CZ20022771A3

CZ20022771A3 - Ligandy thyreoidního receptoru odvozené od anilinu

Info

Publication number: CZ20022771A3
Application number: CZ20022771A
Authority: CZ
Inventors: Todd Jason Friends; Dennis E. Ryono; Minsheng Zhang
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 2000-02-17
Filing date: 2001-01-12
Publication date: 2003-09-17
Also published as: EP1257526B1; HUP0301777A3; PT1257526E; JP4629294B2; EG25009A; ATE295348T1; AU3092901A; NO20023895D0; NO20023895L; US6800605B1; AU2001230929B2; HK1047925A1; ES2242723T3; CA2400486C; HUP0301777A2; IL150449A0; DE60110753T2; PL201790B1; UY26581A1; NO329639B1

Description

Přítomný vynález se týká nových sloučenin, které jsou ligandy thyreoidního receptoru, s výhodou jsou selektivní ligandy thyreoidního hormonálního receptoru β, dále se přítomný vynález týká způsobů přípravy těchto sloučenin a způsobů použití těchto sloučenin pro regulaci metabolismu.

Dosavadní stav techniky

Zatímco je dobře známa rozsáhlá role hormonů štítné žlázy (thyreoidních hormonů) v regulaci metabolismu u člověka, bylo nalézání a vývoj nových specifických léčiv pro zdokonalování léčení hyperthyreózy a hypothyreózy pomalé. Tento proces je též limitován vývojem thyreoidních agonistů a antagonístů pro léčení dalších důležitých klinických stavů, jako jsou hyperchlesterolémie, obezita a srdeční arytmie.

Thyreoidní hormony ovlivňují metabolismus v podstatě každé buňky v organismu. Za normálních hladin udržují tyto hormony tělesnou hmotnost, rychlost metabolismu, tělesnou teplotu a náladu, a ovlivňují hladiny sérového LDL lipoproteinu s nízkou hustotou. Z toho vyplývá, že u hypothyreózy se objevuje zvyšování tělesné hmotnosti, vysoké hodnoty LDL-cholesterolu a deprese. Při přebytku těchto hormonů u hyperthyreózy dochází ke snižování tělesné hmotnosti, hypermetabolismu, snižování sérových hladin LDL, srdečním arytmiím, srdečnímu selhání, svalové slabosti, ztrátě kostní hmoty u postmenopauzálních žen a anxietě.

Tyreoidní hormony se v současné době používají primárně pro substituční terapii u pacientů s hypothyreózou, Terapie L-thyroxinem navrací metabolické funkce k normálu a

Ú « 4 4 lze ji snadno monitorovat rutinními sérovými měřeními hodnot thyreoideu-stimulujícího hormonu (TSH), thyroxinu (3, 5, 3' , 5'-tetrajod-L-thyroninu neboli TJ a trijodthyroninu t3,5, 3'-trijod-L-thyroninu neboli T₃) . Nicméně substituční terapie, obzvláště u starších jedinců, je limitována určitými nežádoucími účinky thyreoidních hormonů.

Navíc některé účinky thyreoidních hormonů mohou být terapeuticky vhodné u non-thyreoidních poruch v případě, kdy nežádoucí účinky mohou být minimalizovány či eliminovány. Tyto potencionálně vhodné účinky zahrnují redukci tělesné hmotnosti, snižování hladin sérového LDL-cholesterolu, amelioraci deprese a stimulaci kostní tvorby. Dřívější pokusy farmakologicky využít thyreoidní hormony pro léčení těchto poruch byly limitovány manifestací hyperthyreózy, a obzvláště pak kardiovaskulární toxicitou.

Vývoj specifických a selektivních agonistů thyreoidního hormonálního receptoru by mohl vést k nalezení specifických terapií pro tyto časté poruchy, zatímco kardiovaskulární a jiné toxicity nativních thyreoidních hormonů by byly eliminovány. Tkáňově specifičtí agonisté thyreoidního hormonu mohou být získány selektivním vychytáváním v tkání či extruzí, topickým či lokálním dodáním, cílením buněk prostřednictvím jiných ligandů navázaných na agonistů a cílením receptorových podtypů. Agonisté receptoru pro thyreoidní hormon selektivně interagující s β-formou thyreoidního hormonálního receptoru nabízí obzvláště atraktivní způsob eliminace kardiovaskulární toxicity.

Receptory pro thyreoidní hormon (TR) jsou, jako jiné jaderné receptory, jednoduché polypeptidové řetězce. Zdá se, že různé receptorové formy jsou produkty dvou odlišných genů, a a β. Další odlišnosti mezi izoformami vznikají v důsledku faktu, že odlišné zpracování RNA vede ke vzniku • * «V · · ·« ·«·· ♦ ♦ · · · · · * • » » · * · · * t · •••·* ·· · · φ ♦ · * · ···· *«·· ··· ·* *· »φ «« »« alespoň dvou izoforem od každého genu. TRa i, TRp₂ a TRp₂izoformy vážou thyreoidní hormon a funguji jako ligandemregulované transkripční faktory. U dospělých jedinců je izoforma TRpí nejčastěji se vyskytující formou ve většině tkání, zejména v játrech a ve svalu. Izoforma TRa₂ se prevalentně vyskytuje v hypofýze a dalších částech centrálního nervového systému, neváže thyreoidní hormony a působí v mnoha kontextech jako represor transkripce.

Izoforma TRcu, která je též široce rozšířená, i když její množství jsou obvykle nižší než množství izorformy TRpí.

Tato izoforma může být obzvláště důležitá pro vývoj. Zatímco byly nalezeny četné mutace genu TRP vedoucí v manifestaci syndromu generalizované rezistence na thyreoidní hormon, mutace zapříčiňující poruchu funkce TRa nebyly nalezeny.

Rostoucí množství údajů naznačuje, že mnoho čí většina efektů thyreoidnich hormonů na srdce, konkrétně na srdeční frekvenci a rytmus, je zprostředkováno α-formou izoformy TRc<i, zatímco většina hormonálních účinků, například v játrech, svalu a ostatních tkáních, je zprostředkována spíše prostřednictvím β-forem receptoru. Proto selektivní agonista TRP nemusí ovlivňovat srdeční rytmus a frekvenci závislé na hormonech, avšak může indukovat jiné hormonální účinky. Věří se, že α-forma receptoru je hlavni forma ovlivňující srdeční činnost, a to z následujicích důvodů:

1/ tachykardie je velmi častým jevem u syndromu generalizované rezistence na thyreoidní hormon, u kterého jsou defektní TRp-formy a vysoké cirkulující hladiny T₄ a τ₃;

2/ v jediném popsaném případě pacienta s dvojitou delecí TRp genu byla přítomna tachykardie (Takeda a kol., J. Clin. Endocrinol. & Metab., 74, 49 (1992));

I

3/ dvojitě knokautovaný gen TRa (ne však gen β) u myši zapříčiňuje pomalejší puls než u má kontrolní myš bez tohoto genu; a

4/ WSsteXú blot1 přítomnost TRoíi,

TRpi.

analýza lidských myokardiálních TR vykazuje TRcf₂ a TRp2 proteinů, avšak ne proteinu

Pokud jsou výše uvedené poznatky správné, potom by mohl být selektivní agonista TRp receptoru použit pro napodobení různých funkcí thyreoidního hormonu, zatímco jeho účinek na srdce by byl menší.

Tyto sloučeniny lze použít v následujících případech:

1/ substituční terapie starších jedinců trpících hypothyreózou, u kterých existuje riziko kardiovaskulárních komplikací;

2/ substituční terapie u starších jedinců se subklinickou hypothyreózou, u kterých existuje riziko kardiovaskulárních komplikací;

3/ obezita;

4/ hypercholesrerolémíe v důsledku elevace pazmatických hladin LDL-cholesterolu;

5/ deprese; a

6/ osteoporóza v kombinaci s inhibitorem kostní resorpce.

Podstata vynálezu

V souladu s přítomným vynálezem jsou poskytnuty sloučeniny, které jsou ligandy thyreoidního receptoru a mají obecný vzorec I

I « * * J • * · « « · • · · φ · * · ·* *· • ♦ ·« • · • « kde

X je atom kyslíku < —O—), atom síry (-S-), methylenová skupina (-CH2-), karbonylová skupina (-C0-) nebo skupina -NH-;

Y je ~(CH₂)_n- kde n je celé číslo od 1 do 5, nebo skupina -OC-, která může být ve formě cis nebo trans (také zmiňovaná jako cis- nebo trans-ethylenová skupina);

Ri je atom halogenu, trifluormethylová skupina nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkýlová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku;

R₂ a R₃ jsou stejné či odlišné a znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž alespoň jedna ze skupin R2 a R3 je jiná než atom vodíku;

p₄ je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;

R₅ je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;

Re je karboxylové kyselina nebo její ester, s výhodou alkylester, nebo prekurzor léčiva;

Re je atom vodíku nebo alkanoylová nebo aroyiová skupina, například acetylová skupina nebo benzoylová skupina, nebo jiná skupina schopná biologické konverze za účelem tvorby volné fenolové struktury, kde R? je atom vodíku;

včetně všech jejích stereoizomerů, jejích prekurzorů, jako esterů a jejích farmaceuticky přijatelných soli.

Dále je v souladu s přítomným vynálezem popsán způsob prevence, inhibice nebo léčení choroby související s metabolickou dysfunkcí, která je závislá na expresi genu regulovaného T₃, kde se sloučenina obecného vzorce I podá v terapeuticky účinném množství. Sloučenina obecného vzorce I je s výhodou agonista, který je s výhodou selektivním agonistou thyreoidniho hormonálního receptoru β. Příklady těchco chorob • Φ· φ φ « «« » » φ φ φ * · * · φ φ · · φ « φ ·« «» souvisejících s metabolickou dysfunkci nebo chorob závislých na expresi T₃ regulovaného genu jsou zde uvedeny dále a zahrnují obezitu, hypercholesterolémii, aterosklerózu, srdeční arytmie, depresi, osteopoxózu, hypothyreózu, sLrumii, maligní nádory štítné žlázy, stejně jako glaukom a městnavé srdeční selhání.

Následující vyčtené definice se týkají termínů používaných v tomto popisu, pokud nejsou ve specifických případech omezeny j inak.

Termín ligand thyreoidního receptoru zde používaný znamená jakoukoliv skupinu, která se váže na thyreoidní receptor. Ligand může působit jako agonista, antagonista, parciální agonista nebo parciální antagonista. Další termín pro ligand thyreoidního receptoru je thyromimetikum.

Pokud není určeno jinak, potom termíny nižší alkylová skupina, alkylová skupina nebo alk skupina zde používané, jako takové nebo jako součást jiné skupiny, zahrnují uhlovodíky jak s přímým tak rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku (v případě alkylové skupiny nebo alk-) v normálním řetězci, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, jako například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, terč.-butylová skupina nebo izobutylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, isohexylová skupina, heptylová skupina, 4,4-di-methylpentylová skupina, oktylová skupina, 2,2,4-trimethyl-pentylová skupina, nonylová skupina, decylová skupina, undecylová skupina, dodecylová skupina, která může být popřípadě substituována 1 až 4 substituenty, které mohou zahrnovat alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkynylovou skupinu, arylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu a/nebc karboxylovou skupinu nebo její alkylester.

Termín arylová skupina, v tomto popisu používaný jako takový nebo jako součást jiné skupiny, znamená monocyklické a bicyklické aromatické skupiny obsahující 6 až 10 atomů uhlíku v kruhu, jako jsou například řenylová nebo naftylová skupina včetně 1-naftylové a 2-naftylové skupiny, a může být popřípadě substituována na dostupných atomech uhlíku 1, 2 nebo 3 skupinami vybranými z atomu vodíku, atomu halogenu, alkylové skupiny, halogenlkylové skupiny, alkoxyskupiny, halogenalkoxyskupiny, alkenylové skupiny, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, alkynylové skupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny a/nebo karboxylové skupiny či jejího alkylesteru.

Termín heteroarylová skupina nebo heteroaromatická skupina, v tomto spisu používaný jako takový nebo jako součást jiné skupiny, znamená pěti- nebo šestičlenný aromatický kruh obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, z nichž jeden musí být atom dusíku; další heteroatomy, pokud jsou přítomny, mohou být atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, a tyto kruhy mohou být kondenzovány s jiným arylovým nebo heteroarylovým kruhem, a zahrnují také možné N-oxidy. Heteroarylová skupina může popřípadě obsahovat 1 až 4 substituenty jako jsou arylová skupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, cykloalkylová skupina, hydroxyskupina, kyanoskupina, nitroskupina, aminoskupina a/nebo karboxylové skupina či její alkylester.

Pokud není uvedeno jinak, termín nižší alkenylová skupina nebo alkenylová skupina, v tomto popisu používaný jako takový nebo jako součást jiné skupiny, znamená radikály s přímým či rozvětveným řetězcem se 2 až 12 atomy uhlíku, s výhodou se 2 až 5 atomy uhlíku v normálním řetězci, který obsahuje jednu až šest dvojných vazeb, jako jsou vinylová skupina, 2-propenylová skupina, 3-butenylová skupina, 2-butenylová skupina, 4-pentenylová skupina, 3-pentenylová skupina,

2-hexenylová skupina, 3-hexenylová skupina, 2-heptenylová

»·1 »· • * skupina, 3-heptenylová skupina, 4-heptenylová skupina, 3-oktenylová skupina, 3-nonenylová skupina, 4-decenylová skupina, 3-undecenylová skupina, 4-dodecenylová skupina, a skupiny jim podobné, které mohou být substituovány, jak je tomu v případě alkylové skupiny.

Pokud není uvedeno jinak, termín nižší alkynylová skupina nebo alkynylová skupina, v tomto spisu používaný jako takový nebo jako součást jiné skupiny, znamená radikály s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 12 atomů uhlíku, s výhodou 2 až 8 atomů uhlíku v normálním řetězci, který obsahuje jednu trojnou vazbu, jako jsou 2-propynylová skupina, 3-butynylová skupina, 2-butynylová skupina, 4-pentynylová skupina, 3-pentynylová skupina, 2-hexynylová skupina,

3- hexynylová skupina, 2-heptynylová skupina, 3-heptynylová skupina, 4-heptynylová skupina, 3-oktynylová skupina, 3-nonynylová skupina, 4-decynylová skupina, 3-undecynylová skupina

4— dodecynylová skupina a skupiny jim podobné, které mohou být substituovány tak, jak je tomu v případě alkylové skupiny.

Termín alkanoylová skupina, v tomto popisu používaný jako takový nebo jako součást jiné skupiny, znamená alkylovou skupinu navázanou na karbonylovou skupinu.

Termín aroylová skupina, v tomto popisu používaný jako takový nebo jako součást jiné skupiny, znamená arylovou skupinu navázanou na karbonylovou skupinu.

Pokud není uvedeno jinak, termín cykloalkylová skupina, v tomto popisu používaný jako takový nebo jako součást jiné skupiny, zahrnuje nasycené cyklické uhlovodíkové skupiny nebo částečně nenasycené (obsahující 1 nebo 2 dvojné vazby) cyklické uhlovodíkové skupiny obsahující jeden kruh a celkem 3 až 7 atomů uhlíku, s výhodou 3 až 6 atomů uhlíku, formující kruh, a mezi tyto patří cyklopropyiová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexvlová skupina, cykloheptylová • ·· · «··* ♦ · * 9 9 · «· «ι · · · · * 9 · * ··« * · · · · · « «

9« « · · · · · · · *·« · · ·· *· * · «· skupina, cyklopentenylová skupina a cyklohexenylová skupina, která může být substituována tak, jak je tomu v případě alkylové skupiny”.

Termín atom halogenu nebo halogenová skupina, v tomto popisu používaný jako takový nebo jako součást jiné skupiny, zahrnuje atom chloru, atom bromu, atom fluoru a atom jodu, stejně jako skupinu CF₃, s tím, že atom chloru a atom bromu jsou výhodné.

Skupina (CH₂)_n je alkylenová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku v normálním řetězci, který může zahrnovat 1, 2 nebo 3 alkylové substituenty.

Příklady skupin (CH_;)_n zahrnují:

“CHj— —CH₂CH;	2— —ch₂ch₂ch₂-	—ch₂ch₂ch₂ch₂—
ch₃ —ch₂ch₂cch₂— ch₃	ch₂ch₃ —ch₂ch₂chch₂—	ch₂ch₃ —ch₂ch₂chch₂ch— ch₃
ch₂ch₃ —cch₂ch₂— — ch₃	ch₃ ch₂ch₃ -ch— —CH—	ch₂ch₃ —chch₂chch₂— ch₃

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být přítomny jako soli, konkrétně jako farmaceuticky přijatelné soli. Pokud mají sloučeniny obecného vzorce i například alespoň jedno bázické centrum, potom mohou vytvářet adiční soli s kyselinou. Tyto soli vznikají například se silnými anorganickými kyselinami, jako jsou minerální kyseliny, například kyselina sírová, kyselina fosforečná nebo kyselina halogenvodiková; se silnými organickými karboxylovými kyselinami, jako jsou kyseliny alkankarboxylové s 1 až 4 atomy uhlíku, které jsou nesubstituované či substituované, například atomem halogenu, jako je například kyselina octová, nasycené nebo nenasycené dikarboxylové kyseliny, jako jsou kyselina šťavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kvseiina ftalová nebo kyselina tereftalová, *♦« ·

hydroxykarboxylové kyseliny, jako jsou kyselina askorbová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina malonová, kyselina vinná nebo kyselina citrónová, dále aminokyseliny, jako jsou kyselina asparagová nebo kyselina glutamová nebo lysin nebo arginin, nebo kyselina benzoová; nebo soli s organickými sulfonovými kyselinami, jako jsou kyseliny alkylsulfonové, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, nebo arylsulfonylové, přičemž tyto skupiny jsou nesubstituované či substituované například atomem halogenu, a mezi tyto kyseliny se řadí kyselina methansulfonové nebo paratoluensulfonová. Příslušné adiční soli s kyselinou mohou být též připraveny tak, aby měly, pokud je to požadováno, navíc přítomné bázické centrum. Sloučeniny obecného vzorce I mající alespoň jednu kyselou skupinu, například skupinu COOH, mohou také vytvářet soli s bázemi. Vhodné soli s bázemi jsou například soli kovů, například alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako jsou například sodné, draselné nebo horečnaté soli, nebo soli s amoniakem nebo organickými aminy, jako je morfolin, thiomorfolin, piperidin, pyrrolidin, mono-, di- nebo tri- nižší alkylamíny, například ethyl-, terc-butyl-, diethyl-, diisopropyl-, triethyl-, tributyl- nebo dimethylpropylamin, nebo mono-, di- nebo trihydroxy- nižší alkyljamin, jako je například mono-, di- nebo triethanolamin. Dále mohou být připraveny příslušné vnitřní soli. Dále jsou zahrnuty soli, které jsou nevhodné pro farmaceutická využití, ale mohou být použity například pro izolaci nebo čištění volných sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných selí.

Výhodné soli sloučenin obecného vzorce bazickou skupinu zahrnují monohydrochlorid, methansulfonát, fosfát nebo nitrát.

I obsahující hydrogensulfát,

Výhodné soli sloučenin obecného vzorce I obsahující kyselou skupinu zahrnují sodné, draselné a horečnaté soli farmaceuticky přijatelné organické aminy.

· ♦ ·

Prekurzory léčiv obsahující karboxylové kyseliny a prekurzory léčiv obecně jsou popsány ve standardních odkazových textech, jako v kapitole 31 publikace Camille G. Wermuth a kol·., The Practice of Medicínal Chemistrý, vyd. C. G.

Wermuth, Academie Press (1996) a v odkazech uvedených tamtéž.

Výhodné prekurzory léčiv zahrnují nižší alkylestery, jako je ethylester, nebo acyloxyalkyestery, jako je pivaloyloxymethyl (POM).

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I podle přítomného vynálezu, kde X je atom kyslíku.

Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, kde:

X je atom kyslíku;

Y je cis- nebo trans-ethylen;

R_z je atom halogenu, trifluormethylová skupina nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku;

R₂ a R3 jsou nezávisle na sobě atom bromu, atom chloru nebo

methylová skupina;

R₄ je atom vodíku nebo methylová

R₅ je atom vodíku;

R₆ je karboxylevá skupina; a

R_? je atom vodíku.

Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I podle přítomného vynálezu jsou ty, kde:

X je atom kyslíku;

Y je -(CH₂)_n-, kde n je 1 nebe 2;

· 4 44 · • 4 • *·« 4 « 4

Ri je atom halogenu, trifluormethylová skupina nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku;

R₂ a R₃ jsou nezávisle na sobě atom bromu, atom chloru nebo methylová skupina;

R₄ je atom vodíku nebo methylová skupina;

R5 je atom vodíku;

R₆ je karboxylová skupina; a

R7 je atom vodíku.

Nejvýhodnější sloučeniny obecného vzorce I podle přítomného vynálezu jsou ty, kde:

X je atom kyslíku;

Y je - (CH₂)ri^_ r kde n je 1;

R: je atom halogenu, trifluormethylová skupina nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž nej výhodnější je isopropylová skupina;

R₂ a R₃ jsou nezávisle na sobě atom bromu a atom chloru;

R₄ je atom vodíku nebo methylová skupina;

R₅ je atom vodíku;

R_Ě je karboxylová skupina; a

R? je atom vodíku.

Z toho vyplývá, že výhodné sloučeniny podle přítomného vynálezu budou mít následující struktury:

nebo se může jednat o alkylester těchto sloučenin.

«· · * · * • · ♦ · · * ♦ ♦ · ··· < · ·

Výhodné sloučeniny malí následující struktury:

nebo jejich alkylestery, například methylester nebo ethylester.

Nejvýhodnější sloučeniny podle přítomného vynálezu mají následující struktury:

nebo jejich alkylestery, například methylester nebo ethylester.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny podle exemplárních postupů popsaných v následujicích reakčních schématech, srejně tak podle příslušných v literatuře publikovaných postupů používaných odborníkem v oboru. V příkladech uvedená činidla a reakční kroky těchto reakcí jsou zde dále uvedeny v příkladech provedení vynálezu.

Chránění a sejmutí ochranných skupin ve schématech níže mohou být provedena dle postupů v oboru obecně známých, víz například publikace T. W. Greene a P. G. M. Wuts,

4 4 · ·

Protectíng Group in Organic Synthesis, třetí vydání, vyd. Wiley (1999).

Schéma 1 znázorňuje obecný syntetický postup pro sloučeniny obecného vzorce I, kde X je atom kyslíku, který využívá kondenzací vhodně substituované jodoniové soli 1 na příslušný fenol 2 za účelem poskytnutí meziproduktu 3. Ve struktuře 1 a všech dalších použitelných strukturách obsažených v následujících schématech popsaných dále znamená PG ochrannou skupinu (protecting group) příslušné vyznačené funkční skupiny (v tomto případě se jedná o fenolový kyslík). Specifické ochranné skupiny pro každý konkrétní meziprodukt jsou odborníkovi v oboru dobře známé, viz také publikace Protecting Groups in Organic Synthesis citovaná výše. Následná manipulace s ochrannou skupinou a funkční skupinou poskytuje požadovanou sloučeninu obecného vzorce I, Například meziproduktem 2 může být nitrofenol, R' a R' jsou atomy kyslíku, a výsledným kondenzovaným produktem bude příslušná díarylethernitrosloučenina 3, kde R' je shodná s R'' a obě jsou atom kyslíku. Tento nitro-meziprodukt může být snadno redukován na příslušný arylamin, viz diskuse uvedená dále. Výsledný arylamin může být poté snadno acylován za účelem poskytnutí požadované sloučeniny obecného vzorce I, kde X je atom kyslíku. Meziprodukt 2 může být také chráněn na jeho aminoskupině, takže například R' je R₅ a R' je ochranná skupina. Ochrannou skupinou může být karbamát, například terc-butoxykarbonyl (BOC) nebo benzyloxykarbonyl (CBZ), které mohou být později sejmuty acidolýzou a/nebo hydrogenolýzou za standardních podmínek. Acylace výsledného arylaminu, opět způsoby odborníkovi v oboru dobře známými, poskytne požadovanou sloučeninu obecného vzorce 1. Navíc arylamin, meziprodukt 3, kde R' je totožné s R'' a jedná se o atom vodíku, připravený redukcí nitrobenzenového kondenzačního produktu, může reagovat s aldehydem redukční aminací, čímž se zavádí skupina R₅, která pochází z aldehydové skupiny. Postupy redukční aminace, jako jsou ·« ··· ·

♦ · · • · ··· • · * • · · · ·· ·· použití kyantetrahydroboritanu sodného nebo triacetoxytetrahydroboritanu sodného, jsou odborníkovi v oboru dobře známé. Výsledný produkt může být poté acylován standardními postupy za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce I.

Schéma 1

2 3

Metodika přípravy jodoniové soli znázorněná ve schématu 1 je důkladně popsána v literatuře týkající se syntézy analog thyreoidního hormonu (Y. - L. Li, Y. Liu, A. Hedfors, J. Malm, C. Mellin a M. Zhang, Novel Thyreoid Receptor Ligands and Methods, mezinárodní přihláška PCT WO 99 00353 AI 99 0107; D. Μ. B. Hickey a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 3103 až 3111 (1988); N. Yokoyama a kol., J. Med. Chem., 38, 695 až 707 (1995)) a diarylesterů obecně (E. A. Couladouros, V. I. Moutsos, Tetrahedron Lett., 4 0, 7023 až 7026 (1999) ) .

Schéma 2 zobrazuje další obecný syntetický postup pro sloučeniny obecného vzorce I, kde X je atom kyslíku, kde je příslušně substituovaný nitrobenzenový meziprodukt 5 alkylován příslušně substituovaným fenolem 4 za účelem poskytnutí intermediární nit rosloučeniny 6. Funkční nitroskupina v meziproduktu 6 může být redukována na aminoskupinu postupy, které jsou v oboru dobře známé, jako je například použití katalytické hydrogenace za přítomnosti například Raneyova niklu nebo palladia na uhlí jako katalyzátoru, v polárním rozpouštědle, jako je například ledová kyselina octová nebo ethanol. Alternativně může být redukce provedena za použiti práškového železa ve vodné ledové kyselině octové za teploty místnosti. Následná «4 • * 4 ft · • · · * 4 • 4 ♦ 4 • 4 ·· • · • ··· • 4 * * • · * ·« ·* «· ··· ·

V · 4 · · • · « »4 · • · ·· manipulace s ochrannými a funkčními skupinami poskytne požadované sloučeniny obecného vzorce I.

Schéma 2

I (X=0)

Tento postup obecné syntézy diaryletherů pro přípravu thyromimetik znázorněný ve schématu 2 je v literatuře dobře popsán (P. D. Leeson, J. C. Emmett, J. Chem. Perkin. Trans. I, 3085 až 3096 (1988); N. Yokoyama a kol., J. Med. Chem., 38, 695 až 70 (1995)).

Další způsoby syntézy sloučenin obecného vzorce I, kde X je atom kyslíku, NH, atom síry, CO nebo CH₂, jsou obecně popsány v literatuře (pro sloučeniny, kde X je atom kyslíku: D. Β. M. Hickey a kol., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 3097 až 3102 (1988); Z. - W. Guo a kol., J. Org. Chem., 62, 6700 až 6701 (1997); D. Μ. T. Chán a kol., Tetrahedron Lett., 39,

2933 až 2936 (1998); D. A. Evans a kol., Tetrahedron Lett., 39, 2937 až 2940 (1998); G. M. Salmonczyk a kol.,

Tetrahedron Lett., 38, 6965 až 6968 (1997); J. - F. Marcoux, J. Am. Chem. Soc., 119, 10 539 až 10 540 (1997); A. V. Kalinín a kol., J. Org. Chem., 64, 2986 až 2987 (1999); pro sloučeniny, kde X je atom dusíku: D. Μ. T. Chán a kol., Tetrahedron Lett., 3 9, 2933 až 2936 (1998); J. P. Wolfe a kol., J. Am. Chem. Soc., 118, 7215 (1996); M. S. Driver, J.

F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc., 118, 7217 (1996); víz odkazy v souhrnu C. G. Frost, P. Mendonca, J. Chem. Soc. Perkin I, 2615 až 2623 (1998); pro sloučeniny, kde X je atom, síry: C. R. Harrington, Biochem. J., 4 3, 4 34 až 437 (1948); A. Dibbo a kol., J. Chem. Soc., 2890 až 2902 (1961); N. Yokoyama a »·· · ·>

• * · * · · • · ··· · · · kol., US patent č. 5 401 772 (1995); pro sloučeniny, kde X je skupina CO nebo CH₂: L. Horner, Η. H. G. Medem, Chem.

Ber., 85, 520 až 530 (1952); G. Chiellini a kol., Chemistry et Biology, 5, 299 až 306 (1998)).

Způsoby použitelné pro syntézu sloučenin obecného vzorce I, kde X je atom kyslíku a R₂ a R₃ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu nebo alkylová skupina, jsou popsány v publikaci Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods, Y. - L. Li, Y. Liu, A. Hedfords, J. Malm, C. Mellin, M.Zhang, mezinárodní přihláška PCT WO 99 00353 AI 990 107.

Další obecný postup syntézy sloučenin obecného vzorce I, kde X je atom kyslíku, je znázorněn ve schématu 3.

V tomto způsobu se příslušně substituovaná jodoniová sůl 1 kondenzuje s příslušně substituovanou intermediární kyselinou 4-hydroxybenzoovou 7. Potom se sejme karboxylová ochranná skupina (PG') výsledného kondenzovaného produktu 8. Výsledná volná intermediární karboxylová kyselina odpovídající produktu 8 se poté podrobí Curtiusovu přesmyku za použití známých činidel pro tuto transformaci, například difenylfosforylazidu (DPPA). Meziprodukt získaný Curtiusovu přesmyku může být zachycen buď terc-butanolem nebo benzylalkoholem za účelem poskytnutí produktu 9, neboli terc-butoxykarbonylem (BOC) nebo benzyloxykarbonylem (CBZ) chráněného anilinem. Tyto ochranné skupiny lze sejmout způsoby v oboru dobře známými pro poskytnutí odpovídající volné aminové skupiny. Amin může být poté acylován jedním z mnoha dobře známých postupů, jako je acylace volnou karboxylovou kyselinou za použití kondenzačního činidla, například dicyklohexyikarbodiimidu (DCC) nebo (i-[3(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (EDCI), čímž se dostanou sloučeniny obecného vzorce I, kde X je atom kyslíku.

«4 ·· • · · • · 4 4 » • *4 «

4 4 1 ···

Alternativně může být volný amin acylován za použití chloridového derivátu karboxylové kyseliny za přítomnosti ekvivalentního množství terciárního organického aminu, například trietnylaminu nebo N-methylmorfolinu.

Schéma 3

Ri-s

PG-O

I* BF₄'

8

<X=0)

Všechny stereoizomery sloučenin podle přítomného vynálezu jsou jeho součástí, buď ve směsi nebo v čisté formě nebo v podstatě čisté formě. Sloučeniny podle přítomného vynálezu mohou mít asymetrická centra na jakémkoliv z atomů uhlíku včetně jakéhokoliv z R substituentů. Následně mohou sloučeniny obecného vzorce I existovat v enantiomerních nebo diastereomerních formách, nebo ve směsích těchto forem. Ve způsobech přípravy mohou být jako výchozí látky použity racemáty, enantiomery nebo diastereomery. Při přípravě diastereomerních nebo enantiomerních produktů mohou být tyto odděleny konvenčními postupy, například chromatografickou nebo frakčni krystalizací.

Sloučeniny podle přítomného vynálezu jsou agonisté, kteří jsou s výhodou selektivní pro thyreoidní hormonální receptor-β, a jako takové jsou vhodné pro léčení obezity, hyperchlesterolémie a aterosklerózy prostřednictvím snižování sérových hladin LDL, buď samostatně nebo popřípadě v kombinaci s lípidy-modulujicím léčivem, jako je například inhibitor HMG-CoA-reduktázy, fibrat, inhibitor MTP, inhibitor skvalen-syntetázy a/nebo v kombinaci jiným hypolipidemickým přípravkem a/nebo popřípadě v kombinace s antidiabetickým přípravkem; uvedené sloučeniny jsou dále vhodné pro zmírnění deprese, buď jako takové nebo popřípadě ····

v kombinaci s antidepresivem, jako je fluoxetin a desipramin; a uvedené sloučeniny jsou vhodné pro stimulací kostní tvorby při léčení osteoporózy, buď jako takové nebo popřípadě v kombinací s jakýmkoliv známým inhibitorem kostní resorpce, jako je například natrium-alendronat. Dále mohou být sloučeniny podle přítomného vynálezu vhodné pro substituční terapii u starších pacientů s hypothyreózou nebo subklinickou hypothyreózou, u kterých je riziko vzniku kardiovaskulárních komplikací, pro léčení starších jedinců pro vytvoření pocitu pohody, a pro léčení netoxické stromy; pro léčení papilárního nebo řolikulárníno karcinomu štítné žlázy (buď jako takové nebo v kombinaci s T<j) ; pro léčení onemocnění kůže, jako jsou psoriáza, pro léčení glaukomu, kardiovaskulární choroby, jako například prevenci nebo terapii aterosklerózy a městnavého srdečního selhání.

Sloučeniny podle přítomného vynálezu mohou být pro léčení obezity použity jako takové nebo v kombinací s přípravky potlačujícími chuť k jídlu, jako je sibustramin, a/nebo v kombinaci s přípravky proti obezitě, jako je orlistat, a/nebo v kombinaci s pj-agonistou.

Sloučeniny podle přítomného vynálezu mohou být také použity pro léčení chorob kůže nebo chorob spojených s dermální atrofií, jako je glukokortikoidy indukovaná dermální atrofie, včetně nápravy dermální atrofie zapříčiněné lokálně používanými glukokortikoidy (například jako simultánní terapie s lokálními glukokortikoidy nebo farmakoiogickými produkty obsahujícími jak glukokortikoid, tak sloučeninu podle přítomného vynálezu), dále lze zmíněné sloučeniny použít pro obnovu/prevenci dermální atrofie indukované systémovou terapií glukokortikoidy, obnovu/prevenci atrofie respiračního systému indukované lokální terapií glukokortikoidy, UV-indukované dermální atrofie nebo dermální atrofie indukované stárnutím (vrásky atd...) , hojení ran, při léčení keloidů, strii, celulitidy, φ Φ· ·· *· *·· • · · · φ · · · · · * φ ···· · · · φ φ φ» · φ « φ φ · * φ φ Φ··Φ Φ·Φ φφφ · ·· ·· *· ·· zdrsnělé kůže, poškození kůže radiací, lichen planus, ichtyózy, akné, psoriázy, Dernierovy choroby, ekzému, atopické dermatitidy, chiorakné, pityriézy a jizvení kůže.

Při léčení kožních poruch či chorob popsaných výše mohou být sloučeniny podle přítomného vynálezu použity jako takové nebo popřípadě v kombinaci s retínoidem, jako je tretinoin nebo analogům vitaminu D, při použití množství popsaných v PDR.

Hypolipidemický přípravek, který lze popřípadě použít v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce I podle přítomného vynálezu, může zahrnovat thiazolidindiony, inhibitory MTP, inhibitory HMG-CoA-reduktázy, inhibitory skvalen-syntetázy, deriváty kyseliny fibrové, inhibitory ACAT, inhibitory absorpce cholesterolu, inhibitory kotransportu Na⁺ a žlučových kyselin v ileu, látky vyvažující žlučové kyseliny a/nebo kyselinu nikotinovou a její deriváty.

Inhibitory MTP zde použité zahrnují inhibitory MTP popsané v PS patentu č. 5 595 872, US patentu č. 5 739 135,

US patentu č. 5 712 279, US patentu č. 5 760 246, US patentu č. 5 827 875, US patentu č. 5 855 983 a US patentové přihlášce pořadového č. 09/175 180 podané v 20. října 1998, nyní US patentu č. 5 962 440. Výhodný je každý z preferovaných inhibitorů MTP popsaný v jakémkoliv z výše vyčtených patentů a patentových přihlášek.

Všechny z výše vyčtených US patentů a patentových přihlášek jsou v tomto spisu zahrnuty do odkazů.

Nejvýhodnější inhibitory MTP pro použití v přítomném vynálezu zahrnují výhodné inhibitory MTP popsané v US patentech č. 5 739 135 a č. 5 712 279 a č. 5 760 246.

«Φ ·· « · *

Nejvýhodnější inhibitor MTP je

9-{4-[4-[(2-(2,2,2-trifluorethoxy)benzoyl)amino]-1-piperídinyl]butyl} -N-(2,2,2-trifluorethyl)-9H-fluoren-9-karboxamid

Hypolipidemickým přípravkem může být inhibitor HMG-CoA-reduktázy, mezi které patří, avšak není omezeno na, mevastatin a příbuzné sloučeniny popsané v ^rJS patentu č. 3 983 140, lovastatin (mevinolin) a příbuzné sloučeniny popsané v US patentu č. 4 231 938, pravastatin a příbuzné sloučeniny popsané v US patentu č. 4 346 227, simvastatin a příbuzné sloučeniny popsané v US patentech č. 4 448 784 a č. 4 450 171. Další inhibitory HMG-CoA-reduktázy, které lze použít v přítomném vynálezu zahrnují, avšak nejsou omezeny na, fluvastatin popsaný v US patentu č. 5 354 772, cerivastatin popsaný v US patentech č. 5 006 530 a č. 5 177 080, atorvastatin popsaný v US patentech č. 4 681 893, č. 5 273 995, č. 5 385 929 a č. 5 686 104, pyrazolcvá analoga mevalonolaktonových derivátů popsaná v US patentu č. 4 613 610, indenová analoga mevalonolaktonových derivátů popsaná v PCT přihlášce WO 86/03488, 6- [2-(substituované-l-pyrrolyl)-alkyl]-2-pyranony a jejich deriváty, jak je popsáno v US patentu č. 4 647 576, Searle's SC-45355 (v poloze 3 substituovaný derivát kyseliny pentandioové) dichloracetát, imidazoiová analoga mevalonolaktonu popsaná v PCT přihlášce WO 86/07054, deriváty t· ·« * · · • · · * • * · · «

kyseliny 3-karboxy-2-hydroxypropanfosfonové popsané ve francouzské patentové přihlášce č. 2 596 393, 2,3-disubstituované pyrrolové, furanové a thiofenové deriváty popsané v evropské patentové přihlášce č. 0 221 025, naftylová analoga mevalonolaktonu popsaná v US patentu č. 4 686 237, oktahydronaftaleny popsané v US patentu č. 4 499 289, ketoanaloga mevinolinu (lovastatin) popsaná v evropské patentové přihlášce č. 0 142 146 A2, stejně jako další známé inhibitory HMG-CoA-reduktázy.

Navíc sloučeniny kyseliny fosfinové vhodné pro inhibici HMG-CoA-reduktázy vhodné pro použití pro přítomný vynález jsou popsány v GB patentu č. 2 205 837.

Inhibitory skvalen-syntetázy vhodné pro použití podle přítomného vynálezu zahrnují, avšak nejsou omezeny na, α-fosfonosulfonáty popsané v US patentu č. 5 712 396, dále sloučeniny popsané v publikaci Biller a kol., J. Med. Chem., svazek 31, 10, 1869 až 1871 (1988) včetně izoprenoid-(fosfinylmethyl)fosfonátů, stejně jako další inhibitory skvalensyntetázy, jako sloučeniny popsané v US patentu č. 4 871 721 a v US patentu č. 4 924 024 a v publikaci S. A. Biller, K. Neuenschwander, Μ. M. Ponpipom a C. D. Poulter, Current Pharmaceutical Design, 2, 1 až 40 (1996).

Navíc, další inhibitory skvalen-syntetázy vhodné pro použití podle přítomného vynálezu zahrnují pyrofosfaty odvozené terpenoidů popsané v publikaci P. Ortiz de

Montellano a kol., J. Med. Chem,, 2 0, 243 až 249 (1977) analogům A farnesyl-difosfátu a analogy preskvalenpyrofosfátu (PSQ-PP), jak je popsáno v publikaci Corey a Volante, J. Am. Chem. Soc., 98, 1291 až 1293 (1976), fosfinyifosfonáty popsané v publikaci R. W. McClard a kol., J. A. C. S., 109, 5544 (1987) a cyklopropany popsané v dizertační práci T. L. Capsona, PhD., Dept. Med. Chem. U » * · > « · • ·· * * • ··* • · < • · « · 4 **> ·* ·· • ·*·· of Utah (Oddělení lékařské chemie University Utahu), abstrakt, strany 16, 17, 40 až 43, 48 až 51 a souhrn.

Další hypolipidemické přípravky vhodné pro použití podle přítomného vynálezu zahrnují, avšak nejsou omezeny na, deriváty kyseliny fibrové, jako fenofibrát, gemfibrozil, klofibrát, bezafibrát, ciprofibrát, klinofibrát a sloučeniny jim podobné, probukol a příbuzné sloučeniny, jak je popsáno v US patentu č. 3 674 836, přičemž probukol a gemfibrozil jsou výhodné; dále látky vyvažující žlučové kyseliny, jako je cholestyramin, kolestipol a DEAE-Sephadex (Secholex^’, Policexiď*) , stejně jako lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (N-substituovaný derivát ethanolaminu), imanixil (HOE-402), tetrahydrolipstatin (THL), istigmastanylfosforylcholin (SPC, Roche), aminocyklodextrin (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivát azulenu), melinamid (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277 082 a CL-283 546 (disubstituované deriváty močoviny), kyselina nikotinová, acipimox, acifran, neomycin, kyselina paraaminosalicylové, aspirin, deriváty póly(diallylmethylaminu), jako jsou sloučeniny popsané v US patentu č. 4 759 923, kvartérní amin póly(diallyldi-methylamoniumchicrid) a ioneny, jako jsou sloučeniny popsané v US patentu č. 4 027 009, a další známé sloučeniny snižující sérový cholesterol.

Dalším hypolipidemickým přípravkem může být inhibitor ACAT, například látky, které jsou popsány v publikacích Drugs of the Future, 24 , 9 až 15 (1999), Avasimib; Nicolosi a kol., The ACAT inhibitor, Ci-1011 is effective m the prevention and regression of aortic fatty streak area in hampsters, Atherosclerosis (Shannon, Irei.), 137 (1) , 77 až 85 (1998); Ghiseili, Giancarlo, The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoBl00-containing lipoprotein, Cardiovasc. Druo Rev., 16(1), 16 až 30 (1998); C. Smith a

kol., RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyldiphenylimidazol ACAT inhibitor, Bioorg. Med. Chem. Lett . , 6(1), 47 až 50 (1996); Krause a kol., ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and antiatherosclerotic activities in experimental anímals, vyd.:

R. Robert Ruffolo, Jr.; Hollinger, A. Mannfred,

Inflammation: Mediators Pathways, vyd.: CRC, Boča Raton,

Fla., 173 až 198 (1995); Sliskovic a kol., ACAT inhibitors: potential anti-atherosklerotic agents, Curr. Med. Chem., 1(3), 204 až 225 (1994); Stout a kol., Inhibitors of acylCoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity, Chemtracts: Org. Chem., 8(6), 359 až 362 (1995).

Hypolípidemickými přípravky mohou být inhibitory absorpce cholesterolu, s výhodou přípravek od firmy Schering Plough's SCH48461, stejně jako přípravky popsané v Atherosclerosis, 115, 45 až 63 (1995) a J. Med. Chem., 41, 973 (1998) .

Hypolipidemickým přípravkem může být inhibitor kotransportu Na⁺/žlučové kyseliny, který probíhá v ileu, jak je popsáno v publikaci Drugs of the Future, 2 4 , 425 až 430 (1999) .

Výhodné hypolipidemícké přípravky jsou pravastatin, lovastatin, simvastatín, atorvastatin, fluvastatin a cerivastatin.

Výše vyčtené US patenty jsou v rámci tohoto spisu zahrnuty do odkazů. Používaná množství a dávky budou takové,

jak je uvedeno v publikaci Physician's Desk Reference a/nebo v patentech uvedených výše.

Sloučeniny obecného vzorce I podle přítomného vynálezu budou použity v hmotnostním poměru k hypolipidemickému přípravku, antidepresivu, a/nebo inhibitoru kostní resorpce a/nebo přípravku potlačujícímu chuť k jídlu (tam, kde je přítomen) v rozmezí od přibližně 500:1 do přibližně 0,005:1, s výhodou v rozmezí přibližně 300:1 až přibližně 0,01:1.

Antidiabetícký přípravek, který může být popřípadě použit v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce I podle přítomného vynálezu, může zahrnovat biguanidy, sulfonylmočoviny, inhibitory glukosidázy, thiazolidindiony a/nebo aP2 inhibitory a/nebo agonisty PPAR-oť, agonisty PPAR-γ nebo duální agonisty PPAR-cť/γ, a/nebo inhibitory SGLT2, nebo meglitinid.

Antidiabetickým přípravkem může být perorální antihyperglykemický přípravek, s výhodou biguanid, jako je metformin nebo fenformin nebo jejích soli.

V případě, kdy antidiabetickým přípravkem je biguanid, potom se sloučeniny struktury obecného vzorce I použijí v hmotnostním poměru k biguanidu pohybujícím se v rozmezí od přibližně 0,01:1 do přibližně 100:1, s výhodou v rozmezí od přibližně 0,5:1 do přibližně 2:1.

Antidiabetickým přípravkem může být též s výhodou sulfonylmočovina, jako je glyburid (také znám jako glibenklamid), glimepirid (popsaný v US patentu č. 4 379 785), glipizid, gliklazid nebo chlorpropamid, jiné známé sulfonylmočoviny nebo další antihyperglykemické přípravky, které působí na ATP-dependentní kanál 3-buněk, s tím, že glyburid a glipizid jsou výhodné.

• · · ♦

Sloučeniny struktury obecného vzorce I se použijí v hmotnostním poměru k sulfonylmočovině pohybujícím se v rozmezí od přibližně 0,01:1 do přibližně 100:1, s výhodou v rozmezí od přibližně 0,2:1 do přibližně 10:1.

Perorálním antidiabetickým přípravkem může být také inhibitor glukosidiázy, jako je akarbóza (popsaná v US patentu č, 4 904 769) nebo miglitol (popsaný v US patentu č. 4 639 436), které mohou být podány v samostatné perorální dávkové formě.

Sloučeniny struktury obecného vzorce I se použijí v hmotnostním poměru k inhibitoru glukosidiázy pohybujícím se v rozmezí od přibližně 0,01:1 do přibližně 100:1, s výhodou v rozmezí od přibližně 0,5:1 do přibližně 50:1.

Sloučeniny struktury obecného vzorce I mohou být použity v kombinaci s thiazolidindionovým perorálním antidiabetickým přípravkem nebo jiným přípravkem zvyšujícím citlivost na inzulín (který zvyšuje citlivost na inzulín u NIDDM pacientů), jako je troglitazon (Rezulin® od firmy Warner-Lambert popsaný v US patentu č. 4 572 912), rosiglitazon (SKB), pioglitazon (Takeda), MCC-555 od firmy Mitsubishi (popsaný v US patentu č. 5 594 016), GI-262570 od firmy Glaxo-Welcome, englitazon (CP-68722 od firmy Pfizer) nebo darglitazon (CP-86325 od firmy Pfizer).

Sloučeniny struktury obecného vzorce I se použijí v hmotnostním poměru k thíazolidindionu pohybujícím se v rozmezí od přibližně 0,01:1 do přibližně 100:1, s výhodou v rozmezí od přibližně 0,5:1 do přibližně 5:1.

Sulfonylmočovina a thiazolidindion v množstvích perorálního antidiabetického přípravku menších než přibližně 150 mg mohou být společně se sloučeninami struktury obecného vzorce I zahrnuty do jediné tablety.

• * · » * • *

Sloučeniny struktury obecného vzorce I mohou být také použity v kombinaci s nonorálním antihyperglykemickým přípravkem, jako je inzulín nebo glukagonu-podobný peptíd-1 (GLP-1), například GLP-1(1-36)-amid, GLP-1(7-36)-amid, GLP1(7-37) (popsaný v US patentu č. 5 614 492 Habenera, v dokumentu, který je zde zahrnut do odkazů), který může být podán injekcí, intranazálně nebo transdermálními či bukálními systémy dodání.

Tam, kde jsou přítomny metformin, sulfonylmočovíny, jako je glyburid, glimepirid, glipyrid, glipizid, chlorpropamid a gliklazid a inhibitory glukosidázy akarbóza nebo miglitol nebo inzulín, mohou být tyto použity v prostředcích popsaných výše a v množstvích a dávkování popsaných v publikací Physician's Desk Reference.

Tam, kde je přítomen metformin nebo jeho sůl, mohou být tyto použity v množstvích pohybujících se v rozmezí od přibližně 500 do přibližně 2000 mg za den, která může být podána v jedné dávce či v dělených dávkách jednou až čtyřikrát za den.

Tam, kde je přítomen thiazolidindionový antidiabetický přípravek, může být použit v množstvích pohybujících se v rozmezí od přibližně 0,01 do přibližně 2000 mg za den, a může být podán v jedné dávce či v dělených dávkách jednou až čtyřikrát za den.

Tam, kde je přítomen inzulín, může být použít v prostředcích, množstvích a dávkování popsaných v publikaci Physician's Desk Reference.

Tam, kde jsou přítomny GLP-1 peptidy, mohou být podány perorálními bukálními prostředky, nazálně nebo pareterálně, tak jak je popsáno v US patentech č. 5 346 701 (TheraTech),

« *

č. 5 614 492 a č. 5 631 224, které jsou v tomto spisu zahrnuty do odkazů.

Antidiabetickým přípravkem může být také PPAR α/γ duální agonista, jak je popsáno v publikaci Murakami a kol., A Novel Insulin Sensitier Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activovated Receptor Alpha (PPAR alfa) a PPAR gamma. Effects on PPAR alpna activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker fatty rats, Diabetes, 47, 1841 až 1847 (1998).

Antidiabetickým přípravkem může být inhibitor aP2, jak je popsáno v US patentové přihlášce pořadového č. 09/391 053 podané 7. září 1999 a v provizorní US patentové přihlášce č. 60/127 745 podané 5. dubna 1999 (spis zástupce č. LA27*), které používají 2de uvedené dávky.

Antidiabetickým přípravkem může být inhibitor SGLT2, jak je popsáno v provizorní US patentové přihlášce č. 60/158 773 podané 12. října 1999 (spis zástupce č. LA0049*).

Sloučeniny obecného vzorce I budou použity v hmotnostním poměru k PPAR α-agonistovi, PPAR γ-agonistovi, PPAR α/γ duálním agonistům, inhibitoru SGLT2 a/nebo inhibitoru aP2 v poměrech pohybujících se v rozmezí od přibližně 0,01:1 do přibližně 100:1, s výhodou v rozmezí od přibližně 0,5:1 do přibližně 5:1.

Podávaná dávka musí být pečlivě upravena v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a stavu pacienta, stejně jako na cestě podání, dávkové formě, režimu a požadovaném výsledku.

Dávky a prostředky hypolipidemíckého a antidiabetického přípravku budou takové, jak je popsáno v různých *·· ·

patentech a patentových přihláškách uvedených výše a v publikaci Physician's Desk Reference (PDR).

Dávky a prostředky dalšího hypolipidemického přípravku, antidepresiva, inhibitoru kostní resorpce, přípravku potlačujícího chuť k jídlu a přípravku proti obezitě budou takové, v případech, kdy se použijí, jak je uvedeno v nejnovějším vydání Physician's Desk Reference.

Při perorálním způsobu podání může být uspokojivý výsledek dosažen při použití inhibitoru MTP v množství pohybujícím se v rozmezí od přibližně 0,01 mg/kg do přibližně 100 mg/kg a s výhodou v rozmezí od přibližně 0,1 mg/kg do přibližně 75 mg/kg, jednou až čtyřikrát za den

Výhodná perorální dávková forma, jako jsou tablety nebo kapsle, bude obsahovat inhibitor MTP v množství pohybujícím se v rozmezí od přibližně 1 mg do přibližně 500 mg, s výhodou v rozmezí od přibližně 2 mg do přibližně 400 mg, ještě výhodněji v rozmezí od přibližně 5 mg do přibližně 250 mg, jednou až čtyřikrát za den.

V případě parenterálního způsobu podávání, bude inhibitor MTP použit v množství pohybujícím se v rozmezí od přibližně 0,005 mg/kg do přibližně 10 mg/kg a s výhodou v rozmezí od přibližně 0,005 mg/kg do přibližně 8 mg/kg, jednou až čtyřikrát za den.

Při perorálním způsobu podání může být uspokojivý výsledek dosažen při použití inhibitoru HMG-CoA-reduktázy, jako jsou například pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin nebo cerivastatin, v dávkách uvedených publikaci Physicían's Desk Reference, například v množství pohybujícím se v rozmezí od přibližně 1 mg do 2000 mg, s výhodou v rozmezí od přibližně 4 mg do přibližně 200 mg.

• · · *

.....

Inhibitor skvalen-syntetázy může být použit v dávkách pohybujících se v rozmezí od přibližně 10 mg do přibližně 2000 mg, s výhodou v rozmezí od přibližně 25 mg do přibližně 200 mg.

Výhodná perorální dávková forma, jako jsou tablety nebo kapsle, bude obsahovat inhibitor HMG-CoA-reduktázy v množství pohybujícím se v rozmezí od přibližně 0,1 mg do přibližně 100 mg, s výhodou v rozmezí od přibližně 5 mg do přibližně 80 mg, výhodněji v rozmezí od přibližně 10 mg do přibližně 40 mg.

Výhodná perorální dávková forma, jako jsou tablety nebo kapsle, bude obsahovat inhibitor skvalen-syntetázy v množství pohybujícím se v rozmezí od přibližně 10 mg do přibližně 500 mg, s výhodou v rozmezí od přibližně 25 mg do přibližně 200 mg.

Sloučeniny obecného vzorce I a hypolipidemický přípravek, antidepresívum nebo inhibitor kostní resorpce mohou být použity společně ve stejné perorální dávkové formě nebo v oddělených perorálních dávkových formách podávaných společně.

Prostředky popsané výše mohou být podány v dávkových formách jak je popsáno výše v jedné dávce či dělených dávkách jednou až čtyřikrát ze den. Je vhodné zahájit léčení pacienta nízkou dávkou kombinace a postupně se propracovat k dávce vysoké.

Výhodný hypolipidemický přípravek je pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin nebo cerivastatin.

• ·· ·

Sloučeniny obecného vzorce I podle přítomného vynálezu mohou být podány perorálr.ě či parenterálně, například subkutánně nebo intravenózně, stejně jako nazální aplikací, rektálně nebo sublinguálně, různým savčím druhům, o kterých je známo, že mohou trpět uvedenými chorobami, například lidem, kočkám, psům a jim podobným, v účinném množství pohybujícím se v rozmezí od přibližně 0,1 mg/kg do přibližně 100 mg/kg, s výhodou v rozmezí od přibližně 0,2 mg/kg do přibližně 50 mg/kg, nejvýhodněji v rozmezí od přibližně 0,5 mg/kg do přibližně 25 mg/kg (nebo v množství pohybujícím se v rozmezí od přibližně 1 mg do přibližně 2500 mg, s výhodou v rozmezí od přibližně 5 mg do přibližně 2000 mg) v režimu jedné dávky nebo dvou až čtyř dělených dávek za den.

Účinná látka může být použita v prostředcích, jako jsou tableta, kapsle, mast, hydrofilní mast, krém, lotion, roztok nebo suspenze, nebo v jiném typu nosičových látek, jak je tomu v případě transdermálních prostředků, íontoforézních prostředků, rektálních čípků, inhalačních zařízení a jim podobných. Prostředek nebo nosič bude obsahovat sloučeninu obecného vzorce I v množství přibližně 5 mg až přibližně 500 mg na jednotku dávky. Uvedené prostředky budou komponovány s běžně používanou hmotou, která je fyziologicky přijatelným vehikulem nebo nosičem, excipientem, pojidlem, konzervačním přípravkem, stabilizačním přípravkem a ochucovadlem, jak je nařízeno běžnou farmaceutickou praxí.

Následující příklady provedení vynálezu ilustrují výhodná provedení přítomného vynálezu.

• ♦·· ·♦· ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Kyselina 3-{[3,5-dibrom-[4-hydroxy-3-(1-methylethyl)fenoxy] fenyl]amino}-3-oxopropanová

Sloučenina la

32,8 g (64 mmol) bis(3-isopropyl-4-methoxyfenyl)jodonium-tetrafluorboritanu, 12,6 g (42 mmol) 2,6-dibrom-4-nitrofenolu a 6,8 g (108 mmol) práškové mědi (Lancaster) o rozměru částice 0,05 mm. se suspenduje ve 400 ml CHjClv baňce pokryté hliníkovou fólií. Za míchání se přidá 18,4 ml (219 mmol) triethylaminu a reakční směs se míchá pod argonem za temna po dobu 4 dnů. Surová reakční směs se odpaří na přibližně 70 ml a poté se chromatografuje ve dvou dílech, každém přes 1,8 litru Merck silikagelu za eluování 3% až 5% ethyl-acetátem v hexanech. Spojený výtěžek sloučeniny la je 15,4 g (81,9%).

··· ·

Ί Λ

Sloučenina lb

15,2 g (34,15 mmol) sloučeniny la se rozpustí ve 129 ml ledové kyseliny octové a 13 ml vody. Přidá se 12 g (215 mmol) práškového železa (Aldrich o rozměru částice menší než 10 μπι) a reakční směs se míchá pod argonem přes noc. Reakční směs se přefiltruje přes rozsivkovou zeminu a filtrační vložka se promyje asi 50 ml kyseliny octové. Filtrát se odpaří na přibližně 60 ml a vlije se na 400 g Na₂CO₃. Přidá se 400 ml vody a produkt se extrahuje třikrát vždy 500 ml ethyl-acetátu. Ethyl-acetát se odpaří ve vakuu a odparek v množství 13,2 g se chromatografuje na 1,8 litru Merck silikagelu za eluování směsí ethyl-acetátu a hexanu v poměru 8:2. Sloučenina lb v množství 8,75 g se získá v 61,7% výtěžku jako pevná látka. Protonové a uhlíkové NMR jsou konzistentní s požadovanou strukturou.

Sloučenina 1c

Me Br

8,1 g (19,7 mmol) sloučeniny lb se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a tento roztok se po kapkách pod argonem přidá do předem vychlazeného (asi -60 °C) roztoku 18 mi (asi 10 ekvivalentů) BBr₃ ve 180 ml dichlormethanu. Při takto nízké teplotě se pevná látka vysráží. Reakční směs se nechá pomalu zanřát na 0 °C a potom se míchá při této

·* ·· teplotě po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zředí 200 ml CH₂C1₂ a reakce se přeruší vlitím do vychlazeného, důkladně míchaného roztoku 300 ml Na₂CO3 a 300 ml CH2CI2. Organická vrstva se oddělí, zředí 100 ml MeOH, odpaří se ve vakuu a vyjme do 100 ml MeOH a následně třikrát znovu odpaří.

Odparek se rozpustí ve 400 ml EtOAc, dvakrát se promyje nasyceným roztokem NaHCO3, roztokem chloridu sodného, vysuší se Na₂SO₄, přefiltruje se a odpaří, čímž se dostane 7,2 g (91% výtěžek) sloučeniny 1c jako pevné látky. Protonové a uhlíkové NMR jsou konzistentní s požadovanou strukturou.

Sloučenina Id

6,23 g (15,5 mmol) sloučeniny 1c, 2,9 g (22 mmol) monoethylesteru kyseliny malonové, 1,75 ml (15,8 mmol) N-methylmorfolinu a 3,1 g (23 mmol) hydroxy-7-azabenzotriazolu se částečně rozpustí ve 200 ml CH2CI2. Tato reakční směs se vychladí na teplotu 0 °C, přidá se 4,4 g (23 mmol) hydrochloridu (1—[3 —(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin. Reakční směs se zředí 200 ml CH₂Ci? a promyje se vodou, nasyceným vodným roztokem NaHCO₃, vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se Na₂SO<, přefiltruje a odpaří. Surový produkt se chromatografuje ve 2 vsádkách, každá na 300 g Merck silikagelu za eluování 30% ethyl-acetátem v hexanech. Frakce meziproduktu se rozdělí a odpaří se za účelem zisku 5,3 g (66,7%) čistého produktu. Časné a pozdní frakce se spojí, čímž se dostane 0,96 g produktu ld mírně kontaminovaného výchozím malonátem a neznámou nečistotou.

··«·

5,180 g (9,91 mmol) esteru kyseliny malonové Id se rozpustí v 29,5 ml methanolu a ochladí se na 0 °C. Potom se k reakční směsi v průběhu 5 minut přidává 29,7 ml, 29,73 mmol, 3 ekvivalenty IN hydroxidu sodného a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po 15 minutách se methanol odstraní ve vakuu. Poté se zbývající bázický roztok zředí 29,7 ml vody a ochladí se v ledové lázni. Do bázického roztoku se po kapkách přidá IN kyselina chlorovodíková, tak aby se pH upravilo na 1. Výsledná bílá polotuhá látka se sebere do velké fritované nálevky. Pevná látka se pětkrát promyje studenou vodou, potom se vysouší hydroxidem draselným po dobu 3 dnů ve vakuu. Konečná hmotnost sloučeniny pojmenované v nadpisu je 5,01 g (výtěžek 99%). Produkt poskytuje konzistentní hmotnostní spektrální údaje.

^XH NMR (500 MHz, aceton-D_s, δ): 8,07 (s, 2H) , 6,75 (m, 2H), 6,37 (dd, 1H, J = 8,8, 3,3 Hz), 3,51 (s, 2H) , 3,28 (q, 1H, J = 6,5 Hz), 1,17 (d, 6H, J = 7,1 Hz).

¹³C NMR (500 MHz, methanol-D₃, δ): 171,06, 167, 36, 151,54,

150,59, 147,15, 138,30, 137,47, 125,04, 119,54, 116,34, 114,14, 113,14, 41,98, 28,15, 22,80.

Elementární analýza je konzistentní se struKturou

CigHivB^NCy . 1,75 H₂O:

C 41,68 %;

H 3,89 %;

N 2,63 %;

Br 30,70%.

*« • · • · ·♦ • · φ « ·« ··

Příklad 2

Kyselina 3-{[3,5-dichlor-[4-hydroxy-3-(1-methylethyl)fenoxy]fenyl]amino}-3-oxopropanová

Sloučenina 2a

Me Cl

15,0 g (29,4 mmol) bis(3-isopropyl-4-methoxyfenyl)jodoniumtetrafluorboritanu, 4,16 g (20 mmol) 2,6-dichlor-4-nitrofenolu a 3,2 g (50 mmol) práškové mědi (Lancaster) s rozměrem částic 0,05 mm. se suspenduje ve 200 ml CH2CI2 v baňce přikryté hliníkovou fólií. Za míchání se přidá 8,4 ml (100 mmol) triethylaminu a reakční směs se míchá pod argonem za temna po dobu 5 dnů. Surová reakční směs se odpaří na přibližně 50 ml a poté se chromatografuje na 2,0 litrech Merck silíkagelu za eluování 3% ethylacetátem v hexanech. Spojený výtěžek sloučeniny 2a je 4,9 g (68,8%). Produkt poskytuje konzistentní protonové NMR spektrum.

Sloučenina 2b

Me Cl

4,9 g (13,8 mmol) sloučeniny 2a se rozpustí ve 80 ml ledové kyseliny octové a 8 ml vody. Přidá se 4,6 g (81,6 mmol) práŠKového železa (Aldrích s rozměrem částic menším než 10 pm) a reakční směs se míchá pod argonem přes noc.

·»’<

44«

I

4« * ♦ 4 • 4 ··

Reakční směs se přefiltruje přes rozsivkovou zeminu a filtrační vložka se důkladně promyje asi 50 ml methanolu. Filtrát se odpaří ve vakuu. Přidá se 400 ml nasyceného Na₂CO₃ a produkt se extrahuje třikrát vždy 500 ml ethylacetátu. Ethyl-acetátový extrakt se odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje přes 1,8 litru Merck sílikagelu za eluování směsí ethyl-acetátu a hexanů v poměru 8:2. Sloučenina 2b v množství 2,2 g se získá v 49,4% výtěžku jako pevná látka. Protonové a uhlíkové NMR jsou konzistentní s požadovanou strukturou.

Sloučenina 2c

Me

Me'

HO'

Cl

1,8 g (5,65 mmol) sloučeniny 2b se rozpustí ve 15 ml dichlormethanu a tento roztok se po kapkách pod argonem přidá do předem vychlazeného roztoku (asi -60 °C) roztoku

5,3 ml (56,5 mmol) BBr₃ ve 40 ml dichlormethanu. Pří takto nízké teplotě se pevná látka vysráží. Reakční směs se nechá pomalu zahřát na 0 °C a potom se míchá při této teplotě po dobu jedné hodiny. Reakční směs se zředí 200 ml CH2CI2 a reakce se přeruší vlitím do vychlazeného, důkladně míchaného volného roztoku 300 ml Na?CO₃ a 200 ml CH2CI2. Organická vrstva se oddělí, zředí Í00 ml MeOH, odpaří se ve vakuu a třikrát vyjme do MeOH, 50 ml pokaždé. Odparek se rozpustí ve 300 ml EtOAc, dvakrát se promyje nasyceným roztokem NaHCO₃, roztokem chloridu sodného, vysuší se NajSO^, přefiltruje se a odpaří, čímž se dostane 1,77 g (99% výtěžek) sloučeniny 2c jako pevné látky. Protonové a uhlíkové NMR jsou konzistentní s požadovanou strukturou.

»· ·· • · · .

« · ··· • · · • · · ·· ·· «φ ·*φ*

Sloučenina 2d

Ke směsi 700 mg (2,24 mmol) sloučeniny 2c, 440 mg (3,32 mmol) ethyl-hydrogenmalonátu, 632 mg (3,33 mmol) hydrochloridu (1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu, 450 mg (3,40 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu ve 24 ml CH₂C1₂ chlazené v lázni s ledovou vodou se přidá 41 μΐ (2,46 mmol) N-methylmorfolinu. Teplota směsi se nechá zvýšit na teplotu místnosti a směs se nechá míchat přes noc (asi 18 hodin) pod argonem. Reakční směs se zředí 30 ml CH2CI2 a potom se popořadě promyje třikrát 100 ml vody, třikrát 150 ml IN HC1, třikrát 120 ml nasyceného NaHCCb a jednou 150 ml vodného roztoku chloridu sodného. CH 2CI2 vrstva se vysuší Na₂SO₄ a odpaří se ve vakuu, čímž se dostane 632 mg bílé pěny. Surový produkt se čistí chromatografií přes 75 g silikagelu za eluování 20% ethyl-acetátem v hexanu, za účelem zisku 500 mg (52%) čisté sloučeniny 2d, jako pevné látky bílé barvy. Protonové a uhlíkové NMR jsou konzistentní s požadovanou strukturou.

Příklad 2

o o _naAh

H

K roztoku 330 mg (0,78 mmol) sloučeniny 2d ve 3,9 mi methylalkoholu se přidá 2,3 ml (2,3 mmol) IN vodného hydroxidu sodného. Po 20 minutách se směs odpaří ve vakuu na vodný roztok, který se zředí 3,2 ml destilované vody. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a okyselí se přidáním po kapkách IN kyseliny ch1orovodikové, tak aby se pH upravilo na 1.

4· ·

* ··· • * »4 *♦ • »4 • · ···

4 ·4 · · · · • 4 ·· «« *··*

• 4 • 4

Výsledná bílá sraženina se sebere a vysouší ve vakuu na hydroxidu draselném po dobu 18 hodin, čímž se dostane 288 mg (74%) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pevné látky bílé barvy. Protonové a uhlíkové NMR a LC/MS údaje jsou konzistentní s požadovaným produktem.

Příklad 3

Kyselina 3-{ [3, 5-dichlor-[4-hydroxy-3-(1-methylethyl)fenoxy]-2-methylfenyl]amino}-3-oxopropanová

Sloučenina 3a

K roztoku 0,70 g (3,64 mmol) 4-amino-2,6-dichlor-3-methylfenolu v 18 ml bezvodého TKF chlazeného v lázni s ledovou vodou se přidá 0,92 mg (0,62 ml, 4,39 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po jedné hodině se směs vyjme do 50 ml EtOAc a potom se promyje dvakrát 25 ml roztoku chloridu sooného. EtOAc extrakt se vysuší Na-SO₄, přefiltruje se, odpaří a vysuší ve vakuu, čímž se dostane 1,07 g surového produktu. Surový produkt se čistí chromatografií přes 50 g silikagelu za eluování 20% ethyi-acetátem v hexanu, čímž se dostane 0,93 mg, 89% výtěžek, sloučeniny 3a jako pevné látky světle oranžové barvy.

^:H NMR (500 MHz, CD₃OD, δ): 7,22 (s, 1H) , 2,22 (s, 3H) .

LO-MS ESl^ [M-H]~ =

286, 288, 290 (100:64:10) .

«44 « 4 * 4

Sloučenina 3b

Ke směsi 3,11 g (6,07 mmol) bis(3-isopropyl-4-methoxyfenyl)jodoniumtetrafluorboritanu a 0,31 g (4,86 mmol) mědi ve 12 ml CH2CI2 se přidá roztok 0,70 g (2,43 mmol) sloučeniny 3a a 0,49 g (0,68 ml, 4,88 mmol) triethylaminu ve 12 ml CH₂Cl2. Směs se nechá míchat za temna při teplotě místnosti pod plynným dusíkem po dobu 92 hodin. Směs se přefiltruje přes krátkou vložku rozsivkové zeminy a filtrát se odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí chromatografií přes 200 g silikagelu za eluování směsí 10% ethyl-acetátu v hexanu, aby se dostalo 0,42 g (40%) sloučeniny 3b jako pevná látka světle oranžové barvy.

^XH NMR (500 MHz, CDC1₃, δ): 7,83 1H), 6,86 (d, 1H, J = 2,6 Hz), (dd, 1H, J = 8,7, 3 Hz), 3,77 ( (s, 3H), 1,18 (d, 6H, J = 7 Hz) (s, 1H) 6,68 (d, s, 3H), , 7,74 1H, J =

3,27 (m, _iroký s,

8,7 Hz), 6,4 1H), 2,36

LC-MS ESI’ [M-H]

434, 436,

438 (100:64:10) .

K roztoku 243 mg (0,557 mmol) sloučeniny 3b v ledové kyselině octové se přidá 5 ml 48% vodného roztoku HBr. Směs se zahřeje na teplotu 120 °C a udržuj e se při této teplotě po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a potom se odpaří ve vakuu. Odparek se vyjme do 75 ml EtOAc a « · potom se pH upraví na hodnotu 7 nasyceným vodným roztokem NaHCO₃. Vrsrva EtOAc se potom promyje dvakrát 25 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se MgSCý, přefiltruje, odpaří a vysuší ve vakuu, čímž se dostane 179 mg nafialovělého surového produktu jako pevné látky. Surový produkt se čistí chromatografií přes 25 g silikagelu za eluování 25% EtOAc v hexanu, aby se dostalo 117,2 mg (64%) sloučeniny 3c jako pevné látky bílé barvy.

^ςΗ NMR (500 MHz, CDC1₃, δ): 6,78 (s, 1H) , 6,60 (d, 1H, J =

3,3 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,28 (dd, 1H, J = 8,8,

3,3 Hz), 3,21 (m, 1H) , 2,20 (s, 3H) , 1,14 (d, 6H, J = 6,6 Hz) .

LC-MS ΕΞΙ' [M-H]' = 324, 326, 328 (100:64:10).

Sloučenina 3d

Ke směsi 78 mg (0,24 mmol) sloučeniny 3c, 47 mg (0,36 mmol) ethyl-hydrogenmalonátu, 69 mg (0,36 mmol) hydrochloridu (1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu, 48 mg (0,36 mmol) 1-hydroxybenzotríazolu v 5 ml CH2CI2 chlazené v lázni s ledovou vodou se přidá 25 mg (27 μΐ, 0,24 mmol) N-methylmorfolinu. Teplota směsi se nechá zvýšit na teplotu místnosti a směs se nechá se míchat přes noc (asi 18 hodin) pod plynným dusíkem. Směs se vyjme do 50 ml EtOAc a potom se promyje popořadě dvakrát 20 ml vody, dvakrár 20 ml IN HC1, dvakrát 25 ml nasyceného NaHCO₃a dvakrát 25 ml vodného roztoku chloridu sodného. EtOAc vrstva se vysuší MgSO₄, přefiltruje a odpaří se ve vakuu, čímž se dostane 136 mg lehce narůžovělého hustého oleje jako surového produktu. Surový produkt se čistí chromatografií přes 25 g silikagelu za eluování 30% ethyi-acetátem v hexanu, za účelem zisku 82 mg (78%) sloučeniny 3d, jako pevné látky bílé barvy.

⁷Η NMR (500 MHz, CDC1₃, δ): 9,56 (s, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 6,82 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,34 (dd, 1H, J = 8,8, 2,8 Hz), 4,53 (s, 1H) , 4,28 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,53 (s, 2H) , 3,15 (m, 1H), 2,38 (s, 3H) , 1,34 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,22 (d, 6H, J - 6,6 Hz).

LC-MS ESI' [M-H] = 438, 440, 442 (100:64:10).

Příklad 3

OH

K roztoku 70 mg (0,16 mmol) sloučeniny 3d v 1,5 ml THE se přidá 0,5 ml (0,5 mmol) IN vodného roztoku hydroxidu lithného. Po 1 hodině se směs okyselí IN HC1 a poté se extrahuje 50 ml EtOAc. EtOAc extrakt se promyje dvakrát 20 ml roztoku chloridu sodného, vysuší Na2SO₄, přefiltruje a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 57 mg lehce nažloutlé pevné látky. Surový produkt vykazuje malé stopy nečistot, proto se čistí preparativní HPLC s reverzní fází (systém gradientu rozpouštědel, od 50 % B : 50 % A do 0 % A : 1O0 % B, kde A je 9C % H₂O/10 % MeOH + 0,1 % TFA, B je 90 %

MeOH/10 % Η-Ό -1- 0, 1 % TFA) po dobu 10 minut ve sloupci YMC

ODS 20 x 100 mm, čímž se dostane 40 mg (61%) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pevné látky bílé barvy.

« 4 ^ςΗ NMR (500 MHz, CDC1₃, δ): 7,59 (s, 1H) , 6,67 (d, 1H, J =

2,7 Hz), 6,60 (d, 3,3 Hz), 3,50 (s, 6H, J = 6,6 Hz) .

1H, J = 8,8 Hz), 6,30 (dd, 1H, J = 8,8, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,34 (s, 3H) , 1,16 (d,

LC-ΜΞ ΕΞΙ [M-H]

410, 412,

414 (100:64:10) .

Příklad 4

Me'

Me

HO'

Br

OH

Kyselina 4-{[3,5-dichlor-[4-nydroxy-3-(1-methylethyl)fenoxy]fenyl]amino}-4-oxobutanová

Sloučenina 4a

K roztoku předem vychlazenému na teplotu -78 °C složenému z 50 mg (0,125 mmol) sloučeniny la v 500 μΐ CK₂C1 se přidá 26 μΐ (0,18 mmol) triethylaminu. Potom se po kapkách přidá 16 μΐ (0,14 mmol) 3-karbomethoxypropionylchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin. Roztok se ohřeje na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu za účelem zisku 26 mg hnědého oleje. Tento surový produkt se potom prožene zátkou silikagelu s ethyl-acetátem o hmotnosti 2 g. Ethyl-acetát se odpaří ve vakuu, čímž se dostane 40 mg (63i výtěžek) sloučeniny 4a jako oleje žluté barvy. Údaje protonové NMR a LC/ΜΞ jsou konzistentní s produktem kontaminovaným di-acylovaným vedlejším produktem.

Příklad 4

K roztoku 23 mg (0,045 mmol) sloučeniny 4a v 1,5 ml methanolu se přidá 0,08 ml (0,08 mmol) IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Po 3 hodinách se směs odpaří ve vakuu. Reakční směs se ochladí v lázni s ledovou vodou a přidává se IN HC1, až je pH = 1. Vodný roztok se extrahuje třikrát 30 ml ethyl-acetátu. Spojené ethyl-acetátové vrstvy se promyjí dvakrát 30 ml roztoku chloridu sodného a vysuší se Na₂SO4. Ethyl-acetátové vrstvy se odpaří ve vakuu za účelem zisku 15 mg bílé polotuhé látky. Surový produkt se čistí preparativní HPLC s reverzní fází (systém gradientu rozpouštědel, od 50 % B : 50 % A do 0 % A : 100 % B, kde A je 90 % H₂O/10 % MeOH + 0,1 % TFA, B je 90 % MeOH/10 % H₂O + 0, 1 % TFA) po dobu 15 minut ve sloupci YMC ODS 20 x 100 mm, čímž se dostane 8,0 mg (36%) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pevné látky bílé barvy. Údaje protonové NMR a LC/ΜΞ jsou konzistentní s požadovaným produktem.

Kyselina 5-{ [3,5-dichlor-[4-hydroxy-3-(1-methylethyl)fenoxy]fenyl]amino}-5-oxopentanová

Postupuje se podle postupu výše popsaného v příkladu 4, získá se 15,0 mg (36% výtěžek) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky bílé barvy. Údaje protonové NMR a LC/MS jsou konzistentní s požadovanou strukturou.

Sloučenina 6a

Ke směsi 40 mg (0,010 mmol) sloučeniny 1c, 36 gl (0,29 mmol) monomethylesteru kyseliny maleinové, 72 mg (0,38 mmol) hydrochloridu (1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu, 54 mg (0,40 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu v 50 μΐ CH₂C1₂ chlazené v lázni s ledovou vodou se přidá 46 pl (0,28 mmol) triethylaminu. Teplota směsi se nechá zvýšit na teplotu místnosti a směs se nechá míchat přes noc (asi 18 hodin) pod dusíkem. Směs se vyjme do 50 ml EtOAc a promyje se popořadě dvakrát 20 ml vody, dvakrát 20 ml IN HC1, dvakrát 25 ml nasyceného NaHCC^ a dvakrát 25 ml vodného roztoku chloridu sodného. EtOAc vrstva se vysuší Na₂SO4 a odpaří se ve vakuu, čímž se dostane 30 mg (58%) lehce narůžovělého hustého oleje jako surového produktu. Surový produkt se postoupí hydrolýze. Údaje protonové NMR a LC/MS jsou konzistentní s požadovaným produktem.

Příklad 6

K roztoku 15 mg (0,029 mmol) sloučeniny 6a v 1,5 ml methylalkoholu se přidá 0,08 ml (0,08 mmol) IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Po 3 hodinách se reakční směs odpaří ve vakuu za účelem odstranění methanolu. Výsledný roztok se ochladí v lázni s ledovou vodou a přidává se IN HC1, až je pH = 1. Vodný roztok se extrahuje třikrát 30 ml ethyl-acetátu. Spojené ethyl-acetátové vrstvy se promyjí dvakrát 30 ml roztoku chloridu sodného a vysuší se NajSO^. Ethyl-acetátový extrakt se odpaří ve vakuu za účelem zisku 12 mg bílé polotuhé látky. Surový produkt se čistí preparativní HPLC s reverzní fází (systém gradientu rozpouštědel, od 50 % B : 50 % A do 0 % A : 100 % B, kde A je 90 % H₂O/10 % MeOH + 0,1 % TFA, B je 90 % MeOH/10 % H₂0 + 0,1 % TFA) po dobu 15 minut ve sloupci YMC ODS 20 x 100 mm, čímž se dostane 7,9 mg (53%) sloučeniny pojmenované v nadpisu jako pevné látky bílé barvy. Údaje protonové NMR a LC/MS jsou konzistentní s požadovaným produktem.

• «

Příklad 7

Me Br

Postupuje se podle postupu popsaného výše v příkladu 6, získá se 17,9 mg (46% výtěžek) sloučeniny pojmenované v nadpisu, jako pevné látky bílé barvy. Údaje protonové NMR a LC/MS jsou konzistentní s požadovanou strukturou.

Příklady 8 až 19

Postupuje se podle příslušných postupů popsaných výše v kombinaci s postupy popsanými pro analogické příklady v publikaci Y. - L. Liu, Y. Líu, A. Hedfords, J. Malm, C. Mellin a M. Zhang, Novel Thyroid Receptor Ligands and Methods, Mezinárodní přihláška PCT WO 99/00353 AI 990107; a připraví se sloučeniny z příkladů 8 až 19, které jsou uvedené v tabulce dále.

Me	:?	48 5	• * H	« < · · * • · · * · · * • · »· «· 0
^Me 1 HC/
Příklad	r₂	r₃
8	Me	Me
9	Me	Br
10	Me	Cl
11	Me	I
12	Br	Cl
13	Br	I
14	Cl	I
15	I	I
16	H	Me
17	H	Br
18	H	Cl
19	H	I

* ♦··

JUDr. Petr Kalenský advokát ' ^;:'ATNt íffi *JCFt voRCíx rt^_t_cfV3KÝ 'ARTNEŘž 2, Hákoval reptám,

• ♦* *

Claims

Sloučenina obecného vzorce kde

X je atom kyslíku (—O—), atom síry (-S-), methylenová skupina (-CH₂-) , karbonylová skupina (-C0-) nebo -NH-;

Y je -(CH₂)_n- kde n je celé číslo od 1 do 5, nebo skupina -C=C-, která je ve formě cis nebo trans;

Ri je atom halogenu, trifluormethylová skupina nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkýlová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku;

R₂ a R₃ jsou stejné či odlišné a znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž alespoň jedna ze skupin R₂ a R₃ je jiná než atom vodiku;

R4 je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;

R₃ je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina;

Re je karboxylová kyselina nebo její ester nebo její prekurzor léčiva;

R₇ je atom vodíku nebo alkanoylová nebo aroylová skupina, nebo jiná skupina schopná biokonverze za účelem tvorby volné fenolové struktury, kde R? je atom vodíku;

včetně všech jejích stereoízomerů, prekurzorů léčiv nebo jejích farmaceutícky přijatelných solí.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde X je atom kyslíku.

·» *«·· • · · ♦ ·ι
3. Sloučenina podle nároku 2, kde R₃ je atom vodíku.
4. Sloučenina podle nároku 3, kde R₂ je isopropylová s kupina.
5. Sloučenina podle nároku 3, kde R₂ a R₃ jsou nezávisle na sobě atom halogenu.
6. Sloučenina podle nároku 3, kde R₂ a R₃ jsou nezávisle na sobě alkylová skupina.
7. Sloučenina podle nároku 3, kde jedna ze skupin R₂ a R₃ je atom halogenu a druhá je alkylová skupina.
8. Sloučenina podle nároku 3, kde jedna ze skupin R₂ a R₃ je atom halogenu a druhá je atom vodíku.
9. Sloučenina podle nároku 3, kde jedna ze skupin R₂ a R₃ je alkylová skupina a druhá je atom vodíku.
10. Sloučenina podle nároku 3, kde R₂ a R₃ jsou nezávisle na sobě atom chloru, bromu, methylová skupina nebo ethylová skupina.
11. Sloučenina podle nároku 3, kde R₄ je atom vodíku.
12. Sloučenina podle nároku 3, kde R₄ je methylová skupina.
13. Sloučenina podle nároku 3, kde Y je -(CH₂)_n, kde n je 1 nebo 2.
14. Sloučenina podle nároku 3, kde Y je cis- nebo irans-ethylenová skupina.
15.

Sloučenina podle nároku

3 mající strukturu vzorce nebo její alkylester.

nebo
16.

Sloučenina podle nároku

1 mající strukturu vzorce nebo její alkylester.

nebo její alkylester • V *· • · * • · »«· • · · • · ·
18. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
19. Sloučenina podle nároku 1, kterou je
20. Způsob prevence, inhibice nebo léčení choroby související s metabolickou dysfunkcí, nebo choroby závislé na expresi T₃ regulovaného genu, vyznačující se tím, že zahrnuje podání pacientovi, který to potřebuje, terapeuticky účinného množství sloučeniny popsané v nároku 1.
21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že chorobou související s metabolickou dysfunkcí nebo chorobou závislou na expresi T₃ regulovaného genu je obezita, hypercholesterolémie, ateroskleróza, deprese, osteoporóza, hypothyreóza, struna, karcinom štítné žlázy, glaukom, srdeční arytmie, městnavé srdeční selhání nebo porucha či choroba kůže.
22. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle • · v · · · nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
23. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že porucha či choroba kůže je dermální atrofie, hematomy po chirurgickém výkonu prováděném laserem, keloidy, strie, celulitida, zdrsnělá kůže, radiační poškození kůže, lichen planus, ichtyóza, akné, psoriáza, Dernierova choroba, ekzém, atopická dermatitida, chlorakné, pityriáza a jizvení kůže.
24. Způsob léčení kožní poruchy či choroby, vyznačující se tím, že se použije sloučenina podle nároku 1 v kombinaci s retinoidem nebo analogem vitamínu D.
25. Farmaceutická kombinace, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a hypolipidemický přípravek, antidiabetický přípravek, antidepresivum, inhibitor kostní resorpce, přípravek potlačující chuť k jídlu a/nebo přípravek proti obezitě.
26. Kombinace podle nároku 25, vyznačuj ící se t i m, že hypolipidemický přípravek je thiazolidindion, inhibitor MTP, inhibitor SKvalen-syntetázy, inhibitor HMG CoA-reduktázy, derivát kyseliny fibrové, inhibitor ACAT, inhibitor absorpce cholesterolu, inhibitor kotransportu Na⁺/žlučové kyseliny v ileu, přípravek vyvažující žlučové kyseliny a/nebo kyselina nikotinová nebo její derivát.
27. Kombinace podle nároku 26, vyznačuj íc í se t i itl, že hypolipidemickým přípravkem je pravastatin, simvastatín, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin nebo cerivastatin.

4« ··

44*4 444 44 4

4 * 4 4 4 4*4 4 4 4

4 44444 44 4*4 4 4

-_A 4 4 4444 4444

34 444 44 44 44 4* «4
28. Kombinace podle nároku 25, vyznačuj ící se t í m, že sloučenina je přítomna v hmotnostním poměru k hypolipidemickému přípravku nebo antidiabetickému přípravku pohybujícím v rozmezí od přibližně 0,01:1 do přibližně 300:1.
29. Kombinace podle nároku 25, vyznačuj ící se t í m, že antidiabetický přípravek je biguanid, sulfonylmočovina, inhibitor glukosidázy, thiazolidindion, přípravek zvyšující citlivost na inzulín, glukagonu-podobný peptid-1 (GLP-1) nebo inzulín.
30. Kombinace podle nároku 29, vyznačuj ící se t í m, že antidiabetický přípravek je metformin, glyburíd, glimepirid, glipyrid, glipizid, chlorpropamid, gliklazíd, akarbóza, miglitol, troglitazon, pioglitazon, rosiglitazon a/nebo inzulín.