CN1418185A - 由苯胺得到的甲状腺受体配体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了新型甲状腺受体配体，具有通式(I)，其中X是－O－、－S－、－CH2－、－CO－或－NH－；Y是－(CH2)n－，其中n是1－5的整数，或者顺式或反式亚乙基；R1是卤素、三氟甲基、或1－6个碳原子的烷基或3－7个碳原子的环烷基；R2和R3相同或不同，并且为氢、卤素、1－4个碳原子的烷基或3－6个碳原子的环烷基，R2和R3中至少一个不是氢；R4是氢或低级烷基；R5是氢或低级烷基；R6是羧酸、或其酯或前药；R7是氢或烷酰基或芳酰基。此外，本发明还提供了一种预防、抑制或治疗与代谢机能障碍有关的疾病或者依赖于T3调节基因表达的疾病的方法，其中以治疗有效量给药上述化合物。与代谢机能障碍有关或依赖于T3调节基因表达的这些疾病的例子包括肥胖、血胆固醇过多、动脉粥样硬化、心律不齐、抑郁、骨质疏松症、甲状腺功能减退、甲状腺肿、甲状腺癌以及青光眼、充血性心力衰竭和皮肤紊乱。

Description

由苯胺得到的甲状腺受体配体
本发明涉及为甲状腺受体配体且优选对甲状腺激素受体β具有选择性的新型化合物，本发明还涉及这种化合物的制备方法以及将这种化合物用于例如调节代谢的方法。
尽管甲状腺激素在调节人代谢中的广泛作用已有充分的认识，但是用于提高对甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退的治疗的新的特异性药物的发现和开发却很慢。这也限制了用于治疗其它重要临床指示，例如血胆固醇过多、肥胖和心律不齐的甲状腺促效药和拮抗药的开发。
甲状腺激素影响体内真正每个细胞的代谢。正常水平下，这些激素保持体重、代谢速度、体温和心情，并影响血清低密度脂蛋白(LDL)水平。因此，在甲状腺功能减退中重量增加、LDL胆固醇水平高且抑郁。高度甲状腺机能亢进时，这些激素导致重量减轻、代谢增进、血清LDL水平降低、心律不齐、心力衰竭、肌肉乏力、经绝后的妇女骨减少、以及焦虑。
目前主要将甲状腺激素用作代替治疗具有甲状腺功能减退的患者。用L-甲状腺素治疗使代谢功能回到正常，并且可以通过常规血清测定甲状腺刺激激素(TSH)、甲状腺素(3，5，3′，5′-四碘-L-甲状腺原氨酸，或T4)和三碘甲状腺原氨酸(3，5，3′-三碘-L-甲状腺原氨酸，或T3)。然而，代替治疗，特别是在老年个体中，受到甲状腺激素的某些有害影响的限制。
此外，如果副作用可以最小化或者消除的话，甲状腺激素的一些影响可以在治疗上用于非甲状腺紊乱。这些潜在有用的影响包括重量降低、血清LDL水平降低、改善抑郁和刺激骨形成。药理上利用甲状腺激素治疗这些紊乱的现有方法受到甲状腺功能亢进症的表现，特别是受到心血管毒性的限制。
特异性和选择性甲状腺激素受体促效药的开发能够特异性地治疗这些普通紊乱，同时避免了天然甲状腺激素的心血管和其它毒性。组织选择性甲状腺激素促效药可以通过选择性组织摄取或挤出、局部释放、通过与该促效药相连的其它配体靶到细胞上并靶到受体亚型而获得。选择性地与甲状腺激素受体的β-形式相互作用的甲状腺激素受体促效药提供了一种避免心毒性的特别吸引人的方法。
甲状腺激素受体(TR)，与其它有核受体相同，为单多肽链。不同受体形式显示为两种不同基因α和β的产物。而且异构形式差别是由于以下事实：不同RNA处理导致每个基因至少两种异构形式。其TRα1、TRβ1和TRβ2异构形式粘合甲状腺激素并起配体调节转录因子的作用。在成年人中，TRβ1异构形式是在大多数组织中，特别是肝和肌肉中最普遍的形式。TRα2普遍存在于中枢神经系统的垂体和其它部分，不粘合甲状腺激素，并在许多背景中起转录阻遏物的作用。其TRα1异构形式也广泛分布，尽管其水平通常低于TRβ1异构形式的。这种异构形可能对发育尤其重要。然而已发现了TRβ基因的许多突变并引起对甲状腺激素的全面抗性的综合症，但是还没有发现导致有害TRα功能的突变。
生长体的数据暗示，甲状腺激素对心脏的许多或大多数影响，尤其是对心率和节律的影响，是通过TRα1异构形式的α-形式介导的，然而该激素例如对肝、肌肉和其它组织的大多数作用更是通过该受体的β形式介导的。因此，TRβ-选择性促效药不能推导出这些激素的心律和心率影响，但是可以推导出这些激素的许多其它作用。据信，该受体的α形式由于以下原因主要驱动心率：
1)心动过速在对甲状腺激素全面抗性的综合症中是很普遍的，其中存在缺损TRβ形式，和高循环水平的T4和T3；
2)在仅仅所述双缺失TRβ基因的患者中存在心动过速(Takeda等，J.Clin.Endrocrinol.& Metab.1992，Vol.74，p.49)；
3)小鼠中双脱模TRα基因(但不是β基因)的脉搏比对照小鼠中的慢；和
4)人心肌TR的蛋白质印迹分析显示存在TRα1、TRα2和TRβ2蛋白质，但是没有TRβ1。
如果这些指示是正确的话，那么TRβ选择性促效药可用于模仿许多甲状腺激素作用，同时对心脏具有较低的影响。这种化合物可用于：(1)代替治疗老年人中对心血管并发症危险的甲状腺功能减退；(2)代替治疗老年人中对心血管并发症危险的亚临床甲状腺功能减退；(3)肥胖；(4)因血浆LDL水平升高引起的血胆固醇过多；(5)抑郁；和(6)与骨吸收抑制剂组合的骨质疏松症。
根据本发明，提供了化合物，它是甲状腺受体配体，并具有通式I：
Figure A0180506800081
其中：
X是氧(-O-)、硫(-S-)、亚甲基(-CH2-)、羰基(-CO-)或-NH-；
Y是-(CH2)n-，其中n是1-5的整数，或者-C＝C-，可以是顺式或反式(还称之为顺式或反式亚乙基)；
R1是卤素、三氟甲基、或1-6个碳原子的烷基或3-7个碳原子的环烷基；
R2和R3相同或不同，并且为氢、卤素、1-4个碳原子的烷基或3-6个碳原子的环烷基，R2和R3中至少-个不是氢；
R4是氢或低级烷基；
R5是氢或低级烷基；
R6是羧酸、或其酯(优选烷基酯)、或其前药；
R7是氢或烷酰基或芳酰基(例如乙酰基或苯甲酰基)或者能够生物转化产生自由苯酚结构的其它基团(其中R7＝H)；
包括其所有立体异构体、其前药酯、及其药用可接受的盐。
此外，根据本发明，提供了一种预防、抑制或治疗与代谢机能障碍有关的疾病或者依赖于T3调节基因表达的疾病的方法，其中以治疗有效量给药式I的化合物。式I的化合物优选是优选一种对甲状腺激素受体β有选择性的促效药。与代谢机能障碍有关或依赖于T3调节基因的表达的这些疾病的例子列于本文后面并包括肥胖、血胆固醇过多、动脉粥样硬化、心律不齐、抑郁、骨质疏松症、甲状腺功能减退、甲状腺肿、甲状腺癌以及青光眼和充血性心力衰竭。
以下定义适用于本说明书全文所用的这些术语，除非在特定情况下其它限制。
本文所用的术语“甲状腺受体配体”打算包括与甲状腺受体结合的任何部分。该配体可以起促效药、拮抗药、部分促效药或部分拮抗药的作用。“甲状腺受体配体”的另一术语是“甲状腺模拟物(thyromimetic)”。
除非另有说明，本文单独或作为另一基团的一部分所用的术语“低级烷基”、“烷基”或“烷”包括直链或支链烃，在正常链中，含有1-12个碳原子(当为烷基或烷的情况下)，优选1-4个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基或异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，它们可以任选用1-4个取代基取代，这些取代基可以包括烷基、链烯基、链炔基、芳基、环烷基、杂芳基、羟基、氰基、硝基、氨基和/或羧基或其烷基酯。
本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基”是指在环部分中含有6-10个碳原子的单环和二环芳香基团(例如苯基或萘基，包括1一萘基和2-萘基)并且可以任选通过可获得的碳原子用1、2或3个选自以下的基团取代：氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、链烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、链炔基、羟基、氨基、硝基、氰基和/或羧基或其烷基酯。
本文单独或作为另一基团的一部分使用的术语“杂芳基”或“杂芳基部分”是指五元或六元芳香环，包括1、2、3或4个杂原子，其中一个必需是氮原子；其它原子当存在时可以是氮、氧或硫，并且这些环可以与另一芳环或杂芳环稠合，并且包括可能的N-氧化物。杂芳基可以任选包括1-4个取代基如芳基、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、羟基、氰基、硝基、氨基和/或羧基、或其烷基酯。
除非另有说明，本身或作为另一基团的一部分用于本文的术语“低级链烯基”或“链烯基”是指在正常链中具有2-12个碳原子，优选2-5个碳原子的直链或支链基团，在正常链中包括1-6个双键，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一碳烯基、4-十二碳烯基等，如在“烷基”的情况下它们可以被取代。
除非另有说明，本身或作为另一基团的一部分用于本文的术语“低级链炔基”或“链炔基”是指在正常链中具有2-12个碳原子，优选2-8个碳原子的直链或支链基团，在正常链中包括1个三键，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一碳炔基、4-十二碳炔基等，如在“烷基”的情况下它们可以被取代。
单独或作为另一基团的一部分用于本文的术语“烷酰基”是与羰基相连的烷基。
单独或作为另一基团的一部分用于本文的术语“芳酰基”是与羰基相连的芳基。
除非另有说明，单独或作为另一基团的一部分用于本文的术语“环烷基”包括饱和环烃基或部分不饱和(含有1或2个双键)环烃基，含有一个环和总共3-7个碳原子，优选3-6个碳原子形成该环，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基和环己烯基，如在“烷基”的情况下它们可以被取代。
单独或作为另一基团的一部分用于本文的术语“卤素”或“卤”是指氯、溴、氟和碘以及CF3，优选氯或溴。
(CH2)n基团是在正常链中包括1-5个碳原子并且可以包括1、2或3个烷基取代基的亚烷基。
(CH2)n基团的例子包括
-CH2-  -CH2CH2-  -CH2CH2CH2-  -CH2CH2CH2CH2-
Figure A0180506800102
式I的化合物可以盐存在，尤其是药用可接受的盐。如果式I的化合物具有例如至少一个碱性中心，那么它们可以形成酸加成盐。这些例如是与以下形成的：强无机酸，例如矿物酸如硫酸、磷酸或氢卤酸，与强有机羧酸，例如未取代或用例如卤素取代的1-4个碳原子的链烷羧酸如乙酸，例如饱和或不饱和二羧酸如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸，例如羟基羧酸如抗坏血酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，例如氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸或赖氨酸或精氨酸)、或苯甲酸，或者与有机磺酸，例如未取代或例如用卤素取代的(C1-C4)烷基或芳基磺酸如甲磺酸或对甲苯磺酸。如果需要的话，也可以形成具有另外存在的碱性中心的相应酸加成盐。具有至少一个酸基团(例如COOH)的式I化合物也可以与碱形成盐。与碱形成的合适的盐例如有金属盐，例如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾或镁盐，或者与氨水或有机胺如吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、一、二、三低级烷基胺，例如乙胺、叔丁胺、二乙胺、二异丙基胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙基胺，或者一、二或三羟基低级烷基胺如一、二或三乙醇胺形成的盐。而且可以形成相应的内盐。也包括不适合药用但是可以例如用于分离或提纯自由化合物I或其药用可接受的盐的盐。
包括碱性基团的式I化合物的优选盐包括一盐酸盐、氢硫酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
包括酸性基团的式I化合物的优选盐包括钠、钾和镁盐和药用可接受的有基胺。
羧酸前药和前药通常描述在标准文献如Camille G.Wermuth等所撰写的″医药化学实践(The Practice of Medicinal Chemistry)″，C.G.Wermuth编辑，Academic Press，1996第31章中(并将这些文献含在本文中)。
优选的前药包括低级烷基酯如乙酯、或酰氧基烷基酯如新戊酰氧基甲基(POM)。
本发明的化合物优选是X＝O的式I化合物。
进一步优选的化合物是以下的式I化合物，其中X＝O；
Y是顺式或反式亚乙基；
R1是卤素、三氟甲基、或1-6个碳原子的烷基或3-7个碳原子的环烷基；
R2和R3独立地是溴、氯或甲基；
R4是氢或甲基；
R5是氢；
R6是羧基；和
R7是氢。
本发明的其它优选化合物是以下的式I化合物，其中X＝O；
Y是-(CH2)n-，其中n是1或2；
R1是卤素、三氟甲基、或1-6个碳原子的烷基或3-7个碳原子的环烷基；
R2和R3独立地是溴、氯或甲基；
R4是氢或甲基；
R5是氢；
R6是羧基；和
R7是氢。
本发明最优选的化合物是以下的式I化合物，其中X＝O；
Y是-(CH2)n-，其中n是1；
R1是卤素、三氟甲基、或1-6个碳原子的烷基或3-7个碳原子的环烷基(最优选异丙基)；
R2和R3独立地是溴和氯；
R4是氢或甲基；
R5是氢；
R6是羧基；和
R7是氢。
因此，本发明的优选化合物将具有以下结构：
Figure A0180506800121
或
Figure A0180506800122
或其烷基酯。
优选化合物具有以下结构：
或其烷基酯如其甲基酯或乙基酯。
最优选本发明的化合物具有以下结构：
Figure A0180506800133
或其烷基酯如甲基酯或乙基酯。
式I化合物可以通过以下反应方案中所述的例证方法以及本领域技术人员所用的相关公开的技术步骤制备。这些反应所用的例证试剂和步骤公开在本文后面和工作实施例中。下面方案中的保护和去保护可以通过本领域中通常已知的步骤进行(例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″有机合成中的保护基团(Protecting Groups in OrganicSynthesis)″，第3版，Wiley，1999)。
方案1描述了X＝O的式1化合物的常规合成方式，它利用适当取代的碘盐1与适当苯酚2的偶合提供中间产物3。在结构1和下述其它方案中所含的所有其它可以利用的结构中，PG是指适用于所述官能团的保护基团(在这种情况下是适用于苯酚的氧)。每个特定中间产物的特定保护基团对本领域技术人员来说为公知(也参见文献″有机合成中的保护基团″，上面引证的)。接下来的保护基团和官能团操作提供了式I的所述化合物。例如，中间产物2可以是硝基酚(R′和R″是氧)并且所得偶合产物将是相应于R′＝R″＝O的二芳基醚硝基化合物3。该硝基中间产物可以容易地还原成相应的芳基胺(参见下面的讨论)。
所得芳基胺然后可以容易地酰基化以提供所需的式I化合物(X＝O)。中间产物2也可以是保护氨基官能，例如R′＝R5和R″＝PG。保护基团(PG)可以是氨基甲酸基如叔丁氧基羰基(BOC)苄氧基羰基(CBZ)，它们随后可以在标准条件下通过酸解和/或氢解作用除去。所得芳基胺酰基化，再通过本领域技术人员公知的方式，提供所需的式I化合物。此外，由硝基苯偶合产物还原获得的芳基胺(R′＝R″＝H的中间产物3)可以在还原氨化反应中与醛反应，由此安装来自所述醛部分的基团R5。还原氨化步骤，例如通过使用氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠，对本领域技术人员来说为公知。所得产物然后可以通过标准步骤酰基化提供式I化合物。
方案1
方案1中所述的碘盐方法详细描述在甲状腺激素类似物的合成的文献(″新型甲状腺受体配体和方法″，Y.-L.Li、Y.Liu、A.Hedfors、J.Malm、C.Mellin、M.Zhang，PCT国际申请WO 9900353 A1 990107；D.M.B.Hickey等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，3103-3111，1988；N.Yokoyama等，J.Med.Chem.，38，695-707，1995)，和通常二芳基醚的合成的文献(E.A.Couladouros，V.I.Moutsos，Tetrahedron Lett.，40，7023-7026，1999)中。
方案2描述了X＝O的式I化合物的另一常规合成方法，其中适当取代的硝基苯中间产物5用适当取代的苯酚4烷基化以提供硝基中间产物6。中间产物6中的硝基官能团可以通过本领域公知的方法还原为氨基，例如在有例如Raney镍或Pa/C催化剂的情况下在极性溶剂如冰醋酸或乙醇中使用催化氢化作用。或者，该还原作用可以在室温下在含水冰醋酸中使用铁粉来完成。接下来保护基团和官能团操作提供所需的式I化合物。
方案2
Figure A0180506800151
方案2中所述常规合成甲状腺模拟物用二芳基醚的方法在文献(P.D.Leeson、J.C.Emmett，J.Chem.Perkin Trans.I，3085-3096，1988；N.Yokoyama等，J.Med.Chem.，38，595-707，1995)中已有先例。
合成X＝O、NH、S、CO或CH2的式I化合物的其它方法通常描述在文献(就X＝O而言：D.M.B.Hickey等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，3097-3102，1988；Z.-W.Guo等，J.Org.Chem.，62，6700-6701，1997；D.M.T.Chan等，Tetrahedron Lett.，39，2933-2936，1998；D.A.Evans等，Tetrahedron Lett.，39，2937-2940，1998；G.M.Salamonczyk等，Tetrahedron Lett.，38，6965-6968，1997；J.-F.Marcoux，J.Am.Chem.Soc.，119，10539-10540，1997；A.V.Kalinin等，J.Org.Chem.，64，2986-2987，1999；就X＝N而言：D.M.T.Chan等，Tetrahedron Lett.，39，2933-2936，1998；J.P.Wolfe等，J.Am.Chem.Soc.，118，7215，1996；M.S.Driver、J.F.Hartwig，J.Am.Chem.Soc.，118，7217，1996；参见C.G.Frost、P.Mendonca的论文，J.Chem.Soc.Perkin I，2615-2623，1998；就X＝S而言：C.R.Harrington，Biochem.J.，43，434-437，1948；A.Dibbo等，J.Chem.Soc.，2890-2902，1961；N.Yokoyama等，US 5,401,772，1995；就X＝CO或CH2而言：L.Horner、H.H.G.Medem，Chem.Ber.，85，520-530，1952；G.Chiellini等，Chemistry & Biology，5，299-306，1998)中。
可用于合成X＝O且R2和R3独立地为氢、卤素和烷基变化的式I化合物的方法描述在″新型甲状腺受体配体和方法″，Y.-L.Li、Y.Liu、A.Hedfors、J.Malm、C.Mellin、M.Zhang，PCT国际申请WO9900353 A1 990107中。
合成X＝O的式I化合物的另一常规方法显示在方案3中。在该方法中，适当取代的碘盐1与适当取代的4-羟基苯甲酸中间产物7偶合。然后将所得偶合产物8中的羧基保护基团(PG′)除去。然后使用转化用已知的试剂如二苯基磷酰叠氮(DPPA)使相应于8的所得自由羧酸中间产物经受Curtius重排。所述Curtius重排中间产物可以被叔丁醇或苯甲醇捕获从而得到产物9，分别为叔丁氧基羰基(BOC)或苄氧基羰基(CBZ)保护的苯胺。这些保护基团可以通过本领域公知的方法除去从而得到相应的自由氨基。然后通过大量的完全公知的步骤之一，例如通过使用偶合试剂如二环己基碳二亚胺(DCC)或(1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(EDCI)，将所述胺酰基化得到X＝O的式I化合物。或者，可以使用氯化羧酸衍生物在有等价量有机叔胺如三乙胺或者N-甲基吗啉的情况下将所述自由胺酰基化。
方案3
Figure A0180506800161
包括本发明化合物的所有立体异构体，或者以混合物或者纯或基本上纯的形式。本发明的化合物可以在包括任一或R取代基的任何碳原子具有不对称中心。因此，式I化合物可以对映体或非对映体形式或其混合物存在。其制备方法可以利用外消旋物、对映体或非对映体作为原料。当制备非对映体或对映体产物时，可以通过常规方法如色谱或分步结晶来将它们分离。
本发明的化合物是促效药，优选对甲状腺激素受体-β具有选择性，并且例如通过单独或者任选与脂质调节药物如HMG-CoA还原酶抑制剂、非贝特(fibrate)、MTP抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂和/或其它低脂血药组合和/或任选与抗糖尿病药组合降低血清LDL水平，可用于治疗肥胖、血胆固醇过多和动脉粥样硬化；单独或者任选与抗抑郁药如氟西汀和地昔帕明组合可用于抑郁的改善；并且单独或任选与任何已知的骨再吸收抑制剂如阿仑特罗钠组合可用于刺激骨形成从而治疗骨质疏松症。此外，本发明的化合物可用作老年患者中患对心血管并发症危险的甲状腺功能减退或亚临床甲状腺功能减退的代替治疗、用于老年人的治疗以提供健康感觉、以及用于非毒性甲状腺肿的治疗；用于控制乳头或滤泡甲状腺癌(单独或与T4一起)；用于治疗皮肤紊乱如牛皮癣、青光眼、心血管疾病例如用于预防或治疗动脉粥样硬化、和充血性心力衰竭。
本发明化合物可以单独使用，或者可以与食欲抑制剂如西布茶明组合、和/或与抗肥胖药如orlistat组合、和/或与β3促效药组合使用，用于治疗肥胖症。
本发明的化合物还可以用于治疗涉及真皮萎缩的皮肤紊乱或疾病例如糖皮质激素诱导的真皮萎缩，包括受局部糖皮质激素诱导的真皮萎缩的恢复、受局部糖皮质激素诱导的真皮萎缩的预防(例如同时用局部糖皮质激素或包括糖皮质激素和本发明化合物的药理产物的治疗)、受糖皮质激素的全身性治疗诱导的真皮萎缩的恢复/预防、受糖皮质激素局部治疗所诱导的呼吸系统中萎缩、UV诱导的真皮萎缩、或老化(皱纹等)、伤口愈合、瘢痕疙瘩、条纹、脂肪团、粗糙皮肤、光化学皮肤损坏、扁平苔癣、鱼鳞癣、粉刺、牛皮癣、Dernier疾病、湿疹、特应性皮炎、氯痤疮、糠疹和皮肤疤痕斑所诱导的真皮萎缩的恢复/预防。
在治疗如上所述的皮肤紊乱或疾病时，本发明化合物可以单独使用或者任选与类维生素A如维甲酸或维生素D类似物组合使用，使用量如PDR中公开的。
可以任选与本发明的式I化合物组合使用的低脂血药可以包括噻唑烷二酮类、MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、非贝酸(fibric acid)衍生物、ACAT抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠Na+/胆汁酸协同运输剂抑制剂、胆汁酸螯合剂、和/或烟酸及其衍生物。
本文所用的MTP抑制剂包括以下文献中公开的MTP抑制剂：US5,595,872、US 5,739,135、US 5,712,279、US5,760,246、US 5,827,875、US 5,885,983和1998年10月20日申请的US申请序列号09/175,180、现在US 5,962,440。优选上面专利和申请各自中公开的优选MTP抑制剂。
将上面所有的美国专利和申请加入本文作为参考。
根据本发明所用最优选的MTP抑制剂包括US 5,739,135和5,712,279以及US 5,760,246中所列的优选MTP抑制剂。
最优选的MTP抑制剂是9-[4-[4-[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰基]氨基]-1-哌啶基]丁基]-N-(2，2，2-三氟乙基)-9H-芴-9-羧酰胺
低脂血药可以是HMG CoA还原酶抑制剂，包括，但不限于，US3,983,140中公开的米法斯丁和相关化合物、US 4,231,938中公开的洛伐他丁(美维诺林)和相关化合物、US 4,346,227中公开的帕伐他丁和相关化合物、US 4,448,784和4,450,171中公开的辛伐他汀和相关化合物。可用于本文的其它HMG CoA还原酶抑制剂包括，但不限于，US 5,354,772中公开的氟伐地汀、US 5,006,530和5,177,080中公开的西伐他汀(cerivastatin)、US 4,681,893、5,273,995、5,385,929和5,686,104中公开的atorvastatin、US 4,613,610中公开的3-甲基-3，5-二羟基戊醇内酯衍生物的吡唑类似物、PCT申请WO 86/03488中公开的3-甲基-3，5-二羟基戊醇内酯衍生物的茚类似物、US4,647,576中公开的6-[2-(取代的-吡咯-1-基)-烷基)吡喃-2-酮类及其衍生物、Searle′s SC-45355(3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸酯、PCT申请WO 86/07054中公开的3-甲基-3，5-二羟基戊醇内酯的咪唑类似物、法国专利2,596,393中公开的3-羧基-2-羟基-丙烷-膦酸衍生物、欧洲专利申请0221025中公开的2，3-二取代的吡咯、呋喃和噻吩衍生物、US 4,686,237中公开的3-甲基-3，5-二羟基戊醇内酯的萘基类似物、例如US 4,499,2 89中公开的八氢萘类、欧洲专利申请0,142,146A2中公开美维诺林(洛伐他丁)的酮类似物、以及其它已知的HMG CoA还原酶抑制剂。
此外，适用于本文的可用于抑制HMG CoA还原酶的次膦酸化合物公开在GB 2205837。
适用于本文的角鲨烯合成酶抑制剂包括，但不限于，US 5,712,396中公开的α-膦酰基-磺酸酯类、Biller等在J.Med.Chem.，1988，Vol.31，No.10，pp 1869-1871中公开的那些，包括类异戊二烯(氧膦基甲基)膦酸酯类以及US 4,871,721和4,924,024和Biller，S.A.、Neuenschwander，K.、Ponpipom，M.M.和Poulter，C.D.，CurrentPharmaceutical Design，2，1-40(1996)中公开的其它角鲨烯合成酶抑制剂。
此外，适用于本文的其它角鲨烯合成酶抑制剂包括P.Ortiz deMontellaro等在J.Med.Chem.，1977， 20，243-249中公开的类萜焦磷酸酯类、Corey和Volante在J.Am.Chem.Soc.，1976，98，1291-1293中公开的法尼基二磷酸酯类似物 A和前角鲨烯焦磷酸酯(PSQ-PP)类似物、McClard，R.W.等在J.A.C.S.，1987， 109，5544中报道的氧膦基膦酸酯类和Capson，T.L.博士论文1987年6月Dept.Med.Chem.U of Utah，摘要，目录表，第16、17、40-43、48-51页、摘要中报道的环丙烷类。
适用于本文的其它低脂血药包括，但不限于，非贝酸衍生物如非诺贝特、吉非贝齐、氯贝特、苯札贝特、西普洛贝特、克利贝特等，US 3,674,836中公开的丙丁酚和相关化合物，优选丙丁酚和吉非贝齐，胆汁酸螯合剂如考来烯胺、降胆宁和DEAE-Sephadex(Secholex，Policexide)、以及lipostabil(Rhone-Poulenc)、Eisai E-5050(N-取代的乙醇胺衍生物)、imanixil(HOE-402)、tetrahydrolipstatin(THL)、istigmastanylphosphorylcholine(SPC，Roche)、氨基环糊精(Tanabe Seiyoku)、Ajinomoto AJ-814(甘菊环衍生物)、芦丁酰胺(Sumitomo)、Sandoz 58-035、Americarn Cyanamid CL-277、082和CL-283、546(二取代的脲衍生物)、烟酸、阿西莫司、acifran、新霉素、对氨基水杨酸、阿斯匹林、如US 4,759,923中公开的聚(二烯丙基甲基胺)衍生物、如US 4,027,009中公开的季铵聚(氯化二烯丙基二甲基铵)和紫罗烯类、和其它已知的血清胆固醇降低药。
其它低脂血药可以是ACAT抑制剂，例如以下文献中公开的：Drugsof the Future 24，9-15(1999)，(Avasimibe)；″ACAT抑制剂，C1-1011可有效用于预防和减退仓鼠动脉脂肪斑纹区″，Nicolosi等，Atherosclerosis(Shannon，Irel).(1998)，137(1)，77-85；″FCE27677的药理学性质：具有由含ApoB100的脂蛋白肝分泌物的选择性抑制介导的有利低脂血活性的新型ACAT抑制剂″，Ghiselli，Giancarlo，Cardiovasc.Drug Rev.(1998)，16(1)，16-30；″RP 73163：生化可得的烷基亚硫酰基-二苯基咪唑ACAT抑制剂″，Smith，C.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(1)，47-50；″ACAT抑制剂：在实验动物中低脂血和抗动脉粥样硬化的生理机理″，Krause等，编辑：Ruffolo，Robert R.，Jr.；Hollinger，Mannfred A.，Inflammation：Mediators Pathways(1995)，173-98，Publisher：CRC，Boca Raton，Fla.；″ACAT抑制剂：潜在的抗动脉粥样硬化剂″，Sliskovic等，Curr.Med.Chem.(1994)，1(3)，204-25；″酰基-CoA的抑制剂：胆固醇O-酰基转移酶(ACAT)作为血胆固醇过低药。6.具有脂调节活性的第一种水溶性ACAT抑制剂。酰基-CoA抑制剂：胆固醇酰基转移酶(ACAT)。7.具有增强的血胆固醇过低活性的取代的N-苯基-N＇-[(1-苯基环戊基)甲基]脲系列的开发″，Stout等，Chemtracts：Org.Chem.(1995)，8(6)，359-62。
所述低脂血药可以是胆固醇吸收抑制剂，优选Schering-Plough′sSCH48461以及Atherosclerosis 115，45-63(1995)和J.Med.Chem.41，973(1998)中公开的那些。
所述低脂血药可以是回肠Na+/胆汁酸协同运输剂抑制剂，例如Drugs of the Future，24，425-430(1999)中公开的。
优选的低脂血药是帕伐他丁、洛伐他丁、辛伐他汀、atorvastatin、氟伐地汀和西伐他汀。
将上述美国专利加入本文作为参考。所用量和计量如Physician′sDesk Reference和/或上述专利中所述。
本发明式I化合物以与低脂血药、抗抑郁药和/或骨再吸收抑制剂和/或食欲抑制剂(当存在时)的重量比为约500∶1-约0.005∶1，优选约300∶1-约0.01∶1使用。
可以任选与本发明式I化合物组合使用的抗糖尿病药可以包括双胍类、磺酰脲类、葡萄糖甙酶抑制剂、噻唑烷二酮类和/或aP2抑制剂和/或PPARα促效药、PPARγ促效药或PPARα/γ双重促效药、和/或SGLT2抑制剂或氯茴苯酸。
所述抗糖尿病药可以是口服抗胰高血糖药，优选双胍如甲福明或苯乙福明或其盐。
当所述抗糖尿病药是双胍时，式I化合物可以与双胍的重量比为约0.01∶1-约100∶1，优选约0.5∶1-约2∶1使用。
所述抗糖尿病药还可以优选是磺酰脲如格列本脲(还称为优降糖)、glimepiride(公开于US 4,379,785)、格列吡嗪、格列齐特或氯磺丙脲、其它已知的磺酰脲类或其它对β-细胞的ATP-依赖性通道起作用的抗胰高血糖药，优选格列本脲和格列吡嗪。
结构I的化合物将以与磺酰脲的重量比为约0.01∶1-约100∶1，优选约0.2∶1-约10∶1使用。
所述口服抗糖尿病药也可以是葡萄糖甙酶抑制剂如阿卡糖(公开于US 4,904,769)或miglitol(公开于US 4,639,436)，它们可以分开的口服剂量形式给药。
结构I的化合物将以与所述葡萄糖甙酶抑制剂的重量比为约0.01∶1-约100∶1，优选约0.5∶1-约50∶1使用。
结构I的化合物可以与噻唑烷二酮口服抗糖尿病药或其它胰岛素敏化剂(在NIDDM患者内具有胰岛素敏感性效果)如troglitazone(Warner-Lambert的Rezulin，公开于US 4,572,912)、rosiglitazone(SKB)、pioglitazone(Takeda)、Mitsubishi的MCC-555(公开于US 5,594,016)、Glaxo-Welcome的GI-262570、englitazone(CP-68722，Pfizer)或darglitazone(CP-86325，Pfizer)组合使用。
结构I的化合物将以与所述噻唑烷二酮的重量比为约0.01∶1-约100∶1，优选约0.5∶1-约5∶1使用。
所述磺酰脲和噻唑烷二酮以低于约150mg口服抗糖尿病药的量可以和结构I的化合物加入单片。
结构I的化合物也可以与非口服抗胰高血糖药如胰岛素或者与高血糖素样肽-1(GLP-1)如GLP-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)(如US 5,614,492(Habener)中公开的，将其内容加入本文作为参考)组合使用，可以通过注射、鼻内或通过透皮或颊设备给药。
当存在时，甲福明、所述磺酰脲类，如格列本脲、glimepiride、glipyride、格列吡嗪、氯磺丙脲和格列齐特以及葡萄糖甙酶抑制剂阿卡糖或miglitol或胰岛素可以如上所述的剂型并以Physician′sDesk Reference中所述的量和计量使用。
当存在时，甲福明或其盐可以每天约500-约2000mg的量使用，可以单一剂量或者1天1-4次的分开剂量给药。
当存在时，所述噻唑烷二酮抗糖尿病药可以约0.01-约2000mg/天的量使用，可以单一剂量或者1天1-4次的分开剂量给药。
当存在时，胰岛素可以Physician′s Desk Reference中所述的剂型、量和计量使用。
当存在时，GLP-1肽可以口颊剂型给药，通过鼻给药或者非肠道给药，如US 5,346,701(TheraTech)、5,614,492和5,631,224中所述，将它们加入本文作为参考。
所述抗糖尿病药也可以是PPARα/γ双重促效药，例如Murakami等在″起过氧化物酶增殖共配体作用的新型胰岛素敏感剂-活化的受体α(PPARα)和PPARγ。对PPARα激活Zucker肥鼠肝脏中异常脂肪代谢的影响″，Diabetes 47，1841-1847(1998)中公开的。
所述抗糖尿病药可以是aP2抑制剂，例如1999年9月7日申请的US申请09/391,053和1999年4月5日申请的US临时申请60/127,745(代理文件LA27*)中公开的，使用剂量如本文所述。
所述抗糖尿病药可以是SGLT2抑制剂，例如1999年10月12日申请的美国临时申请60/158,773(代理文件LA0049*)中公开的。
式I的化合物将以与PPARα促效药、PPARγ促效药、PPARγ/α双重促效药、SGLT2抑制剂和/或aP2抑制剂的重量比为约0.01∶1-约100∶1，优选约0.5∶1-约5∶1使用。
所给剂量必需根据年龄、重量和患者状况以及给药路径、剂量形式和生活制度和所需结果仔细地调节。
低脂血药和抗糖尿病药的剂量和剂型如上面讨论的不同专利和申请以及PDR中公开的。
其它低脂血药、抗抑郁药、骨再吸收抑制剂、食欲抑制剂和抗肥胖药(当使用时)的使用剂量和剂型如最近出版的Physicians′DeskReference中所述的。
就口服而言，以约0.01mg/kg-约100mg/kg并优选约0.1mg/kg-约75mg/kg的量1天1-4次地使用MTP抑制剂可以获得令人满意的结果。
优选的口服剂量形式，例如片剂或胶囊，将含有1天1-4次约1-约500mg，优选约2-约400mg，更优选约5-约250mg的量的MTP抑制剂。
就非肠道给药而言，所述MTP抑制剂以约0.005mg/kg-约10mg/kg并优选约0.005mg/kg-约8mg/kg以1天1-4次地使用。
就口服而言，HMG CoA还原酶抑制剂，例如帕伐他丁、洛伐他丁、辛伐他汀、atorvastatin、氟伐地汀或西伐他汀，以Physician′s DeskReference中所述的使用剂量，例如以约1-2000mg，并优选约4-约200mg的量使用可以获得令人满意的结果。
所述角鲨烯合成酶抑制剂可以约10mg-约2000mg并优选约25mg-约200mg的量的剂量使用。
优选的口服剂量形式，例如片剂或胶囊，将含有约0.1-约100mg，优选约5-约80mg，更优选约10-约40mg的量的HMG CoA还原酶抑制剂。
优选的口服剂量形式，例如片剂或胶囊，将含有约10-约500mg，优选约25-约200mg的量的角鲨烯合成酶抑制剂。
式I的化合物和低脂血药、抗抑郁药或骨再吸收抑制剂可以相同的口服剂量形式一起使用或者以单独的口服剂量形式同时服用。
上述的组合物可以如上所述的剂量形式以1天1-4次的单一剂量或分开剂量给药。可以理想地以低剂量组合开始患者并逐渐上升至高剂量组合。
优选的低脂血药是帕伐他丁、辛伐他汀、洛伐他丁、atorvastatin、氟伐地汀或西伐他汀。
本发明的式I化合物可以经口或者非肠道地例如经皮下或静脉内、以及通过鼻施用、经直肠或舌下以约0.1-约100mg/kg，优选约0.2-约50mg/kg并且更优选约0.5-约25mg/kg(或者约1-约2500mg，优选约5-约2000mg)的剂量范围内的有效量以1天1次或2-4次的剂量机理给药到已知患这些疾病的不同哺乳动物，例如人、猫、狗等。
所述活性物质可以组合物如片剂、胶囊、软膏、亲水软膏、乳膏、洗剂、溶液或悬液或者其它类型的载体物质如透皮设备、离子电渗设备、直肠栓剂、吸入设备等使用。所述组合物或载体将单位剂量含有约5-约500mg的式I化合物。它们可以与生理上可接受的公认药学实践所称呼的载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂和风味剂复合成常规物质。
以下工作实施例代表了本发明的优选实施方式。实施例1
3-[[3，5-二溴-[4-羟基-3-(1-甲基乙基)苯氧基]苯基]氨基]-3- 氧代丙酸
化合物1a：
Figure A0180506800242
在用铝箔覆盖的烧瓶中将四氟硼酸二(3-异丙基-4-甲氧基苯基)碘(32.8g，64mmol)、2，6-二溴-4-硝基苯酚(12.6g，42mmol)和Cu粉[Lahcaster 300目(6.8g，108mmol)]悬浮于400ml的CH2Cl2中。在搅拌的同时加入三乙胺(18.4mL，219mmol)并在氩气下于暗处将该反应混合物搅拌4天。将粗反应混合物浓缩至约70mL，然后用3％-5％乙酸乙酯的己烷溶液分两部分将其各自进行色谱分离通过1.8L的Merck硅胶。化合物1a的组合产量是15.4g(81.9％)。
化合物1b：
Figure A0180506800243
将化合物1a(15.2g)，34.15mmol)溶于129mL冰醋酸和13mL水中。加入铁粉(Aldrich＜10微米，12g，215mmol)并在氩气下将反应搅拌过夜。将反应混合物通过Celite过滤并用约50mL醋酸将该垫充分洗涤。将滤液浓缩至约60mL并倒在400g的Na2CO3上。加入水(400mL)并将产物用乙酸乙酯(3×500mL每次)萃取。将所述乙酸乙酯在真空下浓缩并使用乙酸乙酯∶己烷混合物(8∶2)将残余物(13.2g)通过1.8L的Merck硅胶进行色谱分离。获得产率为61.7％的固体化合物1b(8.75g)。质子和碳NMR与所需结构一致。
化合物1c：
将化合物1b(8.1g，19.7mmol)溶于20mL二氯甲烷并在氩气下将该溶液滴加到预冷(约-60℃)的BBr3(18mL，约10当量)的180mL二氯甲烷溶液中。在该低温下固体沉淀出来。将反应慢慢升温至0℃，然后在0℃下搅拌1小时。反应用200mL的CH2Cl2稀释并通过倒入冷却且剧烈搅拌的饱和Na2CO3水溶液(300mL)和CH2Cl2(300mL)中骤冷。将有机层分离，用100mL的MeOH稀释并真空浓缩和吸入到MeOH(100mL)中且再次浓缩共3次。将残余物溶于400mL EtOAc，用饱和NaHCO3、生理盐水洗涤2次，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩获得固体1c(7.2g，91％产率)。质子和碳NMR与所需结构一致。
化合物1d：
Figure A0180506800252
将化合物1c(6.23g，15.5mmol)、丙二酸一乙酯(2.9g，22mmol)、N-甲基吗啉(1.75mL，15.8mmol)和羟基-7-氮杂苯并三唑(3.1g，23mmol)部分地溶于200mL的CH2Cl2。将该反应冷却至0℃并加入(1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.4g，23mmol)并将反应搅拌2小时。将反应混合物用200mL的CH2Cl2稀释并用水、饱和NaHCO3水溶液、生理盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用30％乙酸乙酯的己烷溶液将所得粗产物分2个批次通过各自300g的Merck硅胶进行色谱分离。将中间部分汇集并浓缩得到5.3g(66.7％)纯产物。将后面和前面部分合并得到0.96g被原料丙二酸酯和未知杂质略微污染的产物1d。
实施例1：
Figure A0180506800261
将所述丙二酸酯1d(5.180g，9.91mmol)溶于29.5mL甲醇中并冷却至0℃。然后在5分钟内将29.7mL的1N氢氧化钠(29.73mmol，3当量)加入到反应中并将反应加热到室温。15分钟之后，在真空下除去甲醇。然后剩余碱性溶液用29.7mL水稀释并在冰浴中冷却。向所述碱性溶液中滴加1N盐酸直到其pH为1。将所得白色半固体收集在一大的釉料漏斗上。固体用冷水洗涤5次，然后在氢氧化钾上于真空下干燥3天。所述标题化合物的最终重量为5.01g(99％产率)。所述产物具有一致的质谱数据。
1H NMR(500MHz，丙酮-D6，δ)：8.07(s，2H)，6.75(m，2H)，6.37(dd，1H，J＝8.8，3.3Hz)，3.51(s，2H)，3.28(q，1H，J＝6.5Hz)，1.17(d，6H，J＝7.1Hz)
13C NMR(500MHz，甲醇-D3，δ)：171.06，167.36，151.54，150.59，147.15，138.30，137.47，125.04，119.54，116.34，114.14，113.14，41.98，28.15，22.80
元素分析与C18H17Br2NO5·1.75H2O一致：C，41.68％；H，3.89％；N，2.63％；Br，30.70％实施例2
3-[[3，5-二氯-4-[4-羟基-3-(1-甲基乙基)苯氧基]苯基]氨基-3- 氧代丙酸
化合物2a：
在用铝箔覆盖的烧瓶中将四氟硼酸二-(3-异丙基-4-甲氧基苯基)碘(15.0g，29.4mmol)、2，6-二氯-4-硝基苯酚(4.16g，20mmol)和Cu粉[Lancaster 300目(3.2g，50mmol)]悬浮于200ml的CH2Cl2中。在搅拌的同时加入三乙胺(8.4mL，100mmol)并在氩气下于暗处将该反应混合物搅拌5天。将粗反应混合物浓缩至约50mL，然后用3％乙酸乙酯的己烷溶液将其进行色谱分离通过2.0L的Merck硅胶。化合物2a的组合产量是4.9g(68.8％)。所述产物具有一致的质子NMR谱。
化合物2b：
Figure A0180506800272
将化合物2a(4.9g)，13.8mmol)溶于80mL冰醋酸和8mL水中。加入铁粉(Aldrich＜10微米，4.6g，81.6mmol)并在氩气下将反应搅拌过夜。将反应混合物通过Celite过滤并用约50mL甲醇将该垫充分洗涤。将滤液于真空下浓缩。加入饱和Na2CO3(400mL)并将产物用乙酸乙酯(3×500mL每次)萃取。将所述乙酸乙酯萃取物在真空下浓缩并使用乙酸乙酯∶己烷混合物(8∶2)将残余物通过1.8L的Merck硅胶进行色谱分离。获得产率为49.4％的固体化合物2b(2.2g)。质子和碳NMR与所需结构一致。
化合物2c：
将化合物2b(1.8g，5.65mmol)溶于15mL二氯甲烷并在氩气下将该溶液滴加到预冷(约-60℃)的BBr3(5.3mL，56.5mmol)的40mL二氯甲烷溶液中。在该低温下固体沉淀出来。将反应慢慢升温至0℃，然后在0℃下搅拌1小时。反应用200mL的CH2Cl2稀释并通过倒入冷却且剧烈搅拌的饱和Na2CO3水溶液(200mL)和CH2Cl2(200mL)中骤冷。将有机层分离，用100mL的MeOH稀释并真空浓缩，由MeOH重复3次(每次50mL)。将残余物溶于300mL EtOAc，用饱和NaHCO3、生理盐水洗涤2次，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩获得化合物2c固体(1.77g，99％产率)。质子和碳NMR与所需结构一致。
化合物2d：
向用冰水浴冷却过的化合物2c(700mg，2.24mmol)、丙二酸一乙酯(440mg，3.32mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(632mg，3.33mmol)、1-羟基苯并三唑(450mg，3.40mmol)的CH2Cl2(24mL)的混合物中加入N-甲基吗啉(41μL，2.46mmol)。将温度加热至室温并在氩气下保持搅拌过夜(约18小时)。将反应混合物用30mL的CH2Cl2稀释，然后连续地用H2O(3×100mL)、1N HCl(3×150mL)、饱和NaHCO3(3×120mL)和生理盐水(1×150mL)洗涤。将CH2Cl2层在(Na2SO4)上干燥并在真空下浓缩得到632mg白色泡沫。粗产物通过色谱法(75g硅胶，20％EtOAc的己烷溶液)提纯得到500mg(52％)的提纯过的化合物2d白色固体。质子和碳NMR以及LC/MS与所述产物一致。
实施例2：
向化合物2d(330mg，0.78mmol)的甲醇(3.9mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(2.3mL，2.3mmol)。20分钟之后，混合物在真空下浓缩至水溶液，用3.2mL蒸馏水稀释。将该溶液冷却至0℃并用1N盐酸滴加酸化，直到其pH为1。将白色沉淀收集并于真空下在氢氧化钾上干燥18小时，得到288mg(74％)的标题化合物白色固体。质子和碳NMR以及LC/MS与所需产物一致。实施例3
3-[[3，5-二氯-[4-羟基-3-(1-甲基乙基)苯氧基]-2-甲基苯基]氨 基-3-氧代丙酸
化合物3a：
Figure A0180506800293
向用冰水浴冷却的4-氨基-2，6-二氯-3-甲基苯酚(0.70g，3.64mmol)的无水THF(18mL)溶液中加入三氟乙酸酐(0.92mg，0.62mL，4.39mmol)。将混合物加热至室温。1小时之后，将混合物吸入到EtOAc(50mL)中，然后用生理盐水洗涤(2×25mL)。所述EtOAc萃取物经干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩并在真空下干燥得到1.07g粗产物。粗产物通过色谱法(50g硅胶，20％EtOAc的己烷溶液)提纯得到0.93mg(89％)化合物3a淡橙色固体。
1H NMR(500MHz，CD3OD，δ)7.22(s，1H)，2.22(s，3H)
LC-MS ESI-[M-H]-＝286，288，290(100∶64∶10)
化合物3b：
Figure A0180506800301
向四氟硼酸二(3-异丙基-4-甲氧基苯基)碘(3.11g，6.07mmol)和铜(0.31g，4.86mmol)的CH2Cl2(12mL)混合物中加入化合物3a(0.70g，2.43mmol)和三乙胺(0.49g，0.68mL，4.88mmol)的CH2Cl2(12mL)溶液。于暗处在室温、氮气下将混合物保持搅拌92小时。将混合物通过一celite短垫过滤并将滤液于真空下浓缩。粗产物通过色谱法(200g硅胶，10％EtOAc的己烷溶液)提纯得到0.42g(40％)的化合物3b淡橙色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)：7.83(s，1H)，7.74(宽s，1H)，6.86(d，1H，J＝2.6Hz)，6.68(d，1H，J＝8.7Hz)，6.4(dd，1H，J＝8.7，3Hz)，3.77(s，3H)，3.27(m，1H)，2.36(s，3H)，1.18(d，6H，J＝7Hz)
LC-MS ESI-[M-H]-＝434，436，438(100∶64∶10)
化合物3c：
Figure A0180506800302
向化合物3b(243mg，0.557mmol)的冰醋酸溶液中加入48％HBr水溶液(5mL)。将该混合物加热至120℃并在该温度下保持2小时。将混合物降低至室温然后于真空下浓缩。将浓缩物吸入到EtOAc(75mL)中，然后用饱和NaHCO3水溶液将其pH调至7。所述EtOAc层用生理盐水洗涤(2×25mL)、干燥(MgSO4)、过滤、浓缩并于真空下干燥得到179mg略带紫色的固体粗产物。将该粗产物通过色谱法(25g硅胶，25％EtOAc的己烷溶液)提纯得到117.2mg(64％)的化合物3c白色固体。
1H NMR(500MHz，CD3OD，δ)6.78(s，1H)，6.60(d，1H，J＝3.3Hz)，6.58(d，1H，J＝8.8Hz)，6.28(dd，1H，J＝8.8，3.3Hz)，3.21(m，1H)，2.20(s，3H)，1.14(d，6H，J＝6.6Hz)
LC-MS ESI-[M-H]-＝324，326，328(100∶64∶10)
化合物3d：
Figure A0180506800311
向用冰水浴冷却过的化合物3c(78mg，0.24mmol)、丙二酸一乙酯(47mg，0.36mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(69mg，0.36mmol)、1-羟基苯并三唑(48mg，0.36mmol)的CH2Cl2(5mL)的混合物中加入N-甲基吗啉(25mg，27μL，0.24mmol)。将温度加热至室温并在氮气下保持搅拌过夜(约18小时)。将反应混合物吸入到EtOAc(50mL)中，然后连续地用H2O(2×20mL)、1N HCl(2×20mL)、饱和NaHCO3(2×25mL)和生理盐水(2×25mL)洗涤。将EtOAc层干燥(MgSO4)、过滤并在真空下浓缩得到136mg淡粉红色稠油粗产物。粗产物通过色谱法(25g硅胶，30％EtOAc的己烷溶液)提纯得到82mg(78％)的化合物3d白色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3，δ)9.56(s，1H)，8.10(s，1H)，6.82(d，1H，J＝3.3Hz)，6.60(d，1H，J＝8.3Hz)，6.34(dd，1H，J＝8.8，2.8Hz)，4.53(s，1H)，4.28(q，2H，J＝7.1Hz)，3.53(s，2H)，3.15(m，1H)，2.38(s，3H)，1.34(t，3H，J＝7.2Hz)，1.22(d，6H，J＝6.6Hz)
LC-MS ESI-[M-H]-＝438，440，442(100∶64∶10)
实施例3：
Figure A0180506800312
向化合物3d(70mg，0.16mmol)的THF(1.5mL)溶液中加入1N氢氧化锂水溶液(0.5mL，0.5mmol)。1小时之后，混合物用1N HCl酸化然后用EtOAc(50mL)萃取。所述EtOAc萃取物用生理盐水(2×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并于真空下浓缩得到57mg淡黄色固体。该粗产物显示出少量杂质，所以通过预备的反向HPLC将其提纯[梯度溶剂体系，从50％B：50％A到0％A：100％B(A＝90％H2O/10％MeOH+0.1％TFA，B＝90％MeOH/10％H2O+0.1％TFA)持续10分钟，YMC ODS 20×100mm柱]得到40mg(61％)标题化合物白色固体。
1H NMR(500MHz，CD3OD，δ)7.59(s，1H)，6.67(d，1H，J＝2.7Hz)，6.60(d，1H，J＝8.8Hz)，6.30(dd，1H，J＝8.8，3.3Hz)，3.50(s，2H)，3.23(m，1H)，2.34(s，3H)，1.16(d，6H，J＝6.6Hz)
MS ESI-[M-H]-＝410，412，414(100∶64∶10)实施例4
4-[[3，5-二氯-[4-羟基-3-(1-甲基乙基)苯氧基]苯基]氨基]-4- 氧代丁酸
化合物4a：
Figure A0180506800322
向预冷过的化合物1c(50mg，0.125mmol)的CH2Cl2(500μL)的-78℃溶液中加入三乙胺(26μL ml，0.18mmol)。然后滴加3-羰甲氧基丙酰氯(16μL，0.14mmol)。将反应搅拌2小时。将溶液加热至室温并于真空下浓缩得到26mg褐色油。然后将该粗产物用乙酸乙酯通过一2g的硅胶柱层。所述乙酸乙酯于真空下浓缩得到40mg(63％产率)的化合物4a黄色油。质子NMR和LC/MS与二酰化副产物污染的产物一致。实施例4：
向化合物4a(23mg，0.045mmol)的甲醇(1.5mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.08mL，0.08mmol)。3小时之后，混合物在真空下浓缩。将反应于冰水浴中冷却并加入1N盐酸直到其pH为1。所述水溶液用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。组合的乙酸乙酯层用生理盐水(2×20mL)洗涤并在Na2SO4上干燥。所述乙酸乙酯层于真空下浓缩得到15mg白色半固体。该粗材料通过预备的反向HPLC提纯[梯度溶剂体系，从50％A：50％B到0％A：100％B(A＝90％H2O/10％MeOH+0.1％TFA，B＝90％MeOH/10％H2O+0.1％TFA)持续15分钟，YMC ODS 20×100mm柱]得到8.0mg(36％)标题化合物白色固体。质子NMR和LC/MS与所需产物一致。实施例5
Figure A0180506800332
5-[[3，5-二氯-[4-羟基-3-(1-甲基乙基)苯氧基]-苯基]氨基]-5- 氧代戊酸
通过上面实施例4中所述的步骤，获得15.0mg(36％产率)的标题化合物白色固体。质子NMR和LC/MS与所需结构一致。实施例6
Figure A0180506800333
化合物6a：
向用冰水浴冷却过的化合物1c(40mg，0.10mmol)、马来酸一甲酯(36μL，0.29mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(72mg，0.38mmol)、1-羟基苯并三唑(54mg，0.40mmol)的CH2Cl2(50μL)的混合物中加入三乙胺(46μL，0.28mmol)。将温度加热至室温并在氮气下保持搅拌过夜(约18小时)。将混合物吸入EtOAc(50mL)中，然后连续地用H2O(2×20mL)、1N HCl(2×20mL)、饱和NaHCO3(2×25mL)和生理盐水(2×25mL)洗涤。将EtOAe层干燥(Na2SO4)，并在真空下浓缩得到30mg(58％)淡粉红色稠油粗产物。将此进行至水解步骤。其质子NMR和LC/MS与所需产物一致。实施例6：
向化合物6a(15mg，0.029mmol)的甲醇(1.5mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.08mL，0.08mmol)。3小时之后，将反应混合物于真空下浓缩除去甲醇。将所得溶液于冰水浴中冷却并加入1N盐酸直到其pH为1。所述水溶液用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。组合的乙酸乙酯层用生理盐水(2×30mL)洗涤并在Na2SO4上干燥。所述乙酸乙酯层于真空下浓缩得到12mg白色半固体。该粗材料通过预备的反向HPLC提纯[梯度溶剂体系，从50％A：50％B到0％A：100％B(A＝90％H2O/10％MeOH+0.1％TFA，B＝90％MeOH/10％H2O+0.1％TFA)持续15分钟，YMC ODS 20×100mm柱]得到7.9mg(53％)的标题化合物白色固体。质子NMR和LC/MS与所需结构一致。实施例7
通过上面实施例6中所述的步骤，获得17.9mg(46％)的标题化合物白色固体。质子NMR和LC/MS与所需结构一致。实施例8-19
通过适当利用上述的步骤和″新型甲状腺受体配体和方法″，Y.-L.Li，Y.Liu，A.Hedfors，J.Malm，C.Mellin，M.Zhang，PCT国际申请WO 9900353 A1 990107中发现的类似实施例，制备下表所述的实施例8-19。
  实施例     R2     R3
    8     Me     Me
    9     Me     Br
    10     Me     Cl
    11     Me     I
    12     Br     Cl
    13     Br     I
    14     Cl     I
    15     I     I
    16     H     Me
    17     H     Br
    18     H     Cl
    19     H     I

Claims (30)

1、一种下式的化合物，其中：
X是氧(-O-)、硫(-S-)、羰基(-CO-)、亚甲基(-CH2-)或-NH-；
Y是-(CH2)n-，其中n是1-5的整数，或者顺式或反式-C＝C-；
R1是卤素、三氟甲基、或1-6个碳原子的烷基或3-7个碳原子的环烷基；
R2和R3相同或不同，并且为氢、卤素、1-4个碳原子的烷基或3-6个碳原子的环烷基，R2和R3中至少一个不是氢；
R4是氢或低级烷基；
R6是氢或低级烷基；
R6是羧酸、或其酯、或其前药；
R7是氢或烷酰基或芳酰基或者能够生物转化产生自由苯酚结构的其它基团(其中R7＝H)；
包括其所有立体异构体、其前药、及其药用可接受的盐。
2、如权利要求1所述的化合物，其中X是O。
3、如权利要求2所述的化合物，其中R5是H。
4、如权利要求3所述的化合物，其中R1是异丙基。
5、如权利要求3所述的化合物，其中R2和R3各自独立地是卤素。
6、如权利要求3所述的化合物，其中R2和R3各自独立地是烷基。
7、如权利要求3所述的化合物，其中R2和R3之一是卤素并且另一个是烷基。
8、如权利要求3所述的化合物，其中R2和R3之一是卤素并且另一个是H。
9、如权利要求3所述的化合物，其中R2和R3之一是烷基并且另一个是H。
10、如权利要求3所述的化合物，其中R2和R3独立地是Cl、Br、甲基或乙基。
11、如权利要求3所述的化合物，其中R4是H。
12、如权利要求3所述的化合物，其中R4是甲基。
13、如权利要求3所述的化合物，其中Y是-(CH2)n-，n是1或2。
14、如权利要求3所述的化合物，其中Y是顺式或反式亚乙基。
15、如权利要求3所述的化合物，具有以下结构
Figure A0180506800031
或
Figure A0180506800032
或其烷基酯。
16、如权利要求1所述的化合物，具有以下结构或
或其烷基酯。
17、如权利要求1所述的化合物，具有以下结构
Figure A0180506800042
或
或其烷基酯。
18、如权利要求1所述的化合物，具有以下结构
Figure A0180506800044
或
19、如权利要求1所述的化合物，其是
20、一种预防、抑制或治疗与代谢机能障碍有关的疾病或者依赖于T3调节基因表达的疾病的方法，包括给予需要治疗的患者治疗有效量的权利要求1中所述的化合物。
21、如权利要求20所述的方法，其中所述与代谢机能障碍有关或依赖于T3调节基因表达的疾病是肥胖、血胆固醇过多、动脉粥样硬化、抑郁、骨质疏松症、甲状腺功能减退、甲状腺肿、甲状腺癌、青光眼、心律不齐、充血性心力衰竭、或皮肤紊乱或疾病。
22、一种药用组合物，含有有效量的权利要求1的化合物或其药用可接受的盐以及药用可接受的载体。
23、如权利要求21所述的方法，其中所述皮肤紊乱或疾病是真皮萎缩、因激光表面重修引起的手术后损伤、瘢痕疙瘩、条纹、脂肪团、粗糙皮肤、光化学皮肤损坏、扁平苔癣、鱼鳞癣、粉刺、牛皮癣、Dernier疾病、湿疹、特应性皮炎、氯痤疮、糠疹和皮肤疤痕。
24、一种使用权利要求1的化合物和类维生素A或维生素D模拟物治疗皮肤紊乱或疾病的方法。
25、一种药用组合物，含有权利要求1所述的化合物和低脂血药、抗糖尿病药、抗抑郁药、骨再吸收抑制剂、食欲抑制剂和/或抗肥胖药。
26、如权利要求25所述的组合物，其中所述低脂血药是噻唑烷二酮、MTP抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、非贝酸衍生物、ACAT抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠Na+/胆汁协同运输剂抑制剂、胆汁酸螯合剂和/或烟酸或其衍生物。
27、如权利要求25所述的组合物，其中所述低脂血药是帕伐他丁、辛伐他汀、洛伐他丁、atorvastatin、氟伐地汀或西伐他汀。
28、如权利要求25所述的组合物，其中所述化合物以与低脂血药或抗糖尿病药的重量比为约0.01∶1-约300∶1使用。
29、如权利要求25所述的组合物，其中所述抗糖尿病药是双胍、磺酰脲、葡萄糖甙酶抑制剂、噻唑烷二酮、胰岛素敏化剂、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)或胰岛素。
30、如权利要求29所述的组合物，其中所述抗糖尿病药是甲福明、格列本脲、glimepiride、glipyride、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齐特、阿卡糖、miglitol、troglitazone、pioglitazone、rosiglitazone和/或胰岛素。
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