JP2004500382A - 甲状腺受容体に対するアニリン系リガンド - Google Patents

Abstract

一般式：
【化１】

［式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ_２−、−ＣＯ−、または−ＮＨ−であり、Ｙは−（ＣＨ_２）_ｎ−（式中、ｎは１〜５の整数である）であるか、シス−エチレンまたはトランス−エチレンであり、Ｒ_１はハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数１〜６のアルキル、または炭素数３〜７のシクロアルキルであり、Ｒ_２およびＲ_３は同じであるかまたは相異なって、水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、または炭素数３〜６のシクロアルキルであり、Ｒ_２およびＲ_３の少なくとも一方は水素以外であるものとし、Ｒ_４は水素または低級アルキルであり、Ｒ_５は水素または低級アルキルであり、Ｒ_６はカルボン酸またはそのエステルもしくはプロドラッグであり、Ｒ_７は水素またはアルカノイルもしくはアロイルである］を有する新規甲状腺受容体リガンドを提供する。また、代謝機能障害に関係する疾患またはＴ_３の調節を受ける遺伝子の発現に依存する疾患を予防、抑制または処置する方法であって、治療有効量の上記化合物を投与する方法も提供する。上記代謝機能障害に関係する疾患またはＴ_３の調節を受ける遺伝子の発現に依存する疾患の例には、例えば肥満、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、心不整脈、うつ病、骨粗鬆症、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、甲状腺癌ならびに緑内障、うっ血性心不全および皮膚障害などがある。

Description

【０００１】
本発明は、甲状腺受容体リガンドであって、好ましくは甲状腺ホルモン受容体βに選択的な新規化合物、ならびにそれらの化合物の製造方法およびそれらの化合物を例えば代謝の調節などに使用する方法に関する。
【０００２】
ヒトでの代謝の調節に甲状腺ホルモンが広範な役割を果たすことはよく知られているが、甲状腺機能亢進症処置および甲状腺機能低下症処置の改良を目的とする新しい特異的薬物の発見および開発は遅々として進んでいない。そのため、他の重要な適応症（例えば高コレステロール血症、肥満および心不整脈など）の処置を目的とする甲状腺アゴニストおよび甲状腺アンタゴニストの開発も十分ではない。
【０００３】
甲状腺ホルモンは体内の事実上全ての細胞の代謝に影響を及ぼす。正常なレベルにある場合、これらのホルモンは体重、代謝率、体温および気分を維持し、血清低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベルに影響を及ぼす。したがって甲状腺機能低下症では、体重増加、ＬＤＬコレステロールレベルの上昇、およびうつ病が起こる。甲状腺機能亢進症に伴って過剰になると、これらにホルモンは体重減少、代謝亢進、血清ＬＤＬレベルの低下、心不整脈、心不全、筋衰弱、閉経後女性における骨喪失、および不安を引き起す。
【０００４】
現在、甲状腺ホルモンは主に甲状腺機能低下症患者に対する補充療法として使用されている。Ｌ−チロキシンによる治療は代謝機能を正常な状態に戻す。この治療は、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、チロキシン（３，５，３’，５’−テトラヨード−Ｌ−チロニンまたはＴ_４）およびトリヨードチロニン（３，５，３’−トリヨード−Ｌ−チロニンまたはＴ_３）レベルのルーチン血清測定によって、容易にモニターすることができる。しかし甲状腺ホルモンの有害作用には（特に老人における）補充療法を制限するものもいくつかある。
【０００５】
また、甲状腺ホルモンの作用の一部は、有害作用を最小限に抑えるか排除することができれば、非甲状腺障害にも治療的に有用である。潜在的に有用なそれらの作用には、体重減少、血清ＬＤＬレベルの低下、うつ病の改善、および骨形成の刺激が含まれる。甲状腺ホルモンを薬理学的に利用してこれらの障害を処置しようと今までになされた試みは、甲状腺機能亢進症の発現と、特に心血管毒性とによる制約を受けてきた。
【０００６】
特異的かつ選択的な甲状腺ホルモン受容体アゴニストが開発されれば、これらのよくある障害の特異的治療法につながり、同時に天然甲状腺ホルモンが持つ心血管毒性および他の毒性を回避することができるだろう。組織選択的な甲状腺ホルモンアゴニストは、組織による選択的な取り込みまたは排除、局部的または局所的な送達、当該アゴニストに結合された他のリガンドによる細胞へのターゲティング、および受容体サブタイプのターゲティングによって得ることができる。β型の甲状腺ホルモン受容体と選択的に相互作用する甲状腺ホルモン受容体アゴニストは、とりわけ魅力的な心毒性回避方法になる。
【０００７】
甲状腺ホルモン受容体（ＴＲ）は、他の核内受容体と同様に、一本のポリペプチド鎖からなる。様々な型の受容体は２つの異なる遺伝子αおよびβの産物であるらしい。さらなるアイソフォームの相違は、特異なＲＮＡプロセシングが各遺伝子から少なくとも２つのアイソフォームもたらすという事実に起因している。ＴＲα_１、ＴＲβ_１およびＴＲβ_２アイソフォームは甲状腺ホルモンを結合し、リガンド調節型転写因子として作用する。成人の場合、ほとんどの組織（とりわけ肝臓および筋肉）で、ＴＲβ_１アイソフォームが最も優勢な型である。ＴＲα_２アイソフォームは脳下垂体および中枢神経系の他の部分で優勢であり、甲状腺ホルモンを結合せず、多くの状況で転写抑制因子として作用する。ＴＲα_１アイソフォームも広く分布しているが、そのレベルはＴＲβ_１アイソフォームのレベルよりも一般に低い。このアイソフォームは発生にはとりわけ重要であると思われる。ＴＲβ遺伝子には多くの突然変異が見いだされており、それらは全般性甲状腺ホルモン抵抗性症候群を引き起すが、ＴＲα機能障害を引き起す突然変異は見つかっていない。
【０００８】
心臓（特に心拍数および心リズム）に対する甲状腺ホルモンの作用はその多くまたはほとんどがα型のＴＲα_１アイソフォームによって媒介されるのに対し、例えば肝臓、筋肉および他の組織に対する甲状腺ホルモンの作用はほとんどがβ型の受容体によってより多く媒介されることを示唆するデータ群が増えつつある。したがってＴＲβ選択的アゴニストは、甲状腺ホルモンの心リズムおよび心拍数に対する作用は誘発しないだろうが、甲状腺ホルモンの他の多くの作用は誘発するだろう。α型の甲状腺ホルモン受容体は、以下の理由から、心拍数の主動因であると考えられる：
１）欠損性ＴＲβ型ならびに高いＴ_４およびＴ_３循環レベルが認められる全般性甲状腺ホルモン抵抗性症候群では頻脈がごく普通にみとめられる；
２）頻脈はＴＲβ遺伝子の二重欠失を持つただ一人の記載患者に認められている（Ｔａｋｅｄａら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．＆ Ｍｅｔａｂ．１９９２，第７４巻，４９頁）；
３）マウスにおける二重ノックアウトＴＲα遺伝子は対照マウスより遅い心拍をもたらす（β遺伝子ではこれが起こらない）；
４）ヒト心筋ＴＲのウェスタンブロット解析によれば、ＴＲα_１、ＴＲα_２およびＴＲβ_２タンパク質の存在は認められるが、ＴＲβ_１の存在は認められない。
【０００９】
これらの指摘が正しいとすれば、ＴＲβ選択的アゴニストを使用することによって、心臓への作用を抑えつつ、多くの甲状腺ホルモン作用を模倣することができるだろう。そのような化合物は、（１）心血管合併症の危険がある高齢の甲状腺機能低下症患者における補充療法に、（２）心血管合併症の危険がある高齢の準臨床的甲状腺機能低下症患者における補充療法に、（３）肥満に、（４）血漿ＬＤＬレベルの上昇に起因する高コレステロール血症に、（５）うつ病に、また（６）骨吸収阻害剤との併用で骨粗鬆症に、使用することができる。
【００１０】
本発明は、甲状腺受容体リガンドであって下記の一般式Ｉを持つ化合物（その全立体異性体を含む）、そのプロドラッグエステル、およびその医薬的に許容できる塩を提供する：
【化７】

［式中、
Ｘは酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、メチレン（−ＣＨ_２−）、カルボニル（−ＣＯ−）、または−ＮＨ−であり、
Ｙは−（ＣＨ_２）_ｎ−（式中、ｎは１〜５の整数である）であるか、シスでもトランスでもよい−Ｃ＝Ｃ−（シス−エチレンまたはトランス−エチレンともいう）であり、
Ｒ_１はハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数１〜６のアルキル、または炭素数３〜７のシクロアルキルであり、
Ｒ_２およびＲ_３は同じであるかまたは相異なって、水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、または炭素数３〜６のシクロアルキルであり、Ｒ_２およびＲ_３の少なくとも一方は水素以外であるものとし、
Ｒ_４は水素または低級アルキルであり、
Ｒ_５は水素または低級アルキルであり、
Ｒ_６はカルボン酸またはそのエステル（好ましくはアルキルエステル）もしくはプロドラッグであり、
Ｒ_７は水素またはアルカノイルもしくはアロイル基（アセチルまたはベンゾイルなど）または生物変換を受けて遊離のフェノール構造（Ｒ_７＝Ｈ）を生成することができる他の基である］。
【００１１】
また本発明は、代謝機能障害に関係する疾患またはＴ_３の調節を受ける遺伝子の発現に依存する疾患を予防、抑制または処置する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物を投与する方法も提供する。式Ｉの化合物は好ましくはアゴニスト（好ましくは甲状腺ホルモン受容体βに選択的なアゴニスト）である。代謝機能障害に関係する疾患またはＴ_３の調節を受ける遺伝子の発現に依存する疾患の例は以下に説明するが、例えば肥満、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、心不整脈、うつ病、骨粗鬆症、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、甲状腺癌ならびに緑内障およびうっ血性心不全などがある。
【００１２】
本明細書の全体を通して使用する用語には、個々の事例について別段の限定を設けない限り、以下の定義が適用される。
【００１３】
本明細書で使用する用語「甲状腺受容体リガンド」は、甲状腺受容体（ｔｈｙｒｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）に結合する任意の成分を包含するものとする。リガンドはアゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニストまたは部分アンタゴニストとして作用しうる。「甲状腺受容体リガンド」を表すもう１つの用語は「甲状腺ホルモン様物質（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ）」である。
【００１４】
別段の表示がない限り、本明細書で単独の基としてまたは別の基の一部として使用される用語「低級アルキル」「アルキル」または「ａｌｋ」は、直鎖中に１〜１２個（アルキルまたはａｌｋの場合）の炭素（好ましくは１〜４個の炭素）を含む直鎖および分枝鎖炭化水素（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなど）を包含し、これらの基は、所望により、１〜４個の置換基（例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノおよび／またはカルボキシルもしくはそのアルキルエステルなど）で置換されていてもよい。
【００１５】
本明細書で単独の基としてまたは別の基の一部として使用される用語「アリール」は、環部分に６〜１０個の炭素を含む単環式および二環式芳香族基（フェニルまたはナフチル（１−ナフチルおよび２−ナフチルを含む）など）を指し、所望により、利用可能な炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノおよび／またはカルボキシルもしくはそのアルキルエステルから選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい。
【００１６】
本明細書で単独の基としてまたは別の基の一部として使用される用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族部分」は、１、２、３または４個のヘテロ原子（そのうちの１つは窒素原子でなければならず、他にもヘテロ原子が存在する場合は、それら他のヘテロ原子は窒素、酸素または硫黄であることができる）を含む５員または６員芳香環を指し、それらの環はもう１つのアリールまたはヘテロアリール環と縮合していてもよく、考えうるＮ−オキシドを包含する。ヘテロアリール基は、所望により、１〜４個の置換基（アリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノおよび／またはカルボキシルもしくはそのアルキルエステルなど）を含んでもよい。
【００１７】
別段の表示がない限り、本明細書で単独の基としてまたは別の基の一部として使用される用語「低級アルケニル」または「アルケニル」は、直鎖中の炭素数が２〜１２（好ましくは２〜５）であって、直鎖中に１〜６個の二重結合を含む直鎖基または分枝鎖基（例えばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニルなど）を指し、それらは「アルキル」の場合と同様に置換されていてもよい。
【００１８】
別段の表示がない限り、本明細書で単独の基としてまたは別の基の一部として使用される用語「低級アルキニル」または「アルキニル」は、直鎖中の炭素数が２〜１２（好ましくは２〜８）であって、直鎖中に１個の三重結合を含む直鎖基または分枝鎖基（例えば２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニルなど）を指し、それらは「アルキル」の場合と同様に置換されていてもよい。
【００１９】
本明細書で単独の基としてまたは別の基の一部として使用される用語「アルカノイル」は、カルボニル基に結合したアルキルである。
【００２０】
本明細書で単独の基としてまたは別の基の一部として使用される用語「アロイル」は、カルボニル基に結合したアリールである。
【００２１】
別段の表示がない限り、本明細書で単独の基としてまたは別の基の一部として使用される用語「シクロアルキル」は、１個の環を含み合計３〜７個（好ましくは３〜６個）の環形成炭素を含有する飽和環式炭化水素基または部分飽和（１または２個の二重結合を含む）環式炭化水素基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなど）を包含し、それらは「アルキル」の場合と同様に置換されていてもよい。
【００２２】
本明細書で単独の基としてまたは別の基の一部として使用される用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素ならびにＣＦ_３を指し、塩素または臭素は好ましい。
【００２３】
（ＣＨ_２）_ｎ基は、直鎖中に１〜５個の炭素を含むアルキレン基であって、前記直鎖は１、２または３個のアルキル置換基を含んでもよい。
【００２４】
（ＣＨ_２）_ｎ基の例としては、
【化８】

が挙げられる。
【００２５】
式Ｉの化合物は塩（特に医薬的に許容できる塩）として存在することができる。例えば式Ｉの化合物が少なくとも１つの塩基性中心を持っているとすると、それらの化合物は酸付加塩を形成することができる。これらの塩は例えば、強い無機酸、例えば鉱酸（例：硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸）、強い有機カルボン酸、例えば無置換であるかまたはハロゲンなどによって置換されている炭素原子数１〜４のアルカンカルボン酸（例：酢酸）、例えば飽和または不飽和ジカルボン酸（例：シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸）、例えばヒドロキシカルボン酸（例：アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸）、例えばアミノ酸（例：アスパラギン酸、グルタミン酸、リジンまたはアルギニン）または安息香酸、または有機スルホン酸、例えば無置換であるかまたはハロゲンなどによって置換されている（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルホン酸もしくはアリールスルホン酸（例：メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸）などによって形成される。所望により、塩基性中心が追加されている酸付加塩を形成させることもできる。また、少なくとも１つの酸性基（例えばＣＯＯＨ）を持つ式Ｉの化合物は、塩基との塩を形成することもできる。適切な塩基との塩は、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩などの金属塩（例：ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩）、またはアンモニアもしくは有機アミン（モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン（例：エチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンまたはジメチルプロピルアミン）またはモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ低級アルキルアミン（例：モノ−、ジ−またはトリ−エタノールアミン）など）との塩である。さらに分子内塩を形成させることもできる。医薬としての使用には適さないが、例えば遊離の化合物Ｉまたは医薬的に許容できるそれらの塩の単離または精製などに使用することができる塩も、本発明に包含される。
【００２６】
塩基性基を含む式Ｉの化合物の好ましい塩としては、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、または硝酸塩が挙げられる。
【００２７】
酸性基を含む式Ｉの化合物の好ましい塩としては、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウム塩ならびに医薬的許容できる有機アミンが挙げられる。
【００２８】
カルボン酸プロドラッグおよびプロドラッグ全般については、一般的な参考文献、例えばＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ編「Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９９６）の第３１章（Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈら著）（およびそこに含まれる参考文献）などに説明されている。
【００２９】
好ましいプロドラッグには、エチルエステルなどの低級アルキルエステル、またはピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）などのアシルオキシアルキルエステルなどがある。
【００３０】
Ｘ＝Ｏである式Ｉの化合物は好ましい。
【００３１】
Ｘ＝Ｏであり、
Ｙはシス−エチレンまたはトランス−エチレンであり、
Ｒ_１はハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数１〜６のアルキル、または炭素数３〜７のシクロアルキルであり、
Ｒ_２およびＲ_３は独立してブロモ、クロロ、またはメチルであり、
Ｒ_４は水素またはメチルであり、
Ｒ_５は水素であり、
Ｒ_６はカルボキシルであり、かつ
Ｒ_７は水素である式Ｉの化合物は、さらに好ましい。
【００３２】
また、Ｘ＝Ｏであり、
Ｙは−（ＣＨ_２）_ｎ−（式中、ｎは１または２である）であり、
Ｒ_１はハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数１〜６のアルキル、または炭素数３〜７のシクロアルキルであり、
Ｒ_２およびＲ_３は独立してブロモ、クロロ、またはメチルであり、
Ｒ_４は水素またはメチルであり、
Ｒ_５は水素であり、
Ｒ_６はカルボキシルであり、かつ
Ｒ_７は水素である式Ｉの化合物も好ましい。
【００３３】
Ｘ＝Ｏであり、
Ｙは−（ＣＨ_２）_ｎ−（式中、ｎは１である）であり、
Ｒ_１はハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数１〜６のアルキル、または炭素数３〜７のシクロアルキルであり（最も好ましくはイソプロピルであり）、
Ｒ_２およびＲ_３は独立してブロモまたはクロロであり、
Ｒ_４は水素またはメチルであり、
Ｒ_５は水素であり、
Ｒ_６はカルボキシルであり、かつ
Ｒ_７は水素である式Ｉの本発明化合物は、最も好ましい。
【００３４】
したがって、本発明の好ましい化合物は以下の構造を持つか、またはそのアルキルエステルだろう：
【化９】

【００３５】
好ましい化合物は以下の構造を持つか、またはそのアルキルエステル（そのメチルエステルまたはエチルエステルなど）である：
【化１０】

【００３６】
最も好ましい本発明の化合物は以下の構造を持つか、またはそのアルキルエステル（そのメチルエステルまたはエチルエステルなど）である：
【化１１】

【００３７】
式Ｉの化合物は、以下の反応式に記載する典型的製造法ならびに当業者に使用されている適当な刊行文献法によって製造することができる。これらの反応で使用される典型的な試薬および手順は下記実施例に見ることができる。下記反応式における保護および脱保護は、当技術分野で広く知られる方法によって行うことができる（例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第３版）Ｗｉｌｅｙ（１９９９）を参照されたい）。
【００３８】
反応式１は、Ｘ＝Ｏである式Ｉの化合物の一般合成法であり、この合成法では適当に置換されたヨードニウム塩１と適当なフェノール２とのカップリングを利用して中間体３を得る。構造式１および後述する他の反応式に含まれる他の該当する全ての構造において、ＰＧは、表示した官能基（この場合はフェノール酸素）に適した保護基を表す。各中間体に適した具体的保護基は当業者にはよく知られている（前掲の文献「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」も参照されたい）。続いて保護基および官能基の操作を行うことにより、所望する式Ｉの化合物が得られる。例えば中間体２がニトロフェノール化合物（Ｒ’およびＲ’’が酸素）であれば、カップリング生成物は対応するジアリールエーテルニトロ化合物３（Ｒ’＝Ｒ’’＝Ｏ）になるだろう。このニトロ中間体は対応するアリールアミンに容易に還元することができる（下記参照）。次に、生成したアリールアミンをアシル化して、所望する式Ｉ（Ｘ＝Ｏ）の化合物を容易に得ることができる。中間体２は保護アミノ官能基（例えばＲ’＝Ｒ_５およびＲ’’＝ＰＧ）を持っていてもよい。保護基（ＰＧ）は、後に標準的条件での酸分解および／または水素添加によって除去することができるｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）などのカルバミン酸エステルにすることができる。得られたアリールアミンをやはり当業者によく知られた手段によってアシル化すると、所望する式Ｉの化合物が得られる。また、ニトロベンゼンカップリング生成物の還元によって得られるアリールアミン（Ｒ’＝Ｒ’’＝Ｈである中間体３）を、還元的アミノ化反応でアルデヒドと反応させることにより、前記アルデヒド成分に由来するＲ_５基を導入することもできる。シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどを利用する還元的アミノ化法は、当業者によく知られている。次に、得られた生成物を標準的方法でアシル化して、式Ｉの化合物を得ることができる。
【００３９】
反応式１
【化１２】

反応式１に示したヨードニウム塩法は甲状腺ホルモン類似体の合成（ＰＣＴ国際出願ＷＯ９９／００３５３Ａ１「新規甲状腺レセプターリガンドおよび方法」Ｙ．−Ｌ．Ｌｉ，Ｙ．Ｌｉｕ，Ａ．Ｈｅｄｆｏｒｓ，Ｊ．Ｍａｌｍ，Ｃ．Ｍｅｌｌｉｎ，Ｍ．Ｚｈａｎｇ（公開日１９９９年１月７日）；Ｄ．Ｍ．Ｂ．Ｈｉｃｋｅｙら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，３１０３−３１１１，１９８８；Ｎ．Ｙｏｋｏｙａｍａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８，６９５−７０７，１９９５）およびジアリールエーテル類全般の合成（Ｅ．Ａ．Ｃｏｕｌａｄｏｕｒｏｓ，Ｖ．Ｉ．Ｍｏｕｔｓｏｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４０，７０２３−７０２６，１９９９）に関して文献に詳述されている。
【００４０】
反応式２は、Ｘ＝Ｏである式Ｉの化合物のもう１つの一般合成法であり、この合成法では、適当に置換されたニトロベンゼン中間体５を適当に置換されたフェノール４でアルキル化して、ニトロ中間体６を得る。中間体６中のニトロ官能基は当技術分野でよく知られる方法（例えば氷酢酸またはエタノールなどの極性溶媒中、ラネーニッケルまたはパラジウム−炭素触媒などの存在下で、接触水素添加を行う方法など）によってアミノ基に還元することができる。また還元は氷酢酸水溶液中、鉄粉を使って、周囲温度で達成することもできる。続いて保護基および官能基の操作を行うことにより、所望する式Ｉの化合物が得られる。
【００４１】
反応式２
【化１３】

反応式２に示した甲状腺ホルモン様物質用ジアリールエーテル類の一般合成法は、文献に十分な先例がある（Ｐ．Ｄ．Ｌｅｅｓｏｎ，Ｊ．Ｃ．Ｅｍｍｅｔｔ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，３０８５−３０９６，１９８８；Ｎ．Ｙｏｋｏｙａｍａら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８，５９５−７０７，１９９５）。
【００４２】
Ｘ＝Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＣＯまたはＣＨ_２である式Ｉの化合物の他の合成手段は、広く文献に記載されている（Ｘ＝Ｏの場合：Ｄ．Ｍ．Ｂ．Ｈｉｃｋｅｙら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，３０９７−３１０２，１９８８；Ｚ．−Ｗ．Ｇｕｏら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２，６７００−６７０１，１９９７；Ｄ．Ｍ．Ｔ．Ｃｈａｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３９，２９３３−２９３６，１９９８；Ｄ．Ａ．Ｅｖａｎｓら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３９，２９３７−２９４０，１９９８；Ｇ．Ｍ．Ｓａｌａｍｏｎｃｚｙｋら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３８，６９６５−６９６８，１９９７；Ｊ．−Ｆ．Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１９，１０５３９−１０５４０，１９９７；Ａ．Ｖ．Ｋａｌｉｎｉｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４，２９８６−２９８７，１９９９；Ｘ＝Ｎの場合：Ｄ．Ｍ．Ｔ．Ｃｈａｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３９，２９３３−２９３６，１９９８；Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８，７２１５，１９９６；Ｍ．Ｓ．Ｄｒｉｖｅｒ，Ｊ．Ｆ．Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８，７２１７，１９９６；Ｃ．Ｇ．Ｆｒｏｓｔ，Ｐ．Ｍｅｎｄｏｎｃａ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，２６１５−２６２３，１９９８による総説で取り上げられている文献を参照されたい；Ｘ＝Ｓの場合：Ｃ．Ｒ．Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，４３，４３４−４３７，１９４８；Ａ．Ｄｉｂｂｏら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２８９０−２９０２，１９６１；Ｎ．Ｙｏｋｏｙａｍａら，米国特許第５，４０１，７７２号（１９９５）；Ｘ＝ＣＯまたはＣＨ_２の場合：Ｌ．Ｈｏｒｎｅｒ，Ｈ．Ｈ．Ｇ．Ｍｅｄｅｍ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，８５，５２０−５３０，１９５２；Ｇ．Ｃｈｉｅｌｌｉｎｉら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５，２９９−３０６，１９９８）。
【００４３】
Ｘ＝ＯでありかつＲ_２およびＲ_３が独立して水素、ハロゲンまたはアルキルである式Ｉの化合物の合成に応用することができる方法は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ９９／００３５３Ａ１「新規甲状腺レセプターリガンドおよび方法」Ｙ．−Ｌ．Ｌｉ，Ｙ．Ｌｉｕ，Ａ．Ｈｅｄｆｏｒｓ，Ｊ．Ｍａｌｍ，Ｃ．Ｍｅｌｌｉｎ，Ｍ．Ｚｈａｎｇ（公開日１９９９年１月７日）に記載されている。
【００４４】
Ｘ＝Ｏである式Ｉの化合物のもう１つの一般合成法を反応式３に示す。この合成法では、適当に置換されたヨードニウム塩１を適当に置換された４−ヒドロキシ安息香酸中間体７とカップリングする。次に、得られたカップリング生成物８のカルボキシ保護基（ＰＧ’）を除去する。次に、８に対応する遊離カルボン酸中間体生成物を、既知のクルチウス反応用試薬（アジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）など）を使って、クルチウス転位反応にかける。クルチウス転位中間体はｔ−ブタノールまたはベンジルアルコールで捕捉して、生成物９（それぞれｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）保護アニリン）を得ることができる。これらの保護基は当技術分野で周知の方法によって除去して、対応する遊離アミン基にすることができる。次に、そのアミンを数多くの確立された方法の一つ（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または（１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）などのカップリング試薬を利用した遊離カルボン酸によるアシル化）でアシル化することにより、Ｘ＝Ｏである式Ｉの化合物を得ることができる。また遊離アミンは、等量の３級有機アミン（トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンなど）の存在下で、カルボン酸塩化物誘導体を使ってアシル化することもできる。
反応式３
【化１４】

【００４５】
本発明化合物の立体異性体は、混合状態でも、純粋もしくは実質的に純粋な状態でも、全て本発明に包含される。本発明の化合物は、Ｒ置換基のいずれか１つを含む炭素原子に不斉中心を持つことができる。したがって式Ｉの化合物はエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、またはそれらの混合物として存在することができる。製造工程ではラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを出発物質として使用することができる。ジアステレオマー生成物またはエナンチオマー生成物が製造される場合、それらは、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶などの従来の方法によって分離することができる。
【００４６】
本発明の化合物は好ましくは甲状腺ホルモン受容体βに選択的なアゴニストである。したがって本発明の化合物は単独での使用、または随意にＨＭＧ−Ｃｏレダクターゼ阻害剤、フィブラート、ＭＴＰ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤および／または他の脂質低下剤などの脂質調節剤との併用および／または随意に抗糖尿病薬との併用により、血清ＬＤＬレベルの低下による肥満、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症の処置に有用である。また本発明の化合物は単独での使用、または随意にフルオキセチンおよびデシプラミンなどの抗うつ剤との併用により、うつ病の改善に有用である。さらに本発明の化合物は、単独での使用、または随意にアレンドロン酸ナトリウムなどの既知の骨吸収阻害剤との併用により、骨形成を刺激して骨粗鬆症を処置するのに有用である。また本発明の化合物は、心血管合併症の危険がある高齢の甲状腺機能低下症または準臨床的甲状腺機能低下症患者の補充療法としても有用である。さらに本発明の化合物は、快適な生活を提供するために行われる高齢者の処置、および非中毒性甲状腺腫の処置、乳頭状または濾胞状甲状腺癌の管理（単独で使用またはＴ４と併用）、乾癬などの皮膚障害、緑内障、心血管疾患の処置（例えばアテローム性動脈硬化症およびうっ血性心不全の予防または処置）に役立ちうる。
【００４７】
肥満の処置には本発明の化合物を単独で使用するか、シブトラミンなどの食欲抑制剤と併用するか、かつ／またはオルリスタットなどの抗肥満薬と併用するか、かつ／またはβ３アゴニストと併用することができる。
【００４８】
本発明の化合物は、皮膚萎縮を伴う皮膚障害または皮膚疾患の処置、例えば糖質コルチコイド誘発性皮膚萎縮の処置（局所外用糖質コルチコイドによって誘発される皮膚萎縮の回復、局所外用糖質コルチコイドによって誘発される皮膚萎縮の予防（局所外用糖質コルチコイドとの同時処置、または糖質コルチコイドと本発明の化合物の両方を含む医薬品による処置など）、糖質コルチコイドを使った全身処置によって誘発される皮膚萎縮の回復／予防、糖質コルチコイドを使った局所処置によって誘発される呼吸器系の萎縮の回復／予防を含む）、ＵＶ誘発性皮膚萎縮、または加齢によって誘発される皮膚萎縮（しわ等）の処置、創傷治癒、ケロイド、皮膚線条、セルライト、肌荒れ、化学線皮膚損傷、扁平苔癬、魚鱗症、アクネ、乾癬、デルニエ（Ｄｅｒｎｉｅｒ’ｓ）病、湿疹、アトピー性皮膚炎、塩素ざ瘡、粃糠疹および皮膚瘢痕の処置にも使用することができる。
【００４９】
上述したような皮膚障害または皮膚疾患の処置では、本発明の化合物を単独で使用するか、所望により、ＰＤＲに開示されている量を使用してトレチノインなどのレチノイドまたはビタミンＤ類縁体と併用することができる。
【００５０】
所望により本発明の式Ｉの化合物と併用することができる脂質低下剤としては、チアゾリジンジオン類、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Ｎａ^＋／胆汁酸共輸送体阻害剤、胆汁酸遮蔽剤、および／またはニコチン酸およびその誘導体などを挙げることができる。
【００５１】
本発明で使用されるＭＴＰ阻害剤には、例えば米国特許第５，５９５，８７２号、米国特許第５，７３９，１３５号、米国特許第５，７１２，２７９号、米国特許第５，７６０，２４６号、米国特許第５，８２７，８７５号、米国特許第５，８８５，９８３号、および米国特許出願第０９／１７５，１８０号（出願日１９９８年１０月２０日、現在は米国特許第５，９６２，４４０号）に開示されているＭＴＰ阻害剤などがある。上記の各特許および特許出願に開示されている好ましいＭＴＰ阻害剤はそれぞれ好ましい。
【００５２】
上記の米国特許および特許出願はすべて参考文献として本明細書の一部を構成する。
【００５３】
本発明に従って使用される最も好ましいＭＴＰ阻害剤としては、例えば米国特許第５，７３９，１３５号および同第５，７１２，２７９号ならびに米国特許第５，７６０，２４６号に記載の好ましいＭＴＰ阻害剤が挙げられる。
【００５４】
最も好ましいＭＴＰ阻害剤は、９−［４−［４−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド：
【化１５】

である。
【００５５】
脂質低下剤としてはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を挙げることができ、これには例えば米国特許第３，９８３，１４０号に開示されているメバスタチンおよびその関連化合物、米国特許第４，２３１，９３８号に開示されているロバスタチン（メビノリン）およびその関連化合物、米国特許第４，３４６，２２７号に開示されているプラバスタチンおよびその関連化合物、米国特許第４，４４８，７８４号および同第４，４５０，１７１号に開示されているシンバスタチンおよびその関連化合物などがあるが、これらに限るわけではない。本発明で使用することができる他のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤としては、例えば米国特許第５，３５４，７７２号に開示されているフルバスタチン、米国特許第５，００６，５３０号および同第５，１７７，０８０号に開示されているセリバスタチン、米国特許第４，６８１，８９３号、同第５，２７３，９９５号、同第５，３８５，９２９号および同第５，６８６，１０４号に開示されているアトルバスタチン、米国特許第４，６１３，６１０号に開示されているメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０３４８８に開示されているメバロノラクトン誘導体のインデン類似体、米国特許第４，６４７，５７６号に開示されている６−［２−（置換ピロール−１−イル）アルキル）ピラン−２−オン類およびその誘導体、ＳｅａｒｌｅのＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロ酢酸塩、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０７０５４に開示されているメバロノラクトンのイミダゾール類似体、フランス国特許第２，５９６，３９３号に開示されている３−カルボキシ−２−ヒドロキシプロパンホスホン酸誘導体、欧州特許出願第０２２１０２５号に開示されている２，３−二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第４，６８６，２３７号に開示されているメバロノラクトンのナフチル類似体、米国特許第４，４９９，２８９号に開示されているようなオクタヒドロナフタレン類、欧州特許出願番号０，１４２，１４６Ａ２に開示されているメビノリン（ロバスタチン）のケト類似体、ならびに他の既知ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限るわけではない。
【００５６】
また、本発明での使用に適し、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの阻害に役立つホスフィン酸化合物は、ＧＢ２２０５８３７に開示されている。
【００５７】
本発明での使用に適したスクアレンシンテターゼ阻害剤としては、米国特許第５，７１２，３９６号に開示されているα−ホスホノスルホネート、Ｂｉｌｌｅｒら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，第３１巻，第１０号，１８６９〜１８７１頁に開示されている阻害剤（イソプレノイド（ホスフィニルメチル）ホスホネート類を含む）ならびに米国特許第４，８７１，７２１号、米国特許第４，９２４，０２４号、Ｂｉｌｌｅｒ，Ｓ．Ａ．，Ｎｅｕｅｎｓｃｈｗａｎｄｅｒ，Ｋ．，Ｐｏｎｐｉｐｏｍ，Ｍ．Ｍ．およびＰｏｕｌｔｅｒ，Ｃ．Ｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ，２，１−４０（１９９６）に開示されている他のスクアレンシンテターゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限るわけではない。
【００５８】
また、本発明での使用に適した他のスクアレンシンテターゼ阻害剤には、例えばＰ．Ｏｒｔｉｚ ｄｅ Ｍｏｎｔｅｌｌｏａｎｏら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，２０，２４３−２４９に開示されているテルペノイドピロリン酸類、ＣｏｒｅｙおよびＶｏｌａｎｔｅ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７６，９８，１２９１−１２９３に開示されているファルネシル二リン酸類似体Ａおよびプレスクアレンピロリン酸（ＰＳＱ−ＰＰ）類似体、ＭｃＣｌａｒｄ，Ｒ．Ｗ．ら，Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，１９８７，１０９，５５４４に記載されているホスフィニルホスホネート類、Ｃａｐｓｏｎ，Ｔ．Ｌ．博士論文（１９８７年６月、ユタ大学医化学科）のアブストラクト、目次、１６、１７、４０〜４３、４８〜５１頁、要約に記載されているシクロプロパン類などがある。
【００５９】
本発明での使用に適した他の脂質低下剤には、例えばフェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラートなどのフィブリン酸誘導体、および米国特許第３，６７４，８３６号に開示されている関連化合物（プロブコールおよびゲムフィブロジルが好ましい）、コレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−セファデックス（Ｓｅｃｈｏｌｅｘ（登録商標）、Ｐｏｌｉｃｅｘｉｄｅ（登録商標））などの胆汁酸遮蔽剤、ならびにリポスタビル（ｌｉｐｏｓｔａｂｉｌ）（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）、エーザイＥ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（ｉｍａｎｉｘｉｌ）（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｌｉｐｓｔａｔｉｎ）（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（ｉｓｔｉｇｍａｓｔａｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）（ＳＰＣ、Ｒｏｃｈｅ）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、Ｓａｎｄｏｚ５８−０３５、Ａｍｅｒｉｃａｎ ＣｙａｎａｍｉｄのＣＬ−２７７，０８２およびＣＬ−２８３，５４６（二置換尿素誘導体）、ニコチン酸、アシピモックス（ａｃｉｐｉｍｏｘ）、アシフラン（ａｃｉｆｒａｎ）、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、米国特許第４，７５９，９２３号に開示されているようなポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、米国特許第４，０２７，００９号に開示されているようなポリ（塩化ジアリルジメチルアンモニウム）およびイオネン類、ならびに他の既知の血清コレステロール低下剤などがあるが、これらに限るわけではない。
【００６０】
他の脂質低下剤として、以下の文献に開示されているようなＡＣＡＴ阻害剤を挙げることもできる：Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２４，９−１５（１９９９）（アバシミベ（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ））；「ＡＣＡＴ阻害剤Ｃ１−１０１１はハムスターの大動脈脂肪線条領域の予防と退縮に有効である」Ｎｉｃｏｌｏｓｉら，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（アイルランド・シャノン）（１９９８），１３７（１），７７−８５；「ＦＣＥ２７６７７の薬理学的プロフィール：アポＢ１００含有リポタンパク質の肝分泌の選択的抑制によって媒介される強力な脂質低下活性を持つ新規ＡＣＡＴ阻害剤」Ｇｈｉｓｅｌｌｉ，Ｇｉａｎｃａｒｌｏ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ．（１９９８），１６（１），１６−３０；「ＲＰ７３１６３：生物学的に利用可能なアルキルスルフィニル−ジフェニルイミダゾールＡＣＡＴ阻害剤」Ｓｍｉｔｈ，Ｃ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９６），６（１），４７−５０；Ｋｒａｕｓｅら著「ＡＣＡＴ阻害剤：実験動物における脂質低下活性および抗アテローム動脈硬化活性の生理学的機序」Ｒｕｆｆｏｌｏ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｒ．，Ｊｒ．，Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ，Ｍａｎｎｆｒｅｄ Ａ．編「Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ Ｐａｔｈｗａｙｓ」ＣＲＣ（フロリダ州ボカラトン）（１９９５）の１７３−９８頁；「ＡＣＡＴ阻害剤：抗アテローム動脈硬化薬候補」Ｓｌｉｓｋｏｖｉｃら，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４），１（３），２０４−２５；「コレステロール低下剤としてのアシル−ＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤６．脂質調節活性を持つ初めての水溶性ＡＣＡＴ阻害剤．アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）の阻害剤７．強化されたコレステロール低下活性を持つ一連の置換Ｎ−フェニル−Ｎ’−［（１−フェニルシクロペンチル）メチル］尿素の開発」Ｓｔｏｕｔら，Ｃｈｅｍｔｒａｃｔｓ：Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５），８（６），３５９−６２。
【００６１】
脂質低下剤はコレステロール吸収阻害剤（好ましくはＳｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈのＳＣＨ４８４６１ならびにＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ １１５，４５−６３（１９９５）およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１，９７３（１９９８）に開示されている阻害剤）であってもよい。
【００６２】
脂質低化剤は、例えばＤｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，２４，４２５−４３０（１９９９）に開示されているような回腸Ｎａ^＋／胆汁酸共輸送体阻害剤であってもよい。
【００６３】
好ましい脂質低化剤はプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンおよびセリバスタチンである。
【００６４】
上記の米国特許は参考文献として本明細書の一部を構成する。用法用量は医師用医薬品便覧および／または上述の特許に従うことになるだろう。
【００６５】
本発明の式Ｉの化合物は、併用する脂質低下剤、抗うつ剤および／または骨吸収阻害剤および／または食欲抑制剤に対して、約５００：１〜約０．００５：１、好ましくは約３００：１〜約０．０１：１００の重量比で使用されるだろう。
【００６６】
所望により本発明の式Ｉの化合物と併用することができる抗糖尿病薬としては、例えばビグアニド類、スルホニル尿素類、グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン類および／またはａＰ２阻害剤および／またはＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニストもしくはＰＰＡＲα／γ二重アゴニストおよび／またはＳＧＬＴ２阻害剤、またはメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）などを挙げることができる。
【００６７】
抗糖尿病薬は経口抗高血糖薬、好ましくはビグアニド、例えばメトホルミンもしくはフェンホルミンまたはそれらの塩などであってもよい。
【００６８】
抗糖尿病薬がビグアニドである場合、構造式Ｉの化合物は、ビグアニドに対して約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは約０．５：１〜約２：１の重量比で使用されるだろう。
【００６９】
また抗糖尿病薬はスルホニル尿素、例えばグリブリド（グリベンクラミドとも呼ばれる）、グリメピリド（米国特許第４，３７９，７８５号に開示されている）、グリピジド、グリクラジドもしくはクロロプロパミドまたは他の既知のスルホニル尿素類であるか、β細胞のＡＴＰ依存性チャネルに作用する他の抗高血糖薬であることも好ましく、なかでもグリブリドおよびグリピジドは好ましい。
【００７０】
構造式Ｉの化合物は、スルホニル尿素に対して約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは約０．２：１〜約１０：１の重量比で使用されるだろう。
【００７１】
経口抗糖尿病薬はアカルボース（米国特許第４，９０４，７６９号に開示されている）またはミグリトール（米国特許第４，６３９，４３６号に開示されている）などのグルコシダーゼ阻害剤であってもよく、これらは個別の経口剤形で投与することができる。
【００７２】
構造式Ｉの化合物は、グルコシダーゼ阻害剤に対して約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは約０．５：１〜約５０：１の重量比で使用されるだろう。
【００７３】
構造式Ｉの化合物はチアゾリジンジオン経口抗糖尿病薬または他のインスリン抵抗性改善薬（ＮＩＤＤＭ患者においてインスリン抵抗性改善効果を示すもの）、例えばトログリタゾン（Ｗａｒｎｅｒ−ＬａｍｂｅｒｔのＲｅｚｕｌｉｎ（登録商標）、米国特許第４，５７２，９１２号に開示されているもの）、ロジグリタゾン（ＳＫＢ）、ピオグリタゾン（武田）、三菱のＭＣＣ−５５５（米国特許第５，５９４，０１６号に開示されているもの）、Ｇｌａｘｏ−ＷｅｌｃｏｍｅのＧＩ−２６２５７０、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＣＰ−６８７２２、Ｐｆｉｚｅｒ）またはダルグリタゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＣＰ−８６３２５、Ｐｆｉｚｅｒ）などと併用してもよい。
【００７４】
構造式Ｉの化合物はチアゾリジンジオンに対して約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは約０．５：１〜約５：１の重量比で使用されるだろう。
【００７５】
約１５０ｍｇ未満の量のスルホニル尿素およびチアゾリジンジオン経口抗糖尿病薬は、構造式Ｉの化合物と共に一つの錠剤に組み込むことができる。
【００７６】
構造式Ｉの化合物は、インスリンなどの抗高血糖薬、またはＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（Ｈａｂｅｎｅｒの米国特許第５，６１４，４９２号に開示されているもの、この特許の明細書は参考文献として本明細書の一部を構成する）などのグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）と併用することもでき、これらは注射によって投与するか、鼻腔内に投与するか、または経皮もしくは経口腔粘膜装置によって投与することができる。
【００７７】
メトホルミン、スルホニル尿素類（グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロロプロパミド、グリクラジドなど）およびグルコシダーゼ阻害剤アカルボースもしくはミグリトールまたはインスリンを使用する場合は、それらを医師用医薬品便覧（ＰＤＲ）に表示されている用法用量で上述のような製剤として使用することができる。
【００７８】
メトホルミンまたはその塩を使用する場合は、メトホルミンまたはその塩を約５００〜約２０００ｍｇ／日の量で使用することができ、その量を１回量として投与するか、毎日１〜４回に分割して投与することができる。
【００７９】
チアゾリジンジオン抗糖尿病薬を使用する場合は、チアゾリジンジオン抗糖尿病薬を約０．０１〜約２０００ｍｇ／日の量で使用することができ、その量を１回量として投与するか、または１日あたり１〜４回に分割して投与することができる。
【００８０】
インスリンを使用する場合は、医師用医薬品便覧に表示されている製剤および用法用量でインスリンを使用することができる。
【００８１】
ＧＬＰ−１ペプチドを使用する場合は、米国特許第５，３４６，７０１号（ＴｈｅｒａＴｅｃｈ）、同第５，６１４，４９２号および同第５，６３１，２２４号（これらは参考文献として本明細書の一部を構成する）に記載されているように、ＧＬＰ−１ペプチドを経口腔粘膜剤として投与するか、経鼻投与するか、または非経口的に投与することができる。
【００８２】
抗糖尿病薬は、Ｍｕｒａｋａｍｉら著「ペルオキシソーム増殖剤応答性レセプターα（ＰＰＡＲα）およびＰＰＡＲγのコリガンドとして作用する新規インスリン抵抗性改善薬−Ｚｕｃｋｅｒ肥満ラットの肝臓における脂質代謝異常に対するＰＰＡＲα活性化の効果」Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４７，１８４１−１８４７（１９９８）に開示されているようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニストであってもよい。
【００８３】
抗糖尿病薬として、米国特許出願第０９／３９１，０５３号（１９９９年９月７日出願）および米国仮特許出願第６０／１２７，７４５号（１９９９年４月５日出願、代理人整理番号ＬＡ２７^＊）に開示されているようなａＰ２阻害剤を、前記参考文献に記載の用量で使用してもよい。
【００８４】
抗糖尿病薬は米国仮特許出願第６０／１５８，７７３号（１９９９年１０月１２日出願、代理人整理番号ＬＡ００４９^＊）に開示されているようなＳＧＬＴ２阻害剤であってもよい。
【００８５】
式Ｉの化合物はＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲｇγ／α二重アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤および／またはａＰ２阻害剤に対して、約０．０１：１〜約１００：１、好ましくは約０．５：１〜約５：１の重量比で使用されるだろう。
【００８６】
投与量は患者の年齢、体重および状態ならびに投与経路、剤形、投薬計画および所望する結果に応じて注意深く調節しなければならない。
【００８７】
脂質低下剤および抗糖尿病薬の投与量および製剤は、上述した様々な特許および特許出願ならびにＰＤＲの記載に従うことになるだろう。
【００８８】
他の脂質低下剤、抗うつ剤、骨吸収阻害剤、食欲抑制剤および抗肥満薬を使用する場合、その用量および製剤は、適宜、医師用医薬品便覧の最新版の記載に従うことになるだろう。
【００８９】
経口投与の場合は、毎日１〜４回、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約７５ｍｇ／ｋｇの量でＭＴＰ阻害剤を使用すると、満足できる結果が得られるだろう。
【００９０】
錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口剤形は、毎日１〜４回、約１〜約５００ｍｇ、好ましくは約２〜約４００ｍｇ、より好ましくは約５〜約２５０ｍｇのＭＴＰ阻害剤を含有するだろう。
【００９１】
非経口投与の場合、ＭＴＰ阻害剤は、毎日１〜４回、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約８ｍｇ／ｋｇの量で使用されるだろう。
【００９２】
経口投与の場合は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えばプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチン）を、医師用医薬品便覧に表示されている使用量（例えば約１〜２０００ｍｇ、好ましくは約４〜約２００ｍｇの量）で使用すると、満足できる結果が得られるだろう。
【００９３】
スクアレンシンテターゼ阻害剤は約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ〜約２００ｍｇの投与量で使用することができる。
【００９４】
錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口剤形は、約０．１〜約１００ｍｇ、好ましくは約５〜約８０ｍｇ、より好ましくは約１０〜約４０ｍｇのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含有するだろう。
【００９５】
錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口剤形は、約１０〜約５００ｍｇ、好ましくは約２５〜約２００ｍｇのスクアレンシンテターゼ阻害剤を含有するだろう。
【００９６】
式Ｉの化合物と脂質低化剤、抗うつ剤または骨吸収阻害剤とは、同じ経口剤形で、または同時に摂取される個別の経口剤形で、一緒に使用することができる。
【００９７】
上記の組成物は、上述の剤形で１日１回投与するか、または毎日１〜４回に分割して投与することができる。低用量併用で処置を開始し、徐々に高用量併用に移行していくことが賢明だろう。
【００９８】
好ましい脂質低下剤はプラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンである。
【００９９】
本発明の式Ｉの化合物は、上記の疾患に罹ることが知られている様々な哺乳動物種（例えばヒト、ネコ、イヌなど）に、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５〜約２５ｍｇ／ｋｇ（または約１〜約２５００ｍｇ、好ましくは約５〜約２０００ｍｇ）の有効量を毎日１回または毎日２〜４回に分割して、経口投与または非経口投与（例えば皮下投与または静脈内投与）ならびに経鼻投与、直腸投与または舌下投与することができる。
【０１００】
活性物質は、錠剤、カプセル剤、軟膏、親水性軟膏、クリーム剤、ローション剤、液剤もしくは懸濁剤などの組成物として、または例えば経皮装置、イオントフォレーシス装置、直腸坐剤、吸入装置などの他のタイプ担体材料に組み込んで利用することができる。組成物または担体は１投薬単位につき約５〜約５００ｍｇの式Ｉの化合物を含有するだろう。活性物質は一般に受け入れられている製薬実務に基づいて、従来の方法により、生理学に許容できるビヒクルまたは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤および着香料と混合することができる。
【０１０１】
以下の実施例は本発明の好ましい態様を表す。
【０１０２】
実施例１
【化１６】

３−［［３，５− ジブロモ −［４− ヒドロキシ −３−（１− メチルエチル ） フェノキシ ］ フェニル ］ アミノ ］−３− オキソプロパン酸
化合物 １ａ：
【化１７】

テトラフルオロホウ酸ビス（３−イソプロピル−４−メトキシフェニル）ヨードニウム（３２．８ｇ、６４ｍｍｏｌ）、２，６−ジブロモ−４−ニトロフェノール（１２．６ ｇ、４２ｍｍｏｌ）、Ｃｕ粉末［Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、３００メッシュ（６．８ｇ、１０８ｍｍｏｌ）］を、アルミニウム箔で覆ったフラスコ中のＣＨ_２Ｃｌ_２ ４００ｍｌに懸濁した。撹拌しながらトリエチルアミン（１８．４ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を暗所、アルゴン下で４日間撹拌した。粗製反応混合物を約７０ｍＬに濃縮した後、２つに分割し、それぞれ１．８リットルのＭｅｒｃｋ製シリカゲルにより、３％−５％酢酸エチル／ヘキサン類を使って、クロマトグラフィーを行った。化合物１ａの総収量は１５．４ｇ（８１．９％）だった。
【０１０３】
化合物 １ｂ：
【化１８】

化合物１ａ（１５．２ｇ、３４．１５ｍｍｏｌ）を氷酢酸１２９ｍＬおよび水１３ｍＬに溶解した。鉄粉末（Ａｌｄｒｉｃｈ、＜１０ミクロン、１２ｇ、２１５ｍｍｏｌ）を加え、反応系をアルゴン下で一晩撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、濾過床を約５０ｍＬの酢酸で洗浄した。濾液を約６０ｍＬに濃縮し、４００ｇのＮａ_２ＣＯ_３に注ぎ込んだ。水（４００ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（各５００ｍＬ×３）で抽出した。酢酸エチル層を減圧下で濃縮し、酢酸エチル：ヘキサン混液（８：２）を使って、残渣（１３．２ｇ）をＭｅｒｃｋ製シリカゲル１．８リットルによるクロマトグラフィーにかけた。化合物１ｂ（８．７５ｇ）を固体として６１．７％の収率で得た。プロトンおよびカーボンＮＭＲは所期の構造と合致した。
【０１０４】
化合物 １ｃ：
【化１９】

化合物１ｂ（８．１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、その溶液を、前もって冷却（約−６０℃）しておいたＢＢｒ_３（１８ｍＬ、約１０等量）のジクロロメタン（１８０ｍＬ）溶液に、アルゴン下で滴下した。この低温では固体が析出した。反応系をゆっくり０℃まで温めた後、０℃で１時間撹拌した。反応系を２００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３００ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）の激しく撹拌した冷溶液に注ぎ込むことによってクエンチした。有機層を分離し、１００ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に取り出して、再濃縮を３回繰り返した。残渣を４００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３および食塩水で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、減圧下で濃縮したところ、１ｃを固体（７．２ｇ、収率９１％）として得た。プロトンおよびカーボンＮＭＲは所期の構造と合致した。
【０１０５】
化合物 １ｄ：
【化２０】

化合物１ｃ（６．２３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、マロン酸モノエチルエステル（２．９ｇ、２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１．７５ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３．１ｇ，２３ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に部分溶解した。その反応系を０℃に冷却し、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．４ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物を２００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を２分割して、各３００ｇのＭｅｒｃｋ製シリカゲルにより、３０％酢酸エチル／ヘキサン類を使ったクロマトグラフィーにかけた。中間画分をプールし、濃縮したところ、純粋な生成物５．３ｇ（６６．７％）を得た。前後の画分は、出発マロン酸エステルと未知の不純物とがわずかに混入している合わせて０．９６ｇの生成物１ｄだった。
【０１０６】
実施例１：
【化２１】

マロン酸エステル１ｄ（５．１８０ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）をメタノール２９．５ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。次に、２９．７ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム（２９．７３ｍｍｏｌ、３等量）を５分間かけて反応系に加え、反応系を室温まで温めた。１５分後にメタノールを減圧下で除去した。残った塩基性溶液を２９．７ｍＬの水で希釈し、氷浴で冷却した。その塩基性溶液にｐＨが１になるまで１Ｎ塩酸を滴下した。生成した白色半固体を大きい焼結ガラスフィルターロートで集めた。その固体を冷水で５回洗浄し、水酸化カリウム上で３日間減圧乾燥した。標題化合物の最終重量は５．０１ｇ（収率９９％）だった。生成物の質量スペクトルデータに矛盾はなかった。
【０１０７】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−Ｄ_６，δ）：８．０７（ｓ，２Ｈ）、６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，３．３Ｈｚ）、３．５１（ｓ，２Ｈ）、３．２８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．１７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
^１３Ｃ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−Ｄ_３，δ）：１７１．０６、１６７．３６、１５１．５４、１５０．５９、１４７．１５、１３８．３０、１３７．４７、１２５．０４、１１９．５４、１１６．３４、１１４．１４、１１３．１４、４１．９８、２８．１５、２２．８０
元素分析はＣ_１８Ｈ_１７Ｂｒ_２ＮＯ_５・１．７５Ｈ_２Ｏと合致：Ｃ，４１．６８％；Ｈ，３．８９％；Ｎ，２．６３％；Ｂｒ，３０．７０％。
【０１０８】
実施例２
【化２２】

３−［［３，５− ジクロロ −４−［４− ヒドロキシ −３−（１− メチルエチル ） フェノキシ ］ フェニル ］ アミノ ］−３− オキソプロパン酸
化合物 ２ａ：
【化２３】

テトラフルオロホウ酸ビス（３−イソプロピル−４−メトキシフェニル）ヨードニウム（１５．０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−４−ニトロフェノール（４．１６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＣｕ粉末［Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、３００メッシュ（３．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）］を、アルミニウム箔で覆ったフラスコ中のＣＨ_２Ｃｌ_２ ２００ｍｌに懸濁した。撹拌しながらトリエチルアミン（８．４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を暗所、アルゴン下で５日間撹拌した。粗製反応混合物を約５０ｍＬに濃縮した後、２．０リットルのＭｅｒｃｋ製シリカゲルにより、３％酢酸エチル／ヘキサン類を使って、クロマトグラフィーを行った。化合物２ａの総収量は４．９ｇ（６８．８％）だった。生成物のプロトンＮＭＲスペクトルに矛盾はなかった。
【０１０９】
化合物 ２ｂ：
【化２４】

化合物２ａ（４．９ｇｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を氷酢酸８０ｍＬおよび水８ｍＬに溶解した。鉄粉末（Ａｌｄｒｉｃｈ、＜１０ミクロン、４．６ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応系をアルゴン下で一晩撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、濾過床を約５０ｍＬのメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（４００ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（各５００ｍＬ×３）で抽出した。酢酸エチル抽出物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル：ヘキサン類混液（８：２）を使って、残渣をＭｅｒｃｋ製シリカゲル１．８リットルによるクロマトグラフィーにかけた。化合物２ｂ（２．２ｇ）を固体として４９．４％の収率で得た。プロトンおよびカーボンＮＭＲは所期の構造と合致した。
化合物 ２ｃ：
【化２５】

化合物２ｂ（１．８ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、その溶液を、前もって冷却（約−６０℃）しておいたＢＢｒ_３（５．３ｍＬ、５６．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、アルゴン下で滴下した。この低温では固体が析出した。反応系をゆっくり０℃まで温めた後、０℃で１時間撹拌した。反応系を２００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）の激しく撹拌した冷溶液に注ぎ込むことによってクエンチした。有機層を分離し、１００ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（各５０ｍＬ）からの濃縮を３回繰り返した。残渣を３００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３および食塩水で２回洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、減圧下で濃縮したところ、２ｃを固体（１．７７ｇ、収率９９％）として得た。プロトンおよびカーボンＮＭＲは所期の構造と合致した。
【０１１０】
化合物 ２ｄ：
【化２６】

氷水浴で冷却したＣＨ_２Ｃｌ_２（２４ｍＬ）中の化合物２ｃ（７００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、マロン酸モノエチルエステル（４４０ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６３２ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）からなる混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（４１μＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。温度を室温まで上昇させた後、アルゴン下で一晩（約１８時間）撹拌放置した。その混合物を３０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した後、水（１００ｍＬ×３）、１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ×３）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１２０ｍＬ×３）および食塩水（１５０ｍＬ×１）で順次洗浄した。ＣＨ_２Ｃｌ_２層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下で濃縮して、６３２ｍｇの白色泡状物を得た。その粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル７５ｇ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製したところ、精製された化合物２ｄ ５００ｍｇ（５２％）を白色固体として得た。プロトンおよびカーボンＮＭＲならびにＬＣ／ＭＳは生成物と合致した。
【０１１１】
実施例 ２：
【化２７】

化合物２ｄ（３３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（３．９ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後に、その混合物を減圧下で濃縮することによって水溶液とし、それを３．２ｍＬの蒸留水で希釈した。得られた溶液を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌを滴下することによってｐＨが１になるまで酸性化した。白色沈殿物を集め、水酸化カリウム上で１８時間減圧乾燥したところ、標題の化合物２８８ｍｇ（７４％）を白色固体として得た。プロトンおよびカーボンＮＭＲならびにＬＣ／ＭＳは初期の生成物と合致した。
【０１１２】
実施例３
【化２８】

３−［［３，５− ジクロロ −［４− ヒドロキシ −３−（１− メチルエチル ） フェノキシ ］−２− メチルフェニル ］ アミノ ］−３− オキソプロパン酸
化合物 ３ａ：
【化２９】

氷水浴で冷却した４−アミノ−２，６−ジクロロ−３−メチルフェノール（０．７０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．９２ｍｇ、０．６２ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温まで温めた。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に取り出し、食塩水（２５ｍＬ×２）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、濃縮し、減圧乾燥して、１．０７ｇの粗生成物を得た。その粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル５０ｇ、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製したところ、０．９３ｍｇ（８９％）の化合物３ａを明橙色固体として得た。
【０１１３】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３０Ｄ，β）：７．２２（ｓ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ⁻ ［Ｍ−Ｈ］⁻＝２８６、２８８、２９０（１００：６４：１０）。
【０１１４】
化合物 ３ｂ：
【化３０】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ）中のテトラフルオロホウ酸ビス（３−イソプロピル−４−メトキシフェニル）ヨードニウム（３．１１ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）と銅（０．３１ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の混合物に、化合物３ａ（０．７０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４９ｇ、０．６８ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を暗所、Ｎ_２下に室温で９２時間撹拌放置した。 混合物を、短いセライト層を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル２００ｇ、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製したところ、０．４２ｇ（４０％）の化合物３ｂを明橙色固体として得た。
【０１１５】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３，δ）：７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（幅広いｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，３Ｈｚ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ⁻ ［Ｍ−Ｈ］⁻＝４３４、４３６、４３８（１００：６４：１０）。
【０１１６】
化合物 ３ｃ：
【化３１】

化合物３ｂ（２４３ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）の氷酢酸溶液に、４８％ＨＢｒ水溶液（５ｍＬ）を加えた。その混合物を１２０℃に加熱し、その温度で２時間維持した。その混合物を周囲温度まで冷却した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に取り出し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨを７に調節した。ＥｔＯＡｃ層を食塩水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、濃縮し、減圧乾燥して、紫がかった固体粗生成物１７９ｍｇを得た。その粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製したところ、１１７．２ｍｇ（６４％）の化合物３ｃを白色固体として得た。
【０１１７】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ，δ）：６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，３．３Ｈｚ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ⁻ ［Ｍ−Ｈ］⁻＝３２４、３２６、３２８（１００：６４：１０）。
【０１１８】
化合物 ３ｄ：
【化３２】

氷水浴で冷却したＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の化合物３ｃ（７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、マロン酸モノエチルエステル（４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）からなる混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（２５ｍｇ、２７μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。温度を室温まで上昇させた後、Ｎ_２下で一晩（約１８時間）撹拌放置した。その混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に取り出した後、水（２０ｍＬ×２）、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２５ｍＬ×２）および食塩水（２５ｍＬ×２）で順次洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧下で濃縮したところ、わずかに桃色がかった濃厚な油状物１３６ｍｇを粗生成物として得た。その粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル２５ｇ、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製したところ、８２ｍｇ（７８％）の化合物３ｄを白色固体として得た。
【０１１９】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣ１_３，δ）：９．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、４．５３（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ⁻ ［Ｍ−Ｈ］⁻＝４３８、４４０、４４２（１００：６４：１０）
実施例 ３：
【化３３】

化合物３ｄ（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後に、その混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、減圧下で濃縮して、わずかに黄色がかった固体５７ｍｇを得た。その粗生成物はごく少量の不純物を示したので、分取用逆相ＨＰＬＣ［１０分間で５０％Ｂ：５０％Ａから０％Ａ：１００％Ｂへの勾配溶媒系（Ａ＝９０％Ｈ_２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）、ＹＭＣ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍカラム］で精製したところ、４０ｍｇ（６１％）の標題化合物を白色固体として得た。
【０１２０】
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３０Ｄ，δ）：７．５９（ｓ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，３．３Ｈｚ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ ＥＳＩ⁻ ［Ｍ−Ｈ］⁻＝４１０、４１２、４１４（１００：６４：１０）。
【０１２１】
実施例４
【化３４】

４−［［３，５− ジクロロ −［４− ヒドロキシ −３−（１− メチルエチル ） フェノキシ ］ フェニル ］ アミノ ］−４− オキソブタン酸
化合物 ４ａ：
【化３５】

前もって−７８℃に冷却しておいた化合物１ｃ（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５００μＬ）溶液に、トリエチルアミン（２６μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。次に塩化３−カルボメトキシプロピオニル（１６μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応系を２時間撹拌した。その溶液を室温まで温め、減圧下で濃縮して、２６ｍｇの褐色油状物を得た。次に酢酸エチルを使ってこの粗生成物をシリカゲル２ｇの層に通した。得られた酢酸エチル溶液を減圧下で濃縮したところ、４０ｍｇ（収率６３％）の化合物４ａを黄色油状物として得た。プロトンＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳは、ジアシル化副生成物が混入している生成物に合致するものだった。
【０１２２】
実施例 ４：
【化３６】

化合物４ａ（２３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０８ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に、その混合物を減圧下で濃縮した。その反応系を氷水浴で冷却し、ｐＨが１になるまで１Ｎ ＨＣｌを添加した。得られた水溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。酢酸エチル層を減圧下で濃縮したところ、白色の半固体１５ｍｇを得た。その粗製物を分取用逆相ＨＰＬＣ［１５分間で５０％Ａ：５０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂへの勾配溶媒系（Ａ＝９０％Ｈ_２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）、ＹＭＣ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍカラム］で精製したところ、８．０ｍｇ（３６％）の標題化合物を白色固体として得た。プロトンＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳは所期の生成物と合致した。
【０１２３】
実施例５
【化３７】

５−［［３，５− ジクロロ −［４− ヒドロキシ −３−（１− メチルエチル ） フェノキシ ］ フェニル ］ アミノ ］−５− オキソペンタン酸
実施例４に関して上に説明した方法により、１５．０ｍｇ（収率３６％）の標題化合物を白色固体として得た。プロトンＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳは所期の構造と合致した。
【０１２４】
実施例６
【化３８】

化合物 ６ａ：
【化３９】

氷水浴で冷却したＣＨ_２Ｃｌ_２（５０μＬ）中の化合物１ｃ（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、マロン酸モノメチルエステル（３６μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）からなる混合物にトリエチルアミン（４６μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。温度を室温まで上昇させた後、窒素下で一晩（約１８時間）撹拌放置した。その混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に取り出し、水（２０ｍＬ×２）、１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ×２）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２５ｍＬ×２）および食塩水（２５ｍＬ×２）で順次洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下で濃縮したところ、３０ｍｇ（５８％）のわずかに桃色がかった濃厚な油状物を粗生成物として得た。これをそのまま加水分解工程に使用した。プロトンＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳは所期の生成物に合致した。
【０１２５】
実施例 ６：
【化４０】

化合物６ａ（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（１．５ｍＬ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０８ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後に、反応混合物を減圧下で濃縮することにより、メタノールを除去した。得られた溶液を氷水浴で冷却し、ｐＨが１になるまで１Ｎ ＨＣｌを添加した。得られた水溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。酢酸エチル層を減圧下で濃縮したところ、白色の半固体１２ｍｇを得た。その粗製物を分取用逆相ＨＰＬＣ［１５分間で５０％Ａ：５０％Ｂから０％Ａ：１００％Ｂへの勾配溶媒系（Ａ＝９０％Ｈ_２Ｏ／１０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）、ＹＭＣ ＯＤＳ ２０×１００ｍｍカラム］で精製したところ、７．９ｍｇ（５３％）の標題化合物を白色固体として得た。プロトンＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳは所期の生成物と合致した。
【０１２６】
実施例７
【化４１】

実施例６に関して上に説明した方法により、１７．９ｍｇ（４６％）の標題化合物を白色固体として得た。プロトンＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳは所期の構造と合致した。
【０１２７】
実施例８〜１９
【化４２】

上記の方法と、ＰＣＴ国際出願ＷＯ９９／００３５３Ａ１「新規甲状腺レセプターリガンドおよび方法」Ｙ．−Ｌ．Ｌｉ，Ｙ．Ｌｉｕ，Ａ．Ｈｅｄｆｏｒｓ，Ｊ．Ｍａｌｍ，Ｃ．Ｍｅｌｌｉｎ，Ｍ．Ｚｈａｎｇ（公開日１９９９年１月７日）に記載されている類似の実施例に関する方法とを組み合わせて、適宜応用することにより、以下の表に記載する実施例８〜１９を製造する。
【化４３】

Claims (30)

1. 式：
   

   

   ［式中、
   Ｘは酸素（−Ｏ−）、硫黄（−Ｓ−）、カルボニル（−ＣＯ−）、メチレン（−ＣＨ_２−）、または−ＮＨ−であり、
   Ｙは−（ＣＨ_２）_ｎ−（式中、ｎは１〜５の整数である）であるか、シスまたはトランスの−Ｃ＝Ｃ−であり、
   Ｒ_１はハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数１〜６のアルキル、または炭素数３〜７のシクロアルキルであり、
   Ｒ_２およびＲ_３は同じであるかまたは相異なって、水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、または炭素数３〜６のシクロアルキルであり、Ｒ_２およびＲ_３の少なくとも一方は水素以外であるものとし、
   Ｒ_４は水素または低級アルキルであり、
   Ｒ_５は水素または低級アルキルであり、
   Ｒ_６はカルボン酸またはそのエステルもしくはプロドラッグであり、
   Ｒ_７は水素またはアルカノイルもしくはアロイル基または生物変換を受けて遊離のフェノール構造（Ｒ_７＝Ｈ）を生成することができる他の基である］
   の化合物（その全立体異性体を含む）、そのプロドラッグ、またはその医薬的に許容できる塩。
2. Ｘが酸素である請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ_５が水素である請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ_１がイソプロピルである請求項３に記載の化合物。
5. Ｒ_２およびＲ_３がそれぞれ独立してハロゲンである請求項３に記載の化合物。
6. Ｒ_２およびＲ_３がそれぞれ独立してアルキル基である請求項３に記載の化合物。
7. Ｒ_２およびＲ_３の一方がハロゲンであり、他方がアルキル基である請求項３に記載の化合物。
8. Ｒ_２およびＲ_３の一方がハロゲンであり、他方が水素である請求項３に記載の化合物。
9. Ｒ_２およびＲ_３の一方がアルキルであり、他方が水素である請求項３に記載の化合物。
10. Ｒ_２およびＲ_３が独立してＣｌ、Ｂｒ、メチルまたはエチルである請求項３に記載の化合物。
11. Ｒ_４が水素である請求項３に記載の化合物。
12. Ｒ_４がメチルである請求項３に記載の化合物。
13. Ｙが−（ＣＨ_２）_ｎ−（式中、ｎは１または２である）である請求項３に記載の化合物。
14. Ｙがシス−エチレンまたはトランス−エチレンである請求項３に記載の化合物。
15. 以下の構造を有する請求項３に記載の化合物またはそのアルキルエステル。
    

    
16. 以下の構造を有する請求項１に記載の化合物またはそのアルキルエステル。
    

    
17. 以下の構造を有する請求項１に記載の化合物またはそのアルキルエステル。
    

    
18. 以下の構造を有する請求項１に記載の化合物。
    

    
19. 

    である請求項１に記載の化合物。
20. 代謝機能障害に関係する疾患またはＴ_３の調節を受ける遺伝子の発現に依存する疾患を予防、抑制または処置する方法であって、処置を必要とする患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することからなる方法。
21. 代謝機能障害に関係する疾患またはＴ_３の調節を受ける遺伝子の発現に依存する疾患が肥満、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、うつ病、骨粗鬆症、甲状腺機能低下症、甲状腺腫、甲状腺癌、緑内障、心不整脈、うっ血性心不全、または皮膚障害もしくは皮膚疾患である請求項２０に記載の方法。
22. 有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できる担体と共に含む医薬組成物。
23. 皮膚障害または皮膚疾患が皮膚萎縮、レーザー剥皮術（ｌａｓｅｒ ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）によって起こる術後紫斑、ケロイド、皮膚線条、セルライト、肌荒れ、化学線皮膚損傷、扁平苔癬、魚鱗症、アクネ、乾癬、デルニエ（Ｄｅｒｎｉｅｒ’ｓ）病、湿疹、アトピー性皮膚炎、塩素ざ瘡、粃糠疹、または皮膚瘢痕である請求項２１に記載の方法。
24. 請求項１の化合物およびレチノイドまたはビタミンＤ類縁体の併用による皮膚障害または皮膚疾患の処置方法。
25. 請求項１に記載の化合物と脂質低下剤、抗糖尿病薬、抗うつ剤、骨吸収阻害剤、食欲抑制剤および／または抗肥満薬との薬学的組合わせ。
26. 脂質低下剤がチアゾリジンジオン、ＭＴＰ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Ｎａ^＋／胆汁酸共輸送体阻害剤、胆汁酸遮蔽剤および／またはニコチン酸もしくはその誘導体である請求項２５に記載の組合わせ。
27. 脂質低下剤がプラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンである請求項２５に記載の組合わせ。
28. 前記化合物が脂質低下剤または抗糖尿病薬に対して約０．０１：１〜約３００：１の重量比で存在する請求項２５に記載の組合わせ。
29. 抗糖尿病薬がビグアニド、スルホニル尿素、グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、インスリン抵抗性改善薬、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）またはインスリンである請求項２５に記載の組合わせ。
30. 抗糖尿病薬がメトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロロプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロジグリタゾンおよび／またはインスリンである請求項２９に記載の組合わせ。