JP2005521668A - (3−{[4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸の代謝物 - Google Patents
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Abstract
Description
(3−{[[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;
(3−{[(4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−N−オキシド−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;
(5−{[(4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−ヒドロキシ−フェノキシ)−酢酸;
2−{4−[ピリジン−N−オキシド−3−スルホニルアミノ)−メチル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸;
(3−{[[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸グルクロニド;
ピリジン−N−オキシド−3−スルホン酸4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジルアミドの硫酸抱合体;
(3−{[[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸の硫酸抱合体;
ピリジン−3−スルホン酸4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジルアミドの硫酸抱合体;
2−メチル−2−{4−[(ピリジン−3−スルホニルアミノ)−メチル]−フェニル}−プロピオン酸;
(3−{[[4−(1,2−ジヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;
(3−{[[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;
(3−{[[4−(1,1−ジメチル−2−オキソ−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;および
(3−{[(4−イソプロペニル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;または薬学的に許容することのできるその塩を提供する。
(3−{[[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;
2−{4−[ピリジン−N−オキシド−3−スルホニルアミノ)−メチル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸;
(3−{[[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸グルクロニド;
ピリジン−N−オキシド−3−スルホン酸4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジルアミドの硫酸抱合体;
(3−{[[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸の硫酸抱合体;
ピリジン−3−スルホン酸4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジルアミドの硫酸抱合体;
2−メチル−2−{4−[(ピリジン−3−スルホニルアミノ)−メチル]−フェニル}−プロピオン酸;
(3−{[(4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−N−オキシド−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;
(5−{[(4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−ヒドロキシ−フェノキシ)−酢酸;
(3−{[[4−(1,2−ジヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;
(3−{[[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;
(3−{[[4−(1,1−ジメチル−2−オキソ−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;および
(3−{[(4−イソプロペニル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸から成る群から選ばれる1種以上の化合物の存在を示すかどうかを測定する工程が含まれる。
2−(4−{[(3−カルボキシメトキシ−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸;
(3−{[[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;
(3−{[(4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−N−オキシド−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;
(5−{[(4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−ヒドロキシ−フェノキシ)−酢酸;
(3−{[[4−(1,2−ジヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;
(3−{[[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;
(3−{[[4−(1,1−ジメチル−2−オキソ−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;もしくは
(3−{[(4−イソプロペニル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;または薬学的に許容することのできるその塩から選ばれる化合物の治療上効果的な量を、それを必要とする患者に投与することが含まれる。
(3−{[[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;
2−{4−[ピリジン−N−オキシド−3−スルホニルアミノ)−メチル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸;
(3−{[[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸グルクロニド;
ピリジン−N−オキシド−3−スルホン酸4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジルアミドの硫酸抱合体;
(3−{[[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸の硫酸抱合体;
ピリジン−3−スルホン酸4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジルアミドの硫酸抱合体;
2−メチル−2−{4−[(ピリジン−3−スルホニルアミノ)−メチル]−フェニル}−プロピオン酸;
(3−{[(4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−N−オキシド−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;
(5−{[(4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−ヒドロキシ−フェノキシ)−酢酸;
(3−{[[4−(1,2−ジヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;
(3−{[[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;
(3−{[[4−(1,1−ジメチル−2−オキソ−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;もしくは
(3−{[(4−イソプロペニル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;または薬学的に許容することのできるその塩から選ばれる1種以上の化合物を含む医薬組成物である。
Endocrinology, 1997, 138, 3901-3911に開示されている3−(4−(1,2−ジフェニル−ブテ−1−エニル)−フェニル)−アクリル酸である。
シス−6−(4−フルオロ−フェニル)−5−(4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール;
(−)−シス−6−フェニル−5−(4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール;
シス−6−フェニル−5−(4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール;
シス−1−(6´−ピロロジノエトキシ−3´−ピリジル)−2−フェニル−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン;
1−(4´−ピロリジノエトキシフェニル)−2−(4´´−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン;
シス−6−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(4−(2−ピペリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−オール;および
1−(4´−ピロリジノールエトキシフェニル)−2−フェニル−6−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンである。
R1Bは、H、OH、−O−C(O)−C1−C12アルキル(直鎖または分枝)、−O−C1−C12アルキル(直鎖または分枝または環式)、またはハロゲンもしくはC1−C4ハロゲン化エーテルから選ばれ;
R2B、R3B、R4B、R5BおよびR6Bは、H、OH、−O−C(O)−C1−C12(直鎖または分枝)、−O−C1−C12(直鎖または分枝または環式)、ハロゲンもしくはC1−C4ハロゲン化エーテル、シアノ、C1−C6アルキル(直鎖または分枝)、またはトリフルオロメチルから独立に選ばれ;
XAは、H、C1−C6アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、およびハロゲンから選ばれ;
sは、2または3であり;
YAは、部分:
a)R7BおよびR8Bは、H、C1−C6アルキル、またはCN、C1−C6アルキル(直鎖または分枝)、C1−C6アルコキシ(直鎖または分枝)、ハロゲン、−OH、−CF3、もしくは−OCF3により任意に置換されても良いフェニルの群から独立に選ばれる;または
b)R7BおよびR8Bは、結合して1個の窒素へテロ原子を有する5員の飽和複素環を形成し、この複素環は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1−C4アルキル、トリハロメチル、C1−C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1−C4アシルオキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスルフィニル、C1−C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、−CO2H、−CN、−CONHR1B、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−NHSO2R1B、−NHCOR1B、−NO2、または1−3個の(C1−C4)アルキルで任意に置換されても良いフェニルから成る群から独立に選ばれる1−3個の置換基で任意に置換されてもよい;または
c)R7BおよびR8Bは、結合して1個の窒素へテロ原子を有する6員の飽和複素環を形成し、この複素環は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1−C4アルキル、トリハロメチル、C1−C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1−C4アシルオキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスルフィニル、C1−C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、−CO2H、−CN、−CONHR1B、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−NHSO2R1B、−NHCOR1B、−NO2、または1−3個の(C1−C4)アルキルで任意に置換されても良いフェニルから成る群から独立に選ばれる1−3個の置換基で任意に置換されてもよい;または
d)R7BおよびR8Bは、結合して1個の窒素へテロ原子を有する7員の飽和複素環を形成し、この複素環は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1−C4アルキル、トリハロメチル、C1−C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1−C4アシルオキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスルフィニル、C1−C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、−CO2H、−CN、−CONHR1B、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−NHSO2R1B、−NHCOR1B、−NO2、または1−3個の(C1−C4)アルキルで任意に置換されても良いフェニルから成る群から独立に選ばれる1−3個の置換基で任意に置換されてもよい;または
e)R7BおよびR8Bは、結合して1個の窒素へテロ原子を有する8員の飽和複素環を形成し、この複素環は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1−C4アルキル、トリハロメチル、C1−C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1−C4アシルオキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスルフィニル、C1−C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、−CO2H、−CN、−CONHR1B、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−NHSO2R1B、−NHCOR1B、−NO2、または1−3個の(C1−C4)アルキルで任意に置換されても良いフェニルから成る群から独立に選ばれる1−3個の置換基で任意に置換されてもよい;または
f)R7BおよびR8Bは、結合して、6−12個の炭素原子を有し且つ1個の窒素へテロ原子を有する架橋または縮合のいずれかの飽和二環式複素環を形成し、この複素環は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1−C4アルキル、トリハロメチル、C1−C4アルコキシ、トリハロメトキシ、C1−C4アシルオキシ、C1−C4アルキルチオ、C1−C4アルキルスルフィニル、C1−C4アルキルスルホニル、ヒドロキシ(C1−C4)アルキル、−CO2H、−CN、−CONHR1B、−NH2、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)2、−NHSO2R1B、−NHCOR1B、−NO2、または1−3個の(C1−C4)アルキルで任意に置換されても良いフェニルから成る群から独立に選ばれる1−3個の置換基で任意に置換されてもよい}];又はその光学もしくは幾何異性体;又はその薬学的に許容することのできる塩、N−オキシド、エステル、四級アンモニウム塩、もしくはプロドラッグが挙げられる。
必須脂肪酸41, 139-150, 1990は、骨同化作用プロスタグランジンの概説書である。
1-74頁;グリエル(Grier)S.J.等, The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals,
Inv. Radiol., 1996, 31 (1): 50-62;ワーナー(Wahner)H.W.およびフォゲルマン(Fogelman)I., The
Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry In Clinical
Practice., マーチンダニッツ社(Martin Dunitz Ltd.), ロンドン1994, 1-296頁参照)。
of the Osteogenetic Activity of Recombinant Human Morphogenetic Protein by
Prostaglandin E1), Bone, 1996, 19(6), 581-588参照)。
The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31
(1): 50-62;ワーナーH.W.およびフォゲルマンI., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy
X-Ray Absorptiometry In Clinical Practice., マーチンダニッツ社, ロンドン1994, 1-296頁参照)。これらの種々の化合物が、下記に説明され論及されている。しかしながら、他の副甲状腺ホルモンは、当業者等に知られることになるであろう。例示的副甲状腺ホルモンは、以下の参考文献に開示されている。
Peptide Treatment of Vertebral Osteoporosis)゛, Osteoporosis Int., 3, (増補1):199-203。
Therapy: Biochemical, Kinetic and Histological Responses)゛Osteoporosis Int. 1:162-170。
2−アミノ−N−(2−(3a−(R)−ベンジル−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ−[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル)−イソブチルアミド(米国特許第6,107,306号)又はそのL−酒石酸塩;
2−アミノ−N−{1(R)−ベンジルオキシメチル−2−[1,3−ジオキソ−8a−(S)−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ヘキサヒドロ−イミダゾ−[1,5a]ピラジン−7−イル]−2−オキソ−エチル}−2−メチル−プロピオンアミド(米国特許第6,251,902号)又はその塩酸塩;
2−アミノ−N−(1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−(3a−(R)−(4−フルオロ−ベンジル)−2−メチル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−2−オキソ−エチル)イソブチルアミド;
2−アミノ−N−(2−(3a−(R)−ベンジル−3−オキソ−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−1−(R)−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル)イソブチルアミド;および
2−アミノ−N−(1−(2,4−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル)−2−オキソ−2−(3−オキソ−3a−ピリジン−2−イルメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2,3,3a,4,6,7−ヘキサヒドロ−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−エチル)−2−メチル−プロピオンアミド(米国特許第6,110,932号)又はそのL−酒石酸塩が挙げられる。
Carriers in Drug Design),エドワードB.ロシェ(Edward B. Roche)編,アメリカンファーマシューティカルアソシエーションアンドパーガモンプレス(American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press),1987に提供されている。
目的
15mg/kg投与量の14C−(3−{[4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸を静脈経由で単回投与した後のスプラギュ−ドーリーラットの尿、糞便、胆汁および血漿中の(3−{[4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸の放射性標識物質収支および代謝プロフィールの測定
物質および方法
放射性標識化合物
14C−(3−{[4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸(比活性4.36mCi/ミリモル)は、>99%の放射能純度を示した。
14C−(3−{[4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸は、下記に示した模式図に従って製造することができる。
Laboratories),レネキサ(Lnenxa), KS)およびアミンAを、塩化メチレン中で、室温で一晩攪拌し(一部をNaBH4でクエンチしHPLC分析によりイミン形成を監視しながら)、NaBH4で処理して化合物Bを得、次いで、過剰の塩化ピリジン−3−スルホニルおよび塩化メチレン中のヒュニグ(Hunig)塩基(ジイソプロピルエチルアミン)で処理して化合物Cを形成し、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸と反応して14C−(3−{[4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸を形成する。
化合物Aは、次の通りに製造することができる:
■ 還流20−24時間
■ 水でクエンチ
■ 酢酸エチル中に抽出、次の工程のために2−プロパノール(IPO)で置換
■ 加熱還流3−4時間
■ 酢酸エチル&水性HClで仕上げ
■ 次の工程のために2Bエタノール(トルエンで変性)で置換
■ イソプロピルエーテル抽出;油状物質へと濃縮
■ IPOに油状物質を溶解し、IPO中のマレイン酸を添加
■ イソプロピルエーテルを加えて塩を粉砕析出
一群の3匹の雄性および3匹の雌性の頸静脈カニューレ挿入したスプラギュ−ドーリーラット(230−240g)を、尿および糞便を集めるように設計されたステンレススチールの代謝ケージ内で個々に飼育し、15mg/kg投与量の14C−(3−{[4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸を単回静脈投与する。
尿および糞便を、群1の動物から薬物投与後7日間0−24、24−48、48−72、72−96、96−120、120−144および144−168時間に集める。全血を、ファーマコキネティックス分析用に薬物投与後5分、15分、1、2、4、6、8、24および48時間に、そして循環代謝物の同定用に薬物投与後1および4時間に取る。血漿を、遠心分離により全血から分離する。胆汁および尿を、胆管カニューレ挿入した動物から薬物投与後0−8、8−24および24−48時間に集める。
放射能の測定
尿、胆汁および血漿中の放射能を、液体シンチレーションカウンティングにより測定する。尿(0.1g)、胆汁(0.025g)または血漿(0.025g)の一部を、5mlのエコライト(Ecolite)(+)シンチレーションカクテルと混合し、ワラク(Wallac)#1409液体シンチレーションカウンター(ガイザースバーグ(Gaithersburg),MD)内でカウントする。各時点の糞便試料を、水と共に均質化し、糞便ホモジネートの全重量を記録する。ホモジネートの一部(0.1−0.3g)を、シンチレーションカウンティングの前にパッカード(Packard)オキシダイザー(パッカードインストリューメント社(Packard
Instrument Co.),ダウナーズグローブ(Downer's Grove),IL)で酸化する。
代謝物の定量化を、β−RAM(IN/US、ウィン−フロー(Win-flow))を用い個々に分かれたHPLCピークの面積を測定することにより実施する。β−RAMは、CPMにおける積分したピーク表現のプリントアウトおよび放射性標識物質のペーセンテージを提供する。β−RAMは、固体シンチレーションセルを用いて操作する。
尿試料(約10ml)を、窒素下で一晩、蒸発させる。試料残渣を、1mlの0.1%ギ酸/アセトニトリル(50:50)に再構成する。これらの溶液を約1分間攪拌し、1.5mlのエッペンドルフチューブに移し、次いで、14,000rpmで約2分間遠心分離する。上澄の一部(10−20μl)を、更に精製することなくHPLCカラムに注入する。
HPLCシステムは、HP−1100溶媒供給システム、HP−1100膜脱気器、HP−1100自動注入器(ヒューレットパッカード(Hewlett Packard))およびIN/US放射能モニター(β−RAM)から成る。クロマトグラフィーを、YMC AQ(C−18)カラム(4.6mmx150mm、3μm)(ウォーターズ(Waters),ミルフォード(Milford),MA)上で実施する。移動相は、初めに10mMのギ酸アンモニウムpH5.0(溶媒A)およびアセトニトリル(B)から成る。溶媒供給段階勾配プログラムは、次の通りである:
代謝物の同定を、API−2エレクトロスプレーインターフェースを備えたフィニガン(Finnigan)TSQ7000三重の四重極質量分析計(フィニガン、サンホセ、CA)を用いて実施する。約50μl/分がAPIインターフェースに導入されるように、HPLCカラム溶出液を分ける。残りの溶出液を、β−RAMのフローセルに注ぎいれる。β−RAM応答を、MSデータ収集システムによりリアルタイムのアナログシグナルとして記録する。放射能およびMS検出器から集められたデータを、MSから放射能検出器までのフローのドゥエル容量(約0.2分のドゥエルタイムに対応する)により分ける。質量分析計が正のイオンモードでデータを集めるようにエレクトロスプレー電圧を−4.5eVで操作する。衝突誘発解離(CID)研究を、30−35eVの衝突エネルギーおよび約2.1mトールの衝突ガス濃度を用いQ2(Q2は、第二の四重極である)でアルゴンガスを用いて実施する。
代謝物の同定
代謝物M8
代謝物M8は、10:26−11:35(分:秒)の保持時間を有し、m/z351でプロトン化分子イオンを示した。それは、尿(雄)および胆汁中に検出された。M8のCIDフラグメンテーションパターンは、m/z305、146および131に目立つフラグメントを有した。分子イオンから46amu喪失であるm/z305のイオンは、カルボン酸部分の存在を示唆した。m/z131および146のイオンは、ギ酸の付随する喪失と共に、それぞれ、カルボキシイソプロピルベンジルおよびカルボキシイソプロピルベンジルアミン部分に起因するかもしれない。そのフラグメンテーションパターンおよび分子イオンに基づき、M8は、フェノキシ酢酸部分のN−脱ベンジル化、続いてt−ブチル部分のカルボン酸への酸化およびピリジン環のヒドロキシル化から形成されたことが示唆される。この代謝物と三塩化チタン(リン酸中の20%溶液)との反応は、この代謝物の保持時間が約1分増える、且つその結果生じたM+H+イオンが16amu減少する原因となり、この代謝物がN−オキシドであることを示唆する。このデータに基づき、M8は、2−{4−[ピリジン−N−オキシド−3−スルホニルアミノ)−メチル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸と同定された。
代謝物M13は、HPLC上で約10:47(分:秒)の保持時間を有し、胆汁(雄)のみに検出された。それは、親化合物よりも192amu大きいm/z661でプロトン化分子イオンを示した。そのCID生成物イオンスペクトルは、m/z485、467、342、324、165および145で目立つフラグメントイオンを示した。m/z485のイオンは、分子イオンからのグルクロン酸の喪失のせいであった。m/z467のイオンは、m/z485のイオンからの水の喪失により生じた。m/z342および324のイオンは、スルホニルピリジン部分および水の以後の喪失に起因した。親化合物のそれと類似しているm/z165のイオンは、プロトン化メチルフェノキシ酢酸部分のせいであった。m/z145のイオンは、ヒドロキシt−ブチルベンジル部分からの水の喪失を示した。これらのデータに基づき、M13は、(3−{[[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸グルクロニドと同定された。
代謝物M9は、m/z417でプロトン化分子イオンを有し、雌性ラットの尿のみに検出された。それは、HPLC上で約11:35(分:秒)の保持時間を有した。親化合物より52amu小さいm/z417のプロトン化分子イオンは、M9が分解生成物であることを示唆した。M9のCID生成物イオンスペクトルは、m/z319、160および145に目立つイオンを示した。プロトン化分子イオンより98amu小さいm/z319のイオンは、分子からの水およびサルフェートの喪失を示唆した。m/z147の親化合物のそれより2amu小さいm/z145のイオンは、t−ブチルベンジルがヒドロキシル化され水の分子がフラグメンテーション中に失われたことを示唆した。更に、この代謝物と三塩化チタン(リン酸中の20%溶液)との反応は、この代謝物の保持時間が約2分増える、且つその結果生じたM+H+イオンが16amu減少する原因となり、この代謝物がN−オキシドであることを示唆する。これらのデータに基づき、M9の構造は、ピリジン−N−オキシド−3−スルホン酸4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジルアミドの硫酸抱合体と指名された。
代謝物M6は、HPLC上で約11:23−12:37(分:秒)の保持時間を有し、糞便、胆汁および血漿中に見られた。それは、1原子の酸素および1個のサルフェート基の付加を示唆するm/z565(親化合物よりも96amu大きい)のプロトン化分子イオンを示した。M6のCID生成物イオンスペクトルは、m/z485、467、342、324、165および145で目立つフラグメントイオンを示した。m/z485および467のイオンは、プロトン化分子イオンからのサルフェートおよび水の以後の喪失のせいであった。m/z165のイオンは親化合物のそれと類似しており、メチルフェノキシ酢酸部分が変化していないことを示した。m/z342(親化合物で観察されたものより16amu大きい)のイオンは、1原子の酸素の付加がt−ブチルベンジル部分上で起きたことを示した。m/z324および145のイオンは、親化合物のスペクトルの対応するそれらより2amu小さく、再びt−ブチルベンジル部分への酸素の付加、およびフラグメンテーションにより水分子を失ったことを示唆した。このデータに基づき、M6は、(3−{[[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸の硫酸抱合体と同定された。
代謝物M10は、m/z401でプロトン化分子イオンを有し、糞便および雌の尿中のみに見られた。それは、HPLC上で約13:26(分:秒)の保持時間を有した。親化合物より68ダルトン小さいm/z401の分子イオンは、それが分解生成物であることを示唆した。M10のCID生成物イオンスペクトルは、m/z303、160および145に目立つイオンを示した。プロトン化分子イオンより98amu小さいm/z303のイオンは、分子からの硫酸の喪失を示唆した。m/z147の親化合物のそれより2amu小さいm/z145のイオンは、t−ブチルベンジルがヒドロキシル化され1分子の水がフラグメンテーション中に失われたことを示唆した。これらのデータに基づき、M10の構造は、ピリジン−3−スルホン酸4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジルアミドの硫酸抱合体と指名された。
代謝物M11は、約12:04−14:20(分:秒)の保持時間を有し、尿および胆汁中に見られ、そしてm/z335でプロトン化分子イオンを示した。親化合物より134ダルトン小さいm/z335の分子イオンは、それが分解生成物であることを示唆した。M11のCIDフラグメンテーションパターンは、m/z289、146および131に目立つフラグメントを有した。分子イオンからの46amu喪失であるm/z289のイオンは、カルボン酸部分の存在を示唆した。m/z131および146のイオンは、ギ酸の付随する喪失と共に、それぞれ、カルボキシイソプロピルベンジルおよびカルボキシイソプロピルベンジルアミン部分に起因したかもしれない。これらのデータに基づき、M11の構造は、2−メチル−2−{4−[(ピリジン−3−スルホニルアミノ)−メチル]−フェニル}−プロピオン酸と指名された。
代謝物M3は、HPLC上で約12:33−14:21(分:秒)の保持時間を有し、胆汁(雄)および糞便中に見られた。それは、m/z499(親化合物より30amu大きい)でプロトン化分子イオンを示した。CID生成物イオンスペクトルは、m/z453、356、310、165および131に目立つフラグメントを示した。m/z165のイオンは、親化合物のそれと似ており、メチルフェノキシ酢酸部分が変化していないことを示唆した。m/z356のイオンは、親化合物で観察されたそれより30amu大きく、2原子の酸素の付加および2個の水素原子の喪失を示唆した。m/z310および131のイオンは、それぞれ、m/z356および177のイオンからの46amuの喪失のせいであり、カルボン酸部分の存在を示唆した。これらのデータに基づき、代謝物M3は、2−(4−{[(3−カルボキシメトキシ−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸と同定された。
代謝物M4は、HPLC上で約13:20−15:00(分:秒)の保持時間を有し、糞便、胆汁、血漿および雌の尿中に見られた。それは、m/z485(親化合物より16amu大きい)でプロトン化分子イオンを示した。m/z485のCID生成物イオンスペクトルは、m/z467、342、324、165および145に目立つフラグメントイオンを示した。m/z467のイオンは、分子からの水の喪失により生じた。m/z342のイオンは、スルホニルピリジン部分の喪失に起因し、続いて水の喪失によりm/z324のイオンを形成した。親化合物のそれに類似したm/z165のイオンは、プロトン化メチルフェノキシ酢酸部分に負った。m/z145のイオンは、ヒドロキシt−ブチルベンジル部分からの水の喪失を示した。これらのデータに基づき、M4は、(3−{[[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸と同定された。
代謝物M5は、HPLC上で約15:23(分:秒)の保持時間を有し、血漿および胆汁中に見られた。それは、m/z485(親化合物より16amu大きい)でプロトン化分子イオンを示した。M5のCID生成物イオンスペクトルは、m/z439、326、165および147に目立つフラグメントイオンを示した。m/z439のイオンは、分子からのギ酸の喪失により生じた。m/z326、165および147のイオンは、親化合物のそれと似ており、メチルフェノキシ酢酸およびt−ブチルベンジル部分が変化していないことを示唆した。これらのデータに基づき、M5は、(3−{[(4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−N−オキシド−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸と同定された。
代謝物M14は、HPLC上で約16:90分の保持時間を有し、胆汁中のみに見られた。それは、親化合物のそれより176ダルトン大きいm/z645でプロトン化分子イオンを示し、それがグルクロニド抱合体であることを示唆した。m/z645のCID生成物イオンスペクトルは、m/z469、423、413、326、165および147に目立つフラグメントイオンを示した。m/z469のイオンは、分子からのグルクロン酸部分の喪失により生じた。m/z423のイオンは、分子からのギ酸の喪失により生じた。t−ブチル基の喪失は、m/z413のイオンに帰した。m/z326のイオンは、スルホニルピリジン部分の喪失に起因した。m/z165のイオンは、プロトン化メチルフェノキシ酢酸部分に負った。これらのデータに基づき、この代謝物は、(3−{[4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸グルクロニドと同定された。
代謝物M12は、HPLC上で約15:50−17:50(分:秒)の保持時間を有し、糞便および胆汁中に見られた。それは、m/z485(親化合物より16amu大きい)でプロトン化分子イオンを示した。代謝物M12のCID生成物イオンスペクトルは、m/z485、342、305、181、162および147に目立つフラグメントを示した。m/z162および147のイオンは、親化合物に見られるものと似ており、t−ブチルベンジル部分が変化していないことを示唆した。m/z181および342のイオンは、親化合物で観察されるもの(それぞれm/z165およびm/z326)より16amu大きく、メチルフェノキシ酢酸部分への1個の酸素原子の付加を示した。m/z305のイオンは、ヒドロキシフェノキシ酢酸部分の喪失によるものであった。これらのデータに基づき、M12は、(5−{[(4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−ヒドロキシ−フェノキシ)−酢酸と同定された。この化学名を本出願物で用いる場合、フェニル環上のヒドロキシル基の位置は、指定されておらず、名称は、それぞれの可能な位置のヒドロキシル基を包含することを意図していることを指摘する。
(3−{[4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸は、ラット、イヌ、サルおよびヒトの肝臓ミクロソームおよび肝細胞で広く代謝される。主要な代謝経路は、アルコールを形成するt−ブチル部分の酸化、ピリジン部分の酸化、および/またはメチルフェノキシ酢酸部分のN−脱アルキル化に負う。アルコール代謝物M4は、対応するカルボン酸M3へと更に酸化される。肝細胞において、M4は、硫酸と抱合する。イヌの肝細胞において、代謝物の一つM12は、メチルフェノキシ酢酸部分の芳香族酸化による。
ヒト、ラット、イヌおよびサル由来の肝臓ミクロソームおよび肝細胞における(3−{[4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸の代謝経路を確定すること。
放射性標識化合物
14C−(3−{[4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸(比活性4.36mCi/ミリモル)は、>99%の放射能純度を示しており、上述の通りに合成される。
ヒト(HL−mix12)、ラット、サルおよびイヌの肝臓ミクロソームを、標準手法を用いて分画遠心法により調製する。使用前に、肝臓ミクロソームを、氷上で解凍し、100mMのリン酸カリウムpH7.4を用いて再構成する。[14C]−(3−{[4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸を、20μMの最終基質濃度で100mMのリン酸カリウムpH7.4に溶解する。試料を、37℃の振とう水浴中でミクロソーム(CYP450;0.5μM)と共に3分間プレ−インキュベートする。インキュベーションは、1mlのインキュベーション混合物当たり100μlの補因子(1.1mMのNADPH、10mMのMgCl2)の添加により開始する。インキュベーションは、30分後、同じ容量の冷アセトニトリルの添加により停止する。
ヒトの肝細胞を、3個の肝臓の混合物から得る。ラットおよびサルの肝細胞を、スプラギュドーリーラット(12個の肝臓)、サイノモルガス(Cynomolgus)サル(1個の肝臓)およびビーグル犬(2個の肝臓)を用いて得る。凍結保存した肝細胞を、ml当たり2百万の生存細胞カウントになるよう10%FBSを含有するウィリアム(William)のE培地に懸濁し、インキュベーションの初め及び1時間毎に95/5のO2/CO2を通気する。20μMの(3−{[4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸の25mlのエルレンマイヤーフラスコへの添加後、2.5mlの肝細胞懸濁液を加え、37℃の振とう水浴中で4時間インキュベートする。
量的評価
代謝物の定量化を、β−RAM(IN/US、ウィン−フロー)を用い個々に分かれたHPLCピークの面積を測定することにより実施する。β−RAMは、CPMでの積分したピーク表現のプリントアウトおよび放射性標識物質のペーセンテージを提供する。β−RAMは、固体シンチレーションセルを用いて操作する。
同じ容量の冷アセトニトリルの添加によりインキュベーションを停止し、音波処理し、そして3000rpmで10分間遠心分離する。上澄を取り除き、窒素下で蒸発乾固する。残渣を50:50(アセトニトリル:水)に再構成し、一部(50−90μl)を分析のためHPLCシステムに注入する。
HPLCシステムは、HP−1100溶媒供給システム、HP−1100膜脱気器、HP−1100自動注入器(ヒューレットパッカード)およびIN/US放射能モニター(β−RAM)から成る。クロマトグラフィーを、YMC AQ(C−18)カラム(4.6mmx150mm、3μm)(ウォーターズ,ミルフォード,MA)上で実施する。移動相は、初めに、ギ酸(溶媒A)およびアセトニトリル(溶媒B)を有する10mMの酢酸アンモニウムpH3.5から成る。溶媒供給段階勾配プログラムは、次の通りである:
代謝物の同定を、API−2エレクトロスプレーインターフェースを備えたフィニガンTSQ7000三重の四重極質量分析計を用いて実施する。約50μl/分がAPIインターフェースに導入されるように、HPLCカラム溶出液を分ける。残りの溶出液を、β−RAMのフローセルに注ぎいれる。β−RAM応答を、MSデータ収集システムによりリアルタイムのアナログシグナルとして記録する。放射能およびMS検出器から集められたデータを、MSから放射能検出器までのフローのドゥエル容量(約0.2分のドゥエルタイムに対応する)により分ける。質量分析計が正のイオンモードでデータを集めるようにエレクトロスプレー電圧を−4.5eVで操作する。衝突誘発解離(CID)研究を、30−35eVの衝突エネルギーおよび約2.1mトールの衝突ガス濃度を用いQ2でアルゴンガスを用いて実施する。
ミクロソームにおける代謝回転
肝臓ミクロソームにおける(3−{[4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸の代謝回転は、ラットで最も大きく(94.3%)、続いてヒト(92.8%)、サル(74.9%)およびイヌ(41.6%)である。ミクロソームのインキュベーション物の代表的HPLC放射性クロマトグラムを、図1に示す。代謝物を、インライン(in-line)放射能カウンティングにより定量化し、相対的パーセンテージを表1に示す。
(3−{[4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸を、ラット、イヌ、サルおよびヒトの肝臓細胞と共にインキュベートする。4つの種の相対的代謝回転速度は、ラット=サル>ヒト>イヌであった。肝細胞インキュベーション物における代謝物の相対的パーセンテージを、表2に示す。肝細胞インキュベーション物の代表的HPLC放射性クロマトグラムを、図2に示す。
(3−{[4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸は、HPLC上で17−17:28(分:秒)の保持時間を有し、m/z469でプロトン化分子イオンを示した。m/z469のCID生成物イオンスペクトルは、m/z423、413、326、165および147で目立つフラグメントを示した(図3)。m/z423のイオンは、分子からのギ酸の喪失により生じた。t−ブチル基の喪失は、m/z413のイオンに帰した。m/z326のイオンは、スルホニルピリジン部分の喪失に起因した。m/z165のイオンは、プロトン化メチルフェノキシ酢酸部分のせいであり、m/z147のイオンは、t−ブチルトロポリウム(tropolium)イオンのせいであった。(3−{[4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸の提唱されるフラグメンテーションを、下記に示す:
代謝物M21
代謝物M21は、m/z321でプロトン化分子イオンを有し、HPLC上で10:58(分:秒)の保持時間を有した。それは、ラット、イヌおよびサルの肝細胞中に見られた。m/z321の分子イオンは、親化合物がN−脱ベンジル化およびヒドロキシル化されたことを示唆した。M21のCID生成物イオンスペクトルは、m/z178、160、145、133および78に目立つイオンを示した(図4)。m/z178のイオンは、スルホンアミド結合の切断に起因した。m/z178のイオンからの水の喪失は、m/z160のイオンに帰した。m/z147の親化合物のそれより2amu小さいm/z145のイオンは、分子がt−ブチル部分上でヒドロキシル化されたことを示唆した。m/z78のイオンは、ピリジン環上の荷電安定化が原因であった。これらのデータに基づき、M21の構造は、ピリジン−3−スルホン酸4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジルアミドと同定された。
代謝物M11は、HPLC上で9:48−10:48(分:秒)の保持時間を有し、m/z335でプロトン化分子イオンを示した。それは、ラットおよびサルの肝臓ミクロソーム中に見られた。親化合物より134ダルトン小さいm/z335の分子イオンは、それが分解生成物であることを示唆した。M11のCID生成物イオンスペクトルは、m/z289、146および131にフラグメントを示した(図5)。分子イオンからの46amu喪失であるm/z289のイオンは、カルボン酸部分の存在を示唆した。m/z131および146のイオンは、ギ酸の付随する喪失と共に、修飾されたt−ブチルベンジルおよびt−ブチルベンジルアミン部分に起因したかもしれない。そのフラグメンテーションパターンおよび分子イオンに基づき、M11は、フェノキシ酢酸部分のN−脱ベンジル化に続いてカルボン酸を形成するt−ブチル部分の酸化により形成されたことが示唆される。従って、それは、2−メチル−2−{4−[(ピリジン−3−スルホニルアミノ)−メチル]−フェニル}−プロピオン酸と同定された。
代謝物M2は、HPLC上で12:24(分:秒)の保持時間を有し、m/z501(親化合物より32amu大きい)でプロトン化分子イオンを示した。M2は、ラットおよびイヌの肝細胞中に見られた。それは、m/z483、342、324、165および145に目立つフラグメントイオンを示した(図6)。m/z483のイオンは、分子からの水の喪失により生じた。m/z342のイオンは、スルホニルピリジン部分の喪失に起因し、続いて水の喪失がm/z324のイオンを形成した。親化合物のそれと似ているm/z165のイオンは、メチルフェノキシ酢酸部分が原因であった。m/z145のイオンは、修飾されたt−ブチルベンジル部分からの水の喪失を示した。これらのデータに基づき、M2は、ジヒドロキシ(3−{[4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸と同定された。この化学名を本出願物で用いる場合、ピリジル環上のヒドロキシル基の位置は、指定されておらず、名称は、それぞれの可能な位置のヒドロキシル基を包含することを意図していることを指摘する。
代謝物M3は、HPLC上で11:55−13:54(分:秒)の保持時間を有し、m/z499(親化合物より30amu大きい)でプロトン化分子イオンを示した。それは、ラット、サルおよびヒト肝臓ミクロソームならびに全ての種の肝細胞中に見られた。M3のCID生成物イオンスペクトルは、m/z453、356、310、177、165および131に目立つフラグメントを示した(図7)。m/z165のイオンは、親化合物のそれと似ており、メチルフェノキシ酢酸部分が変化していないことを示唆した。m/z356のイオンは、親化合物で観察されたそれより30amu大きく、2原子の酸素の付加および2個の水素原子の喪失を示唆した。m/z310および131のイオンは、それぞれ、m/z356および177のイオンからの46amuの喪失のせいであり、カルボン酸部分の存在を示唆した。これらのデータに基づき、代謝物M3は、カルボキシ(3−{[4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸と同定された。
代謝物M4は、HPLC上で13:29(分:秒)の保持時間を有し、m/z485(親化合物より16amu大きい)でプロトン化分子イオンを示した。それは、ラット、サル、イヌおよびヒト肝臓ミクロソームならびにヒト肝細胞中に見られた。そのCID生成物イオンスペクトルは、m/z467、342、335、324、165および145に目立つフラグメントイオンを示した(図8)。m/z467のイオンは、分子からの水の喪失により生じた。m/z342のイオンは、スルホニルピリジン部分の喪失に起因し、続いて水の喪失によりm/z324のイオンを形成した。親化合物のそれに類似したm/z165のイオンは、プロトン化メチルフェノキシ酢酸部分が原因であった。m/z145のイオンは、修飾されたt−ブチルベンジル部分からの水の喪失を示した。これらのデータに基づき、M4は、ヒドロキシ(3−{[4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸と同定された。
代謝物M19は、HPLC上で14:40(分:秒)の保持時間を有し、m/z321(親化合物より148amu小さい)でプロトン化分子イオンを示した。それは、分析された全ての種のミクロソーム中に見られた。M19のCID生成物イオンスペクトルは、m/z321、265および147に目立つフラグメントイオンを示した(図9)。m/z162および147のイオンは、親化合物のCID生成物イオンスペクトルで観察されており、フェニルt−ブチル基が変化していないこと及び分子がN−脱アルキル化を受けたことを示唆した。m/z265のイオンは、t−ブチル部分の喪失に起因しており、酸化がピリジン部分で生じたことを示唆した。これらのデータに基づき、M19は、5−ヒドロキシ−ピリジン−3−スルホン酸4−tert−ブチル−ベンジルアミドと同定された。この化学名を本出願物で用いる場合、ピリジル環上のヒドロキシル基の位置は、指定されておらず、名称は、それぞれの可能な位置のヒドロキシル基を包含することを意図していることを指摘する。
代謝物M6は、HPLC上で約11:52(分:秒)の保持時間を有し、1原子の酸素および1個のサルフェート基の付加を示唆する、親化合物よりも96amu大きいm/z565のプロトン化分子イオンを示した。M6は、ラット、サルおよびヒト肝細胞中に見られた。M6のCID生成物イオンスペクトルは、m/z485、467、342、324、165および145で目立つフラグメントを示した(図10)。m/z485および467のイオンは、プロトン化分子イオンからのサルフェートおよび水の喪失により生じた。m/z165のイオンは親化合物のそれと類似しており、メチル−フェノキシ酢酸部分が変化していないことを示した。m/z342(親化合物で観察されたものより16amu大きい)のイオンは、1個の酸素原子の付加がt−ブチルベンジル部分上で起きたことを示した。m/z324および145のイオンは、親化合物のスペクトルの対応するそれらより2amu小さく、再びt−ブチルベンジル部分への酸素の付加、およびフラグメンテーションにより1分子の水を失ったことを示唆した。これらのデータに基づき、M6は、ヒドロキシ−(3−{[4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸の硫酸抱合体と同定された。
代謝物M5は、HPLC上で約15:29分の保持時間を有し、m/z485(親化合物より16amu大きい)でプロトン化分子イオンを示した。M5は、ラット、イヌ、サルおよびヒト肝臓ミクロソームに存在した。m/z485のCID生成物イオンスペクトルは、m/z439、326、165および147に目立つフラグメントイオンを示した(図11)。m/z326、147および165のイオンは、全て親化合物のCIDスペクトルに見られるそれらに類似しており、フェニルt−ブチルおよびフェノキシ酢酸部分が修飾されていないことを示唆した。m/z439のイオンは、親化合物で観察されるそれより16amu大きかった。このデータは、ピリジン部分がヒドロキシル化されたことを示唆した。更に、この代謝物の三塩化チタンでの処理は、15.3分のピークの消失に帰し、そしてクロマトグラムにおける(3−{[4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸の相対的面積の増加に帰し、M5が親化合物のN−オキシドであることを示唆した。これらのデータに基づき、M5は、(3−{[4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸N−オキシドと同定された。
代謝物M12は、HPLC上で約16:01(分:秒)の保持時間を有し、イヌの肝臓ミクロソーム中にのみ見られた。それは、m/z485(親化合物より16amu大きい)でプロトン化分子イオンを示した。代謝物M12のCID生成物イオンスペクトルは、m/z485、342、305、181、162および147に目立つフラグメントを示した(図12)。m/z162および147のイオンは、親化合物に見られるものと似ており、t−ブチルベンジル部分が変化していないことを示唆した。m/z181および342のイオンは、親化合物で観察されるもの(それぞれm/z165および326)より16amu大きく、メチル−フェノキシ酢酸部分への1個の酸素原子の付加を示した。m/z305のイオンは、フェノキシ酢酸部分の喪失によるものであった。これらのデータに基づき、M12は、ヒドロキシ(3−{[4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸と同定された。この化学名を本出願物で用いる場合、フェニル環上のヒドロキシル基の位置は、指定されておらず、名称は、それぞれの可能な位置のヒドロキシル基を包含することを意図していることを再度指摘する。
代謝物M20は、HPLC上で約19:45分の保持時間を有し、m/z305(親化合物より164amu小さい)でプロトン化分子イオンを示した。M20のCID生成物イオンスペクトルは、m/z162および147に目立つフラグメントイオンを示した(図13)。これらのイオンは、親化合物のCID生成物イオンスペクトルで観察されており、従って、(3−{[4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸がm/z305の分解代謝物に帰するN−脱アルキル化を受けたことを示唆した。これらのデータに基づき、M20は、ピリジン−3−スルホン酸4−tert−ブチル−ベンジルアミドと同定された。
表1. ラット、イヌ、サルおよびヒト肝臓ミクロソームにおける(3−{[4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸の代謝物のパーセンテージ
表2. ラット、イヌ、サルおよびヒト肝細胞における(3−{[4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸の代謝物のパーセンテージ
組み換えヒト チトクロームP−450アイソフォームrCYP3A4、rCYP3A5およびrCYP2C8は、ジェンテスト(Gentest)(ウォバーン(Woburn),マサチューセツ)から購入する。各インキュベーションに用いる発現rCYPの量は、約1mg蛋白質/mlのインキュベーション液である。使用前に、ミクロソームを、氷上で解凍し、(3−{[4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸(50μM)を含有する100mMのリン酸カリウムpH7.4を用いて再構成する。試料を、37℃の振とう水浴中で組み換えCYPsと共に3分間プレ−インキュベートする。インキュベーションは、100μlの補因子(1.1mMのNADPH、10mMのMgCl2)の添加により開始する。60分のインキュベーション後、試料を酢酸でpH3.0へと酸性にし、同じ容量のメチル−tert−ブチルエーテル(MTBE)に対して抽出する。MTBE層を、窒素ガス下で乾燥するまで蒸発させ、LC/MS分析のため10mMの酢酸アンモニウム:アセトニトリル(1:1)に再構成する。
HPLCシステムは、HP−1100溶媒供給システム、HP−1100膜脱気器、HP−1100自動注入器(ヒューレットパッカード)およびIN/US放射能モニター(β−RAM)から成る。クロマトグラフィーを、YMC ODS AQ(C−18)カラム(4.6mmx150mm、3μm)上で実施する。移動相は、初めに酢酸(溶媒A)およびアセトニトリル(溶媒B)を有する10mMの酢酸アンモニウムpH5.0から成る。代謝物の同定を、エレクトロスプレーインターフェースを備えたマイクロマス((Micromass)Q−Tof2(ビバリー(Beverly),
MA)質量分析計を用いて実施する。約50μl/分がAPIインターフェースに導入されるように、HPLCカラム溶出液を分ける。残りの溶出液を、β−RAMのフローセルに注ぎいれる。β−RAM応答を、MSデータ収集システムによりリアルタイムのアナログシグナルとして記録する。放射能およびMS検出器から集められたデータを、MSから放射能検出器までのフローのドゥエル容量(〜0.1分のドゥエルタイムに対応する)により分ける。質量分析計が正のイオンモードでデータを集めるようにエレクトロスプレー電圧を−3eVで操作する。衝突誘発解離(CID)研究を、20−30eVの衝突エネルギーおよび〜5x10−5トールのペニング圧を用いQ2でアルゴンガスを用いて実施する。インターナルロックマス(internal
lock mass)(キニジン、m/z325.1916)を、校正物質が5秒毎に質量分析計に導入されるのを可能にする指標付きロックスプレーを介して分析の間中用いる。
代謝物M22は、HPLC上で14分の保持時間およびm/z487(親化合物より18amu大きい)でプロトン化分子イオンを有した。代謝物M2のCID生成物イオンスペクトルは、m/z469、451、423、395、335、326、165および147に目立つフラグメントを示した(図14)。m/z165のイオンは、親薬物で観察されるそれと似ており、フェノキシ酢酸部分が変化していないことを示唆した。プロトン化分子イオンからの18amuの2回の連続する喪失であるm/z469および451のイオンは、2分子の水が失われたことを示唆した。実験式情報は、C24H27N2O7Sの実験式を示唆する高分解能質量スペクトル(Q−Tof)から得られた。これらのデータおよび支持するLC−NMRデータに基づき、M22は、(3−{[[4−(1,2−ジヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸と同定された。
代謝物M23は、HPLC上で16.9の保持時間およびm/z471(親化合物より2amu大きい)でプロトン化分子イオンを有した。M23のCID生成物イオンスペクトルは、m/z453、335、310、165および131に目立つフラグメントイオンを示した(図15)。m/z165のイオンは、親薬物で観察されるそれと似ており、フェノキシ酢酸部分が変化していないことを示唆した。プロトン化分子イオンからの18amuの喪失であるm/z453のイオンは、1分子の水が失われたことを示唆した。m/z310および131(親化合物で観察されるそれらより16amu小さい)のイオンは、メチル基がフラグメンテーション中に1分子の水により置換され次いで失われたことを示唆した。これらのデータおよび支持するLC−NMRデータに基づき、M23は、(3−{[[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸と同定された。
代謝物M24は、HPLC上で18.6分の保持時間およびm/z483(親化合物より14amu小さい)でプロトン化分子イオンを有した。M24のCID生成物イオンスペクトルは、m/z483、437、409、340、165および161に目立つフラグメントイオンを示した(図16)。m/z423、340および161のイオンは、親薬物のスペクトルで観察されるそれらより14amu大きく、2個の水素原子の付随する喪失と共に1原子の酸素の付加を示唆した。この代謝物に関して得られる高分解能質量スペクトルにより、483.1590の分子量およびC25H27N2O6Sの実験式を得た。これらのデータおよび支持するLC−NMRデータに基づき、M24は、(3−{[[4−(1,1−ジメチル−2−オキソ−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸と同定された。
代謝物M26は、HPLC上で22分の保持時間およびm/z453(親化合物より16amu小さい)でプロトン化分子イオンを有した。CID生成物イオンは、m/z453、407、310、165および131に目立つフラグメントイオンを示した(図17)。m/z165のイオンは、親化合物で観察されるそれと似ており、フェノキシ酢酸部分が変化していないことを示唆した。407、310および131のイオンは、親化合物のスペクトルで観察されるイオンより16amu小さく、16質量単位がt−ブチル部分から失われたことを示唆した。この代謝物に関して得られる高分解能質量スペクトルにより、453.1487の分子量およびC24H25N2O5Sの示唆される実験式を得た。この代謝物のLC−NMRと合せたこれらのデータは、(3−{[(4−イソプロペニル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸としての末端オレフィン基の形成と一致する。
以下の調製例は、実施例1および2の化合物の合成で用いられる中間体の合成に関する。
{3−[(ピリジン−3−スルホニルアミノ)−メチル]−フェノキシ}−酢酸tert−ブチルエステル
工程A
(3−ホルミル−フェノキシ)−酢酸tert−ブチルエステル. DMF(40mL)中の3−ヒドロキシベンズアルデヒド(5.00g、40.9ミリモル)の溶液に、tert−ブタノール中の1Mのカリウムtert−ブトキシド(40.9mL、40.9ミリモル)を加えた。反応物を2分間攪拌し、ブロモ酢酸tert−ブチル(6.61mL、40.9ミリモル)を加えた。反応物を1時間攪拌し、200mLの水でクエンチした。生成物をEtOAc中に抽出し、有機溶液を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(9:1ヘキサン類:EtOAc)を通じた精製により、標記化合物を透明な油状物質(3.53g)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.94(s,1H),7.48(m,2H),7.32(s,1H),7.21(m,1H),4.56(s,2H),1.45(s,9H).
[3−(ヒドロキシイミノ−メチル)−フェノキシ]−酢酸tert−ブチルエステル. MeOH(30mL)中の(3−ホルミル−フェノキシ)−酢酸tert−ブチルエステル(2.05g、8.68ミリモル)の溶液に、NH2OH・HCl(0.66g、9.54ミリモル)およびピリジン(3.5mL、43.4ミリモル)を加え、反応物を2時間攪拌した。MeOHを減圧下で除去し、残分をEtOAcおよび1NのHClで希釈した。層を分離し、水溶液をEtOAcで洗浄した。合せた有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して標記化合物(1.99g)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.23−7.28(m,2H),7.12(m,1H),6.93(d,1H),4.51(s,2H),1.46(s,9H).
(3−アミノメチル−フェノキシ)−酢酸tert−ブチルエステル. EtOH(10mL)中の[3−(ヒドロキシイミノ−メチル)−フェノキシ]−酢酸tert−ブチルエステル(2.25g、5.96ミリモル)の溶液に、100mLのエタノール中のラネーニッケル(約1g、水に続いてEtOHで洗浄した)を加えた。更なるEtOH(90mL)を、移動のために必要とした。水酸化アンモニウム(10mL)を加え、混合物を45psiのH2下で4時間振とうした。セライト(Celite)(登録商標)(珪藻土)を通じた濾過を介して触媒を除去し、溶液を透明な油状物質へと濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(96.5/3.5/0.1から9/1/0.1のCH2Cl2/MeOH/NH4OH)を通じた精製により、標記化合物を黄色油状物質として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(m,1H),6.92(m,2H),6.72(d,1H),4.50(s,2H),3.82(s,2H),1.96(m,2H),1.46(s,9H);MS238(M+1).
{3−[(ピリジン−3−スルホニルアミノ)−メチル]−フェノキシ}−酢酸tert−ブチルエステル. 0℃のCH2Cl2中の(3−アミノメチル−フェノキシ)−酢酸tert−ブチルエステル(296mg、1.25ミリモル)の溶液に、塩化ピリジン−3−スルホニル塩酸塩(279mg、1.31ミリモル)に続いてEt3N(0.36mL、2.6ミリモル)を加えた。反応物を室温で24時間攪拌し、水および飽和水性NaHCO3の1:1溶液でクエンチした。水溶液を、CH2Cl2(3x)で洗浄した。合せた有機溶液を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン類:EtOAc)により、標記化合物を白色固形物(369.5mg)として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),8.75(m,1H),8.09(d,1H),7.44(m,1H),7.15(m,1H),6.76(m,3H),5.23(bs,1H),4.44(s,2H),4.16(d,2H),1.47(s,9H);MS379(M+1).
2−(4−ブロモメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル
工程A
2−メチル−2−p−トリル−プロピオン酸エチルエステル. NaH(油中の60重量%、3.9g、98.2ミリモル)を、DMFで洗浄し、新たなDMF(175mL)を加えた。混合物を0℃に冷却し、MeI(6.1mL、98.2ミリモル)に続いてDMF(15mL)中のp−トリル−酢酸エチルエステル(5.0g、28.05ミリモル)の溶液を加えた。反応物を、室温で48時間攪拌した。水を加え、水溶液をEtOAc(3x)で洗浄した。合せた有機溶液を、水(4x)および飽和水性NaHCO3(1x)で洗浄した。有機溶液を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。中圧クロマトグラフィー(95:5ヘキサン類:EtOAc)により、2−メチル−2−p−トリル−プロピオン酸エチルエステル(1.2g)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(d,2H),7.11(d,2H),4.10(q,2H),2.31(s,3H),1.54(s,6H),1.17(t,3H).
2−(4−ブロモメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル. CCl4(15mL)中の2−メチル−2−p−トリル−プロピオン酸エチルエステル(263mg、1.27ミリモル)およびN−ブロモスクシンイミド(272mg、1.53ミリモル)の溶液に、1,1´−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)(15.5mg、0.06ミリモル)を加えた。反応物を1時間加熱還流し、水およびCH2Cl2で希釈した。層を分離し、水層をCH2Cl2(3x)で洗浄した。合せた有機溶液を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。中圧クロマトグラフィー(95:5ヘキサン類:EtOAc)により、2−(4−ブロモメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(354mg)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(m,4H),4.47(s,2H),4.10(q,2H),1.54(s,6H),1.17(t,3H).
[2−(4−ブロモメチル−フェニル)−2−メチル−プロポキシ]−tert−ブチル−ジメチル−シラン
工程A
2−メチル−2−p−トリル−プロパン−1−オール. 0℃のTHF(10mL)中の2−メチル−2−p−トリル−プロピオン酸エチルエステル(510mg、2.47ミリモル)の溶液に、水素化アルミニウムリチウム(Et2O中の1M、2.6mL、2.6ミリモル)を加えた。反応物を0.5時間攪拌し、反応物を、水(0.1mL)、15%NaOH(0.1mL)および水(0.3mL)の連続添加によりクエンチした。反応物をEtOAcで希釈し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮して2−メチル−2−p−トリル−プロパン−1−オール(405mg)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(d,2H),7.15(d,2H),3.58(s,2H),2.32(s,3H),1.31(s,6H);MS165(M+1).
tert−ブチル−ジメチル−(2−メチル−2−p−トリル−プロポキシ)−シラン. DMF(5mL)中の2−メチル−2−p−トリル−プロパン−1−オール(405mg、2.46ミリモル)の溶液に、イミダゾール(335mg、4.92ミリモル)に続いて塩化tert−ブチルジメチルシリル(465mg、3.08ミリモル)を加えた。反応物を24時間攪拌し、水を加えた。水溶液をEtOAc(3x)で洗浄した。合せた有機溶液を水(4x)で洗浄した。有機溶液を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。中圧クロマトグラフィー(ヘキサン類)により、tert−ブチル−ジメチル−(2−メチル−2−p−トリル−プロポキシ)−シラン(619mg)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(d,2H),7.10(d,2H),3.49(s,2H),2.31(s,3H),1.27(s,6H),0.85(s,9H),−0.06(s,6H).
[2−(4−ブロモメチル−フェニル)−2−メチル−プロポキシ]−tert−ブチル−ジメチル−シラン. 標記化合物を、出発物質としてtert−ブチル−ジメチル−(2−メチル−2−p−トリル−プロポキシ)−シラン(398mg、1.42ミリモル)を用い調製例2の工程Bで説明した手法に従って調製した。反応時間は24時間であり、化合物は、溶出液としてヘキサン類を用いる中圧クロマトグラフィーを介して精製した。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(m,4H),4.46(s,2H),3.48(s,2H),1.26(s,6H),0.81(s,9H),−0.10(s,6H).
2−(4−{[(3−カルボキシメトキシ−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸
工程A
2−(4−{[(3−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル. NaH(油中の60重量%、23mg、0.55ミリモル)を、DMF(5mL)で洗浄し、新たなDMF(5mL)を加えた。反応物を0℃に冷却し、DMF(1mL)中の{3−[(ピリジン−3−スルホニルアミノ)−メチル]−フェノキシ}−酢酸tert−ブチルエステル(184mg、0.486ミリモル)の溶液を加えた。反応物を1時間攪拌し、DMF(1mL)中の2−(4−ブロモメチル−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(145mg、0.51ミリモル)を加えた。反応物を室温に温め、100℃で2時間加熱した。水を加え、水溶液をEtOAc(3x)で洗浄した。合せた有機溶液を、水(5x)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(2:1ヘキサン類:EtOAc)により、2−(4−{[(3−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(138mg)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),8.76(m,1H),7.97(m,1H),7.40(m,1H),7.19(d,2H),7.13(m,1H),7.02(d,2H),6.76(m,1H),6.67(m,2H),4.41(s,2H),4.33(s,4H),4.10(q,2H),1.52(s,6H),1.49(s,9H),1.17(t,3H).
2−(4−{[(3−カルボキシメトキシ−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル MeOH(5mL)中の2−(4−{[(3−tert−ブトキシカルボニルメトキシ−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(138mg、0.237ミリモル)の溶液に、水性NaOH(2N、0.36mL、0.72ミリモル)を加えた。反応物を、100℃で1時間加熱し、室温に冷ました。反応物を減圧下で濃縮し、水およびEtOAcで希釈した。pHを、1NのHClで約5に調整した。水溶液をEtOAc(3x)で洗浄した。合せた有機溶液を、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。塩化ナトリウムを水溶液に加え、溶液をEtOAc(3x)で洗浄した。合せた有機溶液を、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。合せた標記化合物(104mg)を、更に精製することなく次の工程に用いた。MS527(M+1).
2−(4−{[(3−カルボキシメトキシ−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸. THF(10mL)中の2−(4−{[(3−カルボキシメトキシ−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(83mg、0.157ミリモル)の溶液に、水(1mL)およびLiOH・H2O(66mg、1.58ミリモル)を加えた。反応物を24時間加熱還流した。更なる水(2mL)中のLiOH・H2O(66mg、1.58ミリモル)を加え、反応物を30時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、残分にTHF(3mL)および水(1.5mL)を加えた。反応物を24時間加熱還流し、室温に冷ました。溶液を水で希釈し、pHを、1NのHClの添加により約5に調整した。塩化ナトリウムを加え、水溶液をEtOAc(3x)で洗浄した。合せた有機溶液を、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮して標記化合物(74mg)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),8.73(s,1H),8.13(d,1H),7.55(m,1H),7.23(d,2H),7.11(m,3H),6.78(d,1H),6.73(d,1H),6.68(s,1H),4.90(s,2H),4.39(s,2H),3.30(s,2H),1.50(s,6H);MS497(M−1).
(3−{[[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸
工程A
(3−{[{4−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1,1−ジメチル−エチル]−ベンジル}−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸tert−ブチルエステル. 標記化合物を、実施例1の工程Aのために説明した手法に従い[2−(4−ブロモメチル−フェニル)−2−メチル−プロポキシ]−tert−ブチル−ジメチル−シラン(121mg、0.339ミリモル)を用いる{3−[(ピリジン−3−スルホニルアミノ)−メチル]−フェノキシ}−酢酸tert−ブチルエステル(122mg、0.322ミリモル)のアルキル化により調製した。反応時間は、1時間であった。粗製生成物(238mg)を精製することなく次の工程に用いた。MS655(M+1).
(3−{[[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸tert−ブチルエステル. THF(2mL)中の(3−{[{4−[2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−1,1−ジメチル−エチル]−ベンジル}−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸tert−ブチルエステル(210mg、0.321ミリモル)の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(THF中の1M、0.34mL、0.34ミリモル)を加えた。反応物を1時間加熱還流し、更なるフッ化テトラブチルアンモニウム(THF中の1M、0.34mL、0.34ミリモル)を加えた。反応物を24時間加熱還流し、更なるフッ化テトラブチルアンモニウム(THF中の1M、0.34mL、0.34ミリモル)を加えた。反応物を45分間加熱し、室温に冷ました。水およびCH2Cl2を加え、層を分離した。水溶液をCH2Cl2(3x)で洗浄した。合せた有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして濃縮した。中圧クロマトグラフィー(1:1ヘキサン類:EtOAcから3:2EtOAc:ヘキサン類)により、(3−{[[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸tert−ブチルエステル(108mg)を得た。MS541(M+1).
(3−{[[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸. CH2Cl2(2mL)中の(3−{[[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸tert−ブチルエステル(108mg、0.199ミリモル)の溶液を0℃に冷却し、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。反応物を室温で1時間攪拌した。溶液を、CH2Cl2(3x)との共沸により減圧下で濃縮した。残分をTHFに溶解し、1NのHCl(0.4mL)を加えた。溶液を、CH2Cl2(3x)との共沸により減圧下で濃縮した。溶媒勾配(CH2Cl2からCH2Cl2中の20%MeOH)を用いる放射状クロマトグラフィーによる精製により、標記化合物(34mg)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.69(s,1H),8.11(d,1H),7.52(m,1H),7.21(d,2H),7.09(m,1H),7.02(d,2H),6.76(d,1H),6.70(m,2H),4.86(s,2H),4.32(m,4H),3.48(s,2H),1.22(s,6H);MS485.2(M+1),483.4(M−1).
Unity)400分光計(バリアン社(Varian Co.),パロアルト(Palo Alto),カリフォルニア)上で記録した。化学シフトは、百万分率で表す。ピークの形状は、次の通りに表す:s,一重線;d,二重線;t,三重線;q,四重線;m,多重線;bs,幅広一重線。大気圧化学イオン化(APCI)質量スペクトルを、フィソンズプラットフォーム(Fisons
Platform)II分光計(マイクロマス社、ビバリー、マサチューセツ)により得た。塩素または臭素を有するイオンの強度が説明される場合、予想される強度比率が観察され(35Cl/37Clを有するイオンでは約3:1および79Br/81Brを有するイオンでは1:1)、より小さいマスイオンのみの強度を示す。
Corporation),チャロッテスビル(Charlottesville),バージニア)を用いて実施した。フラッシュクロマトグラフィーは、低窒素圧下でガラスのカラム内のベーカーシリカゲル(Baker
Silica Gel)(40μm)(J.T.ベーカー、フィリップスバーグ(Phillipsburg),N.J.)またはシリカゲル(Silica Gel)60(EMサイエンシーズ(Sciences),ギブスタウン(Gibbstown),N.J.)のいずれかを用いて実施した。放射状クロマトグラフィーは、クロマトトロン(Chromatotron)(モデル7924T,ハリソンリサーチ(Harrison
Research), パロアルト,カリフォルニア)を用いて実施した。反応溶媒として用いたジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、およびジクロロメタン(CH2Cl2)は、アルドリッヒケミカルカンパニー(Aldrich
Chemical Company)(ミルウォーキー、ウィスコンシン)により供給される無水物等級であった。用語゛濃縮した゛は、ロータリーエバポレーターによる水流ポンプ圧での溶媒の除去を指す。用語゛EtOAc゛は、酢酸エチルを意味する。用語゛ジクロロメタン゛および゛塩化メチレン゛は、同義であり、この説明ならびに実施例および調製例を通じて交換可能に用いられる。
プロスタグランジンE 2 受容体への結合についての測定
全鎖長のEP2受容体を、ネモト等,Prostaglandins
and other Lipid Mediators, 1997, 54, 713-725に開示されている通りに作製する。この全鎖長の受容体を用いてEP2受容体を発現する293S細胞を調製する。
Sonifier)(ブランソン ウルトラソニックス コーポレーション(Branson Ultrasonics Corporaton),ダンブリ(Danbury),CT)を用いる2回の15秒バーストでの音波処理により、細胞を溶解する。溶解しなかった細胞および破片を、100xgで10分間の遠心分離により除去する。膜を、次いで、45,000xgで30分間の遠心分離により回収する。ペレット状になった膜を、ml当たり3−10mg蛋白質になるように再懸濁し、蛋白質濃度は、ブラッドフォード(Bradford)の方法[Bradford,
M., Anal. Biochem., 72, 248 (1976)]で測定する。再懸濁した膜を、次いで、用いるまで−80℃で冷凍保存する。
実施例1ラットEP2結合IC50=750nM
実施例2ラットEP2結合IC50=170nM
I.V. 静脈経由
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
CPM 分当たりのカウント
min 分
MS 質量分析法
CID 衝突誘起解離
AMU 原子質量単位
FBS 胎児ウシ血清
LC 液体クロマトグラフィー
DMF ジメチルホルムアミド
EtOAc 酢酸エチル
MeOH メタノール
NMR 核磁気共鳴
Et3N トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
H 時間
Claims (8)
- 化合物2−(4−{[(3−カルボキシメトキシ−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸、または薬学的に許容することのできるその塩。
- 化合物(3−{[[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸、または薬学的に許容することのできるその塩。
- 化合物(3−{[(4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−N−オキシド−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸、または薬学的に許容することのできるその塩。
- 化合物(5−{[(4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−ヒドロキシ−フェノキシ)−酢酸、または薬学的に許容することのできるその塩。
- 化合物:
2−{4−[ピリジン−N−オキシド−3−スルホニルアミノ)−メチル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸;
(3−{[[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸グルクロニド;
ピリジン−N−オキシド−3−スルホン酸4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジルアミドの硫酸抱合体;
(3−{[[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸の硫酸抱合体;
ピリジン−3−スルホン酸4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジルアミドの硫酸抱合体;
2−メチル−2−{4−[(ピリジン−3−スルホニルアミノ)−メチル]−フェニル}−プロピオン酸;
(3−{[[4−(1,2−ジヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;
(3−{[[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;
(3−{[[4−(1,1−ジメチル−2−オキソ−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;もしくは
(3−{[(4−イソプロペニル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;または薬学的に許容することのできるその塩。 - 患者が(3−{[4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸を投与されたかどうかを測定する方法であって、患者から得られる血漿、尿、胆汁または糞便試料が、
2−(4−{[(3−カルボキシメトキシ−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸;
(3−{[[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;
2−{4−[ピリジン−N−オキシド−3−スルホニルアミノ)−メチル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸;
(3−{[[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸グルクロニド;
ピリジン−N−オキシド−3−スルホン酸4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジルアミドの硫酸抱合体;
(3−{[[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸の硫酸抱合体;
ピリジン−3−スルホン酸4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジルアミドの硫酸抱合体;
2−メチル−2−{4−[(ピリジン−3−スルホニルアミノ)−メチル]−フェニル}−プロピオン酸;
(3−{[(4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−N−オキシド−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;
(5−{[(4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−ヒドロキシ−フェノキシ)−酢酸;
(3−{[[4−(1,2−ジヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;
(3−{[[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;
(3−{[[4−(1,1−ジメチル−2−オキソ−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;および
(3−{[(4−イソプロペニル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸から成る群から選ばれる1種以上の化合物の存在を示すかどうかを測定する工程を含む、前記方法。 - 骨粗鬆症の治療又は骨折の治癒を助ける方法であって、
2−(4−{[(3−カルボキシメトキシ−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸;
(3−{[[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;
(3−{[(4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−N−オキシド−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;
(5−{[(4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−ヒドロキシ−フェノキシ)−酢酸;
(3−{[[4−(1,2−ジヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;
(3−{[[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;
(3−{[[4−(1,1−ジメチル−2−オキソ−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;もしくは
(3−{[(4−イソプロペニル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;または薬学的に許容することのできるその塩から選ばれる化合物の治療上効果的な量を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。 - 2−(4−{[(3−カルボキシメトキシ−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸;
(3−{[[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;
2−{4−[ピリジン−N−オキシド−3−スルホニルアミノ)−メチル]−フェニル}−2−メチル−プロピオン酸;
(3−{[[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸グルクロニド;
ピリジン−N−オキシド−3−スルホン酸4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジルアミドの硫酸抱合体;
(3−{[[4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸の硫酸抱合体;
ピリジン−3−スルホン酸4−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ベンジルアミドの硫酸抱合体;
2−メチル−2−{4−[(ピリジン−3−スルホニルアミノ)−メチル]−フェニル}−プロピオン酸;
(3−{[(4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−N−オキシド−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;
(5−{[(4−tert−ブチル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−ヒドロキシ−フェノキシ)−酢酸;
(3−{[[4−(1,2−ジヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;
(3−{[[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;
(3−{[[4−(1,1−ジメチル−2−オキソ−エチル)−ベンジル]−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;もしくは
(3−{[(4−イソプロペニル−ベンジル)−(ピリジン−3−スルホニル)−アミノ]−メチル}−フェノキシ)−酢酸;または薬学的に許容することのできるその塩から選ばれる1種以上の化合物を含む医薬組成物。
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