JP2000256299A - 甲状腺レセプターリガンドとしてのシアノ基含有オキサミド酸及び誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 シアノ基含有新規オキサミド酸及びその誘導
体、並びに前記化合物を含む医薬組成物及びキットを提
供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１】 で表される化合物、そのプロドラッグ、その幾何異性体
若しくは光学異性体、又は前記化合物、前記プロドラッ
グ、若しくは前記異性体の薬剤学的に許容することので
きる塩〔例えば、Ｎ−［３−シアノ−４−（４−ヒドロ
キシ−３−イソプロピル−フェノキシ）−５−メチル−
フェニル］−オキサミド酸〕。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規甲状腺レセプ
ターリガンドに関する。本発明は、特に、肥満、高脂血
症、甲状腺疾患、甲状腺機能低下症、並びに関連する障
害及び疾患、例えば糖尿病メリタス（ｍｅｌｌｉｔｕ
ｓ）、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠状動脈心
臓疾患（ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｔ ｄｉｓｅａｓ
ｅ）、高コレステロール血症、うつ病、及び骨粗しょう
症の治療に有用な、シアノ基含有新規オキサミド酸及び
その誘導体に関する。また、本発明は、前記疾患又は障
害治療用の方法、医薬組成物、及びキットも提供する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】甲状腺
ホルモン、特に生物学的に活性なヨードチロニンが、通
常の発育及び代謝ホメオスタシスの維持に重要であるこ
とが、一般的に受け入れられている。甲状腺ホルモン
は、コレステロールから胆汁酸への代謝を刺激し、そし
て脂肪細胞の別のホルモンに対する脂肪分解応答を向上
する。また、甲状腺ホルモンは、直接的及び間接的に、
例えば代謝速度の増加によって、心臓機能に影響してい
る。例えば、甲状腺機能亢進症に罹病している患者にお
いて、頻拍、心拍血液量の増加、心係数の増加、心臓肥
大、末梢血管抵抗の減少、及び脈圧の増加が見られる。

【０００３】甲状腺の障害は、一般的に、天然の甲状腺
ホルモン又は甲状腺ホルモンの作動を模倣するその甲状
腺様作動類似剤（ａｎａｌｏｇｕｅ）を投与することに
よるホルモン置換によって治療する。２種類の天然の甲
状腺ホルモン、すなわち、チロキシン又は３，３，
３’，５’−テトラヨード−Ｌ−チロニン（一般的に
「Ｔ₄」で表される）及び３，５，３’−トリヨード−
Ｌ−チロニン（一般的に「Ｔ₃」で表される）を以下に
示す。

【０００４】

【化３】

【０００５】

【化４】

【０００６】Ｔ₃は、前記の２種類の甲状腺ホルモンに
おいて、より生物学的活性が高く、また、前記の構造式
から判ると思うが、５’ヨウ素が存在しない点でＴ₄と
異なる。Ｔ₃は、甲状腺から直接製造されるか、又は末
梢組織における脱ヨード酵素による５’ヨウ素の除去に
よって製造されることができる。甲状腺様作動類似剤
は、しばしば、Ｔ₃に構造が類似するように意図され
る。更に、Ｔ₃の天然代謝産物が知られている。

【０００７】前記のとおり、甲状腺ホルモンは心臓機能
に影響する。例えば、心拍数の増加を起こすことによっ
て、結果として酸素消費の増加を起こさせる。前記の酸
素消費の増加は、或る所望の代謝効果を生じることがで
きるが、心臓に大きな負担をかけることになり、これ
は、或る状況において、損傷を与える副作用を起こすこ
とがある。従って、当業界で知られている〔例えばＡ．
Ｈ．ＵｎｄｅｒｗｏｏｄらによってＮａｔｕｒｅ，Ｖｏ
ｌ．３２４：ｐｐ．４２５−４２９（１９８６）中に発
表された論文に記載されている〕ように、前記のような
不利な心臓効果を生じずに、脂質及び血清コレステロー
ルを減らすように機能する甲状腺ホルモン類似剤を合成
するための取り組みが行われてきた。

【０００８】米国特許第４７６６１２１号、第４８２６
８７６号、第４９１０３０５号、及び第５０６１７９８
号各明細書には、３，５−ジブロモ−３’−［６−オキ
ソ−３（１Ｈ）−ピリダジニルメチル］−チロニンと称
する或る甲状腺ホルモン類似剤が記載されている。米国
特許第５２８４９７１号明細書には、或る甲状腺様作動
コレステロール低減化剤、すなわち４−（３−シクロヘ
キシル−４−ヒドロキシフェニルスルホニル）−３，５
−ジブロモ−フェニル酢酸化合物、又は４−（３−シア
ノヘキシル−４−メトキシフェニルスルホニル）−３，
５−ジブロモ−フェニル酢酸化合物が開示されている。
米国特許第５４０１７７２号、第５６５４４６８号、及
び第５５６９６７４号明細書には、或る脂質低減化剤、
すなわち、ラット肝臓核及びプラズマ膜調製物を用いる
結合分析において放射能標識したＴ₃と競合させるヘテ
ロ酢酸誘導体が開示されている。

【０００９】或るオキサミド酸及びその誘導体が、当業
界で公知であり、例えば米国特許第４０６９３４３号明
細書には、即時型過敏性反応を予防するための或るオキ
サミド酸の使用が記載されており；米国特許第４５５４
２９０号明細書には、動物及び植物上の害虫を制御する
ための或るオキサミド酸の使用が記載されており；米国
特許第５２３２９４７号明細書には、脳の損傷を受けた
大脳機能を向上するための或るオキサミド酸の使用が記
載されており、そしてＥＰ５８０，５５０として発行さ
れた欧州特許明細書には、低コレステロール血症の薬剤
として、或るオキサミド酸誘導体が開示されている。

【００１０】更に、甲状腺ホルモンの或るオキサミド酸
誘導体が、当業界で公知である。例えば、Ｎ．Ｙｏｋｏ
ｙａｍａらによってＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃ
ｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３８（４）：６９５−
７０７（１９９５）に発表された論文には、Ｔ₃の天然
代謝産物中の−ＣＨ₂基を−ＮＨ基で置換して−ＨＮＣ
ＯＣＯ₂Ｈとすることが記載されている。Ｌｉｋｅｗｉ
ｓｅ，Ｒ．Ｅ．ＳｔｅｅｌｅらによってＩｎｔｅｒｎａ
ｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｇｒｅｓｓｉｏｎａｌ Ｓｅｒｖ
ｉｃｅ（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｘ）１０６
６：３２１−３２４（１９９５）に発表された論文、及
びＺ．Ｆ．ＳｔｅｐｈａｎらによってＡｔｈｅｒｏｓｃ
ｌｅｒｏｓｉｓ，１２６：５３−６３（１９９６）に発
表された論文には、脂質低減化甲状腺様作動剤として有
用であるが、望ましくない心臓活性について未だに欠け
ている或るオキサミド酸誘導体が記載されている。詳細
については、前記の各文献を参照されたい。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：

【化５】 〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立してハロゲン原
子、Ｃ_1-8アルキル基、−ＣＮ基、又はＣ_1-8ペルフルオ
ロアルキル基であるが、但し、Ｒ¹及びＲ²の少なくとも
一方は−ＣＮ基であるものとし；Ｒ³は、水素原子又は
Ｃ_1-8アルキル基であり；Ｒ⁴は、ハロゲン原子、Ｃ_1-8
ペルフルオロアルキル基、Ｃ_1-8アルキル基、Ｃ_1-8アル
カノイル基、ヒドロキシ−（Ｃ_1-8アルキル）基、場合
によりＹ及びＺで置換されていることのあるアリール
基、アリール−（Ｃ_1-8アルキル）基、場合によりＹ及
びＺで置換されていることのある炭素環式アロイル基、
場合によりＹ及びＺで置換されていることのあるＣ_3-10
シクロアルキル基、又はＣ_3-10シクロアルキル−（Ｃ
_1-8アルキル）基であるか；あるいはＲ⁴は、式

【化６】 ［式中、Ｒ⁹は、水素原子、Ｃ_1-8アルキル基、場合によ
りＹ及びＺで置換されていることのあるアリール基、ア
リール−（Ｃ_1-8アルキル）基、場合によりＹ及びＺで
置換されていることのあるＣ_3-10シクロアルキル基、又
はＣ_3-10シクロアルキル−（Ｃ_1-8アルキル）基であ
り；Ｒ¹⁰は、−ＯＲ¹⁴であり；Ｒ¹¹は、水素原子又はＣ
_1-8アルキル基であるか；あるいはＲ¹⁰及びＲ¹¹は、そ
れらが結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を
形成する］で表される基であり；Ｒ⁵は、ヒドロキシ
基、エステル化ヒドロキシ基、又はエーテル化ヒドロキ
シ基であり；Ｒ⁶は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-8ア
ルキル基、又はＣ_1-8ペルフルオロアルキル基であり；
Ｒ⁷は、水素原子、Ｃ_1-8アルキル基、又はＣ_1-8ペルフ
ルオロアルキル基であり；Ｒ⁸は、−ＯＲ¹²基又は−Ｎ
Ｒ¹²Ｒ¹³基であり；Ｒ¹²及びＲ¹³は、それぞれ独立して
水素原子又はＣ_1-8アルキル基であり；Ｒ¹⁴は、水素原
子、Ｃ_1-8アルキル基、又はＣ_1-8アシル基であり；Ｘ
は、酸素原子、Ｓ（Ｏ）_a基、Ｃ＝Ｏ基、又はＮＲ¹⁵基
であり；ａは、０、１、又は２であり；Ｒ¹⁵は、水素原
子又はＣ_1-8アルキル基であり；前記及び後記のそれぞ
れのＹ及びＺは、それぞれ独立して（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）トリフルオロメチル基、
（ｄ）−ＯＣＦ₃基、（ｅ）−ＣＮ基、（ｆ）場合によ
りハロゲン原子、−ＯＣＦ₃基、−ＣＦ₃基、及びフェニ
ル基からなる群から独立して選択した置換基１個以上で
置換されていることのあるＣ_1-6アルキル基、（ｇ）Ｃ
_1-6アルコキシ基、（ｈ）場合によりハロゲン原子、−
ＯＣＦ₃基、−ＣＦ₃基、Ｃ_1-4アルキル基、及びＣ_1-4ア
ルコキシ基からなる群から独立して選択した置換基１個
以上で置換されていることのあるアリール基、（ｉ）−
Ｃ（Ｏ）₂Ｒ¹⁶基、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷基、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶基、（ｌ）−ＮＲ¹⁶Ｃ（Ｏ）ＮＲ
¹⁶Ｒ¹⁷基、又は（ｍ）−ＮＲ¹⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁷基である
か、あるいは；前記及び後記のすべてのＹ及びＺは一緒
になって（ａ）式 −（ＣＨ₂）_b で表される炭素環式環基又は（ｂ）−Ｏ（ＣＨ₂）_cＯ−
基、（ＣＨ₂）_dＮＨ−基、及び−ＣＨ＝ＣＨＮＨ−基か
らなる群から選択した複素環式環基を形成し；ｂは、
３、４、５、６、又は７であり；ｃ及びｄは、それぞれ
独立して２、３、４、５、又は６であり；前記及び後記
のそれぞれのＲ¹⁶及びＲ¹⁷は、それぞれ独立して水素原
子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、−（Ｃ_1-6
アルキル）−Ｃ_1-6アルコキシ基、場合によりＹ及びＺ
で置換されていることのあるアリール基、場合によりＹ
及びＺで置換されていることのあるｈｅｔ基［ここで、
前記及び後記のそれぞれのｈｅｔ基は、４、５、６、
７、又は８員で、部分飽和、完全飽和、又は不飽和の環
基であり、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子からな
る群から独立して選択したヘテロ原子１〜４個を含有す
る前記環基（この全ての複素環式環基は、ベンゼン環に
縮合されている任意の二環式環基も含む）であるか、あ
るいは４、５、６、７、又は８員で、部分飽和、完全飽
和、又は不飽和の環基であって、窒素原子、酸素原子、
及びイオウ原子からなる群から独立して選択したヘテロ
原子１〜４個を有する環基であるその他の複素環式環基
である］、場合によりＹ及びＺで置換されていることの
ある−（Ｃ_1-4アルキル）−アリール基、場合によりＹ
及びＺで置換されていることのある−（Ｃ_1-4アルキ
ル）−複素環式環基、−（Ｃ_1-4アルキル）−ヒドロキ
シ基、−（Ｃ_1-4アルキル）−ハロ基、−（Ｃ_1-4アルキ
ル）−ポリ−ハロ基、−（Ｃ_1-4アルキル）−ＣＯＮＲ
¹⁸Ｒ¹⁹基、又はＣ_3-10シクロアルキル基であり；前記及
び後記のそれぞれのＲ¹⁸及びＲ¹⁹は、それぞれ独立して
水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-10シクロアルキル
基、又は場合によりＹ及びＺで置換されていることのあ
るアリール基である〕で表される化合物、そのプロドラ
ッグ、その幾何及び光学異性体、並びに前記化合物、前
記プロドラッグ、及び前記異性体の薬剤学的に許容する
ことのできる塩に関する。

【００１２】前記化合物及びその薬剤学的に許容するこ
とのできる塩の中で好ましい群（Ａ群と称する）は、Ｘ
が酸素原子である式（Ｉ）で表される前記化合物及び前
記化合物の薬剤学的に許容することのできる塩を含む。
Ａ群に含まれる化合物及びその薬剤学的に許容すること
のできる塩の中で好ましい群（Ｂ群と称する）は、Ｒ³
が２’の位置に結合し、Ｒ⁴が３’の位置に結合し、Ｒ⁵
が４’の位置に結合し、そしてＲ⁶が５’の位置に結合
する、式（Ｉ）で表される前記化合物及び前記化合物の
薬剤学的に許容することのできる塩を含む。

【００１３】Ｂ群に含まれる化合物及びその薬剤学的に
許容することのできる塩の中で好ましい群（Ｃ群と称す
る）は、Ｒ³、Ｒ⁶、及びＲ⁷が水素原子であり、そして
Ｒ⁵がヒドロキシ基である、式（Ｉ）で表される前記化
合物及び前記化合物の薬剤学的に許容することのできる
塩を含む。Ｃ群に含まれる化合物及びその薬剤学的に許
容することのできる塩の中で好ましい群（Ｄ群と称す
る）は、Ｒ¹及びＲ²が、それぞれ独立して−ＣＮ基、メ
チル基、又は塩素原子であるが、但し、Ｒ¹及びＲ²の少
なくとも一方は−ＣＮ基であるものとする式（Ｉ）で表
される前記化合物及び前記化合物の薬剤学的に許容する
ことのできる塩を含む。

【００１４】Ｄ群に含まれる化合物及びその薬剤学的に
許容することのできる塩の中で好ましい群（Ｅ群と称す
る）は、Ｒ⁸が−ＯＲ¹²基である式（Ｉ）で表される前
記化合物及び前記化合物の薬剤学的に許容することので
きる塩を含む。Ｅ群に含まれる化合物及びその薬剤学的
に許容することのできる塩の中で好ましい群（Ｆ群と称
する）は、Ｒ¹²が水素原子、メチル基、又はエチル基で
あり、そしてＲ⁴が−ＣＨ（ＣＨ₃）₂基である式（Ｉ）
で表される前記化合物及び前記化合物の薬剤学的に許容
することのできる塩を含む。Ｄ群に含まれる化合物及び
その薬剤学的に許容することのできる塩の中で好ましい
群（Ｇ群と称する）は、Ｒ⁸が−ＮＲ¹²Ｒ¹³基である式
（Ｉ）で表される前記化合物及び前記化合物の薬剤学的
に許容することのできる塩を含む。

【００１５】式（Ｉ）で表される化合物、並びにそのプ
ロドラッグ、幾何異性体、及び光学異性体の薬剤学的に
許容することのできる塩の好ましい群は、カリウム塩又
はナトリウム塩である前記薬剤学的に許容することので
きる塩を含む。式（Ｉ）で表される化合物、プロドラッ
グ、その幾何及び光学異性体、並びに前記化合物、プロ
ドラッグ、及び異性体の薬剤学的に許容することのでき
る塩の中で好ましい群（Ｈ群と称する）は、特に、Ｎ−
［３−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピ
ル−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサミ
ド酸及びＮ−［３−クロロ−５−シアノ−４−（４−ヒ
ドロキシ−３−イソプロピル−フェノキシ）−フェニ
ル］−オキサミド酸、並びにそれらのエチルエステルを
含む。前記化合物、プロドラッグ、並びに幾何及び光学
異性体のＨ群に含まれる薬剤学的に許容することのでき
る塩の中で好ましい群（Ｉ群と称する）は、前記化合
物、プロドラッグ、並びに幾何及び光学異性体の薬剤学
的に許容することのできるカリウム塩又はナトリウム塩
を含む。

【００１６】本発明は、治療有効量の前記式（Ｉ）で表
される化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何若しく
は光学異性体、あるいは前記化合物、前記プロドラッ
グ、又は前記異性体の薬剤学的に許容することのできる
塩を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物（ヒ
トを含む）における肥満、高脂血症、甲状腺疾患、甲状
腺機能低下症、糖尿病メリタス、アテローム性動脈硬化
症、高血圧症、冠状動脈心臓疾患、高コレステロール血
症、うつ病、及び骨粗しょう症からなる群から選択した
状態を治療する方法に用いることができる。また、別の
観点で、本発明は、治療有効量の前記式（Ｉ）で表され
る化合物、そのプロドラッグ、又はその幾何若しくは光
学異性体、あるいは前記化合物、前記プロドラッグ、又
は前記異性体の薬剤学的に許容することのできる塩、及
び食欲抑制剤を哺乳動物に投与することを含む、前記哺
乳動物（ヒトを含む）における肥満、高脂血症、甲状腺
疾患、甲状腺機能低下症、糖尿病メリタス、アテローム
性動脈硬化症、高血圧症、冠状動脈心臓疾患、高コレス
テロール血症、うつ病、及び骨粗しょう症からなる群か
ら選択した状態を治療する方法に用いることができる。

【００１７】また、別の観点で、本発明は、治療有効量
の前記式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、
又はその幾何若しくは光学異性体、あるいは前記化合
物、前記プロドラッグ、又は前記異性体の薬剤学的に許
容することのできる塩、及びリパーゼ阻害剤を哺乳動物
（ヒトを含む）に投与することを含む、前記哺乳動物に
おける肥満、高脂血症、甲状腺疾患、甲状腺機能低下
症、糖尿病メリタス、アテローム性動脈硬化症、高血圧
症、冠状動脈心臓疾患、高コレステロール血症、うつ
病、及び骨粗しょう症からなる群から選択した状態を治
療する方法に用いることができる。

【００１８】また、好ましい観点では、本発明は、肥満
治療有効量の前記式（Ｉ）で表される化合物、そのプロ
ドラッグ、又はその幾何若しくは光学異性体、あるいは
前記化合物、プロドラッグ、又は異性体の薬剤学的に許
容することのできる塩を哺乳動物（ヒトを含む）に投与
することを含む、前記哺乳動物における肥満を治療する
方法に用いることができる。また、別の観点で、本発明
は、肥満治療有効量の前記式（Ｉ）で表される化合物、
そのプロドラッグ、又はその幾何若しくは光学異性体、
あるいは前記化合物、プロドラッグ、又は異性体の薬剤
学的に許容することのできる塩、及び食欲抑制剤を哺乳
動物（ヒトを含む）に投与することを含む、前記哺乳動
物における肥満を治療する方法に用いることができる。
また、別の観点で、本発明は、肥満治療有効量の前記式
（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又はその
幾何若しくは光学異性体、あるいは前記化合物、前記プ
ロドラッグ、又は前記異性体の薬剤学的に許容すること
のできる塩、及びリパーゼ阻害剤を哺乳動物（ヒトを含
む）に投与することを含む、前記哺乳動物における肥満
を治療する方法に用いることができる。

【００１９】また、別の観点で、本発明は、前記式
（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又はその
幾何若しくは光学異性体、あるいは前記化合物、プロド
ラッグ、又は異性体の薬剤学的に許容することのできる
塩、及び薬剤学的に許容することのできるベヒクル、希
釈剤、又は担体を含む、医薬組成物に関する。また、別
の観点で、本発明による医薬組成物の別の態様は、前記
式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又はそ
の幾何若しくは光学異性体、あるいは前記化合物、プロ
ドラッグ、又は異性体の薬剤学的に許容することのでき
る塩、食欲抑制剤、及び薬剤学的に許容することのでき
るベヒクル、希釈剤、又は担体を含む。また、別の観点
で、本発明による医薬組成物の別の態様は、前記式
（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又はその
幾何若しくは光学異性体、あるいは前記化合物、プロド
ラッグ、又は異性体の薬剤学的に許容することのできる
塩、リパーゼ阻害剤、及び薬剤学的に許容することので
きるベヒクル、希釈剤、又は担体を含む。

【００２０】また、別の観点で、本発明は、前記式
（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又はその
幾何若しくは光学異性体、あるいは前記化合物、プロド
ラッグ、又は異性体の薬剤学的に許容することのできる
塩、及び薬剤学的に許容することのできるベヒクル、希
釈剤、又は担体を含み、哺乳動物（ヒトを含む）におけ
る肥満、高脂血症、甲状腺疾患、甲状腺機能低下症、糖
尿病メリタス、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠
状動脈心臓疾患、高コレステロール血症、うつ病、及び
骨粗しょう症からなる群から選択した状態を治療するた
めの医薬組成物に関する。

【００２１】また、別の観点で、本発明による医薬組成
物は、前記式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッ
グ、又はその幾何若しくは光学異性体、あるいは前記化
合物、プロドラッグ、又は異性体の薬剤学的に許容する
ことのできる塩、食欲抑制剤、及び薬剤学的に許容する
ことのできるベヒクル、希釈剤、又は担体を含み、哺乳
動物（ヒトを含む）における肥満、高脂血症、甲状腺疾
患、甲状腺機能低下症、糖尿病メリタス、アテローム性
動脈硬化症、高血圧症、冠状動脈心臓疾患、高コレステ
ロール血症、うつ病、及び骨粗しょう症からなる群から
選択した状態を治療するための医薬組成物である。ま
た、別の観点で、本発明による医薬組成物は、前記式
（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又はその
幾何若しくは光学異性体、あるいは前記化合物、プロド
ラッグ、又は異性体の薬剤学的に許容することのできる
塩、リパーゼ阻害剤、及び薬剤学的に許容することので
きるベヒクル、希釈剤、又は担体を含み、哺乳動物（ヒ
トを含む）における肥満、高脂血症、甲状腺疾患、甲状
腺機能低下症、糖尿病メリタス、アテローム性動脈硬化
症、高血圧症、冠状動脈心臓疾患、高コレステロール血
症、うつ病、及び骨粗しょう症からなる群から選択した
状態を治療するための医薬組成物である。

【００２２】また、好ましい観点では、本発明による医
薬組成物は、前記式（Ｉ）で表される化合物、そのプロ
ドラッグ、又はその幾何若しくは光学異性体、あるいは
前記化合物、プロドラッグ、又は異性体の薬剤学的に許
容することのできる塩、及び薬剤学的に許容することの
できるベヒクル、希釈剤、又は担体を含む、哺乳動物
（ヒトを含む）における肥満を治療するための医薬組成
物である。更に、別の観点で、本発明による医薬組成物
は、前記式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッ
グ、又はその幾何若しくは光学異性体、あるいは前記化
合物、プロドラッグ、又は異性体の薬剤学的に許容する
ことのできる塩、食欲抑制剤、及び薬剤学的に許容する
ことのできるベヒクル、希釈剤、又は担体を含む、哺乳
動物（ヒトを含む）における肥満を治療するための医薬
組成物である。更に、別の観点で、本発明による医薬組
成物は、前記式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラ
ッグ、又はその幾何若しくは光学異性体、あるいは前記
化合物、プロドラッグ、又は異性体の薬剤学的に許容す
ることのできる塩、リパーゼ阻害剤、及び薬剤学的に許
容することのできるベヒクル、希釈剤、又は担体を含
む、哺乳動物（ヒトを含む）における肥満を治療するた
めの医薬組成物である。

【００２３】また、本発明は、第一単位投与形態の第一
化合物〔前記第一化合物は、前記式（Ｉ）で表される化
合物、そのプロドラッグ、又はその幾何若しくは光学異
性体、あるいは前記化合物、プロドラッグ、又は異性体
の薬剤学的に許容することのできる塩である〕及び薬剤
学的に許容することのできるベヒクル、担体、又は希釈
剤；第二単位投与形態の第二化合物（前記第二化合物
は、食欲抑制剤又はリパーゼ阻害剤である）及び薬剤学
的に許容することのできるベヒクル、担体、又は希釈
剤；並びに容器を含み、肥満、高脂血症、甲状腺疾患、
甲状腺機能低下症、糖尿病メリタス、アテローム性動脈
硬化症、高血圧症、冠状動脈心臓疾患、高コレステロー
ル血症、うつ病、及び骨粗しょう症からなる群から選択
した状態治療用のキットに関する。

【００２４】別の好ましい観点では、本発明によるキッ
トは、第一単位投与形態の第一化合物〔前記第一化合物
は、前記式（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッ
グ、又はその幾何若しくは光学異性体、あるいは前記化
合物、プロドラッグ、又は異性体の薬剤学的に許容する
ことのできる塩である〕及び薬剤学的に許容することの
できるベヒクル、担体、又は希釈剤；第二単位投与形態
の第二化合物（前記第二化合物は、食欲抑制剤又はリパ
ーゼ阻害剤である）及び薬剤学的に許容することのでき
るベヒクル、担体、又は希釈剤；並びに容器を含む、肥
満治療用のキットである。

【００２５】本明細書では、特に断らない限り、「アシ
ル基」は、有機酸からヒドロキシ基を除去することによ
って誘導される有機基を意味し、場合により、例えば、
アセチル基、Ｃ_1-8アルカノイル基、炭素環式アリール
−Ｃ_1-8アルカノイル基、又は炭素環式アロイル基を挙
げることができる。本明細書では、特に断らない限り、
「アルカノイル基」は、非環式炭化水素の主鎖の末端に
おけるメチル基を置換したカルボキシル基からヒドロキ
シ基を除去することによって形成される一価又は二価の
アシル基を意味する。「Ｃ_1-8アルカノイル基」として
は、場合により、例えば、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、又はピバロイル基を挙げることができ
る。

【００２６】本明細書では、特に断らない限り、「Ｃ
_1-8アルカノイルアミノ基」の「アルカノイルアミノ
基」としては、場合により、例えば、アセトアミド基又
はプロピオンアミド基を挙げることができる。本明細書
では、特に断らない限り、「アルコキシ基」は、酸素原
子によってその分子の残りの部分に結合するアルキル基
を意味し、場合により、例えば、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、又はブトキシ基
を挙げることができる。本明細書では、特に断らない限
り、「Ｃ_1-8アルコキシカルボニル基」の「アルコキシ
カルボニル基」は、好ましくは、アルコキシ部分に炭素
原子１〜４個を有し、場合により、例えば、メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボ
ニル基、及びイソプロポキシカルボニル基を挙げること
ができる。

【００２７】本明細書では、特に断らない限り、「アル
キル基」は、直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素鎖基を意味
し、場合により、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、及びｎ−ブチル基などを挙
げることができる。本明細書では、特に断らない限り、
「アロイル基」は、アリールアシル基を意味し、場合に
より、例えば、ベンゼンスルホニル基、ベンゾイル基、
及びナフチル基、好ましくはベンゾイル基、及びベンゼ
ン環上においてＣ_1-8アルキル基、Ｃ_1-8アルコキシ基、
ハロゲン原子、又はトリフルオロメチル基で置換されて
いるベンゾイル基を挙げることができる。本明細書で
は、特に断らない限り、「アリール基」は、炭素環式ア
リール基及び複素環式アリール基を含み、好ましくは場
合によりＣ_1-8アルキル基、Ｃ_1-8アルコキシ基、ヒドロ
キシ基、Ｃ_1-8アルカノイルオキシ基、ハロゲン原子、
トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ_1-12アルカノイル
アミノ基、又はＣ_1-8アルコキシカルボニル基１又は２
個で置換されていることのあるフェニル基を挙げること
ができる。「アリール−Ｃ_1-8アルキル基」の「アリー
ル基」は、好ましくは、場合によりＣ_1-8アルキル基、
Ｃ_1-8アルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ_1-8アルカノイル
オキシ基、ハロゲン原子、又はトリフルオロメチル基１
又は２個で置換されていることのあるフェネチル基又は
ベンジル基である。

【００２８】本明細書では、特に断らない限り、「炭素
環式」（炭素環）は、環中に炭素原子のみを有する、不
飽和、部分飽和、又は完全飽和の環を意味し、場合によ
り、アリール基（芳香族炭化水素から原子１個を除去す
ることによって誘導される有機基、例えば、ベンゼンか
ら誘導されるフェニル基、及びナフチル基）を挙げるこ
とができる。本明細書では、特に断らない限り、「炭素
環式アリール基」としては、場合により、例えば、場合
により置換されていることのあるフェニル基又は場合に
より置換されていることのあるナフチル基を挙げること
ができる。本明細書では、特に断らない限り、「シクロ
アルカン」は、飽和の単環式炭化水素を意味し、場合に
より、例えばシクロヘキサンを挙げることができる。本
明細書では、特に断らない限り、「Ｃ_3-10シクロアルキ
ル基」は、シクロアルカンから誘導される単環式又は多
環式基を意味し、場合により、例えば、シクロペンチル
基及びシクロヘキシル基を挙げることができる。

【００２９】本明細書では、「Ｃ_3-10シクロアルキル−
（Ｃ_1-8アルキル）基」としては、場合により、例え
ば、１−又は２−（シクロペンチル又はシクロヘキシ
ル）エチル基、１−、２−、又は３−（シクロペンチル
又はシクロヘキシル）プロピル基、あるいは１−、２
−、３−、又は４−（シクロペンチル又はシクロヘキシ
ル）ブチル基を挙げることができる。本明細書では、特
に断らない限り、「エステル化ヒドロキシ基」は、アシ
ルオキシ基を意味し、例えば、有機カルボン酸から誘導
されるアシルオキシ基、好ましくはＣ_1-12アルカノイル
オキシ基、アロイルオキシ基、若しくはアリール−（Ｃ
_1-8アルカノイルオキシ）基；又は３，７，１２（３
α，５β，７α，１２α）−トリヒドロキシ−コラン−
２４−オイルオキシ基（コール酸から誘導）などであ
る。本明細書では、特に断らない限り、「エーテル化ヒ
ドロキシ基」としては、場合により、例えば、Ｃ_1-8ア
ルコキシ基、Ｃ_1-8アルケニルオキシ基、Ｃ_5-7シクロア
ルキルオキシ基、炭素環式アリール−Ｃ_1-8アルコキシ
基、テトラヒドロピラニルオキシ基、及びＣ_5-7シクロ
アルキル−Ｃ_1-8アルコキシ基などを挙げることができ
る。本明細書では、特に断らない限り、「ハロ」及び
「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素
から誘導される基を意味する。

【００３０】本明細書では、特に断らない限り、「複素
環式」（複素環）は、不飽和、部分飽和、又は完全飽和
の、種々のタイプの原子の環から誘導される基を意味
し、例えば、それぞれ酸素原子、イオウ原子、及び窒素
原子から選択したヘテロ原子１個以上を含有する芳香族
及び非芳香族複素環式環基を挙げることができる。複素
環式環基としては、場合により、例えば、ベンゾイミダ
ゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、
ベンゾオキサゾリル基、フリル基、イミダゾリル基、イ
ンドリル基、イソキノリル基、イソチアゾリル基、イソ
オキサゾリル基、モルホリニル基、オキサジアゾリル
基、オキサゾリル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、
ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、ピリジル
基、ピリミジニル基、ピロリル基、キノリル基、テトラ
ヒドロイソキノリル基、テトラヒドロキノリル基、テト
ラヒドロチエニル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル
基、チアゾリル基、チエニル基、チオモルホリニル基、
チオフェニル基、及びトリアゾリル基を挙げることがで
き；本明細書において、式（Ｉ）で表される化合物に対
する置換基として特に列挙又は包含された複素環式環基
は、特に断らない限り、前記複素環式環基の全ての適当
な異性体も意図するものと考えられたい。

【００３１】本明細書では、特に断らない限り、「複素
環式アリール基」としては、場合により、例えば、単環
式複素環式アリール基、例えば、場合により置換されて
いることのあるチエニル基、フラニル基、ピリジル基、
ピロリル基、又はＮ−（Ｃ_{1- 8}アルキル）ピロリル基を
挙げることができる。場合により置換されていることの
あるチエニル基としては、２−又は３−チエニル基、好
ましくはＣ_1-12アルキル基で置換された２−又は３−チ
エニル基を挙げることができる。場合により置換されて
いることのあるフラニル基としては、２−又は３−フラ
ニル基、好ましくはＣ_1-12アルキル基で置換された２−
又は３−フラニル基を挙げることができる。場合により
置換されていることのあるピリジル基としては、２−、
３−、又は４−ピリジル基、好ましくはＣ_1-8アルキル
基又はハロゲン原子で置換された２−、３−、又は４−
ピリジル基を挙げることができる。

【００３２】本明細書では、特に断らない限り、「水化
物（ｈｙｄｒａｔｅ）」は、結晶水１分子以上を含有す
る結晶性物質、すなわち分子形態で結合する水含有物質
であり、全ての適当な水化物は、本発明の一部に含まれ
るものとする。本発明では、特に断らない限り、「ヒド
ロキシ−（Ｃ_1-8アルキル）基」としては、場合によ
り、例えば、ヒドロキシメチル基を挙げることができ
る。本明細書では、特に断らない限り、「ペルフルオロ
アルキル基」は、全ての適当な水素原子がフッ素原子で
置換されているアルキル基、例えば、ペルフルオロペン
チル基〔ＣＦ₃（ＣＦ₂）₃ＣＦ₂−基〕を意味する。本明
細書では、特に断らない限り、「薬剤学的に許容するこ
とのできる」とは、担体、希釈剤、ベヒクル、賦形剤、
及び／又は塩が、製剤の他の成分と相容性を有している
必要があり、そしてその受容者に対して悪影響を与えて
はならないことを意味する。本発明による化合物の「薬
剤学的に許容することのできる塩」は、前記化合物自体
及びプロドラッグ（例えば、エステル、及び異性体）な
どから形成することができ、そして薬化学において最も
頻繁に用いられる薬剤学的に許容することのできる全て
の塩を含む。塩は、例えば無機酸又は有機酸、例えば塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、カルボン酸、スルホン
酸［薬剤、例えばナフタレンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、メタンスルホン酸
（メシレート）、ベンゼンスルホン酸（ベシレート；ｂ
ｅｓｙｌａｔｅ）、及びトルエンスルホン酸〔例えば、
ｐ−トルエンスルホン酸（トシレート）〕、硫酸、硝
酸、リン酸、酒石酸、ピロ硫酸、メタリン酸、コハク
酸、ギ酸、フタル酸、リンゴ酸、マレイン酸、乳酸、ア
スコルビン酸、グリコール酸、グルコン酸、マンデル
酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、フマル酸、ピルビ
ン酸、フェニル酢酸、パモ酸、及びニコチン酸などから
形成されることができる。また、適当な薬剤学的に許容
することのできる塩としては、アルカリ金属塩（例え
ば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属
塩（例えば、マグネシウム塩及びカルシウム塩）、アミ
ン塩（例えば、アンモニウム塩、アルキルアンモニウム
塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニ
ウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩、ジエタノール
アミニウム塩、トリエタノールアミニウム塩、及びグア
ニジニウム塩）も挙げることができる。好ましい塩とし
ては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、
安息香酸、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、又はトルエンスルホン酸
から選択した有機酸の塩；塩酸、臭化水素酸、硫酸、又
はリン酸から選択した無機酸の塩；アスパラギン酸及び
グルタミン酸から選択したアミノ酸；並びにナトリウム
及びカリウムの塩を挙げることができる。

【００３３】本明細書では、特に断らない限り、「ポリ
モルフ（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）」は、２以上の形態で存
在する物質を意味する。本明細書では、特に断らない限
り、「プロドラッグ」は、投与後に、いくつかの化学的
又は生理学的工程を経て、イン・ビボにおいて薬剤を放
出する薬剤前駆体を意味する（例えば、或るプロドラッ
グは、生理学的ｐＨにされるか又は酵素反応を経て、所
望の薬剤形態に変換される）。典型的なプロドラッグ
は、開裂して相当する遊離酸を放出する。また、前記式
（Ｉ）で表される化合物の加水分解性エステル形成残基
としては、以下に限定せずに、Ｃ_1-4アルキル基、（Ｃ
_2-7）アルカノイルオキシメチル基、炭素原子４〜９個
を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル基、炭素原
子５〜１０個を有する１−メチル−１−（アルカノイル
オキシ）−エチル基、炭素原子３〜６個を有するアルコ
キシカルボニルオキシメチル基、炭素原子４〜７個を有
する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル基、炭
素原子５〜８個を有する１−メチル−１−（アルコキシ
カルボニルオキシ）エチル基、炭素原子３〜９個を有す
るＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル基、炭素
原子４〜１０個を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボ
ニル）アミノ）エチル基、３−フタリジル基、４−クロ
トノラクトニル基、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル
基、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルアミノ（Ｃ₂−
Ｃ₃）アルキル基（例えば、ｂ−ジメチルアミノエチル
基）、カルバモイル−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル基、Ｎ，Ｎ
−ジ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルカルバモイル−（Ｃ₁−Ｃ₂）
アルキル基、及びピペリジノ−、ピロリジノ−、又はモ
ルホリノ−（Ｃ₂−Ｃ₃）アルキル基によって遊離水素原
子が置換されているカルボキシル部分を有する基を挙げ
ることができる。

【００３４】本明細書では、特に断らない限り、「基」
は、化学反応において１つの原子として振る舞う原子の
群を意味し、例えば有機基は、それを含む化合物上に特
徴的な特性を付与するか、あるいは一連の反応の間、変
化せずに残る原子の群である。本明細書では、特に断ら
ない限り、「溶媒化物（ｓｏｌｖａｔｅ）」は、溶媒の
分子又はイオンと溶質の分子又はイオンとの分子又はイ
オン複合体を意味する。溶媒が水である「溶媒化物」
は、「水化物」又は水化イオンを形成し、そして全ての
適当な溶媒化物は、本発明の一部に含まれるものとす
る。また、本明細書では、特に断らない限り、「治療す
る」、「治療」、及び「治療すること」には、とりわけ
予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）［例えば、予防
（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）］、緩和的、及び治癒的
治療（処置）を含む。

【００３５】

【発明の実施の形態】本明細書において、特に断らない
限り、℃は摂氏の温度、％はパーセント、Ｃｉはキュリ
ー、ｃｍはセンチメートル、ＤＥＥはジエチルエーテ
ル、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯジメチル
スルホキシド、ＥｔＯＨはエタノール、実測値は実測デ
ータ、ｇはグラム、ｈは時間（ｈｏｕｒ）、ｋｇはキロ
グラム、Ｌはリットル、Ｍはモル（濃度）、ＭｅＯＨは
メタノール、ｍｇはミリグラム、ｍｉｎは分、ｍＬはミ
リリットル、ｍｍｏｌはミリモル、ｍＭはミリモル（濃
度）、ＭＳはマススペクトル、Ｎは規定（濃度）、ｎＭ
はナノモル（濃度）、ｐｓｉはポンド毎平方インチ、Ｒ
Ｔは室温、ＴＥＡはトリエチルアミン、ＴＨＦはテトラ
ヒドロフラン、μｇはマイクログラム、そしてμＬはマ
イクロリットルを意味する。

【００３６】本明細書に記載のように、式（Ｉ）で表さ
れる化合物の範囲には、常に、前記化合物の全ての活性
形態、例えばその遊離形態（例えば、遊離酸又は塩基形
態）、全てのプロドラッグ、ポリモルフ、水化物、溶媒
化物、及び立体異性体（例えば、ジアステレオマー及び
エナンチオマー）など、並びに全ての薬剤学的に許容す
ることのできる前記の塩が含まれるものと考えられた
い。また、任意の適当な形態の、式（Ｉ）で表される化
合物の範囲に含まれる化合物の適当な活性代謝産物も、
本発明の範囲内に含まれるものと考えられたい。

【００３７】また特に、本発明における使用に適してい
る或る種の化合物、例えば、式（Ｉ）で表される或る化
合物は、不整中心を有することがあり、従って種々のエ
ナンチオマー形態で存在することができる。前記化合物
の全ての適当な光学異性体及び立体異性体、並びにそれ
らの混合物は、本発明の範囲内に含まれるものと考えら
れたい。前記化合物に関して、本発明は、ラセミ化合
物、単一エナンチオマー形態、単一ジアステレオマー形
態、又はそれらの混合物を用いることも含んでおり、適
している。しかしながら、前記化合物はトートマーとし
て存在することもある。従って、本発明は、全ての適当
な前記トートマー及びそれらの混合物の使用にも関す
る。

【００３８】更に、当業者であれば、反応可能な（ａｃ
ｃｅｓｓｉｂｌｅ）ヒドロキシ基を有する生理学的活性
化合物が、薬剤学的に許容することのできるエステルの
形態で頻繁に投与されることが容易に認められよう。本
発明の化合物は、ヒドロキシ基において形成されるエス
テルとして投与することができる。メカニズムは未だに
研究されておらず、また、以下の理論に限定されること
を望むものではないが、前記エステルは体内で代謝的に
開裂され、そして実際の薬物はヒドロキシ化合物それ自
体であると考えられている。薬化学において以前から知
られていたように、適当なエステル基を選択することに
よって、化合物の作用の速度又は持続期間を調整するこ
とができる。

【００３９】当業者であれば、本明細書から、適当な任
意の公知の方法を用いて本発明の前記化合物を調製する
方法を理解することができよう。更に、本発明の化合物
の調製方法を、本明細書の反応工程式Ａに示す。特に断
らない限り、反応工程式Ａ中のＲ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、及びＲ⁶
は、前記と同じ意味である。更に、本明細書に記載の実
施例において、共通中間体の記載と共に、本発明の化合
物の調製を更に説明する。

【００４０】また、本発明は、原子量又は質量数が天然
において通常発見される原子量又は質量数と異なる原子
によって原子１個以上が置換されていること以外は、前
記の式（Ｉ）で表される化合物と同一である同位体標識
化合物も含む。本発明の化合物に含有されていることの
できる同位体としては、例えば、水素原子、炭素原子、
窒素原子、酸素原子、リン原子、イオウ原子、フッ素原
子、及び塩素原子の同位体、例えば、それぞれ²Ｈ、
³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁸Ｏ、¹⁷Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、
³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ、及び³⁶Ｃｌを挙げることができる。前記同
位体及び／又は別の原子の別の同位体を含む本発明の化
合物、そのプロドラッグ、及び前記化合物又は前記プロ
ドラッグの薬剤学的に許容することのできる塩は、本発
明の範囲内に含まれる。本発明の或る同位体標識化合物
（例えば、それらの中に放射性同位体、例えば³Ｈ及び
¹⁴Ｃを含有する化合物）は、薬剤及び／又は基質組織分
配分析において有用である。トリチウム（すなわち、³
Ｈ）及び炭素１４（すなわち、¹⁴Ｃ）同位体が、それら
の調製の容易さ及び検出容易性から、特に好ましい。更
に、重い同位体、例えばジューテリウム（すなわち、²
Ｈ）による置換によって、より大きな代謝安定性の結果
として治療における或る有利な効果（例えば、イン・ビ
ボ半減期の増加、又は要求投与量の減少）を得ることが
でき、従って或る状況において好ましいことがある。本
発明の式（Ｉ）で表される同位体標識化合物及びそのプ
ロドラッグは、一般的に、同位体非標識試薬を容易に入
手することのできる同位体標識試薬に置き換えることに
より、反応工程式Ａ及び／又は後出の実施例に記載の手
順を実施することによって調製することができる。

【００４１】本明細書の反応工程式Ａ、共通中間体ａ及
びａ−１、並びに実施例に対する出発材料は、いずれも
市販されているか、あるいは当業者に公知の方法、例え
ば前出の米国特許第５４０１７７２号、５５６９６７４
号、及び５６５４４６８号各明細書、並びにＥＰ５８
０，５５０として発行された欧州特許明細書に記載の方
法に従って調製することができる。例えば、以下及び本
明細書の実施例に記載の方法は、種々の出発材料の調製
方法であり、当業者であれば本発明の式（Ｉ）で表され
る化合物を調製するために適していることが認められよ
う。 （１）４−クロロ−３−シアノ−５−メチルニトロベン
ゼン 前記化合物は、Ｓ．Ｗ．ＷｒｉｇｈｔによってＯＰＰＩ
Ｂｒｉｅｆｓ，２９（１）：１２８−１３１（１９９
７）に発表された論文に記載の方法、又は前出の米国特
許第５４０１７７２号、５５６９６７４号、及び５６５
４４６８号各明細書、並びにＥＰ５８０，５５０として
発行された欧州特許明細書に開示されている方法を用い
て調製することができる。 （２）３−シアノ−４，５−ジクロロニトロベンゼン 前記化合物は、３−クロロ−２−ヒドロキシベンズアル
デヒドから出発して、前記の手順、又はＧ．Ｃａｓｉｒ
ａｇｈｉらによってＪ．Ｃ．Ｓ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎ
ｓ．Ｉ：１８６２−１８６５（１９８０）に発表された
論文に記載の手順を用いて調製することができる。 （３）３−イソプロピル−４−メトキシフェノール 前記化合物は、３−イソプロピル−４−メトキシ−ベン
ゼンホウ酸から出発して、Ｋ．Ｓ．Ｗｅｂｂ及びＤ．Ｌ
ｅｖｙによってＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎｌｅｔｔ．，３
６（２９）：５１１７−５１１８（１９９５）に発表さ
れた論文に記載の条件を用いて調製することができる。

【００４２】本発明の化合物は、前記のとおり、以下に
記載の共通中間体ａから調製することができる。

【化７】 前記化合物それ自体は、当業者に公知の適当な任意の方
法に従って合成することができる。より具体的には、当
業者は、本明細書に基づいて、Ｘが酸素原子、（Ｓ
Ｏ₂）_a基、Ｃ＝Ｏ基、又はＮＲ¹⁵基（ここで、ａ及びＲ
¹⁵は前記と同じ意味である）である共通中間体ａの調製
方法を理解することができよう。特に、Ｘが酸素原子で
あることが好ましい。

【００４３】例えば、Ｘが酸素原子である共通中間体ａ
（「ａ−１」）は： （ａ）

【化８】 式１で表される４−ニトロフェノール（又は相当するチ
オフェノール）と式２で表されるビス−アリールヨード
ニウムテトラフルオロボレートとを、おおよそ室温で、
適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホル
ム、ＤＭＦ、又はＤＭＳＯ）中で、適当な銅触媒〔例え
ば、銅青銅（ｃｏｐｐｅｒ ｂｒｏｎｚｅ）〕及び適当
な塩基（例えば、ＴＥＡ、カリウム−ｔ−ブトキシド、
又は水素化ナトリウム）の存在下で結合させる［Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８：６９５−７０７（１９９
５）］か； （ｂ）

【化９】 式３で表される４−ハロニトロベンゼン（例えば、４−
ヨードニトロベンゼン、４−ブロモニトロベンゼン、又
は４−クロロニトロベンゼン）と式４で表されるフェノ
ール（又はチオフェノール）とを、適当な高めた温度
（約１２０℃を超える温度）で、適当な塩基（例えば、
炭酸カリウム又はカリウム−ｔ−ブトキシド）の存在下
で、極性不活性溶媒（例えば、ＤＭＳＯ又はＮ−メチル
ピロリドン）中で結合させるか；あるいは （ｃ）

【化１０】 式８で表されるフェニルボロン酸と式５で表される４−
ニトロフェノールとを、酢酸銅（II）及び適当な塩基
（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、又はトリエチ
ルアミンとピリジンとの混合物）の存在下で結合（ジク
ロロメタン中，室温）させる［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ．Ｌｅｔｔ．，３９：２９３３−２９３６，２９３７
−２９４０（１９９８）］ことによって調製することが
できる。

【００４４】以下に記載の反応工程式Ａにおいて、工程
ａで生成される共通中間体ａ−２は、Ｒ²が−ＣＮ基で
あり、そしてＲ⁵がメトキシ基である共通中間体ａ−１
である。前記のように、当業者は、本明細書の記載（例
えば、反応工程式Ａ）に基づいて、式（Ｉ）で表される
本発明の化合物の製造方法を理解することができよう。
例えば、当業者は、式（Ｉ）で表される本発明の任意の
具体的な化合物を所望のとおりに調製するために、反応
工程式Ａ及び後出の実施例の細部を変形する方法を理解
することができよう。反応工程式Ａは、単に、説明の目
的で提供するものであり、請求項に記載の本発明を限定
するものでないと考えられたい。

【００４５】≪反応工程式Ａ≫

【化１１】

【００４６】《反応工程式Ａの続き》

【化１２】

【００４７】〈反応工程式Ａの工程ａ〉

【化１３】

【００４８】前記のように、Ｘが酸素原子であり、Ｒ²
が−ＣＮ基であり、そしてＲ⁵がメトキシ基である共通
中間体ａ−２は、式６で表される４−クロロニトロベン
ゼンと式７で表されるフェノールとを、適当な高めた温
度（約１２０℃を超える温度）で、適当な塩基（例え
ば、炭酸カリウム又はカリウム−ｔ−ブトキシド）の存
在下で、極性不活性溶媒（例えば、ＤＭＳＯ又はＮ−メ
チルピロリドン）中で結合させることによって調製する
ことができる。

【００４９】〈反応工程式Ａの工程ｂ〉適当な有機溶媒
（例えば、ジクロロメタン又はクロロホルム）中におけ
る、適当な三ハロゲン化ホウ素（例えば、三臭化ホウ素
又は三塩化ホウ素）との反応によって、前記フェノール
への脱メチル化を実施することができる。

【００５０】〈反応工程式Ａの工程ｃ〉当業界で周知の
方法〔例えば、水素化還元、又は亜鉛末若しくは塩化ス
ズ（II）による化学的還元〕を用いることによって、前
記アニリンへのニトロ基還元を実施することができる。

【００５１】〈反応工程式Ａの工程ｄ〉高めた温度（例
えば、約１２０℃）での、適当な時間（例えば約５ｈ）
の、シュウ酸ジエチルとの反応、又はおおよそ室温で
の、適当な無水非プロトン性溶媒（例えば、ＤＥＥ、ジ
クロロメタン、クロロホルム、又はＴＨＦ）中での、エ
チルオキサリルクロライドとの反応によって、前記アニ
リンを前記オキサメートに変換することができる。

【００５２】〈反応工程式Ａの工程ｅ〉当業界で周知の
通常の方法を用いることによって、前記オキサメートを
オキサミド酸に変換することができる。例えば、適当な
水性アルカリド（ａｌｋａｌｉｄｅ）（例えば、ＭｅＯ
Ｈ水液中のアルカリ金属の炭酸塩又は水酸化物）を用い
て前記エステルを酸に加水分解することができる。当業
者には明らかであろうが、式（Ｉ）で表される化合物の
調製では、前記化合物の調製に有用な前記方法のいくつ
かは、特定の官能基の保護を（例えば、分子内の他の部
位における反応において、前記官能基による妨害をさけ
るため、又は前記官能基の結合性を保護するために）必
要とすることがあるので注意されたい。前記保護の必要
性及びタイプは、当業者によって容易に決定することが
でき、そして例えば前記官能基の本質及び選択した調製
方法の条件によって変化することがある（例えば、Ｔ．
Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ
ｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏ
ｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏｎｓ，ニューヨーク州，１９
９１参照）。任意の特定の官能基に対する適当な保護基
としては、前記反応条件下で実質的に化学的に反応せ
ず、そして式（Ｉ）で表される化合物の任意の或る中間
体又は前記式（Ｉ）で表される化合物それ自体の別の官
能基を実質的に化学的に変えることなく除去することの
できる保護基を挙げることができる。前記保護基は、所
望により、任意の或る調製方法（例えば、その後の工
程）によって除去することができる。

【００５３】式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中に
は酸性の化合物があり、それらは薬剤学的に許容するこ
とのできるカチオンと塩を形成する。また、式（Ｉ）で
表される本発明の化合物の中には塩基性の化合物があ
り、それらは薬剤学的に許容することのできるアニオン
と塩を形成する。全ての前記の塩は本発明の範囲内に含
まれるものであり、これらは、通常の方法（例えば、前
記の酸性及び塩基性物を、通常、適当な場合には、化学
量論的な割合で、水性、非水性、又は部分水性媒体中で
混合する方法）で調製することができる。前記塩は、適
当な場合には、ろ過、非溶媒による沈殿後のろ過、溶媒
の留去、又は水溶液の場合には凍結乾燥によって回収す
る。前記化合物は、適当な溶媒（例えば、エタノール、
ヘキサン、又は水／エタノール混合液）に溶解すること
によって結晶形態で得ることができる。

【００５４】本発明による組成物、方法、及びキット中
の好ましい食欲抑制剤としては、フェニルプロパノール
アミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェン
テルミン、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、コレシ
ストキニン−Ａアゴニスト、モノアミン再摂取阻害剤、
交感神経様作動剤、セロトニン作動剤、ドーパミンアゴ
ニスト、メラノサイト刺激ホルモンレセプターアゴニス
ト又は模倣剤（ｍｉｍｅｔｉｃ）、カンナビノイドレセ
プターアンタゴニスト、メラノサイト刺激ホルモン類似
剤（ａｎａｌｏｇ）、メラニン凝集ホルモンアンタゴニ
スト、ＯＢプロテイン、レプチン類似剤（ｌｅｐｔｉｎ
ａｎａｌｏｇ）、ガラニン（ｇａｌａｎｉｎ）アンタ
ゴニスト、及びオレキシン（ｏｒｅｘｉｎ）レセプター
アンタゴニストを挙げることができる。

【００５５】好ましいモノアミン再摂取阻害剤は、シブ
トラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）である。好ましい
セロトニン作動剤としては、デキスフェンフルラミン及
びフェンフルラミンを挙げることができる。好ましいド
ーパミンアゴニストは、ブロモクリプチンである。好ま
しいリパーゼ阻害剤は、テトラヒドロリプスタチン（ｔ
ｅｔｒａｈｙｄｒｏｌｉｐｓｔａｔｉｎ）である。

【００５６】本発明による組成物、方法、及びキットに
適した食欲抑制剤は、当業者に公知の方法を用いて調製
することができる。例えば、フェンテルミンは、米国特
許第２４０８３４５号明細書中に記載されているとおり
に調製することができ；シブトラミンは、米国特許第４
９２９６２９号明細書中に記載されているとおりに調製
することができ；フェンフルラミン及びデキスフェンフ
ルラミンは、米国特許第３１９８８３４号明細書中に記
載されているとおりに調製することができ；そしてブロ
モクリプチンは、米国特許第３７５２８１４号及び３７
５２８８８号各明細書中に記載されているとおりに調製
することができる。

【００５７】適当なリパーゼ阻害剤は、当業者に公知の
方法を用いて調製することができる。例えば、テトラヒ
ドロリプスタチン〔すなわち、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−
５−［（Ｓ）−２−ホルムアミド−４−メチル−バレリ
ルオキシ］−２−ヘキシル−３−ヒドロキシ−ヘキサデ
カン１，３酸ラクトン〕は、例えば米国特許第５２７４
１４３号、５４２０３０５号、５５４０９１７号、及び
５６４３８７４号各明細書に記載されているとおりに調
製することができる。

【００５８】本発明による化合物、プロドラッグ、異性
体、又は薬剤学的に許容することのできる塩（及び場合
により食欲抑制剤又はリパーゼ阻害剤）の本発明に従う
投与は、順番に行うか、又は同時に行うことができる
が、同時の方法が一般的に好ましい。順番に行う投与に
関して、本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、
又は薬剤学的に許容することのできる塩（及び場合によ
り食欲抑制剤又はリパーゼ阻害剤）を、任意の順序で投
与することができる。更に、順番に行う投与に関して、
本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤
学的に許容することのできる塩及び食欲抑制剤（又は場
合によりリパーゼ阻害剤）を、任意の順序で投与するこ
とができる。前記投与は、一般的に経口投与が好まし
く、同時的である経口投与がより好ましい。しかしなが
ら、例えば治療される患者が嚥下できないか、又は他の
点で経口吸収が悪化をもたらすか若しくは望ましくない
場合には、非経口投与又は経皮投与が適当であろう。投
与を順番に行う場合には、本発明による化合物、プロド
ラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる
塩（及び場合により食欲抑制剤又はリパーゼ阻害剤）
を、同一の方法又は異なる方法で投与することができ
る。

【００５９】本発明による化合物、プロドラッグ、異性
体、又は薬剤学的に許容することのできる塩のヒト又は
動物に投与するための投与量は、かなり広範に変化する
ことができ、診察する医師又は獣医の判断に従う。当業
者は理解されるであろうが、本発明による化合物、プロ
ドラッグ、又は異性体を塩の形態で投与する場合（例え
ば、塩形成部分がかなりな分子量を有する場合）には、
その投与量を調整しなければならない場合がある。本発
明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的
に許容することのできる塩の有効投与割合の一般的な範
囲は、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約
１００ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）である。本発明による
化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容す
ることのできる塩の有効投与割合の好ましい範囲は、１
日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約５０ｍｇ／
ｋｇ（患者の体重）である。本発明による化合物、プロ
ドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのでき
る塩の一日の投与量を、任意の或る場合には分けて、一
日の別々の時間に投与することが実用的な場合がある一
方で、化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に
許容することのできる塩の投与量を、例えば、本発明に
よる化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許
容することのできる塩の溶解性；使用される製剤；及び
投与経路（例えば、経口的、経皮的、非経口的、又は局
所的）などの要因によって変化させる。

【００６０】本発明による化合物、プロドラッグ、異性
体、又は薬剤学的に許容することのできる塩の投与は、
任意の適当な経路（好ましくは、経口投与）によってヒ
トに対して実施することができる。個々の錠剤又はカプ
セルは、一般的に、適当な薬剤学的に許容することので
きるベヒクル、希釈剤、又は担体中に、本発明による化
合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容する
ことのできる塩約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇを含有する
ことが好ましい。静脈投与用の投与量は、一般的に、要
求される一回の投与量当たり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ
の範囲内である。鼻腔内又は吸入器投与用には、前記投
与量は、一般的に、約０．１％〜約１％（ｗ／ｖ）溶液
として製剤化される。実際は、医師が、個々の患者に最
も適当となるであろう実際投与量を決定し、そしてこれ
は、例えば個々の患者の年齢、体重、及び応答によって
変化するであろう。前記投与量は、平均的な場合の典型
例であり、当然のことながら、より高い又はより低い投
与量が有益である個々の場合が可能であり、そして本発
明による化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的
に許容することのできる塩の前記の全ての投与量は、本
発明の範囲内に含まれるものとする。

【００６１】食欲抑制剤を含有する本発明の態様では、
食欲抑制剤を適当な任意の投与量で用いることができ
る。食欲抑制剤の投与量は、一般的に、１日当たり約
０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）、好ましく
は１日当たり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（患者の体
重）であり、１度に又は分割投与量で投与される。例え
ば、食欲抑制剤がフェンテルミンである場合には、フェ
ンテルミンの投与量は、１日当たり約０．０１〜５０ｍ
ｇ／ｋｇ（患者の体重）、好ましくは１日当たり約０．
１〜約１ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）である。更に、食欲
抑制剤がシブトラミンである場合には、投与量範囲は、
１日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ（患者の体
重）、好ましくは１日当たり約０．１〜約１ｍｇ／ｋｇ
（患者の体重）であり；食欲抑制剤がデキスフェンフル
ラミン又はフェンフルラミンである場合には、投与量範
囲は、１日当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ（患者
の体重）、好ましくは１日当たり約０．１〜約１ｍｇ／
ｋｇ（患者の体重）であり；そして食欲抑制剤がブロモ
クリプチンである場合には、投与量範囲は、１日当たり
約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）、好まし
くは１日当たり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（患者の体
重）である。実際は、医師が、個々の患者に最も適当と
なるであろう食欲抑制剤の実際投与量を決定し、そして
これは、例えば個々の患者の年齢、体重、及び応答によ
って変化するであろう。食欲抑制剤の前記投与量は、典
型例であり、当然のことながら、より高い又はより低い
投与量が有益である個々の場合が可能であり、そして前
記の全ての投与量は、本発明の範囲内に含まれるものと
する。

【００６２】リパーゼ阻害剤を含有する本発明の態様で
は、リパーゼ阻害剤を適当な任意の投与量で用いること
ができる。リパーゼ阻害剤の投与量は、一般的に、１日
当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ（患者の体重）、
好ましくは１日当たり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ
（患者の体重）であり、１度に又は分割投与量で投与さ
れる。例えば、リパーゼ阻害剤がテトラヒドロリプスタ
チンである場合には、テトラヒドロリプスタチンの投与
量は、好ましくは１日当たり約０．０５〜２ｍｇ／ｋｇ
（患者の体重）である。実際は、医師が、個々の患者に
最も適当となるであろうリパーゼ阻害剤の実際投与量を
決定し、そしてこれは、例えば個々の患者の年齢、体
重、及び応答によって変化するであろう。リパーゼ阻害
剤の前記投与量は、典型例であり、当然のことながら、
より高い又はより低い投与量が有益である個々の場合が
可能であり、そして前記の全ての投与量は、本発明の範
囲内に含まれるものとする。

【００６３】本発明では、任意の適当な投与経路を用い
ることができる。本発明による化合物、プロドラッグ、
異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩は、通
常、利便性から、例えば、経口的に投与されることが好
ましいが；しかし、望ましい場合には、経皮的に、又は
直腸による吸収用の座剤として投与されることができ
る。前記のとおり、投与は、適当なように、１度に又は
複数回投与量で実施することができる。

【００６４】本発明による化合物、プロドラッグ、異性
体、又は薬剤学的に許容することのできる塩は、単独で
投与されることができるが、薬剤学的に許容することの
できるベヒクル、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物と
して投与されることが好ましい。本発明による医薬組成
物は、本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又
は薬剤学的に許容することのできる塩を適当な量（すな
わち、所望の投与量を提供するのに十分な量）で含有す
るであろう。

【００６５】本発明による化合物、プロドラッグ、異性
体、又は薬剤学的に許容することのできる塩は、広範で
多様な種々の投与形態で投与することができる。すなわ
ち、それらを、任意の適当な形態で、種々の薬剤学的に
許容することのできる不活性担体と組み合わせることが
できる。前記担体としては、固形希釈剤又は充填剤、滅
菌水性媒体、及び種々の無毒有機溶媒を挙げることがで
きる。前記医薬組成物は、投与ユニット（これは、単独
錠剤若しくはカプセル、又は便利な体積の液体であるこ
とができる）中に、「１日の投与量」又は「１日の投与
量の便利な画分」が含まれるように製剤化することがで
きる。

【００６６】本発明では、通常のタイプの全ての医薬組
成物を用いることができ、例えば錠剤、ロゼンジ、硬質
キャンディー、咬むことのできる（チュワブル）錠剤、
顆粒、粉剤、噴霧剤、カプセル、丸剤（ピル）、マイク
ロカプセル、溶液、非経口溶液、トローチ、注射剤（例
えば、静脈内、腹腔内、筋肉内、又は皮下）、座剤、エ
リキシル、シロップ、及び懸濁液を挙げることができ
る。非経口投与用に、本発明による化合物、プロドラッ
グ、異性体、及び薬剤学的に許容することのできる塩
を、ゴマ油若しくはピーナッツ油、又は場合により、水
溶液（例えば、水性プロピレングリコール）中の溶液と
して用いることができ、そしてそれらは滅菌水溶液〔こ
れは、別の物質、例えば等張とするのに十分な塩又はグ
ルコース（必要に応じて前記溶液のｐＨを適当に調整及
び緩衝化する）、及び界面活性剤（例えば、ヒドロキシ
プロピルセルロース）を含有することができる〕の形態
で用いられることが最も好ましい。前記油性溶液は、関
節内、筋肉内、及び皮下注射の目的に適している。前記
水溶液は、静脈注射の目的に適している。

【００６７】また、本発明の化合物は、局所投与するこ
とができ、これは、標準的製薬慣行に従って、例えばク
リーム、ゼリー、軟膏（ｓａｌｖｅ）、ローション、ゲ
ル、ペースト、及び軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）などの方
法で実施することができる。また、本発明の化合物は、
経皮的に（例えばパッチの使用を経て）投与することが
できる。

【００６８】本発明の化合物を含む経皮投与用の任意の
適当な製剤を用いることができ、そして前記製剤は、一
般的に、適当な経皮的担体（例えば、患者の皮膚を通過
する前記化合物の輸送を促進又は補助する、薬理学的に
許容することのできる吸収可能な溶媒）も含むであろ
う。適当な経皮投与装置は、例えば、支持部材、及び対
象化合物を含有する貯蔵部材を有する包帯の形態を挙げ
ることができる。前記包帯タイプ経皮投与装置は、更に
適当な単体、速度制御バリアー、及び前記経皮装置を患
者の皮膚に対して保障する手段を含むことができる。

【００６９】前記医薬組成物は、後で詳細に説明されて
いるように、通常の有機又は無機添加剤、例えば賦形剤
（例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソル
ビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タル
ク、リン酸カルシウム、又は炭酸カルシウム）、結合剤
（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ
メチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニ
ルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレン
グリコール、スクロース、又はデンプン）、崩壊剤（例
えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルデンプン、低置換ヒドロキシプロピルセル
ロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、又は
クエン酸カルシウム）、潤滑剤〔例えば、ステアリン酸
マグネシウム、軽（ｌｉｇｈｔ）無水ケイ酸、タルク、
又はラウリル硫酸ナトリウム〕、香味料（例えば、クエ
ン酸、メントール、グリシン、又はオレンジパウダ
ー）、保存剤〔例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水
素ナトリウム、メチルパラベン（ｍｅｔｈｙｌｐａｒａ
ｂｅｎ）、又はプロピルパラベン（ｐｒｏｐｙｌｐａｒ
ａｂｅｎ）〕、安定剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナ
トリウム、又は酢酸）、懸濁化剤（例えば、メチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン、又はステアリン酸アル
ミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース）、希釈剤（例えば、水）、着色剤、乳化
剤、及びベースワックス（例えば、ココアバター、白色
ワセリン、又はポリエチレングリコール）を普通に使用
する方法によって調製することができる。

【００７０】本発明による全ての化合物、プロドラッ
グ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩
は、錠剤及びカプセルなどとして容易に製剤化すること
ができる。水溶性塩（例えば、塩酸塩）から溶液を調製
することが好ましい。一般的に、全ての前記医薬組成物
は、薬化学における通常の方法に従って、調製される。
カプセルは、本発明による化合物、プロドラッグ、異性
体、又は薬剤学的に許容することのできる塩と適当な希
釈剤とを混合し、そして前記混合物の適量をカプセル中
に充填することによって調製することができる。通常の
希釈剤としては、不活性粉末化物質、例えば多種類のデ
ンプン、粉末化セルロース（特に、結晶性及び微結晶性
セルロース）、糖（例えば、フルクトース、マンニトー
ル、及びスクロース）、穀物粉、及び同様の食用粉末を
挙げることができる。

【００７１】錠剤は、直接圧縮、湿式顆粒化、又は乾式
顆粒化によって調製することができる。それらの製剤
は、通常、本発明による化合物、プロドラッグ、異性
体、又は薬剤学的に許容することのできる塩、並びに希
釈剤、結合材、潤滑剤、及び崩壊剤を含む。通常の希釈
剤としては、例えば種々のタイプのデンプン、ラクトー
ス、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウム、硫酸
カルシウム、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、及び
粉末化糖を挙げることができる。また、粉末化セルロー
ス誘導体も用いることができる。通常の錠剤結合剤とし
ては、デンプン、ゼラチン、及び糖（例えば、ラクトー
ス、フルクトース、及びグルコース）などの物質を挙げ
ることができる。天然及び合成ゴムも便利であり、アラ
ビアゴム、アルギネート、メチルセルロース、及びポリ
ビニルピロリジンなどを挙げることができる。ポリエチ
レングリコール、エチルセルロース、及びロウも、結合
剤として用いることができる。

【００７２】潤滑剤は、錠剤とパンチとがダイ中でくっ
つくことを防ぐために、錠剤製剤中に一般的に必要であ
る。潤滑剤は、つるつるした固形物（例えば、タル
ク）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、ステアリン酸、及び水素化植物油から選択され
る。錠剤崩壊剤としては、濡れた場合に膨張して錠剤を
崩壊させて、本発明による化合物、プロドラッグ、異性
体、又は薬剤学的に許容することのできる塩を放出させ
る物質を含む。それらとしては、デンプン、クレイ、セ
ルロース、アルギネート、及びゴムを挙げることができ
る。より具体的には、コーン及びポテトのデンプン、メ
チルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロー
ス、粉末化天然海綿、カチオン交換樹脂、アルギン酸、
グアーゴム、シトラスパルプ、及びカルボキシメチルセ
ルロースを挙げることができ、例えばラウリル硫酸ナト
リウムと同様に用いることができる。

【００７３】錠剤は、香味料及びシーラントとしての
糖、又はフィルム形成保護剤で、しばしばコートして、
錠剤の溶解特性を変化させる。また、本発明の化合物
は、現在当業界で十分確立されているとおりに、製剤中
に心地よい味の物質（例えば、マンニトール）を大量に
使用することによって、噛むことのできる錠剤として製
剤化することができる。

【００７４】本発明による化合物、プロドラッグ、異性
体、又は薬剤学的に許容することのできる塩を座剤とし
て投与することが望ましい場合には、任意の適当な基剤
を用いることができる。ココアバターは、伝統的な座剤
基剤であり、これは、ロウを加えることによって、融点
を上昇させるように変化させることができる。特に、種
々の分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性座
剤基剤が、広範に使用されている。

【００７５】前記のように、本発明による化合物、プロ
ドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのでき
る塩の効果を、適当な製剤によって遅延又は延長させる
ことができる。例えば、本発明による化合物、プロドラ
ッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩
の緩慢溶解性ペレットを調製して、錠剤又はカプセル中
に含有させることができる。前記技術は、溶解速度の異
なる数種のペレットを製造し、前記ペレットの混合物を
カプセルに充填することによって改良することができ
る。錠剤又はカプセルは、想定時間は溶解に耐えるフィ
ルムでコートすることができる。また、前記非経口調製
物は、本発明による化合物、プロドラッグ、異性体、又
は薬剤学的に許容することのできる塩を、場合により、
それらをゆっくりとしか血清中に分散させない油性又は
乳化ベヒクルに溶解又は懸濁することによって、長時間
作用するようにすることができる。

【００７６】また、本発明による化合物、プロドラッ
グ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩
は、ヒト以外の哺乳動物にも投与することができる。前
記哺乳動物に投与するための投与方法及び投与量は、例
えば、治療する疾患又は障害の種類及び動物の種類に依
存することになる。本発明による化合物、プロドラッ
グ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩
は、任意の適当な方法（例えば、経口的、非経口的、又
は経皮的）で、任意の適当な形態、例えばカプセル、ボ
ーラス、錠剤、ペレット〔例えば、本発明による化合
物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容するこ
とのできる塩と適当な希釈剤（例えば、カルボワックス
又はカルヌバ（ｃａｒｎｕｂａ）ワックス）と潤滑剤と
を混合することによって調製されたもの〕、液体飲剤、
又はペースト〔例えば、本発明による化合物、プロドラ
ッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩
を、薬剤学的に許容することのできる油状物（例えば、
ピーナッツ油、ゴマ油、又はコーン油）中に分散させる
ことによって調製したもの〕で、動物に投与することが
できる。また、本発明による化合物、プロドラッグ、異
性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩を、移植
片（インプラント）として動物に投与することもでき
る。前記製剤は、標準的獣医学的慣行に従って通常の方
法で調製される。あるいは、本発明による化合物、プロ
ドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容することのでき
る塩を、水供給品と共に、例えば、液体又は水溶性濃縮
物の形態で投与することができる。更に、本発明による
化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許容す
ることのできる塩を、例えば、本発明による医薬組成物
中の範囲内で、動物飼料中で投与することができる。例
えば、普通の動物飼料に混合するための濃縮飼料添加物
又は予備混合物を、通常、それらに適した担体を加えて
調製することができる。前記担体は、例えば、本発明に
よる化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬剤学的に許
容することのできる塩と、前記予備混合物とを混合した
完成飼料中において、本発明による化合物、プロドラッ
グ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩の
均一な分配を促進する。適当な担体としては、以下に限
定せずに、液体〔例えば、水、油状物（例えば、ダイズ
油、コーン油、及び綿実油）、又は揮発性有機溶媒〕、
並びに固形物〔例えば、少量の飼料、又は種々の適当な
挽き割り粉（例えば、アルファルファ及びダイズ）、綿
実油、亜麻仁油、コーン穂軸、コーン、糖液、尿素及び
骨、並びにミネラル混合物〕を挙げることができる。

【００７７】本発明は、本明細書に記載の疾患／状態
を、別々に投与されることのできる活性成分の組合せに
よって治療することに関するので、本発明は、キット形
態で別々の医薬組成物を組み合わせることにも関する。
前記キットは、２つの別々の医薬組成物、すなわち、式
（Ｉ）で表される化合物、そのプロドラッグ、又はその
幾何若しくは光学異性体、あるいは前記化合物、プロド
ラッグ、又は異性体の薬剤学的に許容することのできる
塩、及び前記の第二化合物を含む。前記キットは、前記
の別々の組成物を容れる容器（例えば、分割された瓶、
又は分割されたホイル包み）を含む。典型的には、前記
キットは、前記の別々の成分の投与に対する指示手段を
含む。キット形態は、別々の成分を種々の投与間隔で、
好ましくは種々の（例えば、経口的及び非経口的）投与
形態で投与されることが好ましい場合、又は前記組合せ
の個々の成分の滴定が、診察する医師に望まれる場合
に、特に有利である。

【００７８】前記キットは、例えばブリスターパック
（ｂｌｉｓｔｅｒ ｐａｃｋ）と称するものである。ブ
リスターパックは、包装業界において周知であり、薬学
的単位投与形態（錠剤及びカプセルなど）の包装に広く
用いられている。ブリスターパックは、一般的に、ホイ
ル（好ましくは透明プラスチック材料製）で覆われた比
較的硬い材料製のシートからなる。包装工程の間に、前
記プラスチックホイル中に窪みが形成される。前記の窪
みは、包装される錠剤又はカプセルの大きさ及び形状を
有している。次に、錠剤又はカプセルを前記窪みの中に
置き、そして前記の比較的硬い材料製のシートを、前記
窪みが形成されているのと反対方向のホイルの面におい
て、前記プラスチックホイルに対して封止する。その結
果、前記の錠剤又はカプセルは、前記プラスチックホイ
ルと前記シートとの間の窪み中に密封される。前記シー
トの強度は、好ましくは、窪みに圧力を手で加えること
によって、シートの窪みの位置に開放部を形成して、ブ
リスターパックから錠剤又はカプセルを取り出すことが
できる強度である。こうして、錠剤又はカプセルは、前
記の開放部から取り出すことができる。

【００７９】前記キット上には、記憶補助（ｍｅｍｏｒ
ｙ ａｉｄ）、例えば、次の錠剤又はカプセルの数（前
記の数は、日ごとに摂取すべき特定の錠剤又はカプセル
のレジメンに相当する）を提供することが好ましい。前
記記憶補助の他の例は、カード上に印刷されたカレンダ
ー、例えば「第１週：月曜日、火曜日、・・・中略・・
・・第２週：月曜日、火曜日、・・・」などである。記
憶補助の別のバリエーションは、自明であろう。「１日
の投与量」は、所定の日に摂取べき単独の錠剤若しくは
カプセル、又はいくつかの錠剤若しくはカプセルにする
ことができる。また、式（Ｉ）で表される化合物、その
プロドラッグ、又はその幾何若しくは光学異性体、ある
いは前記化合物、プロドラッグ、又は異性体の薬剤学的
に許容することのできる塩の１日の投与量を、１つの錠
剤又はカプセルからなるようにする一方で、前記第二化
合物の１日の投与量を、複数の錠剤又はカプセルからな
るようにすることもできる。前記記憶補助は、このこと
を反映することが好ましい。

【００８０】他の本発明の特定の態様では、意図した用
途順に、１度に、１日の投与量を調薬するように設計し
た調薬器（ディスペンサー）を提供する。前記ディスペ
ンサーに、記憶補助を装備させると、より容易にレジメ
ンに従うことができるので好ましい。前記記憶補助は、
例えば、調薬された１日の投与量の数を表示する計数機
械である。別の記憶補助は、例えば、液晶読取装置又は
可聴通知信号（これらは、例えば、最新の「１日の投与
量」が摂取される日を読み取り、及び／又は次の投与量
をいつ摂取すべきかを通知する）と組み合わせた、電池
で作動するマイクロチップメモリーである。式（Ｉ）で
表される化合物若しくはその異性体、又は前記化合物若
しくはその異性体の薬剤学的に許容することのできる塩
の実用性を、以下に記載の分析２種類の少なくとも１種
類における活性によって示すことができる。

【００８１】

【分析１】《酸素消費》当業者には明らかであろうが、
エネルギー消費が多い間は、動物は、一般的に、より多
くの酸素を消費する。更に、代謝燃料（例えば、グルコ
ース及び脂肪酸）は、熱の発生（通常、当業界で「熱発
生（ｔｈｅｒｍｏｇｅｎｅｓｉｓ）」と称する）を伴い
ながらＣＯ₂及びＨ₂Ｏに酸化される。従って、動物（ヒ
ト及びコンパニオンアニマルを含む）における酸素消費
の測定は、熱発生の間接的な測定である。前記エネルギ
ー消費を測定するには、一般的に、動物（ヒトを含む）
における間接測熱が当業者によって用いられている。

【００８２】結果として熱を発生するエネルギー消費の
増加及び付随する代謝燃料の燃焼は、例えば肥満を治療
することに関して効果的な場合があることを、当業者は
理解している。当業者に周知のように、甲状腺ホルモン
は、例えば、心拍数の増加を起こすことにより、そして
従って熱生成を付随する酸素消費を増加することによ
り、心臓機能に影響を与える。本発明による化合物、そ
の異性体、並びに前記化合物及び異性体の薬剤学的に許
容することのできる塩が熱発生応答を発生させる能力
を、以下の実験計画（プロトコル）に従って示すことが
できる。

【００８３】〈Ａ．実験〉このイン・ビボスクリーン
は、組織−選択甲状腺ホルモンアゴニストである化合物
の効果及び心臓への作用の評価を意図する。測定される
効能終点（エンドポイント）は、全身酸素消費、及び肝
臓ミトコンドリア性アルファ−グリセロホスフェートデ
ヒドロゲナーゼ（ｍＧＰＤＨ）の活性である。測定され
る心臓終点は、心臓重量及び心臓ｍＧＰＤＨ活性であ
る。本プロトコルは、（ａ）脂肪過多のザッカー（Ｚｕ
ｃｋｅｒ）ラットに約６日間投与し、（ｂ）酸素消費を
測定し、そして（ｃ）ミトコンドリアの調製及びそれに
続く酵素活性の分析用の組織を収穫することを含む。

【００８４】〈Ｂ．ラットの調製〉脂肪過多の雄性ザッ
カーラット（体重約４００ｇ〜約５００ｇ）を、標準的
実験室条件で、実験開始まで約３〜約７日間別々のカゴ
にしまっておく。式（Ｉ）で表される化合物若しくはそ
の異性体、又は前記化合物若しくは異性体の薬剤学的に
許容することのできる塩、ベヒクル、又はＴ₃ナトリウ
ム塩を、おおよそ午後３時〜おおよそ午後６時の間に、
一日に一回の投与としての経口栄養によって、６日に亘
って投与する。式（Ｉ）で表される化合物若しくはその
異性体、又は前記化合物若しくは異性体の薬剤学的に許
容することのできる塩、又はＴ₃ナトリウム塩を、約１
ＮのＮａＯＨ（適当な少体積量）中に溶解し、そしてメ
チルセルロース（約０．２５％）を含む約０．０１Ｎの
ＮａＯＨで適当な体積量（１０：１，０．０１Ｎ−Ｎａ
ＯＨ／ＭＣ：１Ｎ−ＮａＯＨ）とする。投与体積量は、
約１ｍＬとする。

【００８５】〈Ｃ．酸素消費〉前記化合物の最終投与量
を投与した約１日後に、開放回路の間接的な熱量計（オ
キシマックス（Ｏｘｙｍａｘ），コロンブス・インスツ
ルメンツ，コロンブス，オハイオ州４３２０４）を用い
て酸素消費を測定する。各実験の前に、前記オキシマッ
クスガスセンサーに、Ｎ₂ガス及びガス混合物（ＣＯ₂約
０．５％，Ｏ₂約２０．５％，Ｎ₂約７９％）によって目
盛り合わせを行う。カゴから対象ラットを取り出し、そ
して体重を記録する。前記ラットを、前記オキシマック
スの密封チャンバー（４３×４３×１０ｃｍ）中に入
れ、前記チャンバーを前記活性監視装置中に入れ、そし
て前記チャンバーを通過する空気の流速を約１．６Ｌ／
分〜約１．７Ｌ／分にセットする。こうして、前記ラッ
トによる酸素消費（ｍＬ／ｋｇ／ｈ）を、チャンバーを
通過する空気の流速、及び吸気口及び排気口における酸
素濃度の差に基づいて、オキシマックス・ソフトウェア
が計算する。前記活性監視装置は、各軸から約１インチ
離して配置された赤外線ビーム１５本を有し、連続する
ビーム２本が途切れたときに歩行活性（ａｍｂｕｌａｔ
ｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ）を記録し、そしてその結果
を計数として記録する。酸素消費及び歩行活性を、１０
分おきに約５ｈ〜約６．５ｈ測定する。最初の５数値及
び歩行活性が約１００計数を超えた場合の時間に得られ
た数値を除く数値を平均することによって、個々のラッ
トにおける休息酸素消費を計算する。

【００８６】

【分析２】《甲状腺ホルモンレセプターへの結合》式
（Ｉ）で表される化合物若しくはその異性体、又は前記
化合物若しくは異性体の薬剤学的に許容することのでき
る塩（甲状腺様作動試験化合物）の甲状腺ホルモンレセ
プターに結合する能力を、以下のプロトコルに従って示
すことができる。

【００８７】〈Ａ．昆虫細胞核抽出物の調製〉ヒトＴＲ
α又はＴＲβのいずれかを発現するバキュロウイルス
〔ＧｉｂｃｏＢＲＬ（商標），Ｇａｉｔｈｅｒｂｕｒ
ｇ，メリーランド州〕を接種して約４８時間後に得られ
たハイ・ファイブ（Ｈｉｇｈｔ Ｆｉｖｅ）細胞ペレッ
ト〔ＢＴＩ−ＴＮ−５Ｂ１−４，カタログ番号Ｂ８５５
−０２，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標），Ｃａｒｌｓｂ
ａｄ，カリフォルニア州〕を、氷冷したサンプル緩衝液
〔トリス（１０ｍＭ），ｐＨ８．０，ＭｇＣｌ₂（１ｍ
Ｍ），ＤＴＴ（１ｍＭ），トゥイーン２０（０．０５
％），４−（２−アミノエチル）−ベンゼンスルホニル
フルオライド（１ｍＭ），ロイペプチン（２５μｇ／ｍ
Ｌ）〕中に懸濁した。氷上で約１０分間インキュベーシ
ョンした後に、前記懸濁液をＤｏｕｎｃｅホモジェナイ
ザー〔ＶＷＲ（商標）Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｏｄ
ｕｃｔｓ，Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ペンシルバニア
州〕によって２０行程でホモジェナイズし、そして遠心
分離（８００×ｇ，４℃，約１５分間）した。ペレット
（核）を、高張緩衝液〔ＫＣｌ（０．４Ｍ），トリス
（１０ｍＭ），ｐＨ８．０，ＭｇＣｌ ₂（１ｍＭ），Ｄ
ＴＴ（１ｍＭ），トゥイーン２０（０．０５％）〕中に
懸濁し、そして氷上で約３０分間インキュベーションし
た。その懸濁液を遠心分離（１００，０００×ｇ，４
℃，約３０分間）した。その上清（核抽出物）を、アリ
コート（０．５ｍＬ）中で、−８０℃で貯蔵した。

【００８８】〈Ｂ．結合分析〉以下のプロトコルに従っ
て、甲状腺様作動試験化合物と甲状腺ホルモンレセプタ
ーα１及びβ１（ＴＲα及びＴＲβ）との相互作用を測
定するための競合阻害分析を実施する。１００％ＤＭＳ
Ｏを溶媒として使用して、甲状腺様作動試験化合物の溶
液（最終化合物濃度＝２０ｍＭ）を調製した。¹²⁵Ｉ−
Ｔ₃（０．４ｎＭ；約２２０Ｃｉ／ｍｍｏｌの特異的活
性）を含む分析緩衝液〔トリス−ＨＣｌ（５ｍＭ），ｐ
Ｈ８．０，ＮａＣｌ（５０ｍＭ），ＥＤＴＡ（２ｍ
Ｍ），グリセロール（１０％；ｖ／ｖ），ＤＴＴ（１ｍ
Ｍ）；「分析緩衝液」と称する〕中に、各化合物を連続
的に希釈して、化合物濃度の異なる溶液（約１０μＭ〜
約０．１ｎＭ）を得る。ＴＲα又はＴＲβを含有するハ
イ・ファイブ昆虫細胞核抽出物を、前記分析緩衝液を希
釈剤として用いて希釈して、合計タンパク質濃度を０．
００７５ｍｇ／ｍＬとする。

【００８９】¹²⁵Ｉ−Ｔ₃（０．４ｍＭ）を含む各甲状腺
様作動化合物希釈液（１００μＬ）と、ＴＲα１又はＴ
Ｒβ１を含む希釈した核抽出物（同体積、すなわち１０
０μＬ）とを一緒にし、そして室温で約９０分間インキ
ュベーションする。前記結合反応物からサンプル１５０
μＬを取り出し、そして氷冷分析緩衝液で予備洗浄した
９６ウェルフィルタープレート〔Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ
（商標），Ｂｅｄｆｏｒｄ，マサチューセッツ州〕中に
入れる。ろ過マニホルド〔Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（商
標）〕を用いて前記プレートを減圧ろ過する。氷冷分析
緩衝液２００μＬの添加によって各ウェルを５回洗浄
し、続いて減圧ろ過する。減圧ろ過マニホルドから前記
プレートを取り出し、紙タオルでプレートの底を簡潔に
乾燥させ、次に、各ウェルにＷａｌｌａｃ（商標）Ｏｐ
ｔｉｐｈａｓｅ Ｓｕｐｅｒｍｉｘシンチレーションカ
クテル〔ＥＧ＆Ｇ Ｗａｌｌａｃ（商標），Ｇａｉｔｈ
ｅｒｓｂｕｒｇ，メリーランド州〕２５μＬを加え、そ
してプレートの上部をプラスチックシーリングテープ
〔Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｐｒｅｓｓ−ｏｎ Ａｄｈｅ
ｓｉｖｅ Ｓｅａｌｉｎｇ Ｆｉｌｍ，Ｐａｃｋａｒｄ
（商標）ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔＣｏ．，Ｉｎｃ．，Ｄｏ
ｗｎｅｒｓ Ｇｒｏｖｅ，イリノイ州〕で覆い、そして
Ｗａｌｌａｃ（商標）Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ９６ウェルプ
レートシンチレーションカウンターを用いて放射能を定
量する。

【００９０】

【実施例】以下の実施例は、単に説明の目的で提供され
るものであり、請求項に記載の本発明を限定しない。

【００９１】

【実施例１】《２−シアノ−６−メチルフェノール》ギ
酸（２００ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−３−メチルベン
ズアルデヒド（１８．６ｇ）、ヒドロキシルアミンヒド
ロクロライド（１４．２ｇ）、及びギ酸ナトリウム（１
９．２ｇ）の溶液を還流温度で１８時間加熱してから冷
却し、そしてＤＥＥと水との間で分配した。有機層を
水、水性飽和炭酸水素ナトリウム、及びブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃
縮して、固形物を得た。ジエチルエーテル／石油エーテ
ルから再結晶化して、無色結晶として標記化合物（１
５．０ｇ）を得た。

【００９２】

【実施例２】《３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−メチ
ルニトロベンゼン》氷酢酸（３２ｍＬ）中の２−シアノ
−６−メチルフェノール（５ｇ）の加熱（４５℃）及び
攪拌した溶液に、酢酸（１２ｍＬ）中の発煙硝酸（３．
２ｍＬ）の溶液を加えた。高めた温度（４５℃）で１時
間経過した後に、反応混合物を０℃に冷却し、水を加
え、そしてＤＥＥと水との間で分配した。有機相を水及
びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そし
て真空条件下で濃縮して、固形物を得た。ＤＥＥから再
結晶化して、黄色結晶として標記化合物（３．６ｇ）を
得た。

【００９３】

【実施例３】《３−イソプロピル−４−メトキシブロモ
ベンゼン》アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２−メトキ
シイソプロピル−ベンゼン（２ｇ）及びＮ−ブロモスク
シンイミド（２．６ｇ）の溶液を周囲温度で１８時間攪
拌した。反応物を真空条件下で濃縮し、四塩化炭素中で
スラリー化し、そしてろ過した。ろ液を真空条件下で濃
縮した。残さをフラッシュクロマトグラフィー処理（５
％ジクロロメタン／ヘキサン）して、油状物として標記
化合物（２．５ｇ）を得た。

【００９４】

【実施例４】《３−イソプロピル−４−メトキシベンゼ
ンホウ酸》３−イソプロピル−４−メトキシブロモベン
ゼン（２．５ｇ）の冷却（−７８℃）及び攪拌した溶液
に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液；
４．８ｍＬ）を滴下した。３０分後、ホウ酸トリイソプ
ロピル（５ｍＬ）を加え、反応混合物を放置して室温に
暖め、そして１８時間攪拌した。反応混合物を真空条件
下で濃縮し、水性飽和炭酸水素ナトリウムを加え、そし
て得られた混合物を３０分間攪拌した。酢酸エチルで反
応物を抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮し
て、固形物を得、これをヘキサンでトリチュレート化し
て、無色板状物として標記化合物（１．１ｇ）を得た。

【００９５】

【実施例５】《４−メトキシ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフタレン−１−オール》トリフルオロ酢酸（２
０ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−８−メトキシ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１．７ｇ）の
冷却（０℃）及び攪拌した溶液に、トリエチルシラン
（４．２ｍＬ）を加え、反応物を室温に暖め、そして
１．５時間攪拌した。反応混合物を真空条件下で濃縮
し、酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を水及びブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真
空条件下で濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロ
マトグラフィー処理（１０％酢酸エチル／ヘキサン）し
て、無色固形物として標記化合物（１．６ｇ）を得た。

【００９６】

【実施例６】《Ｎ−［３−シアノ−４−（４−ヒドロキ
シ−３−イソプロピル−フェノキシ）−５−メチル−フ
ェニル］−オキサミド酸エチルエステル》

【００９７】〈工程Ａ〉メチルエチルケトン（８ｍＬ）
中の３−イソプロピル−４−メトキシフェノール（２０
０ｍｇ）、４−クロロ−３−シアノ−５−メチルニトロ
ベンゼン（２００ｍｇ）、及び炭酸カリウム（２１１ｍ
ｇ）の混合物を１８時間還流した。その暗色混合物を真
空条件下で濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配し、有
機層を水酸化ナトリウム（約２Ｎ）及びブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮して暗色油
状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー処理（１０
％酢酸エチル／ヘキサン）処理して、黄色油状物として
２−（３−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）
−３−メチル−５−ニトロベンゾニトリル（３００ｍ
ｇ）を得た。

【００９８】〈工程Ｂ〉ジクロロメタン（５ｍＬ）中の
２−（３−イソプロピル−４−メトキシ−フェノキシ）
−３−メチル−５−ニトロベンゾニトリル（３０８ｍ
ｇ）の冷却（−７８℃）及び攪拌した溶液に、三臭化ホ
ウ素（０．３１ｍＬ）を滴下した。反応物を放置して室
温に暖め、１時間攪拌し、水で急冷し、そして２０分間
攪拌した。反応物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水及
び水性飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして真空条件下で濃縮した。シリカゲル上でフラ
ッシュクロマトグラフィー処理（２０％酢酸エチル／ヘ
キサン）して、黄色油状物として２−（３−イソプロピ
ル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−メチル−５−
ニトロベンゾニトリル（２１５ｍｇ）を得た。

【００９９】〈工程Ｃ〉エタノール（５ｍＬ）中の２−
（３−イソプロピル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−
３−メチル−５−ニトロベンゾニトリル（２１５ｍｇ）
及び塩化第一スズ（７７６ｍｇ）の溶液を２時間還流
し、冷却し、水性飽和炭酸水素ナトリウムで急冷し、そ
して真空条件下で濃縮した。残さを酢酸エチルで抽出し
て、有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、そして真空条件下で濃縮した。残さをフラッシュ
クロマトグラフィー処理（４０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）して、無色泡状物として５−アミノ−２−（３−イ
ソプロピル−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−３−メチ
ル−ベンゾニトリル（１５０ｍｇ）を得た。

【０１００】〈工程Ｄ〉ジエチルオキシレート（０．７
ｍＬ）中の５−アミノ−２−（３−イソプロピル−４−
ヒドロキシ−フェノキシ）−３−メチル−ベンゾニトリ
ル（１５０ｍｇ）の溶液を、１３０℃で１８時間加熱し
た。反応溶液をフラッシュクロマトグラフィー処理（４
０％酢酸エチル／ヘキサン）して、無色固形物としてＮ
−［３−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロ
ピル−フェノキシ）−５−メチル−フェニル］−オキサ
ミド酸エチルエステル（１１８ｍｇ）を得た。ＭＳ実測
値は３８１であった。

【０１０１】

【実施例７】《Ｎ−［３−シアノ−４−（４−ヒドロキ
シ−３−イソプロピル−フェノキシ）−５−メチル−フ
ェニル］−オキサミド酸》 〈工程Ａ〉実施例６の工程Ａと同じ。 〈工程Ｂ〉実施例６の工程Ｂと同じ。 〈工程Ｃ〉実施例６の工程Ｃと同じ。 〈工程Ｄ〉実施例６の工程Ｄと同じ。 〈工程Ｅ〉ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のＮ−［３−シアノ−
４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェノキ
シ）−５−メチル−フェニル］−オキサミド酸エチルエ
ステル（１１０ｍｇ）及び水性１Ｎ水酸化ナトリウム
（０．６ｍＬ）の溶液を周囲温度で１０分間攪拌し、酢
酸エチルと水性１Ｎ塩酸との間で分配し、有機層をブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空
条件下で濃縮して、無色固形物として標記化合物（９ｍ
ｇ）を得た。ＭＳは、３５３であった。

【０１０２】適当な出発材料を用いて、実施例７に記載
の反応の順序と同様の方法で、Ｎ−［３−クロロ−５−
シアノ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フ
ェノキシ）−フェニル］−オキサミド酸を調製した。Ｍ
Ｓ実測値は３７３であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 9/10 １０１ 9/10 １０１ 9/12 9/12 19/10 19/10

Claims (35)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立してハロゲン原
   子、Ｃ_1-8アルキル基、−ＣＮ基、又はＣ_1-8ペルフルオ
   ロアルキル基であるが、但し、Ｒ¹及びＲ²の少なくとも
   一方は−ＣＮ基であるものとし；Ｒ³は、水素原子又は
   Ｃ_1-8アルキル基であり；Ｒ⁴は、ハロゲン原子、Ｃ_1-8
   ペルフルオロアルキル基、Ｃ_1-8アルキル基、Ｃ_1-8アル
   カノイル基、ヒドロキシ−（Ｃ_1-8アルキル）基、場合
   によりＹ及びＺで置換されていることのあるアリール
   基、アリール−（Ｃ_1-8アルキル）基、場合によりＹ及
   びＺで置換されていることのある炭素環式アロイル基、
   場合によりＹ及びＺで置換されていることのあるＣ_3-10
   シクロアルキル基、又はＣ_3-10シクロアルキル−（Ｃ
   _1-8アルキル）基であるか；あるいはＲ⁴は、式 【化２】 ［式中、Ｒ⁹は、水素原子、Ｃ_1-8アルキル基、場合によ
   りＹ及びＺで置換されていることのあるアリール基、ア
   リール−（Ｃ_1-8アルキル）基、場合によりＹ及びＺで
   置換されていることのあるＣ_3-10シクロアルキル基、又
   はＣ_3-10シクロアルキル−（Ｃ_1-8アルキル）基であ
   り；Ｒ¹⁰は、−ＯＲ¹⁴であり；Ｒ¹¹は、水素原子又はＣ
   _1-8アルキル基であるか；あるいはＲ¹⁰及びＲ¹¹は、そ
   れらが結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を
   形成する］で表される基であり；Ｒ⁵は、ヒドロキシ
   基、エステル化ヒドロキシ基、又はエーテル化ヒドロキ
   シ基であり；Ｒ⁶は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-8ア
   ルキル基、又はＣ_1-8ペルフルオロアルキル基であり；
   Ｒ⁷は、水素原子、Ｃ_1-8アルキル基、又はＣ_1-8ペルフ
   ルオロアルキル基であり；Ｒ⁸は、−ＯＲ¹²基又は−Ｎ
   Ｒ¹²Ｒ¹³基であり；Ｒ¹²及びＲ¹³は、それぞれ独立して
   水素原子又はＣ_1-8アルキル基であり；Ｒ¹⁴は、水素原
   子、Ｃ_1-8アルキル基、又はＣ_1-8アシル基であり；Ｘ
   は、酸素原子、Ｓ（Ｏ）_a基、Ｃ＝Ｏ基、又はＮＲ¹⁵基
   であり；ａは、０、１、又は２であり；Ｒ¹⁵は、水素原
   子又はＣ_1-8アルキル基であり；前記及び後記のそれぞ
   れのＹ及びＺは、それぞれ独立して（ａ）水素原子、
   （ｂ）ハロゲン原子、（ｃ）トリフルオロメチル基、
   （ｄ）−ＯＣＦ₃基、（ｅ）−ＣＮ基、（ｆ）場合によ
   りハロゲン原子、−ＯＣＦ₃基、−ＣＦ₃基、及びフェニ
   ル基からなる群から独立して選択した置換基１個以上で
   置換されていることのあるＣ_1-6アルキル基、（ｇ）Ｃ
   _1-6アルコキシ基、（ｈ）場合によりハロゲン原子、−
   ＯＣＦ₃基、−ＣＦ₃基、Ｃ_1-4アルキル基、及びＣ_1-4ア
   ルコキシ基からなる群から独立して選択した置換基１個
   以上で置換されていることのあるアリール基、（ｉ）−
   Ｃ（Ｏ）₂Ｒ¹⁶基、（ｊ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁶Ｒ¹⁷基、
   （ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶基、（ｌ）−ＮＲ¹⁶Ｃ（Ｏ）ＮＲ
   ¹⁶Ｒ¹⁷基、又は（ｍ）−ＮＲ¹⁶Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁷基である
   か、あるいは；前記及び後記のすべてのＹ及びＺは一緒
   になって（ａ）式 −（ＣＨ₂）_b で表される炭素環式環基又は（ｂ）−Ｏ（ＣＨ₂）_cＯ−
   基、（ＣＨ₂）_dＮＨ−基、及び−ＣＨ＝ＣＨＮＨ−基か
   らなる群から選択した複素環式環基を形成し；ｂは、
   ３、４、５、６、又は７であり；ｃ及びｄは、それぞれ
   独立して２、３、４、５、又は６であり；前記及び後記
   のそれぞれのＲ¹⁶及びＲ¹⁷は、それぞれ独立して水素原
   子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、−（Ｃ_1-6
   アルキル）−Ｃ_1-6アルコキシ基、場合によりＹ及びＺ
   で置換されていることのあるアリール基、場合によりＹ
   及びＺで置換されていることのあるｈｅｔ基［前記及び
   後記のそれぞれのｈｅｔ基は、４、５、６、７、及び８
   員で、部分飽和、完全飽和、及び不飽和の複素環式環基
   であって、窒素原子、酸素原子、及びイオウ原子からな
   る群から独立して選択したヘテロ原子１〜４個を含有す
   る前記複素環式環基からなる群から選択した複素環式環
   基（この複素環式環基は、ベンゼン環に縮合されている
   任意の二環式環基も含む）であるか、あるいは４、５、
   ６、７、及び８員で、部分飽和、完全飽和、及び不飽和
   の複素環式環基であって、窒素原子、酸素原子、及びイ
   オウ原子からなる群から独立して選択したヘテロ原子１
   〜４個を含有する前記複素環式環基からなる群から選択
   した複素環式環基である］、場合によりＹ及びＺで置換
   されていることのある−（Ｃ_1-4アルキル）−アリール
   基、場合によりＹ及びＺで置換されていることのある−
   （Ｃ_1-4アルキル）−複素環式環基、−（Ｃ_1-4アルキ
   ル）−ヒドロキシ基、−（Ｃ_1-4アルキル）−ハロ基、
   −（Ｃ_1-4アルキル）−ポリ−ハロ基、−（Ｃ_1-4アルキ
   ル）−ＣＯＮＲ¹⁸Ｒ¹⁹基、又はＣ_3-10シクロアルキル基
   であり；前記及び後記のそれぞれのＲ¹⁸及びＲ¹⁹は、そ
   れぞれ独立して水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-10シ
   クロアルキル基、又は場合によりＹ及びＺで置換されて
   いることのあるアリール基である〕で表される化合物、
   そのプロドラッグ、その幾何若しくは光学異性体、又は
   前記化合物、前記プロドラッグ、若しくは前記異性体の
   薬剤学的に許容することのできる塩。
2. 【請求項２】 Ｘが酸素原子である、請求項１に記載の
   化合物又は薬剤学的に許容することのできる塩。
3. 【請求項３】 Ｒ³が２’の位置に結合し、Ｒ⁴が３’の
   位置に結合し、Ｒ⁵が４’の位置に結合し、そしてＲ⁶が
   ５’の位置に結合する、請求項２に記載の化合物又は薬
   剤学的に許容することのできる塩。
4. 【請求項４】 Ｒ³、Ｒ⁶、及びＲ⁷が水素原子であり、
   そしてＲ⁵がヒドロキシ基である、請求項３に記載の化
   合物又は薬剤学的に許容することのできる塩。
5. 【請求項５】 Ｒ¹及びＲ²が、それぞれ独立して−ＣＮ
   基、メチル基、又は塩素原子である、請求項４に記載の
   化合物又は薬剤学的に許容することのできる塩。
6. 【請求項６】 Ｒ⁸が−ＯＲ¹²基である、請求項５に記
   載の化合物又は薬剤学的に許容することのできる塩。
7. 【請求項７】 Ｒ¹²が水素原子、メチル基、又はエチル
   基であり、そしてＲ ⁴が−ＣＨ（ＣＨ₃）₂基である、請
   求項６に記載の化合物又は薬剤学的に許容することので
   きる塩。
8. 【請求項８】 Ｒ⁸が−ＮＲ¹²Ｒ¹³基である、請求項５
   に記載の化合物又は薬剤学的に許容することのできる
   塩。
9. 【請求項９】 カリウム塩又はナトリウム塩である、請
   求項１に記載の薬剤学的に許容することのできる塩。
10. 【請求項１０】 前記化合物が、Ｎ−［３−シアノ−４
    −（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェノキシ）
    −５−メチル−フェニル］−オキサミド酸又はＮ−［３
    −クロロ−５−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−３−イ
    ソプロピル−フェノキシ）−フェニル］−オキサミド酸
    である、請求項１に記載の化合物、プロドラッグ、異性
    体、又は薬剤学的に許容することのできる塩。
11. 【請求項１１】 前記化合物が、Ｎ−［３−シアノ−４
    −（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェノキシ）
    −５−メチル−フェニル］−オキサミド酸である、請求
    項１０に記載の化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬
    剤学的に許容することのできる塩。
12. 【請求項１２】 前記塩がカリウム塩である、請求項１
    １に記載のＮ−［３−シアノ−４−（４−ヒドロキシ−
    ３−イソプロピル−フェノキシ）−５−メチル−フェニ
    ル］−オキサミド酸の薬剤学的に許容することのできる
    塩。
13. 【請求項１３】 前記塩がナトリウム塩である、請求項
    １１に記載のＮ−［３−シアノ−４−（４−ヒドロキシ
    −３−イソプロピル−フェノキシ）−５−メチル−フェ
    ニル］−オキサミド酸の薬剤学的に許容することのでき
    る塩。
14. 【請求項１４】 前記化合物が、Ｎ−［３−クロロ−５
    −シアノ−４−（４−ヒドロキシ−３−イソプロピル−
    フェノキシ）−フェニル］−オキサミド酸である、請求
    項１０に記載の化合物、プロドラッグ、異性体、又は薬
    剤学的に許容することのできる塩。
15. 【請求項１５】 前記塩がカリウム塩である、請求項１
    ４に記載のＮ−［３−クロロ−５−シアノ−４−（４−
    ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェノキシ）−フェニ
    ル］−オキサミド酸の薬剤学的に許容することのできる
    塩。
16. 【請求項１６】 前記塩がナトリウム塩である、請求項
    １４に記載のＮ−［３−クロロ−５−シアノ−４−（４
    −ヒドロキシ−３−イソプロピル−フェノキシ）−フェ
    ニル］−オキサミド酸の薬剤学的に許容することのでき
    る塩。
17. 【請求項１７】 請求項１に記載の化合物、プロドラッ
    グ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩、
    及び薬剤学的に許容することのできるベヒクル、希釈
    剤、又は担体を含む、医薬組成物。
18. 【請求項１８】 食欲抑制剤を更に含む、請求項１７に
    記載の医薬組成物。
19. 【請求項１９】 リパーゼ阻害剤を更に含む、請求項１
    ７に記載の医薬組成物。
20. 【請求項２０】 請求項１に記載の化合物、プロドラッ
    グ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩、
    及び薬剤学的に許容することのできるベヒクル、希釈
    剤、又は担体を含み、哺乳動物における肥満、高脂血
    症、甲状腺疾患、甲状腺機能低下症、糖尿病メリタス、
    アテローム性動脈硬化症、高血圧症、冠状動脈心臓疾
    患、高コレステロール血症、うつ病、及び骨粗しょう症
    からなる群から選択した状態を治療するための医薬組成
    物。
21. 【請求項２１】 前記状態が肥満である、請求項２０に
    記載の医薬組成物。
22. 【請求項２２】 食欲抑制剤を更に含む、請求項２０に
    記載の医薬組成物。
23. 【請求項２３】 食欲抑制剤を更に含む、請求項２１に
    記載の医薬組成物。
24. 【請求項２４】 前記食欲抑制剤が、フェニルプロパノ
    ールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フ
    ェンテルミン、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、コ
    レシストキニン−Ａアゴニスト、モノアミン再摂取阻害
    剤、交感神経様作動剤、セロトニン作動剤、ドーパミン
    アゴニスト、メラノサイト刺激ホルモンレセプターアゴ
    ニスト又は模倣剤、カンナビノイドレセプターアンタゴ
    ニスト、メラノサイト刺激ホルモン類似剤、メラニン凝
    集ホルモンアンタゴニスト、ＯＢプロテイン、レプチン
    類似剤、ガラニンアンタゴニスト、及びオレキシンレセ
    プターアンタゴニストからなる群から選択した食欲抑制
    剤である、請求項２３に記載の医薬組成物。
25. 【請求項２５】 食欲抑制剤がフェンテルミンである、
    請求項２４に記載の医薬組成物。
26. 【請求項２６】 前記モノアミン再摂取阻害剤がシブト
    ラミンであり、前記セロトニン作動剤がデキスフェンフ
    ルラミン又はフェンフルラミンであり、そして前記ドー
    パミンアゴニストがブロモクリプチンである、請求項２
    ４に記載の医薬組成物。
27. 【請求項２７】 リパーゼ阻害剤を更に含む、請求項２
    ０に記載の医薬組成物。
28. 【請求項２８】 リパーゼ阻害剤を更に含む、請求項２
    １に記載の医薬組成物。
29. 【請求項２９】 前記リパーゼ阻害剤がテトラヒドロリ
    プスタチンである、請求項２８に記載の医薬組成物。
30. 【請求項３０】 第一単位投与形態の第一化合物（前記
    第一化合物は、請求項１に記載の化合物、プロドラッ
    グ、異性体、又は薬剤学的に許容することのできる塩で
    ある）及び薬剤学的に許容することのできるベヒクル、
    担体、又は希釈剤；第二単位投与形態の第二化合物（前
    記第二化合物は、食欲抑制剤又はリパーゼ阻害剤であ
    る）及び薬剤学的に許容することのできるベヒクル、担
    体、又は希釈剤；並びに容器を含み、肥満、高脂血症、
    甲状腺疾患、甲状腺機能低下症、糖尿病メリタス、アテ
    ローム性動脈硬化症、高血圧症、冠状動脈心臓疾患、高
    コレステロール血症、うつ病、及び骨粗しょう症からな
    る群から選択した状態の治療用のキット。
31. 【請求項３１】 前記状態が肥満である、請求項３０に
    記載のキット。
32. 【請求項３２】 前記食欲抑制剤が、フェニルプロパノ
    ールアミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フ
    ェンテルミン、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、コ
    レシストキニン−Ａアゴニスト、モノアミン再摂取阻害
    剤、交感神経様作動剤、セロトニン作動剤、ドーパミン
    アゴニスト、メラノサイト刺激ホルモンレセプターアゴ
    ニスト又は模倣剤、カンナビノイドレセプターアンタゴ
    ニスト、メラノサイト刺激ホルモン類似剤、メラニン凝
    集ホルモンアンタゴニスト、ＯＢプロテイン、レプチン
    類似剤、ガラニンアンタゴニスト、及びオレキシンレセ
    プターアンタゴニストからなる群から選択した食欲抑制
    剤である、請求項３１に記載のキット。
33. 【請求項３３】 前記食欲抑制剤がフェンテルミンであ
    る、請求項３２に記載のキット。
34. 【請求項３４】 前記モノアミン再摂取阻害剤がシブト
    ラミンであり、前記セロトニン作動剤がデキスフェンフ
    ルラミン又はフェンフルラミンであり、そして前記ドー
    パミンアゴニストがブロモクリプチンである、請求項３
    ２に記載のキット。
35. 【請求項３５】 前記リパーゼ阻害剤がテトラヒドロリ
    プスタチンである、請求項３１に記載のキット。