pinacolato)diboro (2,28 g, 8,98 mmol), complejo de cloruro de 1,1'-bis(d¡fenilfosf¡no)ferrocenopalad¡o ■ cloruro de metileno (105 mg, 0,129 mmol) y acetato de potasio (1,88 g, 19,2 mmol), seguido de agitación a 85 °C durante 31 horas. Después de completarse la reacc¡ón, se añad¡ó agua a la d¡soluc¡ón de reacc¡ón, segu¡do de extracc¡ón con acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo = 1:0^-7:3 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título (3,76 g) como una espuma blanca. (Rendimiento: 84 %)
Espectro de masas (CI, m/z): 695 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCl3, 8 ppm); 8,59 (ddd, J = 4,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 7,80 (ddd, J = 7,7, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 7,75 (ddd, J = 7,7, 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,71-7,61 (m, 3H), 7,45 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,37 (ddd, J = 7,3, 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 6,89 (dd, J = 7,4, 0,6 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,42 (s, 9H), 1,33 (s, 12H).
22-(c) rterc-Butox¡carbon¡l(6-(r4-(5-met¡lt¡azol-2-¡l)benc¡l1(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)am¡nometil)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no1acetato de terc-butilo
A [terc-butox¡carbon¡l(6-{(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)benc¡l]am¡nometil}p¡r¡d¡n-2-il)amino]acetato de terc-butilo (404 mg) (que contenía 0,577 mmol de un contenido puro) obtenido en el ejemplo 22-(b) se le añadió 2-bromo-5-metiltiazol (212 mg, 1,19 mmol), un disolvente mezclado (tolueno:etanol = 7:3 (V/V), 11,5 ml) y un disolución acuosa 2 M de carbonato de sodio (0,58 ml), que se desgasificó a presión reducida, seguido de sustitución de argón. Después se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (6 6 , 6 mg, 0,0576 mmol), seguido de agitación a 90 °C durante 24 horas en atmósfera de argón. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la disolución de reacción, seguido de extracción con tolueno. La capa orgánica separada se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo = 1:0^3:2 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título (291 mg) como un aceite amarillo. (Rendimiento: 76 %)
Espectro de masas (CI, m/z): 6 6 6 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 8,59 (ddd, J = 4,7, 1,7, 1,0 Hz, 1H), 7,81 (ddd, J = 7,9, 1,6, 1,0 Hz, 1H), 7,80-7,72 (m, 3H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51-7,42 (m, 2H), 7,38 (ddd, J = 7,2, 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 7,3, 0,7 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,51 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,52 (s, 9H), 1,42 (s, 9H).
22- (d) Ácido (6-{[4-(5-met¡lt¡azol-2-¡l)benc¡l1(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)am¡nometil}p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)acét¡co
La reacción se realizó de la misma manera que en el ejemplo 19-(b) excepto por el uso de [terc-butoxicarbonil(6-{[4-(5-metiltiazol-2-il)bencil1(piridin-2-il-sulfonil)aminometil}piridin-2-il)amino]acetato de terc-butilo (269 mg, 0,404 mmol) obtenido en el ejemplo 22-(c) en lugar de [terc-butoxicarbonil(6-{[4-(piridin-2-il)bencil]-(piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-il)amino]acetato de terc-butilo. Después de completarse la reacción, se añadió agua (20 ml) a la disolución de reacción, después se ajustó a pH 10,9 con una disolución acuosa 1 N de hidróxido de sodio, y posteriormente los insolubles se retiraron por filtración. El filtrado se ajustó a pH 5,6 con ácido clorhídrico 1 N, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se le añadió éter terc-butil metílico (1 ml) y éter diisopropílico (10 ml), seguido de sonicación. Se recogió por filtración un filtrado precipitado, y después se secó a presión reducida para producir el compuesto del título (113 mg) como un sólido blanco. (Rendimiento: 55 %)
Valor de Rf: 0,51 (n-butanol:ácido acético:agua = 3:1:1).
Espectro de masas (FAB, m/z): 510 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (DMSO-d6 , 8 ppm): 8,64 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,95 (ddd, J = 7,7, 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,83-7,74 (m, 3H), 7,61-7,54 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 8,2, 7,2 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 5,4 Hz, 0,9H), 6,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,81 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,49(s, 3H).
[Ejemplo 23]
Ácido_____ (6-{[4-(4.5-d¡met¡lt¡azol-2-¡l)benc¡l1(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)acét¡co (compuesto ejemplificado n.° 1453)
23- (a) [terc-Butox¡carbon¡l(6-{[4-(4.5-d¡met¡lt¡azol-2-¡l)benc¡l1(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no1acetato de terc-butilo
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo 22-(c) excepto por el uso de [terc-butox¡carbon¡l(6-{(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)[4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)benc¡l]am¡nometil}p¡r¡d¡n-2-il)amino]acetato de terc-butilo (490 mg, que contenía 0,700 mmol de un contenido puro) obtenido en el ejemplo 22-(b), y el uso de 2-bromo-4,5-dimetiltiazol (282 mg, 1,47 mmol) en lugar de 2-bromo-5-metiltiazol para producir el compuesto del título (392 mg) como una espuma blanca. (Rendimiento: 82 %)
Espectro de masas (FAB, m/z): 678 (M--1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 8,59 (ddd, J = 4,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 7,81 (ddd, J = 7,9, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 7,80-7,69 (m, 3H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,38 (ddd, J = 7,1, 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,28­ 7,23 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 7,4, 0,5 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,41-2,36 (m, 6 H), 1,52 (s, 9H), 1,42 (s, 9H).
23- (b) Ácido (6-{[4-(4,5-dimetiltiazol-2-il)bencil1(piridin-2-ilsulfonil)aminometil}-piridin-2-ilamino)acético
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo 21-(b) excepto por el uso de [terc-butoxicarbonil(6-{[4-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)bencil1(piridin-2-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-il)amino1acetato de tercbutilo (385 mg, 0,566 mmol) obtenido en el ejemplo 23-(a) en lugar de [terc-butoxicarbonil(6-{[4-(pirazol-1-il)bencil1(piridin-2 -ilsulfonil)aminometil}piridin-2 -il)amino1-acetato de terc-butilo para producir el compuesto del título (266 mg) como un sólido blanco. (Rendimiento: 90 %)
Valor de Rf: 0,51 (n-butanol:ácido acético:agua = 3:1:1).
Espectro de masas (FAB, m/z): 522 (M'-1).
Espectro de RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 8,64 (ddd, J = 4,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 7,95 (ddd, J = 7,8, 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,80 (ddd, J = 7,8, 1,1, 0,9 Hz, 1H), 7,77-7,71 (m, 2H), 7,58 (ddd, J = 7,7, 4,7, 1,1 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 8,3, 7,0 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 5,4 Hz, 0,9H), 6,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,80 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,38 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,31 (d, J = 0,7 Hz, 3H).
[Ejemplo 241
Ácido (6-{[4-(5-clorot¡azol-2-¡l)benc¡l1(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)am¡nometil}p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)acét¡co (compuesto ejemplificado n.° 1439)
24- (a) [terc-Butox¡carbon¡l(6-{[4-(5-clorot¡azol-2-¡l)benc¡l1(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)am¡nometil}p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no1acetato de terc-butilo
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo 22-(c) excepto por el uso de [terc-butoxicarbonil(6-{(piridin-2-il-sulfonil)[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,21dioxaborolan-2-il)bencil1aminometil}piridin-2-il)amino1acetato de terc-butilo (404 mg, que contenía 0,577 mmol de un contenido puro) obtenido en el ejemplo 22-(b), y el uso de 2-bromo-5-clorotiazol (véase el documento US2007/300939A) (230 mg, 1,16 mmol) en lugar de 2-bromo-5-metiltiazol para producir el compuesto del título (277 mg) como una espuma naranja. (Rendimiento: 70 %) Espectro de masas (CI, m/z): 6 8 6 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 8,61-8,58 (m, 1H), 7,84-7,62 (m, 6 H), 7,47-7,30 (m, 4H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,42 (s, 9H).
24- (b) Ácido (6-{[4-(5-clorot¡azol-2-¡l)benc¡l1(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)am¡nometil}p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)acét¡co
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo 22-(d) excepto por el uso de [terc-butoxicarbonil(6-{[4-(5-clorotiazol-2-il)bencil1(piridin-2-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-il)amino1acetato de tercbutilo (265 mg, 0,386 mmol) obtenido en el ejemplo 24-(a) en lugar de [terc-butoxicarbonil(6-{[4-(5-metiltiazol-2-il)bencil1(piridin-2 -ilsulfonil)aminometil}piridin-2 -il)-amino1acetato de terc-butilo para producir el compuesto del título (135 mg) como un sólido ligeramente pardo. (Rendimiento: 6 6 %)
Valor de Rf: 0,55 (n-butanol:ácido acético:agua = 3:1:1).
Espectro de masas (FAB, m/z): 530 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 8,64 (ddd, J = 4,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 7,96 (ddd, J = 7,8, 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,83-7,78 (m, 3H), 7,59 (ddd, J = 7,7, 4,7, 1,1 Hz, 1H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 8,3, 7,0 Hz, 1H), 6,70 (s a, 0,8H), 6,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,79 (d, J = 5,3 Hz, 2H).
[Ejemplo 251
Ácido (6-{(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)[4-(4-tr¡fluoromet¡lt¡azol-2-¡l)benc¡l1am¡nomet¡l}-p¡rid¡n-2-¡lam¡no)acét¡co (compuesto ejemplificado n.° 1024)
25- (a) [terc-Butox¡carbon¡l(6-{(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)[4-(4-tr¡fluoromet¡l-t¡azol-2-¡l)bencil1am¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)amino1acetato de terc-butilo
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo 22-(c) excepto por el uso de [terc-butoxicarbonil(6-{(piridin-2-ilsulfon-il)[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bencil]aminometil}piridin-2-il)amino]acetato de terc-butilo (490 mg, que contenía 0,700 mmol de un contenido puro) obtenido en el ejemplo 22-(b), y el uso de 2-bromo-4-trifluorometiltiazol (véase la publicación internacional WO 2005/077912A) (341 mg, 1,47 mmol) en lugar de 2-bromo-5-metiltiazol para producir el compuesto del título (454 mg) como una espuma blanca. (Rendimiento: 90 %)
Espectro de masas (FAB, m/z): 718 (IVM).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 8,63-8,60 (m, 1H), 7,87-7,82 (m, 3H), 7,79 (ddd, J = 7,7, 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,74-7,72 (m, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47-7,38 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 2H), 6,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,42 (s, 9H).
25- (b) Ácido (6-{(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)[4-(4-tr¡fluoromet¡lt¡azol-2-¡l)benc¡l1am¡nometil}p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)acét¡co
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo 21-(b) excepto por el uso de [terc-butoxicarbon¡l(6-{(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)[4-(4-tr¡fluoromet¡lt¡azol-2-¡l)benc¡l]am¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no]acetato de terc-butilo (440 mg, 0,611 mmol) obtenido en el ejemplo 25-(a) en lugar de [terc-butoxicarbonil(6-{[4-(pirazol-1-il)bencil1(piridin-2 -ilsulfonil)aminometil}piridin-2 -il)amino]acetato de terc-butilo para producir el compuesto del título (293 mg) como un sólido blanco. (Rendimiento: 85 %)
Valor de Rf: 0,58 (n-butanol:ácido acético:agua = 3:1:1).
Espectro de masas (FAB, m/z): 562 (M'-1).
Espectro de RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 8,65 (ddd, J = 4,6, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 8,57-8,54 (m, 1H), 7,96 (ddd, J = 7,8, 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,93-7,87 (m, 2H), 7,82 (ddd, J = 7,8, 1,0, 0,9 Hz, 1H), 7,59 (ddd, J = 7,7, 4,6, 1,0 Hz, 1H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 8,2, 7,2 Hz, 1H), 6,74 (t, J = 5,4 Hz, 0,9H), 6,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,81 (d, J = 5,4 Hz, 2H).
[Ejemplo 26]
Ácido______(6-{(4-fluorobencenosulfon¡l)[4-(p¡razol-1-¡l)benc¡l1am¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l-am¡no)acét¡co (compuesto ejemplificado n.° 856)
26- (a) [terc-Butox¡carbon¡l(6-{(4-fluorobencenosulfon¡l)[4-(p¡razol-1-¡l)-benc¡l1am¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no1acetato de terc-butilo
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo 2-(a) excepto por el uso de (terc-butoxicarbonil{6-[(4-fluorobencenosulfonil)aminometil]piridin-2-il}amino)acetato de terc-butilo (644 mg, 1,30 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 17 en lugar de N-[4-(tiazol-2-il)bencil]piridin-3-ilsulfonamida, y el uso de alcohol 4-(pirazol-1-il)bencílico (226 mg, 1,30 mmol) en lugar de [terc-butoxicarbonil(6-hidroximetilpiridin-2-il)amino]acetato de terc-butilo para producir el compuesto del título (806 mg) como una espuma blanca. (Rendimiento: 95 %)
Espectro de masas (FAB, m/z): 652 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 7,91 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,75-7,66 (m, 4H), 7,63-7,56 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,15-7,05 (m, 2H), 6,83 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 2,4, 1,7 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,42 (s, 9H).
26-(b) Ácido (6-{(4-fluorobencenosulfon¡l)[4-(p¡razol-1-¡l)benc¡l1am¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)acét¡co
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo 21-(b) excepto por el uso de [terc-butoxicarbon¡l(6-{(4-fluorobencenosulfon¡l)[4-(p¡razol-1-¡l)benc¡l]am¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no]acetato de tercbutilo (794 mg, 1,22 mmol) obtenido en el ejemplo 26-(a) en lugar de [terc-butoxicarbonil(6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-2 -ilsulfonil)aminometil}piridin-2 -il)amino]-acetato de terc-butilo para producir el compuesto del título (517 mg) como un sólido blanco. (Rendimiento: 86 %)
Valor de Rf: 0,61 (n-butanol:ácido acético:agua = 3:1:1).
Espectro de masas (FAB, m/z): 496 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 12,43 (s a, 0,7H), 8,47 (dd, J = 2,5, 0,5 Hz, 1H), 7,80-7,73 (m, 5H), 7,38­ 7,34 (m, 2H), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 1H), 6,80 (t, J = 5,8 Hz, 0,9H), 6,54 (dd, J = 2,5, 1,8 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,76 (d, J = 5,8 Hz, 2H).
[Ejemplo 27]
í6-(ÍP¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)r4-ít¡azol-2-¡hbenc¡llam¡nomet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l-am¡no)acetato de etilo (compuesto ejemplificado n.° 920)
A [terc-butox¡carbon¡l(6-{(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)[4-(t¡azol-2-¡l)-benc¡l]am¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no]acetato de terc-but¡lo (120 mg, 0,184 mmol) obten¡do en el ejemplo 3-(a) se le añad¡ó una d¡soluc¡ón 6 M de cloruro de h¡drógeno/etanol (1 ml), y la mezcla se dejó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. Después de completarse la reacc¡ón, la d¡soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, y se añad¡ó una d¡soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o al res¡duo, segu¡do de extracc¡ón con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca separada se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, y después se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se somet¡ó a cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (eluyente; hexano:acetato de et¡lo = 2:1 (V/V)), y las fracc¡ones que contenían el compuesto deseado se concentraron a pres¡ón reduc¡da para produc¡r el compuesto del título (81,0 mg) como un ace¡te ¡ncoloro. (Rend¡m¡ento: 84 %)
Valor de Rf: 0,58 (acetato de et¡lo).
Espectro de masas (FAB, m/z): 524 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 8,62 (ddd, J = 4,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 7,87-7,82 (m, 4H), 7,77 (ddd, J = 7,7, 7.7, 1,7 Hz, 1H), 7,39 (ddd, J = 7,7, 4,8, 1,2 Hz, 1H), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,33 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,3, 7.2 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,70 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,23 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[Ejemplo 28]
(6-{(P¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)[4-(t¡azol-2-¡l)benc¡llam¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)acetato de ¡soprop¡lo (compuesto ejempl¡f¡cado n.° 914)
A una d¡soluc¡ón de [terc-butox¡carbon¡l(6-{(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)[4-(t¡azol-2-¡l)benc¡l]am¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no]acetato de terc-but¡lo (200 mg, 0,307 mmol) obten¡do en el ejemplo 3-(a) en ¡sopropanol (1,5 ml) se le añad¡ó una d¡soluc¡ón 4N de cloruro de h¡drógeno/-1,4-d¡oxano (1,5 ml), segu¡do de ag¡tac¡ón a 40 °C durante 9 horas. Después de completarse la reacc¡ón, se añad¡ó una d¡soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o a la d¡soluc¡ón de reacc¡ón, segu¡do de extracc¡ón con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca separada se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, y después se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se somet¡ó a cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (eluyente; hexano:acetato de et¡lo = 1:2 (V/V)), y las fracc¡ones que contenían el compuesto deseado se concentraron a pres¡ón reduc¡da para produc¡r el compuesto del título (132 mg) (conten¡do puro: 118 mg) como un ace¡te ¡ncoloro. (Rend¡m¡ento: 80 %)
Valor de Rf: 0,62 (acetato de et¡lo).
Espectro de masas (FAB, m/z): 538 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 8,62 (ddd, J = 4,7, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,87-7,82 (m, 4H), 7,77 (ddd, J = 7,7, 7.7, 1,8 Hz, 1H), 7,39 (ddd, J = 7,7, 4,7, 1,2 Hz, 1H), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,33 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,2, 7.2 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,09 (sept., J = 6,3 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,70 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,91 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 6 H).
[Ejemplo 29]
(6-{(P¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)[4-(t¡azol-2-¡l)benc¡llam¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l-am¡no)acetato de hex¡lo (compuesto ejempl¡f¡cado n.° 1433)
A una d¡soluc¡ón de ác¡do (6-{(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)[4-(t¡azol-2-¡l)benc¡l]am¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)acét¡co (110 mg, 0,222 mmol) obten¡do en el ejemplo 3-(b) en 1-hexanol (0,83 ml) se le añad¡ó una d¡soluc¡ón 4 N de cloruro de h¡drógeno/1,4-d¡oxano (0,83 ml), segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 16 horas. Después de completarse la reacc¡ón, la d¡soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da, y se añad¡ó una d¡soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o al res¡duo, segu¡do de extracc¡ón con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca separada se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, y después se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se somet¡ó a cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (eluyente; hexano:acetato de etilo = 2:1—^ 1:1 (V/V)), y las fracc¡ones que contenían el compuesto deseado se concentraron a pres¡ón reduc¡da para produc¡r el compuesto del título (119 mg) como un ace¡te ¡ncoloro. (Rend¡m¡ento: 92 %)
Espectro de masas (FAB, m/z): 580 (M++1).
Valor de Rf: 0,67 (acetato de et¡lo).
Espectro de RMN de 1H (CDCh, 8 ppm): 8,62 (ddd, J = 4,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,87-7,82 (m, 4H), 7,77 (ddd, J = 7,7, 7.7, 1,7 Hz, 1H), 7,39 (ddd, J = 7,7, 4,7, 1,2 Hz, 1H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,33 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,2, 7,2 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,70 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,15 (t, J = 6 , 8 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 1,68-1,57 (m, 2H), 1,36-1,23 (m, 6 H), 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[Ejemplo 30]
(6-([4-(P¡razol-1-¡l)benc¡l1(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nometil)p¡r¡d¡n-2-¡l-am¡no)acetato de etilo (compuesto ejemplificado n.° 1467)
La reacción se realizó de la misma manera que en el ejemplo 27 excepto por el uso de hidrocloruro del ácido (6-{[4-(pirazol-1 -¡l)benc¡l1(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)aminomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)-acét¡co (21,6 mg, 0,0367 mmol) obtenido en el ejemplo 7-(b) en lugar de [terc-butox¡carbon¡l(6-{(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)[4-(t¡azol-2-¡l)benc¡l]am¡nometil}p¡r¡d¡n-2-il)amino]acetato de terc-butilo. Después de completarse la reacción, la disolución de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al residuo, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título (17,6 mg) como un aceite incoloro. (Rendimiento: 95 %)
Valor de Rf: 0,32 (acetato de etilo).
Espectro de masas (FAB, m/z): 507 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 8,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 5,0, 1,1 Hz, 1H), 7,97-7,91 (m, 1H), 7,92 (dd, J = 2,5, 0,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,8, 0,5 Hz, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,35-7,26 (m, 2H), 6,47 (dd, J = 2,5, 1,8 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 6 , 8 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,78 (s a, 0,8H), 4,64 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,22 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,86 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[Ejemplo 31]
(6-{[4-(P¡razol-1-¡l)benc¡l(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nometil}p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)acetato de isopropilo (compuesto ejemplificado n.° 1473)
La reacción se realizó de la misma manera que en el ejemplo 29 excepto por el uso de hidrocloruro del ácido (6-{[4-(pirazol-1 -¡l)benc¡l1(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l}p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)-acét¡co (25,8 mg, 0,0439 mmol) obtenido en el ejemplo 7-(b) en lugar de ácido (6-{(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)[4-(t¡azol-2-¡l)benc¡l]am¡nomet¡l)p¡r¡din-2-¡lam¡no)-acét¡co, y el uso de isopropanol (0,20 ml) en lugar de 1-hexanol. Después de completarse la reacción, la disolución de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al residuo, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título (2 0 , 6 mg) como un aceite incoloro. (Rendimiento: 90 %)
Valor de Rf: 0,39 (acetato de etilo).
Espectro de masas (FAB, m/z): 521 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 8,98 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 7,95 (ddd, J = 8,0, 2,3, 1,6 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,5, 0,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,8, 0,6 Hz, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,32 (ddd, J = 8,0, 4,9, 0,8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,1, 7,0 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 2,5, 1,8 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,09 (sept., J = 6,3 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,82 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 6 H).
Los compuestos usados para los ejemplos se sintetizaron de la siguiente manera.
[Ejemplo de referencia 1]
[(5-Bromo-6-bromomet¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)terc-butox¡carbon¡lam¡no1acetato de terc-butilo
1 -(a) [terc-Butox¡carbon¡l(6 -met¡lp¡r¡d¡n-2 -¡l)am¡no1acetato de terc-butilo
A una disolución de 2-(terc-butoxicarbon¡lam¡no)-6-met¡lp¡rid¡na (723 mg, 3,47 mmol) en N,N-dimetilformamida (11,5 ml) se le añadió hidruro de sodio (dispersión de aceite mineral al 55 %) (0,18 g, 4,2 mmol) en porciones mientras se enfriaba en hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió gota a gota bromoacetato de terc-butilo (0,62 ml, 4,2 mmol) mientras se enfriaba en hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la disolución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo=10 : 1 —^ 5:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título (1,14 g) de forma sustancialmente cuantitativa como un líquido incoloro.
Espectro de masas (EI, m/z): 322 (M+).
Espectro de RMN de 1H (CDCls, 8 ppm): 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,2, 7,1 Hz, 1H), 6,86-6,81 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,51 (s, 9H), 1,45 (s, 9H).
1- (b) [(5-Bromo-6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)terc-butox¡carbon¡lam¡no1acetato de terc-butilo
A una d¡soluc¡ón de [terc-butox¡carbon¡l(6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no1-acetato de terc-but¡lo (477 mg, 1,48 mmol) obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 1-(a) en aceton¡tr¡lo (3 ml) se le añad¡ó NBS (398 mg, 2,24 mmol), segu¡do de ag¡tac¡ón a 40 °C durante 3 horas. Después de completarse la reacc¡ón, la d¡soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se somet¡ó a cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (eluyente; hexano:acetato de et¡lo = 20:1—5:1 (V/V)), y las fracc¡ones que contenían el compuesto deseado se concentraron a pres¡ón reduc¡da para produc¡r el compuesto del título (565 mg) como un sól¡do blanco. (Rend¡m¡ento: 95 %)
Espectro de masas (EI, m/z): 400 (M+).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 7,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,52 (s, 9H), 1,45 (s, 9H).
1 -(c) [(5-Bromo-6-bromomet¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)terc-butox¡carbon¡lam¡no1-acetato de terc-but¡lo
A una d¡soluc¡ón de [(5-bromo-6-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)terc-butox¡carbon¡lam¡no]acetato de terc-but¡lo (560 mg, 1,40 mmol) obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 1-(b) en 1,2-d¡cloroetano (4,7 ml) se le añad¡ó NBS (373 mg, 2,10 mmol) y 2,2'-azob¡s(2-met¡lbut¡ron¡tr¡lo) (10 mg, 0,052 mmol), segu¡do de ag¡tac¡ón a 90 °C durante 1 hora. Después de completarse la reacc¡ón, la d¡soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se somet¡ó a cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (eluyente; hexano:acetato de et¡lo=20:1 —^ 10:1 (V/V)), y las fracc¡ones que contenían el compuesto deseado se concentraron a pres¡ón reduc¡da para produc¡r una mezcla (355 mg) que contenía el compuesto del título como un ace¡te l¡geramente amar¡llo. (Rend¡m¡ento: 38 %)
Espectro de masas (EI, m/z): 478 (M+).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 7,75 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,47 (s, 9H).
[Ejemplo de referenc¡a 2]
N-(6-fen¡lp¡r¡daz¡n-3-¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lsulfonam¡da
2- (a) 3-Bromomet¡l-6-fen¡lp¡r¡daz¡na
A una d¡soluc¡ón de 3-met¡l-6-fen¡lp¡r¡daz¡na (925 mg, 5,43 mmol) en 1,2-d¡cloroetano (28 ml) se le añad¡ó NBS (1,07 g, 6,01 mmol) y 2,2'-azob¡s(2,4-d¡met¡lvaleron¡tr¡lo) (67,3 mg, 0,271 mmol), segu¡do de ag¡tac¡ón a 80 °C durante 1 hora. Durante la reacc¡ón, se añad¡ó ad¡c¡onalmente 2,2'-azob¡s(2,4-d¡met¡lvaleron¡tr¡lo) (134 mg, 0,540 mmol) en dos porc¡ones. Después de completarse la reacc¡ón, la d¡soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se somet¡ó a cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (eluyente; hexano:acetato de et¡lo = 5:1—0:1 (V/V)), y las fracc¡ones que contenían el compuesto deseado se concentraron a pres¡ón reduc¡da para produc¡r el compuesto del título (449 mg) como un sól¡do l¡geramente pardo. (Rend¡m¡ento: 33 %)
Espectro de masas (CI, m/z): 249 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCh, 8 ppm): 8,13-8,07 (m, 2H), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,56­ 7,50 (m, 3H), 4,80 (s, 2H).
2-(b) 3-[B¡s(terc-butox¡carbon¡l)am¡nomet¡l1-6-fen¡lp¡r¡daz¡na
A una d¡soluc¡ón de 3-bromomet¡l-6-fen¡lp¡r¡daz¡na (120 mg, 0,482 mmol) obten¡da en el ejemplo de referenc¡a 2-(a) en N,N-d¡met¡lformam¡da (1,57 ml) se le añad¡ó ¡m¡nod¡carbox¡lato de d¡-terc-but¡lo (127 mg, 0,585 mmol) y carbonato de potas¡o (134 mg, 0,970 mmol), segu¡do de ag¡tac¡ón a 50 °C durante 2 horas. Después de completarse la reacc¡ón, se añad¡ó agua a la d¡soluc¡ón de reacc¡ón, segu¡do de extracc¡ón con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca separada se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro, y después se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se somet¡ó a cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (eluyente; hexano:acetato de et¡lo = 2:1— 1:1 (V/V)), y las fracc¡ones que contenían el compuesto deseado se concentraron a pres¡ón reduc¡da para produc¡r el compuesto del título (180 mg) como un sól¡do l¡geramente amar¡llo. (Rend¡m¡ento: 97 %)
Espectro de masas (FAB, m/z): 386 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCh, 8 ppm): 8,10-8,07 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,56-7,49 (m, 3H), 7,44 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,47 (s, 9H).
2-(c) H¡drocloruro de (6-fen¡lp¡r¡daz¡n-3-¡lmet¡l)am¡na
A una disolución de 3-[bis(terc-butoxicarbonil)aminometil]-6-fenilpiridazina (178 mg, 0,462 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 2-(b) en cloruro de metileno (2,33 ml) se le añadió una disolución 4 N de cloruro de hidrógeno/1,4-dioxano (2,33 ml, 9,32 mmol), seguido de agitación a 30 °C durante 1 hora. Después de completarse la reacción, la disolución de reacción se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título ( 1 2 2 mg) de forma sustancialmente cuantitativa como un sólido ligeramente pardo.
Espectro de masas (CI, m/z): 186 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CD3OD, 8 ppm): 8,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,12-8,07 (m, 2H), 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,63­ 7,59 (m, 3H), 4,57 (s, 2H).
2- (d) N-(6-Fen¡lp¡r¡dazin-3-¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lsulfonam¡da
A una disolución de hidrocloruro de (6-fenilpiridazin-3-ilmetil)amina (121 mg) (que contenía 0,458 mmol de un contenido puro) obtenida en el ejemplo de referencia 2 -(c) en cloruro de metileno (1 ml) se le añadió trietilamina (0,26 ml, 1,8 mmol) y cloruro de 3-piridilsulfonilo (véase The Journal of Organic Chemistry, 54, 389 (1989)) (83,2 mg, 0,468 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 17 horas. Después de completarse la reacción, la disolución de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió agua al residuo, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; acetato de etilo:acetonitrilo=1:0—»0:1 (V/V), después cloroformo), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título (130 mg) como un sólido ligeramente pardo. (Rendimiento: 87 %)
Espectro de masas (CI, m/z): 327 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCls, 8 ppm): 9,11 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1H), 8,75 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,19 (ddd, J = 8,1, 2,4, 1,6 Hz, 1H), 8,05-8,00 (m, 2H), 7,82 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,56-7,49 (m, 4H), 7,42 (ddd, J = 8,1, 4,8, 0,9 Hz, 1H), 6,30 (s a, 1H), 4,57 (s, 2H).
[Ejemplo de referencia 3]
[terc-Butox¡carbon¡l(6-h¡droximet¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no1acetato de terc-butilo
3- (a) [terc-butox¡carbon¡l(6-etox¡carbonilp¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no1acetato de terc-butilo
A una disolución de hidruro de sodio (dispersión de aceite mineral al 55%) (15,7 g, 0,360 mol) en N,N-dimetilformamida (362 ml) se le añadió gota a gota una disolución de 6-terc-butoxicarbonilaminopiridin-2-carboxilato de etilo (véase la publicación internacional WO 2006/074884A) (81,2 g, 0,305 mol) en N,N-dimetilformamida (300 ml) durante 2 0 minutos mientras en enfriaba en hielo en una atmósfera de argón, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añadió gota a gota bromoacetato de terc-butilo (54,0 ml, 0,366 mol) durante 10 minutos mientras se enfriaba en hielo, seguido de agitación adicional a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completarse la reacción, a la disolución de reacción se le añadió una disolución acuosa en que se disolvió cloruro de amonio (1,77 g, 33,0 mmol) en agua (300 ml), seguido de extracción con tolueno. La capa orgánica separada se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo = 9:1—4:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título (108 g) como un líquido amarillo pálido. (Rendimiento: 93 %)
Espectro de masas (CI, m/z): 381 (M++1). Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,8, 7,6 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,40 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
3-(b) [terc-Butox¡carbon¡l(6-h¡drox¡metilp¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no1acetato de terc-butilo
A una disolución de [terc-butox¡carbon¡l(6-etox¡carbon¡lp¡rid¡n-2-¡l)am¡no]acetato de terc-butilo (98,8 g, 0,260 mol) obtenido en el ejemplo de referencia 3-(a) en etanol (195 ml), se le añadió gota a gota una disolución de cloruro de calcio (34,6 g, 0,312 mol) en etanol (195 ml) durante 20 minutos mientras se enfriaba en hielo. Después se añadió gota a gota una disolución 3 M de borohidruro de sodio/éter dimetílico de tetraetilenglicol (105 ml, 0,315 mol) durante 20 minutos a 35 °C o inferior, seguido de agitación adicional a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después de completarse la reacción, la disolución de reacción se añadió gota a gota a una disolución acuosa de ácido acético (17,8 ml) en agua (195 ml) durante 10 minutos mientras se enfriaba en hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añadió agua (315 ml), seguido de extracción con tolueno. La capa orgánica separada se lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y después una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, seguido de concentración a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1—3:2 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título (81,1 g) como un líquido amarillo pálido. (Rendimiento: 92 %)
Espectro de masas (CI, m/z): 339 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCh, 8 ppm): 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,2, 7,4 Hz, 1H), 6,93-6,98 (m, 1H), 4,68-4,65 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,39 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 1,54 (s, 9H), 1,46 (s, 9H).
[Ejemplo de referencia 4]
N-[4-(T¡azol-2-il)benc¡l1p¡r¡d¡n-3-¡lsulfonam¡da
4-(a) Alcohol 4-(tiazol-2-¡l)bencílico
A 4-(tiazol-2-il)benzaldehído (véase el documento JP 2001-519414A) (1,57 g, 8,30 mmol) se le añadió etanol (20 ml), tetrahidrofurano (0,46 ml), y después borohidruro de sodio (157 mg, 4,15 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la disolución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo = 2:1—^ 1:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título (1,49 g) como un sólido blanco. (Rendimiento: 94 %)
Espectro de masas (CI, m/z): 192 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 7,94-7,89 (m, 2H), 7,84 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,32 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 5,9 Hz, 1H).
4-(b) Bromuro de 4-(tiazol-2-¡l)bencilo
A una disolución de alcohol 4-(tiazol-2-il)bencílico (1,31 g, 6,85 mmol) obtenido en 4-(a) en tetrahidrofurano (55,8 ml) se le añadió trifenilfosfina (1,80 g, 8,90 mmol) y NBS (1,59 g, 8,93 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después de completarse la reacción, se añadió una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la disolución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo = 2:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título (1,26 g) como un sólido ligeramente amarillo. (Rendimiento: 72 %)
Espectro de masas (CI, m/z): 254 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCh, 8 ppm): 7,98-7,92 (m, 2H), 7,88 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,35 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H).
4-(c) 2-{4-[Bis(terc-butoxicarbonil)aminometil1fenil}tiazol
A una disolución de bromuro de 4-(tiazol-2-il)bencilo (1,25 g, 4,92 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 4-(b) en N,N-dimetilformamida (16 ml) se le añadió iminodicarboxilato de di-terc-butilo (1,28 g, 5,89 mmol) y carbonato de potasio (1,35 g, 9,76 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la disolución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo = 2:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título (2,05 g) de forma sustancialmente cuantitativa como un aceite incoloro.
Espectro de RMN de 1H (CDCh, 8 ppm): 7,95-7,89 (m, 2H), 7,85 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,32 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,46 (s, 9H).
4-(d) Hidrocloruro de 4-(tiazol-2-il)benc¡lam¡na
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo de referencia 2-(c) excepto por el uso de 2-{4-[b¡s(terc-butox¡carbonil)am¡nomet¡l]-fen¡l}t¡azol (1,91 g, 4,89 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 4-(c) en lugar de 3-[bis(terc-butoxicarbonil)aminometil]-6-fenilpiridazina para producir un producto en bruto (1,37 g) que contenía el compuesto del título de forma sustancialmente cuantitativa como un sólido blanco.
Espectro de RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 8,56 (s a, 2H), 8,03-7,97 (m, 2H), 7,95 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7,67-7,60 (m, 2H), 4,12-4,03 (m, 2H).
4-(e) N-[4-(T¡azol-2-¡l)benc¡l1p¡r¡d¡n-3-¡lsulfonam¡da
La reacc¡ón y el postratam¡ento se real¡zaron de la misma manera que en el ejemplo de referenc¡a 2-(d) excepto por el uso de cloruro de 3-p¡r¡d¡lsulfon¡lo (495 mg, 2,79 mmol), y el uso de h¡drocloruro de 4-(t¡azol-2-¡l)benc¡lam¡na (687 mg, 2,61 mmol) obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 4-(d) en lugar de h¡drocloruro de (6-fen¡lp¡r¡daz¡n-3-¡lmet¡l)am¡na para produc¡r el compuesto del título (689 mg) como un sól¡do blanco. (Rend¡m¡ento: 80 %)
Espectro de masas (CI, m/z): 332 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 8,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,77 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 8,17-8,12 (m, 1H), 7,91 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,87-7,82 (m, 2H), 7,77 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,61-7,55 (m, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H), 4,13 (s, 2H).
[Ejemplo de referenc¡a 5]
N-[4-(T¡azol-2-¡l)benc¡l1p¡r¡d¡n-2-¡lsulfonam¡da
La reacc¡ón y el postratam¡ento se real¡zaron de la misma manera que en el ejemplo de referenc¡a 2-(d) excepto por el uso de cloruro de 2-p¡r¡d¡lsulfon¡lo (véase Heterocycles, 28, 1115 (1989)) (220 mg, 1,24 mmol) en lugar de cloruro de 3-p¡r¡d¡lsulfon¡lo, y el uso de h¡drocloruro de 4-(t¡azol-2-¡l)benc¡lam¡na (300 mg, 1,14 mmol) obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 4-(d) en lugar de h¡drocloruro de (6-fen¡lp¡r¡daz¡n-3-¡lmet¡l)am¡na para produc¡r el compuesto del título (284 mg) como un sól¡do blanco. (Rend¡m¡ento: 75 %)
Espectro de masas (CI, m/z): 332 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCh, 8 ppm): 8 , 66 (ddd, J = 4,6, 1,7, 1,0 Hz, 1H), 7,98 (ddd, J = 7,9, 1,2, 1,0 Hz, 1H), 7,91-7,82 (m, 4H), 7,47 (ddd, J = 7,6, 4,6, 1,2 Hz, 1H), 7,35-7,30 (m, 3H), 5,59 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 6,5 Hz, 2H).
[Ejemplo de referenc¡a 61
4-Fluoro-N-[4-(t¡azol-2-¡l)benc¡l1bencenosulfonam¡da
La reacc¡ón y el postratam¡ento se real¡zaron de la misma manera que en el ejemplo de referenc¡a 2-(d) excepto por el uso de cloruro de 4-fluorobencenosulfon¡lo (278 mg, 1,42 mmol) en lugar de cloruro de 3-p¡r¡d¡lsulfon¡lo, y el uso de h¡drocloruro de 4-(t¡azol-2-¡l)benc¡lam¡na (364 mg, 1,38 mmol) obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 4-(d) en lugar de h¡drocloruro de (6-fen¡lp¡r¡daz¡n-3-¡lmet¡l)am¡na para produc¡r el compuesto del título (411 mg) como un sól¡do l¡geramente amar¡llo. (Rend¡m¡ento: 85 %)
Espectro de masas (CI, m/z): 349 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 8,29 (s a, 0,8H), 7,91 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,89-7,81 (m, 4H), 7,77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7,45-7,32 (m, 4H), 4,06 (s, 2H).
[Ejemplo de referenc¡a 71
N-[4-(4.5-D¡h¡drot¡azol-2-¡l)benc¡l1-4-fluorobencenosulfonam¡da
7-(a) N-(4-C¡anobenc¡l)-4-fluorobencenosulfonam¡da
La reacc¡ón se real¡zó de la misma manera que en un ejemplo de referenc¡a 2-(d) excepto por el uso de cloruro de 4-fluorobencenosulfon¡lo (1,18 g, 6,06 mmol) en lugar de cloruro de 3-p¡r¡d¡lsulfon¡lo, y el uso de h¡drocloruro de 4-c¡anobenc¡lam¡na (1,00 g, 5,93 mmol) en lugar de h¡drocloruro de (6-fen¡lp¡r¡daz¡n-3-¡lmet¡l)am¡na. Después de completarse la reacc¡ón, se añad¡ó una d¡soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de sod¡o a la d¡soluc¡ón de reacc¡ón, segu¡do de extracc¡ón con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca separada se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, y después se concentró a pres¡ón reduc¡da. Al res¡duo resultante d¡suelto en una pequeña cant¡dad de cloruro de met¡leno se le añad¡ó hexano, y se recog¡ó por f¡ltrac¡ón un sól¡do prec¡p¡tado. El sól¡do resultante se secó a pres¡ón reduc¡da a 60 °C para produc¡r el compuesto del título (1,54 g) como un sól¡do l¡geramente pardo. (Rend¡m¡ento: 89 %)
Espectro de masas (CI, m/z): 291 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 7,92-7,83 (m, 2H), 7,62-7,55 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 2H), 7,24-7,15 (m, 2H), 5,07 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 6,5 Hz, 2H).
7-(b) N-[4-(4.5-D¡h¡drot¡azol-2-¡l)benc¡l1-4-fluorobencenosulfonam¡da
A una disolución de N-(4-cianobencil)-4-fluorobencenosulfonamida (1,23 g, 4,24 mmol) obtenida en el ejemplo de referencia 7-(a) en etanol (5 ml) se le añadió 2-aminoetano-tiol (0,426 g, 5,52 mmol), que se desgasificó a presión reducida, seguido de sustitución con argón. Esta mezcla de reacción después se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de completarse la reacción, se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio a la disolución 5 de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; cloroformo:acetato de etilo = 7:3 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título (1,32 g) como un sólido blanco. (Rendimiento: 89 %)
0 Espectro de masas (CI, m/z): 351 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 7,91-7,83 (m, 2H), 7,77-7,71 (m, 2H), 7,25-7,13 (m, 4H), 4,82 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,20 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 8,4 Hz, 2H).
[Ejemplo de referencia 8 ]
N-(B¡fen¡l-4-¡lmetil)p¡r¡d¡n-3-¡lsulfonam¡da
5 La reacción se realizó de la misma manera que en el ejemplo de referencia 2-(d) excepto por el uso de cloruro de 3-piridilsulfonilo (890 mg, 5,01 mmol), y el uso de (bifenil-4-ilmetil)amina (1,01 g, 5,51 mmol) en lugar de hidrocloruro de (6-fenilpiridazin-3-ilmetil)amina. Después de completarse la reacción, se añadió agua a la disolución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo 0 resultante se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; hexano: acetato de etilo = 1 :1 (V/V)^cloroformo:acetato de etilo =1:1 (V/V)^acetato de etilo), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida. Al producto en bruto resultante se le añadió cloruro de metileno (5 ml) y éter diisopropílico (10 ml), seguido de reposo durante 1 hora. Se recogió por filtración un filtrado precipitado, y se secó a presión reducida a 35 °C para producir el compuesto del título (1,49 g) como un sólido blanco. (Rendimiento: 5 92 %)
Espectro de masas (CI, m/z): 325 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 9,09 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 8,78 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,10 (ddd, J = 8,1, 2,3, 1,7 Hz, 1H), 7,57-7,31 (m, 8 H), 7,29-7,23 (m, 2H), 4,96 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 5,9 Hz, 2H).
[Ejemplo de referencia 9]
0 N-[4-(P¡razol-1-¡l)bencil1p¡r¡d¡n-3-¡lsulfonam¡da
9-(a) 4-(Pirazol-1-il)benc¡lam¡na
A 4-(pirazol-1-il)benzonitrilo (véase la publicación internacional WO 2005/095343A) (1,46 g, 8,63 mmol) se le añadió una disolución de complejo de borano y tetrahidrofurano 1 M en tetrahidrofurano (93 ml, 93 mmol), seguido de calentamiento a reflujo durante 16 horas. Después de completarse la reacción, se añadió metanol (14 ml) a la 5 disolución de reacción, seguido de concentración a presión reducida. Se añadió ácido clorhídrico 6 N (265 ml) al residuo, seguido de calentamiento adicional a reflujo durante 3 horas. Después de que esta disolución se concentrara a presión reducida, se añadió una pequeña cantidad de agua. La disolución resultante se ajustó a pH 11 con una disolución acuosa al 30 % de hidróxido de sodio mientras se enfriaba en hielo, seguido de extracción con cloruro de metileno. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y después se concentró a 0 presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente;
cloroformo:metanol:amoniaco acuoso al 28% = 90:10:1 (V/V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título (1,24 g) como un sólido amarillo pálido. (Rendimiento: 83 %)
Espectro de masas (CI, m/z): 174 (M++1).
5 Espectro de RMN de 1H (CDCh, 8 ppm): 7,91 (dd, J = 2,5, 0,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,69-7,63 (m, 2H), 7 ,4 4 -7 , 37 (m, 2H), 6,46 (dd, J = 2,5, 1,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H).
9-(b) N-[4-(P¡razol-1-il)benc¡l1p¡r¡d¡n-3-¡lsulfonam¡da
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo de referencia 2-(d) excepto por el uso de cloruro de 3-piridilsulfonilo (150 mg, 0,845 mmol), y el uso de 4-(pirazol-1-il)bencilamina (133 mg, 0,767 0 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 9-(a) en lugar de hidrocloruro de (6-fenilpiridazin-3-ilmetil)amina para producir el compuesto del título (186 mg) como un sólido blanco. (Rendimiento: 77 %)
Espectro de masas (CI, m/z): 315 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 5 ppm): 8,98 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1H), 8,78 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,10 (ddd, J = 8.0, 2,4, 1,7 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,5, 0,5 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 1,8, 0,5 Hz, 1H), 7,61-7,55 (m, 2H), 7,42 (1H, ddd, J = 8,0, 4,9, 0,9 Hz, 1H), 7,30-7,24 (m, 2H), 6,46 (dd, J = 2,5, 1,8 Hz, 1H), 5,72 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 6,0 Hz, 2H).
[Ejemplo de referencia 10]
N-(Benzofuran-2-ilmet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lsulfonam¡da
10-(a) 2-Benzofuran carbaldehído ox¡ma
A una d¡soluc¡ón de 2-benzofuran carbaldehído (1,00 g, 6,85 mmol) en metanol (20 ml) se le añad¡ó cloruro de h¡drox¡lamon¡o (530 mg, 7,63 mmol) y p¡r¡d¡na (2,8 ml), segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 6,5 horas. Después de completarse la reacc¡ón, la d¡soluc¡ón de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡ó acetato de et¡lo al res¡duo resultante, segu¡do de lavado secuenc¡almente con una d¡soluc¡ón acuosa al 5 % de h¡drogenosulfato de potas¡o, una d¡soluc¡ón saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o y después una d¡soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de sod¡o. La capa orgán¡ca resultante se secó sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, y después se concentró a pres¡ón reduc¡da para produc¡r el compuesto del título (1,07 g) como un sól¡do blanco. (Rend¡m¡ento: 97 %)
Espectro de RMN de 1H (CDCls, 5 ppm): 8,47 y 7,81 (s a, total 1H), 8,14 y 7,67 (s, total 1H), 7,69 y 6,96 (d, J = 0,9 Hz, total 1H), 7,67 y 7,60 (ddd, J = 7,7, 1,2, 0,9 Hz, total 1H), 7,55-7,49 (m, 1H), 7,43-7,22 (m, 2H).
10-(b) (Benzofuran-2-¡lmet¡l)am¡na
A una d¡soluc¡ón de 2-benzofuran carbaldehído ox¡ma (1,07 g, 6,64 mmol) obten¡da en el ejemplo de referenc¡a 10-(a) en etanol (30 ml) se le añad¡ó carbono con palad¡o act¡vo al 10 % (50 % h¡dratado) (0,75 g), segu¡do de ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 4,5 horas en atmósfera de h¡drógeno a 1 atm. Después de completarse la reacc¡ón, los ¡nsolubles se ret¡raron por f¡ltrac¡ón, y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se somet¡ó a cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (eluyente; cloroformo:metanol:amon¡aco acuoso al 28 % = 190:10:1 (V/V/V)), y las fracc¡ones que contenían el compuesto deseado se concentraron a pres¡ón reduc¡da para produc¡r el compuesto del título (0,21 g) como un ace¡te amar¡llo pál¡do. (Rend¡m¡ento: 21 %)
Espectro de masas (CI, m/z): 147 (M+).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 5 ppm): 7,54-7,49 (m, 1H), 7,46-7,41 (m, 1H), 7,28-7,16 (m, 2H), 6,54-6,51 (m, 1H), 3,98 (d, J = 0,8 Hz, 2H).
10-(c) N-(Benzofuran-2-¡lmet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lsulfonam¡da
La reacc¡ón y el postratam¡ento se real¡zaron de la misma manera que en el ejemplo de referenc¡a 2-(d) excepto por el uso de cloruro de 3-p¡r¡d¡lsulfon¡lo (154 mg, 0,867 mmol), y el uso de (benzofuran-2-¡lmet¡l)am¡na (128 mg, 0,870 mmol) obten¡da en el ejemplo de referenc¡a 10-(b) en lugar de h¡drocloruro de (6-fen¡lp¡r¡daz¡n-3-¡lmet¡l)am¡na para produc¡r el compuesto del título (239 mg) como un sól¡do blanco. (Rend¡m¡ento: 96 %)
Espectro de RMN de 1H (DMSO-d6, 5 ppm): 8,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,67 (dd, J = 5,1, 1,7 Hz, 1H), 8,13 (ddd, J = 8.0, 1,8, 1,7 Hz, 1H), 7,56-7,45 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29-7,14 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 4,30 (s, 2H).
[Ejemplo de referenc¡a 11]
N-(4-Bromobenc¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lsulfonam¡da
La reacc¡ón y el postratam¡ento se real¡zaron de la misma manera que en el ejemplo de referenc¡a 2-(d) excepto por el uso de cloruro de 3-p¡r¡d¡lsulfon¡lo (300 mg, 1,69 mmol), y el uso de h¡drocloruro de 4-bromobenc¡lam¡na (342 mg, 1,54 mmol) en lugar de h¡drocloruro de (6-fen¡lp¡r¡daz¡n-3-¡lmet¡l)am¡na para produc¡r el compuesto del título (422 mg) como un sól¡do blanco. (Rend¡m¡ento: 84 %)
Espectro de masas (CI, m/z): 327 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCls, 5 ppm): 9,05 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H), 8,79 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,07 (ddd, J = 8.0, 2,3, 1,7 Hz, 1H), 7,46-7,37 (m, 3H), 7,11-7,05 (m, 2H), 5,09 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 5,9 Hz, 2H).
[Ejemplo de referenc¡a 12]
(terc-Butox¡carbon¡l(6-[(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡Hp¡r¡d¡n-2-¡l)-am¡no)acetato de terc-but¡lo
12-(a) [terc-Butox¡carbon¡l(6-form¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no1acetato de terc-but¡lo
A una d¡soluc¡ón de react¡vo de Dess-Mart¡n (12,9 g, 30,4 mmol) en cloruro de met¡leno (130 ml) se le añad¡ó gota a gota una disolución de [terc-butoxicarbonil(6-hidroximetilpiridin-2-il)amino]acetato de terc-butilo (10,0 g, 29,6 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 3-(b) en cloruro de metileno (50 ml) durante 20 minutos mientras se enfriaba en hielo en atmósfera de argón. Después de completarse la adición gota a gota, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de completarse la reacción, se añadió una disolución acuosa al 0,1 % de tiosulfato de sodio (305 ml) a la disolución de reacción, seguido de extracción con cloruro de metileno. La capa orgánica separada se lavó secuencialmente con una disolución acuosa 0,5 N de hidróxido de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título (9,61 g) de forma sustancialmente cuantitativa como un aceite ligeramente amarillo.
Espectro de masas (CI, m/z): 336 (M+).
Espectro de RMN de 1H (DMSO-da, 8 ppm): 9,82 (s, 1H), 8,11-7,99 (m, 2H), 7,68 (dd, J = 6,6, 1,5 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,42 (s, 9H).
12-(b) [terc-Butox¡carbon¡l(6-h¡drox¡¡m¡nometilp¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no1-acetato de terc-butilo
A una disolución de [terc-butox¡carbon¡l(6-form¡lp¡rid¡n-2-¡l)am¡no]-acetato de terc-butilo (2,88 g, 8,56 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 12-(a) en metanol (28,5 ml) se le añadió cloruro de hidroxilamonio (0,650 g, 9,35 mmol) y piridina (3,5 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completarse la reacción, la disolución de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió acetato de etilo al concentrado, que se lavó secuencialmente con una disolución acuosa al 5 % de hidrogenosulfato de potasio, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y posteriormente se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo = 3:2 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título (2,76 g) como un aceite incoloro. (Rendimiento: 92 %)
Espectro de masas (EI, m/z): 351 (M+).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 8,06 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,2, 7,6 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 7,6, 0,7 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,45 (s, 9H).
12-(c) [(6-Am¡nomet¡lp¡r¡din-2-¡l)terc-butox¡carbon¡lam¡no1acetato de terc-butilo
A una disolución de [terc-butoxicarbonil(6-hidroxiiminometilpiridin-2-il)amino]acetato de terc-butilo (2,75 g, 7,83 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 12-(b) en etanol (49 ml) se le añadió carbono con paladio activo al 10 % (50 % hidratado) (0,98 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora en atmósfera de hidrógeno a 1 atm. Después de completarse la reacción, los insolubles se retiraron por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida para producir el compuesto del título (2,48 g) como un aceite incoloro. (Rendimiento: 94 %)
Espectro de masas (CI, m/z): 338 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,46 (s, 9H).
12-(d) (terc-Butox¡carbon¡l(6-[(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)am¡nometil1p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)acetato de terc-butilo
A una disolución de cloruro de 3-piridilsulfonilo (640 mg, 3,60 mmol) en cloruro de metileno (14 ml) se le añadió [(6-aminometilpiridin-2-il)terc-butoxicarbonilamino]acetato de terc-butilo (1,20 g, 3,56 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 12-(c) y trietilamina (2,24 ml, 16,2 mmol), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de completarse la reacción, se añadió una disolución acuosa al 5 % de hidrogenosulfato de potasio a la disolución de reacción, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica separada se lavó secuencialmente con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo = 1:1—»1:2 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título (1,45 g) como un aceite incoloro. (Rendimiento: 85 %)
Espectro de masas (CI, m/z): 479 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCh, 8 ppm): 9,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,13-8,08 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,2, 7,4 Hz, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 6,77 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,80 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,24 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,46 (s, 9H).
[Ejemplo de referencia 13]
Alcohol 4-(pir¡daz¡n-4-¡l)bencílico
A una disolución de 4-bromopiridazina (131 mg, 0,824 mmol) en 1,2-dimetoxietano (16,4 ml) se le añadió ácido 4-hidroximetilfenilborónico (189 mg, 1,24 mmol), carbonato de potasio (517 mg, 3,74 mmol) y agua (8,2 ml), que se desgasificó a presión reducida, seguido de sustitución con argón. Después se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (73,5 mg, 0,0636 mmol), seguido de calentamiento a reflujo durante 5 horas en atmósfera de argón. Después de completarse la reacción, la disolución de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna en fase inversa (columna; Megabond Elut™ C18 (fabricada por Varian, Inc.), eluyente; acetonitrilo:agua = 0:1—»1:4 (V/V), después metanol), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título (97,7 mg) como un sólido ligeramente pardo. (Rendimiento: 64 %)
Espectro de masas (CI, m/z): 187 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CD3OD, 8 ppm): 9,55 (dd, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 9,19 (dd, J = 5,5, 1,2 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 5,5, 2,4 Hz, 1H), 7,88-7,83 (m, 2H), 7,60-7,54 (m, 2H), 4,70 (s, 2H).
[Ejemplo de referencia 14]
(terc-Butox¡carbon¡l(6-[(p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)am¡nomet¡l1p¡rid¡n-2-¡l)-am¡no)acetato de terc-butilo
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo de referencia 12-(d) excepto por el uso de [(6-am¡nomet¡lp¡rid¡n-2-¡l)terc-butox¡carbon¡lam¡no]acetato de terc-butilo (1,20 g, 3,56 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 12-(c), y el uso de cloruro de 2-piridilsulfonilo (640 mg, 3,60 mmol) en lugar de cloruro de 3-piridilsulfonilo para producir el compuesto del título (1,46 g) como un sólido blanco. (Rendimiento: 86 %) Espectro de masas (APCI, m/z): 479 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCls, 8 ppm): 8,56 (ddd, J = 4,7, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 7,97 (ddd, J = 7,8, 1,1, 0,9 Hz, 1H), 7,84 (ddd, J = 7,8, 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,40 (ddd, J = 7,7, 4,7, 1,1 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 7,4, 0,5 Hz, 1H), 5,86 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,36 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,45 (s, 9H).
[Ejemplo de referencia 15]
Alcohol 4-(tiazol-4-¡l)bencílico
15-(a) 4-(Tiazol-4-il)benzaldehído
A una disolución de 4-bromotiazol (véase The Journal of Organic Chemistry, 71, 3754 (2006)) (1,31 g, 7,98 mmol) en 1,2-dimetoxietano (38,0 ml) se le añadió ácido 4-formilfenilborónico (1,45 g, 9,67 mmol), hidrogenocarbonato de sodio (2,00 g, 23,8 mmol) y agua (19 ml), que se desgasificó a presión reducida, seguido de sustitución con argón. Después se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (270 mg, 0,234 mmol), seguido de calentamiento a reflujo durante 16 horas en atmósfera de argón. Después de completarse la reacción, se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio a la disolución de reacción, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1 (V/V)), y las fracciones que contenían el compuesto deseado se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título (1,29 g) como un sólido ligeramente amarillo. (Rendimiento: 85 %)
Espectro de masas (CI, m/z): 190 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 10,05 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,14-8,10 (m, 2H), 7,99-7,94 (m, 2H), 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
15-(b) Alcohol 4-(tiazol-4-¡l)bencílico
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo de referencia 4-(a) excepto por el uso de 4-(tiazol-4-il)benzaldehído (1,28 g, 6,76 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 15-(a) en lugar de 4-(tiazol-2-il)benzaldehído para producir el compuesto del título (1,07 g) como un sólido blanco. (Rendimiento: 83 %) Espectro de masas (CI, m/z): 192 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCls, 8 ppm): 8,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,95-7,90 (m, 2H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46­ 7,41 (m, 2H), 4,74 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,85 (t, J = 5,9 Hz, 1H).
[Ejemplo de referencia 16]
Alcohol 4-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)bencíl¡co
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo de referencia 13 excepto por el uso de ácido 4-hidroximetilfenilborónico (144 mg, 0,948 mmol), y el uso de 2-bromopirimidina (101 mg, 0,635 mmol) en lugar de 4-bromopiridazina para producir el compuesto del título (119 mg) de forma sustancialmente cuantitativa como un sólido ligeramente amarillo.
Espectro de masas (CI, m/z): 187 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 8,81 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 8,47-8,42 (m, 2H), 7,52-7,47 (m, 2H), 7,19 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,75 (t, J = 6,0 Hz, 1H).
[Ejemplo de referencia 17]
(terc-Butox¡carbon¡l(6-[4-fluorobencenosulfon¡l)am¡nometil1p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)acetato de terc-butilo
La reacción y el postratamiento se realizaron de la misma manera que en el ejemplo de referencia 12-(d) excepto por el uso de [(6-am¡nomet¡lp¡rid¡n-2-¡l)terc-butox¡carbon¡lam¡no]acetato de terc-butilo (7,00 g, 20,7 mmol) obtenido en el ejemplo de referencia 12-(c), y el uso de cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (4,00 g, 20,6 mmol) en lugar de cloruro de 3-piridilsulfonilo para producir el compuesto del título (4,91 g) como un sólido blanco. (Rendimiento: 48 %)
Espectro de masas (FAB, m/z): 496 (M++1).
Espectro de RMN de 1H (CDCla, 8 ppm): 7,90-7,81 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1H), 7,14-7,05 (m, 2H), 6,76 (dd, J = 7,4, 0,6 Hz, 1H), 5,60 (t, J = 5,3 Hz, 0,9H), 4,42 (s, 2H), 4,18 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,46 (s, 9H).
[Ejemplo de ensayo 1]
Medición de la acción de unión al receptor EP2
La medición de la acción de unión al receptor EP2 se realizó de conformidad con el método de Abramovitz et al. (Biochimica et Biophysica Acta, 1483, 285 (2000)). Un compuesto de ensayo disuelto en dimetilsulfóxido y [3H]prostaglandina E2 (NET-428, PerkinElmer) (concentración final: 10 nM) se añadió a disolución de tampón (MES-KOH 10 mM (pH 6,0), MgCh 10 mM, EDTA 1 mM) en que se suspendieron 10 |jg de una fracción de membrana de células HEK293 que expresaban el receptor EP2 humano, seguido de incubación durante 60 minutos a 30 °C. La fracción de membrana se recuperó en papel de filtro de fibra d vidrio (GF/B, Whatmann) usando un recolector celular (M30R, Brandel), y después de lavar con disolución de tampón (MES-KOH 10 mM (pH 6,0), MgCh 10 mM), se midió la radioactividad con un contador de centelleo líquido (2000CA, Packard). La concentración del compuesto de ensayo requerida para remplazar un 50 % de la [3H]prostaglandina E2 unida al receptor (valor de CI50) se calculó usando EXSAS (Ver. 7.1.6, Arm Systex), y la constante de inhibición (valor de Ki) se determinó usando la fórmula indicada a continuación. La constante de disociación (Kd) se calculó mediante análisis de Scatchard.
Ki = Cl50/(1 (concentración de [3H]prostaglandina E2/Kd)
Los resultados de ensayo se muestran en la tabla 2. Además, un compuesto A mostrado en la tabla es una sal de sodio del ácido {3-[(4-terc-butilbencil)(piridin-3-ilsulfonil)aminometil]-fenoxi}acético (CP-533,536), que es el compuesto del ejemplo 14e de la publicación internacional WO 99/19300A, y es un compuesto de control que tiene acción de unión al receptor EP2.
[Tabla 2]
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
En este ensayo, los compuestos de la presente invención demostraron acción de unión al receptor EP2 superior en comparación con el compuesto de control.
[Ejemplo de ensayo 2]
Medición de la actividad agonista de EP2
La medición de la actividad agonista de EP2 se realizó de conformidad con el método de Wilson et al. (European Journal of Pharmacology, 501, 49 (2004)). Se cultivaron células HEK293 (ES-562-C, Euroscreen) en medio MEM que contenía FBS al 10 % y se sembraron a 2 x 104 células por pocillo en una placa de 96 pocillos. En el siguiente día, el medio se remplazó con medio MEM sin suero que contenía 3-isobutiM-metilxantina (concentración final: 500 |j M) y después de cultivar durante 30 minutos, se añadió un compuesto de ensayo disuelto en dimetilsulfóxido seguido de reposo sin distribuir en una incubadora con dióxido de carbono. Después de 30 minutos, se midió la cantidad de AMPc en las células con un kit de AMPc Biotrak EIA System (GE Healthcare Sciences). La concentración de compuesto de ensayo requerida para aumentar la cantidad de AMPc hasta un 50 % del aumento máximo (valor de CE50) se calculó por regresión no lineal de la concentración del compuesto de ensayo y la cantidad de AMPc usando EXsAs .
Los resultados de ensayo se muestran en la tabla 3.
[Tabla 3]
Figure imgf000105_0002
Figure imgf000106_0001
En este ensayo, los compuestos de la presente invención demostraron actividad agonista de EP2 superior en comparación con el compuesto de control.
[Ejemplo de ensayo 3]
Ensayo de relajación de tráquea de cobaya aislada
Se aislaron las tráqueas de cobayas (Hartley, macho, edad de 7 a 9 semanas, proveedor: Nippon SLC) seguido de corte en anillos que contienen cartílago. Las muestras de tráquea se prepararon cortando el lado opuesto del músculo liso de los anillos. Las muestras de tráquea se suspendieron en disolución de Krebs que contenía indometacina 3 pM mientras se aplicaba una carga de 0,5 g, y los cambios en la tensión se midieron a través de un captador de FD (TB-611T, Nippon Kohden). Las muestras de tranquea entonces se calentaron hasta 37 °C y se perfundieron con un gas mezclado que consistía en un 95 % de oxígeno y un 5 % de dióxido de carbono. Después, tras causar que la muestra de tráquea se contrajera añadiendo carbacol 0,1 pM, un compuesto de ensayo disuelto en dimetilsulfóxido se añadió de forma acumulativa empezando a una baja concentración para causar que la muestra de tráquea se relajara. La concentración de compuesto de ensayo requerida para causar un 50 % de relajación de la contracción inducida por carbacol (valor de CE50) se calculó usando EXSAS.
Los resultados de ensayo se muestran en la tabla 4.
[Tabla 4]
Figure imgf000106_0002
En este ensayo, los compuestos de la presente invención demostraron actividad de relajación de la tráquea superior en comparación con el compuesto de control.
Ejemplos de preparación
(Ejemplo de preparación 1) (preparación de cápsula dura)
Se mezclaron 50 mg de compuesto en polvo del ejemplo 6, 128,7 mg de lactosa, 70 mg de celulosa y 1,3 mg de estearato de magnesio y se pasaron a través de un tamiz de malla 60 seguido de colocación de 250 mg del polvo en una cápsula de gelatina n.° 3 para obtener una preparación de cápsula.
(Ejemplo de preparación 2) (preparación de comprimido)
Se mezclaron 50 mg de compuesto en polvo del Ejemplo 6, 124 mg de lactosa, 25 mg de celulosa y 1 mg de estearato de magnesio y se conformaron en un comprimido con una máquina de fabricación de comprimidos para obtener una preparación de comprimido que pesaba 200 mg de la mezcla por comprimido. Esta preparación de comprimido puede esta provista de un recubrimiento de azúcar según lo necesario.
Aplicabilidad industrial
Como el compuesto de ácido piridilaminoacético representado por la fórmula (1) de la presente invención, o su sal farmacológicamente aceptable, demuestra acción broncodilatadora superior basada en la potente acción agonista de EP2, mientras también tiene propiedades superiores como composición farmacéutica en términos de distribución tisular, biodisponibilidad (BA), efecto farmacológico de acción rápida, efecto farmacológico mantenido, solubilidad, estabilidad física, interacción de fármacos, toxicidad y similares, es preferiblemente útil como agente farmacéutico para el tratamiento o prevención de enfermedades respiratorias (tales como asma, EPOC, bronquitis, enfisema, fibrosis pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), fibrosis quística o hipertensión pulmonar) y, además, también es útil como agente farmacéutico para el tratamiento y/o prevención de enfermedades para las que se cree que la acción agonista de EP2 es útil (tal como dismenorrea, parto prematuro, enfermedades orgánicas isquémicas (incluyendo arteriesclerosis obliterante, enfermedad de Berger, enfermedad de Raynaud, infarto de miocardio, angina de pecho, infarto cerebral y neuropatía diabética), enfermedades de los huesos, úlcera gástrica, hipertensión o glaucoma).

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de ácido piridilaminoacético representado por la fórmula (1):
Figure imgf000108_0001
en la que
R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo o un grupo hexilo, R2 y R3 ambos representan átomos de hidrógeno,
Y representa un grupo benzofuran-2-ilo, un grupo benzo[b]tiofen-2-ilo, un grupo 6-cloro-benzo[b]tiofen-2-ilo, un grupo 6-metoxibenzo[b]tiofen-2-ilo, un grupo bifenil-4-ilo, un grupo 4'-fluorobifenil-4-ilo, un grupo 4'-clorobifenil-4-ilo, un grupo 4-(pirazol-1-il)fenilo, un grupo 4-(tiazol-2-il)fenilo, un grupo 4-(5-clorotiazol-2-il)fenilo, un grupo 4-(5-metiltiazol-2-il)fenilo, un grupo 4-(4,5-dimetiltiazol-2-il)fenilo, un grupo 4-(4-trifluorometiltiazol-2-il)fenilo, un grupo 4-(tiazol-4-il)fenilo, un grupo 4-(1,2,4-triazol-1-il)fenilo, un grupo 4-(piridin-2-il)fenilo, un grupo 4-(piridazin-4-il)-fenilo, un grupo 4-(pirimidin-2-il)fenilo, un grupo 4-(4,5-dihidrotiazol-2-il)fenilo o un grupo 6-fenilpiridazin-3-ilo y
Z representa un grupo fenilo, un grupo 2-fluorofenilo, un grupo 3-fluorofenilo, un grupo 4-fluorofenilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 3-clorofenilo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo 2,6-diclorofenilo, un grupo 4-metoxifenilo, un grupo piridin-2-ilo o un grupo piridin-3-ilo,
o su sal farmacológicamente aceptable.
2. El compuesto de ácido piridilaminoacético o su sal farmacológicamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de ácido piridilaminoacético es:
ácido {6-[(benzofuran-2-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonil)aminometil]piridin-2-ilamino}-acético,
ácido {6-[(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonil)aminometil]piridin-2-il-amino}acético,
ácido {6-[(6-clorobenzo[b]tiofen-2-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonil)aminometil]piridin-2-ilamino}acético,
ácido {6-[(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonil)aminometil]-piridin-2-ilamino}acético,
ácido {6-[(bifenil-4-ilmetil)(piridin-2-ilsulfonil)aminometil]piridin-2-ilamino}acético,
ácido {6-[(bifenil-4-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonil)aminometil]piridin-2-ilamino}acético,
ácido {6-[(4'-fluorobifenil-4-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonil)aminometil]piridin-2-il-amino}acético,
ácido {6-[(4'-clorobifenil-4-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonil)aminometil]piridin-2-il-amino}acético,
ácido (6-{(4-fluorobencenosulfonil)[4-(pirazol-1-il)bencil]aminometil}piridin-2-il-amino)acético,
ácido (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-2-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)-acético,
ácido (6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)-acético,
(6-{(piridin-2-ilsulfonil)[4-(tiazol-2-il)bencil]aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo,
(6-{(piridin-2-ilsulfonil)[4-(tiazol-2-il)bencil]aminometil}piridin-2-il-amino)acetato de etilo,
ácido (6-{(4-fluorobencenosulfonil)[4-(tiazol-2-il)bencil]aminometil}piridin-2-ilamino)-acético,
ácido (6-{(piridin-2-ilsulfonil)[4-(tiazol-2-il)bencil]aminometil}piridin-2-ilamino)-acético,
ácido (6-{(piridin-3-ilsulfonil)[4-(tiazol-2-il)bencil]aminometil}piridin-2-ilamino)-acético,
ácido (6-{(piridin-2-ilsulfonil)[4-(4-trifluorometiltiazol-2-il)bencil]aminometil}-piridin-2-ilamino)acético,
ácido (6-{(piridin-2-ilsulfonil)[4-(tiazol-4-il)bencil]aminometil}piridin-2-ilamino)-acético,
ácido (6-{[4-(piridin-2-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)-acético,
ácido (6-{[4-(piridazin-4-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)-acético,
ácido (6-{(piridin-2-ilsulfonil)[4-(pirimidin-2-il)bencil]aminometil}piridin-2-ilamino)-acético,
ácido (6-{[4-(4,5-dihidrotiazol-2-il)bencil](4-fluorobencenosulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acético,
ácido {6-[(6-fenilpiridazin-3-ilmetil)(piridin-3-ilsulfonil)aminometil]piridin-2-il-amino}acético,
(6-{(piridin-2-ilsulfonil)[4-(tiazol-2-il)bencil]aminometil}piridin-2-il-amino)acetato de hexilo,
ácido (6-{[4-(5-clorotiazol-2-il)bencil](piridin-2-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-il-amino)acético,
ácido (6-{[4-(5-metiltiazol-2-il)bencil](piridin-2-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-il-amino)acético,
ácido (6-{[4-(4,5-dimetiltiazol-2-il)bencil](piridin-2-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acético,
ácido (6-{(piridin-3-ilsulfonil)[4-(1,2,4-triazol-1-il)bencil]aminometil}piridin-2-il-amino)acético,
(6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-il-amino)acetato de etilo o
(6-{[4-(pirazol-1-il)bencil](piridin-3-ilsulfonil)aminometil}piridin-2-ilamino)acetato de isopropilo.
3. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de ácido piridilaminoacético de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 o su sal farmacológicamente aceptable como ingrediente activo.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 para prevenir o tratar una enfermedad respiratoria.
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