DE60208132T2 - Indolcaroboxylsäure als Thyroidrezeptor-Liganden - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Schilddrüsenrezeptorliganden und vorzugsweise Indolcarbonsäuren und Derivate derselben, die bei der Behandlung von Fettsucht, einem Übergewichtszustand, Hyperlipidämie, Glaukom, Herzarrhythmien, Hauterkrankungen, einer Schilddrüsenerkrankung, von Hypothyroidismus, Schilddrüsenkrebs und verwandten Störungen und Erkrankungen, wie Diabetes mellitus, Atherosklerose, Hypertonie, koronare Herzkrankheit, dekompensierte Herzinsuffizienz, Hypercholesterinämie, Depression, Osteoporose und Haarausfall, verwendbar sind. Die vorliegende Erfindung stellt ferner pharmazeutische Zusammensetzungen und Kits zur Behandlung derartiger Erkrankungen und Störungen bereit.
  • Schilddrüsenhormone sind zur normalen Entwicklung und Aufrechterhaltung der Stoffwechselhomöostase wichtig. Beispielsweise stimulieren Schilddrüsenhormone die Metabolisierung von Cholesterin zu Gallensäuren und sie verstärken die lipolytischen Reaktionen von Fettzellen auf andere Hormone.
  • Schilddrüsenhormone beeinflussen ferner die Herzfunktion sowohl direkt als auch indirekt, beispielsweise durch Erhöhung der Stoffwechselrate. Beispielsweise werden Tachykardie, erhöhtes Schlagvolumen, erhöhter Herzindex, Herzhyper trophie, verminderter peripherer Gefäßwiderstand und erhöhter Pulsdruck bei Patienten mit Hyperthyroidismus beobachtet.
  • Erkrankungen der Schilddrüse werden allgemein durch die Verabreichung von entweder natürlich vorkommenden Schilddrüsenhormonen oder Analoga, die die Wirkungen von Schilddrüsenhormonen nachahmen, behandelt. Derartige Analoga werden als Thyromimetika oder Schilddrüsenrezeptorliganden bezeichnet.
  • Zwei natürlich vorkommende Schilddrüsenhormone, 3,5,3'-5'-Tetraiod-L-thyronin (auch als "T4" oder Thyroxin bezeichnet) und 3,5,3'-Triiod-L-thyronin (auch als "T3" bezeichnet), sind im folgenden angegeben:
    Figure 00020001
    T3 ist stärker biologisch aktiv als T4 und unterscheidet sich von T4 durch das Fehlen des 5'-Iods. T3 kann in der Schilddrüse oder in peripheren Geweben durch Entfernen des 5'-Iods von T4 durch Deiodinaseenzyme direkt produziert werden. Schilddrüsenrezeptorliganden können so gestaltet werden, dass sie T3 strukturell ähnlich sind. Ferner sind natürlich vorkommende Metabolite von T3 bekannt.
  • Wie oben diskutiert, beeinflussen Schilddrüsenhormone die Herzfunktion, indem sie beispielsweise eine Zunahme der Herzfrequenz und entsprechend eine Zunahme des Sauerstoffverbrauchs bewirken. Während die Zunahme des Sauerstoffverbrauchs zu bestimmten gewünschten Stoffwechselwirkungen führen kann, stellt sie dennoch eine zusätzliche Belastung des Herzens dar, die in einigen Situationen zu schädigenden Nebenwirkungen führen kann. Daher wurden gemäß der Beschreibung in A. H. Underwood et al., Nature, 324: 425-429 (1986) Arbeiten unternommen, Schilddrüsenhormonanaloga zu synthetisieren, die unter Senkung von Lipiden und Serumcholesterin ohne die Erzeugung der oben angegebenen nachteiligen Herzwirkungen wirken.
  • Die US-Patente 4 766 121, 4 826 876, 4 910 305 und 5 061 798 offenbaren Schilddrüsenhormonmimetika, nämlich 3,5-Dibrom-3'-[6-oxo-3(1H)-pyridazinylmethyl]thyronine.
  • Das US-Patent 5 284 971 offenbart thyromimetische Cholesterinsenker, nämlich 4-(3-Cyclohexyl-4-hydroxy oder -methoxyphenylsulfonyl)-3,5-dibromphenylessigsäureverbindungen.
  • Die US-Patente 5 401 772 (auch veröffentlichte europäische Patentanmeldung 0 580 550), 5 654 468 und 5 569 674 offenbaren bestimmte Lipidsenker, nämlich Heteroessigsäurederivate, genauer Oxamsäurederivate, die mit radioaktiv markiertem T3 in Bindungstests unter Verwendung von Rattenlebernuclei- und -plasmamembranpräparaten konkurrieren.
  • Bestimmte Oxamsäuren und Derivate derselben sind einschlägig bekannt, beispielsweise beschreibt das US-Patent 4 069 343 die Verwendung bestimmter Oxamsäuren zur Verhinderung von Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp, das US-Patent 4 554 290 die Verwendung bestimmter Oxamsäuren zur Bekämpfung von Schädlingen an Tieren und Pflanzen und das US-Patent 5 232 947 die Verwendung bestimmter Oxamsäuren zur Verbesserung geschädigter zerebraler Funktionen des Hirns.
  • Ferner sind bestimmte Oxamsäurederivate von Schilddrüsenhormonen einschlägig bekannt. Beispielsweise beschreiben N. Yokoyama et al. in einem Artikel, der in dem Journal of Medicinal Chemistry, 38 (4): 695-707 (1995) veröffentlicht wurde, den Austausch einer -CH2-Gruppe in einem natürlich vorkommenden Metaboliten von T3 durch eine -NH-Gruppe unter Bildung von -HNCOCO2H. In ähnlicher Weise beschreiben R. E. Steele et al. in einem Artikel, der in International Congressional Service (Atherosclerosis X) 106: 321-324 (1995) veröffentlicht wurde, und Z. F. Stephan et al. in einem Artikel, der in Atherosclerosis, 126: 53-63 (1996) veröffentlicht wurde, ein bestimmtes Oxamsäurederivat, das als lipidsenkendes Thyromimetikum, das verringerte nachteilige Herzaktivitäten aufweist, verwendbar ist.
  • Die internationale veröffentlichte Patentanmeldung WO 00/51971, veröffentlicht am 8. September 2000, des gleichen Anmelders und die europäische Patentanmeldung EP 1 033 364 , veröffentlicht am 6. September 2000, des gleichen Anmelders offenbaren bestimmte Oxamsäuren und Derivate derselben als Schilddrüsenrezeptorliganden. Die US Non-provisional Patent Application Nr. 09/671668, eingereicht am 27. September 1999, des gleichen Anmelders offenbart bestimmte 6-Azauracilderivate als Schilddrüsenrezeptorliganden. Die US Provisional Patent Application Nr. 60/177987, eingereicht am 25. Januar 2000, des gleichen Anmelders offenbart bestimmte Tetrazolverbindungen als Schilddrüsenrezeptorliganden.
  • D. M. T. Chan et al., Tetrahedron Letters, 39: 2933-2936 (1998) offenbaren neue N- und O-Arylierungen mit Phenylboronsäuren und Kupfer(II)-acetat.
  • Die veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 00/58279, veröffentlicht am 5. Oktober 2000, offenbart Diarylderivate und deren Verwendung als Medikamente.
  • Die veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 00/07972, veröffentlicht am 17. Februar 2000, offenbart Glucocorticoid- und Schilddrüsenhormonrezeptorliganden zur Behandlung von Stoffwechselstörungen.
  • Die veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 00/39077, veröffentlicht am 6. Juli 2000, offenbart neue Schilddrüsenrezeptorliganden.
  • A. H. Taylor et al., "Beneficial Effects of a Novel Thyromimetic on Lipoprotein Metabolism", Molecular Pharmacology, 52: 542-547 (1997), offenbart vorteilhafte Wirkungen eines neuen Thyromimetikums auf den Lipoproteinstoffwechsel.
  • J. L. Stanton et al., "Synthesis and Biological Activity of Phenoxyphenyl Oxamic Acid Derivatives Related to L-Thyronine", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 10: 1661-1663 (2000) offenbart die Synthese und biologische Aktivität von mit L-Thyronin verwandten Phenoxyphenyloxamsäurederivaten.
  • Die veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 00/72810, veröffentlicht am 7. Dezember 2000, offenbart ein Verfahren zur Behandlung von Haarausfall unter Verwendung bestimmter thyromimetischer Sulfonylverbindungen. Die veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 00/72811, veröffentlicht am 7. Dezember 2000, offenbart Verfahren zur Behandlung von Haarausfall unter Verwendung bestimmter dort beschriebener Verbindungen. Die veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 00/72812, veröffentlicht am 7. Dezember 2000, offenbart Verfahren zur Behandlung von Haarausfall unter Verwendung bestimmter Diphenyletherderivate. Die veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 00/72813, veröffentlicht am 7. Dezember 2000, offenbart Verfahren zur Behandlung von Haarausfall unter Verwendung bestimmter Diphenylmethanderivate. Die veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 00/72920, veröffentlicht am 7. Dezember 2000, offenbart bestimmte substituierte Biaryletherverbindungen und Zusammensetzungen zur Behandlung von Haarausfall. Die veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 00/73292, veröffentlicht am 7. Dezember 2000, offenbart bestimmte Biarylverbindungen und Zusammensetzungen zur Behandlung von Haarausfall.
  • Fettsucht ist ein Hauptgesundheitsrisiko, das zu erhöhter Mortalität und Auftreten von Typ-2-Diabetes mellitus, Hypertonie und Dyslipidämie führt. In den Vereinigten Staaten sind mehr als 50 % der Erwachsenen übergewichtig und fast 1/4 der Bevölkerung wird als fettsüchtig betrachtet (BMI größer als oder gleich 30). Das Auftreten von Fettsucht nimmt in den Vereinigten Staaten mit einer kumulativen jährlichen Wachstumsrate von 3 % zu. Während der Großteil von Fettsucht in den Vereinigten Staaten und Europa auftritt, nimmt die Verbreitung von Fettsucht in Japan ebenfalls zu. Die Verbreitung von Fettsucht bei Erwachsenen beträgt in den meisten Ländern von Westeuropa 10–25 %.
  • Fettsucht ist eine verheerende Krankheit. Zusätzlich zur Schädigung der physischen Gesundheit kann Fettsucht eine verheerende Wirkung auf die mentale Gesundheit ausüben, da Fettsucht die Selbstachtung beeinflusst, die letztendlich die Fähigkeit einer Person zur sozialen Wechselwirkung mit anderen beeinflusst. Unglücklicherweise bestehen wenig Erkenntnisse über Fettsucht, und soziale Stereotypien und Vorurteile im Hinblick auf Fettsucht tendieren dazu, die psychologischen Wirkungen der Krankheit zu verschlimmern. Wegen der Bedeutung von Fettsucht auf Individuen und Gesellschaft wurde viel Mühe aufgewandt, Wege zur Behandlung von Fettsucht zu finden, doch wurde wenig Erfolg in der Langzeitbehandlung und/oder der Prävention von Fettsucht erzielt. Fettsucht kann durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Thyromimetikums der vorliegenden Erfindung an einen fettsüchtigen Patienten oder einen Patienten mit dem Risiko, fettsüchtig zu werden, behandelt werden.
  • Die Thyromimetika der vorliegenden Erfindung können auch zur Behandlung von Diabetes, Atherosklerose, Hypertonie, koronarer Herzerkrankung, Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie, einer Schilddrüsenerkrankung, Schilddrüsenkrebs, Hypothyroidismus, Depression, Glaukom, Herzarrhythmien, dekompensierter Herzinsuffizienz und Osteoporose verwendet werden.
  • Trotz der frühen Entdeckung von Insulin und dessen anschließender weitverbreiteter Verwendung bei der Behandlung von Diabetes und der späteren Entdeckung und Verwendung von Sulfonylharnstoffen, Biguaniden und Thiazolidendionen, wie Troglitazon, Rosiglitazon oder Pioglitazon, als orale Hypoglykämika bleibt die Behandlung von Diabetes weniger als zufriedenstellend.
  • Die Verwendung von Insulin erfordert derzeit mehrfache tägliche Dosen, üblicherweise durch Selbstinjektion. Die Bestimmung der passenden Dosierung von Insulin erfordert häufige Abschätzungen des Zuckers in Urin oder Blut. Die Verabreichung einer übermäßigen Insulindosis bewirkt Hypoglykämie mit Wirkungen im Bereich von milden Anomalitäten der Blutglucose bis zu Koma oder sogar Tod. Die Behandlung von nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus (Typ-II-Diabetes, NIDDM) besteht üblicherweise aus einer Kombination von Diät, Training, oralen Hypoglykämika, beispielsweise Thiazolidendionen, und in schwereren Fällen von Insulin. Jedoch können die klinisch verfügbaren Hypoglykämika Nebenwirkungen besitzen, die deren Verwendung beschränken, oder ein Mittel kann bei einem speziellen Patienten nicht wirksam sein. Im Falle von insulinabhängigem Diabetes mellitus (Typ I) ist Insulin üblicherweise die primäre Therapiemöglichkeit. Hypoglykämika, die weniger Nebenwirkungen aufweisen oder Erfolg haben, wenn andere dies nicht tun, werden benötigt.
  • Atherosklerose, eine Erkrankung der Arterien, ist als eine führende Todesursache in den Vereinigten Staaten und Westeuropa bekannt. Die pathologische Sequenz, die zu Atherosklerose und okklusiver Herzerkrankung führt, ist bekannt. Das früheste Stadium in dieser Sequenz ist die Bildung von "Fettstreifen" in den Carotis-, Koronar- und Hirnarterien und in der Aorta. Diese Läsionen sind von gelber Farbe aufgrund des Vorhandenseins von Lipidablagerungen, die hauptsächlich innerhalb von Zellen der glatten Muskulatur und in Makrophagen der Intimaschicht der Arterien und Aorta gefunden werden. Ferner wird postuliert, dass der größte Teil des Cholesterins, das in den Fettstreifen gefunden wird, wiederum zur Entwicklung von "Faserplaques" führt, die aus angesammelten, mit Lipid beladenen Intimazellen glatter Muskulatur bestehen und von extrazellulärem Lipid, Kollagen, Elastin und Proteoglykanen umgeben sind. Die Zellen plus Matrix bilden eine Faserkappe, die eine tiefere Ablagerung von Zellresten und weiterem extrazellulärem Lipid bedeckt. Das Lipid ist primär freies und verestertes Cholesterin. Eine Faserplaque bildet sich langsam und wahrscheinlich wird sie mit der Zeit verkalkt und nekrotisch, wobei sie zu einer "komplizierten Läsion" fortschreitet die für Arterienverschluss und die Neigung zu Wandthrombose und Arterienmuskelspasmen, die eine fortgeschrittene Atherosklerose kennzeichnen, verantwortlich ist.
  • Epidemiologische Hinweise bestätigen Hyperlipidämie als primären Risikofaktor zum Verursachen einer kardiovaskulären Erkrankung (CVD) aufgrund von Atherosklerose stark. In den letzten Jahren setzten führende Mediziner erneut Betonung auf die Senkung von Plasmacholesterinspiegeln und insbesondere Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin als wesentliche Stufe zur Prävention von CVD. Es ist nun bekannt, dass die Obergrenzen von "normal" signifikant niedriger als bisher angenommen sind. Infolgedessen wird nun realisiert, dass große Teile der westlichen Bevölkerung mit einem besonders hohen Risiko behaftet sind. Derartige unabhängige Risikofaktoren umfassen Glucoseintoleranz, Linksherzhypertrophie, Hypertonie und die Zugehörigkeit zum männlichen Geschlecht. Eine kardiovaskuläre Erkrankung ist besonders verbreitet bei diabetischen Subjekten, zumindest teilweise wegen der Existenz mehrerer unabhängiger Risikofaktoren bei dieser Population. Die erfolgreiche Behandlung von Hyperlipidämie in der allgemeinen Bevölkerung und insbesondere bei diabetischen Subjekten ist daher von außergewöhnlicher medizinischer Bedeutung.
  • Hypertonie (oder hoher Blutdruck) ist ein Zustand, der in der menschlichen Bevölkerung als sekundäres Symptom verschiedener anderer Störungen, wie Nierenarterienstenose, Phäochromozytom und endokrinen Störungen, auftritt. Jedoch zeigt sich Hypertonie auch bei vielen Patienten, bei denen das verursachende Mittel oder die verursachende Störung unbekannt sind. Während eine derartige "essentielle" Hypertonie häufig mit Störungen, wie Fettsucht, Diabetes und Hypertriglyceridämie, verbunden ist, wurde die Beziehung zwischen diesen Störungen nicht aufgeklärt. Zusätzlich zeigen viele Patienten die Symptome von hohem Blutdruck bei vollständigem Fehlen anderer Zeichen einer Erkrankung oder Störung.
  • Es ist bekannt, dass Hypertonie direkt zu Herzinsuffizienz, Nierenversagen und Schlaganfall (Hirnhämorrhagie) führen kann. Diese Zustände können bei einem Patienten Tod verursachen. Hypertonie kann auch zur Entwicklung von Atherosklerose und einer Koronarerkrankung beitragen. Diese Zustände schwächen einen Patienten allmählich und können zum Tod führen.
  • Die exakte Ursache von essentieller Hypertonie ist unbekannt, obwohl von einer Zahl von Faktoren angenommen wird, dass sie zum Einsetzen der Erkrankung beitragen. Zu diesen Faktoren gehören Stress, unkontrollierte Emotionen, ungeregelte Hormonfreisetzung (das Renin-, Angiotensin-, Aldosteronsystem), Salze und Wasser im Übermaß aufgrund von Nierendysfunktion, Wandverdickung und Hypertrophie des Gefäßsystems, die zu verengten Blutgefäßen führen, und genetische Faktoren.
  • Die Behandlung von essentieller Hypertonie wurde unter Berücksichtigung der im vorhergehenden genannten Faktoren unternommen. Daher wurden ein breiter Bereich von Betablockern, Vasokonstriktoren, Angiotension Converting Enzyme- Inhibitoren und dgl. entwickelt und als Antihypertonika vertrieben. Die Behandlung von Hypertonie unter Verwendung dieser Verbindungen erwies sich bei der Prävention von Todesfällen in kurzem Abstand, wie Herzversagen, Nierenversagen und Hirnhämorrhagie, vorteilhaft.
  • Hypertonie ist mit erhöhten Insulinblutspiegeln, einem Zustand, der als Hyperinsulinämie bekannt ist, verbunden. Insulin, ein Peptidhormon, dessen primäre Wirkungen die Förderung der Glucosenutzung, Proteinsynthese und der Bildung und Speicherung neutraler Lipide sind, bewirkt u.a. auch eine Förderung des Gefäßzellwachstums und eine Erhöhung der Nierennatriumretention. Diese letzteren Funktionen können ohne eine Beeinflussung der Glucosespiegel durchgeführt werden und sind bekannte Ursachen von Hypertonie. Peripheres Gefäßwachstum kann beispielsweise die Verengung von peripheren Kapillaren verursachen, während eine Natriumretention das Blutvolumen erhöht. Daher kann die Senkung von Insulinspiegeln in Hyperinsulinämika anomales Gefäßwachstum und Nierennatriumretention, die durch hohe Insulinspiegel verursacht sind, verhindern und dadurch Hypertonie mildern.
  • Haarausfall ist ein häufiges Problem, das beispielsweise durch natürliche Prozesse auftritt oder häufig durch die Verwendung bestimmter therapeutischer Arzneimittel, die zur Milderung von Zuständen wie Krebs gestaltet sind, chemisch gefördert wird. Häufig wird ein derartiger Haarausfall durch fehlenden neuen Haarwuchs begleitet, was partielle oder vollständige Kahlheit verursacht.
  • Wie einschlägig bekannt ist, erfolgt Haarwachstum durch einen Aktivitätszyklus, der abwechselnde Wachstums- und Ruheperioden umfasst. Dieser Zyklus wird häufig in drei Hauptstadien eingeteilt, die als anagen, katagen und telo gen bekannt sind. Anagen ist die Wachstumsphase des Zyklus und sie kann durch das tiefe Eindringen des Haarfollikels in die Dermis mit rascher Proliferation von Zellen, die sich unter Bildung von Haar differenzieren, charakterisiert werden. Die nächste Phase ist katagen, die ein durch das Aufhören der Zellteilung markiertes Übergangsstadium ist und während dem sich der Haarfollikel durch die Dermis zurückentwickelt und das Haarwachstum aufhört. Die nächste Phase, die telogene, wird häufig als das Ruhestadium charakterisiert, während dem der zurückentwickelte Follikel einen Keim mit fest gepackten Hautpapillenzellen enthält. In der telogenen Phase wird die Initiierung einer neuen anagenen Phase durch rasche Zellproliferation im Keim, Ausdehnung der Hautpapille und Aktivierung von Basalmembrankomponenten verursacht. Wenn das Haarwachstum aufhört, verbleiben der größte Teil der Haarfollikel in der telogenen Phase und die anagene Phase ist nicht beteiligt, weshalb das Einsetzen von vollständiger oder partieller Kahlheit bewirkt wird.
  • Interessanterweise ist bekannt, dass sich das als Thyroxin ("T4") bekannte Schilddrüsenhormon in humaner Haut durch Deiodinase I, ein Selenoprotein, in Thyronin ("T3") umwandelt. Ein Selenmangel verursacht aufgrund einer Abnahme der Deiodinase-I-Aktivität eine Abnahme der T3-Spiegel; diese Verringerung der T3-Spiegel ist stark mit Haarausfall verbunden. Konsistent mit dieser Beobachtung ist Haarwachstum eine berichtete Nebenwirkung der Verabreichung von T4. Ferner waren T3 und T4 Gegenstand mehrerer Patentveröffentlichungen in Bezug auf die Behandlung von Haarausfall, die beispielsweise die veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 00/72810, veröffentlicht am 7. Dezember 2000; veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 00/72811, veröffentlicht am 7. Dezember 2000; veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 00/72812, veröffentlicht am 7. Dezember 2000; veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 00/72813, veröffentlicht am 7. Dezember 2000; veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 00/72920, veröffentlicht am 7. Dezember 2000; veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 00/73292, veröffentlicht am 7. Dezember 2000; und die dort angegebenen Literaturstellen umfassen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
    Figure 00130001
    und die pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben, worin
    W Sauerstoff, CH2, CF2, NR12, S(O)m, wobei m 0, 1 oder 2 ist, bedeutet;
    R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe von Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind;
    R4 Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C1-C12)Alkyl, (C2-C12)Alkenyl, (C2-C12)Alkinyl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C3-C10)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl, (C6-C10)Aryl (C1-C6)alkyl, (C2-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl, (C2-C9)Heterocycloalkyl, (C2-C9)Heterocycloalkyl(C1-C6)alkyl, -OR9, -S(O)2NR10R11, -C(O)NR10R11, -C(O)R10, -CH(OH)R10, -NR12C(O)R10, -NR12C(O)NR10R11, -NR12S(O)2R10 oder -S(O)nR10, wobei n 0, 1 oder 2 ist, bedeutet;
    R5 Hydroxy, Fluor, (C1-C4)Alkoxy oder -OC(O)R10 bedeutet;
    R6 Wasserstoff, -C(O)CH3 oder (C1-C6)Alkyl bedeutet;
    R7 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeutet;
    R8 OR12 oder NR9R12 bedeutet;
    R9 bei jedem Vorkommen in unabhängiger Weise Wasserstoff, (C1-C12)Alkyl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C2-C9)Heterocycloalkyl, (C6-C10)Aryl oder (C2-C9)Heteroaryl bedeutet;
    R10 bei jedem Vorkommen in unabhängiger Weise Wasserstoff, (C1-C12)Alkyl, (C2-C12)Alkenyl, (C2-C12)Alkinyl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C3-C9)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl, (C2-C9)Heteroaryl oder Halogen(C6-C10)aryl bedeutet;
    R11 bei jedem Vorkommen in unabhängiger Weise Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C3-C10)Cycloalkyl oder (C3-C9)Cycloalkyl (C1-C6)alkyl bedeutet; oder R10 und R11 zusammengenommen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine 3- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden können, die ein zweites Heteroatom enthalten kann, das aus Sauerstoff, Schwefel oder NR14, wobei R14 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, ausgewählt ist;
    R12 bei jedem Vorkommen in unabhängiger Weise Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeutet;
    R13 Wasserstoff, Halogen oder (C1-C6)Alkyl bedeutet;
    oder R3 und R4 zusammengenommen mit den Kohlenstoffen, an die sie gebunden sind, eine Verbindung der Formel
    Figure 00140001
    bilden können,
    worin a 0, 1, 2 oder 3 ist;
    A, D, E und G jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe von CR16R17, NR18, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind;
    R16 und R17 bei jedem Vorkommen jeweils in unabhängiger Weise aus Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind; und
    R18 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, -C(O)R10 oder -S(O)2R10, wobei R10 wie oben definiert ist, bedeutet.
  • Der Ausdruck "Alkyl" bedeutet einen gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff. Repräsentative Beispiele für Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, sek-Butyl, Pentyl und Hexyl. Bevorzugte Alkylgruppen sind (C1-C12)Alkyl, das optional mit einer bis drei Gruppen substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Halogen, Hydroxy, Oxo, (C1-C6)Alkoxy, (C6-C10)Aryl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C2-C9)Heterocycloalkyl oder (C2-C9)Heteroaryl ausgewählt sind.
  • Der Ausdruck "Alkoxy" bedeutet eine Alkylgruppe, die an ein Sauerstoffatom gebunden ist. Repräsentative Beispiele für Alkoxygruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, tert-Butoxy, Propoxy und Isobutoxy. Bevorzugte Alkylgruppen sind (C1-C12)Alkoxy.
  • Der Ausdruck "Halogen" oder "Halo" bedeutet einen Rest, der von den Elementen Chlor, Fluor, Brom oder Iod abgeleitet ist.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" bedeutet einen cyclischen Kohlenwasserstoff. Beispiele für Cycloalkylgruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Bevorzugte Cycloalkylgruppen sind (C3-C10)Cycloalkyl. Es ist auch möglich, dass die Cycloalkylgruppe eine oder mehrere Doppelbindungen oder Dreifachbindungen oder eine Kombination von Doppelbindungen und Drei fachbindungen besitzt, jedoch nicht aromatisch ist. Beispiele für Cycloalkylgruppen mit einer Doppel- oder Dreifachbindung umfassen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, Cyclobutadienyl und dgl. Es ist auch anzumerken, dass der Ausdruck Cycloalkyl polycyclische Verbindungen, wie bicyclische oder tricyclische Verbindungen, umfasst. Die Cycloalkylgruppen können mit einem bis vier Substituenten substituiert oder unsubstituiert sein.
  • Der Ausdruck "Aryl" bedeutet einen cyclischen, aromatischen Kohlenwasserstoff. Beispiele für Arylgruppen umfassen Phenyl, Naphthyl und Biphenyl. Die Arylgruppe kann optional mit Halogen, Cyano, Trifluormethoxy oder Perfluor(C1-C4)alkyl substituiert sein.
  • Der Ausdruck "Heteroatom" umfasst Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Phosphor.
  • Der Ausdruck "Heteroaryl" bedeutet einen cyclischen, aromatischen Kohlenwasserstoff, in dem ein oder mehrere Kohlenstoffatome durch Heteroatome ersetzt sind. Wenn die Heteroarylgruppe mehr als ein Heteroatom enthält, können die Heteroatome gleich oder verschieden sein. Beispiele für Heteroarylgruppen umfassen Pyridyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrazinyl, Pyrrolyl, Pyranyl, Isobenzofuranyl, Chromenyl, Xanthenyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Triazolyl, Pyridazinyl, Indazolyl, Purinyl, Chinolizinyl, Isochinolyl, Chinolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Isothiazolyl und Benzo[b]thienyl. Bevorzugte Heteroarylgruppen sind 5- und 6-gliedrige Ringe und sie enthalten ein bis drei Heteroatome, die unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählt sind. Die Heteroarylgruppe einschließlich jedes Heteroatoms kann unsubstituiert oder mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein, wenn dies chemisch möglich ist. Beispielsweise kann das Heteroatom mit einer oder zwei Oxogruppen, die als =O angegeben sein können, substituiert sein.
  • Der Ausdruck "Heterocycloalkyl" bedeutet eine Cycloalkylgruppe, in der ein oder mehrere der Kohlenstoffatome durch Heteroatome ersetzt sind. Wenn die Heterocycloalkylgruppe mehr als ein Heteroatom enthält, können die Heteroatome gleich oder verschieden sein. Beispiele für Heterocycloalkylgruppen umfassen Tetrahydrofuryl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl und Pyrrolidinyl. Bevorzugte Heterocycloalkylgruppen sind 5- und 6-gliedrige Ringe und sie enthalten ein bis drei Heteroatome, die unabhängig voneinander aus O, N und S ausgewählt sind. Es ist auch möglich, dass die Heterocycloalkylgruppe ein oder mehrere Doppelbindungen oder Dreifachbindungen oder eine Kombination von Doppelbindungen und Dreifachbindungen besitzt, jedoch nicht aromatisch ist. Beispiele für die Heterocycloalkylgruppen, die Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten, umfassen Dihydrofuran und dgl. Eine Heterocycloalkylgruppe kann einschließlich jedes Heteroatoms unsubstituiert oder mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein, wenn dies chemisch durchführbar ist. Beispielsweise kann das Heteroatom S mit einer oder zwei Oxogruppen, die als =O angegeben sein kann, substituiert sein.
  • Es ist auch anzumerken, dass die cyclischen Ringgruppen, d.h. Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, mehr als einen Ring umfassen können. Beispielsweise ist die Naphthylgruppe ein kondensiertes bicyclisches Ringsystem. Die vorliegende Erfindung soll auch Ringgruppen, die Brückenatome besitzen, oder Ringgruppen, die eine Spiroorientierung besitzen, umfassen. Beispielsweise bedeutet "Spirocycloalkyl" einen Cycloalkylring mit einer Spiroverbindung (wobei die Verbindung durch ein einziges Atom, das das einzige den Ringen gemeinsame Glied ist, gebildet wird). Fer ner ist klar, dass, falls nicht anders angegeben, alle geeigneten Isomere der cyclischen Ringgruppen hier umfasst sind.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin W Sauerstoff bedeutet.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Cyano oder (C1-C6)Alkyl bedeuten.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin R3 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin R4 Halogen, (C1-C12)Alkyl, -C(O)NR10R11, -S(O)2NR10R11, -S(O)2R10, -C(O)R10, -CH(OH)R10 oder -(CH2)-(C6-C10)Aryl bedeutet.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin R10 Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl, (C3-C9)Cycloalkyl, (C3-C9)Cycloalkyl(C1-C6) alkyl, (C6-C10)Aryl oder Halogen (C6-C10)aryl bedeutet.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin R11 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C3-C9)Cycloalkyl oder (C3-C9)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl bedeutet.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin R5 Hydroxy bedeutet.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin R6 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeutet.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin R7 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin R8 OR12, wobei R12 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, bedeutet.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin R13 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Isopropyl bedeutet.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin W Sauerstoff bedeutet; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Cyano oder (C1-C6)Alkyl bedeuten; R3 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R4 Halogen bedeutet; R5 Hydroxy bedeutet; R6 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeutet; R7 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R8 OR12, wobei R12 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, bedeutet und R13 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Isopropyl bedeutet.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin W Sauerstoff bedeutet; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Cyano oder (C1-C6)Alkyl bedeuten; R3 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R4 (C1-C12)Alkyl bedeutet; R5 Hydroxy bedeutet, R6 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeutet; R7 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R8 OR12, wobei R12 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, bedeutet und R13 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Isopropyl bedeutet.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin W Sauerstoff bedeutet; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Cyano oder (C1-C6)Alkyl bedeuten; R3 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R4 -C(O)NR10R11 bedeutet; R10 Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl, (C3-C9)Cycloalkyl, (C3-C9)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl oder Halogen(C6-C10)aryl bedeutet; R11 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C3-C9)Cycloalkyl oder (C3-C9)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl bedeutet; R5 Hydroxy bedeutet, R6 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeutet; R7 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R8 OR12, wobei R12 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, bedeutet und R13 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Isopropyl bedeutet.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin W Sauerstoff bedeutet; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Cyano oder (C1-C6)Alkyl bedeuten; R3 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R4 -S(O)2NR10R11 bedeutet; R10 Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl, (C3-C9)Cycloalkyl, (C3-C9)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl oder Halogen(C6-C10)aryl bedeutet; R11 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C3-C9)Cycloalkyl oder (C3-C9)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl bedeutet; R5 Hydroxy bedeutet, R6 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeutet; R7 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R8 OR12, wobei R12 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, bedeutet und R13 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Isopropyl bedeutet.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin W Sauerstoff bedeutet; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Cyano oder (C1-C6)Alkyl bedeuten; R3 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R4 -S(O)2R10 bedeutet; R10 Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl, (C3-C9)Cycloalkyl, (C3-C9)Cycloalkyl (C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl oder Halogen (C6-C10)aryl bedeutet; R5 Hydroxy bedeutet, R6 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeutet; R7 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R8 OR12, wobei R12 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, bedeutet und R13 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Isopropyl bedeutet.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin W Sauerstoff bedeutet; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Cyano oder (C1-C6)Alkyl bedeuten; R3 Wasserstoff oder (C1-C4) Alkyl bedeutet; R4 -C(O)R10 bedeutet; R10 Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl, (C3-C9)Cycloalkyl, (C3-C9)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl oder Halogen (C6-C10)aryl bedeutet; R5 Hydroxy bedeutet; R6 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeutet; R7 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R8 OR12, wobei R12 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, bedeutet und R13 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Isopropyl bedeutet.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin W Sauerstoff bedeutet; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Cyano oder (C1-C6)Alkyl bedeuten; R3 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R4 -CH(OH)R10 bedeutet; R10 Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl, (C3-C9)Cycloalkyl, (C3-C9)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl oder Halogen(C6-C10)aryl bedeutet; R5 Hydroxy bedeutet, R6 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeutet; R7 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R8 OR12, wobei R12 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, bedeutet und R13 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Isopropyl bedeutet.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen diejenigen, worin W Sauerstoff bedeutet; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Cyano oder (C1-C6)Alkyl bedeuten; R3 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R4 -(CH2)-(C6-C10)Aryl bedeutet; R5 Hydroxy bedeutet, R6 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeutet; R7 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R8 OR12, wobei R12 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, bedeutet und R13 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Isopropyl bedeutet.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind aus der Gruppe von:
    5-(4-Hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure;
    4,6-Dichlor-5-(4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäure;
    5-(3-sek-Butyl-4-hydroxy-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure;
    5-[3-(4-Fluor-benzyl)-4-hydroxy-phenoxy]-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure;
    5-{3-[(4-Fluor-phenyl)-hydroxy-methyl]-4-hydroxy-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure;
    5-[3-(2-Cyclopentyl-1-hydroxy-ethyl)-4-hydroxy-phenoxy]-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure;
    5-[3-(4-Fluor-benzoyl)-4-hydroxy-phenoxy]-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure;
    5-[3-(Cyclobutyl-methyl-carbamoyl)-4-hydroxy-phenoxy]-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure;
    5-(3-Cyclobutylmethansulfonyl-4-hydroxy-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure;
    4,6-Dichlor-5-(3-cyclobutylmethansulfonyl-4-hydroxy-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäure;
    4,6-Dichlor-5-(4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-1-methyl-1H-indol-2-carbonsäure;
    4,6-Dichlor-5-(4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-3-methyl-1H-indol-2-carbonsäure;
    5-[3-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-phenoxy]-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure;
    5-[3-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-phenoxy]-3,4,6-trimethyl-1H-indol-2-carbonsäure;
    4,6-Dichlor-5-(3-cyclobutylsulfamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäure;
    4-Chlor-5-(3-cyclobutylsulfamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-5-methyl-1H-indol-2-carbonsäure;
    4,6-Dichlor-5-[4-hydroxy-3-(1-isopropyl-2-methyl- propylcarbamoyl)-phenoxy]-1H-indol-2-carbonsäure;
    5-[3-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-phenoxy]-1,4,6-trimethyl-1H-indol-2-carbonsäure;
    5-{3-[(4-Fluor-phenyl)-hydroxy-methyl]-4-hydroxy-phenoxy}-3,4,6-trimethyl-1H-indol-2-carbonsäure;
    5-[3-(4-Fluor-benzyl)-4-hydroxy-phenoxy]-3,4,6-trimethyl-1H-indol-2-carbonsäure;
    5-(3-Cyclopentylmethansulfonyl-4-hydroxy-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure;
    4,6-Dichlor-5-(3-cyclopropylsulfamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäure;
    5-(3-Cyclohexylmethansulfonyl-4-hydroxy-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure;
    5-(3-Cyclopropylsulfamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure;
    5-(4-Hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-3,4,6-trimethyl-1H-indol-2-carbonsäure;
    5-(4-Hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-1,4,6-trimethyl-1H-indol-2-carbonsäure;
    4,6-Dichlor-5-[3-(4-fluor-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-phenoxy]-1H-indol-2-carbonsäure;
    4,6-Dichlor-5-[3-(4-fluor-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-phenoxy]-3-methyl-1H-indol-2-carbonsäure;
    5-(3-Cyclobutylsulfamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure;
    5-[4-Hydroxy-3-(1-isopropyl-2-methyl-propylcarbamoyl)-phenoxy]-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure;
    4,6-Dichlor-5-{3-[(4-fluor-phenyl)-hydroxy-methyl]-4-hydroxy-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäure;
    5-(4-Hydroxy-2,3-dimethyl-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure;
    4,6-Dichlor-5-(4-hydroxy-2,3-dimethyl-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäure;
    5-(7-Hydroxy-indan-4-yloxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure;
    4,6-Dichlor-5-(7-hydroxy-indan-4-yloxy)-1H-indol-2-carbonsäure;
    4,6-Dichlor-5-(4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yloxy)-1H-indol-2-carbonsäure; und
    5-(4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yloxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure ausgewählt.
  • Ferner erfolgt durch die vorliegende Erfindung die Bereitstellung der Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Isomers derselben oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Isomers zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, der aus Fettsucht, einem Übergewichtszustand, Hyperlipidämie, Glaukom, Herzarrhythmien, Hauterkrankungen, einer Schilddrüsenerkrankung, Hypothyroidismus, Schilddrüsenkrebs, Diabetes, Atherosklerose, Hypertonie, koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, Hypercholesterinämie, Depression, Osteoporose und Haarausfall ausgewählt ist, bei einem Säuger. Vorzugsweise ist der Zustand Fettsucht. Vorzugsweise ist der Zustand Atherosklerose (oder Hypercholesterinämie).
  • Ferner erfolgt durch die vorliegende Erfindung die Bereitstellung der Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Isomers derselben oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Isomers zur Herstellung eines Medikaments zur Induktion von Gewichtsabnahme bei einem Säuger.
  • Ferner erfolgt durch die vorliegende Erfindung die Bereitstellung der Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Isomers derselben oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Isomers zur Herstellung eines Medikaments zur Erhöhung des Energieverbrauchs bei einem Säuger.
  • Ein Zustand, der aus der Gruppe von Fettsucht, einem Übergewichtszustand, Hyperlipidämie, Glaukom, Herzarrhythmien, Hauterkrankungen, einer Schilddrüsenerkrankung, Hypothyroidismus, Schilddrüsenkrebs, Diabetes, Atherosklerose, Hypertonie, koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, Hypercholesterinämie, Depression, Osteoporose und Haarausfall ausgewählt ist, kann durch:
    Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge von
    • 1) einer Verbindung der Formel I, eines Isomers derselben oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Isomers,
    • 2) einer weiteren Verbindung, die zur Behandlung eines Zustands, der aus der Gruppe von Fettsucht, einem Übergewichtszustand, Hyperlipidämie, Glaukom, Herzarrhythmien, Hauterkrankungen, einer Schilddrüsenerkrankung, Hypothyroidismus, Schilddrüsenkrebs, Diabetes, Atherosklerose, Hypertonie, koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, Hypercholesterinämie, Depression, Osteoporose und Haarausfall ausgewählt ist, verwendbar ist, an einen Patienten mit einem Zustand, der aus der Gruppe von Fettsucht, einem Übergewichtszustand, Hyperlipidämie, Glaukom, Herzarrhythmien, Hauterkrankungen, einer Schilddrüsenerkrankung, Hypothyroidismus, Schilddrüsenkrebs, Diabetes, Atherosklerose, Hypertonie, koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, Hypercholesterinämie, Depression, Osteoporose und Haarausfall ausgewählt ist, oder mit einem Risiko hierfür behandelt werden. Vorzugsweise ist der Zustand Fettsucht. Vorzugsweise ist die weitere Verbindung ein Lipaseinhibitor. Der Lipaseinhibitor kann aus der Gruppe von Lipstatin, Tetrahydrolipstatin (Orlistat), FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, Valilacton, Esterastin, Ebelacton A, Ebelacton B und RHC 80267, Stereoisomeren derselben und pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen und Stereoisomere gewählt werden. Vorzugs weise ist die weitere Verbindung ein Anorektikum. Noch günstiger ist das Anorektikum aus der Gruppe von Phentermin, Sibutramin, Fenfluramin, Dexfenfluramin und Bromocriptin ausgewählt.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine Verbindung der Formel I, ein Isomer derselben, eine Prodrug der Verbindung oder des Isomers oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung, des Isomers oder der Prodrug umfassen.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Kits zur Behandlung eines Zustands, der aus der Gruppe von Fettsucht, einem Übergewichtszustand, Hyperlipidämie, Glaukom, Herzarrhythmien, Hauterkrankungen, einer Schilddrüsenerkrankung, Hypothyroidismus, Schilddrüsenkrebs, Diabetes, Atherosklerose, Hypertonie, koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, Hypercholesterinämie, Depression, Osteoporose und Haarausfall ausgewählt ist, bereit, wobei das Kit umfasst:
    • a) eine erste pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I, ein Isomer derselben, eine Prodrug der Verbindung oder des Isomers oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung, des Isomers oder der Prodrug umfasst,
    • b) eine zweite pharmazeutische Zusammensetzung, die eine weitere Verbindung, die zur Behandlung eines Zustands, der aus der Gruppe von Fettsucht, einem Übergewichtszustand, Hyperlipidämie, Glaukom, Herzarrhythmien, Hauterkrankungen, einer Schilddrüsenerkrankung, Hypothyroidismus, Schilddrüsenkrebs, Diabetes, Atherosklerose, Hypertonie, koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, Hypercholesterinämie, Depression, Osteoporose und Haarausfall ausgewählt ist, verwendbar ist, umfasst, und
    • c) einen Behälter.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine Verbindung der Formel I, ein Isomer derselben, eine Prodrug der Verbindung oder des Isomers oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung, des Isomers oder der Prodrug; und eine weitere Verbindung, die zur Behandlung eines Zustands, der aus der Gruppe von Fettsucht, einem Übergewichtszustand, Hyperlipidämie, Glaukom, Herzarrhythmien, Hauterkrankungen, einer Schilddrüsenerkrankung, Hypothyroidismus, Schilddrüsenkrebs, Diabetes, Atherosklerose, Hypertonie, koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, Hypercholesterinämie, Depression, Osteoporose und Haarausfall ausgewählt ist, verwendbar ist, umfassen. Vorzugsweise stellt die vorliegende Erfindung derartige Zusammensetzungen, worin der Zustand Fettsucht ist, bereit. Vorzugsweise stellt die vorliegende Erfindung derartige Zusammensetzungen, worin die weitere Verbindung ein Lipaseinhibitor ist, bereit. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung derartige Zusammensetzungen, worin der Lipaseinhibitor aus der Gruppe von Lipstatin, Tetrahydrolipstatin (Orlistat), FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, Valilacton, Esterastin, Ebelacton A, Ebelacton B und RHC 80267, Stereoisomeren derselben und pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen und Stereoisomeren ausgewählt ist, bereit. Ferner stellt die vorliegende Erfindung vorzugsweise derartige Zusammensetzungen, worin die weitere Verbindung ein Anorektikum ist, bereit. Noch günstiger stellt die vorliegende Erfindung derartige Zusammensetzungen, worin das Anorektikum aus der Gruppe von Phentermin, Sibutramin, Fenfluramin, Dexfenfluramin und Bromocriptin ausgewählt ist, bereit.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird die Verwendung einer Ver bindung der Formel I oder eines Isomers derselben oder von einem pharmazeutisch akzeptablen Salz der Verbindung oder des Isomers zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diabetes.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Diabetes Typ-I-Diabetes.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der Diabetes Typ-II-Diabetes.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Isomers derselben oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Isomers zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atherosklerose.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Isomers derselben oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Isomers zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hypertonie.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Isomers derselben oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Isomers zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von einer koronaren Herzerkrankung.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Isomers derselben oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Isomers zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hypercholesterinämie.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Isomers derselben oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Isomers zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hyperlipidämie.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Isomers derselben oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Isomers zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Schilddrüsenerkrankung.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Isomers derselben oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Isomers zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hypothyroidismus.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Isomers derselben oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Isomers zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Depression.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Isomers derselben oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Isomers zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Fettsucht.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Isomers derselben oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Isomers zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Osteoporose.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Isomers derselben oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Isomers zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schilddrüsenkrebs.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Isomers derselben oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Isomers zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Glaukoms.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Isomers derselben oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Isomers zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Herzarrhythmien.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Isomers derselben oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Isomers zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von dekompensierter Herzinsuffizienz.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Isomers derselben oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Isomers zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Haarausfall.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung Reaktionsschema 1
    Figure 00310001
  • Reaktionsschema 1 (Fortsetzung)
    Figure 00320001
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00330001
  • Reaktionsschema 3
    Figure 00340001
  • Reaktionsschema 3 (Fortsetzung)
    Figure 00350001
  • Reaktionsschema 3 (Fortsetzung)
    Figure 00360001
  • Reaktionsschema 4
    Figure 00370001
  • Reaktionsschema 4 (Fortsetzung)
    Figure 00380001
  • Reaktionsschema 5
    Figure 00390001
  • Reaktionsschema 5 (Fortsetzung)
    Figure 00400001
  • Reaktionsschema 6
    Figure 00410001
  • Reaktionsschema 6 (Fortsetzung)
    Figure 00420001
  • Reaktionsschema 7
    Figure 00430001
  • Reaktionsschema 7 (Fortsetzung)
    Figure 00440001
  • Reaktionsschema 8
    Figure 00450001
  • Die Verbindung der Formel II kann nach dem Verfahren gemäß der Beschreibung in J. Med. Chem., 38, 697-707 (1995) hergestellt werden.
  • In Reaktion 1 von Reaktionsschema 1 wird die Verbindung der Formel XXXXVI in die entsprechende Verbindung der Formel III durch Umsetzung von XXXXVI mit Bortribromid in einem Lösemittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während eines Zeitraums zwischen etwa 30 min und etwa 24 h, vorzugsweise etwa 1 h gerührt.
  • In Reaktion 2 von Reaktionsschema 1 wird die Nitroverbindung der Formel III in die entsprechende Anilinverbindung der Formel VI durch Reduktion von III mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie 10%-Palladium-auf-Kohle, und eines polaren protischen Lösemittels, wie Methanol oder Ethanol, oder eines Lösemittelgemischs, wie Ethylacetat und Ethanol, umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur unter einem Druck von etwa 40 psi während eines Zeitraums zwischen etwa 1 h und etwa 24 h gerührt.
  • In Reaktion 3 von Reaktionsschema 1 wird die Anilinverbindung der Formel VI in die entsprechende Hydrazonverbindung der Formel V durch Behandeln von VI mit Natriumnitrat in Gegenwart von Salzsäure und Umsetzung des so gebildeten Diazoniumzwischenprodukts mit Ethylacetoacetat in Gegenwart eines polaren protischen Lösemittels, wie Ethanol, umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während eines Zeitraums zwischen etwa 30 min und etwa 24 h, vorzugsweise etwa 1 h gerührt.
  • In Reaktion 4 von Reaktionsschema 1 wird die Hydrazonverbindung der Formel V in die entsprechende Indolester verbindung der Formel VI durch Erhitzen von V auf Rückflusstemperatur in Gegenwart von p-Toluolsäure und einem aprotischen Lösemittel, wie Toluol, umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird während eines Zeitraums zwischen etwa 1 h und etwa 24 h, vorzugsweise etwa 2 h gerührt.
  • In Reaktion 5 von Reaktionsschema 1 wird die Indolesterverbindung der Formel VI in die entsprechende Indolcarbonsäureverbindung der Formel VII durch Behandeln von VI mit Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid in Gegenwart eines Lösemittelgemischs, wie Methanol und Wasser, umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während eines Zeitraums zwischen etwa 1 h und etwa 24 h, vorzugsweise etwa 2 h gerührt.
  • In Reaktion 1 von Reaktionsschema 2 wird die Verbindung der Formel VIII in die entsprechende Verbindung der Formel IX durch Behandeln von VIII mit einer Base, wie Natriumhydrid, und Umsetzung des so gebildeten Zwischenprodukts bei einer Temperatur von etwa 0°C mit einem (C1-C6)Alkylhalogenid, beispielsweise Iod(C1-C6)alkan, in Gegenwart eines Lösemittels, wie Dimethylformamid, umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und während eines Zeitraums zwischen etwa 16 h und etwa 48 h, vorzugsweise etwa 19 h gerührt.
  • In Reaktion 2 von Reaktionsschema 2 wird die Verbindung der Formel IX in die entsprechende Verbindung der Formel X durch Umsetzung von IX mit Bortribromid in Gegenwart eines Lösemittels, wie Methylenchlorid, umgewandelt. Das so gebildete Zwischenprodukt wird dann mit einer Base, wie Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid, in Gegenwart eines wässrigen polaren Lösemittels, wie 50%iges wässriges Methanol, unter Bildung von X behandelt.
  • In Reaktion 1 von Reaktionsschema 3 wird die 4-Methoxyphenolverbindung der Formel XI in die entsprechende Diaryletherverbindung der Formel XII durch Behandeln von XI mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00480001
    in Gegenwart von Kaliumcarbonat und eines Lösemittels, wie Methylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidon, umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen etwa 80 °C und etwa 140 °C, vorzugsweise etwa 125 °C, während eines Zeitraums zwischen etwa 15 h und etwa 48 h, vorzugsweise etwa 20 h gerührt.
  • In Reaktion 2 von Reaktionsschema 3 wird die Verbindung der Formel XII in die entsprechende Aldehydverbindung der Formel XIII durch Umsetzung von XII mit Hexamethylentetramin in Gegenwart von Trifluoressigsäure umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann bei einer Temperatur zwischen etwa 60 °C und etwa 80 °C, vorzugsweise etwa 75 °C, während eines Zeitraums zwischen etwa 4 h und etwa 24 h, vorzugsweise etwa 8 h gerührt.
  • In Reaktion 3 von Reaktionsschema 3 wird die Verbindung der Formel XIII in die entsprechende Verbindung der Formel XIV durch die Oxidation von XIII mit Natriumchlorit in Gegenwart von 2-Methyl-2-buten, tert-Butanol und Kaliumdihydrogenphosphat in Gegenwart eines Lösemittels, wie Tetrahydrofuran, umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während eines Zeitraums zwischen etwa 12 h und etwa 48 h, vorzugsweise etwa 16 h gerührt.
  • In Reaktion 4 von Reaktionsschema 3 wird die Carbonsäureverbindung der Formel XIV in die entsprechende Verbindung der Formel XVI durch Umsetzen des entsprechenden Säurechlorids oder gemischten Anhydrids von XIV mit einem primären Amin der Formel NH2R10, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Dimethylaminopyridin oder Pyridin, eines Lösemittels, wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether oder 2,2-Bis(4-chlorphenyl)-1,1-dichlorethylen, umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter inerter Atmosphäre bei einer Temperatur zwischen etwa –10 °C und etwa 25 °C, vorzugsweise etwa 0°C, während eines Zeitraums von etwa 30 min bis etwa 12 h, vorzugsweise etwa 2 h gerührt. Die Carbonsäureverbindung der Formel XIV kann auch in die entsprechende Verbindung der Formel XVI durch Umsetzung von XIV mit einem primären Amin der Formel NH2R10 in Gegenwart von N-Hydroxysuccinimid, Dicyclohexylcarbodiimid und einer Base, wie Triethylamin, umgewandelt werden.
  • In Reaktion 5 von Reaktionsschema 3 wird die Carbonsäureverbindung der Formel XIV in die entsprechende Verbindung der Formel XV durch Umsetzung von XIV oder dem entsprechenden Säurechlorid oder gemischten Anhydrid von XIV mit einem sekundären Amin der Formal HNR10R11 nach dem Verfahren gemäß der obigen Beschreibung in Reaktion 4 von Reaktionsschema 3 umgewandelt.
  • In Reaktion 6 von Reaktionsschema 3 wird die Amidverbindung der Formel XVI in die entsprechende Verbindung der Formel XV durch Alkylierung von XVI mit einem Alkylhalogenid der Formel R11, worin X Halogen ist, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, und eines polaren aprotischen Lösemittels, wie Tetrahydrofuran, umgewandelt.
  • In Reaktion 7 von Reaktionsschema 3 wird die Verbindung der Formel XV in die entsprechende Verbindung der Formel XVII durch Behandeln von XV mit Bortribromid bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Lösemittels, wie Methylenchlorid, umgewandelt. Die so gebildete Verbindung wird in Gegenwart eines Katalysators, wie 10 % Palladium-auf-Kohle, unter einem Druck von etwa 40 psi während eines Zeitraums zwischen etwa 3 h und etwa 24 h, vorzugsweise etwa 4 h hydriert.
  • In Reaktion 8 von Reaktionsschema 3 wird die Verbindung der Formel XVII in die entsprechende Verbindung der Formel XVIII nach dem Verfahren gemäß der obigen Beschreibung in den Reaktionen 3, 4 und 5 von Reaktionsschema 1 umgewandelt.
  • In Reaktion 1 von Reaktionsschema 4 wird die Verbindung der Formel XII in die entsprechende Verbindung der Formel XX durch Umsetzung von XII mit Chlorsulfonsäure umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen etwa –10 °C und etwa 10 °C, vorzugsweise etwa 0°C, während eines Zeitraums von etwa 5 min gerührt, und sich dann während 1 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen.
  • In Reaktion 2 von Reaktionsschema 4 wird die Sulfonylchloridverbindung der Formel XX in die entsprechende Verbindung der Formel XXII nach dem oben in Reaktion 4 von Reaktionsschema 3 beschriebenen Verfahren umgewandelt.
  • In Reaktion 3 von Reaktionsschema 4 wird die Sulfonylchloridverbindung der Formel XX in die entsprechende Verbindung der Formel XXI nach dem oben in Reaktion 5 von Reaktionsschema 3 beschriebenen Verfahren umgewandelt.
  • In Reaktion 4 von Reaktionsschema 4 wird die Verbindung der Formel XXII in die entsprechende Verbindung der Formel XXI nach dem oben in Reaktion 6 von Reaktionsschema 3 beschriebenen Verfahren umgewandelt.
  • In Reaktion 5 von Reaktionsschema 4 wird die Verbindung der Formel XXI in die entsprechende Verbindung der Formel XXIII nach dem oben in Reaktion 7 von Reaktionsschema 3 beschriebenen Verfahren umgewandelt.
  • In Reaktion 6 von Reaktionsschema 4 wird die Verbindung der Formel XXIII in die entsprechende Indolverbindung der Formel XXIV nach den oben in den Reaktionen 3, 4 und 5 von Reaktionsschema 1 beschriebenen Verfahren umgewandelt.
  • In Reaktion 1 von Reaktionsschema 5 wird die Sulfonylchloridverbindung der Formel XX in die entsprechende Sulfinsäureverbindung der Formel XXVI durch Umsetzung von XX mit Natriumsulfit in Gegenwart von Wasser und einer Base, wie Natriumbicarbonat oder Natriumhydroxid, umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei einer Temperatur zwischen etwa 50 °C und etwa 100 °C, vorzugsweise etwa 65 °C, während eines Zeitraums zwischen etwa 1 h und etwa 24 h, vorzugsweise etwa 6 h, gerührt und anschließend wird das Rühren über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt.
  • In Reaktion 2 von Reaktionsschema 5 wird die Sulfinsäureverbindung der Formel XXVI in die entsprechende Alkylsulfonverbindung der Formel XXVII durch Alkylierung von XXVI mit einem Alkylhalogenid der Formel R10X, worin X Halogen ist, in Gegenwart einer Base, wie Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrid, Natriummethoxid oder Kalium-tert-butoxid, umgewandelt.
  • In Reaktion 3 von Reaktionsschema 5 wird die Verbindung der Formel XXVII in die entsprechende Verbindung der Formel XXVIII nach dem oben in Reaktion 7 von Reaktionsschema 3 beschriebenen Verfahren umgewandelt.
  • In Reaktion 4 von Reaktionsschema 5 wird die Verbindung der Formel XXVIII in die entsprechende Indolverbindung der Formel XXIX nach dem oben in den Reaktionen 3 und 4 von Reaktionsschema 1 beschriebenen Verfahren umgewandelt.
  • In Reaktion 5 von Reaktionsschema 5 wird die Verbindung der Formel XXIX in die entsprechende Verbindung der Formel XXX nach dem oben in Reaktion 5 von Reaktionsschema 1 beschriebenen Verfahren umgewandelt.
  • In Reaktion 1 von Reaktionsschema 6 wird die Sulfonylchloridverbindung der Formel XXXI in die entsprechende Sulfinsäureverbindung der Formel XXXII nach dem oben in Reaktion 1 von Reaktionsschema 5 beschriebenen Verfahren umgewandelt.
  • In Reaktion 2 von Reaktionsschema 6 wird die Sulfinsäureverbindung der Formel XXXII in die entsprechende Dihydroxybenzolverbindung der Formel XXXIII durch Umsetzung von XXXII mit Benzochinon in Gegenwart eines polaren protischen Lösemittels, wie Ethanol und Wasser, umgewandelt. Das gebildete Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während eines Zeitraums zwischen etwa 1 h und etwa 24 h, vorzugsweise etwa 4 h, gerührt.
  • In Reaktion 3 von Reaktionsschema 6 wird die Dihydroxybenzolverbindung der Formel XXXIII in die entsprechende Verbindung der Formel XXXIV durch Behandeln von XXIII mit Kalium-bis(trimethylsilyl)amid in N-Methylpyrrolidinon in Gegenwart von 18-Krone-6 und anschließende Umwandlung des so gebildeten Zwischenprodukts mit einem 4-Halogennitrobenzol umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur unter einer inerten Atmosphäre während eines Zeitraums zwischen etwa 1 h und etwa 24 h, vorzugsweise etwa 6 h, gerührt.
  • In Reaktion 4 von Reaktionsschema 6 wird die Nitroverbindung der Formel XXXIV in die entsprechende Indolesterverbindung der Formel XXXV nach dem oben in den Reaktionen 2, 3 und 4 von Reaktionsschema 1 beschriebenen Verfahren umgewandelt.
  • In Reaktion 5 von Reaktionsschema 6 wird die Indolesterverbindung der Formel XXXV in die entsprechende Indolcarbonsäureverbindung der Formel XXXVI nach dem oben in Reaktion 5 von Reaktionsschema 1 beschriebenen Verfahren umgewandelt.
  • In Reaktion 1 von Reaktionsschema 7 wird die Verbindung der Formel XII in die entsprechende Ketonverbindung der Formel XXXVIII durch Umsetzung von XII mit einer Säurechloridverbindung der Formel R10C(O)Cl in Gegenwart von Titantetrachlorid und eines Lösemittels, wie Dichlormethan, umgewandelt.
  • In Reaktion 2 von Reaktionsschema 7 wird die Verbindung der Formel XXXVIII in die entsprechende Verbindung der Formel XXIX nach den oben in den Reaktionen 1 und 2 von Reaktionsschema 1 beschriebenen Verfahren umgewandelt.
  • In Reaktion 3 von Reaktionsschema 7 wird die Anilinverbindung der Formel XXXIX in die entsprechende Indolverbindung der Formel XXXX nach den oben in den Reaktionen 3, 4 und 5 von Reaktionsschema 1 beschriebenen Verfahren umgewandelt.
  • In Reaktion 4 von Reaktionsschema 7 wird die Verbindung der Formel XXXX in die entsprechende Verbindung der Formel XXXXI nach dem oben in Reaktion 5 von Reaktionsschema 1 beschriebenen Verfahren umgewandelt.
  • In Reaktion 1 von Reaktionsschema 8 wird die Verbindung der Formel XXXX in die entsprechende Verbindung der Formel XXXII durch Reduktion von XXXX mit Triethylsilan und Trifluoressigsäure in einem Lösemittel, wie Dichlormethan, umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während eines Zeitraums zwischen etwa 12 h und etwa 24 h, vorzugsweise etwa 18 h, gerührt.
  • In Reaktion 2 von Reaktionsschema 8 wird die Verbindung der Formel XXXX in die entsprechende Hydroxyverbindung der Formel XXXXIII durch Behandeln von XXXX mit Natriumborhydrid in Gegenwart eines polaren protischen Lösemittels, wie Ethanol, umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während eines Zeitraums zwischen etwa 30 min und etwa 24 h, vorzugsweise etwa 4 h, gerührt.
  • In Reaktion 3 von Reaktionsschema 8 wird die Verbindung der Formel XXXXII in die entsprechende Verbindung der Formel XXXXIV durch Behandeln von XXXXII mit einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, in Gegenwart von Wasser und eines polaren protischen Lösemittels, wie Methanol, umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während eines Zeitraums zwischen etwa 12 h und etwa 25 h, vorzugsweise etwa 20 h, gerührt.
  • In Reaktion 4 von Reaktionsschema 8 wird die Verbindung der Formel XXXXIII in die entsprechende Verbindung der Formel XXXXV nach dem oben in Reaktion 3 von Reaktionsschema 8 beschriebenen Verfahren umgewandelt.
  • Wenn die oben beschriebenen Reaktionen andere Verfahren für andere Reaktionsschemata betreffen, sind derartige Verfahren natürlich analoge Verfahren. Alle Variablen sind, falls nicht anders angegeben, wie für Verbindungen der Formel I definiert.
  • In einer Kombinationstherapiebehandlung werden sowohl die Verbindungen dieser Erfindung als auch die anderen Arzneimitteltherapien Säugern (beispielsweise Menschen, Männern oder Frauen) durch herkömmliche Formulierungen und Verfahren, wie oben beschrieben, verabreicht. Wie dem Fachmann klar ist, hängen die therapeutisch wirksamen Mengen dieser Erfindung und der anderen Arzneimitteltherapien, die einem Patienten in einer Kombinationstherapiebehandlung zu verabreichen sind, von einer Zahl von Faktoren ab, die, ohne Beschränkung, die gewünschte biologische Aktivität, den Zustand des Patienten und die Toleranz für das Arzneimittel umfassen.
  • Dosierungen und Verabreichungsverfahren der anderen Arzneimitteltherapien, die in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, sind einschlägig bekannt, beispielsweise wie in den im folgenden beschriebenen Patenten, Patentanmeldungen und Veröffentlichungen, die hier in ihrer Gesamtheit als Bezug aufgenommen sind, angegeben.
  • Beispielsweise sind die Eigenschaften von Patienten mit einem Risiko für Atherosklerose dem Fachmann bekannt und sie umfassen Patienten, bei denen eine Familiengeschichte einer kardiovaskulären Erkrankung einschließlich von Hypertonie und Atherosklerose besteht, fettsüchtige Patienten, Patienten, die sich nicht häufig bewegen, Patienten mit Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie und/oder Hypertriglyceridämie, Patienten mit hohen LDL- oder Lp(a)-Spiegeln, Patienten mit niedrigen HDL-Spiegeln und dgl.
  • In einem Aspekt können die vorliegenden Verbindungen bei der Behandlung von Diabetes, der beeinträchtigte Glucoseto leranz, Insulinresistenz, insulinabhängigen Diabetes mellitus (Typ I) und nichtinsulinabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM oder Typ II) umfasst, verwendet werden. Bei der Behandlung von Diabetes werden auch die Diabeteskomplikationen, wie Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie oder Katarakte, umfasst.
  • Der bevorzugte Diabetestyp, der durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu behandeln ist, ist nichtinsulin-abhängiger Diabetes mellitus, der auch als Typ-II-Diabetes oder NIDDM bekannt ist.
  • Diabetes kann durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung an einen Patienten mit Diabetes (Typ I oder Typ II), Insulinresistenz, beeinträchtigter Glucosetoleranz oder einer der Diabeteskomplikationen, wie Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie oder Katarakte, behandelt werden. Ebenfalls in Betracht gezogen wird, dass Diabetes durch Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zusammen mit anderen Mitteln, die zur Behandlung von Diabetes verwendet werden können, behandelt wird.
  • Repräsentative Mittel, die zur Behandlung von Diabetes in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen Insulin und Insulinanaloga (beispielsweise LysPro-Insulin); GLP-1(7-37) (Insulinotropin) und GLP-1(7-36)-NH2; Sulfonylharnstoffe und Analoga: Chlorpropamid, Glibenclamid, Tolbutamid, Tolazamid, Acetohexamid, Glypizid®, Glimepirid, Repaglinid, Meglitinid; Biguanide: Metformin, Phenformin, Buformin; α2-Antagonisten und Imidazoline: Midaglizol, Isaglidol, Deriglidol, Idazoxan, Efaroxan, Fluparoxan; andere Insulin-Sekretagoga: Linoglirid, A-4166; Glitazone: Ciglitazon, Actos® (Pioglitazon), Englitazon, Troglitazon, Darglitazon, Avandia® (BRL49653); Fettsäureoxidationsinhibitoren: Clomoxir, Etomoxir; α-Dosierungen und Verabreichungsverfahren der anderen Arzneimitteltherapien, die in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, sind einschlägig bekannt, beispielsweise wie in den im folgenden beschriebenen Patenten, Patentanmeldungen und Veröffentlichungen, die hier in ihrer Gesamtheit als Bezug aufgenommen sind, angegeben.
  • Beispielsweise sind die Eigenschaften von Patienten mit einem Risiko für Atherosklerose dem Fachmann bekannt und sie umfassen Patienten, bei denen eine Familiengeschichte einer kardiovaskulären Erkrankung einschließlich von Hypertonie und Atherosklerose besteht, fettsüchtige Patienten, Patienten, die sich nicht häufig bewegen, Patienten mit Hypercholesterinämie, Hyperlipidämie und/oder Hypertriglyceridämie, Patienten mit hohen LDL- oder Lp(a)-Spiegeln, Patienten mit niedrigen HDL-Spiegeln und dgl.
  • In einem Aspekt können die vorliegenden Verbindungen bei der Behandlung von Diabetes, der beeinträchtigte Glucosetoleranz, Insulinresistenz, insulinabhängigen Diabetes mellitus (Typ I) und nichtinsulinabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM oder Typ II) umfasst, verwendet werden. Bei der Behandlung von Diabetes werden auch die Diabeteskomplikationen, wie Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie oder Katarakte, umfasst.
  • Der bevorzugte Diabetestyp, der durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu behandeln ist, ist nichtinsulin-abhängiger Diabetes mellitus, der auch als Typ-II-Diabetes oder NIDDM bekannt ist.
  • Diabetes kann durch Verabreichung einer therapeutisch wirk samen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung an einen Patienten mit Diabetes (Typ I oder Typ II), Insulinresistenz, beeinträchtigter Glucosetoleranz oder einer der Diabeteskomplikationen, wie Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie oder Katarakte, behandelt werden. Ebenfalls in Betracht gezogen wird, dass Diabetes durch Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung zusammen mit anderen Mitteln, die zur Behandlung von Diabetes verwendet werden können, behandelt wird.
  • Repräsentative Mittel, die zur Behandlung von Diabetes in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen Insulin und Insulinanaloga (beispielsweise LysPro-Insulin); GLP-1(7-37) (Insulinotropin) und GLP-1(7-36)-NH2; Sulfonylharnstoffe und Analoga: Chlorpropamid, Glibenclamid, Tolbutamid, Tolazamid, Acetohexamid, Glypizid®, Glimepirid, Repaglinid, Meglitinid; Biguanide: Metformin, Phenformin, Buformin; α2-Antagonisten und Imidazoline: Midaglizol, Isaglidol, Deriglidol, Idazoxan, Efaroxan, Fluparoxan; andere Insulin-Sekretagoga: Linoglirid, A-4166; Glitazone: Ciglitazon, Actos® (Pioglitazon), Englitazon, Troglitazon, Darglitazon, Avandia® (BRL49653); Fettsäureoxidationsinhibitoren: Clomoxir, Etomoxir; α-Glucosidaseinhibitoren; Acarbose, Miglitol, Emiglitat, Voglibose, MDL-25637, Camiglibose, MDL-73945; β-Agonisten: BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI D7114, CL 316243; Phosphodiesteraseinhibitoren: L-386398; Lipidsenker: Benfluorex; Antifettsuchtmittel: Fenfluramin; Vanadat und Vanadiumkomplexe (beispielsweise Naglivan®) und Peroxovanadiumkomplexe; Amylinantagonisten; Glucagonantagonisten; Gluconeogeneseinhibitoren; Somatostatinanaloga; Antilipolytika: Nicotinsäure, Acipimox, WAG 994. Ebenfalls zur Verwendung in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen werden Pramlintid (SymlinTM), AC 2993 und Nateglinid. Jedes Mittel oder jede Kombination von Mitteln kann wie oben beschrieben verabreicht werden.
  • Ferner können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem oder mehreren Aldosereduktaseinhibitoren, Glykogenphosphorylaseinhibitoren, Sorbitdehydrogenaseinhibitoren, NHE-1-Inhibitoren und/oder Glucocorticoidrezeptorantagonisten verwendet werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Kombination mit einem Aldosereduktaseinhibitor verwendet werden. Aldosereduktaseinhibitoren stellen eine Klasse von Verbindungen dar, die wegen ihrer Verwendbarkeit bei der Behandlung von Zuständen, die durch Diabeteskomplikationen, wie diabetische Neuropathie und Nephropathie, entstehen, weit bekannt sind. Derartige Verbindungen sind dem Fachmann bekannt und werden durch biologische Standardtests ohne weiteres identifiziert. Beispielsweise sind der Aldosereduktaseinhibitor Zopolrestat, 3,4-Dihydro-4-oxo-3-[[5-(trifluormethyl)-2-benzothiazolyl]methyl]-1-phthalazinessigsäure, und verwandte Verbindungen in dem US-Patent 4 939 140 des gleichen Anmelders beschrieben.
  • Es gibt eine Lehre zur Verwendung von Aldosereduktaseinhibitoren zur Senkung von Lipidspiegeln in Säugern. Siehe beispielsweise das US-Patent 4 492 706 von Kallai-sanfacon und EP 0 310 931 A2 .
  • Das US-Patent 5 064 830 offenbart die Verwendung bestimmter Oxophthalazinylessigsäure-Aldosereduktaseinhibitoren einschließlich von Zopolrestat zur Senkung von Harnsäurespiegeln im Blut.
  • Das US-Patent 5 391 551 des gleichen Anmelders offenbart die Verwendung bestimmter Aldosereduktaseinhibitoren ein schließlich von Zopolrestat zur Senkung der Lipidspiegel im Blut bei Menschen. Die Offenbarung lehrt, dass die therapeutischen Verwendbarkeiten von der Behandlung von Erkrankungen, die durch einen erhöhten Triglyceridspiegel im Blut verursacht sind, abgeleitet sind. Derartige Erkrankungen umfassen kardiovaskuläre Erkrankungen, wie Thrombose, Arteriosklerose, Myokardinfarkt und Angina pectoris. Ein bevorzugter Aldosereduktaseinhibitor ist Zopolrestat.
  • Der Ausdruck Aldosereduktaseinhibitor bezeichnet Verbindungen, die die biologische Umwandlung von Glucose in Sorbit, die durch das Enzym Aldosereduktase katalysiert wird, hemmen. Jeder Aldosereduktaseinhibitor kann in einer Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die Hemmung von Aldosereduktase wird durch den Fachmann gemäß Standardtests ohne weiteres bestimmt (J. Malone, Diabetes, 29: 861-864 (1980), "Red Cell Sorbitol, An Indicator of Diabetic Control"). Eine Vielzahl von Aldosereduktaseinhibitoren ist hier beschrieben; jedoch sind andere Aldosereduktaseinhibitoren, die in den Zusammensetzungen und Verfahren dieser Erfindung verwendbar sind, dem Fachmann bekannt.
  • Die Aktivität eines Aldosereduktaseinhibitors in einem Gewebe kann durch Testen der Menge eines Aldosereduktaseinhibitors, die zur Senkung von Gewebesorbit (d.h. durch Hemmung der weiteren Produktion von Sorbit infolge einer Blockierung von Aldosereduktase) oder Senkung von Gewebefructose (durch Hemmung der Produktion von Sorbit infolge einer Blockierung von Aldosereduktase und folglich der Produktion von Fructose) erforderlich ist, bestimmt werden.
  • Daher umfassen weitere Beispiele für Aldosereduktaseinhibitoren, die in den Zusammensetzungen, Kombinationen und Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, die fol genden:
    • 1. 3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-3,4-dihydro-4-oxo-1-phthalazinessigsärue (Ponalrestat, US-Patent 4 251 528);
    • 2. N-[[(5-Trifluormethyl)-6-methoxy-1-naphthalinyl]thioxomethyl]-N-methylglycin (Tolrestat, US-Patent 4 600 724);
    • 3. 5-[(Z,E)-β-Methylcinnamyliden]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidenessigsäure (Epalrestat, US-Patente 4 464 382; 4 791 126; und 4 831 045);
    • 4. 3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-7-chlor-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-chinazolinessigsäure (Zenarestat, US-Patente 4 734 419 und 4 883 800);
    • 5. 2R,4R-6,7-Dichlor-4-hydroxy-2-methylchroman-4-essigsäure (US-Patent 4 883 410);
    • 6. 2R,4R-6,7-Dichlor-6-fluor-4-hydroxy-2-methylchroman-4-essigsäure (US-Patent 4 883 410);
    • 7. 3,4-Dihydro-2,8-diisopropyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-4-essigsäure (US-Patent 4 771 050);
    • 8. 3,4-Dihydro-3-oxo-4-[(4,5,7-trifluor-2-benzothiazolyl)methyl]-2H-1,4-benzothiazin-2-essigsäure (SPR-210, US-Patent 5 252 572);
    • 9. N-[3,5-Dimethyl-4-[(nitromethyl)sulfonyl]phenyl]-2-methyl-benzolacetamid (ZD5522, US-Patente 5 270 342 und 5 430 060);
    • 10. (S)-6-(Fluorspiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2,5'-dion (Sorbinil, US-Patent 4 130 714);
    • 11. d-2-Methyl-6-fluor-spiro(chroman-4',4'-imidazolidin)-2',5'-dion (US-Patent 4 540 704);
    • 12. 2-Fluor-spiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)-2',5'-dion (US-Patent 4 438 272);
    • 13. 2,7-Di-fluor-spiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)-2',5'-dion (US-Patente 4 436 745 und 4 438 272);
    • 14. 2,7-Di-fluor-5-methoxy-spiro(9H-fluuoren-9,4'-imidazolidin)-2',5'-dion (US-Patente 4 436 745 und 4 438 272);
    • 15. 7-Fluor-spiro(5H-indenol[1,2-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin)-2,5'-dion (US-Patente 4 436 745 und 4 438 272);
    • 16. d-cis-6'-Chlor-2',3'-dihydro-2'-methyl-spiro(imidazolidin-4,4'-4'-H-pyrano(2,3-b)pyridin)-2,5-dion (US-Patent 4 980 357);
    • 17. Spiro[imidazolidin-4,5'(6H)-chinolin]2,5-dion-3'-chlor-7',8'-dihydro-7'-methyl-(5'-cis) (US-Patent 5 066 659);
    • 18. (2S,4S)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro(chroman-4,4'-imidazolidin)-2-carboxamid (US-Patent 5 447 946); und
    • 19. 2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)methyl]-6-fluorspiro[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron (ARI-509, US-Patent 5 037 831).
  • Weitere Aldosereduktaseinhibitoren umfassen Verbindungen mit der folgenden Formel Ia:
    Figure 00620001
    und pharmazeutisch akzeptable Salze und Prodrugs derselben, worin Z O der S bedeutet;
    R1 Hydroxy oder eine Gruppe, die in vivo unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R1 OH ist, entfernbar ist, bedeutet; und
    X und Y gleich oder verschieden sind und aus Wasserstoff, Trifluormethyl, Fluor und Chlor ausgewählt sind.
  • Eine bevorzugte Untergruppe in der obigen Gruppe von Aldosereduktaseinhibitoren umfasst die nummerierten Verbindungen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10 und 17 und die folgenden Verbindungen der Formel Ia:
    • 20. 3,4-Dihydro-3-(5-fluorbenzothiazol-2-ylmethyl)-oxophthalazin-1-yl-essigsäure [R1 = Hydroxy; X = F; Y = H];
    • 21. 3-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-oxophthalazin-1-ylessigsäure [R1 = Hydroxy; X = Y = F];
    • 22. 3-(5-Chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-oxophthalazin-1-ylessigsäure [R1 = Hydroxy; X = Cl; Y = H];
    • 23. 3-(5,7-Dichlorbenzothiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-oxophthalazin-1-ylessigsäure [R1 = Hydroxy; X = Y = Cl];
    • 24. 3,4-Dihydro-4-oxo-3-(5-trifluormethylbenzoxazol-2-ylmethyl)phthalazin-1-ylessigsäure [R1 = Hydroxy; X = CF3; Y = H];
    • 25. 3,4-Dihydro-3-(5-fluorbenzoxazol-2-ylmethyl)-4-oxophthalazin-1-yl-essigsäure [R1 = Hydroxy; X = F; Y = H];
    • 26. 3-(5,7-Difluorbenzoxazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-oxophthalazin-1-ylessigsäure [R1 = Hydroxy; X = Y = F];
    • 27. 3-(5-Chlorbenzoxazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-oxophthalazin-1-ylessigsäure [R1 = Hydroxy; X = Cl; Y = H];
    • 28. 3-(5,7-Dichlorbenzoxazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-oxophthalazin-1-ylessigsäure [R1 = Hydroxy; X = Y = Cl]; und
    • 29. Zopolrestat; 3,4-Dihydro-4-oxo-3-[[5-(trifluormethyl)-2-benzothiazolyl]methyl]-1-phthalazinessigsäure [R1 = Hydroxy; X = Trifluormethyl; Y = H].
  • In den Verbindungen 20–23 und 29 bedeutet Z S. In den Verbindungen 24–28 bedeutet Z O.
  • Von der obigen Untergruppe sind die Verbindungen 20–29 bevorzugt, wobei 29 besonders bevorzugt ist. Verfahren zur Herstellung der Aldosereduktaseinhibitoren der Formel Ia können in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 99/26659 gefunden werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit einem Glucocorticoidrezeptormodulator oder noch besser einem Glucocorticoidrezeptorantagonisten verwendet werden. Der Glucocorticoidrezeptor (GR) ist in auf Glucocorticoid reagierenden Zellen vorhanden, wo er im Cytosol in einem inaktiven Zustand vorhanden ist, bis er durch einen Agonisten stimuliert wird. Bei Stimulation erfolgt eine Translokation des Glucocorticoidrezeptors in den Zellkern, wo er spezifisch mit DNA und/oder Protein(en) wechselwirkt und die Transkription in einer auf Glucocorticoid ansprechenden Weise regelt. Zwei Beispiele für Proteine, die mit dem Glucocorticoidrezeptor wechselwirken, sind die Transkriptionsfaktoren API und NFκ–β. Derartige Wechselwirkungen führen zu einer Hemmung der API- und NFκ–β-vermittelten Transkription und es wird angenommen, dass sie für die entzündungshemmende Aktivität von endogen verabreichten Glucocorticoiden verantwortlich sind. Ferner können Glucocorticoide auch von der nukleären Transkription unabhängige physiologische Wirkungen ausüben. Biologisch relevante Glucocorticoidrezeptoragonisten umfassen Cortisol und Corticosteron. Viele synthetische Glucocorticoidrezeptoragonisten einschließlich von Dexamethason, Prednison und Prednisilon existieren. Per Definition binden Glucocorticoidrezeptorantagonisten an den Rezeptor und verhindern eine Bindung von Glucocorticoidrezeptoragonisten und das Auslösen von GR-vermittelten Ereignissen einschließlich der Transkription. RU486 ist ein Beispiel für einen nichtselektiven Glucocorticoidrezeptorantagonisten. GR-Antagonisten können bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit einem Überschuss oder Mangel von Glucocorticoiden im Körper verbunden sind, verwendet werden. Derart können sie zur Behandlung des folgenden verwendet werden: Fettsucht, Diabetes, eine kardiovaskuläre Erkrankung, Hypertonie, Syndrom X, Depression, Angst, Glaukom, Humanimmunschwächevirus (HIV) oder erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS), Neorodegeneratino (beispielsweise Alzheimer und Parkinson), Wahrnehmungsverstärkung, Cushing-Syndrom, Morbus Addison, Osteoporose, Hinfälligkeit, entzündliche Erkrankungen (wie Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Asthma und Rhinitis), Tests der Nebennierenfunktion, Virusinfektion, Immunschwäche, Immunmodulation, Autoimmunerkrankungen, Allergien, Wundheilung, Zwangsverhalten, Mehrfacharzneimittelresistenz, Sucht, Psychose, Anorexie, Kachexie, posttraumatisches Stresssyndrom, postoperative Knochenfraktur, medizinischer Katabolismus und Prävention von Muskelschwäche. Beispiele für GR-Antagonisten, die in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen Verbindungen, die in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 00/66522 des gleichen Anmelders, die hierdurch als Bezug aufgenommen ist, offenbart sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit einem Sorbitdehydrogenaseinhibitor verwendet werden. Sorbitdehydrogenaseinhibitoren senken Fructosespiegel und wurden zur Behandlung oder Prävention von Diabeteskomplikationen, wie Neuropathie, Retinopathie, Nephropathie, Kardiomyopathie, Mikroangiopathie und Makroangiopathie verwendet. Die US-Patente 5 728 704 und 5 866 578 offenbaren Verbindungen und ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Diabeteskomplikationen durch Hemmung des Enzyms Sorbitdehydrogenase.
  • Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung kann auch in Kombination mit einem Natrium-Wasserstoff-Austauscher-Typ-1 (NHE-1)-Inhibitor verwendet werden. Beispiele für NHE-1-Inhibitoren umfassen Verbindungen, die in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 99/43663, die hierdurch als Bezug aufgenommen ist, offenbart sind.
  • Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung kann auch in Kombination mit einem Glykogenphosphorylaseinhibitor verwendet werden. Beispiele für Glykogenphosphorylaseinhibitoren sind in der US Non-provisional Patent Application 09/670759, eingereicht am 27. September 2000, des gleichen Anmelders, und den veröffentlichten internationalen Patentanmeldungen WO 96/39384 und WO 96/39385 des gleichen Anmelders, die hierdurch als Bezug aufgenommen sind, angegeben.
  • Jeder Glykogenphosphorylaseinhibitor kann in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Eine Glykogenphosphorylasehemmung wird durch den Fachmann gemäß Standardtests ohne weiteres bestimmt (beispielsweise Pesce et al., Clinical Chemistry 23: 1711-1717 (1977)). Eine Vielzahl von Glykogenphosphorylaseinhibitoren sind oben beschrieben, doch sind andere Glykogenphosphorylaseinhibitoren dem Fachmann bekannt (beispielsweise veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 95/24391-A und die in US-Patent 5 952 363 offenbarten). Die folgenden Dokumente offenbaren ebenfalls Glykogenphosphorylaseinhibitoren, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können: US-Patent 5 998 463; Oikanomakos et al., Protein Science, 1999, 8 (10) 1930-1945, das insbesondere die Verbindung 3-Isopropyl-4-(2-chlorphenyl)-2,4-dihydro-1-ethyl-2-methylpyridin offenbart; die veröffentlichten internationalen Patentanmeldungen WO 95/24391, WO 97/09040, WO 98/40353, WO 98/50359 und WO 97/31901; EP 884050 und Hoover et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 2934-2938.
  • Darüber hinaus können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit anderen pharmazeutischen Mitteln, wie einem Cholesterinbiosyntheseinhibitor oder Cholesterinabsorptionsinhibitor, insbesondere einem HMG- CoA-Reduktaseinhibitor oder einem HMG-CoA-Synthaseinhibitor oder einem HMG-CoA-Reduktase- oder -Synthasegenexpressionsinhibitor, einem CETP-Inhibitor, einem Gallensäuremaskierungsmittel, einem Fibrat, einem ACAT-Inhibitor, einem Squalensynthetaseinhibitor, einem Antioxidationsmittel oder Niacin verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit einer natürlich vorkommenden Verbindung, die eine Senkung von Plasmacholesterinspiegeln bewirkt, verabreicht werden. Derartige natürlich vorkommende Verbindungen werden üblicherweise als Nutraceuticals bezeichnet und umfassen beispielsweise Knoblauchextrakt und Niacin.
  • Ferner können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem Apolipoprotein-B-Sekretionsinhibitor und/oder mikrosomalen Triglyceridtransferprotein (MTP)-Inhibitor verwendet werden. Einige bevorzugte Apolipoprotein-B-Sekretionsinhibitoren und/oder MTP-Inhibitoren sind in dem US-Patent 5 919 795 des gleichen Anmelders offenbart.
  • Eine Vielzahl von Apo-B-Sekretion/MTP-Inhibitoren sind dem Fachmann üblicher Erfahrung bekannt. Obwohl ein beliebiger Apo-B-Sekretion/MTP-Inhibitor bei der Durchführung der Verfahren und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, umfassen allgemein bevorzugte Apo-B-Sekretion/MTP-Inhibitoren die Verbindungen, die in beispielsweise den veröffentlichten europäischen Patentanmeldungen EP 643057 , EP 719763 , EP 753517 , EP 764647 , EP 765878 , EP 779276 , EP 779279 , EP 799828 , EP 799829 , EP 802186 , EP 802188 , EP 802192 und EP 802197 , den veröffentlichten internationalen Patentanmeldungen WO 96/13499, WO 96/33193, WO 96/40640, WO 97/26240, WO 97/43255, WO 97/43257, WO 98/16526 und WO 98/23593 und US-Patent 5 595 872, 5 646 162, 5 684 014, 5 712 279, 5 739 135 und 5 789 197 offenbart sind.
  • Besonders bevorzugte Apo-B-Sekretion/MTP-Inhibitoren sind die Biphenyl-2-carbonsäure-tetrahydroisochinolin-6-yl-amidderivate, die in den veröffentlichten internationalen Patentanmeldungen WO 96/40640 und WO 98/23593 offenbart sind. Besonders bevorzugte Apo-B-Sekretion/MTP-Inhibitoren, die in den veröffentlichten internationalen Patentanmeldungen WO 96/40640 und WO 98/23593 offenbart und in den Verfahren und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, sind 4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(1H-[1,2,4]triazol-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochin-6-yl]amid und 4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(acetylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochin-6-yl]amid.
  • Eine weitere besonders bevorzugte Klasse von Apo-B-Sekretion/MTP-Inhibitoren ist in den US-Patenten 5 595 872, 5 721 279, 5 739 135 und 5 789 197 offenbart.
  • Besonders bevorzugte Apo-B-Sekretion/MTP-Inhibitoren, die in den US-Patenten 5 595 872, 5 721 279, 5 739 135 und 5 789 197 offenbart und in den Verfahren und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, sind 9-(4-{4-[4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)amino]piperidin-1-yl}-butyl-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluorethyl)amid und 9-{4-[4-(2-Benzothiazol-2-yl-benzoylamino)piperidin-1-yl]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluorethyl)amid.
  • Eine weitere Klasse besonders bevorzugter Apo-B-Sekretion/MTP-Inhibitoren ist in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 98/16526 offenbart.
  • Besonders bevorzugte Apo-B-Sekretion/MTP-Inhibitoren, die in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 98/16526 offenbart und in den Verfahren und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, sind [11a-R]-8-[(4-Cyanophenyl)methoxy]-2-cyclopentyl-2-(prop-2-enyl)-2,3,11,11a-tetrahydro-6H-pyrazino[1,2b]isochinolin-1,4-dion und [11a-R]-Cyclopentyl-7-(prop-2-enyl)-8-[(pyridin-2-yl)methoxy]-2,3,11,11a-tetrahydro-6H-pyrazino[1,2b]isochinolin-1,4-dion.
  • Eine weitere besonders bevorzugte Klasse von Apo-B-Sekretion/MTP-Inhibitoren ist in US-Patent 5 684 014 offenbart.
  • Ein besonders bevorzugter Apo-B-Sekretion/MTP-Inhibitor, der in US-Patent 5 684 014 offenbart und in den Verfahren und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendbar ist, ist 2-Cyclopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-pyrido[2,3-b]indol-9-ylmethyl)phenyl]-N-(2-hydroxy-1-phenylethyl)acetamid.
  • Eine weitere Klasse besonders bevorzugter Apo-B-Sekretion/MTP-Inhibitoren ist in US-Patent 5 646 162 offenbart.
  • Ein besonders bevorzugter Apo-B-Sekretion/MTP-Inhibitor, der in US-Patent 5 646 162 offenbart und in den Verfahren und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendbar ist, ist 2-Cyclopentyl-N-(2-hydroxy-1-phenylethyl)-2-[4-(chinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetamid.
  • Weitere Apo-B-Sekretion/MTP-Inhibitoren, die in Kombination mit durch die vorliegende Erfindung identifizierten Verbindungen verwendet werden können, sind in der US Nonprovisional Patent Application 09/711281, eingereicht am 9. November 2000, des gleichen Anmelders offenbart. Beispiele für speziell bevorzugt Apo-B-Sekretion/MTP-Inhibitoren sind in dieser Anmeldung, die hierdurch als Bezug aufgenommen ist, offenbart.
  • Spezifische Cholesterinabsorptionsinhibitoren und Cholesterinbiosyntheseinhibitoren sind im folgenden detailliert beschrieben. Weitere Cholesterinabsorptionsinhibitoren sind dem Fachmann bekannt und beispielsweise in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 94/00480 beschrieben.
  • Ein beliebiger HMG-CoA-Reduktaseinhibitor kann als weitere Verbindung in dem Kombinationstherapieaspekt der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Der Ausdruck HMG-CoA-Reduktaseinhibitor bezeichnet eine Verbindung, die die biologische Umwandlung von Hydroxymethylglutaryl-Coenzym A in Mevalonsäure, die durch das Enzym HMG-CoA-Reduktase katalysiert wird, hemmt. Eine derartige Hemmung kann durch einen Fachmann gemäß Standardtests ohne weiteres bestimmt werden (beispielsweise Methods of Enzymology, 71: 455-509 (1981) und die dort angegebenen Literaturstellen). Eine Vielzahl dieser Verbindungen ist im folgenden beschrieben und mit Literaturstellen angegeben. Das US-Patent 4 231 938 offenbart bestimmte Verbindungen, die nach der Kultivierung eines Mikroorganismus, der zur Gattung Aspergillus gehört, isoliert wurden, beispielsweise Lovastatin. Ferner offenbart das US-Patent 4 444 784 synthetische Derivate der im vorhergehenden genannten Verbindungen, wie Simvastatin. Ferner offenbart das US-Patent 4 739 073 bestimmte substituierte Indole, wie Fluvastatin. Ferner offenbart das US-Patent 4 346 227 ML-236B-Derivate, wie Pravastatin. Ferner lehrt die EP 491226 bestimmte Pyridyldihydroxyheptensäuren, wie Rivastatin. Ferner offenbart das US-Patent 4 647 576 bestimmte 6-[2-(substituiertes Pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one, wie Atorvastatin. Andere HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren sind dem Fachmann bekannt. Beispiele für auf dem Markt befindliche Produkte, die HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren enthalten, umfassen Baycol®, Lescol®, Lipitor®, Mevacor®, Pravachol® und Zocor®.
  • Jeder beliebige HMG-CoA-Reduktaseinhibitor kann als weitere Verbindung in dem Kombinationstherapieaspekt dieser Erfindung verwendet werden. Der Ausdruck HMG-CoA-Synthaseinhibitor bezeichnet eine Verbindung, die die Biosynthese von Hydroxymethylglutaryl-Coenzym A aus Acetyl-Coenzym A und Acetoacetyl-Coenzym A, die durch das Enzym HMG-CoA-Synthase katalysiert wird, hemmt. Eine derartige Hemmung kann durch den Fachmann gemäß Standardtests ohne weiteres bestimmt werden (beispielsweise Methods of Enzymology, 35: 155-160 (1975); und Methods of Enzymology, 110: 19-26 (1985) und die dort angegebenen Literaturstellen). Eine Vielzahl dieser Verbindungen sind im folgenden beschrieben und mit Literaturstellen angegeben. Das US-Patent 5 120 729 offenbart bestimmte β-Lactamderivate. Das US-Patent 5 064 856 offenbart bestimmte Spirolactonderivate, die durch Kultivieren des Mikroorganismus MF5253 hergestellt werden. Das US-Patent 4 847 271 offenbart bestimmte Oxetanverbindungen, wie 11-(3-Hydroxymethyl-4-oxo-2-oxetayl)-3,5,7-trimethyl-2,4-undecadiensäurederivate. Andere HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren, die in den Verfahren, Zusammensetzungen und Kits der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, sind dem Fachmann bekannt.
  • Jede beliebige Verbindung, die die HMG-CoA-Reduktasegenexpression verringert, kann als weitere Verbindung in dem Kombinationstherapieaspekt dieser Erfindung verwendet werden. Diese Mittel können HMG-CoA-Reduktasetranskriptionsinhibitoren sein, die die Transkription von DNA blockieren, oder -translationsinhibitoren sein, die eine Translation von mRNA mit Codierung für HMG-CoA-Reduktase in Protein verhindern. Derartige Inhibitoren können entweder die Transkription oder Translation direkt beeinflussen oder in Verbindungen, die die im vorhergehenden genannten Attribute aufweisen, durch ein oder mehrere Enzyme in der Cholesterinbiosynthesekaskade biologisch umgewandelt werden oder zur Ansammlung eines Isoprenmetaboliten, der die im vorhergehenden genannten Aktivitäten aufweist, führen. Eine derartige Regulation wird durch den Fachmann gemäß Standardtests ohne weiteres bestimmt (Methods of Enzymology, 110: 9-19 (1985)). Mehrere derartige Verbindungen sind im folgenden beschrieben und mit Literaturstellen angegeben; jedoch sind andere Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktasegenexpression dem Fachmann bekannt, beispielsweise offenbart das US-Patent 5 041 432 bestimmte 15-substituierte Lanosterolderivate, die Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktasegenexpression sind. Andere oxygenierte Sterole, die die Biosynthese von HMG-CoA-Reduktase unterdrücken, werden bei E. I. Mercer (Prog. Lip. Res., 32: 357-416 (1993)) diskutiert.
  • Jede beliebige Verbindung mit Aktivität als CETP-Inhibitor kann als die zweite Verbindung in dem Kombinationstherapieaspekt der vorliegenden Erfindung dienen. Der Ausdruck CETP-Inhibitor bezeichnet Verbindungen, die den durch Cholesterylestertransferprotein (CETP) vermittelten Transport verschiedener Cholesterylester und Triglyceride von HDL zu LDL und VLDL hemmen. Eine Vielzahl dieser Verbindungen sind im folgenden beschrieben und mit Literaturstellen angegeben; jedoch sind andere CETP-Inhibitoren dem Fachmann bekannt. Das US-Patent 5 512 548 offenbart bestimmte Polypeptidderivate mit Aktivität als CETP-Inhibitoren, während bestimmte CETP hemmende Rosenonolactonderivate und phosphathaltige Analoga von Cholesterylester in J. Antibiot., 49 (8): 815-816 (1996) bzw. Bioorg. Med. Chem. Lett., 6: 1951-1954 (1996) offenbart sind.
  • Bevorzugte CETP-Inhibitoren, die in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen diejenigen, die in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 00/17164 des gleichen Anmelders, die hierdurch als Bezug aufgenommen ist, beschrieben sind.
  • Jeder beliebige ACAT-Inhibitor kann als weitere Verbindung in dem Kombinationstherapieaspekt dieser Erfindung verwendet werden. Der Ausdruck ACAT-Inhibitor bezeichnet eine Verbindung, die die intrazelluläre Veresterung von Nahrungscholesterin durch das Enzym Acyl-CoA-Cholesterinacyltransferase hemmt. Eine derartige Hemmung kann durch den Fachmann nach Standardtests, wie das Verfahren von Heider et al., das in Journal of Lipid Research, 24: 1127 (1983), beschrieben ist, ohne weiteres bestimmt werden. Eine Vielzahl dieser Verbindungen sind im folgenden beschrieben und mit Literaturstellen angegeben, jedoch sind andere ACAT-Inhibitoren dem Fachmann bekannt. Das US-Patent 5 510 379 offenbart bestimmte Carboxysulfonate, während die veröffentlichten internationalen Patentanmeldungen WO 96/26948 und WO 96/10559 beide Harnstoffderivate mit ACAT-Hemmaktivität offenbaren.
  • Eine beliebige Verbindung mit Aktivität als Squalensynthetaseinhibitor kann als weitere Verbindung in dem Kombinationstherapieaspekt der vorliegenden Erfindung dienen. Der Ausdruck Squalensynthetaseinhibitor bezeichnet Verbindungen, die die Kondensation von zwei Molekülen Farnesylpyrophosphat unter Bildung von Squalen, eine Reaktion, die durch das Enzym Squalensynthetase katalysiert wird, hemmen. Eine derartige Hemmung wird durch den Fachmann nach Standardmethoden ohne weiteres bestimmt (Methods of Enzymology, 15: 393-454 (1969) und Methods of Enzymology, 110: 359-373 (1985) und dort angegebene Literaturstellen). Eine Zusammenfassung von Squalensynthetaseinhibitoren wurde in Curr. Op. Ther. Patents, 861-4 (1993) kompiliert. Die veröffentlichte europäische Patentanmeldung 0 567 026 A1 offenbart bestimmte 4,1-Benzoxazepinderivate als Squalensynthetaseinhibitoren und deren Verwendung bei der Behandlung von Hypercholesterinämie und als Fungizide. Die veröffentlichte europäische Patentanmeldung 0 645 378 A1 offenbart bestimmte sieben- und achtgliedrige Heterocyclen als Squalensynthetaseinhibitoren und deren Verwendung bei der Behandlung und Prävention von Hypercholesterinämie und Pilzinfektionen. Die veröffentlichte europäische Patentanmeldung 0 645 377 A1 offenbart bestimmte Benzoxazepinderivate als Squalensynthetaseinhibitoren, die zur Behandlung von Hypercholesterinämie oder Koronarsklerose verwendbar sind. Die veröffentlichte europäische Patentanmeldung 0 611 749 A1 offenbart bestimmte substituierte Amidsäurederivate, die zur Behandlung von Atherosklerose verwendbar sind. Die veröffentlichte europäische Patentanmeldung 0 705 607 A2 offenbart bestimmte kondensierte sieben- und achtgliedrige heterocyclische Verbindungen, die als Antihypertriglyceridämiemittel verwendbar sind. Die veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 96/09827 offenbart bestimmte Kombinationen von Cholesterinabsorptionsinhibitoren und Cholesterinbiosyntheseinhibitoren, die Benzoxazepinderivate und Benzothiazepinderivate umfassen. Die veröffentlichte europäische Patentanmeldung 0 701 725 A1 offenbart ein Verfahren zur Herstellung bestimmter optisch aktiver Verbindungen, die Benzoxazepinderivate umfassen, die Plasmacholesterin- und Triglyceridsenkungsaktivitäten aufweisen.
  • Andere Verbindungen, die für Hyperlipidämie einschließlich von Hypercholesterinämie auf dem Markt befindlich sind und zur Behandlung von Atherosklerose dienen sollen, umfassen Gallensäuremaskierungsmittel, wie Colestid®, LoCholest® und Questran®, und Fibrinsäurederivate, wie Atromid®, Lopid® und Tricor®. Diese Verbindungen können auch in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Ebenfalls in Betracht gezogen wird, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einem Lipaseinhibitor und/oder einem Glucosidaseinhibitor, die typischerweise bei der Behandlung von Zuständen, die aus dem Vorhandensein von Triglyceriden, freien Fettsäuren, Cholesterin, Cholesterinestern oder Glucse im Übermaß resultieren, die u.a. Fettsucht, Hyperlipidämie, Hyperlipoproteinämie, Syndrom X und dgl. umfassen, verwendet werden, verabreicht werden.
  • In einer Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung kann jeder Lipaseinhibitor oder Glucosidaseinhibitor verwendet werden. Bevorzugte Lipaseinhibitoren umfassen Magen- oder Pankreaslipaseinhibitoren. Bevorzugte Glucosidaseinhibitoren umfassen Amylaseinhibitoren.
  • Ein Lipaseinhibitor ist eine Verbindung, die die Spaltung von Nahrungstriglyceriden im Stoffwechsel in freie Fettsäuren und Monoglyceride hemmt. Unter normalen physiologischen Bedingungen erfolgt eine Lipolyse über ein zweistufiges Verfahren, das die Acylierung einer aktivierten Serineinheit des Lipaseenzyms umfasst. Dies führt zur Produktion eines Fettsäure-Lipase-Hemiacetalzwischenprodukts, das dann unter Freisetzung eines Diglycerids gespalten wird. Nach einer weiteren Deacylierung wird das Lipase-Fettsäurezwischenprodukt gespalten, was zu freier Lipase, einem Monoglycerid und einer Fettsäure führt. Die gebildeten freien Fettsäuren und Monoglyceride werden in Gallensäure-Phospholipidmicellen eingebaut, die anschließend auf der Ebene des Bürstensaums des Dünndarms absorbiert werden. Die Micellen treten schließlich in den peripheren Kreislauf als Chylomikronen ein. Daher sind Verbindungen, die Lipaseinhibitoren umfassen, die die Absorption von aufgenommenen Fettvorläufern selektiv beschränken oder hemmen, bei der Behandlung von Zuständen, die Fettsucht, Hyperlipidämie, Hyperlipoproteinämie, Syndrom X und dgl. umfassen, verwendbar.
  • Pankreaslipase vermittelt die Spaltung von Fettsäuren im Stoffwechsel von Triglyceriden an den 1- und 3-Kohlenstoffpositionen. Der primäre Ort der Metabolisierung aufgenommener Fette durch Pankreaslipase, die üblicherweise in einem großen Überschuss der zum Abbau von Fetten notwendigen Mengen im oberen Dünndarm sezerniert wird, liegt im Duodenum und proximalen Jejunum. Da Pankreaslipase das primäre Enzym, das zur Absorption von Nahrungstriglyceriden erforderlich ist, ist, sind Inhibitoren bei der Behandlung von Fettsucht und den anderen verwandten Zuständen verwendbar.
  • Magenlipase ist eine immunologisch verschiedene Lipase, die für etwa 10 bis 40 % der Verdauung von Nahrungsfetten verantwortlich ist. Magenlipase wird als Reaktion auf mechanische Stimulierung, Nahrungsaufnahme, das Vorhandensein einer fetten Mahlzeit oder durch sympathische Mittel sezerniert. Die Magenlipolyse aufgenommener Fette ist von physiologischer Bedeutung bei der Versorgung mit Fettsäuren, die zum Auslösen von Pankreaslipaseaktivität im Darm notwendig sind, und auch von Bedeutung für die Fettabsorption in einer Vielzahl physiologischer und pathologischer Zustände, die mit Pankreasinsuffizienz in Verbindung stehen. Siehe beispielsweise C. K. Abrams et al., Gastroenterology, 92:125 (1987).
  • Eine Vielzahl von Lipaseinhibitoren sind dem Fachmann üblicher Erfahrung bekannt. Jedoch sind bei der praktischen Durchführung der Verfahren, pharmazeutischen Zusammensetzungen und Kits der vorliegenden Erfindung allgemein bevorzugte Lipaseinhibitoren die Inhibitoren, die aus der Gruppe von Lipstatin, Tetrahydrolipstatin (Orlistat), FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, Valilacton, Esterastin, Ebelacton A, Ebelacton B und RHC 80267, Stereoisomeren derselben und pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen und Stereoisomere ausgewählt sind. Die Verbindung Tetrahydrolipstatin ist besonders bevorzugt.
  • Die Pankreaslipaseinhibitoren Lipstatin, (2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-2-Formamido-4-methyl-valeryloxy]-2-hexyl-3-hydroxy-7,10-hexadecansäurelacton, und Tetrahydrolipstatin (Orlistat), (2S,3S,5S)-5-[(S)-2-Formamido-4-methyl-valeryloxy]-2-hexyl-3-hydroxy-hexadecansäurelacton, und die verschiedenen substituierten N-Formylleucinderivate und Stereoisomere derselben sind in US-Patent 4 598 089 offenbart.
  • Der Pankreaslipaseinhibitor FL-386, 1-[4-(2-Methylpropyl)cyclohexyl]-2-[(phenylsulfonyl)oxy]ethanon, und die damit verwandten verschieden substituierten Sulfonatderivate sind in US-Patent 4 452 813 offenbart.
  • Der Pankreaslipaseinhibitor WAY-121898, 4-Phenoxyphenyl-4-methylpiperidin-1-yl-carboxylat, und die damit verwandten verschiedenen Carbamatester und pharmazeutisch akzeptablen Salze sind in den US-Patenten 5 512 565, 5 391 571 und 5 602 151 offenbart.
  • Der Lipaseinhibitor Bay-N-3176, N-3-Trifluormethylphenyl-N'-3-chlor-4'-trifluormethylphenylharnstoff, und die damit verwandten verschiedenen Harnstoffderivate sind in US- Patent 4 405 644 offenbart.
  • Der Pankreaslipaseinhibitor Valilacton und ein Verfahren zur Herstellung desselben durch die Mikroorganismenkultur des Actinomycetes-Stamms MG147-CF2 sind in Kitahara et al., J. Antiobiotics, 40 (11), 1647-1650 (1987) offenbart.
  • Der Lipaseinhibitor Esteracin und bestimmte Verfahren zur Herstellung desselben durch Mikroorganismenkultur des Streptomyces-Stamms ATCC 31336 sind in den US-Patenten 4 189 438 und 4 242 453 offenbart.
  • Die Pankreaslipaseinhibitoren Ebelacton A und Ebelacton B und ein Verfahren zur Herstellung derselben durch die Mikroorganismenkultur des Actinomycetes-Stamms MG7-G1 sind in Umezawa et al., J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980) offenbart. Die Verwendung der Ebelactone A und B bei der Unterdrückung der Monoglyceridbildung ist in der japanischen Kokai 08-143457, veröffentlicht am 4. Juni 1996, offenbart.
  • Der Lipaseinhibitor RHC 80267, Cyclo-O,O'-[(1,6-hexandiyl)-bis(iminocarbonyl)]dioxim, und die verschiedenen damit verwandten Bis(iminocarbonyl)dioxime können nach der Beschreibung in Petersen et al., Liebigs Annalen, 562, 205-229 (1949) hergestellt werden. Die Fähigkeit von RHC 80267 zur Hemmung der Aktivität von Myokardlipoproteinlipase ist in Carroll et al., Lipids, 27, S. 305-307 (1992) und Chuang et al., J. Mol. Cell Cardiol., 22, 1009-1016 (1990) offenbart.
  • Jede geeignete Dosierung eines Lipaseinhibitors wird in Aspekten der vorliegenden Erfindung, die derartige Inhibitoren umfassen, verwendet. Die Dosierung des Lipaseinhibitors liegt allgemein im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Subjekts pro Tag, vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht des Subjekts pro Tag, die einzeln oder als geteilte Dosis verabreicht werden. Beispielsweise beträgt, wenn der Lipaseinhibitor Tetrahydrolipstatin ist, die Dosierung von Tetrahydrolipstatin vorzugsweise etwa 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht des Subjekts pro Tag. In der Praxis bestimmt der Arzt die tatsächliche Dosierung des Lipaseinhibitors, die für einen individuellen Patienten am geeignetsten ist, und diese variiert mit beispielsweise dem Alter, Gewicht und Ansprechen des speziellen Patienten. Die obigen Dosierungen von Lipaseinhibitoren sind Beispiele, doch können natürlich einzelne Fälle auftreten, in denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche derartiger Lipaseinhibitoren möglich sind, und alle derartigen Dosierungen liegen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Ein Glucosidaseinhibitor hemmt die enzymatische Hydrolyse von komplexen Kohlehydraten durch Glykosidhydrolasen, beispielsweise Amylase oder Maltase, zu biologisch verfügbaren einfachen Zuckern, beispielsweise Glucose. Die rasche Metabolisierungswirkung von Glucosidasen, insbesondere nach der Aufnahme hoher Kohlehydratmengen, führt zu einem Zustand einer Nahrungshyperglykämie, die bei adipösen oder diabetischen Subjekten zu einer erhöhten Insulinsekretion, erhöhten Fettsynthese und Verringerung des Fettabbaus führt. Nach derartigen Hyperglykämien erfolgt häufig eine Hypoglykämie aufgrund der vorhandenen erhöhten Insulinspiegel. Ferner ist bekannt, dass sowohl Hypoglykämien als auch im Magen verbleibender Speisebrei die Produktion von Magensaft fördert, der die Entwicklung von Gastritis oder Duodenumulzera initiiert oder begünstigt. Dementsprechend ist bekannt, dass Glucosidaseinhibitoren bei der Beschleunigung der Passage von Kohlehydraten durch den Magen und Hemmung der Absorption von Glucose aus dem Darm verwendbar sind. Ferner ist die Umwandlung von Kohlehydraten in Lipide des Fettgewebes und der anschließende Einbau von Nahrungsfett in Fettgewebeablagerungen entsprechend verringert oder verzögert, mit dem gleichzeitigen Vorteil der Verringerung oder Verhinderung der daraus resultierenden schädlichen Anomalitäten.
  • In Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung kann jeder Glucosidaseinhibitor verwendet werden; jedoch umfasst ein allgemein bevorzugter Glucosidaseinhibitor einen Amylaseinhibitor. Ein Amylaseinhibitor ist ein Glucosidaseinhibitor, der den enzymatischen Abbau von Stärke oder Glykogen in Maltose hemmt. Die Hemmung eines derartigen enzymatischen Abbaus ist zur Verringerung der Mengen von biologisch verfügbaren Zuckern, die Glucose und Maltose umfassen, und der daraus resultierenden begleiteten schädlichen Zustände vorteilhaft.
  • Eine Vielzahl von Glucosidase- und Amylaseinhibitoren sind dem Fachmann üblicher Erfahrung bekannt. Jedoch sind bei der praktischen Durchführung der Verfahren, pharmazeutischen Zusammensetzungen und Kits der vorliegenden Erfindung allgemein bevorzugte Glucosidaseinhibitoren die Inhibitoren, die aus der Gruppe von Acarbose, Adiposin, Voglibose, Miglitol, Emiglitat, MDL-25637, Camiglibose, Tendamistat, A1-3688, Trestatin, Pradimicin-Q und Salbostatin ausgewählt sind.
  • Der Glucosidaseinhibitor Acarbose, O-4,6-Didesoxy-4-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-cyclohexen-1-yl]amino]-α-glucopyranosyl-(1-->4)-O-α-D-glucopyranosyl-(1-->4)-D-glucose, die damit verwandten verschiedenen Aminozuckerderivate und ein Verfahren zur Herstellung derselben durch die Mikroorganismenkultur von Actinoplanes-Stämmen SE 50 (CBS 961.70), SB 18 (CBS 957.70), SE 82 (CBS 615.71), SE 50/13 (614.71) und SE 50/110 (674.73) sind in den US-Patenten 4 062 950 bzw. 4 174 439 offenbart.
  • Der Glucosidaseinhibitor Adiposin, der aus den Adiposinformen 1 und 2 besteht, ist in US-Patent 4 254 256 offenbart. Ferner ist ein Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Adiposin in Namiki et al., J. Antibiotics, 35: 1234-1236 (1982), offenbart.
  • Der Glucosidaseinhibitor Voglibose, 3,4-Didesoxy-4-[[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-2-C-(hydroxymethyl)-D-epi-inosit, und die verschiedenen damit verwandten N-substituierten Pseudo-Aminozucker sind in US-Patent 4 701 559 offenbart.
  • Der Glucosidaseinhibitor Miglitol, (2R,3R,4R,5S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-3,4,5-piperidintriol, und die verschiedenen damit verwandten 3,4,5-Trihydroxypiperidine sind in US-Patent 4 639 436 offenbart.
  • Der Glucosidaseinhibitor Emiglitat, Ethyl-p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperidino]ethoxy]benzoat, die verschiedenen damit verwandten Derivate und pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze derselben sind in US-Patent 5 192 772 offenbart.
  • Der Glucosidaseinhibitor MDL-25637, 2,6-Didesoxy-7-O-β-D-glucopyrano-syl-2,6-imino-D-glycero-L-gluco-heptit, die verschiedenen damit verwandten Homodisaccharide und die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze derselben sind in US-Patent 4 634 765 offenbart.
  • Der Glucosidaseinhibitor Camiglibose, Methyl-6-desoxy-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperi dino]-α-D-glucopyranosidsesquihydrat, die damit verwandten Desoxy-nojirimycinderivate, die verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben und Syntheseverfahren zur Herstellung derselben sind in den US-Patenten 5 157 116 und 5 504 078 offenbart.
  • Der Amylaseinhibitor Tendamistat, die verschiedenen damit verwandten cyclischen Peptide und Verfahren zur Herstellung derselben durch die Mikroorganismenkultur der Streptomyces tendae-Stämme 4158 oder HAG 1226 sind in US-Patent 4 451 455 offenbart.
  • Der Amylaseinhibitor Al-3688, die verschiedenen damit verwandten cyclischen Polypeptide und ein Verfahren zur Herstellung derselben durch die Mikroorganismenkultur von Streptomyces aureofaciens-Stamm FH 1656 sind in US-Patent 4 623 714 offenbart.
  • Der Amylaseinhibitor Trestatin, der aus einem Gemisch von Trestatin A, Trestatin B und Trestatin C besteht, die verschiedenen damit verwandten, Trehalose enthaltenden Aminozucker und ein Verfahren zur Herstellung derselben durch die Mikroorganismenkultur der Streptomyces dimorphogenes-Stämme NR-320-OM7HB und NR-320-OM7HBS sind in US-Patent 4 273 765 offenbart.
  • Der Glucosidaseinhibitor Pradimicin-Q und ein Verfahren zur Herstellung desselben durch die Mikroorganismenkultur der Actinomadura verrucospora-Stämme R103-3 oder A10102 sind in den US-Patenten 5 091 418 bzw. 5 217 877 offenbart.
  • Der Glucosidaseinhibitor Salbostatin, die damit verwandten verschiedenen Pseudosaccharide, die verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben und ein Verfahren zur Herstellung derselben durch die Mikroorganismenkultur des Streptomyces albus-Stamms ATCC 21838 sind in US-Patent 5 091 524 offenbart.
  • Bevorzugte Glucosidaseinhibitoren umfassen Verbindungen, die aus der Gruppe von Acarbose, Adiposin, Voglibose, Miglitol, Emiglitat, MDL-25637, Camiglibose, Pradimicin-Q und Salbostatin ausgewählt sind. Ein besonders bevorzugter Glucosidaseinhibitor ist Acarbose. Besonders bevorzugte Glucosidaseinhibitoren umfassen ferner Amylaseinhibitoren, die aus der Gruppe von Tendamistat, Al-3688 und Trestatin ausgewählt sind.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem zusätzlichen Antifettsuchtmittel verwendet werden. Das zusätzliche Antifettsuchtmittel ist vorzugsweise aus der Gruppe von Phenylpropanolamin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phentermin, einem Neuropeptid-Y-Antagonisten, β3-Adrenorezeptoragonisten, Cholecystokinin-A-Agonisten, Monoamin-Wiederaufnahmeinhibitor, Sympathomimetikum, serotoninergem Mittel, Dopamin-Antagonisten, Melanocyte-Stimulating Hormon-Rezeptoragonisten oder -Mimetikum, Melanocyte-Stimulating Hormon-Rezeptoranalogon, Cannabonoidrezeptorantagonisten, Melanin Concentrating Hormon-Antagonisten, Leptin, einem Leptinanalogon, Leptinrezeptoragonisten, Galaninantagonisten, Lipaseinhibitor, Bombesinagonisten, Thyromimetikum, Dehydroepiandrosteron oder einem Analogon desselben, einem Glucocorticoidrezeptoragonisten oder -antagonisten, Orexinrezeptorantagonisten, Urocortin Binding Protein-Antagonisten, Glucagon-ähnliches-Peptid-1-Rezeptoragonisten und einem ziliaren neurotrophen Faktor ausgewählt.
  • Besonders bevorzugte Antifettsuchtmittel umfassen die Verbindungen, die aus der Gruppe von Sibutramin, Fenfluramin, Dexfenfluramin, Bromocriptin, Phentermin, Ephedrin, Leptin, Phenylpropanolamin, Pseudoephedrin, {4-[2-(2-[6-Aminopyridin-3-yl]-2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy]phenyl}essigsäure, {4-[2-(2-[6-Aminopyridin-3-yl]-2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy]phenyl}benzoesäure, {4-[2-(2-[6-Aminopyridin-3-yl]-2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy]phenyl}propionsäure und {4-[2-(2-[6-Aminopyridin-3-yl]-2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy]phenoxy}essigsäure ausgewählt sind.
  • Geeignete Anorektika für die Zusammensetzungen, Verfahren und Kits der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise können Phentermin nach der Beschreibung in US-Patent 2 408 345 hergestellt werden, Sibutramin nach der Beschreibung in US-Patent 4 929 629 hergestellt werden, Fenfluramin und Dexfenfluramin nach der Beschreibung in US-Patent 3 198 834 hergestellt werden und Bromocriptin nach der Beschreibung in den US-Patenten 3 752 814 und 3 752 888 hergestellt werden.
  • Jede geeignete Dosierung eines Anorektikums wird in Aspekten der vorliegenden Erfindung, die derartige Mittel umfassen, verwendet. Die Dosierung des Anorektikums liegt allgemein im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Subjekts pro Tag, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht des Subjekts pro Tag, die einzeln oder als geteilte Dosis verabreicht werden. Beispielsweise beträgt, wenn das Anorektikum Phentermin ist, die Dosierung von Phentermin etwa 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht des Subjekts pro Tag, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 1 mg/kg Körpergewicht des Subjekts pro Tag. Ferner ist, wenn das Anorektikum Sibutramin ist, der Dosierungsbe reich etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Subjekts pro Tag, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 1 mg/kg Körpergewicht des Subjekts pro Tag; wenn das Anorektikum Dexfenfluramin oder Fenfluramin ist, der Dosierungsbereich etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Subjekts pro Tag, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 1 mg/kg Körpergewicht des Subjekts pro Tag; und wenn das Anorektikum Bromocriptin ist, der Dosierungsbereich etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht des Subjekts pro Tag, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 1 mg/kg Körpergewicht des Subjekts pro Tag. In der Praxis bestimmt der Arzt die tatsächliche Dosierung des Anorektikums, die für einen individuellen Patienten am geeignetsten ist, und diese variiert mit beispielsweise dem Alter, Gewicht und Ansprechen des speziellen Patienten. Die obigen Dosierungen von Anorektika sind Beispiele, doch können natürlich individuelle Fälle auftreten, in denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche derartiger Anorektika notwendig sind, und alle derartigen Dosierungen liegen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit einem Antihypertonikum verwendet werden. Beispiele für derzeit auf dem Markt befindliche Produkte, die Antihypertonika enthalten, umfassen Calciumkanalblocker, wie Cardizem®, Adalat®, Calan®, Carden®, Covera®, Dilacor®, DynaCirc®, Procardia XL®, Sular®, Tiazac®, Vascor®, Verelan®, Isoptin®, Nimotop®, Norvasc® und Plendil®; und Angiotension Converting Enzyme (ACE)-Inhibitoren, wie Accupril®, Altace®, Captopril®, Lotensin®, Mavik®, Monopril®, Prinivil®, Univasc®, Vasotec® und Zestril®. Ferner werden Diuretika und Kombinationen der obigen Antihypertonika verwendet und zur Verwendung in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit einem Antidepressivum verwendet werden. Beispiele für auf dem Markt befindliche Antidepressiva, die in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen Monoaminoxydaseinhibitoren, wie Nardil® und Parnat®; selektive Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren, wie Paxil®, Prozac® und Zoloft®; Trizyklika, wie Asendin®, Elavi®, Etrafon®, Limbitrol®, Norpramin®, Pamelor®, Sinequan®, Surmontil®, Tofranil®, Triavil® und Vivactil®. Weitere Verbindungen, die zur Behandlung von Depression verwendet werden können und die in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen Desyrel®, Effexor®, Remeron®, Serzon® und Wellbutrin®.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit einer zur Behandlung von Osteoporose verwendbaren Verbindung verwendet werden. Beispiele für auf dem Markt befindliche Produkte, die aktive Mittel enthalten, die in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen Biphosphonate, wie Fosamax®, und hormonale Mittel, wie Calcitonin und Östrogene. Ferner kann Evista® in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit einer zum Neuwachstum von Haar verwendbaren Verbindung verwendet werden. Derzeit gibt es zwei Arzneimittel, die durch die United States Food and Drug Administration zur Behandlung von androgenetischer Allopezie zugelassen sind: topisches Minoxidil (als Rogaine® von Pharmacia vertrieben) und orales Finasterid (als Propecia® von Merck & Co., Inc. vertrieben).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in einer therapeutisch wirksamen Menge einem Patienten verabreicht.
  • Die Verbindungen können allein oder als Teil einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung verabreicht werden. Ferner können die Verbindungen oder Zusammensetzungen alle auf einmal, beispielsweise durch eine Bolusinjektion, mehrere Male, beispielsweise durch eine Reihe von Tabletten, verabreicht werden oder im wesentlichen gleichförmig über einen Zeitraum, beispielsweise unter Verwendung von transdermaler Abgabe, zugeführt werden. Es ist auch anzumerken, dass die Dosis der Verbindung über die Zeit variiert werden kann.
  • Ferner können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung allein, in Kombination mit anderen Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder mit anderen pharmazeutisch aktiven Verbindungen verabreicht werden. Die anderen pharmazeutisch aktiven Verbindungen können zur Behandlung der gleichen Erkrankung oder des gleichen Zustands wie die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder einer anderen Erkrankung oder eines anderen Zustands dienen. Wenn der Patient mehrere pharmazeutisch aktive Verbindungen erhalten soll oder erhält, können die Verbindungen gleichzeitig oder nacheinander in beliebiger Reihenfolge verabreicht werden. Beispielsweise können sich im Falle von Tabletten die Verbindungen in einer Tablette oder in getrennten Tabletten, die auf einmal oder nacheinander verabreicht werden können, befinden. Ferner ist klar, dass die Zusammensetzungen verschiedene Formen aufweisen können. Beispielsweise können eine oder mehrere Verbindungen über eine Tablette zugeführt werden, während eine andere durch eine Injektion oder oral als Sirup verabreicht wird. Alle Kombinationen, Zufuhrverfahren und Verabreichungsfolgen werden in Betracht gezogen.
  • Zur aufeinanderfolgenden Verabreichung können eine Verbindung, eine Prodrug, ein Isomer oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der vorliegenden Erfindung und ggf. eine andere aktive Verbindung in einer beliebigen Reihenfolge verabreicht werden. Allgemein ist eine derartige Verabreichung vorzugsweise oral. Es ist noch günstiger, wenn die Verabreichung oral und gleichzeitig ist. Wenn jedoch das zu behandelnde Subjekt zum Schlucken unfähig ist oder eine orale Absorption in anderer Weise beeinträchtigt oder ungünstig ist, ist eine parenterale oder transdermale Verabreichung passend. wenn die Verabreichung aufeinanderfolgend ist, kann die Verabreichung einer Verbindung, Prodrug, eines Isomers oder pharmazeutisch akzeptablen Salzes der vorliegenden Erfindung und ggf. einer anderen aktiven Verbindung durch das gleiche Verfahren oder unterschiedliche Verfahren erfolgen.
  • Da ein Aspekt der vorliegenden Erfindung die Behandlung der Erkrankung/Zustände mit einer Kombination pharmazeutisch aktiver Mittel, die getrennt verabreicht werden können, betrachtet, betrifft die Erfindung ferner die Kombination getrennter pharmazeutischer Zusammensetzungen in Kitform. Das Kit umfasst zwei getrennte pharmazeutische Zusammensetzungen: eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, eine Prodrug derselben oder ein Salz einer derartigen Verbindung oder Prodrug; und eine weitere pharmazeutisch aktive Verbindung. Das Kit kann auch mehr als zwei getrennte pharmazeutische Zusammensetzungen, eine Zusammensetzung, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, ein Prodrug derselben oder ein Salz einer derartigen Verbindung oder Prodrug enthält; und die anderen Zusammensetzungen, die weitere pharmazeutisch aktive Verbindungen enthalten, umfassen. Das Kit umfasst einen Behälter zur Aufnahme der getrennten Zusammensetzungen, beispielsweise eine geteilte Flasche oder ein geteiltes Folienpaket. Weitere Beispiele für Behälter umfassen Spritzen, Schachteln, Beutel und dgl. Typischerweise umfasst das Kit Anleitungen zur Verabreichung der getrennten Komponenten. Die Kitform ist besonders vorteil haft, wenn die getrennten Komponenten vorzugsweise in verschiedenen Dosierungsformen (beispielsweise oral und parenteral) verabreicht werden, in verschiedenen Dosierungsintervallen verabreicht werden oder wenn eine Titration der individuellen Komponenten der Kombination durch den verschreibenden Arzt gewünscht wird.
  • Ein Beispiel für ein derartiges Kit ist eine sog. Blisterpackung. Blisterpackungen sind in der Verpackungsindustrie bekannt und werden in weitem Umfang zur Verpackung pharmazeutischer Einheitsdosierungsformen (Tabletten, Kapseln und dgl.) verwendet. Blisterpackungen bestehen allgemein aus einer Lage eines relativ steifen Materials, das mit einer Folie aus einem vorzugsweise transparenten Kunststoffmaterial überzogen ist. Während des Verpackungsprozesses werden in der Kunststofffolie Vertiefungen gebildet. Die Vertiefungen weisen die Größe und Form der zu verpackenden Tabletten oder Kapseln auf. Als nächstes werden die Tabletten oder Kapseln in die Vertiefungen gesetzt und die Lage aus relativ steifem Material wird auf der Seite der Folie, die der Richtung, in der die Vertiefungen gebildet wurden, entgegengesetzt ist, gegen die Kunststofffolie gesiegelt. Infolgedessen sind die Tabletten oder Kapseln in den Vertiefungen zwischen der Kunststofffolie und der Lage versiegelt. Vorzugsweise ist die Festigkeit der Lage derart, dass die Tabletten oder Kapseln aus der Blisterpackung durch manuelle Anwendung von Druck auf die Vertiefungen, wodurch eine Öffnung in der Lage am Ort der Vertiefung gebildet wird, entfernt werden können. Die Tablette oder Kapsel kann dann über diese Öffnung entfernt werden.
  • Es kann günstig sein, eine Gedächtnishilfe auf dem Kit, beispielsweise in der Form von Zahlen in der Nähe der Tabletten oder Kapseln, anzubringen, wobei die Zahlen dem Tag des Zeitplans entsprechen, an dem die so spezifizierten Tabletten oder Kapseln eingenommen werden sollen. Ein weiteres Beispiel für eine derartige Gedächtnishilfe ist ein auf die Karte gedruckter Kalender, beispielsweise wie im folgenden: "Erste Woche, Montag, Dienstag, ... usw. ... Zweite Woche, Montag, Dienstag, ..." und dgl. Andere Variationen von Gedächtnishilfen sind ohne weiteres klar. Eine "Tagesdosis" kann eine einzige Tablette oder Kapsel oder mehrere Pillen oder Kapseln, die an einem gegebenen Tag einzunehmen sind, sein. Auch kann eine Tagesdosis von Verbindungen der vorliegenden Erfindung aus einer Tablette oder Kapsel bestehen, während eine Tagesdosis der zweiten Verbindung aus mehreren Tabletten oder Kapseln bestehen kann und umgekehrt. Die Gedächtnishilfe sollte dies widerspiegeln und die richtige Verabreichung der aktiven Mittel unterstützen.
  • In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Dispensiervorrichtung, die zur Abgabe der Tagesdosen jeweils einzeln in der Reihenfolge ihrer geplanten Verwendung gestaltet ist, angebracht. Vorzugsweise ist die Dispensiervorrichtung mit einer Gedächtnishilfe ausgestattet, um die Compliance mit dem Zeitprogramm weiter zu erleichtern. Ein Beispiel für eine derartige Gedächtnishilfe ist eine mechanische Zählvorrichtung, die die Zahl der Tagesdosen, die abgegeben wurden, anzeigt. Ein weiteres Beispiel für eine derartige Gedächtnishilfe ist ein batteriebetriebener Mikrochipspeicher, der mit einer Flüssigkristallablesung oder einem hörbaren Erinnerungssignal gekoppelt ist, der beispielsweise das Datum angibt, an dem die letzte Tagesdosis genommen wurde, und/oder daran erinnert, wann die nächste Dosis zu nehmen ist.
  • Jeder geeignete Verabreichungsweg kann für die Verbindungen der Formel I, Isomere, Prodrugs und pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben in der vorliegenden Erfindung ver wendet werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und, falls gewünscht, andere pharmazeutisch aktive Mittel können einem Patienten oral, rektal, parenteral (beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subkutan), intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesikal, topisch, lokal (beispielsweise Pulver, Salben oder Tropfen) oder als Mund- oder Nasenspray verabreicht werden.
  • Zur parenteralen Injektion geeignete Zusammensetzungen können physiologisch akzeptable sterile wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen und sterile Pulver zur Rekonstitution zu sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen umfassen. Beispiele für geeignete wässrige und nichtwässrige Träger, Verdünnungsmittel, Lösemittel oder Vehikel umfassen Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerin und dgl.), geeignete Gemische derselben, pflanzliche Öle (wie Olivenöl) und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat. Eine passende Fluidität kann beispielsweise durch die Verwendung einer Beschichtung, wie Lecithin, durch das Aufrechterhalten der erforderlichen Teilchengröße im Falle von Dispersionen und durch die Verwendung von grenzflächenaktiven Mitteln beibehalten werden.
  • Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie Konservierungsmittel, Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel, enthalten. Die Verhinderung einer Mikroorganismenkontamination der Zusammensetzungen kann mit verschiedenen antibakteriellen und antimykotischen Mitteln, beispielsweise Parabenen, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und dgl., erreicht werden. Es kann auch günstig sein, isotonische Mittel, beispielsweise Zucker, Natriumchlorid und dgl., einzuarbeiten. Eine verlängerte Absorption injizierbarer pharmazeutischer Zusammensetzungen kann durch die Verwendung von Mitteln mit der Fähigkeit zur Verzögerung einer Absorption, beispielsweise Aluminiummonostearat und Gelatine, beigebracht werden.
  • Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pulver und Granulate. In derartigen festen Dosierungsformen ist die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten üblichen Streckmittel (oder Träger), wie Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat, oder (a) Füllstoffen oder Streckmitteln, beispielsweise Stärken, Lactose, Saccharose, Mannit und Kieselsäure; (b) Bindemitteln, beispielsweise Carboxymethylcellulose, Alginaten, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Akaziengummi; (c) Feuchthaltemitteln, beispielsweise Glycerin; (d) den Zerfall fördernden Mitteln, beispielsweise Agaragar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmten komplexen Silicaten und Natriumcarbonat; (e) Lösungsverzögerungsmitteln, beispielsweise Paraffin; (f) Absorptionsbeschleunigungsmitteln, beispielsweise quaternären Ammoniumverbindungen; (g) Befeuchtungsmitteln, beispielsweise Cetylalkohol und Glycerinmonostearat; (h) Adsorptionsmitteln, beispielsweise Kaolin und Bentonit; und/oder (i) Gleitmitteln, beispielsweise Talkum, Calciumstearat, Magnesiumstearat, festen Polyethylenglykolen, Natriumlaurylsulfat, oder Gemischen derselben gemischt. Im Falle von Kapseln und Tabletten können die Dosierungsformen auch Puffermittel umfassen.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in weichen oder harten gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung von Streckmitteln, wie Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykolen mit hohem Molekulargewicht und dgl., verwendet werden.
  • Feste Dosierungsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln und Granulate, können mit Beschichtungen und Hüllen, wie ente rischen Beschichtungen und anderen einschlägig bekannten, hergestellt werden. Sie können auch Opakifizierungsmittel enthalten und von einer derartigen Zusammensetzung sein, dass sie die Verbindung oder Verbindungen in verzögerter Weise freisetzen. Beispiele für Einbettungszusammensetzungen, die verwendet werden können, sind polymere Substanzen und Wachse. Die Verbindungen können auch in ggf. mikroverkapselter Form mit einem oder mehreren der oben genannten Streckmittel sein.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Zusätzlich zu den Verbindungen kann die flüssige Dosierungsform inerte Verdünnungsmittel, die üblicherweise einschlägig verwendet werden, wie Wasser oder andere Lösemittel, Solubilisierungsmittel und Emulgatoren, beispielsweise Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und/oder Sesamöl, Glycerin, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester von Sorbitan oder Gemische dieser Substanzen und dgl. enthalten.
  • Neben derartigen inerten Verdünnungsmitteln kann die Zusammensetzung auch Adjuvantien, wie Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, Süßungsmittel, Aromatisierungsmittel und Duftmittel, umfassen.
  • Suspensionen können zusätzlich zu der Verbindung Suspendiermittel, beispielsweise ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agaragar und Tragant oder Gemische dieser Substanzen und dgl. enthalten.
  • Zusammensetzungen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, die durch Mischen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit geeigneten nichtreizenden Streckmitteln oder Trägern, wie Kakaobutter, Polyethylenglykol oder einem Suppositoriumwachs, die bei üblicher Raumtemperatur fest, jedoch bei Körpertemperatur flüssig sind und daher im Rektum oder der Vaginahöhle schmelzen und die Verbindung freisetzen, hergestellt werden.
  • Dosierungsformen zur topischen Verabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung können Einreibemittel, Pulver, Sprays und Inhaliermittel umfassen. Die Verbindung oder Verbindungen werden unter sterilen Bedingungen mit einem physiologisch akzeptablen Träger und etwaigen Konservierungsmitteln, Puffern oder Treibmitteln, die erforderlich sein können, gemischt. Ophthalmologische Formulierungen, Augensalben, -pulver und -lösungen werden ebenfalls als im Umfang dieser Erfindung liegend betrachet.
  • Beispielsweise werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Haarausfall vorzugsweise als topische Zusammensetzungen verabreicht. Der Träger der topischen Zusammensetzung unterstützt vorzugsweise das Eindringen der vorliegenden Verbindungen in die Haut, um die Umgebung des Haarfollikels zu erreichen. Topische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in beliebiger Form sein, die beispielsweise Lösungen, Öle, Cremes, Salben, Gele, Lotionen, Shampoos, verbleibende und auszuspülende Hair Conditioner, eine Milch, Reinigungsmittel, Befeuchtungsmittel, Sprays, Hautpflaster und dgl. umfasst.
  • Topische Zusammensetzungen, die die aktive Verbindung enthalten, können mit einer Vielzahl einschlägig bekannter Trägermaterialien, beispielsweise Wasser, Alkohole, Aloe vera-Gel, Allantoin, Glycerin, Vitamin-A- und -E-Öle, Mineralöl, Propylenglykol, PPG-2, Myristylpropionat und dgl., gemischt werden. Andere zur Verwendung in topischen Trägern geeignete Materialien umfassen beispielsweise Erweichungsmittel, Lösemittel, Feuchthaltemittel, Dickungsmittel und Pulver. Beispiele für jede dieser Materialarten, die einzeln oder als Gemisch von einem oder mehreren Materialien verwendet werden können, sind in mehreren Patentveröffentlichungen, die die Behandlung von Haarausfall betreffen, angegeben, die beispielsweise die veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 00/72810, veröffentlicht am 7. Dezember 2000, die veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 00/72811, veröffentlicht am 7. Dezember 2000, die veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 00/72812, veröffentlicht am 7. Dezember 2000, die veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 00/72813, veröffentlicht am 7. Dezember 2000, die veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 00/72920, veröffentlicht am 7. Dezember 2000 und die veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 00/73292, veröffentlicht am 7. Dezember 2000, und die dort angegebenen Literaturstellen umfassen. Alle diese Patentveröffentlichungen sind hier als Bezug aufgenommen.
  • Die topischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können ferner optional einen Aktivitätsverstärker umfassen. Der Aktivitätsverstärker kann aus einer breiten Vielzahl von Molekülen, die auf unterschiedliche Weise unter Verstärkung von Haarwachstumswirkungen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung wirken, gewählt werden. Spezielle Klassen von Aktivitätsverstärkern umfassen Haarwachstumsstimulatoren und Eindringverstärkungsmittel. Beispiele für weitere Haarwachstumsstimulatoren und Eindringverstärkungsmittel sowie weitere Verabreichungsverfahren zur Behandlung von Haarausfall, wie Liposomabgabesysteme und Iontophorese, sind in den oben angegebenen Patentveröffentlichungen angegeben. Der Telogen Conversion Assay, der das Potential einer Titelverbindung zur Umwandlung von Mäusen im Ruhestadium des Haarwachstumszyklus ("telogen") in das Wachstumsstadium des Haarwachstumszyklus ("anagen") ermittelt, ist ebenfalls in den oben angegebenen Patentveröffentlichungen beschrieben.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können einem Patienten in Dosierungsmengen im Bereich von etwa 0,7 bis etwa 7000 mg pro Tag verabreicht werden. Für einen normalen erwachsenen Menschen mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg ist eine Dosierung im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht typischerweise ausreichend. Noch besser kann die Dosierung im Bereich von etwa 0,001 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht sein. Die spezielle Dosierung und der spezielle Dosierungsbereich, die verwendet werden können, hängt von einer Zahl von Faktoren ab, die die Bedürfnisse des Patienten, die Schwere des Zustands oder der Erkrankung, die behandelt werden, und die pharmakologische Aktivität der verabreichten Verbindung umfassen. Die Bestimmung von Dosierungsbereichen und optimalen Dosierungen für einen speziellen Patienten ist dem Fachmann im Hinblick auf diese Offenbarung geläufig. Es ist auch anzumerken, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Formulierungen mit nachhaltiger Freisetzung, gesteuerter Freisetzung und verzögerter Freisetzung verwendet werden können. Derartige Formulierungen und deren Herstellung sind dem Fachmann im Hinblick auf die vorliegende Offenbarung geläufig.
  • Die Verbindung, Prodrugs, Isomere und pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Erfindung werden auch einem anderen Säuger als einem Menschen verabreicht. Das Verfahren der Verabreichung und die zu verabreichende Dosierung für einen derartigen Säuger hängen beispielsweise von der Tierart und der behandelten Erkrankung oder Störung ab. Die Verbindungen, Prodrugs, Isomere und pharmazeutisch akzeptablen Salze der vorliegenden Erfindung können in jeder geeigneten Weise, beispielsweise oral, parenteral oder transdermal, in jeder geeigneten Form, beispielsweise als Kapsel, Bolus, Tablette, Pellet, die beispielsweise durch Mischen einer Verbindung, eines Prodrugs, Isomers oder pharmazeutisch akzeptablen Salzes der vorliegenden Erfindung mit einem geeigneten Verdünnungsmittel, wie Carbowachs oder Carnubawachs, hergestellt wurde, zusammen mit einem Gleitmittel, Flüssigtrank oder einer Paste, die beispielsweise durch Dispergieren einer Verbindung, Prodrug, eines Isomers oder pharmazeutisch akzeptablen Salzes der vorliegenden Erfindung in einem pharmazeutisch akzeptablen Öl, wie Erdnussöl, Sesamöl oder Maisöl, hergestellt wurde, an Tiere verabreicht werden. Die Verbindungen, Prodrugs, Isomere und pharmazeutisch akzeptablen Salze der vorliegenden Erfindung können auch als Implantat an Tiere verabreicht werden. Derartige Formulierungen werden auf herkömmliche Weise gemäß veterinärmedizinischer Standardpraxis hergestellt.
  • Als Alternative können die Verbindungen, Prodrugs, Isomere und pharmazeutisch akzeptablen Salze der vorliegenden Erfindung mit der Wasserzufuhr, beispielsweise in Form einer Flüssigkeit oder eines wasserlöslichen Konzentrats, verabreicht werden. Ferner können die Verbindungen, Prodrugs, Isomere und pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Erfindung im Tierfutter verabreicht werden, beispielsweise kann ein konzentriertes Futteradditiv oder eine entsprechende Vormischung zum Mischen mit dem normalen Tierfutter, üblicherweise zusammen mit einem geeigneten Träger hierfür hergestellt werden. Der Träger ermöglicht eine gleichmäßige Verteilung einer Verbindung, Prodrug, eines Isomers oder pharmazeutisch akzeptablen Salzes der vorliegenden Erfindung, beispielsweise in dem Fertigfutter, mit dem die Vormischung gemischt wird. Geeignete Träger umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Flüssigkeiten, beispielsweise Wasser, Öle, wie Sojaöl, Maisöl, Baumwollsaatöl, oder flüchtige organische Lösemittel, und Feststoffe, beispielsweise einen kleinen Teil des Futters oder verschiedene geeignete Mehle, die Alfalfamehl, Sojamehl, Baumwollsaatöl, Leinöl, Maiskolben, Mais, Molassearten, Harnstoff und Knochenmehl umfassen, und Mineralgemische.
  • Die Verwendbarkeit der Verbindungen der Formel I, Isomere derselben, Prodrugs der Verbindungen oder Isomere oder pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen, Isomere oder Prodrugs wird durch Aktivität in einem oder mehreren der im folgenden beschriebenen Tests belegt.
  • TEST 1
  • Sauerstoffverbrauch
  • Wie dem Fachmann klar ist, verbrauchen Tiere während eines erhöhten Energieverbrauchs mehr Sauerstoff. Ferner werden Stoffwechselbrennstoffe, wie beispielsweise Glucose und Fettsäuren, zu CO2 und H2O unter gleichzeitiger Wärmeentwicklung oxidiert, was einschlägig gemeinsam als Thermogenese bezeichnet wird. Daher ist die Ermittlung des Sauerstoffverbrauchs bei tierischen Lebewesen, die Menschen und Begleitertiere umfassen, ein indirektes Maß der Thermogenese. Indirekte Kalorimetrie wird üblicherweise bei tierischen Lebewesen, beispielsweise Menschen, durch Fachleute auf dem relevanten Gebiet zur Messung dieses Energieverbrauchs verwendet.
  • Dem Fachmann ist klar, dass ein erhöhter Energieverbrauch und die gleichzeitige Verbrennung von Stoffwechselbrenn stoffen, die zur Produktion von Wärme führt, im Hinblick auf die Behandlung von beispielsweise Fettsucht wirksam sein können. Wie dem Fachmann bekannt ist, beeinflussen Schilddrüsenhormone die Herzfunktion, indem sie beispielsweise eine Erhöhung der Herzfrequenz und entsprechend eine Zunahme des Sauerstoffverbrauchs mit gleichzeitiger Wärmeproduktion bewirken.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Erzeugung einer thermogenen Reaktion kann gemäß dem folgenden Protokoll belegt werden.
  • A. Experimentelles
  • Dieser In-vivo-Test ist so gestaltet, dass er die Wirksamkeit und Herzwirkungen von Verbindungen, die gewebeselektive Schilddrüsenhormonagonisten sind, bewertet. Die ermittelten Wirksamkeitsendpunkte sind der Gesamtkörpersauerstoffverbrauch und die Aktivität von Lebermitochondrien-alpha-glycerophosphatdehydrogenase ("mGPDH"). Die Herzendpunkte, die ermittelt werden, sind Herzgewicht und Herz-mGPDH-Aktivität. Das Protokoll umfasst: (a) Dosisgabe an fette Zucker-Ratten während etwa 6 Tagen, (b) Ermittlung des Sauerstoffverbrauchs und (c) Gewinnung von Gewebe für ein Mitochondrienpräparat und anschließender Test der Enzymaktivität durch dieses.
  • B. Vorbereitung von Ratten
  • Männliche fette Zucker-Ratten mit einem Körpergewichtsbereich von etwa 400 g bis etwa 500 g werden etwa 3 bis etwa 7 Tage in Einzelkäfigen unter Standardlaborbedingungen vor dem Beginn der Untersuchung untergebracht.
  • Eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzep tables Salz, eine pharmazeutisch akzeptable Prodrug oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Prodrug einer Verbindung der Formel I, Vehikel oder T3-Natriumsalz wird durch orale Zwangsernährung als Einzeltagesdosis zwischen etwa 15 Uhr und etwa 18 Uhr während etwa 6 Tagen verabreicht. Eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder eine pharmazeutisch akzeptable Prodrug oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Prodrug einer Verbindung der Formel I oder T3-Natriumsalz wird in einem geeigneten kleinen Volumen von etwa 1 N NaOH gelöst und dann mit etwa 0,01 N NaOH, die etwa 0,25 % Methylcellulose enthält, auf ein geeignetes Volumen gebracht (10:1, 0,01 NaOH/MC:1 N NaOH). Das Dosierungsvolumen beträgt etwa 1 ml.
  • C. Sauerstoffverbrauch
  • Etwa 1 Tag nach der Verabreichung der letzten Dosis der Verbindung wird der Sauerstoffverbrauch unter Verwendung eines indirekten Kalorimeters mit offener Schaltung (Oxymax, Columbus Instruments, Columbus, OH 43204) ermittelt. Die Oxymax-Gassensoren werden vor jedem Experiment mit N2-Gas und einem Gasgemisch (etwa 0,5 % CO2, etwa 20,5 O2, etwa 79 % N2) geeicht.
  • Die Subjektratten werden aus ihren Heimkäfigen entfernt und ihre Körpergewichte werden aufgezeichnet. Die Ratten werden in die hermetisch verschlossenen Kammern (43 × 43 × 10 cm) des Oxymax gesetzt, die Kammern werden in die Aktivitätsmonitore gesetzt und die Luftdurchflussrate durch die Kammern wird dann auf etwa 1,6 l/min bis etwa 1,7 l/min eingestellt.
  • Die Oxymax-Software berechnet dann den Sauerstoffverbrauch (ml/kg/h) durch die Ratten auf der Basis der Durchflussrate von Luft durch die Kammern und des Unterschieds des Sauerstoffgehalts an den Einlass- und Auslassöffnungen. Die Aktivitätsmonitore weisen 15 Infrarotlichtstrahlen auf, die auf jeder Achse etwa ein Inch beabstandet sind, und die ambulatorische Aktivität wird aufgezeichnet, wenn zwei aufeinanderfolgende Strahlen durchbrochen werden, und die Ergebnisse werden als Zählpulse aufgezeichnet.
  • Der Sauerstoffverbrauch und die ambulatorische Aktivität werden alle 10 min während etwa 5 h bis etwa 6,5 h ermittelt. Der Ruhesauerstoffverbrauch wird an individuellen Ratten durch Mittelwertbildung der Werte unter Ausschluss der ersten 5 Werte und der Werte, die während Zeiträumen erhalten wurden, in denen die ambulatorische Aktivität etwa 100 Zählpulse übersteigt, berechnet.
  • TEST 2
  • Bindung an Schilddrüsenhormonzrezeptoren
  • Die Fähigkeit einer Verbindung der Formel I oder eines Isomers derselben oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes einer derartigen Verbindung oder eines derartigen Isomers ("die thyromimetische Testverbindung") zu Bindung an Schilddrüsenhormonrezeptoren kann in dem folgenden Protokoll belegt werden:
  • A. Herstellung von Insektenzellkernextrakten
  • High Five-Zellpellets (BTI-TN-5B1-4, Katalognummer B855-02, Invitrogen®, Carlsbad, Kalifornien), die nach 48 h nach einer Infektion mit Baculovirus (GibcoBRL®, Gaithersburg, Maryland) erhalten wurden, die entweder humanes TRα oder TRβ exprimieren, werden in eiskaltem Probenpuffer (10 mM Tris, pH-Wert 8,0, 1 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0,05 % Tween 20, 1 mM 4-(2-Aminoethyl)-benzolsulfonylfluorid, 25 μg/ml Leu peptin) suspendiert. Nach etwa 10-minütiger Inkubation auf Eis wird die Suspension durch 20 Schläge mit einem Dounce Homogenizer (VWR® Scientific Products, West Chester, Pennsylvania) homogenisiert und 15 min bei 4 °C mit 800 × g zentrifugiert. Das Pellet (Kerne) wird in einem hypertonischen Puffer (0,4 M KCl, 10 mM Tris, pH-Wert 8,0, 1 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0,05 % Tween 20) suspendiert und etwa 30 min auf Eis inkubiert. Die Suspension wird 30 min bei 4 °C mit 100 000 × g zentrifugiert. Der Überstand (Kernextrakt) wird in 0,5-ml-Aliquots bei –80 °C aufbewahrt.
  • B. Bindungstest
  • Tests der kompetitiven Bindung zur Ermittlung der Wechselwirkung der Testverbindungen mit dem Schilddrüsenhormonrezeptor α1 und β1 (TRα und TRβ) werden gemäß dem folgenden Protokoll durchgeführt:
    Lösungen von Testverbindungen (Endverbindungskonzentration 20 mM) werden unter Verwendung von 100 % DMSO als Lösemittel hergestellt. Jede Verbindung wird in einem Testpuffer (5 mM Tris-HCl, pH-Wert 8,0, 50 mM NaCl, 2 mM EDTA, 10 (V/V) Glycerin, 1 mM DTT), der 0,4 nM 125I-T3 (spezifische Aktivität etwa 2200 Ci/mmol) enthält, reihenmäßig verdünnt, wobei Lösungen erhalten werden, die hinsichtlich der Verbindungskonzentration von etwa 10 μM bis etwa 0,1 nM variieren.
  • High Five-Insektenzellkernextrakt, der entweder TRα oder TRβ enthält, wird unter Verwendung des Testpuffers als Verdünnungsmittel auf eine Gesamtproteinkonzentration von 0,0075 mg/ml verdünnt.
  • Ein Volumen (100 μl) jeder Verbindungsverdünnung (die 0,4 nM 125I-T3 enthält) wird mit einem gleichen Volumen (100 μl) von verdünntem Kernextrakt, der TRα oder TRβ enthält, vereinigt und etwa 90 min bei Raumtemperatur inkubiert. 150 μl Probe der Bindungsreaktion werden entfernt und auf eine 96-Vertiefungen-Filterplatte (Millipore®, Bedford, Massachusetts), die mit eiskaltem Testpuffer vorgewaschen wurde, gegeben. Die Platte wird einer Vakuumfiltration unter Verwendung eines Filtrationsverteilers (Millipore®) unterzogen. Jede Vertiefung wird fünfmal durch die Zugabe von 200 μl eiskaltem Testpuffer und anschließende Vakuumfiltration gewaschen. Die Platte wird von dem Vakuumfiltrationsverteiler entfernt, der Boden der Platte wird auf Papiertüchern kurz getrocknet, und dann werden 25 μl Wallac® (EG&G Wallac, Gaithersburg, Maryland) Optiphase Supermix-Szintillationscocktail zu jeder Vertiefung gegeben und die Oberseite der Platte mit Kunststoffversiegelungsklebefolie (Microplate Press-on Adhesive Sealing Film, Packard® Instrument Co., Inc., Downers Grove, Illinois) bedeckt und die Radioaktivität unter Verwendung eines Wallac® Microbeta 96-Well Plate Scintillation Counter quantitativ bestimmt. Die Bindungsaktivität wird dann durch Division der Menge von 125I-T3, das in Gegenwart zunehmender Mengen der Testverbindung gebunden ist, bezogen auf die Menge von 125I-T3, das in Abwesenheit einer Testverbindung gebunden ist, berechnet (als der Kontrolle ausgedrückt) und dann wird eine lineare Regressionsanalyse zur Bestimmung des IC50-Wertes verwendet.
  • BEISPIEL 1
  • 5-(4-Hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure
  • Stufe A: Herstellung von 4-(3-Isopropyl-4-methoxy-phenoxy)-3,5-dimethyl-nitrobenzol
  • Das Produkt wurde durch Kopplung von 2,6-Dimethyl-4-nitrophenol mit (3,3'-Diisopropyl-4,4'-dimethoxydiphenyl)iodoniumtetrafluorborat in Gegenwart von Kupferpulver und Triethylamin nach dem Verfahren gemäß der Beschreibung in J. Med. Chem. 38, 695-707 (1991) hergestellt.
  • Stufe B: Herstellung von 4-(4-Amino-2,6-dimethyl-phenoxy)-2-isopropyl-phenol
  • Zu einer Lösung von 4-(3-Isopropyl-4-methoxy-phenoxy)-3,5-dimethyl-nitrobenzol (500 mg, 1,6 mmol) in Methylenchlorid (12 ml) bei Raumtemperatur wurde Bortribromid (1 M in Methylenchlorid, 3,2 ml, 3,2 mmol) gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (15 ml) und 1 M HCl (10 ml) gequencht. Das gebildete Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und die Lösung wurde mit Methylenchlorid (3 mal 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt, wobei das demethylierte Nitroprodukt erhalten wurde. Die Nitroverbindung wurde in Ethylacetat/Ethanol (3:1, 40 ml) gelöst und mit 10 % Palladium-auf-Kohle (100 mg) versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter 50 psi Wasserstoffgas 2 h auf einen Parr-Schüttler gegeben und dann über Celite® filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, wobei die Titelverbindung als brauner Feststoff (458 mg) erhalten wurde, der in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,51 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 6,39 (s, 2H), 6,14-6,12 (dd, 1H), 4,06 (br s, 2H), 3,10-3,06 (m, 1H), 1,90 (s, 6H), 1,01 (d, 6H).
    MS (APCI–) Berechnet: 271,2; gefunden: 270,2 (M–1).
  • Stufe C: Herstellung von 2-{[4-(4-Hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-3,5-dimethyl-phenyl]-hydrazono}propionsäureethylester
  • Zu einer Lösung von 4-(4-Amino-2,6-dimethyl-phenoxy)-2-isopropyl-phenol (136 mg, 0,50 mmol) in einem Gemisch von Ethanol (2 ml) und Salzsäure (12 M, 0,17 ml) bei 0 °C wurde langsam eine Lösung von Natriumnitrit (45 mg, 0,65 mmol) in Wasser (0,5 ml) gegeben. Nach 30 min Rühren bei 0 °C wurde die Diazoniumlösung tropfenweise in eine Lösung von Ethyl-2-methylacetoacetat (87 mg, 0,60 mmol) in Ethanol (1 ml) und 1 N Natriumhydroxid (2,26 ml) bei 0 °C gegeben. Das gebildete Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 1 h gerührt, dann mit Wasser (10 ml) und 1 M Salzsäure (1 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (15 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 1 M Salzsäure (15 ml), Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt, wobei die Titelverbindung (193 mg) erhalten wurde, die in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS (APCI–) Berechnet: 384,2; gefunden: 383,3 (M–1).
  • Stufe D: Herstellung von 5-(4-Hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester
  • Ein Gemisch von p-Toluolsulfonsäure (130 mg, 0,75 mmol) und 2-{[4-(4-Hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-3,5-dimethyl-phenyl]-hydrazono}propionsäureethylester (193 mg, 0,50 mmol) in Toluol (2 ml) wurde 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Gesättigte wässrige NaHCO3 (10 ml) und Ethylacetat (25 ml) wurden zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter NaHCO3 (2-mal 25 ml), 1 M Salzsäure (25 ml), Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (3 % Methanol in Methylenchlorid) gereinigt, wobei die Titelverbindung (60 mg) als Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,82 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,28-6,25 (m, 1H), 4,41-4,35 (q, 2H), 3,15-3,11 (m, 1H), 2,30 (s, 3H); 2,20 (s, 3H), 1,40 (t, 3H), 1,18 (d, 6H).
    MS (APCI–) Berechnet: 367,2; gefunden: 366,3 (M–1).
  • Stufe E: Herstellung von 5-(4-Hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 5-(4-Hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester (60 mg, 0,16 mmol) in Methanol/Wasser (1:1, 3,2 ml) bei Raumtemperatur wurde 3 N Kaliumhydroxid (324 μl) gegeben. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit 1 M Salzsäure angesäuert und dann mit Ethylacetat (3-mal 25 ml) angesäuert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt, wobei die Titelverbindung (30 mg) als Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11,07 (s, 1H), 7,16 (s, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,25-6,22 (dd, 1H), 3,24-3,19 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,12 (d, 6H).
    MS (APCI–) Berechnet: 339,1; gefunden: 338,2 (M–1).
  • Unter Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien wurden die Beispiele 1-1 bis 1-4 in einer zur für Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsfolge analogen Weise hergestellt.
  • BEISPIEL 1-1
  • 4,6-Dichlor-5-(4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäureethylester
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,32-6,29 (dd, 1H), 4,38-4,33 (q, 2H), 3,20-3,13 (m, 1H), 1,36 (t, 3H), 1,14 (d, 6H).
    • MS (APCI–) Berechnet: 407,0; gefunden: 406,2 (M–1).
  • BEISPIEL 1-2
  • 5-(3-sek-Butyl-4-hydroxy-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,12 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,23-6,20 (dd, 1H), 4,32-4,27 (q, 2H), 2,91-2,86 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,51-1,36 (m, 2H), 1,32 (t, 3H) 1,04 (d, 3H), 0,73 (t, 3H).
    • MS (APCI–) Berechnet: 381,2; gefunden: 380,3 (M–1).
  • BEISPIEL 1-3
  • 5-(3-sek-Butyl-4-hydroxy-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (s, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,33-6,30 (dd, 1H), 3,04-2,98 (m, 1H), 2,30 (s, 1H), 2,20 (s, 1H), 1,56-1,45 (m, 2H), 1,12 (d, 3H), 0,82 (t, 3H).
    • MS (APCI–) Berechnet: 353,2; gefunden: 352,2 (M–1).
  • BEISPIEL 1-4
  • 4,6-Dichlor-5-(4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,53 (s, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,29-6,26 (dd, 1H), 3,23-3,16 (m, 1H), 1,12 (d, 6H).
    • MS (APCI–) Berechnet: 379,0; gefunden: 378,1 (M–1).
  • BEISPIEL 2
  • 4,6-Dichlor-5-(4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-1-methyl-1H-indol-2-carbonsäure
  • Stufe A: Herstellung von 4,6-Dichlor-5-(3-isopropyl-4-methoxy-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäureethylester
  • 4,6-Dichlor-5-(3-isopropyl-4-methoxy-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäureethylester wurde aus 4-(3-Isopropyl-4-methoxy- phenoxy)-3,5-dichlornitrobenzol nach den Verfahren gemäß der Beschreibung in Beispiel 1, Stufe A, B, C und D hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,18 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,48-6,44 (dd, 1H), 4,50-4,43 (q, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,35-3,26 (m, 1H), 1,46 (t, 3H), 1,20 (d, 6H).
    MS (APCI–) Berechnet: 421,1; gefunden: 420,2 (M–1).
  • Stufe B: Herstellung von 4,6-Dichlor-5-(3-isopropyl-4-methoxy-phenoxy)-1-methyl-1H-indol-2-carbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 4,6-Dichlor-5-(3-isopropyl-4-methoxy-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäureethylester (50 mg, 0,12 mmol) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) bei 0 °C wurde Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl, 4,3 mg, 0,18 mmol) gegeben, und das Gemisch wurde 30 min bei 0 °C gerührt. Zu diesem wurde bei 0 °C Iodmethan (15 μl, 0,24 mmol) gegeben. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 19 h gerührt, mit 1 M Salzsäure (15 ml) gequencht und mit Ethylacetat (15 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit 1 M Salzsäure (4-mal 20 ml), Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (50 % CH2Cl2 in Hexan) gereinigt, wobei die Titelverbindung (46 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,42-6,39 (dd, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,27-3,23 (m, 1H), 1,15 (d, 6H).
  • Stufe C: Herstellung von 4,6-Dichlor-5-(4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-1-methyl-1H-indol-2-carbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 4,6-Dichlor-5-(3-isopropyl-4-methoxy-phenoxy)-1-methyl-1H-indol-2-carbonsäuremethylester (46 mg, 0,11 mmol) in trockenem Methylenchlorid (1 ml) bei Raumtemperatur wurde Bortribromid (1 M in Methylenchlorid, 0,22 ml, 0,22 mmol) gegeben. Nach 1,5 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Methanol (0,5 ml) gequencht, 15 min gerührt, dann mit Wasser (10 ml) verdünnt und weitere 15 min gerührt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid (3-mal 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (3 % Methanol in Methylenchlorid) gereinigt, wobei die Titelverbindung (32 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,39-6,36 (dd, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,19-3,12 (m, 1H), 1,21 (d, 6H).
    MS (APCI–) Berechnet: 407,1; gefunden: 406,2 (M–1).
  • Stufe D: Herstellung von 4,6-Dichlor-5-(4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-1-methyl-1H-indol-2-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 4,6-Dichlor-5-(4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-1-methyl-1H-indol-2-carbonsäuremethylester (32 mg, 0,078 mmol) in 50%-igem wässrigem MeOH (4 ml) wurde Kaliumhydroxid (3 N, 154 μl) gegeben. Die gebildete Lösung wurde 19 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Kaliumhydroxid (0,1 N, 16 ml) verdünnt und mit EtOAc (3-mal 10 ml) gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann mit Ethylacetat (3-mal 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt, wobei die Titelverbindung (23 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,64 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,29-6,26 (dd, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,22-3,15 (m, 1H), 1,11 (d, 6H).
    MS (APCI–) Berechnet: 393,0; gefunden: 392,2 (M–1).
  • Unter Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien wurde Beispiel 2-1 in einer zur für Beispiel 2 beschriebenen Reaktionsfolge analogen Weise hergestellt.
  • BEISPIEL 2-1
  • 5-(3-sek-Butyl-4-hydroxy-phenoxy)-1,4,6-trimethyl-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,23 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,27-6,24 (dd, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,98-2,93 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,53-1,43 (m, 2H), 1,06 (d, 3H), 0,76 (t, 3H).
    • MS (APCI–) Berechnet: 367,2; gefunden: 366,3 (M–1).
  • BEISPIEL 3
  • 5-[3-(Cyclobutyl-methyl-carbamoyl)-4-hydroxy-phenoxy]-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure
  • Stufe A: Herstellung von 4-(4-Methoxy-phenoxy)-3,5-dimethylnitrobenzol
  • Zu einer Lösung von 4-Methoxyphenol (6,70 g, 53,9 mmol) und 4-Chlor-3,5-dimethylnitrobenzol (10 g, 53,9 mmol) in N-Methylpyrrolidinon (50 ml) bei Raumtemperatur wurde Kaliumcarbonat (8,19 g, 59,3 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 h auf 125 °C erhitzt und gerührt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser (500 ml) verdünnt und mit Methylenchlorid (3-mal 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kaliumhydroxid (0,1 N, 3-mal 500 ml), Wasser (500 ml, Kochsalzlösung (500 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Ether (20 ml) und Petrolether (30 ml) gelöst und die Titelverbindung wurde als brauner Feststoff (6,84 g) kristallisiert. Die Mutterlauge wurde eingeengt und durch Säulenchromatographie (20 Methylenchlorid in Hexan bis 27,5 % Methylenchlorid in Hexan) gereinigt, wobei ein weiteres Produkt (0,88 g) und das nicht-umgesetzte Ausgangsmaterial (3,4 g) erhalten wurden.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 (s, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,64 (d, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,18 (s, 6H).
  • Stufe B: Herstellung von 5-(2,6-Dimethyl-4-nitro-phenoxy)-2-methoxy-benzaldehyd
  • Zu einer Lösung von 4-(4-Methoxy-phenoxy)-3,5-dimethylnitrobenzol (7,0 g, 25,6 mmol) in Trifluoressigsäure (60 ml) bei Raumtemperatur wurde Hexamethylentetramin (5,75 g, 41,0 mmol) gegeben. Das gebildete Gemisch wurde 6 h bei 75 °C gerührt und dann eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Wasser (150 ml) gegeben, es wurde 19 h bei Raumtemperatur gerührt, mit 10 % Methanol in Methylenchlorid (4-mal 50 ml) und Ethylacetat (75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt (6,56 g) wurde nach Lösen in einer minimalen Menge Et2O kristallisiert.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,40 (s, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,07-7,04 (s+d, 2H), 6,95 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,18 (s, 6H).
    MS (APCI–) Berechnet: 301,0; gefunden: 300,0 (M–1).
  • Stufe C: Herstellung von 5-(2,6-Dimethyl-4-nitro-phenoxy)-2-methoxy-benzoesäure
  • Zu einer Lösung von 5-(2,6-Dimethyl-4-nitro-phenoxy)-2-methoxy-benzaldehyd (6,6 g, 21,8 mmol) und 2-Methyl-2-buten (23,0 g, 327 mmol) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (31 ml) und tert-Butylalkohol (210 ml) bei Raumtemperatur wurde tropfenweise eine Lösung von Natriumchlorit (17,7 g, 196 mmol) in KH2PO4 (0,6 M, 254 ml) gegeben. Das gebildete Gemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit gesättigter wässriger Na2S2O3 (100 ml) versetzt. Die Lösung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und mit Ethylacetat (3-mal 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung (7,7 g) als rohes Produkt erhalten wurde. Das Produkt wurde in der nächsten Stufe ohne Reinigung verwendet.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (s, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,02 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 2,19 (s, 6H).
    MS (APCI–) Berechnet: 317,3; gefunden: 316,3 (M–1).
  • Stufe D: Herstellung von N-Cyclobutyl-5-(2,6-dimethyl-4-nitro-phenoxy)-2-methoxy-benzamid
  • Zu einer Lösung von 5-(2,6-Dimethyl-4-nitro-phenoxy)-2-methoxy-benzoesäure (2,0 g, 6,3 mmol) in Tetrahydrofuran (60 ml) bei 0 °C unter Stickstoff wurden N-Methylmorpholin (1,4 ml) und Isobutylchlorformiat (1,3 g, 9,5 mmol) gegeben. Das gebildete Gemisch wurde 25 min bei 0 °C gerührt und Cyclobutylamin (0,9 g, 13 mmol) wurde in einer einzigen Portion bei 0 °C zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde weitere 30 min bei 0 °C gerührt und über 1 h auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wurde dann zu einem viskosen öligen Feststoff eingeengt, der zwischen Wasser (25 ml) und Methylenchlorid (25 ml) verteilt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid (10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger NaHCO3, 1 N Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Et2O/Methylenchlorid/Hexan = 1/7/12) gereinigt, wobei die Titelverbindung (1,67 g) als rohes Produkt erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (br s, 1H), 7,98 (s, 2H), 7,54 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 4,51-4,49 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,41-2,38 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 1,95-1,90 (m, 2H), 1,80-1,75 (m, 2H).
    MS (APCI+) Berechnet: 370,4; gefunden: 371,2 (M+1).
  • Stufe E: Herstellung von N-Cyclobutyl-5-(2,6-dimethyl-4-nitro-phenoxy)-2-methoxy-N-methyl-benzamid
  • Zu einer Lösung von N-Cyclobutyl-5-(2,6-dimethyl-4-nitro-phenoxy)-2-methoxy-benzamid (1,67 g, 4,51 mmol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) bei 0 °C unter Stickstoff wurde NaH (60%-ige Dispersion in Mineralöl, 0,27 g, 11 mmol) gegeben. Nach 30 min Rühren bei 0 °C wurde Iodmethan (3,2 g, 23 mmol) bei 0 °C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 16 h bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser (450 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3-mal 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (5 × 200 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (20 Ethylacetat in Hexan bis 40 % Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei die Titelverbindung (1,65 g) als weißlicher Schaum erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,96 (s, 2H), 6,80-6,52 (m, 3H, 2 Rotomere beobachtet), 5,04, 4,02-3,98 (m, m, 1H, 2 Rotomere beobachtet), 3,74, 3,67 (s, s, 3H, 2 Rotomere beobachtet), 3,02, 2,75 (s, s, 3H, 2 Rotomere beobachtet), 2,25-1,94 (m, 9H, 2 Rotomere beobachtet), 1,75-1,41 (m, 3H, 2 Rotomere beobachtet).
    MS (APCI+) Berechnet: 384,0; gefunden: 385,2 (M+1).
  • Stufe F: Herstellung von 5-(4-Amino-2,6-dimethyl-phenoxy)-N-cyclobutyl-2-hydroxy-N-methyl-benzamid
  • Zu einer Lösung von N-Cyclobutyl-5-(2,6-dimethyl-4-nitro-phenoxy)-2-methoxy-N-methyl-benzamid (1,65 g, 4,3 mmol) in Methylenchlorid (35 ml) bei Raumtemperatur wurde langsam Bortribromid (1 M in Methylenchlorid, 8,6 ml, 8,6 mmol) gegeben. Das gebildete Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt und durch Gießen in Eiswasser (100 ml) gequencht, 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Methylenchlorid (3 mal 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger NaHCO3, Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, fitriert und eingeengt, wobei 2-Hydroxy-N-methylbenzamid als brauner Feststoff erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung direkt der Hydrierung unterzogen wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,43 (s, 1H), 8,00 (s, 2H), 6,97-6,93 (d+dd, 2H), 6,42 (d, 1H), 4,44 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 2,19-2,14 (m, 2H), 1,87-1,55 (m, 4H).
    MS (APCI+) Berechnet: 370,2; gefunden: 371,2 (M+1).
  • Zu 2-Hydroxy-N-methylbenzamid in einem Gemisch von Ethanol/Ethylacetat (30 ml/10 ml) wurde 10 % Palladium-auf-Kohle (0,16 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter 50 psi Wasserstoffgas bei Raumtemperatur auf einen Parr-Schüttler gegeben. Die Lösung wurde über Celite® filtriert und eingeengt, wobei die Titelverbindung (1,33 g) als lohfarbener Feststoff erhalten wurde. Das Produkt wurde ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,37 (s, 1H), 6,96-6,89 (dd+d, 2H), 6,42-6,39 (d+s, 3H), 4,47-4,42 (m, 1H), 3,48 (br s, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,16-2,04 (m, 2H), 2,01 (s, 6H), 2,00-1,85 (m, 2H), 1,66-1,61 (m, 1H), 1,50-1,44 (m, 1H).
    MS (APCI+) Berechnet: 340,2; gefunden: 341,3 (M+1).
  • Stufe G: Herstellung von 2-({4-[3-(Cyclobutyl-methyl-carbamoyl)-4-hydroxy-phenoxy]-3,5-dimethyl-phenyl}-hydrazono)-propionsäureethylester
  • Zu einer Lösung von 5-(4-Amino-2,6-dimethyl-phenoxy)-N-cyclobutyl-2-hydroxy-N-methyl-benzamid (200 mg, 0,59 mmol) in einem Gemisch von Ethanol (2 ml) und Salzsäure (12 M, 0,20 ml) bei 0 °C wurde langsam eine Lösung von Natriumnitrit (53 mg, 0,76 mmol) in Wasser (0,5 ml) gegeben. Das gebildete Gemisch wurde bei 0 °C 30 min gerührt, wobei eine Diazoniumlösung erhalten wurde, die tropfenweise in eine Lösung von Ethyl-2-methylacetoacetat (102 mg, 0,71 mmol) in Ethanol/l N NaOH (2 ml/2,6 ml) bei 0 °C gegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 1 h gerührt, dann mit Wasser (10 ml) und 1 M Salzsäure (1 ml) verdünnt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (3-mal 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, über Na2SO4 filtriert und eingeengt, wobei die Titelverbindung (259 mg) als rötliches Glas erhalten wurde, das ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde.
    MS (APCI+) Berechnet: 453,2; gefunden: 454,3 (M+1).
  • Stufe H: Herstellung von 5-[3-(Cyclobutyl-methyl-carbamoyl)-4-hydroxy-phenoxy]-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester
  • Ein Gemisch aus p-Toluolsulfonsäure (163 mg, 0,86 mmol) und 2-({4-[3-(Cyclobutyl-methyl-carbamoyl)-4-hydroxy-phenoxy]-3,5-dimethyl-phenyl}-hydrazono)-propionsäureethylester (259 mg, 0,57 mmol) in Toluol (2 ml) wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach kräftigem Rühren unter Refluxieren während 1 h wurde das Reaktionsgemisch dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Zu diesem wurden gesättigte wässrige NaHCO3 (15 ml) und EtOAc (20 ml) gegeben. Die EtOAc-Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter NaHCO3 (2 mal 25 ml), Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative DC (4 % MeOH in CH2Cl2) gereinigt, wobei die Titelverbindung (136 mg) als gelber Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,45 (s, 1H), 8,98 (br s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,46-4,38 (m, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,22-2,01 (m, 2H), 1,74-1,54 (m, 2H), 1,43 (t, 3H), 1,36-1,20 (m, 2H).
    MS (APCI+) Berechnet: 436,2; gefunden: 437,3 (M+1).
  • Stufe I: Herstellung von 5-[3-(Cyclobutyl-methyl-carbamoyl)-4-hydroxy-phenoxy]-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 5-[3-(Cyclobutyl-methyl-carbamoyl)-4-hydroxy-phenoxy]-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäureethyl-ester (102 mg, 0,23 mmol) in Methanol (2 ml) bei Raumtemperatur wurde 3 N Kaliumhydroxid (0,44 ml) gegeben und das Gemisch wurde 7 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit EtOAc/Et2O (l/l, 3-mal 5 ml) gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit Salzsäure angesäuert und dann mit Ethylacetat (3-mal 5 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei die Titelverbindung (81 mg) als gelber Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11,08 (s, 1H), 7,15-7,14 (d, 2H), 6,76 (s+m, 2H), 6,33 (br s, 1H), 4,25-4,16 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,22-2,19 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,60-1,48 (m, 2H).
    MS (APCI+) Berechnet: 408,2; gefunden: 409,2 (M+1).
  • Unter Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien wurden Beispiel 3-1 bis Beispiel 3-16 in einer zur für Beispiel 3 beschriebenen Reaktionsfolge analogen Weise hergestellt.
  • BEISPIEL 3-1
  • 4,6-Dichlor-5-(4-hydroxy-3-methylcarbamoyl-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,62-8,56 (br s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,85-6,81 (m, 2H), 2,84 (s, 3H).
    • MS (APCI+) Berechnet: 394,0; gefunden: 395,1 (M+1).
  • BEISPIEL 3-2
  • 5-(3-Butylcarbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-4,6-dichlor-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,68-8,62 (br t, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,85-6,80 (m, 2H), 3,53-3,30 (m, 2H), 1,58-1,52 (m, 2H), 1,39-1,32 (m, 2H), 0,93 (t, 3H)).
    • MS (ES+) Berechnet: 436,1; gefunden: 436,9 (M+1).
  • BEISPIEL 3-3
  • 4,6-Dichlor-5-(4-hydroxy-3-isopropylcarbamoyl-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,49-8,44 (br d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,83-6,78 (m, 2H), 4,22-4,11 (m, 1H), 1,20 (d, 6H).
    • MS (ES+) Berechnet: 422,0; gefunden: 422,9 (M+1).
  • BEISPIEL 3-4
  • 4,6-Dichlor-5-(4-hydroxy-3-nonylcarbamoyl-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,68-8,62 (br t, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,86-6,80 (m, 2H), 3,34- 3,30 (m, 2H), 1,60-1,51 (m, 2H), 1,39-1,32 (m, 2H), 1,35-1,25 (m, 12H), 0,87 (t, 3H).
    • MS (APCI+) Berechnet: 506,1; gefunden: 507,4 (M+1).
  • BEISPIEL 3-5
  • 4,6-Dichlor-5-(3-cyclopentylcarbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,58 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,83-6,77 (m, 2H), 4,32-4,22 (m, 1H), 2,06-1,92 (m, 2H), 1,78-1,47 (m, 6H).
    • MS (APCI+) Berechnet: 448,1; gefunden: 449,0 (M+1).
  • BEISPIEL 3-6
  • 4,6-Dichlor-5-(3-cyclohexylcarbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,53 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,84-6,78 (m, 2H), 3,91-3,79 (m, 1H), 1,96-1,85 (m, 2H), 1,79-1,70 (m, 2H), 1,69-1,60 (m, 1H), 1,42-1,19 (m, 5H).
    • MS (APCI+) Berechnet: 462,1; gefunden: 463,2 (M+1).
  • BEISPIEL 3-7
  • 4,6-Dichlor-5-(3-cycloheptylcarbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,59 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,85-6,73 (m, 2H), 4,09-3,98 (m, 1H), 1,98-1,87 (m, 2H), 1,75-1,48 (m, 10H).
    • MS (APCI+) Berechnet: 476,1; gefunden: 477,1 (M+1).
  • BEISPIEL 3-8
  • 4,6-Dichlor-5-(3-cyclooctylcarbamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,60 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,83-6,77 (m, 2H), 4,16-4,03 (m, 1H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,77-1,50 (m, 12H).
    • MS (APCI+) Berechnet: 490,1; gefunden: 491,0 (M+1).
  • BEISPIEL 3-9
  • 4,6-Dichlor-5-[4-hydroxy-3-(1-isopropyl-2-methyl-propylcarbamoyl)-phenoxy]-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,41 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,90-6,78 (m, 2H), 3,68 (dt, 1H), 1,97-1,84 (m, 2H), 0,92-0,87 (m, 12H).
    • MS (APCI+) Berechnet: 478,1; gefunden: 479,4 (M+1).
  • BEISPIEL 3-10
  • 4,6-Dichlor-5-[3-(cyclohexylmethyl-carbamoyl)-4-hydroxy-phenoxy]-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,73-8,64 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,87-6,80 (m, 2H), 3,20-3,12 (m, 2H), 1,80-1,52 (m, 5H), 1,38-1,12 (m, 5H).
    • MS (APCI+) Berechnet: 476,1; gefunden: 477,2 (M+1).
  • BEISPIEL 3-11
  • 4,6-Dichlor-5-[3-(1-cyclohexyl-(R)-ethylcarbamoyl)-4-hydroxy-phenoxy]-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,49 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,87-6,75 (m, 2H), 3,98-3,86 (m, 1H), 1,82-1,60 (m, 5H), 1,50-1,00 (m, 5H), 1,14 (d, 3H).
    • MS (ES–) Berechnet: 490,11; gefunden: 488,9 (M-1).
  • BEISPIEL 3-12
  • 4,6-Dichlor-5-[3-(1-cyclohexyl-(S)-ethylcarbamoyl)-4-hydroxy-phenoxy]-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,49 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,87-6,75 (m, 2H), 3,98-3,86 (m, 1H), 1,82-1,60 (m, 5H), 1,50-1,00 (m, 5H), 1,14 (d, 3H).
    • MS (ES–) Berechnet: 490,1; gefunden: 488,9 (M–1).
  • BEISPIEL 3-13
  • 4,6-Dichlor-5-{3-[(1-cyclohexyl-(R)-ethyl)-methyl-carbamoyl]-4-hydroxy-phenoxy}-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,57 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,25-3,17 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,84-1,53 (m, 5H), 1,40-1,00 (m, 5H), 1,13 (d, 3H).
    • MS (ES+) Berechnet: 504,1; gefunden: 504,9 (M+1).
  • BEISPIEL 3-14
  • 4,6-Dichlor-5-{3-[(1-cyclohexyl-(S)-ethyl)-methyl-carbamoyl]-4-hydroxy-phenoxy}-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,57 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,25-3,17 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,84-1,53 (m, 5H), 1,40-1,00 (m, 5H), 1,13 (d, 3H).
    • MS (ES+) Berechnet: 504,1; gefunden: 504,9 (M+1).
  • BEISPIEL 3-15
  • 4,6-Dichlor-5-[3-(cyclohexyl-methyl-carbamoyl)-4-hydroxy-phenoxy]-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,56 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,87-6,75 (m, 2H), 6,40-6,31 (m, 1H), 3,41-3,31 (m, 1H), 2,85 (br s, 3H), 1,80-1,40 (m, 8H), 1,17-1,00 (m, 2H), 1,13 (d, 3H).
    • MS (ES+) Berechnet: 476,1; gefunden: 476,9 (M+1).
  • BEISPIEL 3-16
  • 4,6-Dichlor-5-[3-(cyclohexylmethyl-methyl-carbamoyl)-4-hydroxy-phenoxy]-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,56 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,93-6,87 (m, 1H), 6,82-6,75 (m, 1H), 6,35-6,29 (m, 1H), 3,09-2,99 (m, 2H), 2,94 (breites s, 3H), 1,80-1,00 (m, 10H).
    • MS (ES+) Berechnet: 490,1; gefunden: 490,9 (M+1).
  • BEISPIEL 4
  • 4,6-Dichlor-5-(3-cyclobutylsulfamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäure
  • Stufe A: Herstellung von 5-(2,6-Dichlor-4-nitro-phenoxy)-2-methoxy-benzolsulfonylchlorid
  • Eine Lösung von purem 2',6'-Dichlor-4'-nitrodiphenylether (500 mg, 1,6 mmol) bei 0 °C wurde mit Chlorsulfonsäure (0,88 ml, 7,5 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 5 min bei 0 °C gerührt und sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch langsam unter Rühren in Eiswasser (100 ml) getropft. Die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat (3-mal 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natriumbicarbonat (100 ml), Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten wurde. Das rohe Produkt wurde ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (2, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,20-7,25 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,04 (s, 3H).
    MS (APCI–) Berechnet: 410,9; gefunden: 392,1 [M–1 für 5-(2,6-Dichlor-4-nitro-phenoxy)-2-methoxy-benzolsulfonsäure].
  • Stufe B: Herstellung von N-Cyclobutyl-5-(2,6-dichlor-4-nitro-phenoxy)-2-methoxy-benzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung von 5-(2,6-Dichlor-4-nitro-phenoxy)-2-methoxy-benzolsulfonylchlorid (1,3 g, 3,2 mmol) in Methylenchlorid (30 ml) bei 0 °C wurden Triethylamin (0,58 ml, 4,1 mmol) und anschließend Cyclobutylamin (0,27 ml, 3,2 mmol) gegeben. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure (25 ml) gequencht und mit Methylenchlorid (3-mal 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 1 N HCl (20 ml), gesättigter wässriger NaHCO3 (2-mal 20 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (30 % Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei die Titelverbindung (531 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (s, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,07-7,04 (dd, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,71-3,69 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 2H), 1,74-1,68 (m, 2H), 1,57-1,48 (m, 2H).
    MS (APCI–) Berechnet: 446,1; gefunden: 445,2 (M–1).
  • Stufe C: Herstellung von N-Cyclobutyl-5-(2,6-dichlor-4-nitro-phenoxy)-2-hydroxy-benzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung von N-Cyclobutyl-5-(2,6-dichlor-4-nitro-phenoxy)-2-methoxy-benzolsulfonamid (451 mg, 1,0 mmol) in Methylenchlorid (9 ml) bei 0 °C wurde Bortribromid (1 M in Methylenchlorid, 2,0 ml, 2,0 mmol) gegeben und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (25 ml) gequencht und 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ethylacetat (3 mal 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (5 % Ethylacetat in CH2Cl2) gereinigt, wobei die Titelverbindung (403 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,39 (s, 1H), 8,28 (s, 2H), 7,05-6,94 (m, 3H), 4,77 (d, 1H), 3,77-3,71 (m, 1H), 2,14-2,07 (m, 2H), 1,75-1,56 (m, 4H).
    MS (APCI–) Berechnet: 432,1; gefunden: 431,2 (M–1).
  • Stufe D: Herstellung von 5-(4-Amino-2,6-dichlor-phenoxy)-N-cyclobutyl-2-hydroxy-benzolsulfonamid
  • Zu einer Lösung von N-Cyclobutyl-5-(2,6-dichlor-4-nitro-phenoxy)-2-hydroxy-benzolsulfonamid (403 g, 0,73 mmol) in Ethanol (10 ml) bei Raumtemperatur wurde 10 % Palladium- auf-Kohle (60 mg) gegeben und das gebildete Gemisch wurde 3 h unter 50 psi Wasserstoffgas bei Raumtemperatur auf einen Parr-Schüttler gesetzt. Die Reaktionslösung wurde über Celite® filtriert und das Filtrat wurde eingeengt, wobei die Titelverbindung (379 mg) erhalten wurde, die ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (s, 1H), 7,07-7,04 (dd, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,67 (s, 2H), 4,68 (d, 1H), 3,81-3,68 (m, 1H), 2,16-2,08 (m, 2H), 1,78-1,58 (m, 4H).
    MS (APCI–) Berechnet: 402,1; gefunden: 401,3 (M–1).
  • Stufe E: Herstellung von 2-{[3,5-Dichlor-4-(3-cyclobutylsulfamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-phenyl]-hydrazono}-propionsäureethylester
  • 2-{[3,5-Dichlor-4-(3-cyclobutylsulfamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-phenyl]-hydrazono}-propionsäureethylester wurde aus 5-(4-Amino-2,6-dichlor-phenoxy)-N-cyclobutyl-2-hydroxy-benzolsulfonamid nach dem Verfahren gemäß der Beschreibung in Beispiel 1, Stufe C, hergestellt.
    MS (APCI–) Berechnet: 515,1; gefunden: 514,2 (M–1).
  • Stufe F: Herstellung von 4,6-Dichlor-5-(3-cyclobutylsulfamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung (28 mg) wurde aus 2-{[3,5-Dichlor-4-(3-cyclobutylsulfamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-phenyl]-hydrazono}-propionsäureethylester (89 mg) nach dem Verfahren gemäß der Beschreibung in Beispiel 1, Stufe D, hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,39 (br s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,12-7,09 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,44-4,39 (q, 2H), 3,76-3,72 (m, 1H), 2,10-2,07 (m, 2H), 1,73-1,52 (m, 4H), 1,42 (t, 3H).
    MS (APCI–) Berechnet: 498,0; gefunden: 497,1 (M–1).
  • Stufe G: Herstellung von 4,6-Dichlor-5-(3-cyclobutylsulfamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäure
  • 4,6-Dichlor-5-(3-cyclobutylsulfamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäure (19 mg) wurde aus 4,6-Dichlor-5-(3-cyclobutylsulfamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäureethylester (26 mg) nach dem Verfahren gemäß der Beschreibung in Beispiel 1, Stufe E, hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,58 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,02-6,99 (m, 2H), 6,90 (d, 1H), 3,68-3,60 (m, 1H), 1,95-1,84 (m, 2H), 1,81-1,76 (m, 2H), 1,56-1,45 (m, 2H).
    MS (APCI–+) Berechnet: 470,0; gefunden: 469,1 (M–1).
  • Unter Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien wurden Beispiel 4-1 bis 4-7 in einer zur für Beispiel 4 beschriebenen Reaktionsfolge analogen Weise entsprechend hergestellt.
  • BEISPIEL 4-1
  • 4-Chlor-5-(3-cyclopropylsulfamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-6-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester
    • MS (APCI–) Berechnet: 464,0; gefunden: 463,2 (M–1).
  • Beispiel 4-2
  • 4-Chlor-5-(3-cyclopropylsulfamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-6-methyl-1H-indol-2-carbonsäure
    • MS (APCI–) Berechnet: 436,0; gefunden: 435,1 (M–1).
  • Beispiel 4-3
  • 5-(3-Cyclobutylsulfamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,18 (d, 2H), 6,93 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 3,64 (m, 1H), 5,47 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,97-1,75 (m, 4H), 1,46-1,56 (m, 2H).
    • MS (APCI–) Berechnet: 430,1; gefunden: 429,0 (M–1).
  • Beispiel 4-4
  • 5-(3-Cyclopropylsulfamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11,19 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 5,47 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 0,45 (dd, 4H).
    • MS (APCI–) Berechnet: 416,1; gefunden: 415,1 (M–1).
  • Beispiel 4-5
  • 5-(3-Cyclopentylsulfamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11,19 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 6,96 (m, 2H) , 6, 90 (d, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,65-1,56 (m, 4H), 1,44-1,40 (m, 2H), 1,31-1,37 (m, 2H).
    • MS (APCI–) Berechnet: 444,1; gefunden: 443,1 (M–1).
  • Beispiel 4-6
  • 5-(3-Cyclohexylsulfamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11,19 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 6,99-6,89 (m, 3H), 2,92 (br s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,61 (d, 4H), 1,51 (d, 1H), 1,12 (m, 5H).
    • MS (APCI+) Berechnet: 458,1; gefunden: 457,1 (M–1).
  • Beispiel 4-7
  • 4,6-Dichlor-5-(3-cyclopropylsulfamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,59 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,06-7,02 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 0,47 (m, 4H).
    • MS (APCI–) Berechnet: 456,0; gefunden: 454,9 (M–1).
  • BEISPIEL 5
  • 4,6-Dichlor-5-(3-ethansulfonyl-4-hydroxy-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäure
  • Stufe A: Herstellung von 5-(2,6-Dichlor-4-nitro-phenoxy)-2-methoxy-benzolsulfonylchlorid
  • 5-(2,6-Dichlor-4-nitro-phenoxy)-2-methoxy-benzolsulfonylchlorid wurde aus 2',6'-Dichlor-4'-nitrodiphenylether nach dem Verfahren gemäß der Beschreibung in Beispiel 4, Stufe A, hergestellt.
  • Stufe B: Herstellung von 5-(2,6-Dichlor-4-nitro-phenoxy)-2-methoxy-ethansulfonylbenzol
  • Zu einer Lösung von 5-(2,6-Dichlor-4-nitro-phenoxy)-2-methoxy-benzolsulfonylchlorid (5,2 g, 12,6 mmol) in Waser (8 ml) bei Raumtemperatur wurden Natriumsulfit (4,0 g, 32 mmol) und Natriumhydroxid (32 %, Gew/V) gegeben, bis die Lösung basisch war (pH-Wert etwa 9). Das gebildete Gemisch wurde 2 h bei 65 °C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 2 N Salzsäure (20 ml) angesäuert und mit Ethylacetat (3-mal 80 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei ein Sulfinsäurezwischenprodukt erhalten wurde. Zu der Sulfinsäure in einem Gemisch von Wasser (8 ml) und Methanol (11 ml) bei Raumtemperatur wurden Ethyliodid (13 g, 83 mmol) und Natriumhydroxid (32 %, Gew/V) gegeben, bis die Lösung basisch war (pH-Wert etwa 9). Das Gemisch wurde 16 h zum Refluxieren erhitzt und gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Ethylacetat (4 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie (1 % Ethylacetat in Methylenchlorid) gereinigt, wobei die Titelverbindung (2,0 g) erhalten wurde.
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,14-7,11 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,39-3,34 (q, 2H), 1,24 (t, 3H).
    • MS (APCI–) Berechnet: 405,0; gefunden: 404,1 (M–1).
  • Stufe C: Herstellung von 4-(2,6-Dichlor-4-nitro-phenoxy)-2-ethansulfonylphenol
  • Zu einer Lösung von 5-(2,6-Dichlor-4-nitro-phenoxy)-2-methoxy-ethansulfonylbenzol (200 mg, 0,49 mmol) in Methylenchlorid (4 ml) bei 0 °C wurde Bortribromid (1 M in Methylenchlorid, 1 ml, 1 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde bei 0 °C 5 min und dann bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (15 ml) gequencht und 30 min bei Raumtemperatur gerührt, und dann mit Ethylacetat (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Natriumbicarbonat (15 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt (199 mg) wurde ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (s, 1H), 7,13-7,10 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 3,18-3,12 (q, 2H), 1,28 (t, 3H).
    MS (APCI–) Berechnet: 391,0; gefunden: 390,0 (M–1).
  • Stufe D: Herstellung von 4-(4-Amino-2,6-dichlor-phenoxy)-2-ethansulfonylphenol
  • 4-(4-Amino-2,6-dichlor-phenoxy)-2-ethansulfonylphenol wurde aus 4-(2,6-Dichlor-4-nitro-phenoxy)-2-ethansulfonylphenol nach dem Verfahren gemäß der Beschreibung in Beispiel 4, Stufe D, hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,11-7,08 (dd, 1H), 6,98-6,95 (m, 2H), 6,65 (s, 2H), 3,17-3,12 (q, 2H), 1,26 (t, 3H).
    MS (APCI–) Berechnet: 361,0; gefunden: 360,0 (M–1).
  • Stufe E: Herstellung von 2-{[3,5-Dichlor-4-(3-ethansulfonyl-4-hydroxy-phenoxy)-phenyl]-hydrazono}-propionsäureethylester
  • 2-{[3,5-Dichlor-4-(3-ethansulfonyl-4-hydroxy-phenoxy)-phenyl]-hydrazono}-propionsäureethylester wurde aus 4-(4-Amino-2,6-dichlor-phenoxy)-2-ethansulfonylphenol nach dem Verfahren gemäß der Beschreibung in Beispiel 1, Stufe C, hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,73 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,35-4,27 (q, 2H), 3,45-3,38 (q, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,37 (t, 3H), 1,22 (t, 3H).
    MS (APCI–) Berechnet: 474,0; gefunden: 472,7 (M–1).
  • Stufe F: Herstellung von 4,6-Dichlor-5-(3-ethansulfonyl-4-hydroxy-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäureethylester
  • Ein Gemisch aus p-Toluolsulfonsäure (169 mg, 0,98 mmol) und 2-{[3,5-Dichlor-4-(3-ethansulfonyl-4-hydroxy-phenoxy)-phenyl]-hydrazono}-propionsäureethylester (310 mg, 0,65 mmol) in Toluol (2,5 ml) wurde 16 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (25 ml) verdünnt, mit gesättigter NaHCO3 (3-mal 10 ml), Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (4 % Methanol in Methylenchlorid) gereinigt, wobei die Titelverbindung (100 mg) als lohfarbener Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,7 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,04-6,98 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 4,36-4,30 (q, 2H), 3,20-3,05 (q, 2H), 1,34 (t, 3H), 1,18 (t, 3H).
    MS (APCI–) Berechnet: 457,0; gefunden: 456,1 (M–1).
  • Stufe G: Herstellung von 4,6-Dichlor-5-(3-ethansulfonyl-4-hydroxy-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäure
  • 4,6-Dichlor-5-(3-ethansulfonyl-4-hydroxy-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäure wurde aus 4,6-Dichlor-5-(3-ethansulfonyl-4-hydroxy-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäureethylester nach dem Verfahren gemäß der Beschreibung in Beispiel 1, Stufe E, hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,57 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 3,39-3,34 (q, 2H), 1,13 (t, 3H).
    MS (APCI–) Berechnet: 429,0; gefunden: 428,4 (M–1).
  • Unter Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien wurden die Beispiele 5-1 bis 5-14 in einer zur für Beispiel 5 beschriebenen Reaktionsfolge analogen Weise entsprechend hergestellt.
  • BEISPIEL 5-1
  • 4,6-Dichlor-5-(4-hydroxy-3-methansulfonyl-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäureethylester
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,42 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,36-4,30 (q, 2H), 3,10 (s, 3H), 1,34 (t, 3H).
    • MS (APCI–) Berechnet: 443,0; gefunden: 442,1 (M–1).
  • Beispiel 5-2
  • 4,6-Dichlor-5-(4-hydroxy-3-methansulfonyl-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,56 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,04-7,01 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 3,27 (s, 3H).
    • MS (APCI–) Berechnet: 415,0; gefunden: 414,1 (M–1).
  • Beispiel 5-3
  • 5-(3-Cyclobutylmethansulfonyl-4-hydroxy-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,26 (s, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,98-6,91 (m, 2H), 4,11 (q, 1H), 3,20 (d, 2H), 2,73-2,61 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,94-1,81 (m, 1H), 1,80-1,65 (m, 3H), 1,41 (t, 3H).
    • MS (APCI+) Berechnet: 457,2; gefunden: 458,2 (M+1).
  • Beispiel 5-4
  • 5-(3-Cyclobutylmethansulfonyl-4-hydroxy-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11,14 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,01-6,97 (m, 2H), 6,91 (d, 1H), 3,43 (d, 2H), 2,57-2,51 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,90-1,79 (m, 3H), 1,78-1,68 (m, 3H).
    • MS (APCI–) Berechnet: 429,1; gefunden: 428,3 (M–1).
  • Beispiel 5-5
  • 4,6-Dichlor-5-(3-cyclobutylmethansulfonyl-4-hydroxy-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD 10:1) δ 7,47 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 3,29 (d, 2H), 2,70-2,55 (m, 1H), 2,00-1,62 (m, 6H).
    • MS (APCI–) Berechnet: 469,0; gefunden: 468,2 (M–1).
  • Beispiel 5-6
  • 5-(3-Cyclobexylmethansulfonyl-4-hydroxy-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,84 (b s, 1H), 8,49 (bs, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,93-7,03 (m, 3H), 2,97 (d, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,11 (s, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,78 (br d, 2H), 1,63 (m, 3H), 1,01-1,26 (m, 4H).
    • MS (APCI–) Berechnet: 457,2; gefunden: 456,1 (M–1).
  • Beispiel 5-7
  • 5-(3-Cyclopentylmethansulfonyl-4-hydroxy-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11,19 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 3,41 (d, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,03-2,11 (m, 1H), 1,71-1,76 (m, 2H), 1,57-1,63 (m, 2H), 1,45-1,54 (m, 2H), 1,13-1,22 (m, 2H).
    • MS (APCI–) Berechnet: 443,2; gefunden: 442,1 (M–1).
  • Beispiel 5-8
  • 4,6-Dichlor-5-(3-cyclopropylmethansulfonyl-4-hydroxy-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,59 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 3,28 (d, 2H), 0,87 (m, 1H), 0,46 (m, 2H), 0,15 (m, 2H).
    • MS (APCI–) Berechnet: 455,0; gefunden: 453,9 (M–1).
  • Beispiel 5-9
  • 4,6-Dichlor-5-(3-cyclopentylmethansulfonyl-4-hydroxy-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,58 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,96 (d, 2H), 3,41 (d, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,21 (m, 2H).
    • MS (APCI–) Berechnet: 483,0; gefunden: 481,9 (M–1).
  • Beispiel 5-10
  • 5-(3-Cyclobutylmethansulfonyl-4-hydroxy-phenoxy)-1-isopropyl-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD 10:1) δ 8,89 (bs, <1H: teilweise D-Austausch, Phenol), 7,35 (bs, 2H), 7,14 (bs, 1H), 6,96-6,86 (m, 2H), 4,65-4,58 (m, 1H), 3,46 (d, 2H), 2,73-2,64 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,05-1,65 (m, 6H), 1,40 (d, 6H).
    • MS (APCI–) Berechnet: 471,2; gefunden: 470,3 (M–1).
  • Beispiel 5-11
  • 1-Benzyl-5-(3-cyclobutylmethansulfonyl-4-hydroxy-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD 10:1) δ 7,31 (bs, 1H), 7,17-7,06 (m, 3H), 6,97-6,92 (m, 4H), 6,83-6,75 (m, 2H), 3,25 (d, 2H), 2,62-2,52 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,95-1,55 (m, 6H).
    • MS (APCI–) Berechnet: 519,2; gefunden: 518,1 (M–1).
  • Beispiel 5-12
  • 5-(3-Cyclobutylmethansulfonyl-4-hydroxy-phenoxy)-1,4,6-trimethyl-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD 10:1) δ 7,27 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,28 (d, 2H), 2,70-2,55 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,98-1,62 (m, 6H).
    • MS (APCI–) Berechnet: 443,1; gefunden: 442,3 (M–1).
  • Beispiel 5-13
  • 5-(3-Cyclobutylmethansulfonyl-4-hydroxy-phenoxy)-1-ethyl-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD 10:1) δ 7,28 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 4,53 (q, 2H), 3,28 (d, 2H), 2,70-2,56 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,99-1,62 (m, 6H), 1,35 (t, 3H).
    • MS (APCI–) Berechnet: 457,2; gefunden: 456,4 (M–1).
  • Beispiel 5-14
  • 5-(3-Cyclobutylmethansulfonyl-4-hydroxy-phenoxy)-4,6-dimethyl-1-propyl-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD 10:1) δ 7,29 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,45 (dd, 2H), 3,28 (d, 2H), 2,71-2,59 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,00-1,64 (m, 8H), 0,90 (t, 3H).
    • MS (APCI–) Berechnet: 471,2; gefunden: 470,3 (M–1).
  • BEISPIEL 6
  • 5-[3-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-phenoxy]-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure
  • Stufe A: 4-Fluor-benzolsulfinsäure
  • Ein Gemisch von 4-Fluor-benzolsulfonylchlorid (50,0 g, 257 mmol), Natriumsulfat (48,6 g, 386 mmol) und Natriumbicarbonat (108 g, 1,28 mmol) in Wasser wurde auf 100 °C erhitzt. Die gebildete Lösung wurde 1,5 h bei 100 °C gerührt, dann auf Raumtemperatur gekühlt, durch vorsichtige Zugabe von konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat (3 mal 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei die Titelverbindung von Stufe A als Feststoff (35,8 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,78 (s, 1H), 7,77-7,67 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 2H).
    MS (APCI–) Berechnet: 160,0; gefunden: 195,1 (M+35, Cl–-Addukt).
  • Stufe B: 2-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-benzol-1,4-diol
  • Eine Lösung von Benzochinon (23,5 g, 217 mmol) in Ethanol (500 ml) wurde bei Raumtemperatur über 30 min zu einer Lösung von 4-Fluor-benzolsulfinsäure (34,8 g, 217 mmol) in einem Gemisch von Ethanol (300 ml) und Wasser (500 ml) gegeben. Die gebildete Lösung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit warmem Wasser auf 4 l verdünnt. Die Lösung wurde 62 h bei 4 °C gehalten und es bildeten sich Kristalle. Der kristalline Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und mit Wasser (3 mal 500 ml) und Hexanen (2 mal 500 ml) gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung von Stufe B (40,8 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,64 (bs, 1H), 7,96-7,92 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,89 (d, 1H).
    MS (APCI–) Berechnet: 268,0; gefunden: 267,1 (M–1).
  • Stufe C: 4-(2,6-Dimethyl-4-nitro-phenoxy)-2-(4-fluorbenzolsulfonyl)-phenol
  • Eine Lösung von 2-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-benzol-1,4-diol (10,0 g, 37 mmol) in trockenem 1-Methyl-2-pyrrolidinon (100 ml) mit 3-Å-Molekularsieben (3,0 g) wurde 15 min bei Raumtemperatur mit trockenem Stickstoff bedeckt. Die Lösung wurde auf 0 °C gekühlt und Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (18,6 g, 93,2 mmol) wurde in einer einzigen Portion zugegeben, wobei eine tiefrote Suspension erhalten wurde. Die Suspension wurde unter fortgesetztem Bedecken auf Raumtemperatur erwärmt. 18-Krone-6 (10,8 g, 41,0 mmol) wurde in einer einzigen Portion zugegeben und die gebildete Lösung wurde auf 0 °C gekühlt. Zu der gekühlten Suspension wurde 2-Chlor-1,3-dimethyl-5-nitrobenzol (8,30 g, 44,7 mmol) gegeben, wobei eine braune Lösung erhalten wurde, und das Bedecken wurde beendet. Die Lösung wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 3 h unter trockenem Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1 M Salzsäure (1 l) bei 0 °C gegossen und mit Ethylacetat (3-mal 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 1 M Salzsäure (4-mal 1 l), Kochsalzlösung (1 l) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde mit Aktivkohle behandelt, filtriert und eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel (150 g) (Methanol:Hexane:Methylenchlorid = 1:9:10, 1,5 l) gereinigt, wobei die Titelverbindung als lohfarbener Feststoff (11,4 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,05 (s, 1H), 8,00-7,95 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,26-7,20 (m, 2H), 6,93 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 2,19 (s, 6H).
    MS (APCI–) Berechnet: 417,1; gefunden: 416,0 (M–1).
  • Stufe D: 4-(4-Amino-2,6-dimethyl-phenoxy)-2-(4-fluorbenzolsulfonyl)-phenol
  • Zu einer Lösung von 4-(2,6-Dimethyl-4-nitro-phenoxy)-2-(4-fluor-benzolsulfonyl)-phenol (11,4 g, 27,4 mmol) in einem Gemisch von Ethanol (200 ml) und Ethylacetat (200 ml) wurde ein Katalysator (10 % Palladium-auf-Kohle, 2,3 g) gegeben. Das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur mit 45 psi hydriert. Das Gemisch wurde über Celite® filtriert und eingeengt, wobei die Titelverbindung von Stufe D (10,5 g) als lohfarbener Feststoff erhalten wurde. Das Produkt wurde ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,98-7,92 (m, 2H), 7,29-7,22 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 1,98 (s, 6H).
    MS (APCI–) Berechnet: 387,1; gefunden: 386,2 (M–1).
  • Stufe E: 5-[3-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-phenoxy]-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-(4-Amino-2,6-dimethyl-phenoxy)-2-(4-fluor-benzolsulfonyl)-phenol über Fischer-Indolsynthese und basische Hydrolyse nach Verfahren gemäß der Beschreibung in Beispiel 1, Stufen C, D und E, hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11,16 (s, 1H), 7,98-7,93 (m, 2H), 7,28-7,17 (m, 5H), 6,93 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (s, 3H).
    MS (APCI–) Berechnet: 455,1; gefunden: 454,2 (M–1).
  • Unter Verwendung des passenden Ausgangsmaterials wurde die folgenden Titelverbindung von Beispiel 6-1 in einer zur für Beispiel 6 beschriebenen Reaktionsfolge analogen Weise hergestellt.
  • BEISPIEL 6-1
  • 5-[3-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-phenoxy]-3,4,6-trimethyl-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10,62 (s, 1H), 7,92-7,97 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
    • MS (APCI–) Berechnet: 469,1; gefunden: 468,0 (M–1).
  • BEISPIEL 7
  • 5-[3-(4-Fluor-benzoyl)-4-hydroxy-phenoxy]-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure
  • Stufe A: Herstellung von [5-(2,6-Dimethyl-4-nitro-phenoxy)-2-methoxy-phenyl]-(4-fluor-phenyl)-methanon
  • [5-(2,6-Dimethyl-4-nitro-phenoxy)-2-methoxy-phenyl]-(4-fluor-phenyl)-methanon wurde durch durch Titantetrachlorid katalysierte Friedel-Crafts-Acylierung vno 4-(4-Methoxy-phenoxy)-3,5-dimethyl-nitrobenzol mit p-Fluorbenzoylchlorid nach dem Verfahren gemäß der Beschreibung in J. Med. Chem., 1995, 695-707, hergestellt.
  • Stufe B: Herstellung von [5-(4-Amino-2,6-dimethyl-phenoxy)-2-hydroxy-phenyl]-(4-fluor-phenyl)-methanon
  • [5-(4-Amino-2,6-dimethyl-phenoxy)-2-hydroxy-phenyl]-(4-fluor-phenyl)-methanon wurde aus [5-(2,6-Dimethyl-4-nitro-phenoxy)-2-methoxy-phenyl]-(4-fluor-phenyl)-methanon über Demethylierung und Hydrierung nach den Verfahren gemäß der Beschreibung in Beispiel 1, Stufe B, hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,4 (br s, 1H), 7,68-7,65 (m, 2H), 7,15-7,11 (m, 2H), 6,96 (s, 3H), 6,37 (s, 2H), 2,01 (s, 6H).
    MS (APCI–) Berechnet: 351,1; gefunden: 350,2 (M–1).
  • Stufe C: Herstellung von 5-[3-(4-Fluor-benzoyl)-4-hydroxy-phenoxy]-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure
  • 5-[3-(4-Fluor-benzoyl)-4-hydroxy-phenoxy]-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure wurde aus [5-(4-Amino-2,6-dimethyl-phenoxy)-2-hydroxy-phenyl]-(4-fluor-phenyl)-methanon über Fischer-Indolsynthese und basische Hydrolyse nach den Verfahren gemäß der Beschreibung in Beispiel 1, Stufen C, D und E, hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11,1 (s, 1H), 7,61-7,57 (m, 2H), 7,12 (s, 2H), 7,06-7,02 (m, 3H), 6,92 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
    MS (APCI–) Berechnet: 419,1; gefunden: 418,2 (M–1).
  • Unter Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien wurde Beispiel 7-1 in einer zur für Beispiel 7 beschriebenen Reaktionsfolge analogen Weise entsprechend hergestellt.
  • BEISPIEL 7-1
  • 5-(3-Cyclopentylacetyl-4-hydroxy-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD 10:1) δ 7, 20 (s, 1H), 7,13-7,12 (m, 2H), 6,90-6,79 (m, 2H), 2,79 (d, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,60-1,51 (m, 4H), 1,15-1,01 (m, 2H).
    • MS (APCI–) Berechnet: 407,2; gefunden: 406,4 (M–1).
  • BEISPIEL 8
  • 5-{3-[(4-Fluor-phenyl)-hydroxy-methyl]-4-hydroxy-phenoxy}-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure
  • Stufe A: Herstellung von 5-{3-[(4-Fluor-phenyl)-hydroxy-methyl]-4-hydroxy-phenoxy}-4,6-dimethyl-1H-2-carbonsäureethylester
  • Zu einer Lösung von 5-[3-(4-Fluor-benzoyl)-4-hydroxy-phenoxy]-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester (20 mg, 0,045 mmol) in Ethanol (1 ml) bei Raumtemperatur wurde Natriumborhydrid (3,4 mg, 0,089 mmol) gegeben und die gebildete Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 M HCl (10 ml) gequencht und mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit 1 M HCl (2 mal 10 ml), Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (4 % Methanol in Methylenchlorid) gereinigt, wobei die Titelverbindung (17,5 mg) als Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,76 (s, 1H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,98 (t, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 6,36 (d, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,40-4,34 (q, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,38 (t, 3H).
    MS (APCI–) Berechnet: 449,2; gefunden: 448,3 (M–1).
  • Stufe B: Herstellung von 5-{3-[(4-Fluor-phenyl)-hydroxy-methyl]-4-hydroxy-phenoxy}-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 5-{3-[(4-Fluor-phenyl)-hydroxy-methyl]-4-hydroxy-phenoxy}-4,6-dimethyl-1H-2-carbonsäureethylester (17,5 mg, 0,039 mmol) in einem Gemisch von Methanol (0,5 ml) und Wasser (0,5 ml) bei Raumtemperatur wurde Kaliumhydroxid (3 M, 0,078 ml) gegeben und die gebildete Lösung wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 0,1 M Kaliumhydroxid (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3-mal 5 ml) gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit Salzsäure angesäuert und dann mit Ethylacetat (3 mal 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei die Titelverbindung (13 mg) als Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11,0 (s, 1H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,12 (s, 2H), 6,93 (t, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,60 (d, 2H), 6,43-6,40 (dd, H), 5,97 (s, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
    MS (APCI–) Berechnet: 421,1; gefunden: 420,1 (M–1).
  • Unter Verwendung der passenden Ausgangsmaterialien wurde Beispiel 8-1 in einer zur für Beispiel 7 beschriebenen Reaktionsfolge analogen Weise entsprechend hergestellt.
  • BEISPIEL 8-1
  • 5-[3-(2-Cyclopentyl-1-hydroxy-ethyl)-4-hydroxy-phenoxy]-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure
    • 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,21-7,16 (m, 2H), 6,70-6,62 (m, 2H), 6,49 (dd, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,93-1,43 (m, 9H), 1,22-1,12 (m, 2H).
    • MS (APCI–) Berechnet: 409,2; gefunden: 408,4 (M–1).
  • BEISPIEL 9
  • 5-[3-(4-Fluor-benzyl)-4-hydroxy-phenoxy]-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure
  • Stufe A: Herstellung von 5-[3-(4-Fluor-benzyl)-4-hydroxy-phenoxy]-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester
  • Zu einer Lösung von 5-[3-(4-Fluor-benzoyl)-4-hydroxy-phenoxy]-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester (25 mg, 0,056 mmol) in einem Gemisch von Trifluoressigsäure (0,2 ml) und Methylenchlorid (0,25 ml) bei Raumtemperatur wurde Triethylsilan (0,09 ml, 0,56 mmol) gegeben und die gebildete Lösung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser (10 ml) gegossen und mit Ethylacetat (15 ml) versetzt. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaHCO3 (2 mal 10 ml), Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (30 % Ethylacetat in Hexan) gereinigt, wobei die Titelverbindung (17,8 mg) als weißer Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,84 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,15-7,09 (m, 3H), 6,94 (t, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,45-6,42 (dd, 1H), 4,43-4,37 (q, 2H), 3,86 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,41 (t, 3H).
    MS (APCI–) Berechnet: 433,2; gefunden: 432,1 (M–1).
  • Stufe B: Herstellung von 5-[3-(4-Fluor-benzyl)-4-hydroxy-phenoxy]-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure
  • 5-[3-(4-Fluor-benzyl)-4-hydroxy-phenoxy]-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure wurde aus 5-[3-(4-Fluor-benzyl)-4-hydroxy-phenoxy]-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester nach dem Verfahren gemäß der Beschreibung in Beispiel 8, Stufe B, hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 11,0 (s, 1H), 7,13-7,09 (m, 4H), 6,87 (t, 2H), 6,61 (d, 1H), 6,39-6,31 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
    MS (APCI–) Berechnet: 405,1; gefunden: 404,2 (M–1).

Claims (24)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 01410001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin W Sauerstoff, CH2, CF2, NR12, S(O)m, wobei m 0, 1 oder 2 ist, bedeutet; R1, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe von Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind; R4 Wasserstoff, Halogen, Cyano, (C1-C12)Alkyl, (C2-C12)Alkenyl, (C2-C12)Alkinyl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C3-C10)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl, (C6-C10)Aryl(C1-C6)alkyl, (C2-C9)Heteroaryl, (C2-C9)Heteroaryl(C1-C6)alkyl, (C2-C9)Heterocycloalkyl, (C2-C9)Heterocycloalkyl(C1-C6)alkyl, -OR9, -S(O)2NR10R11, -C(O)NR10R11, -C(O)R10, -CH(OH)R10, -NR12C(O)R10, -NR12C(O)NR10R11, -NR12S(O)2R10 oder -S(O)nR10, wobei n 0, 1 oder 2 ist, bedeutet; R5 Hydroxy, Fluor, (C1-C4)Alkoxy oder -OC(O)R10 bedeutet; R6 Wasserstoff, -C(O)CH3 oder (C1-C6)Alkyl bedeutet; R7 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeutet; R8 OR12 oder NR9R12 bedeutet; R9 bei jedem Vorkommen in unabhängiger Weise Wasserstoff, (C1-C12)Alkyl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C2-C9)Heterocycloalkyl, (C6-C10)Aryl oder (C2-C9)Heteroaryl bedeutet; R10 bei jedem Vorkommen in unabhängiger Weise Wasserstoff, (C1-C12)Alkyl, (C2-C12)Alkenyl, (C2-C12)Alkinyl, (C3-C10)Cycloalkyl, (C3-C9)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl, (C2-C9)Heteroaryl oder Halogen (C6-C10)aryl bedeutet; R11 bei jedem Vorkommen in unabhängiger Weise Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C3-C10)Cycloalkyl oder (C3-C9)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl bedeutet; oder R10 und R11 zusammengenommen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine 3- bis 10-gliedrige heterocyclische Gruppe bilden können, die ein zweites Heteroatom enthalten kann, das aus Sauerstoff, Schwefel oder NR14, wobei R14 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, ausgewählt ist; R12 bei jedem Vorkommen in unabhängiger Weise Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeutet; R13 Wasserstoff, Halogen oder (C1-C6)Alkyl bedeutet; oder R3 und R4 zusammengenommen mit den Kohlenstoffen, an die sie gebunden sind, eine Verbindung der Formel
    Figure 01430001
    bilden können, worin a 0, 1, 2 oder 3 ist; A, D, E und G jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe von CR16R17, NR18, Sauerstoff oder Schwefel ausgewählt sind; R16 und R17 bei jedem Vorkommen jeweils in unabhängiger Weise aus Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ausgewählt sind; und R18 Wasserstoff, (C1-C6) Alkyl, -C(O)R10 oder -S(O)2R10, wobei R10 wie oben definiert ist, bedeutet.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin W Sauerstoff bedeutet.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Cyano oder (C1-C6)Alkyl bedeuten.
  4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R3 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet.
  5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R4 Halogen, (C1-C12)Alkyl, -C(O)NR10R11, -S(O)2NR10R11, -S(O)2R10, -C(O)R10, -CH(OH)R10 oder -(CH)2-(C6-C10)Aryl bedeutet.
  6. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R10 Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl, (C3-C9)Cycloalkyl, (C3-C9)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl oder Halogen(C6-C10)aryl bedeutet.
  7. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R11 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C3-C9)Cycloalkyl oder (C3-C9)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl bedeutet.
  8. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R5 Hydroxy bedeutet.
  9. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R6 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeutet.
  10. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R7 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet.
  11. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R8 OR12, wobei R12 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, bedeutet.
  12. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R13 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Isopropyl bedeutet.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, worin W Sauerstoff bedeutet; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Cyano oder (C1-C6)Alkyl bedeuten; R3 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R4 Halogen bedeutet; R5 Hydroxy bedeutet, R6 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeutet; R7 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R8 OR12, wobei R12 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, bedeutet und R13 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Isopropyl bedeutet.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, worin W Sauerstoff bedeutet; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Cyano oder (C1-C6)Alkyl bedeuten; R3 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R4 (C1-C12)Alkyl bedeutet; R5 Hydroxy bedeutet, R6 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeutet; R7 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R8 OR12, wobei R12 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, bedeutet und R13 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Isopropyl bedeutet.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, worin W Sauerstoff bedeutet; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Cyano oder (C1-C6)Alkyl bedeuten; R3 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R4 -C(O)NR10R11 bedeutet; R10 Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl, (C3-C9)Cycloalkyl, (C3-C9)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl oder Halogen(C6-C10)aryl bedeutet; R11 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C3-C9)Cycloalkyl oder (C3-C9)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl bedeutet; R5 Hydroxy bedeutet, R6 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeutet; R7 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R8 OR12, wobei R12 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, bedeutet und R13 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Isopropyl bedeutet.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, worin W Sauerstoff bedeutet; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Cyano oder (C1-C6)Alkyl bedeuten; R3 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R4 -S(O)2NR10R11 bedeutet; R10 Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl, (C3-C9)Cycloalkyl, (C3-C9)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl oder Halogen(C6-C10)aryl bedeutet; R11 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C3-C9)Cycloalkyl oder (C3-C9)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl bedeutet; R5 Hydroxy bedeutet, R6 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeutet; R7 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R8 OR12, wobei R12 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, bedeutet und R13 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Isopropyl bedeutet.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, worin W Sauerstoff bedeutet; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Cyano oder (C1-C6)Alkyl bedeuten; R3 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R4 -S(O)2R10 bedeutet; R10 Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl, (C3-C9)Cycloalkyl, (C3-C9)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl oder Halogen(C6-C10)aryl bedeutet; R5 Hydroxy bedeutet, R6 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeutet; R7 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R8 OR12, wobei R12 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, bedeutet und R13 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Isopropyl bedeutet.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, worin W Sauerstoff bedeutet; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Cyano oder (C1-C6)Alkyl bedeuten; R3 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R4 -C(O)R10 bedeutet; R10 Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl, (C3-C9)Cycloalkyl, (C3-C9)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl oder Halogen(C6-C10)aryl bedeutet; R5 Hydroxy bedeutet; R6 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeutet; R7 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R8 OR12, wobei R12 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, bedeutet und R13 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Isopropyl bedeutet.
  19. Verbindung nach Anspruch 1, worin W Sauerstoff bedeutet; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Cyano oder (C1-C6)Alkyl bedeuten; R3 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R4 -CH(OH)R10 bedeutet; R10 Wasserstoff, (C1-C8)Alkyl, (C3-C9)Cycloalkyl, (C3-C9)Cycloalkyl(C1-C6)alkyl, (C6-C10)Aryl oder Halogen(C6-C10)aryl bedeutet; R5 Hydroxy bedeutet, R6 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeutet; R7 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R8 OR12, wobei R12 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, bedeutet und R13 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Isopropyl bedeutet.
  20. Verbindung nach Anspruch 1, worin W Sauerstoff bedeutet; R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander Halogen, Cyano oder (C1-C6)Alkyl bedeuten; R3 Wasserstoff oder (C1-C4) Alkyl bedeutet; R4 -(CH2)-(C6-C10)Aryl bedeutet; R5 Hydroxy bedeutet, R6 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl bedeutet; R7 Wasserstoff oder (C1-C4)Alkyl bedeutet; R8 OR12, wobei R12 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist, bedeutet und R13 Wasserstoff, Chlor, Fluor, Methyl oder Isopropyl bedeutet.
  21. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus der Gruppe von: 5-(4-Hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure; 4,6-Dichlor-5-(4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäure; 5-(3-sek-Butyl-4-hydroxy-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure; 5-[3-(4-Fluor-benzyl)-4-hydroxy-phenoxy]-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure; 5-{3-[(4-Fluor-phenyl)-hydroxy-methyl]-4-hydroxy-phenoxy}-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure; 5-[3-(2-Cyclopentyl-1-hydroxy-ethyl)-4-hydroxy-phenoxy]-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure; 5-[3-(4-Fluor-benzoyl)-4-hydroxy-phenoxy]-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure; 5-[3-(Cyclobutyl-methyl-carbamoyl)-4-hydroxy-phenoxy]-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure; 5-(3-Cyclobutylmethansulfonyl-4-hydroxy-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure; 4,6-Dichlor-5-(3-cyclobutylmethansulfonyl-4-hydroxy-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäure; 4,6-Dichlor-5-(4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-1-methyl-1H-indol-2-carbonsäure; 4,6-Dichlor-5-(4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-3-methyl-1H-indol-2-carbonsäure; 5-[3-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-phenoxy]-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure; 5-[3-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-phenoxy]-3,4,6-trimethyl-1H-indol-2-carbonsäure; 4-Chlor-5-(3-cyclobutylsulfamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäure; 4,6-Dichlor-5-(3-cyclobutylsulfamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-5-methyl-1H-indol-2-carbonsäure; 4,6-Dichlor-5-[4-hydroxy-3-(1-isopropyl-2-methyl-propylcarbamoyl)-phenoxy]-1H-indol-2-carbonsäure; 5-[3-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-phenoxy]-1,4,6-trimethyl-1H-indol-2-carbonsäure; 5-{3-[(4-Fluor-phenyl)-hydroxy-methyl]-4-hydroxy-phenoxy}-3,4,6-trimethyl-1H-indol-2-carbonsäure; 5-[3-(4-Fluor-benzyl)-4-hydroxy-phenoxy]-3,4,6-trimethyl-1H-indol-2-carbonsäure; 5-(3-Cyclopentylmethansulfonyl-4-hydroxy-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure; 4,6-Dichlor-5-(3-cyclopropylsulfamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäure; 5-(3-Cyclohexylmethansulfonyl-4-hydroxy-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure; 5-(3-Cyclopropylsulfamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure; 5-(4-Hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-3,4,6-trimethyl-1H- indol-2-carbonsäure; 5-(4-Hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-1,4,6-trimethyl-1H-indol-2-carbonsäure; 4,6-Dichlor-5-[3-(4-fluor-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-phenoxy]-1H-indol-2-carbonsäure; 4,6-Dichlor-5-[3-(4-fluor-benzolsulfonyl)-4-hydroxy-phenoxy]-3-methyl-1H-indol-2-carbonsäure; 5-(3-Cyclobutylsulfamoyl-4-hydroxy-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure; 5-[4-Hydroxy-3-(1-isopropyl-2-methyl-propylcarbamoyl)-phenoxy]-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure; 4,6-Dichlor-5-{3-[(4-fluor-phenyl)-hydroxy-methyl]-4-hydroxy-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäure; 5-(4-Hydroxy-2,3-dimethyl-phenoxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure; 4,6-Dichlor-5-(4-hydroxy-2,3-dimethyl-phenoxy)-1H-indol-2-carbonsäure; 5-(7-Hydroxy-indan-4-yloxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure; 4,6-Dichlor-5-(7-hydroxy-indan-4-yloxy)-1H-indol-2-carbonsäure; 4,6-Dichlor-5-(4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yloxy)-1H-indol-2-carbonsäure; und 5-(4-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-1-yloxy)-4,6-dimethyl-1H-indol-2-carbonsäure.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger umfasst.
  23. Verbindung der Formel (I) oder pharmazeutisch akzeptables Salz derselben gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 zur Verwendung als Medikament.
  24. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, der aus Fettsucht, einem Übergewichtszustand, Hyperlipidämie, Glaukom, Herzarrhythmien, einer Hauterkrankung, Schilddrüsenerkrankung, Hypothyroidismus, Schilddrüsenkrebs, Diabetes, Atherosklerose, Hypertonie, koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, Hypercholesterinämie, Depression, Osteoporose und Haarausfall ausgewählt ist, bei einem Säuger.
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