CN112135832A - 化合物的晶型和制备化合物的晶型的方法 - Google Patents

化合物的晶型和制备化合物的晶型的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112135832A
CN112135832A CN201980033721.3A CN201980033721A CN112135832A CN 112135832 A CN112135832 A CN 112135832A CN 201980033721 A CN201980033721 A CN 201980033721A CN 112135832 A CN112135832 A CN 112135832A
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystalline form
solvate
composition
solvent
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201980033721.3A
Other languages
English (en)
Inventor
布瑞恩·丽安
赫罗科·马萨默纳
杰弗里·巴克尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Viking Therapeutics Inc
Original Assignee
Viking Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Viking Therapeutics Inc filed Critical Viking Therapeutics Inc
Publication of CN112135832A publication Critical patent/CN112135832A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65742—Esters of oxyacids of phosphorus non-condensed with carbocyclic rings or heterocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本文公开了使式I化合物结晶的方法及其晶型。所公开的式I的晶型包括TBME溶剂化物晶型、甲苯溶剂化物晶型、乙醇溶剂化物晶型、THF溶剂化物晶型、EtOAc溶剂化物晶型、丙酮溶剂化物晶型和晶型C。

Description

化合物的晶型和制备化合物的晶型的方法
背景
领域
本申请涉及药物化学、生物化学和医药领域。特别地，其涉及式I化合物的晶型及其制备和使用方法。
说明
甲状腺激素(TH)在生长、发育、代谢和体内平衡中起关键作用。它们由甲状腺以甲状腺素(T4)和3,5,3'-三碘-L-甲状腺原氨酸(T3)形式产生。T4是人的主要分泌形式，并且在外周组织中被脱碘酶酶促脱碘为更活性的形式-T3。TH通过与属于核激素受体超家族的甲状腺激素受体(TR)相互作用来发挥其作用，并调节靶基因的转录。
TR在大多数组织中表达并且以两种同种型(TRα和TRβ)形式存在。组织分布研究、小鼠敲除研究和患有甲状腺激素(RTH)抵抗综合征的患者的评估已经确定TRα是心脏中主要的同种型并且调节大多数心脏功能，而TRβ同种型主要在肝脏和脑垂体中并且分别调节胆固醇代谢和促甲状腺激素(TSH)产生。此外，TRβ激动剂可用于治疗肾上腺脑白质营养不良(ALD)和脂质异常，例如高胆固醇血症和脂肪肝病，例如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和糖原贮积病(GSD)。已经发现了一些有希望的膦酸酯TRβ激动剂；然而，仍存在对改进形式的这类化合物的需要以促进药物开发。
发明概述
一些实施方案提供包含式I化合物或其溶剂化物的晶型的组合物：
Figure BDA0002786828800000021
其它实施方案提供了用于制备式I化合物或其溶剂化物的晶型的方法，其包括：将无定形的式I化合物溶解在第一溶剂中以产生第一溶液；向所述第一溶液中添加第二溶剂以产生第二混合物；以及从所述第二混合物中分离式I化合物的晶型；其中所述式I化合物为：
Figure BDA0002786828800000022
其它实施方案提供了用于制备式I化合物或其溶剂化物的晶型的方法，其包括：将式I化合物溶解在第一溶剂中以产生第一溶液；向所述第一溶液中添加式I化合物或其溶剂化物的晶型的晶种以产生接种的混合物(seeded mixture)；以及从所述接种的混合物中分离所产生的式I化合物或其溶剂化物的晶型；其中所述式I化合物为：
Figure BDA0002786828800000023
附图的简要说明
图1是无定形的X-射线粉末衍射图。
图2是TBME溶剂化物晶型的X-射线粉末衍射图。
图3是甲苯溶剂化物晶型的X-射线粉末衍射图。
图4是乙醇溶剂化物晶型的X-射线粉末衍射图。
图5是THF溶剂化物晶型的X-射线粉末衍射图。
图6a是EtOAc溶剂化物晶型的X-射线粉末衍射图。
图6b是图6a中的EtOAc溶剂化物晶型的放大的X-射线粉末衍射图。
图7a是丙酮溶剂化物晶型的X-射线粉末衍射图。
图7b是图7a中的丙酮溶剂化物晶型的放大的X-射线粉末衍射图。
图8a是THF溶剂化物晶型的X-射线粉末衍射图。
图8b是图8a中的THF晶型的放大的X-射线粉末衍射图。
图9是晶型的X-射线粉末衍射图。
图10a是THF溶剂化物晶型的X-射线粉末衍射图。
图10b是图10a中的THF晶型的放大的X-射线粉末衍射图。
图11是晶型C的X-射线粉末衍射图。
图12是晶型C的X-射线粉末衍射图。
图13显示TBME溶剂化物晶型的差示扫描量热法结果。
图14显示甲苯溶剂化物晶型的差示扫描量热法结果。
图15显示乙醇溶剂化物晶型的差示扫描量热法结果。
图16显示EtOAc溶剂化物晶型的差示扫描量热法结果。
图17显示丙酮溶剂化物晶型的差示扫描量热法结果。
图18显示THF溶剂化物晶型的差示扫描量热法结果。
图19a显示晶型C的第一加热差示扫描量热法结果。
图19b显示了来自图19a的晶型C的第二加热差示扫描量热法结果。
图20a是混合晶型的X-射线粉末衍射图。
图20b是图20a中混合晶型的放大的X-射线粉末衍射图。
图21是晶型C的X-射线粉末衍射图。
图22是晶型C的X-射线粉末衍射图。
图23是晶型C的X-射线粉末衍射图。
图24是晶型C的X-射线粉末衍射图。
图25是晶型C的X-射线粉末衍射图。
图26是晶型C的X-射线粉末衍射图。
图27是晶型C的X-射线粉末衍射图。
图28a显示晶型C的第一加热差示扫描量热法结果。
图28b显示了来自图28a的晶型C的第二加热差示扫描量热法结果。
图29a显示晶型C的动态蒸气吸附分析结果。
图29b显示晶型C的在水中的相平衡分析结果。
图30是具有所观察的峰值的晶型C的X-射线粉末衍射图。
详细说明
本文公开了式(I)化合物或其溶剂化物的晶型，以及使式I化合物结晶的方法。式I化合物如下所示：
Figure BDA0002786828800000041
式I的晶型包括叔丁基甲基醚(TBME)溶剂化物晶型、甲苯溶剂化物晶型、乙醇溶剂化物晶型、四氢呋喃(THF)溶剂化物晶型、乙酸乙酯(EtOAc)溶剂化物晶型、丙酮溶剂化物晶型和晶型C(本文所述)。
本申请涉及式I化合物的第一晶型，以及使式I化合物的各种晶型结晶的方法。所述晶型有利地显示出改进的稳定性、可加工性且易于制造。因此，式I的晶型，特别是晶型C，提供长期稳定性和低的水蒸汽的吸附和解吸。因此，所述晶型为ALD和脂质异常(例如高胆固醇血症和脂肪肝病)的治疗提供了显著的临床改善。
本申请还涉及各种结晶的式I化合物的溶剂化物形式和未溶剂化物形式，以及使式I化合物结晶的方法。
使式I化合物结晶的方法
公开了使式I化合物或其溶剂化物结晶的方法。式I化合物的晶型通常可以通过在受控条件下使式I化合物结晶来获得或生产。在一些实施方案中，所述方法产生TBME溶剂化物晶型。在一些实施方案中，所述方法产生甲苯溶剂化物晶型。在一些实施方案中，所述方法产生乙醇溶剂化物晶型。在一些实施方案中，所述方法产生THF溶剂化物晶型。在一些实施方案中，所述方法产生EtOAc溶剂化物晶型。在一些实施方案中，所述方法产生丙酮溶剂化物晶型。在一些实施方案中，所述方法产生晶型C
在一些实施方案中，所述方法包括将无定形的式I化合物溶解在第一溶剂中以产生第一溶液。在一些实施方案中，所述方法包括将式I化合物或其溶剂化物的晶型溶解在第一溶剂中以产生第一溶液。在一些实施方案中，所述方法包括将式I化合物的无定形和晶型的混合物溶解在第一溶剂中以产生第一溶液。在一些实施方案中，所述方法包括向第一溶液中加入第二溶剂以产生第二混合物。在一些实施方案中，第二溶剂为庚烷。
在一些实施方案中，所述方法包括在第一溶液中放入式I化合物或其溶剂化物的晶型的晶种以产生接种的混合物。在一些实施方案中，所述方法包括在第一溶液中放入TBME溶剂化物晶型的晶种以产生接种的混合物。在一些实施方案中，所述方法包括在第一溶液中放入甲苯溶剂化物晶型的晶种以产生接种的混合物。在一些实施方案中，所述方法包括在第一溶液中放入乙醇溶剂化物晶型的晶种以产生接种的混合物。在一些实施方案中，所述方法包括在第一溶液中放入THF溶剂化物晶型的晶种以产生接种的混合物。在一些实施方案中，所述方法包括在第一溶液中放入EtOAc溶剂化物晶型的晶种以产生接种的混合物。在一些实施方案中，所述方法包括在第一溶液中放入丙酮溶剂化物晶型的晶种以产生接种的混合物。在一些实施方案中，所述方法包括在第一溶液中放入晶型C的晶种以产生接种的混合物。
在一些实施方案中，所述方法包括在第二溶液中放入式I化合物或其溶剂化物的晶型的晶种以产生接种的混合物。在一些实施方案中，所述方法包括在第二溶液中放入TBME溶剂化物晶型的晶种以产生接种的混合物。在一些实施方案中，所述方法包括在第二溶液中放入甲苯溶剂化物晶型的晶种以产生接种的混合物。在一些实施方案中，所述方法包括在第二溶液中放入乙醇溶剂化物晶型的晶种以产生接种的混合物。在一些实施方案中，所述方法包括在第二溶液中放入THF溶剂化物晶型的晶种以产生接种的混合物。在一些实施方案中，所述方法包括在第二溶液中放入EtOAc溶剂化物晶型的晶种以产生接种的混合物。在一些实施方案中，所述方法包括在第二溶液中放入丙酮溶剂化物晶型的晶种以产生接种的混合物。在一些实施方案中，所述方法包括在第二溶液中放入晶型C的晶种以产生接种的混合物。
在一些实施方案中，所述接种的混合物产生式I化合物或其溶剂化物的晶型。在一些实施方案中，所述接种的混合物产生TBME溶剂化物晶型。在一些实施方案中，所述接种的混合物产生甲苯溶剂化物晶型。在一些实施方案中，所述接种的混合物产生乙醇溶剂化物晶型。在一些实施方案中，所述接种的混合物产生THF溶剂化物晶型。在一些实施方案中，所述接种的混合物产生EtOAc溶剂化物晶型。在一些实施方案中，所述接种的混合物产生丙酮溶剂化物晶型。
在一些实施方案中，所述接种的混合物产生晶型C。在一些实施方案中，用TBME溶剂化物晶型接种的接种的混合物产生晶型C。在一些实施方案中，用甲苯溶剂化物晶型接种的接种的混合物产生晶型C。在一些实施方案中，用乙醇溶剂化物晶型接种的接种的混合物产生晶型C。在一些实施方案中，用THF溶剂化物晶型接种的接种的混合物产生晶型C。在一些实施方案中，用EtOAc溶剂化物晶型接种的接种的混合物产生晶型C。在一些实施方案中，用丙酮溶剂化物晶型接种的接种的混合物产生晶型C。在一些实施方案中，用晶型C接种的接种的混合物产生晶型C。
在一些实施方案中，所述方法包括分离式I化合物或其溶剂化物的晶型。在一些实施方案中，通过过滤，例如热过滤进行分离。在一些实施方案中，可以将分离的产物干燥，例如通过空气干燥。
在一些实施方案中，第一溶剂可以是单一溶剂。在一些实施方案中，第一溶剂可以是两种或更多种溶剂的混合物。在一些实施方案中，第一溶剂可以包含EtOAc。在一些实施方案中，第一溶剂可以包含乙醇。在一些实施方案中，第一溶剂可以包含乙酸。在一些实施方案中，第一溶剂可以包含辛醇。在一些实施方案中，第一溶剂可以包含N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。在一些实施方案中，第一溶剂可以包含TBME。在一些实施方案中，第一溶剂可以包含甲苯。在一些实施方案中，第一溶剂可以包含吡啶。在一些实施方案中，第一溶剂可以包含硝基苯。在一些实施方案中，第一溶剂可以包含水。在一些实施方案中，第一溶剂可以包含庚烷。在一些实施方案中，第一溶剂可以包含THF。在一些实施方案中，第一溶剂可以包含丙酮。在一些实施方案中，第一溶剂可以包含乙腈。
在一些实施方案中，第二溶剂可以是单一溶剂。在一些实施方案中，第二溶剂可以是两种或更多种溶剂的混合物。在一些实施方案中，第二溶剂可以包含EtOAc。在一些实施方案中，第二溶剂可以包含乙醇。在一些实施方案中，第二溶剂可以包含乙酸。在一些实施方案中，第二溶剂可以包含辛醇。在一些实施方案中，第二溶剂可以包含NMP。在一些实施方案中，第二溶剂可以包含TBME。在一些实施方案中，第二溶剂可以包含甲苯。在一些实施方案中，第二溶剂可以包含吡啶。在一些实施方案中，第二溶剂可以包含硝基苯。在一些实施方案中，第二溶剂可以包含水。在一些实施方案中，第二溶剂可以包含庚烷。在一些实施方案中，第二溶剂可以包含THF。在一些实施方案中，第二溶剂可以包含丙酮。在一些实施方案中，第二溶剂可以包含乙腈。
在一些实施方案中，所述方法还包括搅动(agitation)。在一些实施方案中，通过搅拌(stirring)进行搅动。在一些实施方案中，通过超声处理进行搅动。
在一些实施方案中，所述方法的部分在相同的温度下进行。在一些实施方案中，所述方法的部分在不同温度下进行。在一些实施方案中，所述方法的部分在室温下进行。在一些实施方案中，所述方法的部分在0℃至100℃进行。在一些实施方案中，所述方法的部分在20℃至25℃进行。在一些实施方案中，所述方法的部分在50℃至80℃进行。在一些实施方案中，所述方法的部分在50℃至60℃进行。在一些实施方案中，所述方法的部分在65℃至75℃进行。在一些实施方案中，在23℃下进行所述方法的部分。在一些实施方案中，在55℃下进行所述方法的部分。在一些实施方案中，在70℃下进行所述方法的部分。在一些实施方案中，所述方法的部分可包括第一溶液、第二混合物、接种的混合物、晶型的分离和搅动。
式I化合物的晶型
本文还公开了式I化合物或其溶剂化物的晶型，特别是TBME溶剂化物晶型、甲苯溶剂化物晶型、乙醇溶剂化物晶型、THF溶剂化物晶型、EtOAc溶剂化物晶型、丙酮溶剂化物晶型和晶型C(如下所述)。
TBME溶剂化物晶型
用于形成TBME溶剂化物晶型的精确条件可以以经验为主地确定，并且仅可能给出在实践中已经发现合适的多种方法。
使用各种技术(实验方法部分中进一步详细描述各种技术)表征TBME溶剂化物晶型。图2显示通过X-射线粉末衍射(XRPD)测定的TBME溶剂化物晶型的晶体结构。可以通过以下描述的方法获得的TBME溶剂化物晶型显示出可以从XRPD图中测定的特征峰。
图13显示了通过差示扫描量热法(DSC)获得的TBME溶剂化物晶型的结果。这些结果表明TBME溶剂化物晶型在108℃的温度下存在峰，这表明晶体的熔点。因此，在一些实施方案中，TBME溶剂化物晶型显示出约103℃至113℃、约106℃至约110℃或在约108℃的熔点。通过热重分析法(TGA)分析TBME溶剂化物晶型，并且当从25℃至200℃进行时显示出14.1％的重量损失。
甲苯溶剂化物晶型
用于形成甲苯溶剂化物晶型的精确条件可以以经验为主地确定，并且仅可能给出在实践中已经发现合适的许多方法。
使用各种技术(实验方法部分中进一步详细描述各种技术)表征甲苯溶剂化物晶型。图3显示通过X-射线粉末衍射(XRPD)测定的甲苯溶剂化物晶型的晶体结构。可以通过以下描述的方法获得的甲苯溶剂化物晶型显示出可以从XRPD图中测定的特征峰。
图14显示通过DSC获得的甲苯溶剂化物晶型的结果。这些结果表明甲苯溶剂化物晶型在78℃的温度下存在峰，这表明晶体的熔点。因此，在一些实施方案中，甲苯溶剂化物晶型显示出约73℃至83℃、约76℃至约80℃或在约78℃的熔点。通过TGA分析甲苯溶剂化物晶型，并且当从25℃至200℃进行时显示出13.9％的重量损失。
乙醇溶剂化物晶型
用于形成乙醇溶剂化物晶型的精确条件可以以经验为主地确定，并且仅可能给出在实践中已经发现合适的许多方法。
使用各种技术(实验方法部分中进一步详细描述各种技术)表征乙醇溶剂化物晶型。图4显示通过X-射线粉末衍射(XRPD)测定的乙醇溶剂化物晶型的结晶结构。可以通过以下描述的方法获得的乙醇溶剂化物晶型显示可以从XRPD图中测定的特征峰。
图15显示了通过DSC获得的乙醇溶剂化物晶型的结果。这些结果表明乙醇溶剂化物晶型在66℃的温度下存在峰，这表明晶体的熔点。因此，在一些实施方案中，乙醇溶剂化物晶型显示出约61℃至71℃、约64℃至约68℃或约66℃的熔点。通过TGA分析乙醇溶剂化物晶型，并且当从25℃至200℃进行时显示出7.8％的重量损失。
THF溶剂化物晶型
用于形成THF溶剂化物晶型的精确条件可以以经验为主地确定，并且仅可能给出在实践中已经发现合适的许多方法。
使用各种技术(实验方法部分中进一步详细描述各种技术)表征THF溶剂化物晶型。图5、图8a和8b以及图10a和10b显示了通过X-射线粉末衍射(XRPD)测定的THF溶剂化物晶型的晶体结构。可以通过以下描述的方法获得的THF溶剂化物晶型显示可以从XRPD图中测定的特征峰。
图18显示了通过DSC获得的THF溶剂化物晶型的结果。这些结果表明THF溶剂化物晶型在125℃的温度下存在峰，这表明晶体的熔点。因此，在一些实施方案中，THF溶剂化物晶型显示出约120℃至130℃、约123℃至约127℃或约125℃的熔点。通过TGA分析THF溶剂化物晶型，并且当从25℃至200℃进行时，在一种情况下显示出11.9％的重量损失，在另一种情况下，显示出12.1％的重量损失。
EtOAc溶剂化物晶型
用于形成EtOAc溶剂化物晶型的精确条件可以以经验为主地确定，并且仅可能给出在实践中已经发现合适的许多方法。
使用各种技术(实验方法部分中进一步详细描述各种技术)表征EtOAc溶剂化物晶型。图6a和6b显示通过X-射线粉末衍射(XRPD)测定的EtOAc溶剂化物晶型的晶体结构。可以通过以下描述的方法获得的EtOAc溶剂化物晶型显示可以从XRPD图中测定的特征峰。
图16显示通过DSC获得的EtOAc溶剂化物晶型的结果。这些结果表明EtOAc溶剂化物晶型在68℃的温度下存在峰，这表明晶体的熔点。因此，在一些实施方案中，EtOAc溶剂化物晶型显示出约63℃至73℃、约66℃至约70℃或约68℃的熔点。通过TGA分析EtOAc溶剂化物晶型，并且当从25℃至200℃进行时显示出10.8％的重量损失。
丙酮溶剂化物晶型
用于形成丙酮溶剂化物晶型的精确条件可以以经验为主地确定，并且仅可能给出在实践中已经发现合适的许多方法。
使用各种技术(实验方法部分中进一步详细描述各种技术)表征丙酮溶剂化物晶型。图7a和7b显示了通过X-射线粉末衍射(XRPD)测定的丙酮溶剂化物晶型的晶体结构。可以通过以下描述的方法获得的丙酮溶剂化物晶型显示可以从XRPD图中测定的特征峰。
图17显示通过DSC获得的丙酮溶剂化物晶型的结果。这些结果表明丙酮溶剂化物晶型在96℃的温度下存在峰，这表明晶体的熔点。因此，在一些实施方案中，丙酮溶剂化物晶型显示出约91℃至101℃、约94℃至约98℃或约96℃的熔点。通过TGA分析丙酮溶剂化物晶型，并且当从25℃至200℃进行时显示出9.0％的重量损失。
晶型C
一些实施方案包括式(I)的未溶剂化的晶型，在本文中称为晶型C。用于形成晶型C的精确条件可以以经验为主地确定，并且仅可能给出在实践中已经发现合适的许多方法。
使用各种技术(实验方法部分中进一步详细描述各种技术)表征晶型C。图11、12、21-27和30显示通过X-射线粉末衍射(XRPD)测定的晶型C的晶体结构。可以通过上文公开的方法获得的晶型C在约9.1°、12.4°、13.8°、16.0°、16.6°、17.1°、18.6°、19.1°、21.6°、21.7°和23.7°2θ处显示主峰。因此，在一些实施方案中，式I化合物的晶型具有至少一个选自约9.1°、12.4°、13.8°、16.0°、16.6°、17.1°、18.6°、19.1°、21.6°、21.7°和23.7°2θ的特征峰(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个特征峰)。在一些实施方案中，式I化合物的晶型具有至少三个选自约9.1°、12.4°、13.8°、16.0°、16.6°、17.1°、18.6°、19.1°、21.6°、21.7°和23.7°2θ的特征峰。
如本领域中所充分理解的，由于在不同仪器上测量X-射线衍射图时的实验可变性，如果2θ值一致在一定程度的可变性范围内，则假定峰位置相等。例如，美国药典声明，如果10个最强衍射峰的角度调整与参照材料的角度调整一致在±0.2°内，并且峰的相对强度变化不超过20％，则确认了同一性。因此，在一些实施方案中，本文所述的峰位置包括±0.5°2θ内的可变性。在其它实施方案中，本文所述的峰位置包括±0.2°2θ内的可变性。如本文所公开，术语“约”当涉及2θ的值时，被定义为±0.5°2θ。
图19a和19b以及图28a和28b显示通过DSC获得的晶型C的结果。这些结果表明晶型C在约122℃的温度下存在峰，这表明晶体的熔点。因此，在一些实施方案中，晶型C显示出约117℃至127℃、约120℃至约124℃或约122℃的熔点。通过TGA分析晶型C，并且当从25℃至200℃进行时，在一种情况下显示出1.3％的重量损失，在另一种情况下，显示出<0.1％的重量损失。
同时，图29a显示了晶型C的动态蒸气吸附(DVS)结果，并显示了小于0.2重量％的水吸收。在DVA分析后的XRPD结果、图24和25证实晶型C没有转变成不同的多晶型物。图29b显示了在水中3天的相平衡实验，其显示晶型C没有转化，如图26的XRPD所见晶型。
因此，晶型C可以表征为在宽的湿度范围内是非吸湿性的且稳定的。晶型C也显示出良好的结晶性，残留溶剂的含量非常低(<0.1％)，熔点相对高(约122℃)，晶型C没有显示任何水合物形成的证据。相反，溶剂化物形式倾向于去溶剂化，产生溶剂化物和无定形的混合物。可以利用由晶型C证明的这种有利的且出乎意料的非吸湿性和稳定性。例如，对于治疗方法和药物组合物，晶型C可以提供长期稳定性和低的水蒸气吸附和解吸，并且可以为ALD和脂质异常如高胆固醇血症和脂肪肝病的治疗提供显著的临床改进。
治疗肾上腺脑白质营养不良(ALD)和脂质异常的方法
式I化合物，以及相应地本文公开的式I化合物的任何组合物，可以施用于个体以治疗或改善ALD和脂质异常，例如高胆固醇血症和脂肪肝病，例如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或糖原贮积病(GSD)。因此，可以施用式I化合物以改善个体(例如患有ALD的个体)的病况。作为另一个实例，可以施用式I化合物以治疗脂质异常，例如高胆固醇血症和脂肪肝病。
式I化合物可以组合施用于个体以治疗ALD和脂质异常。可以施用式I化合物以改善患有肝性脑病的患者的病况。可以施用式I化合物以减轻与ALD相关的症状。可以施用式I化合物以改善患有高胆固醇血症的患者的病况。可以施用式I化合物以减轻与高胆固醇血症相关的症状。可以施用式I化合物以改善患有脂肪肝病的患者的病况。可以施用式I化合物以减轻与脂肪肝病相关的症状。
将治疗有效量的式I化合物施用于个体。如本领域技术人员将容易明白的，待施用的有用的体内剂量和具体的施用方式将根据年龄、体重、痛苦的严重程度和所治疗的哺乳动物种类、所使用的具体化合物和这些化合物所使用的具体用途而变化。(参见，例如，Fingl et al.1975,in“The Pharmacological Basis of Therapeutics”，在此将其全文通过引用并入本文，特别参考Ch.1,p.1)。有效剂量水平(即实现所期望的结果所必需的剂量水平)的确定可以由本领域技术人员使用常规药理学方法来完成。通常，产品的人类临床应用以较低的剂量水平开始，剂量水平增加直到达到所期望的效果。或者，可以使用可接受的体外研究来建立使用已建立的药理学方法通过本发明方法鉴定的组合物的有用剂量和给药途径。
可以施用单一的日剂量。或者，可以施用多剂量，例如两个、三个、四个或五个剂量。这种多剂量可以施用一个月或两周或一周的时间段。在一些实施方案中，单剂量或多剂量，例如两个、三个、四个或五个剂量可每天施用。
式I化合物的组合物
本文还公开了式I化合物的组合物。本申请的组合物有利地特别适用于对患有ALD或脂质异常的患者进行口服和/或静脉内给药。在一些实施方案中，组合物可以通过本申请中公开的方法之一获得。例如，无定形结晶方法和/或接种结晶(seedingcrystallization)方法可产生本申请的组合物。
在一些实施方案中，组合物可包括式I化合物的晶型(例如，本文公开的TBME溶剂化物晶型、甲苯溶剂化物晶型、乙醇溶剂化物晶型、THF溶剂化物晶型、EtOAc溶剂化物晶型、丙酮溶剂化物晶型和/或晶型C)。在一些实施方案中，所述组合物可包含至少约20重量％的式I化合物的晶型。在一些实施方案中，所述组合物可包含至少约50重量％的式I化合物的晶型。在一些实施方案中，所述组合物可包含至少约80重量％的式I化合物的晶型。在一些实施方案中，所述组合物可包含至少约95重量％的式I化合物的晶型。在一些实施方案中，所述组合物可包含至少约50重量％的晶型C。在一些实施方案中，所述组合物可包含至少约80重量％的晶型C。在一些实施方案中，所述组合物可包含至少约95重量％的晶型C。在一些实施方案中，所述组合物可包含至少约99重量％的晶型C。在一些实施方案中，组合物基本上由式I化合物的晶型组成。在一些实施方案中，组合物基本上由晶型C组成。在一些实施方案中，组合物包括TBME溶剂化物晶型、甲苯溶剂化物晶型、乙醇溶剂化物晶型、THF溶剂化物晶型、EtOAc溶剂化物晶型、丙酮溶剂化物晶型和晶型C中的至少两种(例如两种、三种或四种形式)的混合物。
在一些实施方案中，所述组合物包括晶型C。例如，所述组合物可以包括至少约20％；至少约50％；至少约90％；至少约95％；或至少约99％的晶型C。类似地，组合物还可包括例如TBME溶剂化物晶型、甲苯溶剂化物晶型、乙醇溶剂化物晶型、THF溶剂化物晶型、EtOAc溶剂化物晶型或丙酮溶剂化物晶型。组合物可任选地包括至少约20％；至少约50％；至少约90％；至少约95％；或至少约99％的TBME溶剂化物晶型、甲苯溶剂化物晶型、乙醇溶剂化物晶型、THF溶剂化物晶型、EtOAc溶剂化物晶型、丙酮溶剂化物晶型和/或晶型C。
药物组合物
本申请的式I化合物的组合物也可以被配制用于向个体(例如人)施用。式I化合物以及相应地本文公开的组合物可以与药学上可接受的载体或稀释剂一起配制用于施用。因此，式I化合物可以与医药学领域中常规的标准的药学上可接受的载体和/或赋形剂一起配制为药物。制剂的确切性质将取决于几个因素，包括所需的给药途径。通常，将式I化合物配制用于口服、静脉内、胃内、皮下、血管内或腹膜内施用。
药物载体或稀释剂可以是，例如，水或等渗溶液，如5％右旋糖水溶液或生理盐水。固体口服形式可以含有与活性化合物一起的稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠和/或聚乙二醇；粘合剂，例如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；解聚剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠；泡腾混合物；染料；甜味剂；润湿剂，例如卵磷脂、聚山梨醇酯、月桂基硫酸酯；以及通常在药物制剂中使用的无毒和无药理活性的物质。这样的药物制剂可以以已知的方式制备，例如通过混合、制粒、压片、包糖衣或薄膜包衣方法。
用于口服给药的液体分散体可以是糖浆剂、乳剂或混悬剂。糖浆剂可以含有例如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露醇和/或山梨糖醇作为载体。
混悬剂和乳剂可以含有载体，例如天然树胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。用于肌内注射的混悬液或溶液可以含有与式I化合物一起的药学上可接受的载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇，例如丙二醇和十二烷基硫酸钠。
药物可基本上由式I化合物和药学上可接受的载体组成。
口服制剂通常可包括约1mg至约100g的式I化合物的剂量。因此，在一些实施方案中，口服制剂包含约1mg至约50g的本文公开的式I化合物和组合物。在一些实施方案中，口服制剂包含约1mg至约100mg的本文公开的式I化合物和组合物。在一些实施方案中，口服制剂包含约1mg至约20mg的本文公开的式I化合物和组合物。在一些实施方案中，口服制剂包含约5mg至约15mg的本文公开的式I化合物和组合物。在一些实施方案中，口服制剂包含约10mg的本文公开的式I化合物和组合物
静脉内制剂通常还可以包含约1mg至约100g(例如约10mg)的式I化合物的剂量。在一些实施方案中，静脉内制剂具有约5mg/mL至约300mg/mL的式I化合物浓度(优选约25mg/mL至约200mg/mL，更优选约40mg/mL至约60mg/mL)。
所述组合物或含有所述组合物的药物可以任选地放置在密封包装中。密封包装可以减少或防止湿气和/或环境空气接触组合物或药物。在一些实施方案中，包装包括气密密封。在一些实施方案中，包装在真空下或用惰性气体(例如，氩气)在密封的包装内密封。因此，包装可以抑制或降低储存在包装内的组合物或药物的降解速率。各种类型的密封包装是本领域已知的。例如，美国专利号5,560,490在此通过引用以其整体并入，其公开了用于药物的示例性密封包装。
实施例和实验方法
在下面的实施例中更详细地公开了另外的实施方案，这些实施例不以任何方式意图限制权利要求的范围。
X-射线粉末衍射(XRPD)
XRPD分析在Bruker D8 advance或Philips PW 1710上进行。在使用Bruker D8装置的实施方案中，使用CuKα辐射、35kV/45mA的管功率、VANTEC1检测器、0.017°2θ的步长、时间/步为105±5秒时间/步和2°-50°2θ的扫描范围扫描样品。样品也按原样制备或轻微粉碎。使用硅单晶样品架，样品直径为12mm，深度为0.1mm。
在使用Philips PW装置的实施方案中，使用铜Kα辐射扫描样品，步长为0.02°2θ，2.4秒时间/步，以及2°-50°2θ的扫描范围。使用0.1mm样品架。除了施加轻微的压力以获得平坦表面之外，在没有任何特殊处理的情况下测量样品。在环境空气气氛下进行测量。
热重分析(TGA)
用Perkin-Elmer Thermobalance TGS-2(铝样品盘，N2气氛50ml/min，加热速率10K/min，范围25℃至200℃或350℃))进行热重测量。
热重傅里叶变换红外光谱分析(TG-FTIR)
用与Bruker FTIR Spectrometer Vector 22偶联的Netzsch Thermo-Microbalance TG 209进行热重傅里叶变换红外光谱测量(具有针孔的样品盘，N2气氛，加热速率10K/min，范围25℃至250℃)。
差示扫描量热法分析(DSC)
在一些实施方案中，用Perkin Elmer DSC7在以下实验条件下进行DSC：3.26mg至4.51mg样品质量、封闭的金样品盘、-50℃至100℃/150℃/225℃的温度范围、加热速率为10K/min或20K/min。将样品在空气中称重。
在其它实施方案中，用Perkin Elmer DSC7在以下实验条件下进行DSC：3.53mg样品质量、封闭的金样品盘、-50℃至150℃的温度范围、加热速率为20K/min。将样品在空气中称重。
1H核磁共振(NMR)
将样品溶解在CDCl3中。在Bruker光谱仪(Ultrashield TM,B ACS 60,300MHz)上记录NMR光谱。
Karl Fischer水分分析
根据标准程序进行Karl Fischer水分分析。
动态蒸气吸附(DVS)
将样品(9.869mg)置于Pt盘上，并在启动预定的湿度程序之前，使样品在25℃下在50％相对湿度(r.h.)平衡。预定的湿度程序包括1.0小时50％，从50％r.h.至0％r.h.；每小时5％r.h.，在0％r.h下5小时，从0％r.h.至93％r.h.；每小时5％r.h.，在93％r.h.下5小时，从93％r.h.至50％r.h.；以及每小时5％r.h.，在50％r.h下1小时。
溶剂
使用Fluka或Merck级溶剂。Fluka No.95305去离子水用于相关实验。
近似溶解度的测量
在一些实施方案中，为了测定在室温下的近似溶解度，将溶剂分步加入到固体材料中。每次加入后，充分搅拌样品。继续加入溶剂直至完全溶解或直至加入20ml溶剂。
在其它实施方案中，将测试溶剂的等分试样以小增量(通常100-1000μL)添加至精确称量的式I化合物，如果可能的话，超声处理直至获得完全溶解。目视测定溶解。由于缓慢的溶解速率或使用过量的溶剂，实际的溶解度可能高于报道的溶解度。以mg/mL测定近似溶解度至最接近的整数。
结晶实验
用40mg至256mg的化合物进行结晶实验。用磁力搅拌器搅拌溶液或浆液。过滤后获得的样品(玻璃过滤器孔隙度P4)在环境温度下仅空气干燥短时间以防止不稳定的水合物或溶剂化物的可能的去溶剂化。
原料A
原料得自Metabasis Therapeutics Inc。如图1的XRPD所证实的，该材料被表征为无定形。
为了进行系统结晶实验，必须知道在环境温度下的近似溶解度。无定形的起始材料A在23℃下的近似溶解度在下表1中给出。
表1-起始材料A的近似溶解度
Figure BDA0002786828800000181
Figure BDA0002786828800000191
v/v＝体积比体积
实施例1：基于溶液的结晶尝试
在下面的实施例中，所有的蒸发和浆液都产生油。在各种溶剂和反溶剂中浆化具有少量双折射和消光固体的高温样品不导致晶体的产率或尺寸增加。在升高的温度下在反溶剂蒸气下对油和起始材料施加压力确实导致少量的双折射和消光固体嵌入油和凝胶中。温度循环实验没有显示出结晶的迹象。这些结果证明式I化合物难以结晶。
基于各种溶液的结晶实验的细节和结果在下表2中给出。
表2-基于溶剂的结晶尝试
Figure BDA0002786828800000192
Figure BDA0002786828800000201
Figure BDA0002786828800000211
实施例2：基于非溶剂的结晶尝试
升高的温度和湿度应力实验导致含有少量的表现出双折射和消光的固体的油。超声处理看来没有比更常用的技术提供任何优点。这些结果进一步证实了式I化合物难以结晶。使用二异丙酯类似物的放入异种晶种也是无效的。
各种基于非溶剂的结晶实验的细节和结果在下表3中给出。
表3-基于非溶剂的结晶尝试
Figure BDA0002786828800000212
Figure BDA0002786828800000221
实施例3：结晶实验
当无定形形式在室温下溶解在THF和庚烷的混合物(比例75:25v/v)中时，观察到式(I)化合物的自发结晶。加入另外的庚烷直到获得混浊的"溶液"。将该混浊的"溶液"用磁力搅拌器在室温下搅拌16小时，得到白色糊状物。XRPD测量证实了结晶材料，图5(以下测试9)。该第一结晶材料用于在多种其它溶剂体系中对无定形形式的溶液或浆液进行种晶。在大多数情况下，结晶材料在室温下在短时间内产生。使用这些结晶条件总是产生溶剂化物。通过溶液NMR(未显示)检查乙醇溶剂化物(测试8)和THF溶剂化物(测试14)。
在庚烷中在80℃下第一次尝试将THF溶剂化物去溶剂化(测试15)产生粘性的粘物质。冷却至室温后，用乙醇溶剂化物使浆液种晶并在室温下搅拌20小时。在过滤并在室温下空气干燥之后，样品仅含有非常少量的残留溶剂，并且XRPD证实了新晶型(即晶型C)的产生，图9。溶液NMR光谱(未示出)显示与原料相同的光谱。这种未溶剂化的晶型C用于使进一步的结晶实验种晶。
各种结晶实验产生大规模量的式I化合物的结晶或溶剂化物形式。例如，以200mg规模生产THF溶剂化物(测试结果20)和未溶剂化的晶型C(测试结果21和23)。
各种结晶实验的细节和结果在下表4中给出。
表4-结晶实验
Figure BDA0002786828800000222
Figure BDA0002786828800000231
Figure BDA0002786828800000241
Figure BDA0002786828800000251
Figure BDA0002786828800000261
Figure BDA0002786828800000271
v/v＝体积比体积
实施例4：结晶样品的表征
通过XRPD、TGA、DSC表征结晶的固体形式，并通过溶液NMR选择样品。
未溶剂化的晶型C(图11、12、21-27和30)的XRPD结果显示出良好的结晶性，残留溶剂的含量非常低(<0.1％)并且熔融温度为122℃(密闭的样品盘；DSC峰温)，图19a和19b。溶液NMR显示起始材料的光谱(未显示)。
通过DSC表征溶剂化物(图13-18)提供了通过在密闭的样品盘中测量的峰值温度所估计的溶剂化物的稳定性的概观。溶剂化物的峰值温度变化很大。观察到的最高温度是THF溶剂化物(125℃)(图18)，其反映了其高稳定性。对于乙醇溶剂化物(66℃)(图15)和EtOAc溶剂化物(68℃)(图16)，峰值温度低得多并且远远低于相应溶剂的沸腾温度。通过溶液NMR(未显示)检查乙醇溶剂化物(测试结果8)和THF溶剂化物(测试结果14)，并显示出相应溶剂化物的起始材料和溶剂的光谱。
实施例4的TG质量损失和DSC峰值温度的结果在下表5中给出。
表5-固体形式测量
Figure BDA0002786828800000281
实施例5：另外的接种结晶实验
在溶剂混合物中在不同温度下的相平衡实验和接种(seeding)实验用于寻找式I化合物的其它未溶剂化的晶型。许多典型的结晶技术(例如，从熔体中重结晶或通过冷却溶液结晶)是不适用的，因为在这些条件下，化合物的成核受到阻碍。反过来，溶剂化物的去溶剂化倾向于产生无定形形式。
在室温下使用未溶剂化的晶型C接种无定形形式在乙醇和THF中的浓缩溶液分别产生乙醇溶剂化物(测试结果26)和THF溶剂化物(测试结果29)。通过DSC对不同溶剂化物的表征提供了通过在密闭的样品盘中测量的峰值温度所估计的溶剂化物的稳定性的概观。
在测试30中的条件下直接产生晶型C：将无定形形式溶解在EtOAc中并加热至75℃。缓慢添加庚烷直至达到1:7v/v EtOAc/庚烷的比例。将系统用晶型C接种并在77℃下再搅拌一段时间。通过热过滤悬浮液分离固体。XRPD显示产生未溶剂化的晶型C，图21。
对于未溶剂化的晶型C的结晶，不产生相应的溶剂化物和油但仍显示出可接受的溶解度的溶剂/反溶剂混合物是期望的。在EtOAc/庚烷混合物中以低于1:7v/v的比例在76℃下产生油，甚至当用晶型C接种时(测试结果34)。
未溶剂化的晶型C在EtOAc/庚烷1:7v/v中显示出高的物理和化学稳定性。在室温下和在78℃下进行3天的相平衡实验显示来自测试37的晶型C没有转化。溶液NMR显示与起始材料相同的光谱(未示出)。
将无定形形式的浆液与晶型C的晶种在EtOAc/庚烷1:7v/v中在室温下搅拌18小时也产生晶型C(测试42)。然而，在2℃下形成EtOAc溶剂化物(测试43)。需要测试在不同温度下在溶剂/反溶剂混合物中的EtOAc溶剂化物的稳定性区域。当使用EtOAc/庚烷方法时，晶型C在更宽范围的溶剂/反溶剂比例内似乎比当使用乙醇/庚烷方法时物理上更稳定(测试33和34)。
对于一些样品，XRPD中在18°2θ附近的峰更宽，如测试44和测试45、图23中所见。因此，用在18°2θ附近显示相对宽的峰(图27)的样品接种过饱和溶液(测试47)。在该稳定性实验中产生的固体揭示了该较宽的峰不表示物理上更稳定的形式。
另外的接种结晶实验的细节和实施例5的样品的固态结果在下表6中给出。
表6-另外的接种结晶实验
Figure BDA0002786828800000301
Figure BDA0002786828800000311
Figure BDA0002786828800000321
Figure BDA0002786828800000331
Figure BDA0002786828800000341
Figure BDA0002786828800000351
Figure BDA0002786828800000361
Figure BDA0002786828800000371
v/v＝体积比体积
实施例6：THF溶剂化物稳定性
溶剂化物的去溶剂化趋于产生无定形形式。在室温下在96％r.h.下将THF溶剂化物储存8周(测试48)，产生溶剂化物和无定形形式的混合物，如XRPD所证实，图20a和20b。
实施例6的THF溶剂化物稳定性测试的结果在下表7中给出。
表7–THF溶剂化物稳定性
Figure BDA0002786828800000372
实施例7：水合物形成
晶型C没有显示出任何水合物形成的证据。当湿度从50％r.h.增加至93％r.h.或从50％r.h.降低至0％r.h.时，在25℃下的DVS分析显示出非常低的水蒸气吸附/解吸(约±0.1％)。在室温下(测试49)(图29a)和在40℃下(测试50)在96％r.h.下储存3天后，XRPD显示没有晶形的转化。通过Karl Fischer方法测量的水吸收非常低(<0.2％)。此外，在室温下在水中3天的相平衡实验显示出没有晶形的转化(测试51)，图29b。XRPD图中的广泛背景(图26)是由于在过滤悬浮液后在室温下小心干燥后水残留在样品中。Karl Fischer结果表明水含量为45％。
实施例7的水合物形成试验的结果在下表8中给出。
表8-水合物形式试验
Figure BDA0002786828800000381
实施例8：式I的X-射线粉末衍射(XRPD)测量
测量式I化合物的晶型C的XRPD测量。观察到的峰显示在图30和表9中。主峰列于表10中。注意，已知没有一个峰是该材料的代表或特征，因为在该样品中优选取向的状态是未知的。
所收集的数据的范围可以取决于仪器。在大多数情况下，选择在至多约30°2θ范围内的峰。基于用于收集数据的仪器和/或固有的峰分辨率，使用四舍五入算法将每个峰四舍五入到最近的0.01°2θ。在附图和表中沿着x轴(°2θ)的峰的位置使用专有软件测定，并且基于上述标准四舍五入为在小数点之后的一个或两个有效数字。将峰位置变化给出为在±0.2°2θ内。对于d-间距列表，用于计算d-间距的波长为
Figure BDA0002786828800000382
Cu-Kα1波长。
表9-观察到的峰
Figure BDA0002786828800000391
Figure BDA0002786828800000401
表10提供了被鉴定为“主峰”的XRPD数据。主峰是整个所观察到的峰列表的子集。通过优先识别具有强强度的非重叠的低角度峰，从观察到的峰中选择主峰。
表10-主峰
Figure BDA0002786828800000402

Claims (39)

1.组合物，其包含式I化合物或其溶剂化物的晶型：
Figure FDA0002786828790000011
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述晶型显示出包含至少一个特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自约9.1°、12.4°、13.8°、16.0°、16.6°、17.1°、18.6°、19.1°、21.6°、21.7°和23.7°2θ。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述晶型显示出包含至少三个特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自9.1°、12.4°、13.8°、16.0°、16.6°、17.1°、18.6°、19.1°、21.6°、21.7°和23.7°2θ。
4.根据权利要求2所述的组合物，其中所述晶型具有约122℃的熔点。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述晶型是包含溶剂的溶剂化物，所述溶剂选自乙醇、EtOAc、甲苯、丙酮、甲基叔丁基醚、四氢呋喃及其混合物。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述溶剂是四氢呋喃。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述晶型具有约125℃的熔点。
8.根据权利要求5所述的组合物，其中所述溶剂是乙醇。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述晶型具有约66℃的熔点。
10.根据权利要求5所述的组合物，其中所述溶剂是EtOAc。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述晶型具有约68℃的熔点。
12.根据权利要求5所述的组合物，其中所述溶剂是甲苯。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述晶型具有约78℃的熔点。
14.根据权利要求5所述的组合物，其中所述溶剂是丙酮。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述晶型具有约96℃的熔点。
16.根据权利要求5所述的组合物，其中所述溶剂是甲基叔丁基醚。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述晶型具有约108℃的熔点。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含大于50重量％的所述晶型。
19.根据权利要求1-17中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含大于80重量％的所述晶型。
20.根据权利要求1-17中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含大于95重量％的所述晶型。
21.根据权利要求1-17中任一项所述的组合物，其中所述组合物基本上由所述晶型组成。
22.根据权利要求18-21中任一项所述的组合物，其中所述晶型是晶型C。
23.用于制备式I化合物或其溶剂化物的晶型的方法，其包括：
将无定形形式的式I化合物溶解在第一溶剂中以产生第一溶液；
向所述第一溶液添加第二溶剂以产生第二混合物；以及
从所述第二混合物中分离式I化合物的晶型；
其中所述式I化合物为：
Figure FDA0002786828790000031
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述晶型显示出包含至少一个特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自约9.1°、12.4°、13.8°、16.0°、16.6°、17.1°、18.6°、19.1°、21.6°、21.7°和23.7°2θ。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述晶型显示出包含至少一个特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自9.1°、12.4°、13.8°、16.0°、16.6°、17.1°、18.6°、19.1°、21.6°、21.7°和23.7°2θ。
26.根据权利要求23所述的方法，其中所述第一溶剂选自EtOAc、乙醇、乙酸、辛醇、NMP、TBME、甲苯、吡啶、硝基苯、水、庚烷、THF、丙酮、乙腈及其混合物。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述第一溶剂包含THF。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述第一溶剂还包含庚烷。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述第一溶剂包含比例为75:25v/v的THF和庚烷。
30.根据权利要求23所述的方法，其中所述第二溶剂选自EtOAc、乙醇、乙酸、辛醇、NMP、TBME、甲苯、吡啶、硝基苯、水、庚烷、THF、丙酮、乙腈及其混合物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述第二溶剂是庚烷。
32.根据权利要求23所述的方法，其中所述方法还包括搅拌所述第二混合物。
33.根据权利要求23所述的方法，其中所述晶型的分离包括过滤所述第二混合物。
34.用于制备式I化合物或其溶剂化物的晶型的方法，其包括：
将式I化合物溶解在第一溶剂中以产生第一溶液；
将所述式I化合物或其溶剂化物的晶型的晶种加入到所述第一溶液中以产生接种的混合物；以及
从所述接种的混合物中分离所产生的所述式I化合物或其溶剂化物的晶型；
其中所述式I化合物为：
Figure FDA0002786828790000041
35.根据权利要求34所述的方法，其中所产生的晶型显示出包含至少一个特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自约9.1°、12.4°、13.8°、16.0°、16.6°、17.1°、18.6°、19.1°、21.6°、21.7°和23.7°2θ。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所产生的晶型显示出包含至少一个特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述特征峰选自9.1°、12.4°、13.8°、16.0°、16.6°、17.1°、18.6°、19.1°、21.6°、21.7°和23.7°2θ。
37.根据权利要求34所述的方法，其中所述晶型的晶种选自TBME溶剂化物晶型、甲苯溶剂化物晶型、乙醇溶剂化物晶型、THF溶剂化物晶型、EtOAc溶剂化物晶型、丙酮溶剂化物晶型、晶型C及其混合物。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述晶型的晶种是晶型C。
39.根据权利要求37所述的方法，其中所述晶型的晶种是THF溶剂化物晶型。
CN201980033721.3A 2018-03-22 2019-03-18 化合物的晶型和制备化合物的晶型的方法 Pending CN112135832A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862646540P 2018-03-22 2018-03-22
US62/646,540 2018-03-22
PCT/US2019/022824 WO2019183004A1 (en) 2018-03-22 2019-03-18 Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN112135832A true CN112135832A (zh) 2020-12-25

Family

ID=67987510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980033721.3A Pending CN112135832A (zh) 2018-03-22 2019-03-18 化合物的晶型和制备化合物的晶型的方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US11787828B2 (zh)
EP (1) EP3768690A4 (zh)
JP (2) JP2021518403A (zh)
KR (1) KR20200138283A (zh)
CN (1) CN112135832A (zh)
AU (1) AU2019238090A1 (zh)
CA (1) CA3094167A1 (zh)
EA (1) EA202091979A1 (zh)
MX (1) MX2020009843A (zh)
WO (1) WO2019183004A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115427022A (zh) * 2020-03-27 2022-12-02 甘莱制药有限公司 药物组合物、制备方法及其使用方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11752161B2 (en) 2020-03-27 2023-09-12 Gannex Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical compositions, method of making and method of using thereof
CN114315902A (zh) * 2020-09-30 2022-04-12 甘莱制药有限公司 一种甲状腺激素β受体激动剂的晶体及其制备方法和用途
BR112023005966A2 (pt) * 2020-09-30 2023-05-02 Gannex Pharma Co Ltd Cristal do agonista dos receptores do hormônio da tireoide ss, processo para preparação do mesmo e uso do mesmo

Family Cites Families (162)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3120551A (en) 1961-03-20 1964-02-04 Warner Lambert Pharmaceutical 5-(4-biphenylyl)-3-methylvaleric acid and functional derivatives thereof
US3357887A (en) 1962-12-03 1967-12-12 Upjohn Co 4-phenoxy-3, 5-dihalophenylalkanols and hypocholesteremic compositions containing the same
US4069343A (en) 1973-03-23 1978-01-17 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives for the prevention of immediate type hypersensitivity reactions
US4069347A (en) 1976-08-02 1978-01-17 Emery Industries, Inc. Compositions of quaternary ammonium derivatives of lanolin acids
US4426453A (en) 1980-09-18 1984-01-17 Amersham International Limited Derivatives of iodothyronine compounds and their use in an assay for the free iodothyronine compounds
DE3037858A1 (de) 1980-10-07 1982-05-19 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung von reaktiven, kupplungsfaehigen derivaten der schilddruesenhormone t (pfeil abwaerts)3(pfeil abwaerts) und t (pfeil abwaerts)4(pfeil abwaerts) und deren verwendung
DE3146897C2 (de) 1981-11-26 1984-04-19 Vdo Adolf Schindling Ag, 6000 Frankfurt Gehäuse für eine Uhr
US4554290A (en) 1983-06-17 1985-11-19 Ciba-Geigy Corporation Oxamic acid derivatives
US4673691A (en) 1984-11-05 1987-06-16 Nicholas Bachynsky Human weight loss inducing method
US5061798A (en) 1985-01-18 1991-10-29 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Benzyl pyridyl and pyridazinyl compounds
GB8501372D0 (en) 1985-01-18 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
US5091552A (en) 1986-06-30 1992-02-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Novel antitumor aldophosphamide analogs
DE3718638A1 (de) 1987-06-04 1988-12-22 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4929600A (en) 1988-03-18 1990-05-29 University Of Deleware Endocrine manipulation to improve body composition of poultry
US5116828A (en) 1989-10-26 1992-05-26 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis
IE903851A1 (en) 1989-11-03 1991-05-08 Boots Pharma Inc Iodothyronine polymers
US5158978A (en) 1990-02-05 1992-10-27 British Technology Group (U.S.A.) Thyroid hormone treatment of acute cardiovascular compromise
WO1991011181A1 (en) 1990-02-05 1991-08-08 British Technology Group (Usa) Incorporated Thyroid hormone cardiac treatment
DE69129650T2 (de) 1990-09-14 1999-03-25 Acad Of Science Czech Republic Wirkstoffvorläufer von Phosphonaten
ATE164063T1 (de) 1991-12-30 1998-04-15 Akzo Nobel Nv Thyroaktive zusammensetzung mit kontrollierter freigabe
US5284971A (en) 1992-07-16 1994-02-08 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-(3-cyclohexyl-4-hydroxy or-methoxy phenylsulfonyl) 3,5 dibromo phenyl acetic thyromimetic cholesterol-lowering agents
ATE159515T1 (de) 1992-07-21 1997-11-15 Ciba Geigy Ag Oxamidsäure-derivate als hypocholesterämische mittel
US5741803A (en) 1992-09-05 1998-04-21 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedionle derivatives
KR100300691B1 (ko) 1992-09-09 2001-11-22 알 지 맥라이트 제약학적포장품
US5571840A (en) 1993-06-22 1996-11-05 The Regents Of The University Of Michigan Method for treating central nervous system ischemia
US5519163A (en) 1993-10-15 1996-05-21 Merck & Co., Inc. Inhibitors of phosphoinositide-specific phospholipase C
GB9401892D0 (en) 1994-02-01 1994-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
WO1995024919A1 (en) 1994-03-15 1995-09-21 K.U. Leuven Research & Development New use of growth hormone
GB9416219D0 (en) 1994-08-11 1994-10-05 Karobio Ab Receptor ligands
DE19502209A1 (de) 1995-01-25 1996-08-01 Hoechst Ag Phosphonoessigsäure-Derivate und deren Verwendung zur Behandlung von degenerativen Gelenkserkrankungen
US6380255B1 (en) 1995-06-07 2002-04-30 Karo Bio Ab Treatment for dermal skin atrophy using thyroid hormone compounds or thyroid hormone-like compounds
US6221911B1 (en) 1995-06-07 2001-04-24 Karo Bio Ab Uses for thyroid hormone compounds or thyroid hormone-like compounds
DK0831769T3 (da) 1995-06-07 2004-02-23 Karobio Ab Hidtil ukendte anvendelser af thyroideahormoner eller thyroideahormon-lignende forbindelser
US6266622B1 (en) 1995-12-13 2001-07-24 Regents Of The University Of California Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
DE69636677D1 (de) 1995-12-13 2006-12-14 Univ California Kristalle der mit einem Ligand komplexierten Ligandenbindedomäne des Schilddrüsenhormonrezeptors
US6361992B1 (en) 1996-05-08 2002-03-26 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Thyroid stimulating hormone superagonists
US6576636B2 (en) 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
JP3299975B2 (ja) 1996-07-18 2002-07-08 ファイザー・インク マトリックスメタロプロテアーゼのホスフィン酸塩ベース阻害薬
JP3345428B2 (ja) 1996-08-20 2002-11-18 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 合成甲状腺ホルマン組成物を使用した眼の処置
KR20000052747A (ko) 1996-10-24 2000-08-25 한스 루돌프 하우스, 헨리테 브룬너, 베아트리체 귄터 치환된 아미노알칸 포스폰산
AU2089297A (en) 1997-03-17 1998-10-12 Yun K. Tam Composition for prevention of hepatic steatosis
US5951989A (en) 1997-04-07 1999-09-14 Heymann; Warren R. Method for the treatment of dry skin
US5883294A (en) 1997-06-18 1999-03-16 The Regeants Of The University Of California Selective thyroid hormone analogs
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
US5922775A (en) 1997-10-23 1999-07-13 Octamer, Inc. Method of treating malignant tumors with ketone thyroxine analogues having no significant hormonal activity
JP2001525367A (ja) 1997-12-11 2001-12-11 ザ・チャンセラー・マスターズ・アンド・スカラーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・オックスフォード 膜関連ウイルス複製の阻害
EP1054588A4 (en) 1998-02-03 2002-09-25 Univ Maryland METHOD FOR STIMULATING THE PRODUCTION OF SPERM AND THE DEVELOPMENT OF OVARIES IN ANIMALS
AU767599B2 (en) 1998-03-06 2003-11-20 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel prodrugs for phosphorus-containing compounds
JP2002516855A (ja) 1998-06-02 2002-06-11 アースロミックス・パブリック・リミテッド・カンパニー 繊維症治療用の甲状腺ホルモン受容体と相互作用する化合物
DE69924846T2 (de) 1998-06-30 2006-04-27 The Regents Of The University Of California, Oakland Thyroidhormon-analoga und verfahren zu ihrer herstellung
GB9816935D0 (en) 1998-08-05 1998-09-30 Karobio Ab Novel glucocortoid and thyroid receptor ligands for the treatment of metabolic disorders
EP0994570A1 (en) 1998-10-12 2000-04-19 Sony International (Europe) GmbH Spread spectrum channel estimator with inter-path interference cancellation
GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
WO2000050429A1 (fr) 1999-02-23 2000-08-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments dont les principes actifs sont des derives d'acide phosphorique
ATE289586T1 (de) 1999-03-01 2005-03-15 Pfizer Prod Inc Oxamsäuren mit einer cyanogruppe als liganden für den thyroidrezeptor
US6344481B1 (en) 1999-03-01 2002-02-05 Pfizer Inc. Thyromimetic antiobesity agents
ID29889A (id) 1999-03-01 2001-10-18 Pfizer Prod Inc Asam-asam oksamat dan turunan-turunannya sebagai ligan-ligan reseptor tiroid
CN1321999C (zh) 1999-03-05 2007-06-20 症变治疗公司 新的含磷前药
US6599942B1 (en) 1999-03-29 2003-07-29 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
CO5160290A1 (es) 1999-03-29 2002-05-30 Novartis Ag Derivados de acido fenoxifeniloxamico sustituido .
US6790978B2 (en) 1999-03-29 2004-09-14 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
US6776984B1 (en) 1999-08-20 2004-08-17 George R. Schwartz Induced regeneration and repair of damaged neurons and nerve axon myelin
ES2226839T3 (es) 1999-05-05 2005-04-01 MERCK &amp; CO., INC. Nuevos catecoles como agentes antimicrobianos.
AU6898700A (en) 1999-08-10 2001-03-05 Joslin Diabetes Center Inc. Method for identifying compounds for treatment of insulin resistance
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
JP4979866B2 (ja) 1999-09-08 2012-07-18 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 肝臓に特異的なドラッグデリバリーのためのプロドラッグ
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6787652B1 (en) 1999-09-30 2004-09-07 Pfizer, Inc. 6-Azauracil derivatives as thyroid receptor ligands
US6627660B1 (en) 1999-11-16 2003-09-30 New River Pharmaceuticals Inc. Stabilized thyroxine compounds
GB9927056D0 (en) 1999-11-17 2000-01-12 Karobio Ab Thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders
EP1127882A1 (en) 2000-01-25 2001-08-29 Pfizer Products Inc. Tetrazole compounds as thyroid receptor ligands
CN1216857C (zh) 2000-02-17 2005-08-31 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 由苯胺得到的甲状腺受体配体
US6852706B1 (en) 2000-03-22 2005-02-08 The Wistar Institute Methods and compositions for healing heart wounds
IL151376A0 (en) 2000-03-31 2003-04-10 Pfizer Prod Inc Malonamic acids and derivatives thereof as thyroid receptor ligands
US6664291B2 (en) 2000-03-31 2003-12-16 Pfizer, Inc. Malonamic acids and derivatives thereof as thyroid receptor ligands
US20030181407A1 (en) 2000-04-17 2003-09-25 Marie-France Palin Steatosis-modulating factors and uses thereof
US6620830B2 (en) 2000-04-21 2003-09-16 Pfizer, Inc. Thyroid receptor ligands
US6395784B1 (en) 2000-06-07 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Benzamide ligands for the thyroid receptor
GB0015205D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Karobio Ab Bioisosteric thyroid receptor ligands and method
KR20030023691A (ko) 2000-07-06 2003-03-19 델시스 파머수티컬 코포레이션 개량된 갑상선 호르몬 제제
EP1299418A1 (en) 2000-07-10 2003-04-09 BTG INTERNATIONAL LIMITED (Company No. 2664412) Insulin derivatives and synthesis thereof
CN1466465A (zh) 2000-08-01 2004-01-07 ��Ұ����ҩ��ʽ���� 肥胖或脂肪肝的预防或治疗药物
IL137672A0 (en) 2000-08-03 2001-10-31 Dpharm Ltd Derivatives of branched-chain lipophilic molecules and uses thereof
DE10038007A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Neue Amino-und Amido-Diphenylether für Arzneimittel
US6680340B2 (en) 2000-08-21 2004-01-20 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
DE10046029A1 (de) 2000-09-18 2002-03-28 Bayer Ag Indazole
CA2420851A1 (en) 2000-09-27 2002-04-04 Ilex Oncology Research S.A. .alpha.-substituted .beta.-aminoethyl phosphonates
AU2002223626A1 (en) 2000-10-20 2002-04-29 Novartis Ag Combinations of a thyromimetic compound and a statin
WO2002051805A1 (de) 2000-12-27 2002-07-04 Bayer Aktiengesellschaft Indol-derivate
WO2002059077A1 (fr) 2001-01-26 2002-08-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derivés aminoéthanol
AU2002228317A1 (en) 2001-01-29 2002-08-12 Insight Strategy And Marketing Ltd Benz-1,3-azole derivatives and their uses as heparanase inhibitors
US6716877B2 (en) 2001-01-31 2004-04-06 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Method to treat chronic heart failure and/or elevated cholesterol levels
US6534676B2 (en) 2001-01-31 2003-03-18 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Method to treat chronic heart failure and/or elevated cholesterol levels using 3,5-diiodothyropropionic acid and method to prepare same
CA2435820A1 (en) 2001-02-08 2002-08-15 Karo Bio Ab Phenoxy substituted benzocondensed heteroaryl derivatives as thyroid receptor ligands
US20020193440A1 (en) 2001-02-20 2002-12-19 Ritter Steven C. Liothyronine sodium and levothyroxine sodium combination
AU2002255732B2 (en) 2001-03-14 2006-03-09 Eli Lilly And Company Fluorinated trienes and their use as RXR modulators
DE10115408A1 (de) 2001-03-29 2002-10-02 Bayer Ag Benzofuran-Derivate
US6825201B2 (en) 2001-04-25 2004-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole, azaindole and related heterocyclic amidopiperazine derivatives
GB0111861D0 (en) 2001-05-15 2001-07-04 Karobio Ab Novel compounds
FR2825926A1 (fr) 2001-06-14 2002-12-20 Sod Conseils Rech Applic Derives d'imidazoles modulant les canaux sodiques
WO2003003013A1 (en) 2001-06-29 2003-01-09 University Of Massachusetts Non-nuclear effects of thyroid hormone
ATE381542T1 (de) 2001-08-13 2008-01-15 Phenex Pharmaceuticals Ag Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen
WO2003061557A2 (en) 2001-08-14 2003-07-31 King Pharmaceuticals, Inc. Levothyroxine pharmaceutical compositions, methods of making and methods of administration
IL159006A0 (en) 2001-08-24 2004-05-12 Karobio Ab Phenoxy-phenyl derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DE60208132T2 (de) 2001-09-26 2006-07-20 Pfizer Products Inc., Groton Indolcaroboxylsäure als Thyroidrezeptor-Liganden
US6806381B2 (en) 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
US6673815B2 (en) 2001-11-06 2004-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6831102B2 (en) 2001-12-07 2004-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor
US20050070506A1 (en) 2002-01-18 2005-03-31 Doherty George A. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
US7230031B2 (en) 2002-01-30 2007-06-12 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Thyroid hormone receptor ligand, medicinal compositions containing the same and use thereof
WO2003070169A2 (en) 2002-02-19 2003-08-28 Ilex Products, Inc. Aminodiphosphonate apolipoprotein e modulators
AU2003223209A1 (en) 2002-03-04 2003-09-22 Smithkline Beecham Corporation Compositions and methods for regulating thyroid hormone metabolism and cholesterol and lipid metabolism via the nuclear receptor car
JP2005521430A (ja) 2002-03-25 2005-07-21 アプレーラ コーポレイション レポーター酵素変異体相補体を用いた核レセプター機能の検出のためのシステムおよび方法
GB0208384D0 (en) 2002-04-11 2002-05-22 Karobio Ab Novel compounds
US6747048B2 (en) 2002-05-08 2004-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Pyridine-based thyroid receptor ligands
EP1364962A1 (en) 2002-05-24 2003-11-26 Stichting tot bevordering van de wetenschap der Endocrinologie Use of monocarboxylate transporter proteins for thyroid hormone transport
WO2003105760A2 (en) 2002-06-15 2003-12-24 Enteromed, Inc. Prevention and treatment of nonalcoholic fatty liver disease (nafld) by antagonism of the receptor to glucose-dependent insulinotropic polypeptide (gip)
US20040137441A1 (en) 2003-01-15 2004-07-15 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of thyroid hormone receptor interactor 3 expression
AU2003243929B2 (en) 2002-07-04 2009-06-04 Zp Holding Spv K/S GLP-1 and methods for treating diabetes
MXPA05000279A (es) 2002-07-09 2005-03-31 Squibb Bristol Myers Co Derivados heterociclicos sustituidos utiles como agentes antidiabeticos y antiobesidad y metodo.
GB0215978D0 (en) 2002-07-10 2002-08-21 Karobio Ab Novel compounds
AU2003268078A1 (en) 2002-08-10 2004-02-25 King Pharmaceuticals, Inc. Levothyroxine compositions and methods
GB0219022D0 (en) 2002-08-15 2002-09-25 Karobio Ab Novel thyromimetic compounds
WO2004026097A2 (en) 2002-09-19 2004-04-01 First Circle Medical, Inc. Treatment of steatosis using hyperthermia
EP1565171A4 (en) 2002-11-05 2010-06-30 Shire Llc PROGRESSIVE ABSORPTION OF MIXED FORMULATIONS OF THYROID HORMONES
ITMI20022777A1 (it) 2002-12-27 2004-06-28 Altergon Sa Formulazioni farmaceutiche per ormoni tiroidei e procedimenti per il loro ottenimento.
US20040142868A1 (en) 2003-01-21 2004-07-22 Sleeman Mark W. Method of treating liver steatosis in a mammal
US20040176425A1 (en) 2003-01-24 2004-09-09 Washburn William N. Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor
TW200504021A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
WO2004078947A2 (en) 2003-03-05 2004-09-16 Zymogenetics, Inc. Use of thyroid-stimulating hormone to induce lipolysis
AU2003901813A0 (en) 2003-04-15 2003-05-01 Vital Health Sciences Pty Ltd Pharmaceutical derivatives
US7557143B2 (en) 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
WO2004103289A2 (en) 2003-05-14 2004-12-02 New York University Driverse thyroid hormone receptor antagonists and uses thereof
ITRM20030363A1 (it) 2003-07-24 2005-01-25 Fernando Goglia Composizioni comprendenti la 3, 5diiodotironina e uso farmaceutico di esse.
CN101031539A (zh) 2003-08-14 2007-09-05 旭化成制药株式会社 取代的芳基链烷酸衍生物及其用途
US6952844B2 (en) 2003-08-27 2005-10-11 Danaher Thomas C Bed-tent
WO2005028488A1 (en) 2003-09-12 2005-03-31 Quatrx Pharmaceuticals Co. Heteroaryl phosphinyl and thiophosphinyl compounds for regulation of glucose, triglycerides, and ldl/hdl levels
JPWO2005030198A1 (ja) 2003-09-26 2006-12-07 中外製薬株式会社 脂肪肝又は肝疾患を治療するための医薬組成物
US7157434B2 (en) 2003-10-27 2007-01-02 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
CA2565966A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Lewis acid mediated synthesis of cyclic esters
AU2006249347A1 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
MX2007014502A (es) * 2005-05-26 2008-02-07 Metabasis Therapeutics Inc Tiromimeticos para el tratamiento de enfermedades del higado graso.
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
CN102112111A (zh) 2008-12-22 2011-06-29 奥德纳米有限公司 用于治疗耳部病症的控制释放耳感觉细胞调节剂组合物和方法
US10117930B2 (en) 2009-04-27 2018-11-06 Immuron Limited Anti-LPS enriched immunoglobulin preparations for the treatment and/or prophylaxis of a pathologic disorder
WO2013155047A2 (en) 2012-04-10 2013-10-17 Trustees Of Dartmouth College Compounds and methods for inhibiting cif virulence factor
PT2844637T (pt) 2012-05-02 2018-04-17 Boehringer Ingelheim Int Inibidores de 3-haloalilamina substituídos de ssao e as suas utilizações
US9587403B2 (en) 2014-04-29 2017-03-07 Platinum Roofing, Inc. Fixture support for membrane roof
WO2015191841A1 (en) 2014-06-12 2015-12-17 Yale University Novel methods of treating or preventing fibrotic lung diseases
JP2018532720A (ja) 2015-09-16 2018-11-08 トビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 線維症の治療のためのセニクリビロック併用療法
EP3445769A4 (en) 2016-04-22 2020-02-12 Metabasis Therapeutics, Inc. THYROID HORMONE RECEPTOR AGONIST AND ITS USE
BR112018071586A2 (pt) * 2016-04-22 2019-02-12 Viking Therapeutics, Inc. uso de beta-agonistas da tireoide
KR20190060786A (ko) 2016-09-16 2019-06-03 바이킹 테라퓨틱스 인코포레이티드 갑상선-관련 부작용을 감소시키는 방법
JP2020500199A (ja) 2016-11-21 2020-01-09 バイキング・セラピューティクス・インコーポレイテッド グリコーゲン蓄積症の治療方法
BR112019011740A2 (pt) 2016-12-09 2019-10-29 Cadila Healthcare Ltd composição farmacêutica e método para o tratamento de colangite biliar primária
WO2018226604A1 (en) 2017-06-05 2018-12-13 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis
CN107469086A (zh) 2017-07-31 2017-12-15 深圳市润佳通科技有限公司 甲状腺素受体类似物及其盐或前药在制备治疗和/或预防肺部疾病的药物中的应用
JP2022510691A (ja) 2018-12-05 2022-01-27 バイキング・セラピューティクス・インコーポレイテッド 線維症及び炎症の処置のための組成物
EP3890748A4 (en) 2018-12-05 2022-12-21 Viking Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF LIVER DISEASES

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115427022A (zh) * 2020-03-27 2022-12-02 甘莱制药有限公司 药物组合物、制备方法及其使用方法
CN115427022B (zh) * 2020-03-27 2024-02-20 甘莱制药有限公司 药物组合物、制备方法及其使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2019183004A1 (en) 2019-09-26
BR112020019037A2 (pt) 2021-01-05
MX2020009843A (es) 2020-12-11
EP3768690A1 (en) 2021-01-27
CA3094167A1 (en) 2019-09-26
JP2021518403A (ja) 2021-08-02
US20210024554A1 (en) 2021-01-28
EA202091979A1 (ru) 2021-06-22
JP2024028460A (ja) 2024-03-04
US11787828B2 (en) 2023-10-17
AU2019238090A1 (en) 2020-10-08
KR20200138283A (ko) 2020-12-09
EP3768690A4 (en) 2021-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112135832A (zh) 化合物的晶型和制备化合物的晶型的方法
JP2007302658A (ja) イマチニブメシレートの多形フォーム及び新規結晶フォーム及び非晶フォーム並びにフォームαの調製方法
EA029941B1 (ru) Фармацевтическая композиция на основе кристаллической формы ингибитора metap-2 и способ лечения ожирения
TW201402597A (zh) Ｃｄｄｏ甲基酯之新穎形式
JP2022137223A (ja) セニクリビロクメシレートの固体形態及びセニクリビロクメシレートの固体形態を製造するプロセス
WO2012044595A1 (en) Dabigatran etexilate bismesylate salt, solid state forms and process for preparation thereof
TW201209041A (en) New crystalline forms of N-[2-[[(2,3-difluorophenyl)methyl]thio]-6-{[(1R,2S)-2,3-dihydroxy-1-methylpropyl]oxy}-4-pyrimidinyl]-1-azetidinesulfonamide
WO2022258060A1 (zh) 一种lanifibranor的晶型及其制备方法
US20210094961A1 (en) Form of ponatinib
US20240043459A1 (en) Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound
US20220251091A1 (en) Amorphous umbralisib monotosylate
US20210015817A1 (en) Solid-state forms of abemaciclib, their use and preparation
EA045751B1 (ru) Кристаллические формы и способы получения кристаллических форм соединения
JP5968881B2 (ja) カルシウム模倣化合物の新規多形
BR112020019037B1 (pt) Composição compreendendo uma forma cristalina de um composto, processo para produzir uma forma cristalina de um composto, e uso da composição
US20210246159A1 (en) Novel form of bardoxolone methyl
US11891401B2 (en) Solid forms of N-(4-fluoro-3-(6-(3-methylpyridin-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-2-yl)phenyl)-2,4-dimethyloxazole-5-carboxamide
WO2024009977A1 (ja) ５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン及びその塩体の結晶
US20230382897A1 (en) Crystalline form of lifitegrast, and pharmaceutical composition comprising the same
WO2024062421A1 (en) Bexagliflozin in monohydrate, dihydrate or amorphous forms
WO2023194339A1 (en) Crystalline form of lanifibranor
WO2022090533A1 (en) Cocrystal
WO2018172950A1 (en) Anhydrous crystalline forms of sodium (s)-2-(diphenylacetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-5-(phenylmethoxy)-3-isoquinolinecarboxylate
WO2019209908A1 (en) Crystalline forms of dasatinib
CA3112986A1 (en) Erbumine salt of treprostinil

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination