KR20190060786A - 갑상선-관련 부작용을 감소시키는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 갑상선 호르몬 수용체 효능제의 투여 방법에 관한 것이다. 본 발명은 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 비-알콜성 지방 간 질환, 비-알콜성 지방간염, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선 기능 저하증, 및 관련 장애를 개선하거나 치유하는데 있어서 소정의 갑상선 수용체 효능제의 활성이 유지되고, 갑상선-관련 및 갑상선 축 관련 부작용이 감소되거나 제거되는 방법을 제공한다.
Description
본원에 기재된 화합물 및 방법은 일반적으로 갑상선-매개 장애의 치료 분야, 및 구체적으로 갑상선 호르몬 수용체 효능제의 투여로부터 부작용을 감소시키는 기전에 관한 것이다.
갑상선 호르몬(thyroid hormone, TH)은 성장, 발육, 대사 및 항상성에서 중요한 역할을 수행한다. 이들은 타이록신(thyroxine, T4) 및 3,5,3'-트리요오도-L-타이로닌(3,5,3'-triiodo-L-thyronine, T3)으로서 갑상선에 의해 제조된다. T4는 인간에서 주요 분비되는 형태이고, 말초 조직에서 탈요오드화효소(deiodinase)에 의해 보다 활성 형태인 T3로 효소적으로 탈요오드화된다. TH는 핵 호르몬 수용체 슈퍼패밀리에 속하고 표적 유전자의 전사를 조절하는, 갑상선 호르몬 수용체(TR)와 상호작용함으로써 그들의 작용을 발휘한다. TH는 무엇 보다 전체 대사율, 지질 분비, 심장 기능, 근육 및 골 성장과 같은 사안에 대하여 전체 조절을 확고히 하기 위해 뇌 및 내분비계의 조직을 연결하는 복잡한 내분비(endocrine) 및 파라크린(paracrine) 피드백 루프를 포함하는, 시상하부-뇌하수체-갑상선(Hypothalmic-Pituitary-Thyroid) 또는 HPT 축으로서도 알려진 갑상선 축의 일부를 형성한다(문헌참조: 예를 들어, Robins and Cotran: Pathologic Basis of Disease, Kumar, V. et al., eds. (2005), p. 1165, 이는 이의 전문이 본원에 참조로 인용된다).
TR은 대부분의 조직에서 발현되고 2개의 이소형(TRα 및 TRβ)으로서 존재한다. 조직 분포 연구, 마우스 녹아웃 연구, 및 갑상선호르몬 저항(Resistance to Thyroid Hormone, RTH) 증후군 환자의 평가는 TRα가 심장에서 우세한 이소형이고 대부분의 심장 기능을 조절하고, TRβ 이소형은 간 및 뇌하수체에서 우세하고 각각 콜레스테롤 대사 및 갑상선 자극 호르몬(thyroid stimulating hormone, TSH) 생성을 조절함을 확립하였다. TR의 조절과 관련된 잠재적 이점의 인지 하에, 혈장 콜레스테롤 수준을 저하시키기 위한 적절한 TR 효능제를 확인하기 위하여 수많은 연구가 이루어졌다. 그러나, 이러한 이점은 유해한 심혈관 부작용, 예를 들어, 빈맥(tachycardia), 부정맥, 상승된 혈압 및 심부전 뿐만 아니라, 갑상선 호르몬 축, 근육 대사 및 골 상실에 의해 상쇄되었다.
TR-매개 경로는 콜레스테롤, 트리글리세라이드 및 관련 지질단백질을 포함하는, 혈청 지질 수준을 조절하는데 관련이 있다(Pearce, E.N., Curr. Cardiol. Rep. 6:451-6 (2004) 및 Duntas, L.H., Thyroid 12:287-93 (2002), 이 둘 다는 이들의 전문이 본원에 참조로 인용됨). 상승된 수준의 혈청 지질은 죽상동맥경화증의 발병 및 관상 동맥 질환의 악화에 관련이 있다(Robins and Cotran: Pathologic Basis of Disease, Kumar, V. et al., eds. (2005), p. 523, 572-77, 이의 전문이 본원에 참조로 인용됨). 임상 시험은 저밀도 지질단백질/혈청 콜레스테롤 수준의 감소가 심혈관 질환과 관련된 이환율 및 사망률을 감소시킴을 입증하였다(Grundy, S.M., et al., Circulation 110:227-39 (2004), 이는 이의 전문이 본원에 참조로 인용됨). 식이 및 생활습관 개선과 함께 스타틴 및 PCSK-9 저해제와 같은 약물은 일부 환자에서 고지혈증의 치료를 도와줄 수 있지만, 많은 환자들은 이들의 혈청 콜레스테롤 수준을 상당히 감소시키는데 실패하고 많은 환자들은 고용량의 스타틴을 견디지 못한다(Pearson, T. et al., Arch Intern Med. 160:459-467 (2000), 이의 전문이 본원에 참조로 인용됨). 따라서, 추가의 경구적으로 투여되는 지질-조절 치료요법에 대한 충족되지 않는 의학적 필요가 있다.
유사하게, 대사증후군으로서 공지된 대사 이상 그룹과 연계된 병태인 비알콜성 지방간 질환(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 간에서 트리글리세라이드(지방증) 형태로 과도한 지방 축적으로 정의된다. 상기 병태는 비-알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)을 유도하는, 간 세포 손상 및 염증을 추가로 포함할 수 있다. NASH는 일반적으로 2형 당뇨병, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세리드혈증 및 비만 환자와 일치한다. NASH 환자는 간경변, 간부전 및 간세포 암종이 발병할 위험이 있다. NASH에 대한 치료는 현재 생활습관 개선으로 제한된다. 그러나, LDL-C 및 트리글리세리드 수준을 조절하는데 있어서 갑상선 호르몬의 역할은 TR-매개 경로가 NASH 및 NAFLD에 대한 치료를 위한 유망한 타겟이 되게 한다. 예를 들어, 동물에서, 갑상선 호르몬 모사체는 간 지방 함량을 급격히 감소시키는 것으로 나타났다.
선택적 TRβ 효능제는 비특이적 TR 효능제의 심장 부작용을 억제하면서, 콜레스테롤 및 혈청 지질 수준에서의 감소, 및 증가된 세포 대사로 인한 비만에서의 감소와 같은 TRβ 활성화의 잠재적으로 이로운 효과를 보유하는 수단으로서 개발되었다(Fujitaki, J. M., et al., Drug Metab. Disp. 36(11) 2393-403 (2008), 이의 전문이 본원에 참조로 인용됨). 그러나, 심지어 표적화된 TRβ 효능제는 갑상선 호르몬 축의 억제를 유도할 수 있고(Erion, M. D., PNAS USA 104(39):15490-5 (2007), 이는 이의 전문이 본원에 참조로 인용됨), 이는 우울증 및 피로에서 근육 소모 및 골 손실에 이르는 부작용을 초래할 수 있는 것으로 나타났다. 따라서, TRβ 활성화를 실행하고 HPT 축 억제 및 이와 관련된 부작용을 감소시키는 조성물 및 방법이 필요하다.
본원의 개시내용은 하기와 같은 하나 이상의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭; 및 상기 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염을 치료학적 유효량으로 투여함으로써 이를 필요로 하는 대상체에서 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 비-알콜성 지방간 질환, 비-알콜성 지방간염, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선기능저하증 및 갑상선 암과 같은 병태를 치료하는 방법을 제공한다:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
G는 ―O―, ―S―, ―S(=O)―, ―S(=O)2―, ―Se―, ―CH2―, ―CF2―, ―CHF―, ―C(O)―, ―CH(OH)―, ―CH(C1-C4 알킬)-, ―CH(C1-C4 알콕시)-, ―C(=CH2)―, ―NH―, 및 ―N(C1-C4 알킬)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
T는 ―(CRa 2)k―, ―CRb=CRb―(CRa 2)n―, ―(CRa 2)n―CRb=CRb―, ―(CRa 2)―CRb=CRb―(CRa 2)―, ―O(CRb 2)(CRa 2)n―, ―S(CRb 2)(CRa 2)n―, N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n―, N(Rb)C(O)(CRa 2)n, ―C(O)(CRa 2)m―, ―(CRa 2)mC(O)―, ―(CRa 2)C(O)(CRa 2)n, ―(CRa 2)nC(O)(CRa 2)―, 및 ―C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p―로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
k는 1 내지 4의 정수이며;
m은 0 내지 3의 정수이며;
n은 0 내지 2의 정수이며;
p는 0 내지 1의 정수이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 할로겐, ―OH, 임의로 치환된 ―O―C1-C4 알킬, ―OCF3, 임의로 치환된 ―S―C1-C4 알킬, ―NRbRc, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 및 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 단, 하나의 Ra가 O, S 또는 N 원자를 통해 C에 부착되는 경우, 동일한 C에 부착되는 다른 Ra는 수소이거나 탄소 원자를 통해 부착되며;
각각의 Rb는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Rc는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―C(O)―C1-C4 알킬, 및 ―C(O)H로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―S―C1-C3 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐, ―CF3, ―OCF3, 임의로 치환된 ―O―C1-C3 알킬, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R6, R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―S―C1-C3 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐, ―CF3, ―OCF3, 임의로 치환된 ―O―C1-C3 알킬, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는 R6 및 T는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 ―NRi―, ―O―, 및 ―S―로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6개 원자의 환을 형성하며, 단, 상기 환 내에 2개의 헤테로원자가 존재하고 헤테로원자 둘 다가 질소와 다른 경우, 헤테로원자 둘 다는 적어도 하나의 탄소 원자에 의해 떨어져 있어야 하며; X는 환 탄소로의 직접 결합에 의해 또는 환 탄소 또는 환 질소에 결합된 ―(CRa 2)― 또는 ―C(O)―에 의해 이 환에 부착되며;
Ri는 수소, ―C(O)C1-C4 알킬, ―C1-C4 알킬, 및 ―C1-C4―아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, ―CF3, ―OCF3, 시아노, 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, ―SRd, ―S(=O)Re, ―S(=O)2Re, ―S(=O)2NRfRg, ―C(O)ORh, ―C(O)Re, ―N(Rb)C(O)NRfRg, ―N(Rb)S(=O)2Re, ―N(Rb)S(=O)2NRfRg, 및 ―NRfRg로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Rd는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n사이클로알킬, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n헤테로사이클로알킬, 및 ―C(O)NRfRg로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Re는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRa 2)n아릴, 임의로 치환된 ―(CRa 2)n사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRa 2)n헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2―C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRb 2)n헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 Rf 및 Rg는 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며, 상기 환은 O, NRC, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 헤테로 그룹을 함유할 수 있으며, 여기서, 상기 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환은 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, ―ORb, 옥소, 시아노, ―CF3, 임의로 치환된 페닐, 및 ―C(O)ORh로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 치환체로 치환될 수 있으며;
각각의 Rh는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRb 2)n헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R5는 ―OH, 임의로 치환된 ―OC1-C6 알킬, OC(O)Re, ―OC(O)ORh, ―F, ―NHC(O)Re, ―NHS(=O)Re, ―NHS(=O)2Re, ―NHC(=S)NH(Rh), 및 ―NHC(O)NH(Rh)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
X는 P(O)YR11Y'R11이며;
Y 및 Y'는 각각 독립적으로 ―O―, 및 ―NRv―로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; Y 및 Y'가 ―O―인 경우, ―O―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 CH2-헤테로사이클로알킬(여기서, 상기 사이클릭 모이어티는 카보네이트 또는 티오카보네이트를 함유한다), 임의로 치환된 -알킬아릴, ―C(Rz)2OC(O)NRz 2, ―NRz―C(O)―Ry, ―C(Rz)2―OC(O)Ry, ―C(Rz)2―O―C(O)ORy, ―C(Rz)2OC(O)SRy, -알킬-S―C(O)Ry, -알킬-S―S-알킬하이드록시, 및 -알킬-S―S―S-알킬하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
Y 및 Y'가 ―NRv―인 경우, ―NRv―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, ―[C(Rz)2]q―COORy, ―C(Rx)2COORY, ―[C(Rz)2]q―C(O)SRy, 및 -사이클로알킬렌-COORy로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
Y가 ―O―이고 Y'가 NRv인 경우, ―O―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 CH2-헤테로사이클로알킬(여기서, 상기 사이클릭 모이어티는 카보네이트 또는 티오카보네이트를 함유한다), 임의로 치환된 -알킬아릴, ―C(Rz)2OC(O)NRz 2, ―NRz―C(O)―Ry, ―C(Rz)2―OC(O)Ry, ―C(Rz)2―O―C(O)ORy, ―C(Rz)2OC(O)SRy, -알킬-S―C(O)Ry, -알킬-S―S-알킬하이드록시, 및 -알킬-S―S―S-알킬하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; ―NRv―에 부착된 R11은 독립적으로 H, ―[C(Rz)2]q―COORy, ―C(Rx)2COORy, ―[C(Rz)2]q―C(O)SRy, 및 -사이클로알킬렌-COORy로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
Y 및 Y'가 독립적으로 ―O― 및 NRv로부터 선택되는 경우, R11 및 R11은 함께 -알킬-S―S-알킬-이며 사이클릭 그룹을 형성하거나, R11 및 R11은 함께 하기 그룹이며:
여기서,
V, W, 및 W'는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 1-알케닐, 및 임의로 치환된 1-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
V 및 Z는 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 5 내지 7 개의 원자를 함유하는 사이클릭 그룹을 형성하거나(여기서, 0 내지 1개의 원자는 헤테로 원자이며, 나머지 원자는 인에 부착된 Y 그룹 둘 다로부터 3개의 원자인 탄소 원자에 부착된 하이드록시, 아실옥시, 알킬티오카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 또는 아릴옥시카보닐옥시로 치환된 탄소이다);
V 및 Z는 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하거나(여기서, 0 내지 1개의 원자는 헤테로원자이며, 나머지 원자는 인에 부착된 Y에 대해 베타 및 감마 위치에서 아릴 그룹에 융합된 탄소이다);
V 및 W는 함께 추가의 3개의 탄소를 통해 연결되어 6개의 탄소 원자를 함유하며 인에 부착된 Y로부터 3개의 원자인 탄소 원자 중 하나에 부착된, 하이드록시, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 알킬티오카보닐옥시, 및 아릴옥시카보닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된, 임의로 치환된 사이클릭 그룹을 형성하거나;
Z 및 W는 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하며(여기서, 0 내지 1개의 원자는 헤테로원자이며, 나머지 원자는 탄소이다), V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야 하거나;
W 및 W'는 함께 추가의 2 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하며(여기서, 0 내지 2개의 원자는 헤테로원자이며 나머지 원자는 탄소이다), V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야 하며;
Z는 ―CHRzOH, ―CHRzOC(O)Ry, ―CHRzOC(S)Ry, ―CHRzOC(S)ORy, ―CHRzOC(O)SRy, ―CHRzOCO2Ry, ―ORz, ―SRz, ―CHRzN3, ―CH2-아릴, ―CH(아릴)OH, ―CH(CH=CRz 2)OH, ―CH(C≡CRz)OH, ―Rz, ―NRz 2, ―OCORy, ―OCO2Ry, ―SCORy, ―SCO2Ry, ―NHCORz, ―NHCO2Ry, ―CH2NH-아릴, ―(CH2)q―ORz, 및 ―(CH2)q―SRz로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
q는 2 또는 3의 정수이며;
각각의 Rz는 각각 Ry 및 ―H로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Ry는 알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Rx는 독립적으로 ―H, 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 Rx 및 Rx는 함께 사이클릭 알킬 그룹을 형성하며;
각각의 Rv는 ―H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카보닐옥시알킬, 및 저급 아실로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 조건을 갖는다:
a) G가 ―O―이며, T가 ―CH2―이며, R1 및 R2가 각각 브로모이며, R3이 이소-프로필이며, R4가 수소이며, R5가 ―OH인 경우, X는 P(O)(OH)2 또는 P(O)(OCH2CH3)2이 아니며;
b) V, Z, W, W'는 모두 ―H가 아니며;
c) Z가 ―Rz인 경우, V, W 및 W' 중 적어도 하나는 -H, 알킬, 아르알킬 또는 헤테로사이클로알킬이 아니며;
d) G가 ―O―이며, T가 ―(CH2)1-4―이며, R1 및 R2가 독립적으로 할로겐, 알킬, 및 사이클로알킬이며, R3이 알킬이며, R4가 수소이며, R5가 ―OH인 경우, X는 ―P(O)(OH)2 또는 ―P(O)(O-저급 알킬)2이 아니며;
e) G가 ―O―이며, R5가 ―NHC(O)Re, ―NHS(=O)1-2Re, ―NHC(S)NH(Rb), 또는 ―NHC(O)NH(Rh)이며, T가 ―(CH2)m-, ―CH=CH―, ―O(CH2)1-2―, 또는 ―NH(CH2)1-2―인 경우, X는 ―P(O)(OH)2 또는 ―P(O)(OH)NH2이 아니다.
바람직하게는, 투여되는 조성물은 하기에서 선택되는 하나 이상 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
본원에 기재된 방법은 표준 매일 투여 용법하에 나타난 바와 같이, 동일하거나 유사한 수준에서 화합물의 유효성을 유지하면서, 갑상선-관련 부작용 및 시상하부-갑성선-뇌하수체 축(HPT 축)의 억제와 관련된 부작용을 감소시키거나 제거하는데 효과적이다. 본원에 기재된 방법은 전략적으로 배치된 투여 휴일의 활용을 포함하고, 이는 놀랍게도 HPT 축의 억제를 감소시키면서 투여된 화합물의 이로운 효과를 보존한다. 상기 휴일은 투여 스케줄 동안에 격일로, 또는 다소 빈번하게 일어날 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 1일 내지 30일 동안 매일 수행되고, 이어서 1일 내지 30일간 투여 휴일로 한다.
일부 구현예에서, 약물 물질의 혈청 수준은 다음 용량의 투여 전에, 치료 수준 이하(subtherapeutic level)로 떨어지게 된다. 일부 다른 구현예에서, 약물 물질의 혈청 수준은 투여 사이에 치료범위(therapeutic window) 내에서 유지된다. 일부 다른 구현예에서, 투여는 HPT 축의 성분의 동시 모니터링과 함께 매일 수행된다. 일부 추가의 구현예에서, 투여 휴일은 HPT 축의 억제가 직접적으로 관찰될 때마다 발생한다.
도 1은 14일에 걸친 비글 개(그룹 당 n=4)에서 총 혈장 콜레스테롤(TPC) 수준에 대한 화합물 2의 하루 1회 경구 투여의 효과를 보여준다.
도 2는 비글 개(그룹 당 n=4)에서 총 혈장 콜레스테롤(TPC) 수준에 대한 14일 동안 화합물 2의 하루 1회 경구 투여에 이어서 14일 동안 화합물 2의 격일 투여의 효과를 보여준다.
도 3은 비글 개(n=4/그룹)에게 화합물 2의 하루 1회 경구 투여 후 혈청에서 총 T4/타이록신(tT4) 수준(평균 ± SEM)을 보여준다.
도 4는 비글 개(n=4/그룹)에게 화합물 2의 하루 1회 경구 투여 후 혈청에서 유리 T4/타이록신(fT4) 수준(평균 ± SEM)을 보여준다.
도 5는 비글 개(n=4/그룹)에게 화합물 2의 하루 1회 경구 투여 후 혈청에서 총 트리요오도타이로닌/T3(tT3) 수준(평균 ± SEM)을 보여준다.
도 6은 비글 개(n=4/그룹)에게 화합물 2의 하루 1회 경구 투여 후 혈청에서 유리 트리요오도타이로닌/T3(fT3) 수준(평균 ± SEM)을 보여준다.
도 7은 비글 개(n=4/그룹)에게 화합물 2의 하루 1회 경구 투여 후 혈청에서 갑상선 자극 호르몬(TSH) 수준(평균 ± SEM)을 보여준다.
도 8은 비글 개(n=2/그룹)의 혈청에서 총 T4(tT4) 수준에 대한 14일 동안 화합물 2의 하루 1회 경구 투여에 이어서 14일 동안 화합물 2의 격일 투여의 효과를 보여준다.
도 9는 비글 개(사이클 2 + 연장; n=2/그룹)의 혈청에서 유리 T4(fT4) 수준에 대한 14일 동안 화합물 2의 하루 1회 경구 투여에 이어서 14일 동안 화합물 2의 격일 투여의 효과를 보여준다.
도 2는 비글 개(그룹 당 n=4)에서 총 혈장 콜레스테롤(TPC) 수준에 대한 14일 동안 화합물 2의 하루 1회 경구 투여에 이어서 14일 동안 화합물 2의 격일 투여의 효과를 보여준다.
도 3은 비글 개(n=4/그룹)에게 화합물 2의 하루 1회 경구 투여 후 혈청에서 총 T4/타이록신(tT4) 수준(평균 ± SEM)을 보여준다.
도 4는 비글 개(n=4/그룹)에게 화합물 2의 하루 1회 경구 투여 후 혈청에서 유리 T4/타이록신(fT4) 수준(평균 ± SEM)을 보여준다.
도 5는 비글 개(n=4/그룹)에게 화합물 2의 하루 1회 경구 투여 후 혈청에서 총 트리요오도타이로닌/T3(tT3) 수준(평균 ± SEM)을 보여준다.
도 6은 비글 개(n=4/그룹)에게 화합물 2의 하루 1회 경구 투여 후 혈청에서 유리 트리요오도타이로닌/T3(fT3) 수준(평균 ± SEM)을 보여준다.
도 7은 비글 개(n=4/그룹)에게 화합물 2의 하루 1회 경구 투여 후 혈청에서 갑상선 자극 호르몬(TSH) 수준(평균 ± SEM)을 보여준다.
도 8은 비글 개(n=2/그룹)의 혈청에서 총 T4(tT4) 수준에 대한 14일 동안 화합물 2의 하루 1회 경구 투여에 이어서 14일 동안 화합물 2의 격일 투여의 효과를 보여준다.
도 9는 비글 개(사이클 2 + 연장; n=2/그룹)의 혈청에서 유리 T4(fT4) 수준에 대한 14일 동안 화합물 2의 하루 1회 경구 투여에 이어서 14일 동안 화합물 2의 격일 투여의 효과를 보여준다.
본원의 개시내용은 TRβ 효능제를 투여함에 의해 비알콜성 지방 간 질환, 비-알콜성 지방간염, 고지혈증, 이상지질혈증, 고트리글리세라이드혈증, 및 TRβ 경로의 잘못된 조절에 연계된 다른 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본원의 개시내용의 방법은 추가로 HPT 축의 억제 및 상기 억제와 관련된 잠재적 부작용을 예방하도록 디자인된다.
정의
용어 "포유동물"은 이의 일반적인 생물학적 의미에서 사용된다. 따라서, 이는 구체적으로 인간 및 비-인간 포유동물, 예를 들어, 개, 고양이, 말, 당나귀, 노새, 소, 가정용 버팔로, 낙타, 라마, 알파카, 들소, 야크, 염소, 양, 돼지, 엘크, 사슴, 가정용 영양 및 비-인간 영장류, 및 많은 다른 종을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 "대상체"는 인간, 또는 개, 고양이, 말, 당나귀, 노새, 소, 가정용 버팔로, 낙타, 라마, 알파카, 들소, 야크, 염소, 양, 돼지, 엘크, 사슴, 가정용 영양, 또는 치료 또는 치료요법을 위해 선택된 비-인간 영장류를 포함하지만 이에 제한되지 않는 비-인간 포유동물을 의미한다.
"갖는 것으로 의심되는 대상체"는 질환 또는 병태의 하나 이상의 임상적 징후를 나타내는 대상체를 의미한다. 특정 구현예에서, 질환 또는 병태는 비만이다. 특정 구현예에서, 질환 또는 병태는 고지혈증이다. 특정 구현예에서, 질환 또는 병태는 고콜레스테롤혈증이다. 특정 구현예에서, 질환 또는 병태는 당뇨병이다. 특정 구현예에서, 질환 또는 병태는 비-알콜성 지방간 질환이다. 특정 구현예에서, 질환 또는 병태는 비-알콜성 지방간염이다. 특정 구현예에서, 질환 또는 병태는 죽상동맥경화증이다. 특정 구현예에서, 질환 또는 병태는 심혈관 질환이다. 특정 구현예에서, 질환 또는 병태는 갑상선기능저하증이다. 특정 구현예에서, 질환 또는 병태는 갑상선 암이다.
"필요로 하는 대상체"는 치료요법 또는 치료가 필요한 것으로 확인된 대상체를 의미한다.
치료학적 효과는 어느 정도 질환 또는 장애의 증상 중 하나 이상을 경감시키고, 질환 또는 장애를 치유함을 포함한다. "치유"는 활성 질환의 증상이 제거됨을 의미한다. 그러나, 질환의 특정 장기간 또는 영구적 효과(광범위 조직 손상과 같은)는 치유가 수득된 후에도 존재할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "치료한다", "치료" 또는 "치료하는"은 예방학적 및/또는 치료학적 목적을 위한 약제학적 조성물을 투여함을 지칭한다. 용어 "예방학적 치료"는 아직 관련 질환 또는 장애를 나타내지 않지만 특정 질환 또는 장애에 걸릴 수 있거나 다르게는 이의 위험에 처한 환자를 치료함으로써 상기 치료가 환자가 질환 또는 장애를 발병할 가능성을 감소시킴을 지칭한다. 용어 "치료학적 치료"는 질환 또는 장애를 이미 앓고 있는 환자에게 치료를 적용함을 지칭한다.
"예방하는" 또는 "예방"은 수주, 수개월 또는 수년을 포함하는 일정 기간 동안 병태 또는 질환의 개시, 발병 또는 진행을 지연시키거나 미연에 방지함을 지칭한다.
"개선"은 병태 또는 질환의 적어도 하나의 징후의 중증도의 감소를 의미한다. 특정 구현예에서, 개선은 병태 또는 질환의 하나 이상의 징후의 진행에서 지연 또는 서행을 포함한다. 징후의 중증도는 당업자에게 공지된 주관적 또는 객관적 척도에 의해 결정될 수 있다.
"조절"은 기능 또는 활성의 작은 변화(perturbation)를 의미한다. 특정 구현예에서, 조절은 유전자 발현에서의 증가를 의미한다. 특정 구현예에서, 조절은 유전자 발현에서의 감소를 의미한다. 특정 구현예에서, 조절은 특정 단백질의 총 혈청 수준에서 증가 또는 감소를 의미한다. 특정 구현예에서, 조절은 특정 단백질의 무혈청(free serum) 수준에서 증가 또는 감소를 의미한다. 특정 구현예에서, 조절은 특정 비단백질 인자의 총 혈청 수준에서 증가 또는 감소를 의미한다. 특정 구현예에서, 조절은 특정 비단백질 인자의 무혈청 수준에서 증가 또는 감소를 의미한다. 특정 구현예에서, 조절은 특정 단백질의 총 생체이용률에서 증가 또는 감소를 의미한다. 특정 구현예에서, 조절은 특정 비단백질 인자의 총 생체이용률에서 증가 또는 감소를 의미한다.
"투여"는 대상체에게 약제학적 제제 또는 조성물을 제공함을 의미하고, 의학 전문학적 투여 및 자가-투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 유사한 용도로서 사용되는 제제에 대해 임의의 허용된 투여 방식을 통해 수행될 수 있고, 이는 경구 투여, 피하 투여, 정맥내 투여, 비강내 투여, 국소 투여, 경피 투여, 복막내 투여, 근육내 투여, 폐내 투여, 질내 투여, 직장 투여, 또는 안내 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 경구 및 비경구 투여는 바람직한 구현예의 대상인 징후를 치료하는데 통상적이다.
"비경구 투여"는 주사 또는 주입을 통한 투여를 의미한다. 비경구 투여는 피하 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 동맥내 투여 및 두개내 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"피하 투여"는 피부 바로 아래의 투여를 의미한다.
"정맥내 투여"는 정맥 내로의 투여를 의미한다.
"동맥내 투여"는 동맥 내로의 투여를 의미한다.
용어 "제제"는 임의의 물질, 분자, 요소, 화합물, 실체 또는 이의 조합물을 포함한다. 이것은 예를 들어, 단백질, 폴리펩타이드, 펩타이드 또는 모사체, 작은 유기 분자, 폴리사카라이드, 폴리뉴클레오타이드 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이것은 천연 생성물, 또는 합성 화합물, 또는 화학적 화합물, 또는 2개 이상의 물질의 조합물일 수 있다.
"약제학적 제제"는 대상체에게 투여되는 경우 치료학적 효과를 제공하는 물질을 의미한다.
"약제학적 조성물"은 약제학적 제제를 포함하는, 개체에게 투여하기 위해 적합한 물질의 혼합물을 의미한다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 변형된 올리고뉴클레오타이드 및 멸균 수용액을 포함할 수 있다.
"활성 약제학적 성분"은 목적하는 효과를 제공하는 약제학적 조성물에 있는 물질을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 이들이 관련된 화합물의 생물학적 유효성 및 성질을 보유하고 생물학적으로 또는 다르게 바람직하지 못할 수 있지 않은 염을 지칭한다. 많은 경우에, 본원의 화합물은 페놀 및/또는 포스페이트 그룹 또는 이와 유사한 그룹의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 통상의 기술자는 이들 화합물 중 일부 또는 전부의 양성자화 상태가 주변 용액의 pH 및 이온 특징에 따라 변할 수 있고, 따라서 본원의 개시내용은 각각의 화합물의 다중 하전 상태를 고려한다는 것을 알 것이다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 무기산 및 유기산과 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기산은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기산은 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염은 무기염기 및 유기염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함하고, 특히 바람직하게는 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들어, 1급, 2급, 및 3급 아민, 천연적으로 존재하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 구체적으로 예를 들면, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 및 에탄올아민을 포함한다. 많은 염은 1987년 9월 11일에 공개된 문헌(WO 87/05297, Johnston et al, 이의 전문이 본원에 참조로 인용됨)에 기재된 바와 같이 당업계에 공지되어 있다.
"용매화물"은 용매 및 EPI, 대사물 또는 이의 염의 상호작용에 의해 형성되는 화합물을 지칭한다. 적합한 용매화물은 수화물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 용매화물이다.
상기 기재된 바와 같이, 유용한 화합물은 이러한 병태의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 본원에 이의 전문이 참조로 인용되는 문헌(Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005))에 기재된 것들과 같은 표준 약제학적 제형화 기술이 사용된다. 따라서, 일부 구현예는 다음을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다: (a) 본원에 기재된 안전하고 치료학적 유효량의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이의 조합물.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 임의의 및 모든 용매, 희석제, 유화제, 결합제, 완충제, 분산 매질, 코팅, 항세균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등, 또는 약제학적 제형을 제조하는데 유용한 당업자에게 공지된 임의의 다른 상기 화합물을 포함한다. 약제학적 활성물질에 대한 상기 매질 및 제제의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 지금까지 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 상용성이 아닌 것을 제외하고는, 치료학적 조성물 중 이의 용도가 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 상기 조성물에 혼입될 수 있다. 추가로, 당업계에 통상적으로 사용되는 것과 같은 다양한 보조제가 포함될 수 있다. 이들 및 다른 상기 화합물들은 문헌에 기재되어 있고, 예를 들어, 문헌(Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Considerations for the inclusion of various components in pharmaceutical compositions are described, e.g., in Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press)에 기재되어 있다.
약제학적으로 허용가능한 담체 또는 이의 성분들로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예를 들어, 락토스, 글루코스 및 슈크로스; 전분, 예를 들어, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 및 메틸 셀룰로스; 분말 트라가칸트(powdered tragacanth); 맥아; 겔라틴; 탈크; 고체 윤활제, 예를 들어, 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트; 황산 칼슘; 식물성 오일, 예를 들어, 땅콩유, 면화씨유, 참깨유, 올리브유, 옥수수 오일 및 카카오 나무 오일; 폴리올, 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌 글리콜; 알긴산; 유화제, 예를 들어, TWEENS; 습윤화제, 예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트; 착색제; 착향료; 타정제, 안정화제; 항산화제; 보존제; 발열성물질제거수(pyrogen-free water); 등장성 식염수; 및 포스페이트 완충액 용액이다.
대상 화합물과 연계하여 사용될 약제학적으로 허용가능한 담체의 선택은 화합물이 투여되는 방식에 의해 결정된다.
본원에 기재된 조성물은 바람직하게 단위 투여 형태로 제공된다. 본원에 사용된 바와 같은 "단위 투여 형태"는 대상체에게 우수한 의학적 관행에 따른 단일 용량으로 대상체에게 투여하기 위해 적합한 양의 화합물을 함유하는 조성물이다. 그러나, 단일 또는 단위 투여 형태의 제제가 상기 투여 형태가 하루 1회 또는 치료요법 과정 당 1회 투여됨을 의미하지 않는다. 단일 투여 형태는 단일 하루 용량 또는 분획적 준-용량을 포함할 수 있고, 여기서, 여러 단위 투여 형태는 하루 용량을 완료하기 위해 하루에 걸쳐 투여되어야만 한다. 본원의 기재에 따르면, 단위 투여 형태는 거의 종종 하루 1회로 주어질 수 있고, 치료 과정 동안에 1회 이상으로 투여될 수 있다. 상기 투여 형태는 경구, 비경구를 포함하는 이들의 제형과 일치하는 임의의 방식으로 투여될 수 있고 일정 시기(예를 들어, 약 30분 내지 약 2 내지 6시간)에 걸쳐 주입으로서 투여될 수 있다. 단일 투여가 구체적으로 고려되는 동안, 본원에 기재된 방법에 따라 투여되는 조성물은 또한 연속 주입액으로서 또는 이식가능한 주입액 펌프를 통해 투여될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 방법은 예를 들어, 경구용, 비강용, 직장용, 국소용(경피 포함), 눈용, 뇌내, 두개내, 척추강내, 동맥내, 정맥내, 근육내, 또는 다른 비경구 투여 경로로 투여하기 위한 다양한 경로를 위해 임의의 다양한 적합한 형태를 사용할 수 있다. 당업자는 경구 및 비강용 조성물이 흡입에 의해 투여되고 이용가능한 방법을 사용하여 제조되는 조성물을 포함함을 인지할 것이다. 목적하는 특정 투여 경로에 따라, 당업계에 널리 공지된 다양한 약제학적으로 허용가능한 담체가 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 예를 들어, 고체 또는 액체 충전제, 희석제, 하이드로트로피, 표면활성제 및 캡슐화 물질을 포함한다. 임의의 약제학적 활성물질이 포함될 수 있고, 이들은 실질적으로 화합물의 활성을 방해하지 않는다. 상기 화합물과 연계하여 사용되는 담체의 양은 화합물의 단위 투여(unit dose) 당 투여를 위한 물질의 실제 양을 제공하기에 충분하다. 본원에 기재된 방법에 유용한 투여 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 모두 본원에 참조로 인용된 하기의 문헌에 기재되어 있다: Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); and Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004).
정제, 캡슐제, 입제 및 벌크 분말과 같은 고체 형태를 포함하는 다양한 경구 투여 형태가 사용될 수 있다. 정제는 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 착향료, 유동 유도제 및 용융제를 함유하여 타정될 수 있거나, 분쇄(triturate)되거나, 장용피되거나, 당의정이 되거나, 필름 코팅되거나 다중 압착될 수 있다. 액체 경구 투여 형태는 적합한 용매, 방부제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 용융제, 착색제 및 착향료를 함유하는 수용액, 에멀젼, 현탁제, 용액 및/또는 비-발포성 과립으로부터 재구성된 현탁제, 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제제를 포함한다.
경구 투여용 단위 투여 형태의 제조를 위해 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 널리 공지되어 있다. 정제는 전형적으로 불활성 희석제로서 통상적인 약제학적 상용성 보조제, 예를 들어, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 및 슈크로스; 붕해제, 예를 들어, 전분, 알긴산 및 크로스카멜로스; 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 미세결정 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 및 탈크를 포함한다. 정제는 또한 가용화제 또는 유화제, 예를 들어, 폴록사머, 크레모포르/Kolliphor®/Lutrol®, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 당업계에 공지된 다른 것들을 포함할 수 있다. 이산화규소와 같은 활택제는 분말 혼합물의 유동 특성을 개선시키기 위해 사용될 수 있다. 착색제, 예를 들어, FD&C 염료는 외관을 위해 첨가될 수 있다. 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트 및 과일 향과 같은 감미제 및 착향료는 씹을 수 있는 정제를 위해 유용한 보조제이다. 캡슐은 전형적으로 상기 개시된 하나 이상의 고체 희석제를 포함한다. 담체 성분의 선택은 맛, 비용 및 저장 안정성과 같은 2차 고려 사항에 의존하고 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
또한, 경구(PO) 조성물은 액체 용액, 에멀젼, 현탁제 등을 포함한다. 상기 조성물의 제조를 위해 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 널리 공지되어 있다. 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 현탁제용 담체의 전형적인 성분은 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 수크로스, 소르비톨 및 물을 포함한다. 현탁제의 경우, 전형적인 현탁화제는 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, AVICEL RC-591, 트라가칸트 및 나트륨 알기네이트를 포함하고; 전형적인 습윤제는 렉틴 및 폴리소르베이트 80을 포함하고; 전형적인 방부제는 메틸 파라벤 및 나트륨 벤조에이트를 포함한다. 경구 액체 조성물은 또한 상기된 감미제, 착향료 및 착색제와 같은 하나 이상의 성분을 함유할 수 있다.
상기 조성물은 또한 통상적인 방법, 전형적으로 pH 또는 시간-의존성 코팅을 사용하여 코팅되어, 대상 화합물이 목적하는 국소 적용 부위 또는 목적하는 작용을 연장하기 위한 다양한 시점에서 위장관에서 방출되도록 할 수 있다. 각각의 투여 형태는 전형적으로 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, 유드라깃 코팅, 왁스 및 쉘락 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 조성물은 임의로 다른 약물 활성제를 포함할 수 있다.
대상 화합물의 전신 전달을 달성하기 위해 유용한 다른 조성물은 설하, 협측 및 비강 투여 형태를 포함한다. 상기 조성물은 전형적으로 수크로스, 소르비톨 및 만니톨과 같은 가용성 충전제 물질; 및 아카시아, 미세결정 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스와 같은 결합제 중 하나 이상을 포함한다. 상기 기재된 활택제, 윤활제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 착향료가 또한 포함될 수 있다.
국소 안과용으로 제형화되는 액체 조성물은 국소적으로 눈에 투여될 수 있도록 제형화된다. 편안함은 가능한 한 최대로 극대화될 수 있지만 때로는 제형의 고려사항(예를 들어, 약물 안정성)은 최적의 편안함 보다 못한 것을 필요로 할 수 있다. 편안함이 최대화될 수 없는 경우에, 상기 액체는 상기 액체가 국소 안과용으로 환자가 견딜 수 있도록 제형화될 수 있다. 추가로, 안과학적으로 허용되는 액체는 일회용으로 팩키징될 수 있거나 수회 사용으로 오염을 방지하기 위해 방부제를 함유할 수 있다.
안과 적용을 위해, 용액 또는 약물은 흔히 주요 비히클로서 생리학적 식염 용액을 사용하여 제조된다. 안과 용액은 바람직하게 적당한 완충 시스템을 사용하여 편안한 pH로 유지될 수 있다. 상기 제형은 또한 통상적인 약제학적으로 허용되는 방부제, 안정화제 및 계면활성제를 함유할 수 있다.
본원에 기재된 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 방부제는 벤잘코늄 클로라이드, PHMB, 클로로부탄올, 티메로살, 아세트산페닐수은 및 페닐질산수은을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유용한 계면활성제는 예를 들어, Tween 80이다. 또한, 다양한 유용한 비히클은 본원에 기재된 안과 제제로 사용될 수 있다. 이들 비히클은 폴리비닐 알콜, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴록사머, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 정제수를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
장력 조정제(Tonicity adjustor)는 필요에 따라 또는 편리하게 첨가될 수 있다. 이들은 염, 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글리세린, 또는 임의의 다른 적합한 안과학적 장력 조정제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
pH를 조정하기 위한 다양한 완충제 및 수단은 수득한 제제가 안과학적으로 허용되는 한 사용될 수 있다. 많은 조성물에 대해, pH는 4 내지 9이다. 따라서, 완충제는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 보레이트 완충제를 포함한다. 산 또는 염기는 필요한 만큼 이들 제형의 pH를 조정하기 위해 사용될 수 있다.
안과학적으로 허용가능한 항산화제는 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 아세틸시스테인, 부틸화된 하이드록시아니솔 및 부틸화된 하이드록시톨루엔을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
안과용 제제에 포함될 수 있는 다른 부형제 성분은 킬레이팅제이다. 유용한 킬레이팅제는 에데테이트 이나트륨이지만, 다른 킬레이팅제 또한 이 대신에 또는 이와 연계하여 사용될 수 있다.
경피 투여용을 포함하는 국소 사용을 위해, 본원에 기재된 화합물을 함유하는 크림, 연고, 겔, 용액 또는 현탁제 등이 사용된다. 국소 제제는 일반적으로 약제학적 담체, 보조-용매, 유화제, 침투 증진제, 방부제 시스템 및 연화제로 구성될 수 있다.
정맥내 투여를 위해, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 식염수 또는 덱스트로스 용액과 같은 약제학적으로 허용가능한 희석제 중에 용해되거나 분산될 수 있다. 적합한 부형제는 목적하는 pH를 성취하기 위해 포함될 수 있고 이는 NaOH, 탄산나트륨, 나트륨 아세테이트, HCl, 및 시트르산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다양한 구현예에서, 최종 조성물의 pH는 2 내지 8, 또는 바람직하게 4 내지 7의 범위이다. 항산화제 부형제는 아황산수소나트륨, 아세톤 아황산수소나트륨, 나트륨 포름알데하이드, 설폭실레이트, 티오우레아 및 EDTA를 포함할 수 있다. 최종 정맥내 조성물에서 발견되는 적합한 부형제의 다른 비제한적인 예는 인산나트륨 또는 인산칼륨, 시트르산, 타르타르산, 겔라틴, 및 덱스트로스, 만니톨 및 덱스트란과 같은 탄수화물을 포함할 수 있다. 추가로 허용되는 부형제는 문헌(참조: Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311 및 Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332, 이 둘 다는 이들의 전문이 본원에 참조로 인용됨)에 기재되어 있다. 항균제는 또한 세균억제 또는 진균류억제 용액을 얻기 위해 포함될 수 있고, 이는 페닐질산수은, 티메로살, 벤제토늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드, 페놀, 크레졸 및 클로로부탄올을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
정맥내 투여를 위한 조성물은 투여 직전에 물 중에서 멸균수, 식염수 또는 덱스트로스와 같은 적합한 희석제로 재구성되는 하나 이상의 고체 형태로 간병인에게 제공될 수 있다. 다른 구현예에서, 조성물은 비경구 투여를 위해 준비된 용액으로 제공된다. 여전히 다른 구현예에서, 조성물은 투여 전 추가로 희석되는 용액으로 제공된다. 본원에 기재된 화합물 및 또 다른 제제의 조합물을 투여함을 포함하는 구현예에서, 조합물은 혼합물로서 간병인에게 제공될 수 있거나, 상기 간병인은 투여 전에 2개의 제제를 혼합할 수 있거나 상기 2개의 제제는 별도로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 활성 화합물의 실제 단위 용량(actual unit dose)은 특정 화합물 및 치료될 병태에 의존한다. 일부 구현예에서, 용량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 120 mg/kg 또는 그 이상, 약 0.05 mg/kg 이하 내지 약 70 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 10.0 mg/kg 내지 약 20.0 mg/kg일 수 있다. 일부 구현예에서, 용량은 100 mg/kg, 90 mg/kg, 80 mg/kg, 70 mg/kg, 60 mg/kg, 50 mg/kg, 40 mg/kg, 30 mg/kg, 25 mg/kg, 20 mg/kg, 10 mg/kg, 7.5 mg/kg, 6 mg/kg, 5 mg/kg, 4 mg/kg, 3 mg/kg, 2.5 mg/kg, 1 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.05 mg/kg 또는 0.005 mg/kg 미만일 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 실제 단위 용량은 0.05, 0.07, 0.1, 0.3, 1.0, 3.0, 5.0, 10.0 또는 25.0 mg/kg이다. 따라서, 70 kg의 사람에게 투여하기 위해, 용량 범위는 약 0.1 mg 내지 70 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10 mg, 약 1 mg 내지 약 10 mg, 약 2.5 mg 내지 약 30 mg, 약 35 mg 이하 내지 약 700 mg 이상, 약 7 mg 내지 약 600 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 20 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 2000 mg이다. 일부 구현예에서, 실제 단위 용량은 5 mg이다. 일부 구현예에서, 실제 단위 용량은 10 mg이다. 일부 구현예에서, 실제 단위 용량은 25 mg이다. 일부 구현예에서, 실제 단위 용량은 250 mg이하이다. 일부 구현예에서, 실제 단위 용량은 100 mg 이하이다. 일부 구현예에서, 실제 단위 용량은 70 mg 이하이다. 일부 구현예에서, 실제 단위 용량은 5 mg이다.
본원에 사용된 바와 같은 "로딩 용량(Loading dose)"은 후속적 용량 보다 높은 화합물의 초기 용량을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "유지 용량(Maintenance dose)"은 로딩 용량에 이어지는 후속 용량을 지칭하고 로딩 용량 보다 후속 시점에 일어난다. 통상의 기술자는 유지 용량의 투여 형태 또는 투여 방식이 로딩 용량을 위해 사용되는 것과 상이할 수 있음을 인지할 것이다. 본원에 기재된 임의의 구현예에서, 유지 용량은 매월 또는 매월 수회, 격주로 또는 매 2주마다 수회, 매주 또는 주마다 수회, 하루 또는 하루 수회를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본원에서 고려되는 임의의 투여 스케줄 상에서 단위 투여 형태의 투여를 포함할 수 있다. 본원의 개시내용에서 투여 휴일이 유지 용량의 투여 기간에 혼입될 수 있는 것으로 고려된다. 상기 투여 휴일은 로딩 용량의 투여 직후 또는 유지 용량의 투여 기간 동안에 임의의 시점에 수행할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 유지 용량의 투여 기간은 치료 기간의 "유지 단계"로서 지칭될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "투여 방식(Mode of administration)"은 화합물이 대상체에게 투여되는 수단을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 "투여 방식"은 투여 형태(예를 들어, 정제, 분말, 용해된 액제, 현탁제, 유제, 에어로졸 등) 및 투여 형태가 대상체에게 적용되는 기전(예를 들어, 주사에 의한, 예를 들어, 피하, 근육내로, 복막내로, 정맥내로, 또는 동맥내로; 국소적으로, 예를 들어, 크림, 로션 또는 패치에 의해; 경구적으로, 예를 들어, 환자에 의해, 용해된 액제, 경구 현탁제, 협측 필름, 또는 입세정; 비강으로, 예를 들어, 비강 에어로졸, 분말, 또는 분무에 의해; 또는 안구로, 예를 들어, 점안액에 의해)을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은, "투여 방식"은 또한 화합물이 대상체에게 투여되는 용량, 투여량 및 투여 스케줄을 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 방식은 로딩 용량에 이어서 유지 용량을 투여함을 포함한다. 일부 구현예에서, 로딩 용량은 300 mg 이하; 250 mg 이하, 200 mg 이하, 150 mg 이하, 또는 100 mg 이하이다. 일부 구현예에서, 유지 용량은 300 mg 이하; 200 mg 이하, 100 mg 이하, 50 mg 이하, 40 mg 이하, 25 mg 이하, 10 mg 이하, 5 mg 이하, 또는 1 mg 이하이다.
일부 구현예에서, 로딩 용량은 1일의 기간 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 로딩 용량은 2일의 기간 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 로딩 용량은 3일의 기간 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 로딩 용량은 4일의 기간 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 로딩 용량은 5, 6 또는 7일의 기간 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 로딩 용량은 8-14일 이하의 기간 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 로딩 용량은 14일의 기간 동안 투여된다.
본원에 사용된 바와 같은 "치료 지속 기간 또는 치료 기간"(duration of the treatment)은 제1 용량(first dose)의 투여와 함께 시작하여 최종 용량(final dose)의 투여를 완결하는 시간을 지칭하고, 상기 시간 길이는 치료받는 대상체의 증상 및 건강 상태를 참조하여 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, NASH 및 NAFLD를 포함하지만 이에 제한되지 않는, TRβ와 관련된 질환을 치료하는 당업자에 의해 결정된다.
본원에 사용된 바와 같은 "투여 휴일(dosing holiday)"은 이 기간 동안에 어떠한 용량도 대상체에게 투여되지 않거나 감소된 용량이 대상체에게 투여되는 24시간 이상의 기간을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 "감소된 용량(reduced dose)"은 대상체에게 투여될 총 하루 용량보다 적은 용량을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 "시상하부-뇌하수체-갑상선 축(Hypothalamic-Pituitary-Thyroid Axis)" 또는 "HPT 축"은 신경내분비 경로, 신호 및 대사의 조절에 관여하는 분자 세트를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 "HPT 축"은 갑상선 호르몬에 대한 조절, 변형 또는 반응에 관여하는 임의의 분자를 추가로 지칭한다. HPT 축의 대표적인 성분은 트리요오도타이로닌(T3), 타이록신(T4), 요오도타이로닌, 타이로트로핀-방출 호르몬(thyrotropin-releasing hormone, TRH), 및 갑상선-자극 호르몬(thyroid-stimulating hormone, TSH)을 포함한다.
용어 "알킬"은 오직 단일 탄소-탄소 결합을 갖는 직쇄 또는 측쇄 또는 사이클릭 쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 대표적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 사이클로부틸, 펜틸, 사이클로펜틸, 헥실, 및 사이클로헥실을 포함하고, 이 모두는 임의로 치환될 수 있다. 알킬 그룹은 C1-C12이다.
용어 "아릴"은 5 내지 14개 환 원자, 및 공액 파이 전자 시스템을 갖는 적어도 하나의 환을 갖는 방향족 그룹을 지칭하고, 카보사이클릭 아릴, 헤테로사이클릭 아릴 및 바이아릴 그룹을 포함하고, 이 모두는 임의로 치환될 수 있다.
카보사이클릭 아릴 그룹은 6 내지 14개 환 원자를 갖는 그룹이고 여기서, 상기 방향족 환 상의 환 원자들은 탄소 원자들이다. 카보사이클릭 아릴 그룹은 모노사이클릭 카보사이클릭 아릴 그룹, 및 임의로 치환된 나프틸 그룹과 같은 폴리사이클릭 또는 융합된 화합물을 포함한다.
헤테로사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 5 내지 14개 환 원자를 갖는 그룹이고, 여기서, 1 내지 4개 헤테로원자는 방향족 환 중에 환 원자이고 상기 환 원자의 나머지는 탄소 원자이다. 적합한 헤테로원자는 산소, 황, 질소 및 셀레늄을 포함한다. 적합한 헤테로아릴 그룹은 퓨라닐, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-저급 알킬 피롤릴, 피리딜-N-옥사이드, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴 등을 포함하고, 이 모두는 임의로 치환된다.
용어 "바이아릴"은 융합된 환 시스템 및 다른 아릴 그룹으로 치환된 아릴 그룹 둘 다를 포함하는 하나 초과의 방향족 환을 함유하는 5 내지 14개 원자를 갖는 아릴 그룹을 나타낸다. 상기 그룹은 임의로 치환될 수 있다. 적합한 바이아릴 그룹은 나프틸 및 바이페닐을 포함한다.
용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 저급 알킬, 저급 아릴, 저급 아르알킬, 저급 사이클릭 알킬, 저급 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 아릴옥시, 퍼할로알콕시, 아르알콕시, 저급 헤테로아릴, 저급 헤테로아릴옥시, 저급 헤테로아릴알킬, 저급 헤테로아르알콕시, 아지도, 아미노, 할로, 저급 일킬티오, 옥소, 저급 아실알킬, 저급 카복시 에스테르, 카복실, -카복스아미도, 니트로, 저급 아실옥시, 저급 아미노알킬, 저급 알킬아미노아릴, 저급 알킬아릴, 저급 알킬아미노알킬, 저급 알콕시아릴, 저급 아릴아미노, 저급 아르알킬아미노, 설포닐, 저급-카복스아미도알킬아릴, 저급-카복스아미도아릴, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 저급 알킬아미노알킬카복시-, 저급 아미노카복스아미도알킬-, 시아노, 저급 알콕시알킬, 저급 퍼할로알킬, 및 저급 아릴알킬옥시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개 치환체에 의해 치환된 그룹을 포함한다.
"치환된 아릴" 및 "치환된 헤테로아릴"은 1 내지 3개 치환체로 치환된 아릴 및 헤테로아릴 그룹을 지칭한다. 이들 치환체들은 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 퍼할로알킬, 할로, 하이드록시 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
용어 "-아르알킬"은 아릴 그룹으로 치환된 알킬렌 그룹을 지칭한다. 적합한 아르알킬 그룹은 벤질, 피콜릴 등을 포함하고 임의로 치환될 수 있다. "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 그룹으로 치환된 알킬렌 그룹을 지칭한다.
용어 "알킬아릴-"은 알킬 그룹으로 치환된 아릴 그룹을 지칭한다. "저급 알킬아릴-"은 알킬이 저급 알킬인 상기 그룹을 지칭한다.
유기 라디칼 또는 화합물과 관련하여 본원에 언급되는 용어 "저급"은 각각 예를 들어, 10개 이하의 탄소원자, 하나의 양상에서 6개 이하의 탄소 원자, 또 다른 양상에서 1개 내지 4개의 탄소원자를 정의한다. 상기 그룹은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있다.
용어 "사이클릭 알킬" 또는 "사이클로알킬"은 3 내지 10개 탄소 원자의 사이클릭이고 하나의 양상에서 3 내지 6개의 탄소 원자인 알킬 그룹 지칭한다. 적합한 사이클릭 그룹은 노보닐 및 사이클로프로필을 포함한다. 상기 그룹은 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릭", "헤테로사이클릭 알킬" 또는 "헤테로사이클로알킬"은 3 내지 10개 원자의 사이클릭 그룹을 지칭하고, 하나의 양상에서 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 3 내지 6개 원자이고, 추가의 양상에서 1 내지 3개 헤테로원자이다. 적합한 헤테로원자는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 헤테로사이클릭 그룹은 환 내 질소를 통해 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 헤테로사이클릭 알킬 그룹은 불포화 사이클릭, 융합 사이클릭 및 스피로사이클릭 그룹을 포함한다. 적합한 헤테로사이클릭 그룹은 피롤리디닐, 모폴리노, 모폴리노에틸, 및 피리딜을 포함한다.
용어 "아릴아미노" (a), 및 "아르알킬아미노" (b)는 각각 그룹 ―NRR'을 지칭하고, 여기서 각각 (a) R은 아릴이고 R'는 수소, 알킬, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 아릴이고, (b) R은 아르알킬이고 R'는 수소, 아르알킬, 아릴, 알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다.
용어 "아실"은 ―C(O)R을 지칭하고, 여기서, R은 알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 아릴이다.
용어 "카복시 에스테르"는 ―C(O)OR을 지칭하고, 여기서, R은 알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클릭 알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 이 모두는 임의로 치환된다.
용어 "카복실"은 ―C(O)OH를 지칭한다.
용어 "옥소"는 알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹에서 =O를 지칭한다.
용어 "아미노"는 ―NRR'를 지칭하고, 여기서, R 및 R'는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고, H를 제외한 모두는 임의로 치환되고; R 및 R'는 사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있다.
용어 "-카복실아미도"는 ―CONR2를 지칭하고, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
용어 "-설포닐아미도(sulphonylamido)" 또는 "-설포닐아미도(sulfonylamido)"는 ―S(=O)2NR2를 지칭하고, 여기서, 각각의 R은 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 ―F, ―Cl, ―Br 및 ―I를 지칭한다.
용어 "알킬아미노알킬카복시"는 그룹 알킬-NR-알크-C(O)―O―를 지칭하고, 여기서, "알크"는 알킬렌 그룹이고, R은 H 또는 저급 알킬이다.
용어 "설포닐(sulphonyl)" 또는 "설포닐(sulfonyl)"은 ―SO2R을 지칭하고, 여기서, R은 H, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다.
용어 "설포네이트(sulphonate)" 또는 "설포네이트(sulfonate)"는 ―SO2OR을 지칭하고, 여기서, R은 ―H, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다.
용어 "알케닐"은 2 내지 12개 원자를 갖고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 불포화 그룹을 지칭하고, 직쇄, 측쇄 및 사이클릭 그룹을 포함한다. 알케닐 그룹은 임의로 치환될 수 있다. 적합한 알케닐 그룹은 알릴을 포함한다. "1-알케닐"은 제1 탄소와 제2 탄소 사이에 이중 결합이 있는 알케닐 그룹을 지칭한다. 1-알케닐 그룹이 또 다른 그룹에 부착된 경우, 예를 들어, W 치환체가 사이클릭 포스포네이트에 부착되어 있는 경우, 이는 제1 탄소에 부착된다.
용어 "알키닐"은 2 내지 12개 원자를 갖고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 불포화 그룹을 지칭하고, 직쇄, 측쇄 및 사이클릭 그룹을 포함한다. 알키닐 그룹은 임의로 치환될 수 있다. 적합한 알키닐 그룹은 에티닐을 포함한다. "1-알키닐"은 제1과 제2 탄소 원자 사이에 삼중 결합이 있는 알키닐 그룹을 지칭한다. 1-알키닐 그룹이 또 다른 그룹에 부착된 경우, 예를 들어, W 치환체가 사이클릭 포스포네이트에 부착되어 있는 경우, 이는 제1 탄소에 부착된다.
용어 "알킬렌"은 2가 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 포화 지방족 그룹을 지칭한다. 하나의 양상에서, 알킬렌 그룹은 10개 이하의 원자를 함유한다. 또 다른 양상에서, 알킬렌 쇄는 6개 이하의 원자를 함유한다. 추가의 양상에서, 알킬렌 그룹은 4개 이하의 원자를 함유한다. 알킬렌 그룹은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있다.
용어 "아실옥시"는 에스테르 그룹 ―O―C(O)R을 지칭하고, 여기서, R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이다.
용어 "아미노알킬-"은 그룹 NR2-알크-를 지칭하고, 여기서, "알크"는 알킬렌 그룹이고 R은 ―H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
용어 "알킬아미노알킬-"은 그룹 알킬-NR-알크-를 지칭하고, 여기서, "알크"는 독립적으로 선택된 알킬렌이고 R은 H 또는 저급 알킬이다. "저급 알킬아미노알킬-"은 알킬 및 알킬렌 그룹이 각각 저급 알킬 및 알킬렌인 그룹을 지칭한다.
용어 "아릴아미노알킬-"은 그룹 아릴-NR-알크-를 지칭하고, 여기서, "알크"는 알킬렌 그룹이고 R은 ―H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이다. "저급 아릴아미노알킬-"에서, 알킬렌 그룹은 저급 알킬렌이다.
용어 "알킬아미노아릴-"은 그룹 알킬-NR-아릴-을 지칭하고, 여기서, "아릴"은 2가 그룹이고 R은 ―H, 알킬, 아르알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이다. "저급 아릴아미노아릴-"에서, 알킬 그룹은 저급 알킬이다.
용어 "알콕시아릴-"은 알킬옥시 그룹으로 치환된 아릴 그룹을 지칭한다. "저급 알킬옥시아릴-"에서, 알킬 그룹은 저급 알킬이다.
용어 "아릴옥시알킬-"은 아릴옥시 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다.
용어 "아르알킬옥시알킬-"은 그룹 아릴-알크-O-알크-를 지칭하고, 여기서, "알크-"는 알킬렌 그룹이다. "저급 아르알콕시알킬-"은 알킬렌 그룹이 저급 알킬렌인 그룹을 지칭한다.
용어 "알콕시-" 또는 "알킬옥시-"는 그룹 알킬-O―를 지칭한다.
용어 "알콕시알킬-" 또는 "알킬옥시알킬-"은 그룹 알킬-O-알크-를 지칭하고, 여기서, "알크-"는 알킬렌 그룹이다. "저급 알콕시알킬-"에서, 각각의 알킬 및 알킬렌은 각각 저급 알킬 및 알킬렌이다.
용어 "알킬티오-" 및 "알킬티오-"는 그룹 알킬-S―를 지칭한다.
용어 "알킬티오알킬-"은 그룹 알킬-S-알크-를 지칭하고, 여기서, "알크-"는 알킬렌 그룹이다. "저급 알킬티오알킬-"에서 각각의 알킬 및 알킬렌은 각각 저급 알킬 및 알킬렌이다.
용어 "알콕시카보닐옥시-"는 알킬-O―C(O)―O―를 지칭한다.
용어 "아릴옥시카보닐옥시-"는 아릴-O―C(O)―O―를 지칭한다.
용어 "알킬티오카보닐옥시-"는 알킬-S―C(O)―O―를 지칭한다.
용어 "아미도"는 NR2―C(O)―, RC(O)―NR1―, NR2―S(=O)2― 및 RS(=O)2―NR1―에서와 같이 아실 또는 설포닐 그룹 다음의 NR2 그룹을 지칭하고, 여기서, R 및 R'는 ―H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 및 헤테로사이클로알킬을 포함한다.
용어 "카복시아미도"는 NR2―C(O)― 및 RC(O)―NR1―를 지칭하고, 여기서, R 및 R'는 ―H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 및 헤테로사이클로알킬을 포함한다. 상기 용어는 우레아, ―NR―C(O)―NR―를 포함하지 않는다.
용어 "설포아미도(sulphonamido)" 또는 "설포아미도(sulfonamido)"는 NR2―S(=O)2― 및 RS(=O2)―NR1―를 지칭하고, 여기서, R 및 R'는 ―H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 및 헤테로사이클로알킬을 포함한다. 상기 용어는 설포닐우레아, ―NR―S(―O)2―NR―를 포함하지 않는다.
용어 "카복스아미도알킬아릴" 및 "카복스아미도아릴"은 각각 아릴-알크-NR1―C(O), 및 아르-NR1―C(O)-알크-를 지칭하고, 여기서 "아르"는 아릴이고, "알크"는 알킬렌이고, R1 및 R은 H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 및 헤테로사이클로알킬을 포함한다.
용어 "설폰아미도알킬아릴" 및 "설포아미도아릴"은 각각 아릴-알크-NR1―S(=O)2―, 및 아르-NR1―S(―O)2―를 지칭하고, 여기서, "아르"는 아릴이고, "알크"는 알킬렌이고, R1 및 R은 ―H, 알킬, 아릴, 아르알킬, 및 헤테로사이클로알킬을 포함한다.
용어 "하이드록시알킬"은 하나의 ―OH로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 하나의 할로로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다.
용어 "시아노"는 ―C≡N을 지칭한다.
용어 "니트로"는 ―NO2를 지칭한다.
용어 "아실알킬"은 알킬-C(O)-알크-를 지칭하고, 여기서, "알크"는 알킬렌이다.
용어 "아미노카복스아미도알킬-"은 그룹 NR2―C(O)―N(R)-알크-를 지칭하고, 여기서, R은 알킬 그룹 또는 H이고 "알크"는 알킬렌 그룹이다. "저급 아미노카복스아미도알킬-"은 "알크"가 저급 알킬렌인 그룹을 지칭한다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 헤테로아릴 그룹으로 치환된 알킬렌 그룹을 지칭한다.
용어 "퍼할로"는 모든 C―H 결합이 지방족 또는 아릴 그룹 상의 C-할로 결합으로 대체된 그룹을 지칭한다. 적합한 퍼할로알킬 그룹은 ―CF3 및 ―CFCl2를 포함한다.
용어 "카복실산 모어이터"는 카복실산 그룹(―COOH)을 갖는 화합물, 및 이의 염, 카복실산 에스테르 또는 카복실산 대용물을 지칭한다. 적합한 카복실산 대용물은 테트라졸 그룹, 하이드록삼산 그룹, 티아졸리딘디온 그룹, 아실설폰아미드 그룹, 및 6-아자우라실; 및 이의 프로드럭을 포함한다. 포스폰산 및 이의 프로드럭은 카복실산 대용물의 범위 내에 있지 않다.
| 약어 및 용어의 목록 | |
| ALP | 알칼리성 포스파타제 (Alkaline Phosphatase) |
| ALT (SGPT) | 알라닌 아미노트랜스퍼라제(Alanine Aminotransferase) |
| AST (SGOT) | 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(Aspartate Aminotransferase) |
| BMI | 체질량 지수(Body Mass Index) |
| BNP | B형 나트륨이뇨펩타이드(B-type natriuretic peptide) |
| BUN | 혈액 우레아 질소(Blood Urea Nitrogen) |
| CAD | 관상 동맥 질환(Coronary Artery Disease) |
| CHD | 관상 심장 질환(Coronary Heart Disease) |
| CHF | 울혈성 심부전증(Congestive Heart Failure) |
| CK | 크레아틴 키나제(Creatine Kinase) |
| CK-MB | 크레아틴 키나제 MB 동종효소(Creatine Kinase MB Isoenzyme) |
| CRP | C-반응성 단백질(C-reactive Protein) |
| cTnI | 심장 트로포닌 I(Cardiac Troponin I) |
| DB | 직접 빌리루빈(Direct Bilirubin) |
| DBP | 심장확장기 혈압(Diastolic Blood Pressure) |
| EKG | 심전도(Electrocardiogram) |
| FSG | 단식 혈청 글루코스(Fasting Serum Glucose) |
| FT3 | 유리 3,3', 5-트리요오도-L-타이로닌(Free 3,3', 5-Triiodo-L-thyronine) |
| FT4 | 유리 타이록신(Free Thyroxine) |
| HDL-C | 고밀도 지질단백질 콜레스테롤(High-Density Lipoprotein Cholesterol) |
| LDL-C | 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(Low-Density Lipoprotein Cholesterol) |
| LFT | 간 기능 시험(Liver Function Test) |
| Lp(a) | 지질단백질 (a)(Lipoprotein (a)) |
| MCHC | 평균 미립자 헤모글로빈 농도(Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration) |
| NASH | 비알콜성 지방간염(Nonalcoholic Steatohepatitis) |
| PO | 입/경구로(By Mouth/Orally) |
| SBP | 심장수축기 혈압(Systolic Blood Pressure) |
| T3 | 3,3', 5-트리요오도-L-타이로닌(3,3', 5-Triiodo-L-thyronine) |
| TT3 | 총 3,3', 5-트리요오도-L-타이로닌(Total 3,3', 5-Triiodo-L-thyronine) |
| T4 | 타이록신 (Thyroxine) |
| TT4 | 총 타이록신 (Total Thyroxine) |
| TB | 총 빌리루빈(Total Bilirubin) |
| TC | 총 콜레스테롤(Total Cholesterol) |
| TG | 트리글리세라이드(Triglycerides) |
| TR | 갑상선 호르몬 수용체(Thyroid Hormone Receptors) |
| TRβ | 갑상선 호르몬 수용체- β 이소형(Thyroid Hormone Receptor - β isoform) |
| TSH | 갑상선 자극 호르몬 (Thyroid Stimulating Hormone) |
| U/L | 단위/리터 (Units/liter) |
| ULN | 정상의 상한치(Upper Limit of Normal) |
| VLDL-C | 초저밀도 지질단백질 콜레스테롤(Very Low-Density Lipoprotein Cholesterol |
| WBC | 백혈구 세포 (White Blood Cell) |
표 1은 본원에 기재된 구현예 및 예에서 사용된 바와 같은 당업계에서의 통상의 약어에 대한 정의를 제공한다.
본원에 사용된 바와 같은 "HPT 축의 억제"는 개별적으로, 임의의 조합으로 또는 전체로서 HPT 축, 특히, 트리요오도타이로닌(T3), 타이록신(T4), 요오도타이로닌, 타이로트로핀-방출 호르몬(TRH), 및 갑상선-자극 호르몬(TSH)의 임의의 요소의 순환계 수준에서의 감소를 지칭한다. 일부 구현예에서, HPT 축의 억제는 트리요오도타이로닌(T3), 타이록신(T4), 요오도타이로닌, 타이로트로핀-방출 호르몬(TRH), 또는 갑상선-자극 호르몬(TSH)의 순환계 혈청 수준에서 적어도 5%까지의 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, HPT 축의 억제는 트리요오도타이로닌 (T3), 타이록신(T4), 요오도타이로닌, 타이로트로핀-방출 호르몬(TRH), 또는 갑상선-자극 호르몬(TSH)의 순환계 혈청 수준에서 적어도 10%까지의 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, HPT 축의 억제는 트리요오도타이로닌(T3), 타이록신(T4), 요오도타이로닌, 타이로트로핀-방출 호르몬(TRH), 또는 갑상선-자극 호르몬(TSH)의 순환계 혈청 수준에서 적어도 20%까지의 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, HPT 축의 억제는 트리요오도타이로닌(T3), 타이록신(T4), 요오도타이로닌, 타이로트로핀-방출 호르몬(TRH), 또는 갑상선-자극 호르몬(TSH)의 순환계 혈청 수준에서 적어도 30%, 40%, 50% 또는 60%까지의 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, HPT 축의 억제는 트리요오도타이로닌(T3), 타이록신(T4), 요오도타이로닌, 타이로트로핀-방출 호르몬(TRH), 또는 갑상선-자극 호르몬(TSH)의 순환계 혈청 수준에서 적어도 60% 초과까지의 감소를 포함한다.
일부 구현예에서, HPT 축의 억제는 유리 트리요오도타이로닌(fT3), 또는 유리 타이록신(fT4)의 수준에서 적어도 5%까지의 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, HPT 축의 억제는 유리 트리요오도타이로닌(fT3), 또는 유리 타이록신(fT4)의 수준에서 적어도 10%까지의 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, HPT 축의 억제는 유리 트리요오도타이로닌(fT3), 또는 유리 타이록신(fT4)의 수준에서 적어도 20%까지의 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, HPT 축의 억제는 유리 트리요오도타이로닌(fT3), 또는 유리 타이록신(fT4)의 수준에서 적어도 30%, 40%, 50% 또는 60%까지의 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, HPT 축의 억제는 유리 트리요오도타이로닌(fT3), 또는 유리 타이록신(fT4)의 수준에서 60% 초과까지의 감소를 포함한다.
일부 구현예에서, HPT 축의 억제는 총 트리요오도타이로닌(tT3), 또는 총 타이록신(tT4)의 수준에서 적어도 5%까지의 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, HPT 축의 억제는 총 트리요오도타이로닌(tT3), 또는 총 타이록신(tT4)의 수준에서 적어도 10%까지의 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, HPT 축의 억제는 총 트리요오도타이로닌(tT3), 또는 총 타이록신(tT4)의 수준에서 적어도 20%까지의 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, HPT 축의 억제는 총 트리요오도타이로닌(tT3), 또는 유리 타이록신(tT4)의 수준에서 적어도 30%, 40%, 50% 또는 60%까지의 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, HPT 축의 억제는 총 트리요오도타이로닌(tT3), 또는 총 타이록신(tT4)의 수준에서 60% 초과까지의 감소를 포함한다.
본원에 고려된 바와 같이, 갑상선 관련 부작용의 경감은 HPT 축의 억제 수준이 대상체 당 약 10 내지 약 40 mg/일의 하루 용량으로 나타낸 억제 수준 미만인 치료 방법의 효과를 포함한다. 일부 구현예에서, 갑상선-관련 부작용의 경감은 HPT 축의 억제 수준이 개별 대상체에 대해 40 mg/일, 30 mg/일, 20 mg/일, 15 mg/일, 10 mg/일, 5 mg/일, 또는 2.5 mg/일의 하루 용량으로 나타나는 억제 수준 미만인 치료 방법의 효과를 포함한다. 일부 구현예에서, 갑상선-관련 부작용의 경감은 HPT 축의 억제 수준이 개별 대상체에 대해 2.5-35 mg/일, 2.5-10 mg/일, 5-15 mg/일, 5 mg/일, 또는 10 mg/일의 하루 용량으로 나타나는 억제 수준 미만인 치료 방법의 효과를 포함한다.
본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭; 및 상기 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 방법을 제공한다:
화학식 I
상기 화학식 I에서,
G는 ―O―, ―S―, ―S(=O)―, ―S(=O)2―, ―Se―, ―CH2―, ―CF2―, ―CHF―, ―C(O)―, ―CH(OH)―, ―CH(C1-C4 알킬)-, ―CH(C1-C4 알콕시)-, ―C(=CH2)―, ―NH―, 및 ―N(C1-C4 알킬)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
T는 ―(CRa 2)k―, ―CRb=CRb―(CRa 2)n―, ―(CRa 2)n―CRb=CRb―, ―(CRa 2)―CRb=CRb―(CRa 2)―, ―O(CRb 2)(CRa 2)n―, ―S(CRb 2)(CRa 2)n―, N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n―, N(Rb)C(O)(CRa 2)n, ―C(O)(CRa 2)m―, ―(CRa 2)mC(O)―, ―(CRa 2)C(O)(CRa 2)n, ―(CRa 2)nC(O)(CRa 2)―, 및 ―C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p―로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
k는 1 내지 4의 정수이며;
m은 0 내지 3의 정수이며;
n은 0 내지 2의 정수이며;
p는 0 내지 1의 정수이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 할로겐, ―OH, 임의로 치환된 ―O―C1-C4 알킬, ―OCF3, 임의로 치환된 ―S―C1-C4 알킬, ―NRbRc, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 및 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 단, 하나의 Ra가 O, S 또는 N 원자를 통해 C에 부착되는 경우, 동일한 C에 부착되는 다른 Ra는 수소이거나 탄소 원자를 통해 부착되며;
각각의 Rb는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Rc는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―C(O)―C1-C4 알킬, 및 ―C(O)H로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―S―C1-C3 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐, ―CF3, ―OCF3, 임의로 치환된 ―O―C1-C3 알킬, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R6, R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―S―C1-C3 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐, ―CF3, ―OCF3, 임의로 치환된 ―O―C1-C3 알킬, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는 R6 및 T는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 ―NRi―, ―O―, 및 ―S―로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6개 원자의 환을 형성하며, 단, 상기 환 내에 2개의 헤테로원자가 존재하고 헤테로원자 둘 다가 질소와 다른 경우, 헤테로원자 둘 다는 적어도 하나의 탄소 원자에 의해 떨어져 있어야 하며; X는 환 탄소로의 직접 결합에 의해 또는 환 탄소 또는 환 질소에 결합된 ―(CRa 2)― 또는 ―C(O)―에 의해 이 환에 부착되며;
Ri는 수소, ―C(O)C1-C4 알킬, ―C1-C4 알킬, 및 ―C1-C4―아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, ―CF3, ―OCF3, 시아노, 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, ―SRd, ―S(=O)Re, ―S(=O)2Re, ―S(=O)2NRfRg, ―C(O)ORh, ―C(O)Re, ―N(Rb)C(O)NRfRg, ―N(Rb)S(=O)2Re, ―N(Rb)S(=O)2NRfRg, 및 ―NRfRg로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Rd는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n사이클로알킬, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n헤테로사이클로알킬, 및 ―C(O)NRfRg로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Re는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRa 2)n아릴, 임의로 치환된 ―(CRa 2)n사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRa 2)n헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2―C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRb 2)n헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 Rf 및 Rg는 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며, 상기 환은 O, NRC, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 헤테로 그룹을 함유할 수 있으며, 여기서, 상기 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환은 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, ―ORb, 옥소, 시아노, ―CF3, 임의로 치환된 페닐, 및 ―C(O)ORh로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 치환체로 치환될 수 있으며;
각각의 Rh는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRb 2)n헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R5는 ―OH, 임의로 치환된 ―OC1-C6 알킬, OC(O)Re, ―OC(O)ORh, ―F, ―NHC(O)Re, ―NHS(=O)Re, ―NHS(=O)2Re, ―NHC(=S)NH(Rh), 및 ―NHC(O)NH(Rh)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
X는 P(O)YR11Y'R11이며;
Y 및 Y'는 각각 독립적으로 ―O―, 및 ―NRv―로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; Y 및 Y'가 ―O―인 경우, ―O―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 CH2-헤테로사이클로알킬(여기서, 상기 사이클릭 모이어티는 카보네이트 또는 티오카보네이트를 함유한다), 임의로 치환된 -알킬아릴, ―C(Rz)2OC(O)NRz 2, ―NRz―C(O)―Ry, ―C(Rz)2―OC(O)Ry, ―C(Rz)2―O―C(O)ORy, ―C(Rz)2OC(O)SRy, -알킬-S―C(O)Ry, -알킬-S―S-알킬하이드록시, 및 -알킬-S―S―S-알킬하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
Y 및 Y'가 ―NRv―인 경우, ―NRv―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, ―[C(Rz)2]q―COORy, ―C(Rx)2COORY, ―[C(Rz)2]q―C(O)SRy, 및 -사이클로알킬렌-COORy로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
Y가 ―O―이고 Y'가 NRv인 경우, ―O―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 CH2-헤테로사이클로알킬(여기서, 상기 사이클릭 모이어티는 카보네이트 또는 티오카보네이트를 함유한다), 임의로 치환된 -알킬아릴, ―C(Rz)2OC(O)NRz 2, ―NRz―C(O)―Ry, ―C(Rz)2―OC(O)Ry, ―C(Rz)2―O―C(O)ORy, ―C(Rz)2OC(O)SRy, -알킬-S―C(O)Ry, -알킬-S―S-알킬하이드록시, 및 -알킬-S―S―S-알킬하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; ―NRv―에 부착된 R11은 독립적으로 H, ―[C(Rz)2]q―COORy, ―C(Rx)2COORy, ―[C(Rz)2]q―C(O)SRy, 및 -사이클로알킬렌-COORy로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
Y 및 Y'가 독립적으로 ―O― 및 NRv로부터 선택되는 경우, R11 및 R11은 함께 -알킬-S―S-알킬-이며 사이클릭 그룹을 형성하거나, R11 및 R11은 함께 하기 그룹이며:
여기서,
V, W, 및 W'는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 1-알케닐, 및 임의로 치환된 1-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
V 및 Z는 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 5 내지 7 개의 원자를 함유하는 사이클릭 그룹을 형성하거나(여기서, 0 내지 1개의 원자는 헤테로 원자이며, 나머지 원자는 인에 부착된 Y 그룹 둘 다로부터 3개의 원자인 탄소 원자에 부착된, 하이드록시, 아실옥시, 알킬티오카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 또는 아릴옥시카보닐옥시로 치환된 탄소이다);
V 및 Z는 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하거나(여기서, 0 내지 1개의 원자는 헤테로원자이며, 나머지 원자는 인에 부착된 Y에 대해 베타 및 감마 위치에서 아릴 그룹에 융합된 탄소이다);
V 및 W는 함께 추가의 3개의 탄소를 통해 연결되어 6개의 탄소 원자를 함유하며 인에 부착된 Y로부터 3개의 원자인 탄소 원자 중 하나에 부착된, 하이드록시, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 알킬티오카보닐옥시, 및 아릴옥시카보닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된, 임의로 치환된 사이클릭 그룹을 형성하거나;
Z 및 W는 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하며(여기서, 0 내지 1개의 원자는 헤테로원자이며, 나머지 원자는 탄소이다), V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야 하거나;
W 및 W'는 함께 추가의 2 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하며(여기서, 0 내지 2개의 원자는 헤테로원자이며 나머지 원자는 탄소이다), V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야 하며;
Z는 ―CHRzOH, ―CHRzOC(O)Ry, ―CHRzOC(S)Ry, ―CHRzOC(S)ORy, ―CHRzOC(O)SRy, ―CHRzOCO2Ry, ―ORz, ―SRz, ―CHRzN3, ―CH2-아릴, ―CH(아릴)OH, ―CH(CH=CRz 2)OH, ―CH(C≡CRz)OH, ―Rz, ―NRz 2, ―OCORy, ―OCO2Ry, ―SCORy, ―SCO2Ry, ―NHCORz, ―NHCO2Ry, ―CH2NH-아릴, ―(CH2)q―ORz, 및 ―(CH2)q―SRz로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
q는 2 또는 3의 정수이며;
각각의 Rz는 Ry 및 ―H로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Ry는 알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Rx는 독립적으로 ―H, 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 Rx 및 Rx는 함께 사이클릭 알킬 그룹을 형성하며;
각각의 Rv는 ―H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카보닐옥시알킬, 및 저급 아실로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 조건을 갖는다:
a) G가 ―O―이며, T가 ―CH2―이며, R1 및 R2가 각각 브로모이며, R3이 이소-프로필이며, R4가 수소이며, R5가 ―OH인 경우, X는 P(O)(OH)2 또는 P(O)(OCH2CH3)2이 아니며;
b) V, Z, W, W'는 모두 ―H가 아니며;
c) Z가 ―Rz인 경우, V, W 및 W' 중 적어도 하나는 -H, 알킬, 아르알킬 또는 헤테로사이클로알킬이 아니며;
d) G가 ―O―이며, T가 ―(CH2)1-4―이며, R1 및 R2가 독립적으로 할로겐, 알킬, 및 사이클로알킬이며, R3이 알킬이며, R4가 수소이며, R5가 ―OH인 경우, X는 ―P(O)(OH)2 또는 ―P(O)(O-저급 알킬)2이 아니며;
e) G가 ―O―이며, R5가 ―NHC(O)Re, ―NHS(=O)1-2Re, ―NHC(S)NH(Rb), 또는 ―NHC(O)NH(Rh)이며, T가 ―(CH2)m-, ―CH=CH―, ―O(CH2)1-2―, 또는 ―NH(CH2)1-2―인 경우, X는 ―P(O)(OH)2 또는 ―P(O)(OH)NH2이다.
화학식 I의 일부 구현예에서:
G는 ―O―, ―S―, ―S(=O)―, ―S(=O)2―, ―CH2―, ―CF2―, ―CHF―, ―C(O)―, ―CH(OH)―, ―NH―, 및 ―N(C1-C4 알킬)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
T는 ―(CRa 2)k―, CRb=CRb―(CRa 2)n―, ―(CRa 2)n―CRb=CRb, ―(CRa 2)―CRb=Rb(CRa 2), ―O(CRb 2)(CRa 2)n―, ―S(CRa 2)(CRa 2)n, ―N(Rb)(CRb 2)(CRa 2)n, ―N(Rb)C(O)(CRa 2)n―, ―(CRa 2)nCH(NRbRc)―, ―C(O)(CRa 2)m―, ―(CRa 2)mC(O)―, ―(CRa 2)C(O)(CRa 2)n―, ―(CRa 2)nC(O)(CRa 2)―, 및 ―C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
k는 0 내지 4의 정수이며;
m은 0 내지 3의 정수이며;
n은 0 내지 2의 정수이며;
p는 0 내지 1의 정수이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 할로겐, ―OH, 임의로 치환된 ―O―C1-C4 알킬, ―OCF3, 임의로 치환된 ―S―C1-C4 알킬, ―NRbRc, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 및 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 단, 하나의 Ra가 O, S, 또는 N을 통해 부착되는 경우, 동일한 C에 부착되는 다른 Ra는 수소이거나, 탄소 원자를 통해 부착된다. 각각의 Rb는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Rc는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―C(O)―C1-C4 알킬, 및 ―C(O)H로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―S―C1-C3 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐, ―CF3, ―OCF3, 임의로 치환된 -O―C1-C3 알킬, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, ―CF3, ―OCF3, 시아노, 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRa 2)m아릴, 임의로 치환된 ―(CRa 2)m사이클로알킬, 임의로 치환된 ―(CRa 2)m헤테로사이클로알킬, ―ORd, ―SRd, ―S(=O)Re, ―S(=O)2Re, ―S(=O)2NRfRg, ―C(O)NReRg, ―(O)ORh, ―C(O)Re, ―N(R)C(O)Re, ―N(R)C(O)NReRg, ―N(Rb)S(=O)2Re, ―N(Rb)S(=O)2NRfRg, 및 ―NRfRg로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Rd는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n사이클로알킬, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n헤테로사이클로알킬, 및 ―C(O)NRfRg로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Re는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRa 2)n아릴, 임의로 치환된 ―(CRe 2)n사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRa 2)n헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRb 2)n헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 Rf 및 Rg는 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며, 상기 환은 O, NRC, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 헤테로 그룹을 함유할 수 있으며, 여기서, 상기 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환은 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, ―ORb, 옥소, 시아노, ―CF3, 임의로 치환된 페닐, 및 ―C(O)ORh로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 치환체로 치환될 수 있으며;
각각의 Rh는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRb 2)n헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R5는 ―OH, 임의로 치환된 ―OC1-C6 알킬, ―OC(O)Re, ―OC(O)ORh, ―F, ―NHC(O)Re, ―NHS(=O)Re, ―NHS(=O)2Re, ―NHC(=S)NH(Rh), 및 ―NHC(O)NH(Rh)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
X는 P(O)YR11Y'R11이며;
Y 및 Y'는 각각 독립적으로 ―O―, 및 ―NRv―로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; Y 및 Y'가 ―O―인 경우, ―O―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 CH2-헤테로사이클로알킬(여기서, 상기 사이클릭 모이어티는 카보네이트 또는 티오카보네이트를 함유한다), 임의로 치환된 -알킬아릴, ―C(Rz)2OC(O)NRz 2, ―NRz―C(O)―Ry, ―C(Rz)2―OC(O)Ry, ―C(Rz)2O―C(O)ORy, ―C(Rz)2OC(O)SRy, -알킬-S―C(O)Ry, -알킬-S―S-알킬하이드록시, 및 -알킬-S―S―S-알킬하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
Y 및 Y'가 ―NRv―인 경우, ―NRv―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, ―[C(Rz)2]q―COORy, ―C(Rx)2COORY, ―[C(Rz)2]q―C(O)SRy, 및 -사이클로알킬렌-COORy로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
Y가 ―O―이고 Y'가 NRv인 경우, ―O―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 CH2-헤테로사이클로알킬(여기서, 상기 사이클릭 모이어티는 카보네이트 또는 티오카보네이트를 함유한다), 임의로 치환된 -알킬아릴, ―C(Rz)2OC(O)NRz 2, ―NRz―C(O)―Ry, ―C(Rz)2―OC(O)Ry, ―C(Rz)2―O―C(O)ORy, ―C(Rz)2OC(O)SRy, -알킬-S―C(O)Ry, -알킬-S―S-알킬하이드록시, 및 -알킬-S―S―S-알킬하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; ―NRv―에 부착된 R11은 독립적으로 H, ―[C(Rz)2]q―COORy, ―C(Rx)2COORy, ―[C(Rz)2]q―C(O)SRy, 및 -사이클로알킬렌-COORy로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
Y 및 Y'가 독립적으로 ―O― 및 ―NRv―로부터 선택되는 경우, R11 및 R11은 함께 -알킬-S―S-알킬-이며 사이클릭 그룹을 형성하거나, R11 및 R11은 함께 하기 그룹이며:
여기서,
V, W, 및 W'는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 1-알케닐, 및 임의로 치환된 1-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
V 및 Z는 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 5 내지 7 개의 원자를 함유하는 사이클릭 그룹을 형성하거나(여기서, 0 내지 1개의 원자는 헤테로 원자이며, 나머지 원자는 인에 부착된 Y 그룹 둘 다로부터 3개의 원자인 탄소 원자에 부착된, 하이드록시, 아실옥시, 알킬티오카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 또는 아릴옥시카보닐옥시로 치환된 탄소이다);
V 및 Z는 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하거나(여기서, 0 내지 1개의 원자는 헤테로원자이며, 나머지 원자는 인에 부착된 Y에 대해 베타 및 감마 위치에서 아릴 그룹에 융합된 탄소이다);
V 및 W는 함께 추가의 3개의 탄소를 통해 연결되어 6개의 탄소 원자를 함유하며 인에 부착된 Y로부터 3개의 원자인 상기 탄소 원자 중 하나에 부착된, 하이드록시, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 알킬티오카보닐옥시, 및 아릴옥시카보닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된, 임의로 치환된 사이클릭 그룹을 형성하거나;
Z 및 W는 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하며(여기서, 0 내지 1개의 원자는 헤테로원자이며, 나머지 원자는 탄소이다), V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야 하거나;
W 및 W'는 함께 추가의 2 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하며(여기서, 0 내지 2개의 원자는 헤테로원자이며 나머지 원자는 탄소이다), V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야 하며;
Z는 ―CHRzOH, ―CHRzOC(O)Ry, ―CHRzOC(S)Ry, ―CHRzOC(S)ORy, ―CHRzOC(O)SRy, ―CHRzOCO2Ry, ―ORz, ―SRz, ―CHRzN3, ―CH2아릴, ―CH(아릴)OH, ―CH(CH=CRz 2)OH, ―CH(C≡CRz)OH, ―Rz, ―NRz 2, ―OCORy, ―OCO2Ry, ―SCORy, ―SCO2Ry, ―NHCORz, ―NHCO2Ry, ―CH2NH아릴, ―(CH2)q―ORz, 및 ―(CH2)q―SRz로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
q는 2 또는 3의 정수이며;
각각의 Rz는 Ry 및 ―H로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Ry는 알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Rx는 독립적으로 ―H, 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 Rx 및 Rx는 함께 사이클릭 알킬 그룹을 형성하며;
각각의 Ry는 ―H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카보닐옥시알킬, 및 저급 아실로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
단:
a) G가 ―O―이며, T가 ―CH2―이며, R1 및 R2가 각각 브로모이며, R3이 이소-프로필이며, R4가 수소이며, R5가 ―H인 경우, X는 P(O)(OH)2 또는 P(O)(OCH2CH3)2이 아니며;
b) V, Z, W, W'는 모두 ―H가 아니며;
c) Z가 ―Rz인 경우, V, W 및 W' 중 적어도 하나는 -H, 알킬, 아르알킬 또는 헤테로사이클로알킬이 아니다.
화학식 I 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭 및 상기 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염의 다른 구현예에서:
G는 ―O―, ―S―, ―S(=O)―, ―S(―O)2―, ―CH2―, ―CF2―, ―CHF―, ―C(O)―, ―CH(OH)―, ―NH―, 및 ―N(C1-C4 알킬)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
T는 ―(CRa 2)k, ―CRb=CRb―(CRa 2)n―, ―(CRa 2)n―CRb=CRb―, ―(CRa 2)―CRb=CRb―(CRa 2)―, ―(CR, ―(CRb 2)(CRa 2)n―, ―S(CRb 2)(CRa 2)n―, N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n―, N(R)C(O)(CRa 2)―, ―(CRa 2)nCH(NRbRc)―, ―C(O)(CRa 2)m―, ―(CRa 2)mC(O), ―(CRa 2)C(O)(CRa 2)m―(CRa 2)nC(O)(CRa 2)―, 및 ―C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p―로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
k는 0 내지 4의 정수이며;
m은 0 내지 3의 정수이며;
n은 0 내지 2의 정수이며;
p는 0 내지 1의 정수이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 할로겐, ―OH, 임의로 치환된 ―O―C1-C4 알킬, ―OCF3, 임의로 치환된 ―S―C1-C4 알킬, ―NRbRc, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 및 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 단, 하나의 Ra가 O, S 또는 N 원자를 통해 C에 부착되는 경우, 동일한 C에 부착되는 다른 Ra는 수소이거나 탄소 원자를 통해 부착되며;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Rc는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―C(O)―C1-C4 알킬, 및 ―C(O)H로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―S―C1-C3 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐, ―CF3, ―OCF3, 임의로 치환된 ―O―C1-C3 알킬, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, ―CF3, ―OCF3, 시아노, 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRa 2)m아릴, 임의로 치환된 ―(CRa 2)m사이클로알킬, 임의로 치환된 ―(CRa 2)m헤테로사이클로알킬, ―ORd, ―SRd, ―S(=O)Re, ―S(=O)2Re, ―S(=O)2NRfRg, ―C(O)NRfRg, ―C(O)ORh, ―C(O)Re, ―N(R)C(O)Re, ―N(R)C(O)NRfRg, ―N(R)S(=O)2Re, ―N(Rb)S(=O)2NRfRg, 및 ―NRfRg로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Rd는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n 사이클로알킬, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n헤테로사이클로알킬, 및 ―C(O)NRfRg로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Re는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRa 2)n아릴, 임의로 치환된 ―(CRa 2)n사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRa 2)헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRb 2)n헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 Rf 및 Rg는 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며, 상기 환은 O, NRC, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 헤테로 그룹을 함유할 수 있으며, 여기서, 상기 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환은 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, ―ORb, 옥소, 시아노, ―CF3, 임의로 치환된 페닐, 및 ―C(O)ORh로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 치환체로 치환될 수 있으며;
각각의 Rh는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRb 2)n헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R5는 ―OH, 임의로 치환된 ―OC1-C6 알킬, ―OC(O)Re, ―OC(O)ORh, ―F, ―NHC(O)Re, ―NHS(=O)Re, ―NHS(=O)2Re, ―NHC(=S)NH(Rh), 및 ―NHC(O)NH(Rh)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
X는 P(O)YR11Y'R11이며;
Y 및 Y'는 각각 독립적으로 ―O―, 및 ―NRv―로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; Y 및 Y'가 ―O―인 경우, ―O―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 CH2-헤테로사이클로알킬(여기서, 상기 사이클릭 모이어티는 카보네이트 또는 티오카보네이트를 함유한다), 임의로 치환된 -알킬아릴, ―C(Rz)2OC(O)NRz 2, ―NRz―C(O)―Ry, ―C(Rz)2―OC(O)Ry, ―C(Rz)2―O―C(O)ORy, ―C(Rz)2OC(O)SRy, -알킬-S―C(O)Ry, -알킬-S―S-알킬하이드록시, 및 -알킬-S―S―S-알킬하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
Y 및 Y'가 ―NRv―인 경우, ―NRv―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, ―[C(Rz)2]q―COORy, ―C(Rx)2COORY, ―[C(Rz)2]q―C(O)SRy, 및 -사이클로알킬렌-COORy로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
Y가 ―O―이고 Y'가 NRv인 경우, ―O―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 CH2-헤테로사이클로알킬(여기서, 상기 사이클릭 모이어티는 카보네이트 또는 티오카보네이트를 함유한다), 임의로 치환된 -알킬아릴, ―C(Rz)2OC(O)NRz 2, ―NRz―C(O)―Ry, ―C(Rz)2―OC(O)Ry, ―C(Rz)2―O―C(O)ORy, ―C(Rz)2OC(O)SRy, -알킬-S―C(O)Ry, -알킬-S―S-알킬하이드록시, 및 -알킬-S―S―S-알킬하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; ―NRv―에 부착된 R11은 독립적으로 H, ―[C(Rz)2]q―COORy, ―C(Rx)2COORy, ―[C(Rz)2]q―C(O)SRy, 및 -사이클로알킬렌-COORy로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
Y 및 Y'가 독립적으로 ―O― 및 ―NRv―로부터 선택되는 경우, R11 및 R11은 함께 -알킬-S―S-알킬-이며 사이클릭 그룹을 형성하거나, R11 및 R11은 함께 하기 그룹이며:
여기서,
V, W, 및 W'는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 1-알케닐, 및 임의로 치환된 1-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
V 및 Z는 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 5 내지 7 개의 원자를 함유하는 사이클릭 그룹을 형성하거나(여기서, 0 내지 1개의 원자는 헤테로 원자이며, 나머지 원자는 인에 부착된 Y 그룹 둘 다로부터 3개의 원자인 탄소 원자에 부착된, 하이드록시, 아실옥시, 알킬티오카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 또는 아릴옥시카보닐옥시로 치환된 탄소이다);
V 및 Z는 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하거나(여기서, 0 내지 1개의 원자는 헤테로원자이며, 나머지 원자는 인에 부착된 Y에 대해 베타 및 감마 위치에서 아릴 그룹에 융합된 탄소이다);
V 및 W는 함께 추가의 3개의 탄소를 통해 연결되어 6개의 탄소 원자를 함유하며 인에 부착된 Y로부터 3개의 원자인 탄소 원자 중 하나에 부착된, 하이드록시, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 알킬티오카보닐옥시, 및 아릴옥시카보닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된, 임의로 치환된 사이클릭 그룹을 형성하거나;
Z 및 W는 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하며(여기서, 0 내지 1개의 원자는 헤테로원자이며, 나머지 원자는 탄소이다), V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야 하거나;
W 및 W'는 함께 추가의 2 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하며(여기서, 0 내지 2개의 원자는 헤테로원자이며 나머지 원자는 탄소이다), V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야 하며;
Z는 ―CHRzOH, ―CHRzOC(O)Ry, ―CHRzOC(S)Ry, ―CHRzOC(S)ORy, ―CHRzOC(O)SRy, ―CHRzOCO2Ry, ―ORz, ―SRz, ―CHRzN3, ―CH2아릴, ―CH(아릴)OH, ―CH(CH=CRz 2)OH, ―CH(C≡CRz)OH, ―Rz, ―NRz 2, ―OCORy, ―OCO2Ry, ―SCORy, ―SCO2Ry, ―NHCORz, ―NHCO2Ry, ―CH2NH아릴, ―(CH2)q―ORz, 및 ―(CH2)q―SRz로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
q는 2 또는 3의 정수이며;
각각의 Rz는 Ry 및 ―H로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Ry는 알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Rx는 독립적으로 ―H, 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 Rx 및 Rx는 함께 사이클릭 알킬 그룹을 형성하며;
각각의 Rv는 ―H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카보닐옥시알킬, 및 저급 아실로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
단, G가 ―O―이며, T가 ―CH2―이며, R1 및 R2가 각각 브로모이며, R3이 이소-프로필이며, R4가 수소이며, R5가 ―OH인 경우, X는 P(O)(OH)2 또는 P(O)(OCH2CH3)2이 아니다.
화학식 I 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭 및 상기 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염의 다양한 다른 구현예에 있어서:
G는 ―O―, ―S―, ―S(=O)―, ―S(=O)2―, ―CH2―, ―CF2―, ―CHF―, ―C(O)―, ―CH(OH)―, ―NH―, 및 ―N(C1-C4 알킬)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
T는 ―(CRa 2)k―, ―CRb=CRb―(CRa 2)n―, ―(CRa 2)n―CRb=CRb, ―(CRa 2)―CRb=CRb―(CRa 2)―, ―O(CRb 2)(CRa 2)n―, ―S(CRb 2)(CRa 2)n, ―N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n―, ―N(Rb)C(O)(CRa 2)n―, ―(CRa 2)nCH(NRbRc)―, C(O)(CRa 2)m―, ―(CRa 2)mC(O)―, ―(CRa 2)C(O)(CRa 2)n―, ―(CRa 2)nC(O)(CRa 2)―, 및 ―C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
k는 0 내지 4의 정수이며;
m은 0 내지 3의 정수이며;
n은 0 내지 2의 정수이며;
p는 0 내지 1의 정수이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 할로겐, ―OH, 임의로 치환된 ―O―C1-C4 알킬, ―OCF3, 임의로 치환된 ―S―C1-C4 알킬, ―NRbRc, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 및 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 단, 하나의 Ra가 O, S, 또는 N을 통해 C에 부착되는 경우, 동일한 C에 부착되는 다른 Ra는 수소이거나, 탄소 원자를 통해 부착된다.
각각의 Rb는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Rc는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―C(O)―C1-C4 알킬, 및 ―C(O)H로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―S―C1-C3 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐, ―CF3, ―OCF3, 임의로 치환된 -O―C1-C3 알킬, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, ―CF3, ―OCF3, 시아노, 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRa 2)m아릴, 임의로 치환된 ―(CRa 2)m사이클로알킬, 임의로 치환된 ―(CRa 2)m헤테로사이클로알킬, ―ORd, ―SRd, ―S(=O)Re, ―S(=O)2Re, ―S(=O)2RfRg, ―C(O)NRfRg, ―C(O)ORh, ―C(O)Re, ―N(R)C(O)Re, ―N(R)C(O)NRfRg, ―N(Rb)S(=O)2Re, ―N(Rb)S(=O)2NRfRg, 및 ―NRfRg로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Rd는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n사이클로알킬, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n헤테로사이클로알킬, 및 ―C(O)NRfRg로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Re는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRb 2)n헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRb 2)n헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 Rf 및 Rg는 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며, 상기 환은 O, NRC, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 헤테로 그룹을 함유할 수 있으며, 여기서, 상기 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환은 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, ―ORb, 옥소, 시아노, ―CF3, 임의로 치환된 페닐, 및 ―C(O)ORh로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 치환체로 치환될 수 있으며;
각각의 Rh는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRb 2)n헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R5는 ―OH, 임의로 치환된 ―OC1-C6 알킬, ―OC(O)Re, ―OC(O)ORh, ―F, ―NHC(O)Re, ―NHS(=O)Re, ―NHS(=O)2Re, ―NHC(=S)NH(Rh), 및 ―NHC(O)NH(R)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
X는 P(O)YR11Y'R11이며;
Y 및 Y'는 각각 독립적으로 ―O―, 및 ―NRv―로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; Y 및 Y'가 ―O―인 경우, ―O―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 CH2-헤테로사이클로알킬(여기서, 상기 사이클릭 모이어티는 카보네이트 또는 티오카보네이트를 함유한다), 임의로 치환된 -알킬아릴, ―C(Rz)2OC(O)NRz 2, ―NRz―C(O)―Ry, ―C(Rz)2―OC(O)Ry, ―C(Rz)2―O―C(O)ORy, ―C(Rz)2OC(O)SRy, -알킬-S―C(O)Ry, -알킬-S―S-알킬하이드록시, 및 -알킬-S―S―S-알킬하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
Y 및 Y'가 ―NRv―인 경우, ―NRv―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, ―[C(Rz)2]q―COORy, ―C(Rx)2COORY, ―[C(Rz)2]q―C(O)SRy, 및 -사이클로알킬렌-COORy로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
Y가 ―O―이고 Y'가 NRv인 경우, ―O―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 CH2-헤테로사이클로알킬(여기서, 상기 사이클릭 모이어티는 카보네이트 또는 티오카보네이트를 함유한다), 임의로 치환된 -알킬아릴, ―C(Rz)2OC(O)NRz 2, ―NRz―C(O)―Ry, ―C(Rz)2―OC(O)Ry, ―C(Rz)2―O―C(O)ORy, ―C(Rz)2OC(O)SRy, -알킬-S―C(O)Ry, -알킬-S―S-알킬하이드록시, 및 -알킬-S―S―S-알킬하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; ―NRv―에 부착된 R11은 독립적으로 H, ―[C(Rz)2]q―COORy, ―C(Rx)2COORy, ―[C(Rz)2]q―C(O)SRy, 및 -사이클로알킬렌-COORy로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
Y 및 Y'가 독립적으로 ―O― 및 ―NRv―로부터 선택되는 경우, R11 및 R11은 함께 -알킬-S―S-알킬-이며 사이클릭 그룹을 형성하거나, R11 및 R11은 함께 하기 그룹이며:
여기서,
V, W, 및 W'는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 1-알케닐, 및 임의로 치환된 1-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
V 및 Z는 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 5 내지 7 개의 원자를 함유하는 사이클릭 그룹을 형성하거나(여기서, 0 내지 1개의 원자는 헤테로 원자이며, 나머지 원자는 인에 부착된 Y 그룹 둘 다로부터 3개의 원자인 탄소 원자에 부착된, 하이드록시, 아실옥시, 알킬티오카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 또는 아릴옥시카보닐옥시로 치환된 탄소이다);
V 및 Z는 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하거나(여기서, 0 내지 1개의 원자는 헤테로원자이며, 나머지 원자는 인에 부착된 Y에 대해 베타 및 감마 위치에서 아릴 그룹에 융합된 탄소이다);
V 및 W는 함께 추가의 3개의 탄소를 통해 연결되어 6개의 탄소 원자를 함유하며 인에 부착된 Y로부터 3개의 원자인 상기 탄소 원자 중 하나에 부착된, 하이드록시, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 알킬티오카보닐옥시, 및 아릴옥시카보닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된, 임의로 치환된 사이클릭 그룹을 형성하거나;
Z 및 W는 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하며(여기서, 0 내지 1개의 원자는 헤테로원자이며, 나머지 원자는 탄소이다), V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야 하거나;
W 및 W'는 함께 추가의 2 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하며(여기서, 0 내지 2개의 원자는 헤테로원자이며 나머지 원자는 탄소이다), V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야 하며;
Z는 ―CHRzOH, ―CHRzOC(O)Ry, ―CHRzOC(S)Ry, ―CHRzOC(S)ORy, ―CHRzOC(O)SRy, ―CHRzOCO2Ry, ―ORz, ―SRz, ―CHRzN3, ―CH2아릴, ―CH(아릴)OH, ―CH(CH=CRz 2)OH, ―CH(C≡CRz)OH, ―Rz, ―NRz 2, ―OCORy, ―OCO2Ry, ―SCORy, ―SCO2Ry, ―NHCORz, ―NHCO2Ry, ―CH2NH아릴, ―(CH2)q―ORz, 및 ―(CH2)q―SRz로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
q는 2 또는 3의 정수이며;
각각의 Rz는 Ry 및 ―H로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Ry는 알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Rx는 독립적으로 ―H, 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 Rx 및 Rx는 함께 사이클릭 알킬 그룹을 형성하며;
각각의 Rv는 ―H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카보닐옥시알킬, 및 저급 아실로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
단;
a) G가 ―O―이며, T가 ―(CH2)0-4―이며, R1 및 R2가 독립적으로 할로겐, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 및 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이며, R3이 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이며, R4가 수소이며, R5가 ―OH인 경우, X는 ―P(O)(OH)2 또는 ―P(O)(O-저급 알킬)2이 아니며;
b) G가 ―O―이며, R5가 ―NHC(O)Re, ―NHS(=O)1-2Re, ―NHC(S)NH(Rb), 또는 ―NHC(O)NH(Rh)이며, T가 ―(CH2)m-, ―CH=CH―, ―O(CH2)1-2―, 또는 ―NH(CH2)1-2―인 경우, X는 ―P(O)(OH)2 또는 ―P(O)(OH)NH2가 아니다.
하나의 양상에서, G는 ―O―이다. 또 다른 양상에서, G는 ―CH2―이다. 추가의 또 다른 양상에서, G는 ―O― 및 ―CH2―로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양상에서, G는 ―S―이다. 추가의 양상에서, G는 ―S(=O)―이다. 또 다른 양상에서, G는 ―S(=O)2―이다. 추가의 양상에서, G는 ―CH2―이다. 또 다른 양상에서, G는 ―CF2―이다. 추가의 양상에서, G는 ―CHF―이다. 또 다른 양상에서, G는 ―C(O)―이다. 또 다른 양상에서, G는 ―CH(OH)―이다. 추가의 양상에서, G는 ―NH―이다.
또 다른 양상에서, G는 ―N(C1-C4 알킬)-이다. 추가의 또 다른 양상에서, G는 ―O―, ―S― 및 ―CH2―로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 양상에서, T는 ―CH2―이다. 또 다른 양상에서, T는 ―(CH2)0-4―이다. 또 다른 양상에서, T는 ―(CH2)m―, ―CH=CH―, ―O(CH2)1-2―, 및 ―NH(CH2)1-2―로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 추가의 또 다른 양상에서, T는 (CRa 2)n, ―O(CRb 2)(CRa 2)p―, ―N(CRb 2)(CRa 2)p―, ―S(CRb 2)(CRa 2)p―, ―NRb(CO)―, 및 ―CH2CH(NRcRb)―로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양상에서, T는 ―CH2CH(NH2)―이다. 또 다른 양상에서, T는 ―N(H)C(O)―이다. 추가의 양상에서, T는 ―OCH2―이다. 또 다른 양상에서, T는 ―CH2CH2―이다. 추가의 또 다른 양상에서, T는 ―CH2CH(NH2)―이다. 또 다른 양상에서, T는 ―N(H)C(O)―이다.
추가의 양상에서, T는 ―(CRa 2)k―이다. 또 다른 양상에서, T는 ―CRbCRb―(CRa 2)n―이다. 추가의 양상에서, T는 ―(CRa 2)n―CRb=CRb―이다. 또 다른 양상에서, T는 ―(CRa 2)―CRb=CRb―(CRa 2)―이다. 추가의 양상에서, T는 ―O(CRb 2)(CRa 2)n―이다. 또 다른 양상에서, T는 ―S(CRb 2)(CRa 2)n―이다. 추가의 양상에서, T는 ―N(CRb 2)(CRa 2)n―이다. 또 다른 양상에서, T는 ―N(Rb)C(O)(CRa 2)n―이다. 추가의 양상에서, T는 ―(CRe 2)nCH(NRbRc)―이다. 또 다른 양상에서, T는 ―C(O)(CRa 2)m―이다. 추가의 양상에서, T는 ―(CRa 2)mC(O)―이다. 또 다른 양상에서, T는 ―(CRa 2)C(O)(CRa 2)n―이다. 추가의 양상에서, T는 ―(CRa 2)nC(O)(CRa 2)―이다. 추가의 또 다른 양상에서, T는 ―C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p―이다.
하나의 양상에서, k는 0이다. 추가의 양상에서, k는 1이다. 추가의 양상에서, k는 2이다. 추가의 양상에서, k는 3이다. 추가의 또 다른 양상에서, k는 4이다. 하나의 양상에서, m은 0이다. 추가의 양상에서, m은 1이다. 추가의 양상에서, m은 2이다. 추가의 양상에서, m은 3이다. 하나의 양상에서, n은 0이다. 추가의 양상에서, n은 1이다. 추가의 양상에서, n은 2이다. 하나의 양상에서, p는 0이다. 또 다른 양상에서, p는 1이다.
하나의 양상에서, 각각의 Ra는 수소이고, 단, 하나의 Ra가 O, S 또는 N 원자를 통해 C에 부착되는 경우, 동일한 C에 부착되는 다른 Ra는 수소이거나 탄소 원자를 통해 부착된다. 또 다른 양상에서, 각각의 Ra는 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬이며, 단, 하나의 Ra가 O, S 또는 N 원자를 통해 C에 부착되는 경우, 동일한 C에 부착되는 다른 Ra는 수소이거나 탄소 원자를 통해 부착된다. 추가의 양상에서, 각각의 Ra는 할로겐이며, 단, 하나의 Ra가 O, S 또는 N 원자를 통해 C에 부착되는 경우, 동일한 C에 부착되는 다른 Ra는 수소이거나 탄소 원자를 통해 부착된다. 또 다른 양상에서, 각각의 Ra는 ―OH이며, 단, 하나의 Ra가 O, S 또는 N 원자를 통해 C에 부착되는 경우, 동일한 C에 부착되는 다른 Ra는 수소이거나 탄소 원자를 통해 부착된다. 추가의 양상에서, 각각의 Ra는 임의로 치환된 ―O―C1-C4 알킬이며, 단, 하나의 Ra가 O, S 또는 N 원자를 통해 C에 부착되는 경우, 동일한 C에 부착되는 다른 Ra는 수소이거나 탄소 원자를 통해 부착된다. 또 다른 양상에서, 각각의 Ra는 ―OCF3이며, 단, 하나의 Ra가 O, S 또는 N 원자를 통해 C에 부착되는 경우, 동일한 C에 부착되는 다른 Ra는 수소이거나 탄소 원자를 통해 부착된다. 추가의 양상에서, 각각의 Ra는 임의로 치환된 ―S―C1-C4 알킬이며, 단, 하나의 Ra가 O, S 또는 N 원자를 통해 C에 부착되는 경우, 동일한 C에 부착되는 다른 Ra는 수소이거나 탄소 원자를 통해 부착된다. 또 다른 양상에서, 각각의 Ra는 ―NRbRc이며, 단, 하나의 Ra가 O, S 또는 N 원자를 통해 C에 부착되는 경우, 동일한 C에 부착되는 다른 Ra는 수소이거나 탄소 원자를 통해 부착된다. 추가의 양상에서, 각각의 Ra는 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐이며, 단, 하나의 Ra가 O, S 또는 N 원자를 통해 C에 부착되는 경우, 동일한 C에 부착되는 다른 Ra는 수소이거나 탄소 원자를 통해 부착된다. 또 다른 양상에서, 각각의 Ra는 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐이며, 단, 하나의 Ra가 O, S 또는 N 원자를 통해 C에 부착되는 경우, 동일한 C에 부착되는 다른 Ra는 수소이거나 탄소 원자를 통해 부착된다.
하나의 양상에서, Rb는 수소이다. 추가의 양상에서, Rb는 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬이다.
하나의 양상에서, Rc는 수소이다. 또 다른 양상에서, Rc는 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬이다. 추가의 양상에서, Rc는 임의로 치환된 ―C(O)―C1-C4 알킬이다. 추가의 또 다른 양상에서, Rc는 ―C(O)H이다.
하나의 양상에서, R1 및 R2는 각각 브로모이다. 또 다른 양상에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 및 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양상에서, R1 및 R2는 독립적으로 할로겐, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 및 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬이다. 추가의 양상에서, R1 및 R2는 동일하며 할로겐, ―C1-C4 알킬, ―CF3, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 추가의 양상에서, R1 및 R2는 상이하며 할로겐, ―C1-C4 알킬, ―CF3, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 하나의 양상에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, ―C1-C4 알킬, ―CF3, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양상에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 요오도, 브로모, 클로로, 메틸, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양상에서, R1 및 R2는 각각 요오도이다. 하나의 양상에서, R1 및 R2는 각각 메틸이다. 추가의 양상에서, R1 및 R2는 각각 클로로이다. 또 다른 양상에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 요오도, 브로모, 클로로, 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 양상에서, R1 및 R2는 각각 할로겐이다. 또 다른 양상에서, R1 및 R2는 각각 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬이다. 추가의 양상에서, R1 및 R2는 각각 임의로 치환된 ―S―C1-C3 알킬이다. 또 다른 양상에서, R1 및 R2는 각각 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐이다. 추가의 양상에서, R1 및 R2는 각각 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐이다. 또 다른 양상에서, R1 및 R2는 각각 ―CF3이다. 추가의 양상에서, R1 및 R2는 각각 ―OCF3이다. 또 다른 양상에서, R1 및 R2는 각각 임의로 치환된 -O―C1-C3 알킬이다. 추가의 양상에서, R1 및 R2는 각각 시아노이다.
추가의 또 다른 양상에서, R3 및 R4는 각각 수소이다. 또 다른 양상에서, R3 및 R4는 각각 할로겐이다. 추가의 양상에서, R3 및 R4는 각각 ―CF3이다. 또 다른 양상에서, R3 및 R4는 각각 ―OCF3이다. 추가의 양상에서, R3 및 R4는 각각 시아노이다. 또 다른 양상에서, R3 및 R4는 각각 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬이다. 추가의 양상에서, R3 및 R4는 각각 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐이다. 또 다른 양상에서, R3 및 R4는 각각 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐이다. 추가의 양상에서, R3 및 R4는 각각 임의로 치환된 ―(CRa 2)m아릴이다. 또 다른 양상에서, R3 및 R4는 각각 임의로 치환된 ―(CRa 2)m사이클로알킬이다. 추가의 양상에서, R3 및 R4는 각각 임의로 치환된 ―(CRa 2)n헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 양상에서, R3 및 R4는 각각 ―ORd이다. 또 다른 양상에서, R3 및 R4는 각각 ―SRd이다. 추가의 양상에서, R3 및 R4는 각각 ―S(=O)Re이다. 또 다른 양상에서, R3 및 R4는 각각 ―S(=O)2Re이다. 추가의 양상에서, R3 및 R4는 각각 ―S(=O)2NRfRg이다. 또 다른 양상에서, R3 및 R4는 각각 ―C(O)NR9이다. 추가의 양상에서, R3 및 R4는 각각 ―C(O)ORh이다. 또 다른 양상에서, R3 및 R4는 각각 ―C(O)Re이다. 추가의 양상에서, R3 및 R4는 각각 ―N(Rb)C(O)Re이다. 또 다른 양상에서, R3 및 R4는 각각 ―N(R)C(O)NRfRg이다. 추가의 양상에서, R3 및 R4는 각각 ―N(R)S(=O)2Re이다. 또 다른 양상에서, R3 및 R4는 각각 ―N(Rb)S(=O)2NRfRg이다. 추가의 양상에서, R1 및 R4는 각각 ―NRfRg이다.
하나의 양상에서, R4는 수소, 할로겐, ―C1-C4 알킬, 시아노 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양상에서, R4는 수소가 아니다. 추가의 양상에서, R4는 수소 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양상에서, R4는 수소 및 요오도로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 추가의 양상에서, R4는 수소이다.
또 다른 양상에서, 각각의 Rd는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬이다. 추가의 양상에서, 각각의 Rd는 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐이다. 또 다른 양상에서, 각각의 Rd는 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐이다. 추가의 양상에서, 각각의 Rd는 임의로 치환된 ―(CRb 2)n아릴이다. 또 다른 양상에서, 각각의 Rd는 임의로 치환된 ―(CRb 2)n사이클로알킬이다. 추가의 양상에서, 각각의 Rd는 임의로 치환된 ―(CRb 2)n헤테로사이클로알킬이다. 또 다른 양상에서, 각각의 Rd는 ―C(O)NRfRg이다.
추가의 양상에서, Re는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬이다. 또 다른 양상에서, Re는 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐이다. 추가의 양상에서, Ra는 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐이다. 또 다른 양상에서, Re는 임의로 치환된 ―(CRa 2)n아릴이다. 추가의 양상에서, Re는 임의로 치환된 ―(CRb 2)n사이클로알킬이다. 또 다른 양상에서, Re는 임의로 치환된 ―(CRa 2)n헤테로사이클로알킬이다.
하나의 양상에서, Rf 및 Rg는 각각 수소이다. 추가의 양상에서, Rf 및 Rg는 각각 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬이다. 또 다른 양상에서, Rf 및 Rg는 각각 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐이다. 추가의 양상에서, Rf 및 Rg는 각각 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐이다. 추가의 양상에서, Rf 및 Rg는 각각 임의로 치환된 ―(CRb 2)n아릴이다. 추가의 양상에서, Rf 및 Rg는 각각 임의로 치환된 ―(CRb 2)n사이클로알킬이다. 또 다른 양상에서, Rf 및 Rg는 각각 임의로 치환된 ―(CRb 2)n헤테로사이클로알킬이다.
추가의 양상에서, Rf 및 Rg는 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며, 상기 환은 O인 제2 헤테로 그룹을 함유할 수 있다. 또 다른 양상에서, Rf 및 Rg는 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며, 상기 환은 NRc인 제2 헤테로 그룹을 함유할 수 있다. 또 다른 양상에서, Rf 및 Rg는 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며, 상기 환은 S인 제2 헤테로 그룹을 함유할 수 있다. 하나의 양상에서, Rf 및 Rg는 함께 비치환된 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며, 상기 환은 제2 헤테로 그룹을 함유할 수 있다. 또 다른 양상에서, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환은 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, ―ORb, 옥소, 시아노, ―CF3, 임의로 치환된 페닐, 및 ―C(O)ORh로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개의 치환체로 치환될 수 있다. 추가의 양상에서, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환은 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, ―ORh, 옥소, 시아노, ―CF3, 임의로 치환된 페닐, 및 ―C(O)ORh로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개의 치환체로 치환될 수 있다. 또 다른 양상에서, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환은 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, ―ORb, 옥소, 시아노, ―CF3, 임의로 치환된 페닐, 및 ―C(O)ORh로 이루어진 그룹으로부터 선택된 3개의 치환체로 치환될 수 있다. 추가의 양상에서, 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환은 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, ―ORb, 옥소, 시아노, ―CF3, 임의로 치환된 페닐, 및 ―C(O)ORh로 이루어진 그룹으로부터 선택된 4개의 치환체로 치환될 수 있다.
추가의 양상에서, Rh는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬이다. 또 다른 양상에서, Rh는 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐이다. 추가의 양상에서, Rh는 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐이다. 또 다른 양상에서, Rh는 임의로 치환된 ―(CRb 2)n아릴이다. 추가의 양상에서, Rh는 임의로 치환된 ―(CRb 2)n사이클로알킬이다. 또 다른 양상에서, Rh는 임의로 치환된 ―(CRb 2)n헤테로사이클로알킬이다.
하나의 양상에서, R5는 ―OH이다. 또 다른 양상에서, R5는 ―OH, ―OC(O)Re, ―OC(O)ORh, ―F, 및 ―NHC(O)Re로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 추가의 양상에서, R5는 ―OH 및 ―OC(O)Re로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 추가의 양상에서, R5는 임의로 치환된 ―OC1-C6 알킬이다. 또 다른 양상에서, R5는 ―OC(O)Re이다. 추가의 양상에서, R5는 ―OC(O)ORh이다. 또 다른 양상에서, R5는 ―F이다. 또 다른 양상에서, R5는 ―NHC(O)Re이다. 추가의 양상에서, R5는 ―NHS(=O)Re이다. 또 다른 양상에서, R5는 ―NHS(=O)2Re이다. 추가의 양상에서, R5는 ―NHC(=S)NH(Rh)이다. 또 다른 양상에서, R5는 ―NHC(O)NH(Oh)이다.
하나의 양상에서, R3은 할로겐, 임의로 치환된 ―C1-C6 알킬, ―CF3, 시아노, ―C(O)NRfRg, 임의로 치환된 (CRa 2)n아릴, ―SO2NRfRg, 및 ―SO2Re로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양상에서, R3은 이소-프로필이다. 추가의 양상에서, R3은 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이다. 추가의 또 다른 양상에서, R3은 할로겐, 임의로 치환된 ―C1-C6 알킬, 임의로 치환된 ―CH2아릴, 임의로 치환된 ―CH(OH)아릴, ―C(O)-아미도, ―S(=O)2-아미도(상기 아미도 그룹은 펜에틸아미노, 피페리디닐, 4-메틸피페리지닐, 모폴리닐, 사이클로헥실아미노, 아닐리닐, 및 인돌리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), 및 ―SO2Ra(여기서, Re는 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 및 4-피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양상에서, R3은 요오도이다. 추가의 또 다른 양상에서, R3은 요오도, 브로모, 임의로 치환된 ―C1-C6 알킬, 임의로 치환된 ―CH2아릴, 임의로 치환된 ―CH(OH)아릴, ―(O)-아미도, ―S(=O)2-아미도(여기서, 상기 아미도 그룹은 펜에틸아미노, 피페리디닐, 4-메틸피페리지닐, 모폴리닐, 사이클로헥실아미노, 아닐리닐, 및 인돌리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 ―SO2Re(여기서, Re는 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 및 4-피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 하나의 양상에서, R3은 ―CH(OH)(4-플루오로페닐)이다.
하나의 양상에서, X는 ―P(O)YR11Y'R11이다.
하나의 양상에서, X는 ―PO3H2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)Ry]2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)ORy]2, ―P(O)[―N(H)CRz 2C(O)ORy]2, ―P(O)[―N(H)CRz 2C(O)OR1][―OR11], 및 ―P(O)[―OCH(V)CH2CH2O―]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, V는 임의로 치환된 아릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양상에서, X는 ―PO3H2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)Ry]2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)ORy]2, ―P(O)[―OCH2CH2SC(O)Me]2, ―P(O)[―N(H)CRz 2C(O)ORy]2, ―P(O)[―N(H)CRz 2C(O)ORy][―OR11] 및 ―P(O)[―OCH(V)CH2CH2O―]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, V는 임의로 치환된 아릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양상에서, X는 ―PO3H2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)Ry]2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)ORy]2, ―P(O)[―O알크-SC(O)Ry]2, ―P(O)[―N(H)CRz 2C(O)ORy]2, ―P(O)[―N(H)CRz 2C(O)OR][―OR11] 및 ―P(O)[―OCH(V)CH2CH2O―]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, V는 임의로 치환된 아릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 하나의 양상에서, X는 ―PO3H2, ―P(O)[―OCH2OC(O)-t-부틸]2, ―P(O)[―OCH2OC(O)O-i-프로필]2, ―P(O)[―N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2, ―P(O)[―N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2, ―P(O)[―N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4-메틸렌디옥시페닐], ―P(O)[―N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4-메틸렌디옥시페닐], ―P(O)[―O―CH2CH2S―C(O)CH3]2, 및 ―P(O)[―OCH(3-클로로페닐)CH2CH2O―]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 추가의 양상에서, X는 ―PO3H2, ―P(O)[―OCH2OC(O)-t-부틸]2, ―P(O)[―OCH2OC(O)O-i-프로필]2, ―P(O)[―N(CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2, ―P(O)[―N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2, ―P(O)[―N(H)CH(CH 3 )C(O)OCH2CH3][3,4-메틸렌디옥시-페닐], ―P(O)[―N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4-메틸렌디옥시페닐], 및 ―P(O)[―OCH(3-클로로페닐)CH2CH2O―]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양상에서, X는 ―PO3H2이다. 추가의 또 다른 양상에서, X는 ―P(O)[―OCH2OC(O)-t-부틸]2 및 ―P(O)[―OCH2OC(O)-i-프로필]2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 양상에서, X는 ―P(O)[―OCH2OC(O)O-에틸]2 및 ―P(O)[―OCH2OC(O)O-i-프로필]2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양상에서, X는 ―P(O)[―N(F)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2 및 ―P(O)[―N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 추가의 양상에서, X는 ―P(O)[―OCH2CH2SC(O)Me]2이다. 또 다른 양상에서, X는 ―P(O)[―N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4-메틸렌디옥시페닐] 및 ―P(O)[―N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4-메틸렌디옥시페닐]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 추가의 양상에서, X는 ―PO3H2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)Ry]2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)ORy]2, ―P(O)[―N(H)CRz 2C(O)ORy]2, ―P(O)[―N(H)CRz 2C(O)ORy][―OR11] 및 ―P(O)[―OCH(V)CH2CH2O―]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, V는 임의로 치환된 아릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양상에서, X는 ―PO3H2, ―P(O)[―OCH2OC(O)-t-부틸]2, ―P(O)[―OCH2OC(O)O-i-프로필]2, ―P(O)[―N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2, ―P(O)[―N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2, ―P(O)[―N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4-메틸렌디옥시페닐], ―P(O)[―N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4-메틸렌디옥시페닐], 및 ―P(O)[―OCH(3-클로로페닐)CH2CH2O―]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양상에서, X는 ―P(O)YR11Y'R11이며,
여기서, Y 및 Y'는 각각 독립적으로 ―O― 및 ―NR―로부터 선택되며; R11 및 R11은 함께 하기 그룹이며:
여기서,
V, W, 및 W'는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 1-알케닐, 및 임의로 치환된 1-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
V 및 Z는 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 5 내지 7 개의 원자를 함유하는 사이클릭 그룹을 형성하거나(여기서, 0 내지 1개의 원자는 헤테로 원자이며, 나머지 원자는 인에 부착된 Y 그룹 둘 다로부터 3개의 원자인 탄소 원자에 부착된, 하이드록시, 아실옥시, 알킬티오카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 또는 아릴옥시카보닐옥시로 치환된 탄소이다);
V 및 Z는 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하거나(여기서, 0 내지 1개의 원자는 헤테로원자이며, 나머지 원자는 인에 부착된 Y에 대해 베타 및 감마 위치에서 아릴 그룹에 융합된 탄소이다);
V 및 W는 함께 추가의 3개의 탄소를 통해 연결되어 6개의 탄소 원자를 함유하며 인에 부착된 Y로부터 3개의 원자인 탄소 원자 중 하나에 부착된, 하이드록시, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 알킬티오카보닐옥시, 및 아릴옥시카보닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된, 임의로 치환된 사이클릭 그룹을 형성하거나;
Z 및 W는 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하며(여기서, 0 내지 1개의 원자는 헤테로원자이며, 나머지 원자는 탄소이다), V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야 하거나;
W 및 W'는 함께 추가의 2 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하며(여기서, 0 내지 2개의 원자는 헤테로원자이며 나머지 원자는 탄소이다), V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야 하며;
Z는 ―CHRzOH, ―CHRzOC(O)Ry, ―CHRzOC(S)Ry, ―CHRzOC(S)ORy, ―CHRzOC(O)SRy, ―CHRzOCO2Ry, ―ORz, ―SRz, ―CHRzN3, ―CH2아릴, ―CH(아릴)OH, ―CH(CH=CRz 2)OH, ―CH(C≡CRz)OH, ―Rz, ―NRz 2, ―OCORy, ―OCO2Ry, ―SCORy, ―SCO2Ry, ―NHCORz, ―NHCO2Ry, ―CH2NH아릴, ―(CH2)q―ORz, 및 ―(CH2)q―SRz로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
q는 2 또는 3의 정수이며;
단:
a) V, Z, W, W'는 모두 ―H가 아니며;
b) Z가 ―Rz인 경우, V, W, 및 W' 중 적어도 하나는 ―H, 알킬, 아르알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이 아니며;
각각의 RZ는 Ry 및 ―H로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Ry는 알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Rv는 ―H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카보닐옥시알킬, 및 저급 아실로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 양상에서, V는 임의로 치환된 아릴이다. 또 다른 양상에서, V는 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-브로모페닐, 3-플루오로페닐, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일 및 3,5-디클로로페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 양상에서, 디옥사포스포난 환 상의 V-그룹 치환체와 T 사이의 상대적인 입체화학(stereochemistry)은 시스(cis)이다. 또 다른 양상에서, 시스 디옥사포스포난 환은 V가 부착된 탄소에서 R 입체화학을 갖는다. 또 다른 양상에서, 시스 디옥사포스포난 환은 V가 부착된 탄소에서 S 입체화학을 갖는다.
하나의 양상에서, R11은 수소가 아니다.
추가의 양상에서, G가 ―O―이며, T가 ―CH2―이며, R1 및 R2가 각각 브로모이며, R3이 이소-프로필이며, R5가 ―OH인 경우, R4는 수소가 아니다. 또 다른 양상에서, G가 ―O―이며, T가 ―(CH2)0-4이며, R1 및 R2가 독립적으로 할로겐, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 및 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R3이 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이며, R5가 ―OH인 경우, R4는 수소가 아니며; 여기서, G가 ―O―이며, R5가 NHC(O)Re, ―NHS(=O)1-2Re, ―NHC(=S)NH(Rh), 및 ―NHC(O)NH(Rh)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, T가 ―(CH2)m―, ―CH=CH―, ―O(CH2)1-2―, 및 ―NH(CH2)1-2―로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우, R4는 수소가 아니다. 화학식 I의 화합물에 대한 추가의 양상에서, G는 ―O― 및 ―CH2―로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; T는 ―(CRa 2)n, ―O(CRb 2)(CRa 2)p―, ―N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)p―, ―S(CRb 2)(CRa 2)p―, ―NRb(CO)―, 및 ―CH2CH(NRcRb)―로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, ―C1-C4 알킬, ―CF3, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R4는 수소, 할로겐, ―C1-C4 알킬, 시아노 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R5는 ―OH, ―OC(O)Re, ―OC(O)ORh, ―F 및 ―NHC(O)Re로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R3은 할로겐, 임의로 치환된 ―C1-C6 알킬, ―CF3, 시아노, ―C(O)NRfRg, 임의로 치환된 ―(CRa 2)n아릴, ―SO2NRfRg, 및 ―SO2Re로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; X는 ―PO3H2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)Ry]2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)ORy]2, ―P(O)[―O알크-SC(O)Ry]2, ―P(O)[―N(H)CRz 2C(O)ORy]2, ―P(O)[―N(H)CRz 2C(O)ORy][―OR11] 및 ―P(O)[―OCH(V)CH2CH2O―]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, V는 임의로 치환된 아릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양상에서, G는 ―O― 및 ―CH2―로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; T는 ―(CRa 2)n, ―O(CRb 2)(CRa 2)p―, ―N(Rc)2(CRb 2)(CRa 2)p―, ―S(CRb 2)(CRa 2)p―, ―NRb(CO)―, 및 ―CH2CH(NRcRb)―로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, ―C1-C4 알킬, ―CF3, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R4는 수소, 할로겐, ―C1-C4 알킬, 시아노 및 CF3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R1은 ―OH, ―OC(O)Re, ―OC(O)ORh, ―F 및 ―NHC(O)Re로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R3은 할로겐, 임의로 치환된 ―C1-C6 알킬, ―CF3, 시아노, ―C(O)NRfRg, 임의로 치환된 ―(CRa 2)n아릴, ―SO2NRfRg, 및 ―SO2Re로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; X는 ―PO3H2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)Ry]2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)ORy]2, ―P(O)[―N(H)cRz 2C(O)ORy]2, ―P(O)[―N(H)CRz 2C(O)ORy][―OR11] 및 ―P(O)[―OCH(V)CH2CH2O―]로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 여기서, V는 임의로 치환된 아릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 양상에서, G는 ―O― 및 ―CH2―로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; T는 ―CH2CH(NH2)―이며; R1 및 R2는 각각 독립적으로 요오도, 브로모, 클로로, 메틸, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R4는 수소이며; R5는 ―OH 및 ―OC(O)Re로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R3은 할로겐, 임의로 치환된 ―C1-C6 알킬, 임의로 치환된 ―CH2아릴, 임의로 치환된 ―CH(OH)아릴, ―C(O)-아미도(여기서, 상기 아미도 그룹은 펜에틸아미노, 피페리디닐, 4-메틸피페리지닐, 모폴리닐, 사이클로헥실아미노, 아닐리닐, 및 인돌리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), ―S(=O)2-아미도(여기서, 상기 아미도 그룹은 펜에틸아미노, 피페리디닐, 4-메틸피페리지닐, 모폴리닐, 사이클로헥실아미노, 아닐리닐, 및 인돌리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), 및 ―SO2R(여기서, R은 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 및 4-피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, X는 ―PO3H2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)Ry]2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)ORy]2, ―P(O)[―N(H)CRz 2C(O)ORy]2, ―P(O)[―N(H)CRz 2C(O)ORy][ORe] 및 ―P(O)[―OCRz(아릴)CH2CH2O―]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양상에서, G가 ―O―이며, T가 ―CH2―이며, R1 및 R2가 브로모이며, R3이 이소-프로필이며, R5가 ―OH이며, X가 ―PO3H2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)Ry]2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)ORy]2, ―P(O)[―N(H)CRz 2C(O)ORy]2, ―P(O)[―N(H)CRe 2C(O)ORy][ORe] 및 ―P(O)[―OCRz(아릴)CH2CH2O―]로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우, R4는 수소가 아니다.
화학식 I의 화합물에 대한 하나의 양상에서, G는 ―O―이며; T는 ―CH2CH(NH2)―이며; R1 및 R2는 각각 요오도이며; R4는 수소 및 요오도로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R5는 ―OH이며; R3은 요오도이며; X는 ―PO3H2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)Ry]2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)ORy]2, ―P(O)[―N(H)CRz 2C(O)ORy]2, ―P(O)[―N(H)CRz 2C(O)ORy][ORe] 및 ―P(O)[―OCRz(아릴)CH2CH2O―]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양상에서, G는 ―O―이며; T는 ―CH2CH(NH2)―이며; R1 및 R2는 각각 요오도이며; R4는 수소 및 요오도로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R5는 ―OH이며; R3은 요오도이며; X는 ―PO3H2, ―P(O)[―OCH2OC(O)-t-부틸]2, ―P(O)[―OCH2OC(O)O-i-프로필]2, ―P(O)[―N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2, ―P(O)[―N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2, ―P(O)[―N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4-메틸렌디옥시페닐], ―P(O)[―N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4-메틸렌디옥시페닐], 및 ―P(O)[―OCH(3-클로로페닐)CH2CH2O―]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물에 대한 추가의 양상에서, G는 ―O― 및 ―CH2―로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; T는 ―N(H)C(O)―이며; R1 및 R2는 각각 독립적으로 요오도, 브로모, 클로로, 메틸, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R4는 수소, 요오도, 4-클로로페닐, 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R5는 ―OH 및 ―OC(O)Re로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R3은 수소, 요오도, 브로모, 임의로 치환된 ―C1-C6 알킬, 임의로 치환된 ―CH2아릴, 임의로 치환된 ―CH(OH)아릴, ―C(O)-아미도(여기서, 상기 아미도 그룹은 펜에틸아미노, 피페리디닐, 4-메틸피페리지닐, 모폴리닐, 사이클로헥실아미노, 아닐리닐, 및 인돌리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), ―S(=O)2-아미도(여기서, 상기 아미도 그룹은 펜에틸아미노, 피페리디닐, 4-메틸피페리지닐, 모폴리닐, 사이클로헥실아미노, 아닐리닐, 및 인돌리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 ―SO2R(여기서, R은 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 및 4-피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; X는 ―PO3H2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)Ry]2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)ORy]2, ―P(O)[―N(H)CR 2C(O)ORy]2, ―P(O)[―N(H)CRz 2C(O)ORy][ORe] 및 ―P(O)[―OCRz(아릴)CH2CH2O―]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 양상은 G가 ―O―이며; T가 ―N(H)C(O)―이며; R1 및 R2가 메틸이며; R4가 수소이며; R5가 ―OH이며; R3이 ―CH(OH)(4-플루오로페닐)이며; X가 ―PO3H2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)Ry]2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)ORy]2, ―P(O)[―N(H)CRz 2C(O)ORy]2, ―P(O)[―N(H)CRz 2C(O)ORy][ORe] 및 ―P(O)[―OCRz(아릴)CH2CH2O―]로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우이다.
추가의 양상에서, G는 ―O―이며; T는 ―N(H)C(O)―이며; R1 및 R2는 각각 메틸이며; R4는 수소이며; R5는 ―OH이며; R3은 ―CH(OH)(4-플루오로페닐)이며; X는 ―PO3H2, ―P(O)[―OCH2OC(O)-t-부틸]2, ―P(O)[―OCH2OC (O)O-i-프로필]2, ―P(O)[―N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2, ―P(O)[―N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2, ―P(O)[―N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4-메틸렌디옥시페닐], ―P(O)[―N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4-메틸렌디옥시페닐], 및 ―P(O)[―OCH(3-클로로페닐)CH2CH2O―]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 양상에서, G는 ―O― 및 ―CH2―로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; T는 ―OCH2―이며; R1 및 R2는 각각 독립적으로 요오도, 브로모, 클로로, 메틸, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R4는 수소, 요오도, 4-클로로페닐, 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R5는 ―OH 및 ―OC(O)Re로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R3은 수소, 요오도, 브로모, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 ―CH2아릴, 임의로 치환된 ―CH(OH)아릴, ―C(O)-아미도(여기서, 상기 아미도 그룹은 펜에틸아미노, 피페리디닐, 4-메틸피페리지닐, 모폴리닐, 사이클로헥실아미노, 아닐리닐, 및 인돌리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), ―S(=O)2-아미도(여기서, 상기 아미도 그룹은 펜에틸아미노, 피페리디닐, 4-메틸피페리지닐, 모폴리닐, 사이클로헥실아미노, 아닐리닐, 및 인돌리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), 및 ―SO2R(여기서, R은 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 및 4-피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; X는 ―PO3H2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)Ry]2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)ORy]2, P(O)[―N(H)CRz 2C(O)ORy]2, ―P(O)[―N(H)CRz 2C(O)ORy][ORe] 및 ―P(O)[―OCRz(아릴)CH2CH2O―]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양상에서, G는 ―CH2―이며; T는 ―OCH2―이며; R1 및 R2는 각각 메틸이며; R4는 수소이며; R5는 ―OH이며; R3은 이소-프로필이며; X는 ―PO3H2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)Ry]2, ―P(O)[―OCRa 2OC(O)ORy]2, ―P(O)[―N(H)CRz 2C(O)ORy]2, ―P(O)[―N(H)CRz 2C(O)ORy][ORe] 및 ―P(O)[―OCRz(아릴)CH2CH2O―]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양상에서, G는 ―CH2―이며; T는 ―OCH2―이며; R1 및 R2는 각각 메틸이며; R4는 수소이며; R5는 ―OH이며; R3은 이소-프로필이며; X는 ―PO3H2, ―P(O)[―OCH2OC(O)-t-부틸]2, ―P(O)[―OCH2OC(O)O-i-프로필]2, ―P(O)[―N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2, ―P(O)[―N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2, ―P(O)[―N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4-메틸렌디옥시페닐], ―P(O)[―N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4-메틸렌디옥시페닐], 및 ―P(O)[―OCH(3-클로로페닐)CH2CH2O―]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 양상에서, G는 ―O― 및 ―CH2―로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; T는 ―CH2―이며; R1 및 R2는 각각 독립적으로 요오도, 브로모, 클로로, 메틸, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R4는 수소, 요오도, 4-클로로페닐, 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R5는 ―OH 및 ―OC(O)Re로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R3은 수소, 요오도, 브로모, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 ―CH2아릴, 임의로 치환된 ―CH(OH)아릴, ―C(O)-아미도(여기서, 상기 아미도 그룹은 펜에틸아미노, 피페리디닐, 4-메틸피페리지닐, 모폴리닐, 사이클로헥실아미노, 아닐리닐, 및 인돌리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), ―S(=O)2-아미도(여기서, 상기 아미도 그룹은 펜에틸아미노, 피페리디닐, 4-메틸피페리지닐, 모폴리닐, 사이클로헥실아미노, 아닐리닐, 및 인돌리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), 및 ―SO2R(여기서, R은 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 및 4-피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; X는 ―PO3H2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)Ry]2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)ORy]2, ―P(O)[―N(H)CRz 2C(O)ORy]2, ―P(O)[―N(H)CRz 2C(O)ORy][ORe] 및 ―P(O)[―OCRz(아릴)CH2CH2O―]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 양상에서, G가 ―O―이며, T가 ―CH2―이며, R1 및 R2가 각각 브로모이며, R3이 이소-프로필이며, R5가 ―OH이며; X가 ―PO3H2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)Ry]2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)ORy]2, ―P(O)[―N(H)CRz 2C(O)ORy]2, ―P(O)[―N(H)CRz 2C(O)ORy][ORe] 및 ―P(O)[―OCRz(아릴)CH2CH2O―]로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우, R4는 수소가 아니다.
또 다른 양상에서, G는 ―O―이며; T는 ―CH2―이며; R1 및 R2는 각각 클로로이며; R4는 수소이며; R5는 ―OH이며; R3은 i-프로필이며; X는 ―PO3H2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)Ry]2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)ORy]2, ―P(O)[―N(H)CRz 2C(O)ORy]2, ―P(O)[―N(H)CRz 2C(O)ORy][ORe] 및 ―P(O)[―OCRz(아릴)CH2CH2O―]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양상에서, G는 ―O―이며; T는 ―CH2―이며; R1 및 R2는 각각 클로로이며; R4는 수소이며; R5는 ―OH이며; R3은 i-프로필이며; X는 ―PO3H2, ―P(O)[―OCH2OC(O)-t-부틸]2, ―P(O)[―OCH2OC(O)O-i-프로필]2, ―P(O)[―N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2, ―P(O)[―N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2, ―P(O)[―N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4-메틸렌디옥시페닐], ―P(O)[―N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4-메틸렌디옥시페닐], 및 ―P(O)[―OCH(3-클로로페닐)CH2CH2O―]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물에 대한 추가의 양상에서, G는 ―O― 및 ―CH2―로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; T는 ―CH2CH2―이며; R1 및 R2는 각각 독립적으로 요오도, 브로모, 클로로, 메틸, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R4는 수소, 요오도, 4-클로로페닐, 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R5는 ―OH 및 ―OC(O)Re로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R3은 수소, 요오도, 브로모, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 ―CH2아릴, 임의로 치환된 ―CH(OH)아릴, ―C(O)-아미도(여기서, 상기 아미도 그룹은 펜에틸아미노, 피페리디닐, 4-메틸피페리지닐, 모폴리닐, 사이클로헥실아미노, 아닐리닐, 및 인돌리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), ―S(=O)2-아미도(여기서, 상기 아미도 그룹은 펜에틸아미노, 피페리디닐, 4-메틸피페리지닐, 모폴리닐, 사이클로헥실아미노, 아닐리닐, 및 인돌리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다), 및 ―SO2R(여기서, R은 페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 및 4-피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; X는 ―PO3H2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)Ry]2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)ORy]2, ―P(O)[―N(H)CRz 2C(O)ORy]2, ―P(O)[―N(H)CRz 2C(O)ORy][ORe] 및 ―P(O)[―OCRz(아릴)CH2CH2O―]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 양상에서, G는 ―O―이며; T는 ―CH2CH2―이며; R1 및 R2는 각각 클로로이며; R4는 수소이며; R5는 ―OH이며; R3은 이소-프로필이며; X는 ―PO3H2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)Ry]2, ―P(O)[―OCRz 2OC(O)ORy]2, ―P(O)[―N(H)CRz 2C(O)ORy]2, ―P(O)[―N(H)CRz 2C(O)ORy][ORe] 및 ―P(O)[―OCRz(아릴)CH2CH2O―]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양상에서, G는 ―O―이며; T는 ―CH2CH2―이며; R1 및 R2는 각각 클로로이며; R4는 수소이며; R5는 ―OH이며; R3은 이소-프로필이며; X는 ―PO3H2, ―P(O)[―OCH2OC(O)-t-부틸]2, ―P(O)[―OCH2OC(O)O-i-프로필]2, ―P(O)[―N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2, ―P(O)[―N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2, ―P(O)[―N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4-메틸렌디옥시페닐], ―P(O)[―N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4-메틸렌디옥시페닐], 및 ―P(O)[―OCH(3-클로로페닐)CH2CH2O―]로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 양상에서, G는 ―CH2―이며; T는 ―OCH2―이며; R1 및 R2는 각각 메틸이며; R4는 수소이며; R5는 ―OH이며; R3은 이소-프로필이며; X는 ―PO3H2이다. 추가의 양상에서, G는 ―CH2―이며; T는 ―OCH2―이며; R1 및 R2는 각각 메틸이며; R4는 수소이며; R5는 ―OH이며; R3은 이소-프로필이며; X는 ―P(O)[―OCH2OC(O)-t-부틸]2 및 ―P(O)[―OCH2OC(O)-i-프로필]2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양상에서, G는 ―CH2―이며; T는 ―OCH2―이며; R1 및 R2는 각각 메틸이며; R4는 수소이며; R5는 ―OH이며; R3은 이소-프로필이며; X는 ―P(O)[―OCH2OC(O)O-에틸]2 및 ―P(O)[―OCH2OC (O)O-i-프로필]2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 추가의 양상에서, G는 ―CH2―이며; T는 ―OCH2―이며; R1 및 R2는 각각 메틸이며; R4는 수소이며; R5는 ―OH이며; R3은 이소-프로필이며; X는 ―P(O)[―N(H)CH(CH3)C(O)OCH2CH3]2 및 ―P(O)[―N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3]2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 추가의 양상에서, G는 ―CH2―이며; T는 ―OCH2―이며; R1 및 R2는 메틸이며; R4는 수소이며; R5는 ―OH이며; R3은 이소-프로필이며; X는 ―P(O)[―OCH2CH2SC(O)Me]2이거나, 또는 X는 ―P(O)[―N(H)C(CH3)C(O)OCH2CH3][3,4-메틸렌디옥시페닐]이거나, X는 ―P(O)[―N(H)C(CH3)2C(O)OCH2CH3][3,4-메틸렌디옥시페닐]이다.
또 다른 양상에서, G가 ―O―이며, T가 ―(CH2)0-4―이며, R1 및 R2가 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 및 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R3이 탄소수 1 내지 4의 알킬 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬이며, R5가 ―OH인 경우, R4는 수소가 아니며; 여기서, G가 ―O―이며, R5가 NHC(O)Re, ―NHS(=O)1-2Re, ―NHC(S)NH(Th), 및 ―NHC(O)NH(Rh)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, T가 ―(CH2)m―, ―CH=CH―, ―O(CH2)1-2―, 및 ―NH(CH2)1-2―로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우, R4는 수소가 아니다.
추가의 양상에서, G는 ―CH2―이며; T는 ―OCH2―이며; R1 및 R2는 각각 메틸이며; R1은 수소이며; R5는 ―OH이며; R3은 이소-프로필이며; X는 ―P(O)YR11Y'R11이며;
여기서, Y 및 Y'는 각각 독립적으로 ―O― 및 ―NRv―로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R11 및 R11은 함께 하기 그룹이며:
여기서,
V, W, 및 W'는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 1-알케닐, 및 임의로 치환된 1-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
V 및 Z는 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 5 내지 7 개의 원자를 함유하는 사이클릭 그룹을 형성하거나(여기서, 0 내지 1개의 원자는 헤테로 원자이며, 나머지 원자는 인에 부착된 Y 그룹 둘 다로부터 3개의 원자인 탄소 원자에 부착된, 하이드록시, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 또는 아릴옥시카보닐옥시로 치환된 탄소이다);
V 및 Z는 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하거나(여기서, 0 내지 1개의 원자는 헤테로원자이며, 나머지 원자는 인에 부착된 Y에 대해 베타 및 감마 위치에서 아릴 그룹에 융합된 탄소이다);
V 및 W는 함께 추가의 3개의 탄소를 통해 연결되어 6개의 탄소 원자를 함유하며 인에 부착된 Y로부터 3개의 원자인 상기 탄소 원자 중 하나에 부착된, 하이드록시, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 알킬티오카보닐옥시, 및 아릴옥시카보닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된, 임의로 치환된 사이클릭 그룹을 형성하거나;
Z 및 W는 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하며(여기서, 0 내지 1개의 원자는 헤테로원자이며, 나머지 원자는 탄소이다), V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야 하거나;
W 및 W'는 함께 추가의 2 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하며(여기서, 0 내지 2개의 원자는 헤테로원자이며 나머지 원자는 탄소이다), V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야 하며;
Z는 ―CHRzOH, ―CHRzOC(O)Ry, ―CHRzOC(S)Ry, ―CHRzOC(S)ORy, ―CHRzOC(O)SRy, ―CHRzOCO2Ry, ―ORz, ―SRz, ―CHRzN3, ―CH2아릴, ―CH(아릴)OH, ―CH(CH=CRz 2)OH, ―CH(C≡CRz)OH, ―Rz, ―NRz 2, ―OCORy, ―OCO2Ry, ―SCORy, ―SCO2Ry, ―NHCORz, ―NHCO2Ry, ―CH2NH아릴, ―(CH2)q―ORz, 및 ―(CH2)q―SRz로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
q는 2 또는 3의 정수이며;
단:
a) V, Z, W, W'는 모두 ―H가 아니며;
b) Z가 ―Rz인 경우, V, W, 및 W' 중 적어도 하나는 ―H, 알킬, 아르알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이 아니며;
각각의 RZ는 Ry 및 ―H로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Ry는 알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Rx는 독립적으로 ―H 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, Rx 및 Rx는 함께 사이클릭 알킬 그룹을 형성하며;
각각의 RV는 ―H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카보닐옥시알킬, 및 저급 아실로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 추가의 양상에서, V는 아릴이다. 추가의 양상에서, Z는 수소이며, W는 수소이며, W'는 수소이다. 추가의 양상에서, V는 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-브로모페닐, 3-플루오로페닐, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일 또는 3,5-디클로로페닐이다. 추가의 양상에서, 디옥사포스포난 환 상의 치환체 간의 상대적인 입체화학은 시스이다.
또 다른 양상에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 ―C1-C2 알킬, 할로겐, ―OH, 임의로 치환된 ―O―C1-C2 알킬, ―OCF3, 임의로 치환된 ―S―C1-C2 알킬, ―NRbRc, 임의로 치환된 ―C2 알케닐, 및 임의로 치환된 ―C2 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 ―C1-C2 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Rc는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 및 임의로 치환된 ―C(O)―C1-C2 알킬, ―C(O)H로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Rd는 임의로 치환된 ―C1-C6 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n페닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n모노사이클릭-헤테로아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n―C3-C6-사이클로알킬, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n―C4-C5-헤테로사이클로알킬, 및 ―C(O)NRfRg로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Re는 임의로 치환된 ―C1-C6 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n페닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n모노사이클릭-헤테로아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n―C3-C6-사이클로알킬, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n―C4-C5-헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 ―C1-C6 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C6 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C6 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n페닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n모노사이클릭-헤테로아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n―C3-C6-사이클로알킬, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n―C4-C5-헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 Rf 및 Rg는 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며, 상기 환은 O, NRb, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 헤테로 그룹을 함유할 수 있으며, 여기서, 상기 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환은 임의로 치환된 ―C1-C2 알킬, ―ORb, 옥소, 시아노, ―CF3, 임의로 치환된 페닐, 및 ―C(O)ORh로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환체로 치환될 수 있으며;
각각의 Rh는 임의로 치환된 ―C1-C16 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C16 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C16 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n페닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n모노사이클릭-헤테로아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n, ―C3-C6-사이클로알킬, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n―C4-C5-헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
추가의 양상에서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 메틸, 플루오로, 클로로, ―OH, ―O―CH3, ―OCF3, ―SCH3, ―NHCH3, ―N(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, 및 메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Rc는 독립적으로 수소, 메틸, ―C(O)CH3, ―C(O)H로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Rd는 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐, 임의로 치환된 ―(CH2)n페닐, 임의로 치환된 ―(CH2)n모노사이클릭-헤테로아릴, 임의로 치환된 ―(CH2)n―C3-C6-사이클로알킬, 임의로 치환된 ―(CH2)n―C4-C5-헤테로사이클로알킬, 및 ―C(O)NRfRg로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Re는 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐, 임의로 치환된 ―(CH2)n페닐, 임의로 치환된 ―(CH2)n모노사이클릭-헤테로아릴, 임의로 치환된 ―(CH2)n―C3-C6-사이클로알킬, 임의로 치환된 ―(CH2)n―C4-C5-헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐, 임의로 치환된 ―(CH2)n페닐, 임의로 치환된 ―(CH2)n모노사이클릭-헤테로아릴, 임의로 치환된 ―(CH2)n―C3-C6-사이클로알킬, 임의로 치환된 ―(CH2)n―C4-C8-헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 Rf 및 Rg는 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며, 상기 환은 O, NRb, 및 S의 그룹으로부터 선택된 제2 헤테로 그룹을 함유할 수 있으며, 여기서, 상기 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환은 임의로 치환된 메틸, ―ORb, 옥소, 시아노, ―CF3, 임의로 치환된 페닐, 및 ―C(O)ORh로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 치환체로 치환될 수 있으며;
각각의 Rh는 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐, 임의로 치환된 ―(CH2)n페닐, 임의로 치환된 ―(CH2)n모노사이클릭-헤테로아릴, 임의로 치환된 ―(CH2)n―C3-C6-사이클로알킬, 임의로 치환된 ―(CH2)6―C4-C8-헤테로사이클로알킬이다.
본 발명의 방법 내 투여용 조성물에 혼입하기 위한 예시적인 화합물은 미국 특허 제7,829,552호에 개시된 화합물들(상기 특허는 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 미국 특허 제7,829,552호는 상기 화합물의 합성 방법을 추가로 개시한다. 이러한 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물들 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
본 발명의 방법에 따른 투여를 위한 바람직한 조성물은 하기 구조 각각에 상응하는 화합물 1, 2, 3 및/또는 4, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 포함한다:
일부 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 따라 투여될 화합물은 하나 이상의 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다:
일부 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물 및 방법에 따라 투여될 화합물은 하나 이상의 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다:
이전의 시험에서, 개에서 이들 화합물의 하루 투여는 혈청 지질 수준에서 용량-의존성 감소 및 이의 용량-의존성이 불명확한 HPT 축의 억제 둘 다를 초래하였다. 놀랍게도, 1차 지질-저하 효과의 용량 의존성을 고려해 볼 때, 격일로의 투여 스케줄의 변화는 혈장 콜레스테롤의 감소와 관련하여 효능에서의 감소를 초래하지 않았지만, HPT 축의 억제를 경감시켰다. 따라서, 일부 구현예는 화합물 1, 화합물 2, 및 관련 화합물을 TRβ의 효능제로서 이들의 주된 효과를 유지하도록 하는 방식으로 투여함으로써 이에 의해 임상적 증상을 경감시키고, HPT 축의 억제 및 상기 억제의 수반된 부작용을 개선하거나 제거하는 방법을 포함한다.
본원에 기재된 방법에 따라, 상기 언급된 화합물의 투여와 관련된 HPT-억제 부작용에서의 감소는 대상체가 고정된 시간 동안 투여에서 주기적인 부분적 또는 완전한 감소를 경험하고, 이어서 투여를 재개하는 것과 같은 투여 스케줄을 조절함에 의해 성취될 수 있다. 일부 구현예에서, 투여량은 1일 내지 30일 동안 매일 투여되고, 이어서 1일 내지 30일간 투여 휴일을 지속한다. 일부 구현예에서, 투여 휴일 동안에 어떠한 용량도 투여되지 않는다. 일부 추가의 구현예에서, 화합물 및 이의 대사산물은 다음 용량의 투여 전에 대상체의 신체로부터 완전히 제거되도록 하였다. 일부 다른 구현예에서, 투여 휴일 동안에, 통상의 하루 용량 미만의 용량이 투여된다. 일부 추가의 구현예에서, 치료학적 유효량 미만의 투여된 화합물의 양은 투여 휴일 동안 대상체 내에 남아있도록 한다. 일부 추가의 구현예에서, 환부 조직에서 치료학적 수준을 유지하기에 충분한 투여된 화합물의 양은 대상체 내에 남아있도록 한다.
일부 구현예에서, 투여 스케줄 동안에 화합물의 최대 혈청 농도는 120 ng/ml 미만, 100 ng/ml 미만, 90 ng/ml 미만, 80 ng/ml 미만, 70 ng/ml 미만, 60 ng/ml 미만, 또는 50 ng/ml 미만이다. 일부 구현예에서, 투여 스케줄 동안에 화합물의 최소 혈청 농도는 10 ng/ml 미만, 1 ng/ml 미만, 0.1 ng/ml 미만, 0.01 ng/ml 미만, 또는 0.001 ng/ml 미만이다. 일부 구현예에서, 투여 스케줄 동안 투여되는 화합물의 수준은 투여 휴일의 일부분 동안에 검출되지 않을 수 있다.
일부 구현예에서, 투여 스케줄 동안에 화합물의 최대 혈청 농도는 투여의 초기 단계 동안에 보다 높고, 후속 단계에서 보다 낮다. 일부 구현예에서, 투여의 초기(로딩) 단계 동안에 화합물의 최대 혈청 농도는 500 ng/ml 미만, 400 ng/ml 미만, 300 ng/ml 미만, 200 ng/ml 미만, 150 ng/ml 미만, 120 ng/ml 미만, 100 ng/ml 미만, 90 ng/ml 미만, 80 ng/ml 미만, 70 ng/ml 미만, 60 ng/ml 미만, 또는 50 ng/ml 미만이다. 일부 상기 구현예에서, 투여의 초기 단계 동안에 최대 혈청 농도는 5 ng/ml 내지 250 ng/ml이다. 일부 구현예에서, 투여의 후속(유지) 단계 동안에 화합물의 최대 혈청 농도는 350 ng/ml 미만, 200 ng/ml 미만, 120 ng/ml 미만, 100 ng/ml 미만, 90 ng/ml 미만, 80 ng/ml 미만, 70 ng/ml 미만, 60 ng/ml 미만, 50 ng/ml 미만, 40 ng/ml 미만, 35 ng/ml 미만, 또는 10 ng/ml 미만이다. 당업자는 약제학적 제제의 혈청 농도의 모니터링을 위해 당업계에 존재하는 방법 및 목적하는 혈청 농도를 달성하기 위해 본원에 기재된 화합물의 용량을 조절하는 수단을 용이하게 인지할 것이다. 일부 구현예에서, 투여될 주간 용량은 600 mg 이하이다. 일부 구현예에서, 투여될 주간 용량은 500 mg 이하, 400 mg 이하, 300 mg 이하, 200 mg 이하, 100 mg 이하, 50 mg 이하, 40 mg 이하, 25 mg 이하, 10 mg 이하, 또는 5 mg 이하이거나, 상기 임의의 2개에 의해 정의되는 범위 내에 있다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물이 투여되고, 여기서, 각각의 R11은 수소가 아니고, 상기 화합물은 생체 내에서 대사되어 각각의 R11이 수소이거나 상기 화합물의 음이온인 화학식 I의 화합물을 형성한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 화합물 1이 투여되고, 이는 생체 내에서 대사되어 화합물 3을 형성한다. 일부 구현예에서, 화합물 2가 투여되고, 이는 생체 내에서 대사되어 화합물 4를 형성한다. 일부 상기 구현예에서, 투여의 초기(로딩) 단계 동안에, 각각의 R11이 수소 또는 상기 화합물의 음이온(예를 들어, 화합물 3 또는 4)인 화학식 I의 화합물의 최대 혈청 농도는 500 ng/ml 이하, 450 ng/ml 이하, 400 ng/ml 이하, 350 ng/ml 이하, 300 ng/ml 이하, 또는 250 ng/ml 이하이다. 일부 구현예에서, 투여의 후속(유지) 단계 동안에 최대 혈청 농도는 500 ng/ml 이하, 450 ng/ml 이하, 400 ng/ml 이하, 350 ng/ml 이하, 300 ng/ml 이하, 250 ng/ml 이하, 200 ng/ml 이하, 150 ng/ml 이하, 또는 120 ng/ml 이하이다.
본원의 개시내용에 따라, 투여 스케줄은 HPT-관련 부작용을 제거하면서 목적하는 치료학적 효과를 달성하기 위해 변화할 수 있다. 하기의 구현예의 각각에서, 기재된 바와 같은 투여 스케줄에서의 변화는 치료 지속 기간에 걸쳐 반복될 수 있다. 하기의 구현예의 각각에서, 제1 용량은 제1 용량 후의 용량 보다 높거나 보다 낮거나 동일할 수 있다. 하기 구현예의 각각에서, 로딩 용량은 기재된 투여 용법에 선행할 수 있고, 투여 휴일은 로딩 용량의 투여에 후속할 수 있거나 후속하지 않을 수 있다.
일부 구현예에서, 용량은 치료 지속 기간 동안에 격일로 투여된다. 다른 구현예에서, 용량은 치료 지속 기간 동안 3일 마다 2회 투여된다. 여전히 다른 구현예에서, 용량은 치료 지속 기간 동안에 4일 마다 2회 투여된다. 일부 구현예에서, 용량은 1일 동안 매일 투여되고, 이어서 2일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 1일 동안 매일 투여되고, 이어서 2일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 1일 동안 매일 투여되고, 이어서 3일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 1일 동안 매일 투여되고, 이어서 4일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 1일 동안 매일 투여되고, 이어서 5일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 1일 동안 매일 투여되고, 이어서 6일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 1일 동안 매일 투여되고, 이어서 7일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 1일 동안 매일 투여되고, 이어서 8일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 1일 동안 매일 투여되고, 이어서 9일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 1일 동안 매일 투여되고, 이어서 10일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 1일 동안 매일 투여되고, 이어서 11일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 1일 동안 매일 투여되고, 이어서 12일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 1일 동안 매일 투여되고, 이어서 13일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 1일 동안 매일 투여되고, 이어서 14일 투여 휴일이 이어진다.
일부 구현예에서, 용량은 2일 동안 매일 투여되고, 이어서 1일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 2일 동안 매일 투여되고, 이어서 2일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 2일 동안 매일 투여되고, 이어서 3일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 2일 동안 매일 투여되고, 이어서 4일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 2일 동안 매일 투여되고, 이어서 5일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 2일 동안 매일 투여되고, 이어서 6일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 2일 동안 매일 투여되고, 이어서 7일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 2일 동안 매일 투여되고, 이어서 8일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 2일 동안 매일 투여되고, 이어서 9일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 2일 동안 매일 투여되고, 이어서 10일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 2일 동안 매일 투여되고, 이어서 11일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 2일 동안 매일 투여되고, 이어서 12일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 2일 동안 매일 투여되고, 이어서 13일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 2일 동안 매일 투여되고, 이어서 14일 투여 휴일이 이어진다.
일부 구현예에서, 용량은 3일 동안 매일 투여되고, 이어서 1일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 3일 동안 매일 투여되고, 이어서 2일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 3일 동안 매일 투여되고, 이어서 3일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 3일 동안 매일 투여되고, 이어서 4일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 3일 동안 매일 투여되고, 이어서 5일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 3일 동안 매일 투여되고, 이어서 6일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 3일 동안 매일 투여되고, 이어서 7일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 3일 동안 매일 투여되고, 이어서 8일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 3일 동안 매일 투여되고, 이어서 9일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 3일 동안 매일 투여되고, 이어서 10일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 3일 동안 매일 투여되고, 이어서 11일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 3일 동안 매일 투여되고, 이어서 12일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 3일 동안 매일 투여되고, 이어서 13일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 3일 동안 매일 투여되고, 이어서 14일 투여 휴일이 이어진다.
일부 구현예에서, 용량은 4일 동안 매일 투여되고, 이어서 1일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 4일 동안 매일 투여되고, 이어서 2일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 4일 동안 매일 투여되고, 이어서 3일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 4일 동안 매일 투여되고, 이어서 4일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 4일 동안 매일 투여되고, 이어서 5일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 4일 동안 매일 투여되고, 이어서 6일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 4일 동안 매일 투여되고, 이어서 7일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 4일 동안 매일 투여되고, 이어서 8일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 4일 동안 매일 투여되고, 이어서 9일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 4일 동안 매일 투여되고, 이어서 10일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 4일 동안 매일 투여되고, 이어서 11일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 4일 동안 매일 투여되고, 이어서 12일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 4일 동안 매일 투여되고, 이어서 13일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 4일 동안 매일 투여되고, 이어서 14일 투여 휴일이 이어진다.
일부 구현예에서, 용량은 5일 동안 매일 투여되고, 이어서 1일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 5일 동안 매일 투여되고, 이어서 2일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 5일 동안 매일 투여되고, 이어서 3일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 5일 동안 매일 투여되고, 이어서 4일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 5일 동안 매일 투여되고, 이어서 5일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 5일 동안 매일 투여되고, 이어서 6일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 5일 동안 매일 투여되고, 이어서 7일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 5일 동안 매일 투여되고, 이어서 8일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 5일 동안 매일 투여되고, 이어서 9일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 5일 동안 매일 투여되고, 이어서 10일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 5일 동안 매일 투여되고, 이어서 11일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 5일 동안 매일 투여되고, 이어서 12일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 5일 동안 매일 투여되고, 이어서 13일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 5일 동안 매일 투여되고, 이어서 14일 투여 휴일이 이어진다.
일부 구현예에서, 용량은 6일 동안 매일 투여되고, 이어서 1일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 6일 동안 매일 투여되고, 이어서 2일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 6일 동안 매일 투여되고, 이어서 3일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 6일 동안 매일 투여되고, 이어서 4일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 6일 동안 매일 투여되고, 이어서 5일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 6일 동안 매일 투여되고, 이어서 6일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 6일 동안 매일 투여되고, 이어서 7일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 6일 동안 매일 투여되고, 이어서 8일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 6일 동안 매일 투여되고, 이어서 9일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 6일 동안 매일 투여되고, 이어서 10일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 6일 동안 매일 투여되고, 이어서 11일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 6일 동안 매일 투여되고, 이어서 12일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 6일 동안 매일 투여되고, 이어서 13일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 6일 동안 매일 투여되고, 이어서 14일 투여 휴일이 이어진다.
일부 구현예에서, 용량은 7일 동안 매일 투여되고, 이어서 1일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 7일 동안 매일 투여되고, 이어서 2일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 7일 동안 매일 투여되고, 이어서 3일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 7일 동안 매일 투여되고, 이어서 4일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 7일 동안 매일 투여되고, 이어서 5일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 7일 동안 매일 투여되고, 이어서 6일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 7일 동안 매일 투여되고, 이어서 7일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 7일 동안 매일 투여되고, 이어서 8일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 7일 동안 매일 투여되고, 이어서 9일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 7일 동안 매일 투여되고, 이어서 10일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 7일 동안 매일 투여되고, 이어서 11일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 7일 동안 매일 투여되고, 이어서 12일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 7일 동안 매일 투여되고, 이어서 13일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 7일 동안 매일 투여되고, 이어서 10일 투여 휴일이 이어진다.
일부 구현예에서, 용량은 8일 동안 매일 투여되고, 이어서 1일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 8일 동안 매일 투여되고, 이어서 2일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 8일 동안 매일 투여되고, 이어서 3일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 8일 동안 매일 투여되고, 이어서 4일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 8일 동안 매일 투여되고, 이어서 5일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 8일 동안 매일 투여되고, 이어서 6일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 8일 동안 매일 투여되고, 이어서 7일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 8일 동안 매일 투여되고, 이어서 8일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 8일 동안 매일 투여되고, 이어서 9일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 8일 동안 매일 투여되고, 이어서 10일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 8일 동안 매일 투여되고, 이어서 11일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 8일 동안 매일 투여되고, 이어서 12일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 8일 동안 매일 투여되고, 이어서 13일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 8일 동안 매일 투여되고, 이어서 14일 투여 휴일이 이어진다.
일부 구현예에서, 용량은 9일 동안 매일 투여되고, 이어서 1일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 9일 동안 매일 투여되고, 이어서 2일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 9일 동안 매일 투여되고, 이어서 3일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 9일 동안 매일 투여되고, 이어서 4일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 9일 동안 매일 투여되고, 이어서 5일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 9일 동안 매일 투여되고, 이어서 6일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 9일 동안 매일 투여되고, 이어서 7일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 9일 동안 매일 투여되고, 이어서 8일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 9일 동안 매일 투여되고, 이어서 9일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 9일 동안 매일 투여되고, 이어서 10일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 9일 동안 매일 투여되고, 이어서 11일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 9일 동안 매일 투여되고, 이어서 12일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 9일 동안 매일 투여되고, 이어서 13일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 9일 동안 매일 투여되고, 이어서 14일 투여 휴일이 이어진다.
일부 구현예에서, 용량은 10일 동안 매일 투여되고, 이어서 1일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 10일 동안 매일 투여되고, 이어서 2일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 10일 동안 매일 투여되고, 이어서 3일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 10일 동안 매일 투여되고, 이어서 4일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 10일 동안 매일 투여되고, 이어서 5일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 10일 동안 매일 투여되고, 이어서 6일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 10일 동안 매일 투여되고, 이어서 7일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 10일 동안 매일 투여되고, 이어서 8일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 10일 동안 매일 투여되고, 이어서 9일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 10일 동안 매일 투여되고, 이어서 10일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 10일 동안 매일 투여되고, 이어서 11일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 10일 동안 매일 투여되고, 이어서 12일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 10일 동안 매일 투여되고, 이어서 13일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 10일 동안 매일 투여되고, 이어서 14일 투여 휴일이 이어진다.
일부 구현예에서, 용량은 11일 동안 매일 투여되고, 이어서 1일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 11일 동안 매일 투여되고, 이어서 2일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 11일 동안 매일 투여되고, 이어서 3일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 11일 동안 매일 투여되고, 이어서 4일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 11일 동안 매일 투여되고, 이어서 5일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 11일 동안 매일 투여되고, 이어서 6일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 11일 동안 매일 투여되고, 이어서 7일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 11일 동안 매일 투여되고, 이어서 8일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 11일 동안 매일 투여되고, 이어서 9일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 11일 동안 매일 투여되고, 이어서 10일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 11일 동안 매일 투여되고, 이어서 11일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 11일 동안 매일 투여되고, 이어서 12일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 11일 동안 매일 투여되고, 이어서 13일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 11일 동안 매일 투여되고, 이어서 14일 투여 휴일이 이어진다.
일부 구현예에서, 용량은 12일 동안 매일 투여되고, 이어서 1일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 12일 동안 매일 투여되고, 이어서 2일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 12일 동안 매일 투여되고, 이어서 3일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 12일 동안 매일 투여되고, 이어서 4일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 12일 동안 매일 투여되고, 이어서 5일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 12일 동안 매일 투여되고, 이어서 6일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 12일 동안 매일 투여되고, 이어서 7일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 12일 동안 매일 투여되고, 이어서 8일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 12일 동안 매일 투여되고, 이어서 9일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 12일 동안 매일 투여되고, 이어서 10일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 12일 동안 매일 투여되고, 이어서 11일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 12일 동안 매일 투여되고, 이어서 12일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 12일 동안 매일 투여되고, 이어서 13일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 12일 동안 매일 투여되고, 이어서 14일 투여 휴일이 이어진다.
일부 구현예에서, 용량은 13일 동안 매일 투여되고, 이어서 1일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 13일 동안 매일 투여되고, 이어서 2일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 13일 동안 매일 투여되고, 이어서 3일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 13일 동안 매일 투여되고, 이어서 4일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 13일 동안 매일 투여되고, 이어서 5일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 13일 동안 매일 투여되고, 이어서 6일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 13일 동안 매일 투여되고, 이어서 7일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 13일 동안 매일 투여되고, 이어서 8일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 13일 동안 매일 투여되고, 이어서 9일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 13일 동안 매일 투여되고, 이어서 10일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 13일 동안 매일 투여되고, 이어서 11일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 13일 동안 매일 투여되고, 이어서 12일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 13일 동안 매일 투여되고, 이어서 13일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 13일 동안 매일 투여되고, 이어서 14일 투여 휴일이 이어진다.
일부 구현예에서, 용량은 14일 동안 매일 투여되고, 이어서 1일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 14일 동안 매일 투여되고, 이어서 2일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 14일 동안 매일 투여되고, 이어서 3일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 14일 동안 매일 투여되고, 이어서 4일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 14일 동안 매일 투여되고, 이어서 5일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 14일 동안 매일 투여되고, 이어서 6일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 14일 동안 매일 투여되고, 이어서 7일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 14일 동안 매일 투여되고, 이어서 8일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 14일 동안 매일 투여되고, 이어서 9일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 14일 동안 매일 투여되고, 이어서 10일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 14일 동안 매일 투여되고, 이어서 11일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 14일 동안 매일 투여되고, 이어서 12일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 14일 동안 매일 투여되고, 이어서 13일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 14일 동안 매일 투여되고, 이어서 14일 투여 휴일이 이어진다.
일부 구현예에서, 용량은 30일 동안 매일 투여됨에 이어서 30일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 30일 동안 매일 투여됨에 이어서 25-30일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 30일 동안 매일 투여됨에 이어서 20-25일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 30일 동안 매일 투여됨에 이어서 15-20일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 30일 동안 매일 투여됨에 이어서 10-15일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 30일 동안 매일 투여됨에 이어서 5-10일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 30일 동안 매일 투여됨에 이어서 1-5일 투여 휴일이 이어진다.
일부 구현예에서, 용량은 25-30일 동안 매일 투여됨에 이어서 30일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 25-30일 동안 매일 투여됨에 이어서 25-30일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 25-30일 동안 매일 투여됨에 이어서 20-25일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 25 -30 매일 투여됨에 이어서 15-20일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 25-30일 동안 매일 투여됨에 이어서 10-15 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 25-30일 동안 매일 투여됨에 이어서 5-10일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 25-30일 동안 매일 투여됨에 이어서 1-5일 투여 휴일이 이어진다.
일부 구현예에서, 용량은 20-25일 동안 매일 투여됨에 이어서 30일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 20-25일 동안 매일 투여됨에 이어서 25-30일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 20-25일 동안 매일 투여됨에 이어서 20-25일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 20-25일 동안 매일 투여됨에 이어서 15-20일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 20-25일 동안 매일 투여됨에 이어서 10-15 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 20-25일 동안 매일 투여됨에 이어서 5-10일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 20-25일 동안 매일 투여됨에 이어서 1-5일 투여 휴일이 이어진다.
일부 구현예에서, 용량은 15-20일 동안 매일 투여됨에 이어서 30일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 15-20일 동안 매일 투여됨에 이어서 25-30일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 15-20일 동안 매일 투여됨에 이어서 20-25일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 15-20일 동안 매일 투여됨에 이어서 15-20일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 15-20일 동안 매일 투여됨에 이어서 10-15일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 15-20일 동안 매일 투여됨에 이어서 5-10일 투여 휴일이 이어진다. 일부 구현예에서, 용량은 15-20일 동안 매일 투여되고, 이어서 1-5일 투여 휴일이 이어진다.
상기 임의의 구현예에서, 하루 용량은 하루 1회 투여되는 하나의 용량으로 또는 하루 수회 투여되는 2개 이상의 분할 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 하루 1회, 하루 2회, 하루 3회 또는 하루 4회 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체의 T3, T4 또는 TSH 수준을 모니터링하여 하루 용량의 투여는 T3, T4, 또는 TSH 수준이 미리-결정된 역치 미만인 임의의 날에 제거되거나 감소될 수 있다. 투여 휴일 동안에 T3, T4, 또는 TSH 수준이 미리-결정된 역치 초과로 상응하는 경우, 정상적인 하루 투여를 계속할 수 있다.
실시예
실시예 1: 개에서 화합물 2 교대 투여(Alternative Dosing) 연구: 연구의 목적은 비글 개에서 갑상선 기능의 지표 및 혈장 콜레스테롤 수준에 대해, 14일 동안 하루 1회 화합물 2의 경구 투여에 이어서 14일 동안 격일 투여하는 효과를 결정하는 것이었다. 화합물 2는 루트롤(Lutrol) F68 NF(Poloxomer 188) 및 카복시메틸셀룰로스(CMC; 나트륨 염/고점도)와 함께 제형화하였고, 탈이온수 중 0.5% CMC/1% 루트롤(0.5% CMC/1% Lutrol in deionized water)에서 현탁액으로서 투여하였다. 12마리 비글 개(9-15 kg)는 6개 투여 그룹(1마리 수컷 및 1마리 암컷/그룹)으로 무작위로 배정하고, 14일동안 0.1, 0.3, 1, 3, 또는 10 mg/일의 용량으로 화합물 2의 0.5% CMC/1% 루트롤 F68 현탁액 또는 비히클을 하루 1회 위관 영양 공급(gavage)하였다. 치료 사이클(사이클 1)의 말기에, 개를 4주 동안 세척 처리해 주고, 이어서 제2의 14일 치료 사이클로 진입하였다. 사이클 2는 사이클 1과 동일한 투여 패러다임을 사용하였지만, 동물은 2개 사이클로부터 조합된 투여 그룹이 각각 4마리의 상이한 동물(2마리 수컷, 2마리 암컷)으로 이루어지는 방식으로 사이클 2에 무작위로 배정하였다. 사이클 2의 완결시에, 투여는 추가로 14일 기간(사이클 2 연장) 동안 격일로 계속하였다. 혈액 샘플을 기준선에서 및 이후 적당한 시간 간격에서 수집하고, 총 혈장 콜레스테롤 수준, 총 T4(tT4), 유리 T4(fT4), 총 T3(tT3), 유리 T3(fT3), 및 갑상선 자극 호르몬(TSH)의 혈청 수준에 대해 분석하였다.
14일 동안 화합물 2를 사용한 치료는 총 혈장 콜레스테롤 수준의 점진적 용량-의존성 감소를 유도하였고, 15일째 평균 감소는 0.3 mg/kg/일의 용량에서 기준선으로부터 ~28 mg/dL 또는 ~22%이고, 평가된 최고 용량(10 mg/kg/일)에서 기준선으로부터 ~71 mg/dL 또는 ~47%이다(도 1 참조). 평가된 화합물 2의 최저 용량인 0.1 mg/kg/일은 총 혈장 콜레스테롤 수준에 대해 최소 효과를 가졌다(도 1). 사이클의 격일 투여 기간 동안(사이클 2), 화합물 2 치료 그룹의 총 혈장 콜레스테롤 수준은 하루 1회 투여 후 관찰된 것과 유사하거나 보다 큰 정도로 비히클-처리된 동물에 비해 감소한 채 유지되었다(도 2 참조). 화합물 2를 사용한 하루 1회 치료는 기준선 수준으로부터 혈청 tT4의 용량-의존성 감소(~20-54%, 도 3 참조), fT4의 용량-관련 감소(~8-39%, 도 4 참조), 및 fT3의 비-용량-의존성 감소(~15-32%, 도 6 참조)를 초래하였다. 임의의 화합물 2 치료 그룹에서 비히클-처리군에서 관찰된 것들 초과하는, 기준선 수준과는 상대적으로 tT3 수준에서 어떠한 의미있는 변화가 없었다(도 5 참조). 혈청 TSH 수준에 대한 하루 1회 화합물 2 치료 효과는 가변적이었고, 8일째 일부 동물에서는 완전히 억제되었고 다른 동물에서는 최대 4배 상승하였다. 15일째에, TSH 수준은 화합물 2-처리된 그룹에서 비-용량-의존성 방식으로 기준선으로부터 ~6-27%까지 감소하였다(도 7 참조). 사이클 2 연장 동안에, 하루 1회 치료에 의해 억제된 tT4 및 fT4의 수준은 비히클-처리된 동물의 수준에 접근하는 수준까지 점진적으로 회복하였다(도 8, 9 참조). fT3 및 TSH 수준의 보다 가변적인 회복이 관찰되었고 모든 화합물 2 투여 그룹으로 확장되지 않았다.
결론적으로, 화합물 2(0.1 - 10 mg/kg)를 사용한 14일 동안의 비글 개의 하루 1회 경구 치료는 평균 총 혈장 콜레스테롤 수준의 용량-의존성 감소(기준선으로부터 최대 47%까지)를 초래하였고, 이는 혈청 tT4 수준의 용량-의존성 감소, fT4 수준에서 용량-관련된 감소 및 혈청 TSH 수준에서 상당한 변동을 수반하였다. tT3의 수준은 치료에 의해 영향받지 않는 반면, fT3 수준은 비-용량-의존성 방식으로 감소하였다. 사이클 2 연장에서, 화합물 2의 하루 1회로부터 격일로의 전환은 콜레스테롤 저하 효능을 손상시키지 않았지만, tT4 및 fT4의 수준의 점진적 회복을 유도하였고, 일부 투여 그룹에서 하루 1회 경구 화합물 2 치료에 의해 억제된 fT3 및 TSH의 수준의 점진적 회복을 유도하였다. 따라서, 격일 투여는 갑상선 호르몬 축에 대한 영향을 감소시키는 하루 1회 투여에 대한 효과적인 대안이다.
실시예 2: 개에서 화합물 1 1차 교대 투여(Primary Alternative Dosing) 연구: 본 연구의 목적은 비글 개에서 다양한 임상 파라미터에 대한 교대 투여 용법(alternative dosing regimen)의 효과를 조사하는 것이다. 단일 성(single sex)의 그룹 당 5 마리 비글 개는 무작위로 5개 그룹으로 배치된다. 하나의 그룹에 비히클만을 하루 용량으로 투여한다. 시험 그룹에 1) 시험 제품의 하루 투여; 2) 1일 투여에 이어서 1일 투여 휴일; 3) 1일 투여에 이어서 2일 투여 휴일; 4) 3일 연속 투여에 이어서 4일 투여 휴일; 또는 5) 5일 연속 투여에 이어서 2일 투여 휴일을 적용한다. 개는 비-순수 콜로니로부터 공급받는다. 투여는 하루 단회 투여에 의한 것이다. 시험 제품은 화합물 1의 10 mg/kg의 용량으로 투여한다. 치료는 각각의 치료일 상에 하루 1회 경구 위관 영양법(oral gavage)으로 하고, 지속 기간은 3주(21일)이다. 어떠한 회복 기간도 사용되지 않는다. 투여용 비히클은 탈이온수 중 0.5% CMC/1% Kolliphor P188이고, 이는 매주 1회 제조되고 냉장 보관된다. 음식물 소비는 모니터링하지 않고 수의과 검사는 달리 요구되지 않는 경우 수행되지 않는다. 투여 개시 전 7일, 투여 개시 전 4일, 및 투여 개시 후 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 및 22일에 각각의 대상체로부터 채혈한다. 대상체의 혈장 콜레스테롤 수준, 아스파르테이트 트랜스아미나제(Aspartate transaminase, AST) 및 알라닌 트랜스아미나제(alanine transaminase, ALT) 수준 및 갑상선 기능에 대해 평가한다. 총 T4, 총 T3, 유리 T4, 유리 T3, 및 갑상선 자극 호르몬을 평가한다. 22일 후, 데이터를 컴파일링하고 적절한 통계학적 분석을 실시하였다.
실시예 3: 개에서 화합물 1 2차 교대 투여(Secondary Alternative Dosing) 연구: 본 연구의 목적은 비글 개에서 다양한 임상 파라미터에 대한 교대 투여 용법의 효과를 조사하는 것이다. 단일 성(single sex)의 그룹 당 4, 5 또는 6마리 비글 개는 무작위로 5개 그룹으로 배치된다. 하나의 그룹에 비히클만을 하루 용량으로 투여한다. 시험 그룹에 1) 시험 제품의 하루 투여; 2) 1일 투여에 이어서 2일 투여 휴일; 3) 3일 연속 투여에 이어서 4일 투여 휴일; 또는 4) 4일 연속 투여에 이어서 3일 투여 휴일을 적용한다. 개는 비-순수 콜로니로부터 공급받는다. 치료는 각각의 치료일 상에 하루 1회 경구 위관 영양법(oral gavage)으로 하고, 지속 기간은 3주(21일)이다. 어떠한 회복 기간도 사용되지 않는다. 투여용 비히클은 탈이온수 중 0.5% CMC/1% Lutrol F68이고, 이는 매주 1회 제조되고 냉장 보관된다. 음식물 소비는 모니터링하지 않고 수의과 검사는 달리 요구되지 않는 경우 수행되지 않는다. 2일 마다 또는 3 내지 4일 마다 각각의 대상체로부터 채혈한다. 대상체의 혈장 콜레스테롤 수준, 아스파르테이트 트랜스아미나제(Aspartate transaminase, AST) 및 알라닌 트랜스아미나제(alanine transaminase, ALT) 수준 및 갑상선 기능에 대해 평가한다. 총 T4, 총 T3, 유리 T4, 유리 T3, 및 갑상선 자극 호르몬을 평가한다. 14일 후, 및 다시 22일 후, 데이터를 컴파일링하고 적절한 통계학적 분석을 실시하였다.
실시예 4: 인간에서 화합물 1 교대 투여(Alternative Dosing) 연구: 임상 2상(phase 2), 무작위화(randomized), 이중-맹검(double-blind), 위약-대조군(placebo-controlled), 다기관(multicenter) 연구를 수행하여, 1차 고콜레스테롤혈증 및 비-알콜성 지방간 질환을 갖는 환자에서 12주 동안 투여에 이어서 4주간 약물 투여 중단으로 이어지는 화합물 1의 효능, 안전성 및 관용성을 평가한다. 연구의 목적은 1) 12주의 치료 후 LDL-C 상의 위약과 비교하여 화합물 1의 효과를 평가하는 것; 2) 자기 공명 이미지-양성자 밀도 지방 분획(MRI-PDFF, magnetic resonance imaging- Proton Density Fat Fraction)에 의해 측정된, 간 지방 함량에 대한 위약과 비교하여 화합물 1의 효과를 평가하는 것; 3) MR 탄성영상(MRE, MR Elastography)에 의한 평가시 12주에 간 경직도(hepatic stiffness)에서 기준선으로부터 퍼센트 변화를 평가하는 것; 4) 총 콜레스테롤(TC), 트리글리세라이드(TG), 비-고밀도 지질단백질 콜레스테롤(non-HDL-C, non-high-density lipoprotein cholesterol), HDL-C, 초 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(VLDL-C), 아포지질단백질 B(apo B), 및 지질단백질(a), [Lp(a)]을 포함하는 다른 지질 파라미터에서의 변화를 평가하는 것; 및 5) 치료 후 4주간 안전성 및 지질 평가에 의한 효과의 지속 기간을 평가하는 것이다. MRI-PDFF에 의한 평가시 적어도 10%의 간 지방을 가지고 있고, 스크리닝 시에 18 내지 75세이고, 체질량 지수(BMI) 18.50 - 40.00 kg/m2를 갖고, 스크리닝 시에 공복 혈청 LDL-C >130 mg/dL 또는 지질저하제(lipid lowering medication) 상에서 >110을 갖고, 정상 범위 내 유리 T3 및 유리 T4를 갖고, 상기 반복 척도의 수준에서의 차이가 < 20%인 경우 적어도 몇주(즉, 4 내지 12주) 간격으로 적어도 2개 샘플에 의해 확립된 AST, ALT, ALP 및 총 빌리루빈의 기준선 값을 갖는 대상체를 선택한다. 또한, 상기 연구에 포함된 대상체는 하기의 기준 중 임의의 3개를 충족해야만 한다: 1) 처방약 또는 HbA1c >5.7를 받은 2형 당뇨병 환자; 2) 트리글리세라이드 >150 mg/dL 또는 상승된 트리글리세라이드에 대한 처방약을 받은 사람; 3) 수축기 혈압(systolic blood pressure) >130 mmHg 또는 이완기 혈압(diastolic blood pressure) >85 mmHg 또는 고혈압에 대한 처방약을 받은 사람; 4) 허리 둘레 >40 인치 (남성) 또는 >35 인치 (여성); 또는 5) HDL <40 mg/dL (남성) 또는 <50 mg/dL (여성), 또는 낮은 HDL를 위해 처방약을 받은 사람. 대상체는 4개의 개별 치료 그룹 중 하나에 무작위로 배정된다: 매일 위약 경구 (PO); 매일 화합물 1 용량 5 mg PO; 매일 화합물 1 용량 10 mg PO; 및 격일(QOD) 화합물 1 용량 10 mg PO. 화합물 1은 5 mg 또는 10 mg의 화합물 1을 함유하는 정제 형태로 제공된다.
대상체는 치료 과정 동안, 치료의 종료시, 치료 후 4주 동안 다양한 시점에서 이들의 총 갑상선 기능에 대해 평가된다. 총 갑상선 기능을 조사하는데 있어서, 총 T4, 총 T3, 유리 T4, 유리 T3, 및 갑상선 자극 호르몬을 평가한다. 또한, 대상체는 예를 들어, 혈압, C-반응성 단백질, 심장 트로포닌(cardiac troponin, cTnI), 크레아티닌 키나제(creatine kinase, CK), 크레아틴 키나제 MB 동종효소의 모니터링에 의해, 주기적 심전도 및/또는 홀터(Holter) 모니터의 사용에 의해 또는 적당한 다른 수단에 의해 심장 부작용의 징후에 대해 주기적으로 모니터링한다. 갑상선 기능, 심장 건강 및 임상 종점(Clinical Endpoint)의 평가는 치료 과정 동안에 주기적으로 수행한다. 최종 측정은 12주에 투여를 중단하고 4주간 휴약기(washout period)를 거친 후 16주에 수행된다. 16주 후, 데이터를 컴파일링하고 적당한 통계학적 분석에 적용하였다.
실시예 5: 인간에서 화합물 1 2차 교대 투여(Secondary Alternative Dosing) 연구: 임상 2상(phase 2), 무작위화(randomized), 이중-맹검(double-blind), 위약-대조군(placebo-controlled), 다기관(multicenter) 연구를 수행하여, 1차 고콜레스테롤혈증 및 비-알콜성 지방간 질환을 갖는 환자에서 12주 동안 투여에 이어서 4주간 약물 투여 중단으로 이어지는 화합물 1의 효능, 안전성 및 관용성을 평가한다.
연구의 목적은 1) 12주의 치료 후 LDL-C 상의 위약과 비교하여 화합물 1의 효과를 평가하는 것; 2) MRI-PDFF에 의해 측정된, 간 지방 함량에 대한 위약과 비교하여 화합물 1의 효과를 평가하는 것; 3) MRE에 의한 평가시 12주에 간 경직도(hepatic stiffness)에서 기준선으로부터 퍼센트 변화를 평가하는 것; 4) 총 콜레스테롤(TC), 트리글리세라이드(TG), 비-고밀도 지질단백질 콜레스테롤(non-HDL-C), HDL-C, 초 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(VLDL-C), 아포지질단백질 B(apo B), 및 지질단백질(a), [Lp(a)]을 포함하는 다른 지질 파라미터에서의 변화를 평가하는 것; 및 5) 치료 후 4주간 안전성 및 지질 평가에 의한 효과의 지속 기간을 평가하는 것이다. MRI-PDFF에 의한 평가시 적어도 10%의 간 지방을 가지고 있고, 스크리닝 시에 18 내지 75세이고, 체질량 지수(BMI) 18.50 - 40.00 kg/m2를 갖고, 스크리닝 시에 공복 혈청 LDL-C >130 mg/dL 또는 지질저하제(lipid lowering medication) 상에서 >110을 갖고, 정상 범위 내 유리 T3 및 유리 T4를 갖고, 상기 반복 척도의 수준에서의 차이가 < 20%인 경우 적어도 몇주(즉, 4 내지 12주) 간격으로 적어도 2개 샘플에 의해 확립된 AST, ALT, ALP 및 총 빌리루빈의 기준선 값을 갖는 대상체를 선택한다. 또한, 상기 연구에 포함된 대상체는 하기의 기준 중 임의의 3개를 충족해야만 한다: 1) 처방약 또는 HbA1c >5.7를 받은 2형 당뇨병 환자; 2) 트리글리세라이드 >150 mg/dL 또는 상승된 트리글리세라이드에 대한 처방약을 받은 사람; 3) 수축기 혈압(systolic blood pressure) >130 mmHg 또는 이완기 혈압(diastolic blood pressure) >85 mmHg 또는 고혈압에 대한 처방약을 받은 사람; 4) 허리 둘레 >40 인치 (남성) 또는 >35 인치 (여성); 또는 5) HDL <40 mg/dL (남성) 또는 <50 mg/dL (여성), 또는 낮은 HDL를 위해 처방약을 받은 사람. 대상체는 7개의 개별 치료 그룹 중 하나에 무작위로 배정된다: 매일 위약 경구 (PO); 화합물 1의 250 mg 로딩 용량에 이어서 매일 화합물 1 용량 5 mg PO; 화합물 1의 250 mg 로딩 용량에 이어서 매일 화합물 1 용량 10 mg PO; 화합물 1의 250 mg 로딩 용량에 이어서 격일 마다(QOD) 화합물 1 용량 10 mg PO; 화합물 1의 100 mg 로딩 용량에 이어서 매일 화합물 1 용량 5 mg PO; 화합물 1의 100 mg 로딩 용량에 이어서 매일 화합물 1 용량 10 mg PO; 및 화합물 1의 100 mg 로딩 용량에 이어서 격일(QOD) 화합물 1 용량 10 mg PO. 화합물 1은 5 mg 또는 10 mg의 화합물 1을 함유하는 정제 형태로 제공된다.
대상체는 치료 과정 동안, 치료의 종료시, 치료 후 4주 동안 다양한 시점에서 이들의 총 갑상선 기능에 대해 평가된다. 총 갑상선 기능을 조사하는데 있어서, 총 T4, 총 T3, 유리 T4, 유리 T3, 및 갑상선 자극 호르몬을 평가한다. 또한, 대상체는 예를 들어, 혈압, C-반응성 단백질, 심장 트로포닌(cTnI), 크레아티닌 키나제(CK), 크레아틴 키나제 MB 동종효소의 모니터링에 의해, 주기적 심전도 및/또는 홀터(Holter) 모니터의 사용에 의해 또는 적당한 다른 수단에 의해 심장 부작용의 징후에 대해 주기적으로 모니터링한다. 갑상선 기능, 심장 건강 및 임상 종점(Clinical Endpoint)의 평가는 치료 과정 동안에 주기적으로 수행한다. 최종 측정은 12주에 투여를 중단하고 4주간 휴약기(washout period)를 거친 후 16주에 수행된다. 16주 후, 데이터를 컴파일링하고 적당한 통계학적 분석에 적용하였다.
실시예 6: 인간에서 화합물 1 교대 투여(Alternative Dosing) 연구: 임상 1b상(phase 1b), 무작위화(randomized), 이중-맹검(double-blind), 위약-대조군(placebo-controlled) 연구를 수행하여, 1차 고콜레스테롤혈증 및 비-알콜성 지방간 질환을 갖는 환자에서 12주 동안 투여에 이어서 4주간 약물 투여 중단으로 이어지는 화합물 1의 효능, 안전성 및 관용성을 평가한다. 최대 누적 매주 용량은 상기 현재 임상 연구에서 40 mg을 초과하지 않는다. 상기 임상 1b상 연구에서 4주 치료 기간 동안 화합물 1의 매일 5 mg 및 주마다 1회 최대 40 mg의 용량은 LDL-C 및 트리글리세라이드 내 용량 및/또는 스케줄 의존성 감소를 생성한다. 40 mg의 매주 1회 용량에서 활성 대사산물의 예상되는 전신 노출(projected systemic exposure)(AUC0-168hr [즉, 1주 동안 노출])은 5570 ng·hr/mL이다. 약동학적 모델링은 18300 ng·hr/mL의 AUC0-168hr을 보여준다. 따라서, 매주 1회 40 mg을 투여받은 인간에서 예상되는 노출은 관찰 가능한 부작용이 없는 수준(no observable adverse effect level, NOAEL)인 5 mg/kg/일에서의 노출 보다 약 3배 낮은 것으로 평가된다.
대략적으로 32명의 대상체를 입회시키고, 6:2 비율(화합물 1: 위약)로 하기의 치료 그룹 중 하나에 무작위로 배정한다: (1) 매일 1회 5 mg의 화합물 1 또는 위약 (2) 매주 1회 20 mg의 화합물 1 또는 위약 (3) 매주 1회 40 mg의 화합물 1 또는 위약 (4) 격일로 10 mg의 화합물 1 또는 위약. 1차 종점(primary endpoint)은 기준선 방문(baseline visit)으로부터 29일까지 LDL-C에서 퍼센트 변화이다. LDL-C의 20% 감소 또는 정상 범위 내로의 LDL-C의 저하는 임상적으로 의미있는 것으로 간주된다. 또한, 대상체는 건강 상태 또는 연구 분석으로부터의 결과에서 부작용 및/또는 임상적으로 적절한 변화에 대해 모니터링한다. 각각의 대상체는 시험 제품의 마지막 투여 후 28일째에 건강 상태 또는 연구 결과 내 변화에 대해 스크리닝된다.
임상시험 동안에 관찰된 임상 파라미터는 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 신체검사(Physical Exam); 병용 약물(concomitant medication)의 모니터링; 갑상선 기능 항진증/갑상선 중독증(hyperthyroidism/thyrotoxicosis)의 평가/모니터링; 바이탈(vital)(앉기(sitting)≥5 분); 체중; 알콜 섭취량의 평가; 생활습관의 평가/모니터링; 12-리드 심전도(12-Lead ECG)(누운 자세(supine) ≥10 분); 약물 순응도(medication adherence)의 평가/모니터링; AE/SAE 평가; 및/또는 24-시간 홀터 모니터링. 완전한 신체검사는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 일반적인 외관, 피부, HEENT(갑상선을 평가하기 위한 경부/인후 조사), 호흡기 조사, 임의의 심장의 리듬 및 존재를 포함하는 심혈관 평가, 비정상(예를 들어, 갤롭(gallops), 투덜거림, 심장비대), 복부 검사, 근골격, 정신, 상태, 운동 및 감각 기능에서 비정상의 존재를 기록하기 위한 신경학적 조사(반사작용 검사를 포함), 위장, 적당한 경우 비뇨생식기, 및/또는 기준선 상태를 확립하거나 증상 또는 부작용 경험을 평가하는데 필요한 임의의 추가 평가. 추가로, 연구 시험은 하기 중 하나 이상을 포함하여 수행될 수 있다: 혈소판 계수, 차등적(% 및 절대 계수)을 갖는 WBC(WBC with differential (% and absolute counts)), 헤마토크릿(hematocrit), 헤모글로빈, RBC, 평균 미립자 용량(Mean Corpuscular Volume, MCV), 평균 미립자 헤모글로빈 농도(mean corpuscular hemoglobin concentration, MCHC), 및 평균 세포 헤모글로빈(mean cell hemoglobin, MCH)을 포함하는 혈액학; 베타-정량, 비-HDL-C, VLDL-C (계산된), 총 콜레스테롤, 트리글리세라이드, HDL-C, Lp(a), 및 apo B를 통한 직접적 LDL-C를 포함하는 지질 프로필(무작위화 후 맹검)(lipid profile (blinded after randomization)); BUN, 크레아티닌, 칼슘, 글루코스, 나트륨, 칼륨, 클로라이드, 중탄산염, 인, 요산 및 크레아티닌 키나제를 포함하는 혈청 화학; AST(SGOT), ALT(SGPT), 알칼린 포스파타제(alkaline phosphatase, ALP), 및 빌리루빈(총, 직접적, 간접적)을 포함하는 간 패널; INR/PT, 총 단백질, 알부민, 성 호르몬 결합 글로불린(sex hormone binding globulin, SHBG), 및 타이록신-결합 글로불린(thyroxine-binding globulin, TBG), TSH, 총 및 유리 T4 및 총 및 유리 T3을 포함하는 갑상선 패널(무작위화 후 맹검)을 포함하는, 추가의 간 시험; CK, CK-MB, 및 심장 트로포닌 I(cardiac troponin I, cTnI)를 포함하는 심장 바이오마커; 색, 외관, 비중, pH, 단백질, 백혈구 에스테라제(leucocyte esterase), 글루코스, 케톤 혈액, 빌리루빈 우로빌리노겐(bilirubin urobilinogen), 니트레이트 및 비정상인 경우 현미경 분석을 포함하는 뇨분석(urinalysis); FSH(폐경후 여성(postmenopausal females)), 혈청 임신(serum pregnancy), HbsAg, HCV, 및 HIV에 대한 혈청학, HbA1C, 공복 인슐린 및 HOMA에 대한 글루코스, 알콜 및 약물 검사, 및 PK 샘플을 포함하는 다른 샘플. 추가의 임상 파라미터는 필요에 따라 모니터링되거나 평가될 수 있다.
Claims (39)
- 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서,
제1의 일수(first number of days) 동안 이를 필요로 하는 대상체에게 제1의 하루 양의 화합물을 투여하는 단계;
화합물 투여를 중단하거나 제2의 일수 동안 제2의 하루 양의 화합물을 투여하는 단계로서, 상기 화합물의 제2의 하루 양이 상기 제1의 하루 양 보다 적은, 단계; 및
제3의 하루 양의 화합물을 제3의 일수 동안 상기 대상체에게 투여하는 단계의 순서로 상기 단계들을 포함하고,
여기서, 상기 질환 또는 병태가 비만, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 비-알콜성 지방 간 질환, 비-알콜성 지방간염, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 갑상선 기능 저하증, 및 갑상선 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
상기 화합물이 화학식 I의 구조, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로드럭; 및 상기 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는, 방법.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
G는 ―O―, ―S―, ―S(=O)―, ―S(=O)2―, ―Se―, ―CH2―, ―CF2―, ―CHF―, ―C(O)―, ―CH(OH)―, ―CH(C1-C4 알킬)-, ―CH(C1-C4 알콕시)-, ―C(=CH2)―, ―NH―, 및 ―N(C1-C4 알킬)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
T는 ―(CRa 2)k―, ―CRb=CRb―(CRa 2)n―, ―(CRa 2)n―CRb=CRb―, ―(CRa 2)―CRb=CRb―(CRa 2)―, ―O(CRb 2)(CRa 2)n―, ―S(CRb 2)(CRa 2)n―, N(Rc)(CRb 2)(CRa 2)n―, N(Rb)C(O)(CRa 2)n, ―C(O)(CRa 2)m―, ―(CRa 2)mC(O)―, ―(CRa 2)C(O)(CRa 2)n, ―(CRa 2)nC(O)(CRa 2)―, 및 ―C(O)NH(CRb 2)(CRa 2)p―로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
k는 1 내지 4의 정수이며;
m은 0 내지 3의 정수이며;
n은 0 내지 2의 정수이며;
p는 0 내지 1의 정수이며;
각각의 Ra는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 할로겐, ―OH, 임의로 치환된 ―O―C1-C4 알킬, ―OCF3, 임의로 치환된 ―S―C1-C4 알킬, ―NRbRc, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 및 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; 단, 하나의 Ra가 O, S 또는 N 원자를 통해 C에 부착되는 경우, 동일한 C에 부착되는 다른 Ra는 수소이거나 탄소 원자를 통해 부착되며;
각각의 Rb는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Rc는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―C(O)―C1-C4 알킬, 및 ―C(O)H로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 할로겐, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―S―C1-C3 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐, ―CF3, ―OCF3, 임의로 치환된 ―O―C1-C3 알킬, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R6, R7, R8, 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, 임의로 치환된 ―S―C1-C3 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C4 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C4 알키닐, ―CF3, ―OCF3, 임의로 치환된 ―O―C1-C3 알킬, 및 시아노로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는 R6 및 T는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 ―NRi―, ―O―, 및 ―S―로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6개 원자의 환을 형성하며, 단, 상기 환 내에 2개의 헤테로원자가 존재하고 헤테로원자 둘 다가 질소와 다른 경우, 헤테로원자 둘 다는 적어도 하나의 탄소 원자에 의해 떨어져 있어야 하며; X는 환 탄소로의 직접 결합에 의해 또는 환 탄소 또는 환 질소에 결합된 ―(CRa 2)― 또는 ―C(O)―에 의해 이 환에 부착되며;
Ri는 수소, ―C(O)C1-C4 알킬, ―C1-C4 알킬, 및 ―C1-C4―아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, ―CF3, ―OCF3, 시아노, 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, ―SRd, ―S(=O)Re, ―S(=O)2Re, ―S(=O)2NRfRg, ―C(O)ORh, ―C(O)Re, ―N(Rb)C(O)NRfRg, ―N(Rb)S(=O)2Re, ―N(Rb)S(=O)2NRfRg, 및 ―NRfRg로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Rd는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n사이클로알킬, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n헤테로사이클로알킬, 및 ―C(O)NRfRg로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Re는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRa 2)n아릴, 임의로 치환된 ―(CRa 2)n사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRa 2)n헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2―C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRb 2)n헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 Rf 및 Rg는 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있으며, 상기 환은 O, NRC, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 헤테로 그룹을 함유할 수 있으며, 여기서, 상기 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환은 임의로 치환된 ―C1-C4 알킬, ―ORb, 옥소, 시아노, ―CF3, 임의로 치환된 페닐, 및 ―C(O)ORh로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 치환체로 치환될 수 있으며;
각각의 Rh는 임의로 치환된 ―C1-C12 알킬, 임의로 치환된 ―C2-C12 알케닐, 임의로 치환된 ―C2-C12 알키닐, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n아릴, 임의로 치환된 ―(CRb 2)n사이클로알킬, 및 임의로 치환된 ―(CRb 2)n헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
R5는 ―OH, 임의로 치환된 ―OC1-C6 알킬, OC(O)Re, ―OC(O)ORh, ―F, ―NHC(O)Re, ―NHS(=O)Re, ―NHS(=O)2Re, ―NHC(=S)NH(Rh), 및 ―NHC(O)NH(Rh)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
X는 P(O)YR11Y'R11이며;
Y 및 Y'는 각각 독립적으로 ―O―, 및 ―NRv―로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; Y 및 Y'가 ―O―인 경우, ―O―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 CH2-헤테로사이클로알킬(여기서, 상기 사이클릭 모이어티는 카보네이트 또는 티오카보네이트를 함유한다), 임의로 치환된 -알킬아릴, ―C(Rz)2OC(O)NRz 2, ―NRz―C(O)―Ry, ―C(Rz)2―OC(O)Ry, ―C(Rz)2―O―C(O)ORy, ―C(Rz)2OC(O)SRy, -알킬-S―C(O)Ry, -알킬-S―S-알킬하이드록시, 및 -알킬-S―S―S-알킬하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
Y 및 Y'가 ―NRv―인 경우, ―NRv―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, ―[C(Rz)2]q―COORy, ―C(Rx)2COORY, ―[C(Rz)2]q―C(O)SRy, 및 -사이클로알킬렌-COORy로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
Y가 ―O―이고 Y'가 NRv인 경우, ―O―에 부착된 R11은 독립적으로 ―H, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 CH2-헤테로사이클로알킬(여기서, 상기 사이클릭 모이어티는 카보네이트 또는 티오카보네이트를 함유한다), 임의로 치환된 -알킬아릴, ―C(Rz)2OC(O)NRz 2, ―NRz―C(O)―Ry, ―C(Rz)2―OC(O)Ry, ―C(Rz)2―O―C(O)ORy, ―C(Rz)2OC(O)SRy, -알킬-S―C(O)Ry, -알킬-S―S-알킬하이드록시, 및 -알킬-S―S―S-알킬하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; ―NRv―에 부착된 R11은 독립적으로 H, ―[C(Rz)2]q―COORy, ―C(Rx)2COORy, ―[C(Rz)2]q―C(O)SRy, 및 -사이클로알킬렌-COORy로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
Y 및 Y'가 독립적으로 ―O― 및 NRv로부터 선택되는 경우, R11 및 R11은 함께 -알킬-S―S-알킬-이며 사이클릭 그룹을 형성하거나, R11 및 R11은 함께 하기 그룹이며:
여기서,
V, W, 및 W'는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 1-알케닐, 및 임의로 치환된 1-알키닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나;
V 및 Z는 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 5 내지 7 개의 원자를 함유하는 사이클릭 그룹을 형성하거나(여기서, 0 내지 1개의 원자는 헤테로 원자이며, 나머지 원자는 인에 부착된 Y 그룹 둘 다로부터 3개의 원자인 탄소 원자에 부착된 하이드록시, 아실옥시, 알킬티오카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시, 또는 아릴옥시카보닐옥시로 치환된 탄소이다);
V 및 Z는 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하거나(여기서, 0 내지 1개의 원자는 헤테로원자이며, 나머지 원자는 인에 부착된 Y에 대해 베타 및 감마 위치에서 아릴 그룹에 융합된 탄소이다);
V 및 W는 함께 추가의 3개의 탄소를 통해 연결되어 6개의 탄소 원자를 함유하며 인에 부착된 Y로부터 3개의 원자인 탄소 원자 중 하나에 부착된, 하이드록시, 아실옥시, 알콕시카보닐옥시, 알킬티오카보닐옥시, 및 아릴옥시카보닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 치환체로 치환된, 임의로 치환된 사이클릭 그룹을 형성하거나;
Z 및 W는 함께 추가의 3 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하며(여기서, 0 내지 1개의 원자는 헤테로원자이며, 나머지 원자는 탄소이다), V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야 하거나;
W 및 W'는 함께 추가의 2 내지 5개의 원자를 통해 연결되어 사이클릭 그룹을 형성하며(여기서, 0 내지 2개의 원자는 헤테로원자이며 나머지 원자는 탄소이다), V는 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이어야 하며;
Z는 ―CHRzOH, ―CHRzOC(O)Ry, ―CHRzOC(S)Ry, ―CHRzOC(S)ORy, ―CHRzOC(O)SRy, ―CHRzOCO2Ry, ―ORz, ―SRz, ―CHRzN3, ―CH2-아릴, ―CH(아릴)OH, ―CH(CH=CRz 2)OH, ―CH(C≡CRz)OH, ―Rz, ―NRz 2, ―OCORy, ―OCO2Ry, ―SCORy, ―SCO2Ry, ―NHCORz, ―NHCO2Ry, ―CH2NH-아릴, ―(CH2)q―ORz, 및 ―(CH2)q―SRz로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
q는 2 또는 3의 정수이며;
각각의 Rz는 Ry 및 ―H로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Ry는 알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 및 아르알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
각각의 Rx는 독립적으로 ―H, 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 Rx 및 Rx는 함께 사이클릭 알킬 그룹을 형성하며;
각각의 Rv는 각각 ―H, 저급 알킬, 아실옥시알킬, 알콕시카보닐옥시알킬, 및 저급 아실로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. - 제 1항에 있어서,
투여될 상기 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는 화합물 하나 이상, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 방법:
- 제1항에 있어서,
상기 제1 및 제3의 하루 양이 동일한, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 제3의 하루 양이 제1의 하루 양 보다 적은, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 제2 및 제3의 하루 양이 동일한, 방법. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제3의 하루 양이 제2의 하루 양 보다 큰, 방법. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 및 제3의 일수가 동일한, 방법. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1, 제2 및 제3의 일수가 동일한, 방법. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제3의 일수가 제1의 일수 보다 적은, 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1, 제2, 및 제3의 일수가 독립적으로 1 내지 90일로부터 선택되는, 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1, 제2, 및 제3의 일수가 독립적으로 1 내지 30일로부터 선택되는, 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1, 제2, 및 제3의 일수가 독립적으로 1 내지 20일로부터 선택되는, 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1, 제2, 및 제3의 일수가 독립적으로 1 내지 10일로부터 선택되는, 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1, 제2, 및 제3의 일수가 독립적으로 1 내지 5일로부터 선택되는, 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 및 제3의 일수가 1일이고 상기 제2의 일수가 1일인, 방법. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 및 제3의 일수가 1일이고 상기 제2의 일수가 2일인, 방법. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 및 제3의 일수가 3일이고 상기 제2의 일수가 4일인, 방법. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 및 제3의 일수가 4일이고 상기 제2의 일수가 3일인, 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 및 제3의 일수가 4일이고 상기 제2의 일수가 4일인, 방법. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 및 제3의 일수가 5일이고 상기 제2의 일수가 4일인, 방법. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 및 제3의 일수가 4일이고 상기 제2의 일수가 5일인, 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 및 제3의 일수가 10일이고 상기 제2의 일수가 10일인, 방법. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 및 제3의 일수가 30일이고 상기 제2의 일수가 30일인, 방법. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 및 제3의 일수가 2일이고 상기 제2의 일수가 1일인, 방법. - 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 및 제3의 일수 동안의 투여가 하루 1회인, 방법. - 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2의 일수 동안 화합물의 투여를 중단함을 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제2의 일수 동안 화합물의 제2의 하루 양을 투여함을 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체의 T3, T4 또는 TSH 수준을 모니터링하고 화합물의 투여를 중단하거나, 상기 T3, T4, 또는 TSH 수준이 제1 역치 값 미만인 경우 화합물의 제2의 하루 양을 투여하고, 상기 T3, T4, 또는 TSH 수준이 제2 역치 값 초과인 경우 상기 제1의 하루 양의 화합물의 투여를 재개함을 포함하는, 방법. - 제28항에 있어서,
상기 제1 및 제2 역치 값이 동일한, 방법. - 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1의 일수 동안 상기 화합물의 총 주간 투여량이 40 내지 150 mg인, 방법. - 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1의 일수 동안 상기 화합물의 총 주간 투여량이 50 내지 90 mg인, 방법. - 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1의 일수 동안 상기 화합물의 총 주간 투여량이 60 내지 80 mg인, 방법. - 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1의 일수 동안 상기 화합물의 주간 투여량이 5 내지 250 mg인, 방법. - 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제3의 일수 동안 상기 화합물의 최대 혈청 농도가 100 ng/mL 이하인, 방법. - 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 전체 치료 기간 동안 상기 화합물의 최대 혈청 농도가 100 ng/mL 이하인, 방법. - 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
투여되는 상기 화합물이
또는
의 구조를 갖고; 하기 구조를 갖는 화합물의 최대 혈청 농도가 전체 치료 기간 동안에 500 ng/mL 이하인, 방법:
또는
.
- 제1항에 있어서,
투여되는 상기 화합물이, 각각의 R11이 수소가 아닌 화학식 I의 구조를 가지며, 각각의 R11이 수소인 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 음이온의 최대 혈청 농도가 전체 치료 기간 동안에 500 ng/mL 이하인, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 제1 및 제3의 일수가 30일이고 상기 제2의 일수가 30일인, 방법. - 제1항에 있어서,
제4의 일수 동안 화합물의 투여를 중단하거나 상기 제2의 하루 양의 화합물을 투여하는 단계;
제5의 일수 동안 상기 제3의 하루 양의 화합물을 투여하는 단계; 및
상기 제4의 일수 동안 투여 중단 또는 상기 제2의 하루 양의 투여, 및 상기 제5의 일수 동안 제3의 하루 양의 화합물의 투여를 반복하는 단계를 포함하는, 방법.
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