DE60121096T2

DE60121096T2 - Methode zur Behandlung von Fettsucht anhand eines Neurotensinreceptor-Liganden

Info

Publication number: DE60121096T2
Application number: DE60121096T
Authority: DE
Inventors: John Richard Neville Groton Hadcock
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2000-04-27
Filing date: 2001-04-27
Publication date: 2006-12-07
Anticipated expiration: 2021-04-28
Also published as: AU3888801A; JP2002275092A; ES2264679T3; HUP0101666A2; US20010046956A1; IL142707A0; CA2345180A1; DE60121096D1; US6699832B2; KR20010098829A; EP1157695B1; NZ511354A; ATE331518T1; HU0101666D0; EP1157695A1; HUP0101666A3; ZA200103365B

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von und Zusammensetzungen, die einen Neurotensinrezeptorliganden umfassen, zur Behandlung von Fettsucht, Diabetes, sexueller Dysfunktion (einschließlich erektiler Dysfunktion), Atherosklerose, Insulinresistenz, beeinträchtigter Glucosetoleranz, Hypercholesterinämie oder Hypertriglyceridämie. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Zusammensetzungen und Kits, die einen Neurotensinrezeptorliganden umfassen.
Hintergrund der Erfindung
Fettsucht ist eine verheerende Erkrankung. Zusätzlich zur Schädigung der physischen Gesundheit kann Fettsucht schlimme Folgen für die mentale Gesundheit ergeben, da Fettsucht die Selbstachtung beeinflusst, die schließlich die Fähigkeit einer Person zur sozialen Interaktion mit anderen beeinflussen kann. Unglücklicherweise ist Fettsucht nicht gut verstanden und gesellschaftliche Klischees und Vorurteile im Hinblick auf Fettsucht ergeben nur die Tendenz einer Verschlimmerung der psychologischen Wirkungen der Erkrankung. Wegen der Bedeutung von Fettsucht auf Individuen und Gesellschaft wurden große Anstrengungen unternommen, Wege zur Behandlung von Fettsucht zu finden, doch wurde geringer Erfolg bei der Langzeitbehandlung und/oder Prävention von Fettsucht erreicht.
Neurotensin ist ein Peptid von 13 Aminosäuren, das Funktionen als Neurotransmitter und Neuromodulator im Nervensystem und als lokales Hormon in der Peripherie zu haben scheint. Insbesondere ist Neurotensin ein Neuromodulator der Dopa minübertragung und Hypophysenvorderlappenhormonsekretion und es übt starke hypothermische und analgetische Wirkungen im Gehirn aus. In der Peripherie ist Neurotensin ein parakriner und endokriner Modulator des Verdauungstrakts und es wirkt als Wachstumsfaktor auf eine Vielzahl von Zellen.
Bisher wurden drei Arten von Neurotensinrezeptoren identifiziert: Neurotensin-1-Rezeptoren, Neurotensin-2-Rezeptoren und Neurotensin-3-Rezeptoren. (Der Neurotensin-3-Rezeptor wird auch als Sortlin oder gp95 bezeichnet). Die Neurotensin-1- und Neurotensin-2-Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren; der Neurotensin-3-Rezeptor ist kein G-Protein-gekoppelter Rezeptor.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegenden Erfindung stellt die Verwendung eines Neurotensin-1-Rezeptoragonisten bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Fettsucht bei einem adipösen Patienten oder einem Patienten mit dem Risiko, adipös zu werden, bereit.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Verwendung ist der Neurotensin-1-Rezeptoragonist ein selektiver Neurotensin-1-Rezeptoragonist.
Ebenfalls bereitgestellt werden pharmazeutische Zusammensetzungen, die umfassen:

a) eine Verbindung, die ein Neurotensinrezeptorligand ist, und
b) eine zweite Verbindung, die zur Behandlung von Fettsucht, Diabetes, sexueller Dysfunktion, Atherosklerose, Insulinresistenz, beeinträchtigter Glucosetoleranz, Hypercholesterinämie oder Hypertriglyceridämie verwendbar ist.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Zusammensetzungen ist der Neurotensinrezeptorligand ein Neurotensin-1-Rezeptoragonist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Zusammensetzung ist die zweite Verbindung ein β₃-Adrenorezeptoragonist, ein Cholecystokinin-A-Agonist, ein Monoaminwiederaufnahmeinhibitor, ein Sympathomimetikum, ein serotoninerges Mittel, ein Dopaminagonist, ein Melanotropinrezeptoragonist oder -mimetikum, ein Melanotropinrezeptoranalogon, ein Cannabinoidrezeptorantagonist, ein Melanin Concentrating Hormone-Antagonist, Leptin, ein Leptinanalogon, ein Leptinrezeptoragonist, ein Galaninantagonist, ein Bombesinagonist, ein Neuropeptid-Y-Antagonist, ein Thyromimetikum, Dehydroepiandrosteron oder ein Analogon desselben, ein Glucocorticoidrezeptoragonist oder -antagonist, ein Orexinrezeptorantagonist, ein Urocortin Bindung Protein-Antagonist, ein Glucagon-like Peptid-1-Rezeptoragonist oder ein Ciliary Neurotropic Factor.
Ebenfalls bereitgestellt werden Kits, die umfassen:

a) eine erste pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung umfasst, die ein Neurotensinrezeptorligand ist;
b) eine zweite pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung umfasst, die zur Behandlung von Fettsucht, Diabetes, sexueller Dysfunktion, Atherosklerose, Insulinresistenz, beeinträchtigter Glucosetoleranz, Hypercholesterinämie oder Hypertriglyceridämie verwendbar ist; und
c) einen Behälter für die erste und zweite Zusammensetzung.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Kits ist der Neurotensinrezeptorligand ein Neurotensin-1-Rezeptoragonist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Kits um fasst die zweite pharmazeutische Zusammensetzung eine Verbindung, die ein β₃-Adrenorezeptoragonist, ein Cholecystokinin-A-Agonist, ein Monoaminwiederaufnahmeinhibitor, ein Sympathomimetikum, ein serotoninerges Mittel, ein Dopaminagonist, ein Melanotropinrezeptoragonist oder -mimetikum, ein Melanotropinrezeptoranalogon, ein Cannabinoidrezeptorantagonist, ein Melanin Concentrating Hormone-Antagonist, Leptin, ein Leptinanalogon, ein Leptinrezeptoragonist, ein Galaninantagonist, ein Bombesinagonist, ein Neuropeptid-Y-Antagonist, ein Thyromimetikum, Dehydroepiandrosteron oder ein Analogon desselben, ein Glucocorticoidrezeptoragonist oder -antagonist, ein Orexinrezeptorantagonist, ein Urocortin Bindung Protein-Antagonist, ein Glucagon-like Peptid-1-Rezeptoragonist oder ein Ciliary Neurotropic Factor ist.
Ebenfalls bereitgestellt wird die Verwendung eines Neurotensinrezeptorliganden zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diabetes, sexueller Dysfunktion, Atherosklerose, Insulinresistenz, beeinträchtigter Glucosetoleranz, Hypercholesterinämie oder Hypertriglyceridämie bei einem Patienten, der Diabetes, sexuelle Dysfunktion, Atherosklerose, Insulinresistenz, beeinträchtigte Glucosetoleranz, Hypercholesterinämie oder Hypertriglyceridämie aufweist oder bei dem ein Risiko hierfür besteht.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Verwendung ist der Neurotensinrezeptorligand ein Neurotensin-1-Rezeptorligand.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung, die ein Neurotensin-1-Rezeptoragonist ist, zur Verwendung als Medikament zur Behandlung von Patienten mit Fettsucht oder mit dem Risiko, adipös zu werden.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Verbesserung des körperlichen Erscheinungsbildes eines Säugers, das das Verabreichen einer wirksamen Menge eines Neurotensin-1-Rezeptoragonisten an den Säuger, bis eine kosmetisch vorteilhafte Abnahme des Körpergewichts erfolgt ist, umfasst.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von und Zusammensetzungen, die einen Neurotensinrezeptorliganden umfassen, zur Behandlung von Fettsucht, Diabetes, sexueller Dysfunktion (einschließlich erektiler Dysfunktion), Atherosklerose, Insulinresistenz, beeinträchtigter Glucosetoleranz, Hypercholesterinämie oder Hypertriglyceridämie. Ferner stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen und Kits, die einen Neurotensinrezeptorliganden umfassen, bereit.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine therapeutisch wirksame Menge eines Neurotensinrezeptorliganden bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Fettsucht, Diabetes, sexueller Dysfunktion (einschließlich erektiler Dysfunktion), Atherosklerose, Insulinresistenz, beeinträchtigter Glucosetoleranz, Hypercholesterinämie oder Hypertriglyceridämie eines adipösen Patienten oder eines Patienten mit dem Risiko, adipös zu werden, oder eines Patienten, der Fettsucht, Diabetes, sexuelle Dysfunktion (einschließlich erektiler Dysfunktion), Atherosklerose, Insulinresistenz, beeinträchtigte Glucosetoleranz, Hypercholesterinämie oder Hypertriglyceridämie hat oder ein Risiko hierfür hat, verwendet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Neurotensinrezeptorligand ein Neurotensin-1-Rezeptorligand. In einer stärker bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Neurotensinrezeptorligand ein selektiver Neurotensin-1-Rezeptoragonist.
Der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer Verbindung oder einer Kombination von Verbindungen, die eine Erkrankung behandelt; eines oder mehrere Symptome einer speziellen Erkrankung bessert, schwächt oder beseitigt; oder das Einsetzen von einem oder mehreren Symptomen einer Erkrankung verhindert oder verzögert.
Der Ausdruck "Patient" bedeutet tierische Lebewesen, wie Hunde, Katzen, Kühe, Pferde, Schafe, Gänse und Menschen. Besonders bevorzugte Patienten sind Säuger, die Menschen beider Geschlechter umfassen.
Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptabel" bedeutet, dass die Substanz oder Zusammensetzung mit den anderen Bestandteilen einer Formulierung kompatibel sein muss und für den Patienten nicht schädlich sein darf.
Die Ausdrücke "Behandeln", "behandeln" oder "Behandlung" umfassen eine präventive (beispielsweise prophylaktische) und palliative Behandlung.
Der Ausdruck "Neurotensinrezeptorligand" bedeutet eine Verbindung, die an einen Neurotensinrezeptor bindet, oder ein Stereoisomer der Verbindung, ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder des Stereoisomers, eine Prodrug der Verbindung oder des Stereoisomers, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Prodrug. Berücksichtigt wird auch, dass jede in Kombination mit einem Neurotensinrezeptorligand verwendete zusätzliche pharmazeutisch aktive Verbindung ein Stereoisomer der zusätzlichen aktiven Verbindung, ein Salz der zusätzlichen aktiven Verbindung oder des Stereoisomers derselben, eine Prodrug der zusätzlichen Verbindung oder des Stereoisomers derselben oder ein Salz der Prodrug sein kann.
Der Ausdruck "Neurotensinrezeptoragonist" bedeutet einen Neurotensinrezeptorliganden, der einen Neurotensinrezeptor aktiviert.
Der Ausdruck "Neurotensinrezeptorantagonist" bedeutet einen Neurotensinrezeptorliganden, der die Aktivierung eines Neurotensinrezeptors blockiert.
Der Ausdruck "selektiv" bedeutet, dass ein Ligand mit größerer Affinität an einen speziellen Rezeptor im Vergleich zur Bindungsaffinität des Liganden an einen anderen Rezeptor bindet. Vorzugsweise beträgt die Bindungsaffinität des Liganden für den ersten Rezeptor etwa 50 % oder mehr als die Bindungsaffinität für den zweiten Rezeptor. Noch günstiger beträgt die Bindungsaffinität des Liganden für den ersten Rezeptor etwa 75 % oder mehr als die Bindungsaffinität für den zweiten Rezeptor. Noch besser beträgt die Bindungsaffinität des Liganden für den ersten Rezeptor etwa 90 oder mehr als die Bindungsaffinität für den zweiten Rezeptor. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung zeigt der Ligand eine größere Bindungsaffinität zu einem der drei Neurotensinrezeptoren. Besonders bevorzugte Liganden sind diejenigen, die mit größerer Affinität an die Neurotensin-1-Rezeptoren im Vergleich zur Bindung an die Neurotensin-2- oder Neurotensin-3-Rezeptoren binden. Es wird angenommen, dass bevorzugte Verbindungen Neurotensinrezeptoren mit mikromolarer oder größerer Affinität binden. Günstigere Verbindungen binden Neurotensinrezeptoren mit nanomolarer oder größerer Affinität. Bevorzugte Neurotensinrezeptorliganden der vorliegenden Erfindung umfassen Verbindungen, die selektive Agonisten des Neurotensin-1-Rezeptors sind.
Neurotensinrezeptorliganden können beispielsweise durch Screening einer Verbindungsbibliothek identifiziert werden.
Verfahren zur Identifizierung von Agonisten und Antagonisten von Rezeptoren sind dem Fachmann bekannt. Spezielle Verfahren, die zur Identifizierung von Neurotensinrezeptorliganden verwendet werden können, sind im folgenden angegeben.
Beispiele für bekannte Neurotensinrezeptorliganden umfassen Hormone, wie Neurotensin (auch als NT(1-13) bezeichnet) und Neuromedin N, Nichtpeptidagonisten, wie die in US-Patent 5 407 916 offenbarten, Nichtpeptidagonisten, wie 2-([1-{7-Chlor-4-chinolinyl}-5-{2,6-dimethoxyphenyl}pyrazol-3-yl]carboxylamino)tricyclo(3.3.1.1.3.7)decan-2-carbonsäure (SR48692), die ein selektiver Neurotensin-1-Rezeptorantagonist ist, und 2-(5,6-Dimethylaminopropyl)-1-[4-{N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylcarbamoyl}-2-isopropylphenyl]-1H-pyrazol-3-carbonyl)aminoadamantan-2-carbonsäure (SR142948A), die ein nichtselektiver Antagonist ist, der mit gleicher Affinität an Neurotensin-1- und Neurotensin-2-Rezeptoren bindet. Eine weitere Verbindung, die ein an Neurotensin bindender Ligand ist, ist Levocabastin. Ferner offenbaren die US-Patente 5 250 558 und 5 204 354 Neurotensinrezeptorantagonisten und das US-Patent 5 407 916 Peptid-Neurotensinagonisten. Ein Beispiel für einen selektiven Neurotensin-1-Rezeptoragonist ist natives Neurotensin [NT(1-13)], das einen K_d-Wert von etwa 0,3 nM am Neurotensin-1-Rezeptor und etwa 2–6 nM am Neurotensin-2-Rezeptor aufweist. Ein weiteres Beispiel für einen selektiven Neurotensin-1-Rezeptoragonist ist Trp11 NT(1-13), das eine Bindungsaffinität von etwa 1 nM am Neurotensin-1-Rezeptor und etwa 27 nM am Neurotensin-2-Rezeptor zeigt. Trp11 NT(1-13) ist NT(1-13), worin die Aminosäure 11 Tryptophan ist.
Die Aminosäuresequenzen und Nucleotidsequenzen, die jeden der drei humanen Neurotensinrezeptoren codieren, sind dem Fachmann bekannt und können in GenBank unter den Hinterle gungsnummern NM_002531, Y10148 und NM_002569 gefunden werden.
Ein Neurotensinrezeptorligand wird einem Patienten in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht. Ein Neurotensinrezeptorligand kann allein oder als Teil einer pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzung verabreicht werden. Ferner kann eine Verbindung oder Zusammensetzung insgesamt auf einmal, beispielsweise durch eine Bolusinjektion, mehrmalig, beispielsweise durch eine Reihe von Tabletten, verabreicht werden oder im wesentlichen gleichförmig über einen Zeitraum, beispielsweise unter Verwendung einer transdermalen Zufuhr, zugeführt werden. Es ist auch anzumerken, dass die Dosis der Verbindung über die Zeit variiert werden kann. Ein Neurotensinrezeptorligand kann unter Verwendung einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung, einer Formulierung mit gesteuerter Freisetzung oder Kombinationen derselben verabreicht werden. Der Ausdruck "gesteuerte Freisetzung" umfasst nachhaltige Freisetzung, verzögerte Freisetzung und Kombinationen derselben.
Ferner kann ein Neurotensinrezeptorligand allein, in Kombination mit anderen Neurotensinrezeptorliganden oder mit anderen pharmazeutisch aktiven Verbindungen verabreicht werden. Die anderen pharmazeutisch aktiven Verbindungen können zur Behandlung der gleichen Erkrankung wie der Neurotensinrezeptorligand oder einer unterschiedlichen Erkrankung geplant sein. Wenn der Patient mehrere pharmazeutisch aktive Verbindungen erhält oder erhalten soll, können die Verbindungen gleichzeitig oder aufeinanderfolgend in beliebiger Reihenfolge verabreicht werden. Beispielsweise können die aktiven Verbindungen im Falle von Tabletten sich in einer Tablette oder in getrennten Tabletten, die auf einmal oder nacheinander in beliebiger Reihenfolge verabreicht werden können, befinden. Ferner sollte klar sein, dass die Zusammensetzungen unterschiedliche Formen aufweisen können. Beispielsweise können eine oder mehrere Verbindungen über eine Tablette zugeführt werden, während eine andere durch Injektion oder oral als Sirup verabreicht wird. Alle Kombinationen, Zufuhrverfahren und die Verabreichungsfolgen werden in Betracht gezogen.
Da die Behandlung der angegebenen Erkrankungen mit einer Kombination pharmazeutisch aktiver Mittel, die getrennt verabreicht werden können, in Betracht gezogen wird, betrifft die Erfindung ferner die Kombination getrennter pharmazeutischer Zusammensetzungen in Kitform. Beispielsweise kann ein Kit zwei getrennte pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen, die umfassen: 1) einen Neurotensinrezeptorligand und 2) eine zweite pharmazeutisch aktive Verbindung. Das Kit umfasst auch einen Behälter für die getrennten Zusammensetzungen, beispielsweise eine geteilte Flasche oder ein geteiltes Folienpaket. Weitere Beispiele für Behälter umfassen Spritzen, Schachteln, Beutel und dgl. Typischerweise umfasst ein Kit Anleitungen zur Verabreichung der getrennten Komponenten. Die Kitform ist besonders vorteilhaft, wenn die getrennten Komponenten vorzugsweise in unterschiedlichen Dosierungsformen (beispielsweise oral und parenteral) verabreicht werden, in unterschiedlichen Dosierungsabständen verabreicht werden oder wenn eine Titration der individuellen Komponente in der Kombination durch den verschreibenden Arzt gewünscht wird.
Ein Beispiel für ein Kit ist eine Blisterpackung. Blisterpackungen sind in der Verpackungsindustrie bekannt und sie werden zur Verpackung pharmazeutischer Einheitsdosierungsformen (Tabletten, Kapseln und dgl.) in weitem Umfang verwendet. Blisterpackungen bestehen allgemein aus einer Lage eines relativ steifen Materials, die mit einer Folie aus einem vorzugsweise transparenten Kunststoffmaterial bedeckt ist. Während des Verpackungsprozesses werden in der Kunststofffolie Vertiefungen gebildet. Die Vertiefungen weisen die Größe und Form der zu verpackenden Tabletten oder Kapseln auf. Als nächstes werden die Tabletten oder Kapseln in die Vertiefungen gegeben und eine Lage aus relativ steifem Material wird gegen die Kunststofffolie auf der Seite der Folie, die der Richtung, in der die Vertiefungen gebildet wurden, entgegengesetzt ist, gesiegelt. Infolgedessen sind die Tabletten oder Kapseln in die Vertiefungen zwischen der Kunststofffolie und der Lage eingesiegelt. Vorzugsweise ist die Festigkeit der Lage derart, dass die Tabletten oder Kapseln aus der Blisterpackung durch manuelles Ausüben von Druck auf die Vertiefungen, wodurch in der Lage am Ort der Vertiefung eine Öffnung gebildet wird, entfernt werden können. Die Tablette oder Kapsel kann dann über die Öffnung entfernt werden.
Es kann günstig sein, eine Gedächtnishilfe an dem Kit anzubringen, beispielsweise in der Form von Zahlen in der Nähe der Tabletten oder Kapseln, wobei die Nummern den Tagen des Zeitplans entsprechen, nachdem die so spezifizierten Tabletten oder Kapseln eingenommen werden sollten. Ein weiteres Beispiel für eine derartige Gedächtnishilfe ist ein auf die Karte gedruckter Kalender, beispielsweise wie folgt: "Erste Woche, Montag, Dienstag, ... und dgl. ... Zweite Woche, Montag, Dienstag" und dgl. Andere Variationen von Gedächtnishilfen sind ohne weiteres klar. Eine "Tagesdosis" können eine Einzeltablette oder -kapsel oder mehrere Pillen oder Kapseln, die an einem gegebenen Tag einzunehmen sind, sein. Auch kann eine Tagesdosis eines Neurotensinrezeptorliganden aus einer Tablette oder Kapsel bestehen, während eine Tagesdosis der zweiten Verbindung aus mehreren Tabletten oder Kapseln bestehen kann und umgekehrt. Die Gedächtnishilfe spiegelt dieses wider und unterstützt eine korrekte Verabreichung der aktiven Mittel.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine Dispensiervorrichtung, die derart gestaltet ist, dass sie die Tagesdosen jeweils einzeln in der Reihenfolge ihrer geplanten Verwendung abgibt, bereitgestellt. Vorzugsweise ist die Dispensiervorrichtung mit einer Gedächtnishilfe so ausgestattet, dass die Compliance mit dem Dosierungsprotokoll weiter erleichtert wird. Ein Beispiel für eine derartige Gedächtnishilfe ist eine mechanische Zählvorrichtung, die die Zahl der Tagesdosen, die dispensiert wurden, anzeigt. Ein weiteres Beispiel für eine derartige Gedächtnishilfe ist ein batteriegespeister Mikrochipspeicher, der mit einer Flüssigkristallanzeige oder einem akustischen Erinnerungssignal gekoppelt ist, der beispielsweise das Datum, an dem die letzte Tagesdosis entnommen wurde, anzeigt und/oder einen daran erinnert, wann die nächste Dosis einzunehmen ist.
Ein Neurotensinrezeptorligand und, falls gewünscht, andere pharmazeutisch aktive Verbindungen können einem Patienten entweder oral, rektal, parenteral (beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subkutan), intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesikal, lokal (beispielsweise Pulver, Salben oder Tropfen) oder als Mund- oder Nasenspray verabreicht werden.
Zur parenteralen Injektion geeignete Zusammensetzungen können physiologisch akzeptable sterile wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen umfassen oder sterile Pulver zur Rekonstitution zu sterilen injizierbaren Lösungen oder Dispersionen umfassen. Beispiele für geeignete wässrige und nichtwässrige Träger, Verdünnungsmittel, Lösemittel oder Vehikel umfassen Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerin und dgl.), geeignete Gemische derselben, Triglyceride, die pflanzliche Öle, wie Olivenöl, oder injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat, umfassen. Ein bevorzugter Träger ist Miglyol^®. Eine passende Fluidität kann beispielsweise durch die Verwendung eines Überzugs, wie Lecithin, durch Beibehalten der erforderlichen Teilchengröße im Falle von Dispersionen und/oder durch die Verwendung von grenzflächenaktiven Mitteln beibehalten werden.
Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel, enthalten. Die Verhinderung einer Kontamination der Zusammensetzungen durch Mikroorganismen kann durch die Zugabe verschiedener antibakterieller und antimykotischer Mittel, beispielsweise Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und dgl., erreicht werden. Es kann auch günstig sein, isotonische Mittel, beispielsweise Zucker, Natriumchlorid und dgl., einzuarbeiten. Eine verlängerte Absorption injizierbarer pharmazeutischer Zusammensetzungen kann durch die Verwendung von Mitteln mit der Fähigkeit der Verzögerung der Absorption, beispielsweise Aluminiummonostearat und/oder Gelatine, beigebracht werden.
Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen Kapseln, Tabletten, Pulver und Granulate. Bei derartigen festen Dosierungsformen ist die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten üblichen Streckmittel (oder Träger), wie Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat, oder (a) Füllstoffen oder Streckmitteln, beispielsweise Stärkearten, Lactose, Saccharose, Mannit oder Kieselsäure; (b) Bindemitteln, beispielsweise Carboxymethylcellulose, Alginaten, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose oder Akaziengummi; (c) Feuchthaltemitteln, beispielsweise Glycerin; (d) den Zerfall fördernden Mitteln, beispielsweise Agaragar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmten komplexen Silicaten oder Natriumcarbonat; (e) Lösungsverzögerungsmitteln, beispielsweise Paraffin; (f) Absorptionsbeschleunigungsmitteln, beispielsweise quaternären Ammoniumverbindungen; (g) Netzmitteln, beispielsweise Cetylalkohol oder Glycerinmonostearat; (h) Adsorptionsmitteln, beispielsweise Kaolin oder Bentonit; und/oder (i) Gleitmitteln, beispielsweise Talkum, Calciumstearat, Magnesiumstearat, festen Polyethylenglykolen, Natriumlaurylsulfat oder Gemischen derselben, gemischt. Im Falle von Kapseln und Tabletten können die Dosierungsformen auch Puffermittel umfassen.
Feste Zusammensetzungen einer ähnlichen Art können auch als Füllstoffe in weichen oder harten gefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung von Streckmitteln, wie Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht und dgl., verwendet werden.
Feste Dosierungsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln und Granulate, können mit Beschichtungen oder Hüllen, wie enterischen Überzügen und anderen einschlägig bekannten, hergestellt werden. Sie können auch Opakifizierungsmittel enthalten und können auch von einer derartigen Zusammensetzung sein, dass sie die aktive Verbindung oder Verbindungen in verzögerter Weise freisetzen. Beispiele für Einbettungszusammensetzungen, die verwendet werden können, sind polymere Substanzen und Wachse. Die aktiven Verbindungen können ggf. auch in mikroverkapselter Form mit einem oder mehreren oder oben genannten Streckmittel sein.
Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen kann die flüssige Dosierungsform üblicherweise einschlägig verwendete inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser oder andere Lösemittel, Solubilisierungsmittel und Emulga toren, beispielsweise Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rizinusöl, Sesamöl, Miglyol^®, Glycerin, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglyole, Fettsäureester von Sorbitan oder Gemische dieser Substanzen und dgl. enthalten.
Neben derartigen inerten Verdünnungsmitteln kann die Zusammensetzung auch Adjuvantien, beispielsweise Netzmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, Süßungsmittel, Aromatisierungsmittel und Duftstoffe, umfassen.
Suspensionen können zusätzlich zu der aktiven Verbindung Suspendiermittel, beispielsweise ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit oder Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agaragar oder Tragant, oder Gemische dieser Substanzen und dgl. enthalten.
Zusammensetzungen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung können durch Mischen eines Neurotensinrezeptorliganden und beliebiger zusätzlicher Verbindungen mit geeigneten nichtreizenden Streckmitteln oder Trägern, wie Kakaobutter, Polyethylenglykol oder ein Suppositoriumwachs, die bei üblicher Raumtemperatur fest sind, jedoch bei Körpertemperatur flüssig sind und daher im Rektum oder der Vaginahöhle schmelzen und den Neurotensinrezeptorligand freisetzen, hergestellt werden.
Dosierungsformen zur topischen Verabreichung eines Neurotensinrezeptorliganden umfassen Salben, Pulver, Sprays und Inhaliermittel. Die Verbindung(en) werden unter sterilen Bedingungen mit einem physiologisch akzeptablen Träger und etwaigen Konservierungsmitteln, Puffern und/oder Treibmit teln, die erforderlich sein können, gemischt. Ophthalmologische Formulierungen, Augensalben, Pulver und Lösungen werden ebenfalls als im Umfang dieser Erfindung liegend betrachtet.
Ein Neurotensinrezeptorligand kann einem Patienten in Dosierungsmengen im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 7000 mg pro Tag verabreicht werden. Ein bevorzugter Dosierungsbereich beträgt etwa 1 bis etwa 100 mg pro Tag. Die spezielle Dosierung und der Dosierungsbereich, die verwendet werden können, hängen von einer Zahl von Faktoren ab, die die Bedürfnisse des Patienten, die Schwere des behandelten Zustands oder der behandelten Erkrankung und die pharmakologische Aktivität der zu verabreichenden Verbindung umfassen. Die Bestimmung von Dosierungsbereichen und optimalen Dosierungen für einen speziellen Patienten ist dem Fachmann auf diesem Gebiet im Hinblick auf diese Offenbarung geläufig.
Die folgenden Absätze beschreiben Beispiele für Formulierungen, Dosierungen und dgl., die für nichthumane Lebewesen verwendbar sind. Die Verabreichung eines Neurotensinrezeptorliganden kann oral oder nichtoral, beispielsweise durch Injektion, durchgeführt werden. Eine Menge eines Neurotensinrezeptorliganden wird derart verabreicht, dass eine therapeutisch wirksame Dosis erhalten wird, allgemein eine Tagesdosis, die bei oraler Verabreichung an ein Lebewesen üblicherweise zwischen 0,01 und 1000 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise zwischen 0,1 und 50 mg/kg Körpergewicht beträgt. Üblicherweise können die Verbindung oder die Verbindungen vom Trinkwasser getragen werden, so dass eine therapeutische Dosis der Verbindung oder Verbindungen mit der täglichen Wasserzufuhr aufgenommen wird. Die Verbindung oder die Verbindungen können direkt in Trinkwasser, vorzugsweise in der Form eines flüssigen wasserlöslichen Kon zentrats (beispielsweise eine wässrige Lösung eines wasserlöslichen Salzes) abgemessen werden. Günstigerweise können die Verbindung oder die Verbindungen auch direkt dem Futter als solches oder in der Form einer Tierfutterergänzung, die auch als Prämix oder Konzentrat bezeichnet wird, zugesetzt werden. Ein Prämix oder Konzentrat in einem Träger wird häufiger für die Einarbeitung der Verbindung oder Verbindungen in das Futter verwendet. Geeignete Träger sind nach Wunsch flüssig oder fest, beispielsweise Wasser, verschiedene Mehle, wie Alfalfamehl, Sojamehl, Baumwollsaatölmehl, Leinsamenölmehl, Maiskolbenmehl und Maismehl, Molassearten, Harnstoff, Knochenmehl und Mineralgemische, wie sie häufig bei Geflügelfutter verwendet werden. Ein besonders wirksamer Träger ist das jeweilige Tierfutter selbst, d.h. ein kleiner Teil eines derartigen Futters. Der Träger ermöglicht eine gleichförmige Verteilung der Verbindung oder der Verbindungen in dem Fertigfutter, mit dem das Prämix verschnitten wird. Es ist wichtig, dass die Verbindung oder die Verbindungen sorgfältig in das Prämix und anschließend das Futter gemischt werden. Im Hinblick darauf können die Verbindung oder die Verbindungen in einem geeigneten Ölvehikel, wie Sojaöl, Maisöl, Baumwollsaatöl oder dgl., oder in einem flüchtigen organischen Lösemittel dispergiert oder gelöst werden und dann mit dem Träger gemischt werden. Es ist klar, dass die Anteile einer Verbindung oder von Verbindungen in dem Konzentrat einer breiten Variation unterliegen können, da die Menge einer aktiven Verbindung oder aktiver Verbindungen in dem Fertigfutter durch Mischen des entsprechenden Anteils eines Prämix mit dem Futter eingestellt werden kann, um eine gewünschte Konzentration der Verbindung oder Verbindungen zu erhalten.
Konzentrate hoher Stärke können durch den Futterhersteller mit einem proteinhaltigen Träger, wie Sojaölmehl oder andere Mehle, die oben beschrieben sind, gemischt werden, wobei konzentrierte Ergänzungsmittel hergestellt werden, die zur direkten Verfütterung an Tiere geeignet sind. In diesen Fällen dürfen die Tiere die übliche Nahrung aufnehmen. Alternativ können derartige konzentrierte Ergänzungsmittel dem Futter direkt zugesetzt werden, wobei ein nährstoffmäßig ausgeglichenes Fertigfutter hergestellt wird, das eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält. Die Gemische werden durch Standardverfahren, beispielsweise in einem Zwillingstrommelmischer, sorgfältig gemischt, um Homogenität sicherzustellen.
Wenn das Ergänzungsmittel als oberste Auflage für das Futter verwendet wird, unterstützt es in ähnlicher Weise das Sicherstellen einer gleichförmigen Verteilung der Verbindung oder Verbindungen auf der Oberseite des dressierten Futters.
Zur parenteralen Verabreichung bei nichthumanen Menschen können die Verbindung oder die Verbindungen in der Form einer Paste oder eines Pellets hergestellt und als Implantat, üblicherweise unter der Haut des Kopfes oder des Ohrs des Tiers, verabreicht werden.
Pastenformulierungen können durch Dispergieren einer Verbindung oder von Verbindungen in einem pharmazeutisch akzeptablen Öl, wie Erdnussöl, Sesamöl, Maisöl oder dgl., hergestellt werden.
Pellets, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung oder von Verbindungen enthalten, können durch Mischen der Verbindung mit einem Verdünnungsmittel, wie Carbowachs, Carnaubawachs und dgl., hergestellt werden und ein Gleitmittel, wie Magnesium- oder Calciumstearat, kann zur Verbesserung des Pelletisierungsverfahrens zugesetzt wer den.
Es ist natürlich klar, dass mehr als ein Pellet einem Tier verabreicht werden können, um die gewünschte Dosismenge zu erreichen. Darüber hinaus wurde ermittelt, dass Implantate ebenfalls periodisch während des Behandlungszeitraums des Lebewesens gemacht werden können, um die passende Konzentration eines aktiven Mittels im Körper des Lebewesens aufrechtzuerhalten.
Die Ausdrücke pharmazeutisch akzeptable Salze oder Prodrugs umfassen die Salze und Prodrugs von Verbindungen, die im Rahmen einer tiefgehenden medizinischen Beurteilung zur Verwendung bei Patienten ohne ungünstige Toxizität, Irritation, allergische Reaktion und dgl. geeignet sind, mit einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis behaftet sind und für deren geplante Verwendung wirksam sind, sowie die zwitterionischen Formen der Verbindungen, wenn diese möglich sind.
Der Ausdruck "Salze" bezeichnet anorganische und organische Salze von Verbindungen. Diese Salze können in situ während der letzten Isolierung und Reinigung einer Verbindung mit ggf. einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure oder Base und Isolieren des auf diese Weise gebildeten Salzes hergestellt werden. Repräsentative Salze umfassen die Hydrobromid-, Hydrochlorid-, Sulfat-, Bisulfat-, Nitrat-, Acetat-, Oxalat-, Palmitat-, Stearat-, Laurat-, Borat-, Benzoat-, Lactat-, Phosphat-, Tosylat-, Besylat-, Esylat-, Citrat-, Maleat-, Fumarat-, Succinat-, Tartrat-, Naphthylat-, Mesylat-, Glucoheptonat-, Lactobionat- und Laurylsulfonatsalze und dgl. Diese können Kationen auf der Basis der Alkali- und Erdalkalimetalle, wie Natrium, Lithium, Kalium, Calcium, Magnesium und dgl., sowie nichttoxische Ammonium-, quaternäre Ammonium- und Aminkationen, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Etyhlamin und dgl. umfassen, umfassen. Siehe beispielsweise S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J Pharm Sci, 66: 1–19 (1977).
Der Ausdruck "Prodrug" bedeutet eine Verbindung, die in vivo unter Bildung einer therapeutisch aktiven Verbindung umgewandelt wird. Die Umwandlung kann durch verschiedene Mechanismen, beispielsweise durch Hydrolyse in Blut, erfolgen. Eine Diskussion der Verwendung von Prodrugs ist angegeben bei T. Higuchi und W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Band 14 der A.C.S. Symposium Series und in "Bioreversible Carriers in Drug Design", Hrsg. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Beispielsweise kann, wenn eine Verbindung eine funktionelle Gruppe einer Carbonsäure enthält, eine Prodrug einen Ester umfassen, der durch Austausch des Wasserstoffatoms der Säuregruppe durch eine Gruppe wie (C₁-C₈)Alkyl, (C₂-C₁₂)Alkanoyloxymethyl, 1-(Alkanoyloxy)ethyl mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)ethyl mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)ethyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)ethyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, N-(Alkoxycarbonyl)aminomethyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, 1-(N-(Alkoxycarbonyl)amino)ethyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonlactonyl, γ-Butyrolacton-4-yl, Di-N,N-((C₁-C₄)alkylamino(C₂-C₃)alkyl (wie β-Dimethylaminoethyl), Carbamoyl-(C₁-C₂)alkyl, N,N-Di(C₁-C₂)alkylcarbamoyl-(C₁-C₂)alkyl und Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholino(C₂-C₃)alkyl gebildet wurde.
In ähnlicher Weise kann, wenn eine Verbindung eine funktio nelle Gruppe eines Alkohols umfasst, eine Prodrug durch den Austausch des Wasserstoffatoms der Alkoholgruppe durch eine Gruppe wie (C₁-C₆)Alkanoyloxymethyl, 1-((C₁-C₆) Alkanoyloxy)ethyl, 1-Methyl-1-((C₁-C₆)alkanoyloxy)ethyl, (C₁-C₆)Alkoxycarbonyloxymethyl, N-(C₁-C₆)Alkoxycarbonylaminomethyl, Succinoyl, (C₁-C₆)Alkanoyl, α-Amino(C₁-C₄)alkanoyl, Arylacyl und α-Aminoacyl oder α-Aminoacyl-α-aminoacyl, wobei jede α-Aminoacylgruppe unabhängig voneinander aus den natürlich vorkommenden L-Aminosäuren ausgewählt ist, P(O)(OH)₂, -P(O)(O(C₁-C₆)Alkyl)₂ oder Glykosyl (der Rest, der durch die Entfernung einer Hydroxylgruppe der Hemiacetalform eines Kohlehydrats gebildet wird) gebildet werden.
Wenn eine Verbindung eine funktionelle Gruppe eines Amins umfasst, kann eine Prodrug durch den Austausch eines Wasserstoffatoms in der Amingruppe durch eine Gruppe wie R-Carbonyl, RO-Carbonyl, NRR'-Carbonyl, wobei R und R' jeweils unabhängig voneinander (C₁-C₁₀)Alkyl, (C₃-C₇)Cycloalkyl, Benzyl sind, oder R-Carbonyl ein natürliches α-Aminoacyl oder natürliches α-Aminoacyl-natürliches α-Aminoacyl ist, -C(OH)C(O)OY, worin Y H, (C₁-C₆)Alkyl oder Benzyl ist, -C(OY₀)Y₁, worin Y₀ (C₁-C₄)Alkyl ist und Y₁ ((C₁-C₆)Alkyl, Carboxy (C₁-C₆)alkyl, Amino (C₁-C₄)alkyl oder Mono-N- oder Di-N,N'(C₁-C₆)alkylaminoalkyl ist, -C(Y₂)Y₃, worin Y₂ H oder Methyl ist und Y₃ Mono-N- oder Di-N,N'(C₁-C₆)alkylamino ist, Morpholino, Piperidin-1-yl oder Pyrrolidin-1-yl, gebildet werden.
Ein Neurotensinrezeptorligand kann asymmetrische oder chirale Zentren enthalten und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen existieren. Es wird angenommen, dass alle stereoisomeren Formen sowie Gemische derselben, die racemische Gemische umfassen, einen Teil der vorliegenden Erfindung bilden. Ferner betrachtet die vorliegende Erfindung alle geometrischen und Positionsisomere. Wenn beispielsweise eine Verbindung eine Doppelbindung enthält, werden sowohl die cis- als auch die trans-Formen sowie Gemische derselben in Betracht gezogen.
Gemische von Isomeren einschließlich Stereoisomeren können in deren individuelle Isomere auf der Basis von deren physikalisch/chemischen Eigenschaften durch dem Fachmann bekannte Verfahren, beispielsweise Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, getrennt werden. Enantiomere können durch Umwandlung von deren Enantiomerengemisch in ein Diastereomerengemisch durch Reaktion mit einer passenden optisch aktiven Verbindung (beispielsweise einem Alkohol), Trennen der Diastereomere und Umwandlung (beispielsweise Hydrolyse) der individuellen Diastereomere in die entsprechenden reinen Enantiomere getrennt werden. Auch können einige der Verbindungen dieser Erfindung Atropisomere (beispielsweise substituierte Diaryle) sein und diese werden als Teil dieser Erfindung betrachtet.
Ein Neurotensinrezeptorligand kann in unsolvatisierten sowie solvatisierten Formen mit pharmazeutisch akzeptablen Lösemitteln, wie Wasser, Ethanol und dgl., existieren. Die vorliegende Erfindung betrachtet und umfasst sowohl die solvatisierten als auch die unsolvatisierten Formen.
Es ist auch möglich, dass ein Neurotensinrezeptorligand in verschiedenen tautomeren Formen existieren kann. Alle Tautomere eines Neurotensinrezeptorliganden werden in Betracht gezogen.
Dem Fachmann ist klar, dass hier enthaltene Verbindungsnamen auf einem speziellen Tautomer einer Verbindung beruhen können. Zwar kann der Name für nur ein spezielles Tautomer verwendet werden, doch sollen alle Tautomere durch den Na men des speziellen Tautomers umfasst werden und alle Tautomere als Teil der vorliegenden Erfindung betrachtet werden.
Die hier offenbarte Erfindung soll auch Verbindungen umfassen, die in vitro unter Verwendung von Labortechniken, beispielsweise die dem Synthesechemiker bekannten, oder unter Verwendung von In-vivo-Techniken, beispielsweise durch Metabolisieren, Fermentation, Verdau und dgl., synthetisiert wurden. Es wird auch in Betracht gezogen, dass Verbindungen unter Verwendung einer Kombination von In-vitro- und In-vivo-Techniken synthetisiert werden können.
Die vorliegende Erfindung umfasst ferner isotopenmarkierte Verbindungen, die mit den nicht-isotopenmarkierten Verbindungen identisch sind, mit Ausnahme der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl, die von der üblicherweise am häufigsten in der Natur gefundenen Atommasse oder Massenzahl verschieden ist, ersetzt sind. Beispiele für Isotope, die in Verbindungen der Erfindung eingearbeitet werden können, umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ¹³⁵I bzw. ³⁶Cl. Neurotensinrezeptorliganden, Prodrugs desselben und pharmazeutisch akzeptable Salze der Liganden oder der Prodrugs, die die im vorhergehenden genannten Isotope und/oder Isotope anderer Atome liegen im Schutzumfang dieser Erfindung. Bestimmte isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise diejenigen, in die radioaktive Isotope, wie ³H und ¹⁴C eingearbeitet sind, sind in Arzneimittel- und/oder Substratgewebeverteilungstests verwendbar. Tritium-, d.h. ³H-, und Kohlenstoff-14-, d.h. ¹⁴C-, Isotope sind wegen ihrer leichten Herstellung und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. Ferner kann eine Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d.h. ²H, bestimmte therapeutische Vorteile infolge der größeren Metabolisierungsstabilität, beispielsweise einer erhöhten In-vivo-Halbwertszeit oder geringerer Dosisanforderungen, bieten und daher in einigen Fällen bevorzugt sein. Isotopenmarkierte Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung und Prodrugs derselben können im allgemeinen durch Durchführen der in den folgenden Reaktionsschemata und/oder Beispielen und Herstellungsbeispielen offenbarten Verfahren durch Ersetzen eines nicht-isotopenmarkierten Reagens durch ein ohne weiteres verfügbares isotopenmarkiertes Reagens hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Neurotensinrezeptorliganden zur Behandlung von Fettsucht, Diabetes, sexueller Dysfunktion, Atherosklerose, Insulinresistenz, beeinträchtigter Glucosetoleranz, Hypercholesterinämie oder Hypertriglyceridämie.
Ferner können ein Neurotensinrezeptorligand, insbesondere Neurotensin-2-Rezeptorligand, zur Behandlung von Hyperthermie, Hypothermie, gastrointestinalen Ulzera, Substanzabusus, Depression, Alzheimer-Krankheit, Dyskinesia tardive, Panikattacken, gastrointestinaler Refluxkrankheit, Reizdarmsyndrom, Diarrhoe, Kolik, Dyspepsie, Pankreatitis, Ösophagitis, Gastroparese, neurologischen Erkrankungen, wie Schizophrenie, Psychosen, Angst, manisch-depressiver Krankheit, Delirium dementia, schwerer mentaler Retardierung und Dyskinesien, wie Chorea Huntington und Tourette-Syndrom, Pilz- und Virusinfektionen einschließlich HIV-1- und HIV-2-Infektionen, Schmerz (d.h. ein Analgetikum), Krebs (einschließlich gastrointestinaler Tumore), Anorexie, Bulimie, Asthma, Parkinson-Krankheit, akuter Herzinsuffizienz, Hypotonie, Hypertonie, Harnretention, Osteoporose, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Allergien, Entzündung oder benigner Prostatahypertrophie verwendet werden.
Die Verwendungsmöglichkeiten der vorliegenden Erfindung können auch eine Kombinationstherapie umfassen, wobei andere pharmazeutisch aktive Verbindungen, die zur Behandlung von Fettsucht oder anderen Erkrankungen verwendbar sind, in Kombination mit einem Neurotensinrezeptorligand verwendet werden.
Es ist klar, dass adipöse Patienten höheres Auftreten bestimmter Erkrankungen, wie Atherosklerose, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Hypertonie, sexuelle Dysfunktion (einschließlich erektile Dysfunktion), Insulinresistenz, beeinträchtigte Glucosetoleranz, Diabetes [insbesondere nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM oder Typ-2-Diabetes)] und die mit Diabetes verbundenen Erkrankungen, wie Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie, Kardiomyopathie, grauen Star und Stein-Leventhal-Syndrom, zeigen. Diese Erkrankungen können indirekt durch Behandlung von Fettsucht unter Verwendung eines Neurotensinrezeptorliganden oder direkt durch Behandlung der speziellen Erkrankung selbst unter Verwendung eines Neurotensinrezeptorliganden behandelt werden. Diese Erkrankungen können bei Abwesenheit von Fettsucht unter Verwendung eines Neurotensinrezeptorliganden behandelt werden.
Ein adipöser Patient oder ein Patient mit dem Risiko, adipös zu werden, kann eine Kombination von 1) einem Neurotensinrezeptorliganden und 2) einer zusätzlichen Verbindung, die zur Behandlung von Fettsucht, Diabetes [einschließlich NIDDM und den Zuständen und/oder Erkrankungen, die mit Diabetes verbunden sind, wie Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie, Kardiomyopathie, grauer Star und Stein-Leventhal-Syndrom], Atherosklerose, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, sexueller Dysfunktion (einschließlich erektiler Dysfunktion), Insulinresistenz oder beeinträchtigter Glucosetoleranz verwendbar ist oder Kombinationen von Ver bindungen, die zur Behandlung dieser Erkrankungen verwendbar sind, verabreicht erhalten.
Sexuelle Dysfunktion tritt bei Männern und Frauen auf und sie umfasst die Störung von hypoaktivem sexuellem Begehren, sexueller Anhedonie und Dyspareunie. Die Störung von hypoaktivem sexuellem Begehren ist eine Störung, bei der sexuelle Fantasien und Begehren nach sexueller Aktivität beständig oder wiederkehrend vermindert oder abwesend sind, was deutlichen negativen Stress oder zwischenpersönliche Schwierigkeiten verursacht. Symptome und Zeichen einer Störung von hypoaktivem sexuellem Begehren umfassen, dass sich der Patient über mangelndes Interesse an Sex auch in üblichen erotischen Situationen beklagt. Die Störung ist üblicherweise mit seltener sexueller Aktivität verbunden, was häufig ernsthafte Konflikte zwischen Partnern verursacht. Sexuelle Anhedonie ist vermindertes oder fehlendes Vergnügen an sexueller Aktivität. Sexuelle Anhedonie wird fast immer unter einer Störung von hypoaktivem sexuellem Begehren klassifiziert, da ein Verlust des Vergnügens typischerweise zu einem Verlust des Begehrens führt. Dyspareunie ist schmerzhafter Koitus oder versuchter Koitus.
Erektile Dysfunktion ist ein weiteres Beispiel für eine sexuelle Dysfunktion. Erektile Dysfunktion ist wie Fettsucht ein weiterer Zustand, der zu schwerem emotionalem negativem Stress führen kann. Personen, die an erektiler Dysfunktion leiden, sind zur Entwicklung und/oder Beibehaltung einer Erektion des Penis unfähig. Historisch wurde erektile Dysfunktion als biologische und psychologische Komponenten aufweisend betrachtet und es wurden scheinbar mehr Mühen zur Behandlung der psychologischen Komponenten des Zustands aufgewandt. Erst in letzter Zeit wurde mit der Einführung von Viagra^® Personen mit diesem Zustand eine orale medizinische Behandlung geboten.
Diabetes findet sich häufiger bei adipösen Patienten als nicht-adipösen Patienten. Trotz der frühen Entdeckung von Insulin und dessen anschließender weit verbreiteter Verwendung bei der Behandlung von Diabetes und der späteren Entdeckung und Verwendung von Sulfonylharnstoffen, Biguaniden und Thiazolidendionen, wie Troglitazon, Rosiglitazon oder Pioglitazon, als orale Hypoglykämika, bleibt die Behandlung von Diabetes weniger als zufriedenstellend.
Die Verwendung von Insulin erfordert häufig mehrere tägliche Dosisgaben, üblicherweise durch Selbstinjektion. Die Bestimmung der passenden Dosierung von Insulin erfordert häufige Abschätzungen des Zuckers in Harn oder Blut. Die Verabreichung einer übermäßigen Insulindosis verursacht Hypoglykämie, wobei die Wirkungen von milden Anomalitäten der Blutglucose bis zu Koma oder sogar Tod reichen. Die Behandlung von nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus (Typ-2-Diabetes, NIDDM) besteht üblicherweise aus einer Kombination von Diät, Bewegung, oralen Hypoglykämika, beispielsweise Thiazolidendione, und in schwereren Fällen Insulin. Jedoch können die klinisch verfügbaren Hypoglykämika Nebenwirkungen aufweisen, die deren Verwendung beschränken, oder ein Mittel kann bei einem speziellen Patienten nicht wirksam sein. Im Falle von insulinabhängigem Diabetes mellitus (Typ 1) ist Insulin üblicherweise der primäre Verlauf einer Therapie. Weitere Hypoglykämika, die weniger Nebenwirkungen aufweisen oder erfolgreich sind, wenn andere versagen, werden benötigt.
Atherosklerose, eine Erkrankung der Arterien, ist als eine führende Todesursache in den Vereinigten Staaten und Westeuropa bekannt. Die pathologische Abfolge, die zu Atherosklerose und einer Verschlussherzkrankheit führt, ist bekannt. Die früheste Stufe in dieser Abfolge ist die Bildung von "Fettstreifen" in den Carotis-, Koronar- und Hirnarterien und in der Aorta. Diese Schädigungen sind von gelber Farbe aufgrund des Vorhandenseins von Lipidablagerungen, die sich hauptsächlich innerhalb von glatten Muskelzellen und in Makrophagen der Intimaschicht der Arterien und der Aorta befinden. Ferner wird postuliert, dass der größte Teil des Cholesterins, das sich in den Fettstreifen befindet, wiederum zur Entwicklung von "fibrösen Plaques" führt, die aus angesammelten, mit Lipid beladenen glatten Muskelzellen der Intima bestehen und von extrazellulärem Lipid, Kollagen, Elastin und Proteoglykanen umgeben sind. Die Zellen plus Matrix bilden eine fibröse Kappe, die eine tiefere Ablagerung von Zellabfällen und weiterem extrazellulärem Lipid bedeckt. Das Lipid ist primär freies und verestertes Cholesterin. Die fibröse Plaque bildet sich langsam und sie wird wahrscheinlich mit der Zeit verkalkt und nekrotisch, wobei sie zu einer "komplizierten Läsion" fortschreitet, die für Aterienverschluss und die Neigung zu Wandthrombose und Arterienmuskelspasmen, die fortgeschrittene Atherosklerose kennzeichnen, verantwortlich ist.
Epidemiologische Beweise belegten in starkem Maße Hyperlipidämie als primären Risikofaktor des Bewirkens einer kardiovaskulären Erkrankung (CVD) aufgrund von Atherosklerose. In den letzten Jahren legten führende Vertreter des Medizinberufs erneute Betonung auf die Senkung von Plasmacholesterinspiegeln und insbesondere Cholesterin als Low-Density-Lipoprotein als wesentliche Stufe zur Prävention von CVD. Es ist nun bekannt, dass die Obergrenzen von "normal" signifikant niedriger als bisher angenommen sind. Infolgedessen wurde nun realisiert, dass in großen Teilen westlicher Bevölkerungen ein besonders hohes Risiko besteht. Derartige unabhängige Risikofaktoren umfassen Glucoseintoleranz, linksventrikuläre Hypertrophie, Hypertonie und die Tatsache, vom männlichen Geschlecht zu sein. Eine kardiovaskuläre Erkrankung herrscht insbesondere bei diabetischen Subjekten, zumindest teilweise wegen des Vorhandenseins mehrerer unabhängiger Risikofaktoren in dieser Population vor. Die erfolgreiche Behandlung einer Hyperlipidämie in der allgemeinen Bevölkerung bzw. Population und insbesondere bei diabetischen Subjekten ist daher von herausragender medizinischer Bedeutung.
Hypertonie (oder hoher Blutdruck) ist ein Zustand, der in der humanen Population als sekundäres Symptom zu verschiedenen anderen Störungen, wie Nierenarterienstenose, Pheochromocytom oder endokrinen Störungen, auftritt. Jedoch zeigt sich Hypertonie auch bei vielen Patienten, bei denen das verursachende Mittel oder die verursachende Störung unbekannt ist. Während eine derartige "essentielle" Hypertonie häufig mit Störungen wie Fettsucht, Diabetes und Hypertriglyceridämie verbunden ist, ist die Beziehung zwischen diesen Störungen nicht geklärt. Ferner zeigen viele Patienten die Symptome von hohem Blutdruck bei völligem Fehlen jeglicher anderer Zeichen einer Erkrankung oder Störung.
Es ist bekannt, dass Hypertonie direkt zu Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz und Schlaganfall (Hirnblutungen) führen kann. Diese Zustände können bei einem Patienten Tod verursachen. Hypertonie kann auch zur Entwicklung von Atherosklerose und Koronarerkrankung beitragen. Diese Zustände schwächen einen Patienten allmählich und können zu Tod führen.
Die genaue Ursache von essentieller Hypertonie ist unbekannt, obwohl angenommen wird, dass eine Zahl von Faktoren zum Einsetzen der Erkrankung beitragen. Zu derartigen Faktoren gehören Stress, unkontrollierte Emotionen, ungeregelte Hormonfreisetzung (das Renin-Angiotensin-Aldosteron- System), übermäßige Salze und Wasser aufgrund von Nierendysfunktion, Wandverdickung und Hypertrophie des Gefäßsystems, was zu verengten Blutgefäßen führt, und genetische Faktoren.
Die Behandlung von essentieller Hypertonie wurde unter Berücksichtigung der im vorhergehenden genannten Faktoren unternommen. Daher wurde ein breiter Bereich von Betablockern, Vasokonstriktoren, Inhibitoren des Angiotensin Converting Enzyme und dgl. als Antihypertonika entwickelt und vertrieben. Die Behandlung von Hypertonie unter Verwendung dieser Verbindungen erwies sich als vorteilhaft bei der Verhinderung von Todesfällen mit kurzem Abstand, wie Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz und Hirnblutungen.
Hypertonie wurde mit erhöhten Blutinsulinspiegeln, einem Zustand, der als Hyperinsulinämie bekannt ist, in Verbindung gebracht. Insulin, ein Peptidhormon, dessen primäre Wirkungen die Förderung der Glucosenutzung, der Proteinsynthese und der Bildung und Speicherung neutraler Lipide sind, bewirkt auch u.a. eine Förderung von Gefäßzellenwachstum und eine Erhöhung der Nierennatriumretention. Diese letzteren Funktionen können ohne Beeinflussung von Glucosespiegeln erreicht werden und sind bekannte Ursachen von Hypertonie. Peripheres Gefäßwachstum kann beispielsweise eine Konstruktion peripherer Kapillaren verursachen, während Natriumretention das Blutvolumen erhöht. Daher kann die Senkung von Insulinspiegeln bei Subjekten mit Hyperinsulinämie anomales Gefäßwachstum und Nierennatriumretention, die durch hohe Insulinspiegel verursacht sind, verhindern und dadurch Hypertonie mildern.
Ein Neurotensinrezeptorligand kann in Kombination mit einer oder mehreren Verbindungen, die zur Behandlung von Fettsucht verwendbar sind, verwendet werden. Beispiele für Klassen von Verbindungen, die zur Behandlung von Fettsucht verwendet werden können, umfassen die aktive(n) Verbindung(en) in Appetitzüglern, wie Adipex^®, Bontril^®, Desoxyn Gradumet^®, Fastin^®, Ionamin^® und Meridia^®, und Lipaseinhibitoren, wie Xenical^®.
Weitere Antifettsuchtmittel, die in Kombination mit einem Neurotensinrezeptorligand verwendet werden können, umfassen einen β₃-Adrenorezeptoragonisten, einen Cholecystokinin-A-Agonisten, einen Monoaminwiederaufnahmeinhibitor, ein Sympathomimetikum, ein serotoninerges Mittel, einen Dopaminagonisten, ein(en) Melanotropinrezeptoragonisten oder -mimetikum, ein Melanotropinrezeptoranalogon, einen Cannabinoidrezeptorantagonisten, einen Melanin Concentrating Hormone-Antagonisten, Leptin, ein Leptinanalogon, einen Leptinrezeptoragonisten, einen Galaninantagonisten, einen Bombesinagonisten, einen Neuropeptid-Y-Antagonisten (der NPY-1 und NPY-5 umfasst), ein Thyromimetikum, Dehydroepiandrosteron oder ein Analogon desselben, einen Glucocorticoidrezeptoragonisten oder -antagonisten, einen Orexinrezeptorantagonisten, einen Urocortin Bindung Protein-Antagonisten, einen Glucagon-like Peptid-1-Rezeptoragonisten oder einen Ciliary Neurotropic Factor.
Besonders bevorzugte Antifettsuchtmittel, die in Kombination mit einem Neurotensinrezeptorliganden verwendet werden können, umfassen Verbindungen, die aus der Gruppe von Sibutramin, Fenfluramin, Dexfenfluramin, Bromocriptin, Phentermin, Orlistat, Ephedrin, Leptin, Phenylpropanolamin, Pseudoephedrin, {4-[2-(2-[6-Aminopyridin-3-yl]-2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy]phenyl}essigsäure, {4-[2-(2-[6-Aminopyridin-3-yl]-2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy]phenyl}benzoesäure, {4-[2-(2-[6-Aminopyridin-3-yl]-2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy]phenyl}propionsäure und {4-[2-(2- [6-Aminopyridin-3-yl]-2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy]phenoxy}essigsäure ausgewählt sind.
Beispiele für Thyromimetika, die in Kombination mit einem Neurotensinrezeptorliganden verwendet werden können, umfassen die in der US Provisional Patent Application 60/178 968 und 60/177 987 offenbarten.
Beispiele für Glucocorticoidrezeptorliganden, die in Kombination mit einem Neurotensinrezeptorliganden verwendet werden können, umfassen die in WO 00/66522 offenbarten.
Beispiele für Neuropeptid-Y-Antagonisten, die in Kombination mit einem Neurotensinrezeptorliganden verwendet werden können, umfassen die in WO 98/23603, US 5 900 415 , US 5 914 329 und WO 00/66578 (NPY-5) offenbarten.
Beispiele für β₃-Adrenorezeptoragonisten, die in Kombination mit einem Neurotensinrezeptorliganden verwendet werden können, umfassen die in WO 96/35671 offenbarten.
Weitere Verbindungen, die zur Behandlung von Fettsucht verwendet werden können, und die in Kombination mit einem Neurotensinrezeptorliganden verwendet werden können, umfassen die in WO 98/46243 offenbarten Verbindungen.
In ähnlicher Weise können Verbindungen, die zur Behandlung von sexueller Dysfunktion und insbesondere erektiler Dysfunktion verwendet werden können, wie Viagra^®, ebenfalls in Kombination mit einem Neurotensinrezeptorliganden verwendet werden. Weitere Verbindungen, die zur Behandlung von sexueller Dysfunktion, insbesondere erektiler Dysfunktion, verwendet werden können und die in Kombination mit einem Neurotensinrezeptorliganden verwendet werden können, umfassen Apomorphin und IC351 (ICOS). Eine Klasse von Verbindungen, die zur Behandlung von sexueller Dysfunktion, insbesondere erektiler Dysfunktion, verwendbar sind, sind Phosphodiesterase-V-Inhibitoren. Beispiele für Phosphodiesterase-V-Inhibitoren finden sich in US-Patent 5 272 147.
Ein Neurotensinrezeptorligand kann in Kombination mit einer Verbindung, die zur Behandlung von Hypertonie bekannt ist, verabreicht werden. Beispiele für Klassen von Verbindungen, die zur Behandlung von Hypertonie verwendet werden können, umfassen Calciumblocker, ACE-Inhibitoren, Diuretika, Angiotensin-II-Rezeptorblocker, β-Blocker und α-adrenerge Blocker. Ferner wurden Kombinationen von Verbindungen in den oben angeführten Klassen zur Behandlung von Hypertonie verwendet. Einige Beispiele für spezifische Verbindungen, die in Kombination mit Neurotensinrezeptorliganden verwendet werden können, umfassen Quinapril, Amlodipin einschließlich des Besylatsalzes, Nifedipin, Doxazosin einschließlich des Mesylatsalzse und Prazosin einschließlich des Hydrochloridsalzes.
Ein Neurotensinrezeptorligand kann in Kombination mit Verbindungen, die zur Behandlung von Diabetes einschließlich beeinträchtigter Glucosetoleranz, Insulinresistenz, insulinabhängigem Diabetes mellitus (Typ 1) und nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus (NIDDM oder Typ 2) verwendbar sind, verwendet werden. Bei der Behandlung von Diabetes sollen auch die Diabeteskomplikationen, wie Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie, Kardiomyopathie oder grauer Star, umfasst werden.
Repräsentative Mittel, die zur Behandlung von Diabetes verwendet werden können und in Kombination mit einem Neurotensinrezeptorliganden verwendet werden können, umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Insulin und Insulinanaloga (beispielsweise LysPro-Insulin); GLP-1 (7-37) (Insulinotropin) und GLP-1 (7-36)-NH₂; Sulfonylharnstoffe und -analoga: Chlorpropamid, Glibenclamid, Tolbutamid, Tolazamid, Acetohexamid, Glypizid, Glimepirid, Repaglinid, Meglitinid; Biguanide: Metformin, Phenformin, Buformin; α2-Antagonisten und Imidazoline: Midaglizol, Isaglidol, Deriglidol, Idazoxan, Efaroxan, Fluparoxan; andere Insulin-Sekretagoga: Linoglirid, A-4166; Glitazone: Ciglitazon, Pioglitazon, Englitazon, Troglitazon, Darglitazon, BRL49653; Fettsäureoxidationsinhibitoren: Clomoxir, Etomoxir; α-Gucosidaseinhibitoren: Acarbose, Miglitol, Emiglitate, Voglibose, MDL-25637, Camiglibose, MDL-73945; β-Agonisten: BRL 35135, BRL 37344, Ro 16-8714, ICI D7114, CL 316243; Phosphodiesteraseinhibitoren: L-386398; Lipidsenker: Benfluorex; Antifettsuchtmittel: Fenfluramin und Orlistat; Vanadat und Vanadiumantagonisten; Glucagonantagonisten; Gluconeogeneseinhibitoren; Somatostatinagonisten und -antagonisten; Antilipolysemittel: Nicotinsäure, Acipimox, WAG 994; und Glykogenphosphorylaseinhibitoren, wie die in WO 96/39385 und WO 96/39384 offenbarten. Ebenfalls in Kombination mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden Pramlintidacetat (Symlin^TM) und Nateglinid in Betracht gezogen.
Bevorzugte Beispiele für Glykogenphosphorylaseinhibitoren, die in der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem Neurotensinrezeptorligand verwendet werden können, umfassen:
6H-Thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-3-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxo-propyl]-amid;
2-Brom-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-3-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxo-propyl]-amid;
2-Methyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-3-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxo- propyl]-amid;
(±)-2-Methyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäure-[1-benzyl-2-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
2-Brom-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(15)-benzyl-2-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid; 2-Chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-3-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxo-propyl]-amid;
2-Chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid; 2,4-Dichlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-3-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxo-propyl]-amid;
(±)-4H-Thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure-[1-benzyl-2-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid; 2-Brom-6H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-3-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxo-propyl]-amid;
4H-Thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-3-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxo-propyl]-amid;
(±)-2-Brom-4H-furo[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure-[1-benzyl-2-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid; 2-Brom-4H-furo[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-3-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxo-propyl]-amid;
6H-Thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid; 2-Brom-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
2-Methyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
2,4-Dichlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]- amid;
2-Cyano-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
2-Chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl]-amid;
2-Chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-dimethylcarbamoyl-2-phenyl-ethyl]-amid;
2-Chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-(1,1-dioxo-1-thiazolidin-3-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
1-{(2S)-[2-Chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonyl)-amino]-3-phenyl-propionyl}-piperidin-4-carbonsäureethylester;
2-Brom-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
2-Methyl-4H-furo[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
2-Trimethylsilanylethinyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
2-Ethinyl-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
2-Fluor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
2-Cyano-4H-furo[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
2-Chlor-4H-furo[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
2-Chlor-4H-furo[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-3-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxo-propyl]-amid;
1-{(2S)-[2-Chlor-6H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonyl)-amino]-3-phenyl-propionyl}-piperidin-4-carbonsäure;
3-Chlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
3-Chlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-3-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxo- propyl]-amid;
3-Brom-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
3-Brom-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-3-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxo-propyl]-amid;
2-Chlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-3-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxo-propyl]-amid;
2-Chlor-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
3-Methyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
3-Methyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-3-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxo-propyl]-amid;
2-Cyano-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
2-Cyano-4H-furo[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-3-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxo-propyl]-amid;
3-Brom-4H-furo[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
3-Brom-4H-furo[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-3-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxo-propyl]-amid;
4H-1,7-Dithia-4-aza-cyclopenta[a]pentalen-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-3-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxo-propyl]-amid;
4H-1,7-Dithia-4-aza-cyclopenta[a]pentalen-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
2-Chlor-3-methyl-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
2-Chlor-3-methyl-4H-thieno[2,3-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-3-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxo-propyl]-amid;
2-Methylsulfanyl-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
2-Brom-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
2-Brom-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-(1,1-dioxo-1-thiazolidin-3-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
2-Brom-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl]-amid;
2-Brom-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-((3S,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
2-Brom-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-((3R,4R)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
2-Brom-4H-thieno[3,2-b]pyrrol-5-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
und die pharmazeutisch akzeptablen Salze und Prodrugs derselben und Salze der Prodrugs.
Verfahren zur Herstellung der oben angeführten Glykogenphosphorylaseinhibitoren können in der US Provisional Patent Application 60/157 148, eingereicht am 30. September 1999, gefunden werden.
Die veröffentlichten PCT-Anmeldungen des gleichen Inhabers WO 96/39384 und WO 96/39385 offenbaren weitere Glykogenphosphorylaseinhibitoren, die in Kombination mit einem Neurotensinrezeptorligand verwendet werden können. Weitere bevorzugte Glykogenphosphorylaseinhibitoren umfassen:
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-((R)-hydroxy-dimethylcarbamoyl-methyl)-2-phenyl-ethyl]-amid;
5,6-Dichlor-1H-indol-2-carbonsäure-{(1S)-[(R)-hydroxy-(methoxy-methyl-carbamoyl)-methyl]-2-phenyl-ethyl}-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-{(1S)-[(R)-hydroxy-(methoxy-methyl-carbamoyl)-methyl]-2-phenyl-ethyl}-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-((1S)-{(R)-hydroxy-[-2-hydroxy-ethyl)-methyl-carbamoyl]-methyl}-2-phenyl-ethyl)-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-benzyl-3-((3R,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxo-propyl]-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-{(1S)-[(R)-hydroxy-(methyl-pyridin-2-yl-carbamoyl)-methyl]-2-phenyl-ethyl}-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-((1S)-{(R)-hydroxy-[methyl-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-carbamoyl]-methyl}-2-phenyl-ethyl)-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-3-oxo-propyl]-amidhydrochlorid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-((15)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-isoxazolidin-2-yl-3-oxo-propyl)-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-((1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-[1,2]oxazinan-2-yl-3-oxo-propyl)-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-((3S)-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-3-oxo-propyl]-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-benzyl-((3S,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxo-propyl]-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-benzyl-3-(cis-3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxo-propyl]-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-((1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-morpholin-4-yl-3-oxo-propyl)-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-benzyl-(2-(3-hydroxyimino-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[2-(cis-3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[2-((3S,4S))-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-(cis-3,4- dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[2-(1,1-dioxo-thiazolidin-3-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-(2-oxo-2-thiazolidin-3-yl-ethyl)-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-(4-fluor-benzyl)-2-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-((3RS)-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[2-oxo-2-((1RS)-oxo-1-thiazolidin-3-yl)-ethyl]-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-(2-fluor-benzyl)-2-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-((3S,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-(3-hydroxyimino-azetidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-(4-hydroxyimino-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[1-benzyl-2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-((R)-hydroxy-dimethylcarbamoyl-methyl)-2-phenyl-ethyl]-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-((R)-hydroxy-(methoxy-methyl-carbamoyl)-methyl)-2-phenyl-ethyl]-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-benzyl-3-((3-hydroxy-azetidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxopropyl]-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-((R)-hydroxy-[methyl-(2-hydroxyethyl)-carbamoyl]-methyl)-2-phenyl-ethyl]-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-((3S)-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-((3S,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-3-oxopropyl]-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-benzyl-3-(cis-3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-(2R)-hydroxy-3-oxopropyl]-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[1-benzyl-2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-(cis-3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-(4-fluorbenzyl-2-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-(2-oxo-2-thiazolidin-3-yl-ethyl)-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-(3-hydroxyimino-azetidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
5-Chlor-1H-indol-2-carbonsäure-[(1S)-benzyl-2-((3S,4S)-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-2-oxo-ethyl]-amid;
und die pharmazeutisch akzeptablen Salze und Prodrugs derselben und Salze der Prodrugs.
Jeder Glykogenphosphorylaseinhibitor kann als Verbindung (aktives Mittel) in dem Kombinationsaspekt der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Glykogenphosphorylasehemmung wird durch den Fachmann gemäß Standardtests (beispielsweise Pesce et al. (1977) Clinical Chemistry 23: 1711–1717) ohne weiteres bestimmt. Eine Vielzahl von Glykogenphosphorylaseinhibitoren ist oben beschrieben, doch sind andere Glykogenphosphorylaseinhibitoren dem Fachmann bekannt (beispielsweise WO 95/24391-A und die in US-Patent 5 952 363 offenbarten). Die folgenden Dokumente offenbaren ebenfalls Glykogenphosphorylaseinhibitoren, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können: US-Patent 5 998 463; Oikanomakos et al., Protein Science, 1999, 8 (10), 1930–1945, das insbesondere die Verbindung 3-Isopropyl-4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydro-1-ethyl-2-methylpyridin offenbart; WO 9524391; WO 9709040; WO 9840353; WO 9850359; WO 9731901; EP 994050 und Hoover et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 2934–2938.
Ein Neurotensinrezeptorligand kann auch in Kombination mit einem Aldosereduktaseinhibitor verwendet werden. Aldosereduktaseinhibitoren bilden eine Klasse von Verbindungen, die in breitem Umfang für deren Verwendbarkeit bei der Behandlung von Zuständen, die durch Diabeteskomplikationen, wie diabetische Neuropathie und Nephropathie, entstehen, bekanntn sind. Derartige Verbindungen sind dem Fachmann geläufig und werden durch biologische Standardtests ohne weiteres identifiziert. Beispielsweise sind der Aldosereduktaseinhibitor Zopolrestat, 3,4-Dihydro-4-oxo-3-[[5-(trifluormethyl)-2-benzothiazolyl]methyl]-1-phthalazinessigsäure, und verwandte Verbindungen in US-Patent 4 939 140 beschrieben.
Für Aldosereduktaseinhibitoren wurde die Verwendung zur Senkung von Lipidspiegeln bei Säugern gelehrt. Siehe beispielsweise US-Patent 4 492 706 und EP 0 310 931 A2 .
Das US-Patent 5 064 830 offenbart die Verwendung bestimmter Oxophthalazinylessigsäure-Aldosereduktaseinhibitoren einschließlich Zopolrestat zur Senkung von Blutharnsäurespiegeln.
Das US-Patent 6 391 551 des gleichen Inhabers offenbart die Verwendung von bestimmten Aldosereduktaseinhibitoren einschließlich Zopolrestat zur Senkung von Blutlipidspiegeln bei Menschen. Die Offenbarung lehrt, dass sich therapeutische Verwendbarkeiten von der Behandlung von Erkrankungen, die durch einen erhöhten Spiegel von Triglyceriden im Blut verursacht sind, ableiten, wobei derartige Erkrankungen kardiovaskuläre Störungen, wie Thrombose, Arteriosklerose, Myokardinfarkt und Angina pectoris, umfassen. Ein bevorzug ter Aldosereduktaseinhibitor ist Zopolrestat.
Der Ausdruck Aldosereduktaseinhibitor bezeichnet eine Verbindung, die die biologische Umwandlung von Glucose in Sorbit, die durch das Enzym Aldosereduktase katalysiert wird, hemmt. Jeder Aldosereduktaseinhibitor kann in einer Kombination mit einem Neurotensinrezeptorligand verwendet werden. Aldosereduktasehemmung wird durch den Fachmann nach Standardtests ohne weiteres bestimmt (J. Malone, Diabetes, 29: 861–864 (1980) "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"). Eine Vielzahl von Aldosereduktaseinhibitoren sind hier beschrieben; jedoch sind andere Aldosereduktaseinhibitoren, die in bestimmten der Zusammensetzungen und Verfahren dieser Erfindung verwendbar sind, dem Fachmann bekannt.
Die Aktivität eines Aldosereduktaseinhibitors in einem Gewebe kann durch Testen der Menge eines Aldosereduktaseinhibitors, die zur Senkung von Gewebesorbit (d.h. durch Hemmen der weiteren Produktion von Sorbit anschließend an eine Blockierung von Aldosereduktase) oder zur Senkung von Gewebefructose (durch Hemmen der Produktion von Sorbit anschließend an eine Blockierung von Aldosereduktase und anschließend der Produktion von Fructose) erforderlich ist, bestimmt werden.
Entsprechend umfassen Beispiele für Aldosereduktaseinhibitoren, die in bestimmten Zusammensetzungen, Kombinationen und Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendbar sind:

1. 3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-3,4-dihydro-4-oxo-1-phthalazinessigsäure (Ponalrestat, US 4 251 528 );
2. N[[(5-Trifluormethyl)-6-methoxy-1-naphthalinyl]thioxomethyl]-N-methylglycin (Tolrestat, US 4 600 724 );
3. 5-[(Z,E)-β-Methylcinnamyliden]-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidenessigsäure (Epalrestat, US 4 464 382 , US 4 791 126 , US 4 831 045 );
4. 3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-7-chlor-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-chinazolinessigsäure (Zenarestat, US 4 734 419 und 4 883 800 );
5. 2R,4R-6,7-Dichlor-4-hydroxy-2-methylchroman-4-essigsäure ( US 4 883 410 );
6. 2R,4R-6,7-Dichlor-6-fluor-4-hydroxy-2-methylchroman-4-essigsäure ( US 4 883 410 );
7. 3,4-Dihydro-2,8-diisopropyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-4-essigsäure ( US 4 771 050 );
8. 3,4-Dihydro-3-oxo-4-[(4,5,7-trifluor-2-benzothiazolyl)methyl]-2H-1,4-benzothiazin-2-essigsäure (SPR-210, US 5 252 572 );
9. N-[3,4-Dimethyl-4-[(nitromethyl)sulfonyl]phenyl]-2-methyl-benzolacetamid ( ZD5522 , US 5 270 342 und US 5 439 060 );
10. (S)-6-Fluorspiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2,5-dion (Sorbinil, US 4 130 714 );
11. d-2-Methyl-6-fluor-spiro(chroman-4,4'-imidazolidin)-2',5'-dion ( US 4 540 704 );
12. 2-Fluor-spiro-(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)2',5'-dion ( US 4 438 272 );
13. 2,7-Di-fluor-spiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)2',5'-dion ( US 4 436 745 und US 4 438 272 );
14. 2,7-Di-fluor-5-methoxy-spiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)2',5'-dion ( US 4 436 745 und US 4 438 272 );
15. 7-Fluor-spiro(5H-indenol[1,2-b]pyridine-5,3'-pyrrolidin)2',5'-dion ( US 4 436 745 und US 4 438 272 );
16. d-cis-6'-Chlor-2',3'-dihydro-2'-methyl-spiro-(imidazolidin-4,4'-4'-H-pyrano(2,3-b)pyridine-2,5-dion ( US 4 980 357 );
17. Spiro[imidazolidin-4,5'(6H)-chinolin]2,5-dion-3'-chlor-7',8'-dihydro-7'-methyl-(5'-cis) ( US 5 066 659 );
18. (2S,4S)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro(chroman-4,4'- imidazolidin)-2-carboxamid ( US 5 447 946 );
19. 2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)methyl]-6-fluorspiro[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron (ARI-509, US 5 037 831 );
20. 3,4-Dihydro-3-(5-fluorbenzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxophthalazin-1-yl-essigsäure;
21. 3-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-oxophthalazin-1-yl-essigsäure;
22. 3-(5-Chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-oxophthalazin-1-yl-essigsäure;
23. 3-(5,7-Dichlorbenzothiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-oxophthalazin-1-yl-essigsäure;
24. 3,4-Dihydro-4-oxo-3-(5-trifluomethylbenzoxazol-2-ylmethyl)phthalazin-1-yl-essigsäure;
25. 3,4-Dihydro-3-(5-fluorbenzoxazol-2-ylmethyl)-4-oxophthalazin-1-yl-essigsäure;
26. 3-(5,7-Difluorbenzoxazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-oxophthalazin-1-yl-essigsäure;
27. 3-(5-Chlorbenzoxazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-oxophthalazin-1-yl-essigsäure;
28. 3-(5,7-Dichlorbenzoxazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-oxophthalazin-1-yl-essigsäure;
29. Zopolrestat, 3,4-Dihydro-4-oxo-3-[[5-(trifluormethyl)-2-benzothiazolyl]methyl]-1-phthalazinessigsäure; und die pharmazeutisch akzeptablen Salze und Prodrugs derselben und Salze der Prodrugs.

Verfahren zur Herstellung der Aldosereduktaseinhibitoren 20–29 sind in der PCT-Veröffentlichung WO 99/26659 offenbart.
Ein Neurotensinrezeptorligand kann auch in Kombination mit einem Sorbitdehydrogenaseinhibitor verwendet werden. Sorbitdehydrogenaseinhibitoren senken Fructosespiegel und wurden zur Behandlung oder Prävention von Diabeteskompli kationen, wie Neuropathie, Retinopathie, Nephropathie, Kardiomyopathie, Mikroangiopathie und Makroangiopathie, verwendet. US-Patent 5 728 704 und 5 866 578 offenbaren Verbindungen und Verfahren zur Behandlung von Diabeteskomplikationen durch Hemmen des Enzyms Sorbitdehydrogenase. Die in diesen Patenten offenbarten Verbindungen und andere Sorbitdehydrogenaseinhibitoren können in der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem Neurotensinrezeptorligand verwendet werden.
Ein Neurotensinrezeptorligand kann auch in Kombination mit einem Glucocorticoidrezeptorantagonisten verwendet werden. Der Glucocorticoidrezeptor (GR) ist in auf Glucocorticoid reagierenden Zellen vorhanden, wo er im Cytosol in einem inaktiven Zustand vorhanden ist, bis er durch einen Agonisten stimuliert wird. Bei Stimulation erfolgt eine Translokation des Glucocorticoidrezeptors zum Zellkern, wo er mit DNA und/oder einem Protein bzw. Proteinen spezifisch wechselwirkt und die Transkription in einer auf Glucocorticoid reagierenden Weise reguliert. Zwei Beispiele für Proteine, die mit dem Glucocorticoidrezeptor Wechselwirken, sind die Transkriptionsfaktoren API und NFκ-β. Derartige Interaktionen führen zu einer Hemmung der API- und NFκ-β-vermittelten Transkription und es wird angenommen, dass sie für die entzündungshemmende Aktivität von endogen verabreichten Glucocorticoiden verantwortlich sind. Ferner können Glucocorticoide auch von der nukleären Transkription unabhängige physiologische Wirkungen ausüben. Biologisch relevante Glucocorticoidrezeptoragonisten umfassen Cortisol und Corticosteron. Viele synthetische Glucocorticoidrezeptoragonisten existieren, wobei diese Dexamethason, Prednison und Prednisilon umfassen. Per Definition binden Glucocorticoidrezeptorantagonisten an den Rezeptor und sie verhindern, dass Glucocorticoidrezeptoragonisten binden und GR-vermittelte Ereignisse einschließlich der Transkription auslösen. RU496 ist ein Beispiel für einen nichtselektiven Glucocorticoidrezeptorantagonisten. GR-Antagonisten können bei der Behandlung von Erkrankungen, die mit einem Überschuss oder einem Mangel an Glucocorticoiden im Körper in Verbindung stehen, verwendet werden. Als diese können sie zur Behandlung der folgenden Zustände verwendet werden: Fettsucht, Diabetes, kardiovaskuläre Erkrankung, Hypertonie, Syndrom X, Depression, Angst, Glaukom, Humanimmunschwächevirus (HIV) oder erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS), Neurodegeneration (beispielsweise Alzheimer und Parkinson), Kognitionsverstärkung, Cushing-Syndrom, Addison-Krankheit, Osteoporose, Gebrechlichkeit, entzündliche Erkrankungen (wie Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Asthma und Rhinitis), Nebennierendysfunktion, Virusinfektion, Immunschwäche, Immunmodulation, Autoimmunerkrankungen, Allergien, Wundheilung, Zwangsverhalten, Mehrfacharzneimittelresistenz, Sucht, Psychose, Anorexie, Kachexie, posttraumatisches Stresssyndrom, postoperative Knochenfraktur, medizinischer Katabolismus und Prävention von Muskelschwäche.
Beispiele für bevorzugte Glucocorticoidrezeptorantagonisten, die in Kombination mit einem Neurotensinrezeptorligand verwendet werden können, können in der PCT-Veröffentlichung WO 00/66522 gefunden werden.
Ein Neurotensinrezeptorligand kann auch in Kombination mit einem Inhibitor des Natrium-Wasserstoff-Austauschertyps 1 (NHE-1) verwendet werden. Bevorzugte NHE-1-Inhibitoren, die in Kombination mit einem Neurotensinrezeptorligand verwendet werden können, können in der PCT-Veröffentlichung WO 99/43663 gefunden werden.
Zusätzlich kann ein Neurotensinrezeptorligand in Kombination mit einem Thyromimetikum verwendet werden. Es ist allgemein akzeptiert, dass Schilddrüsenhormone, insbesondere biologisch aktive Iodthyronine, für eine normale Entwicklung und zur Aufrechterhaltung der metabolischen Homöostase entscheidend wichtig sind. Schilddrüsenhormone stimulieren die Metabolisierung von Cholesterin zu Gallensäuren und sie verstärken die lipolytischen Reaktionen von Fettzellen auf andere Hormone. US-Patent 4 766 121, 4 826 876, 4 910 305 und 5 061 798 offenbaren bestimmte Schilddrüsenhormonmimetika (Thyromimetika), d.h. 3,4-Dibrom-3'-[6-oxo-3(1H)-pyridazinylmethyl]-thyronine. US-Patent 5 284 971 offenbart bestimmte thyromimetische Cholesterinsenker, d.h. 4-(3-Cyclohexyl-4-hydroxy oder -methoxyphenylsulfonyl)-3,5-dibrom-phenylessigsäureverbindungen. US-Patent 5 401 772, 5 654 468 und 5 569 674 offenbaren bestimmte Thyromimetika, die Lipidsenker sind, d.h. Heteroessigsäurederivate. Ferner sind bestimmte Oxamsäurederivate von Schilddrüsenhormonen einschlägig bekannt. Beispielsweise beschreiben N. Yokoyama et al. in einem Artikel, der in Journal of Medicinal Chemistry, 38 (4): 695–707 (1995), veröffentlicht ist, den Austausch einer -CH₂-Gruppe in einem natürlich vorkommenden Metaboliten von T₃ durch eine -NH-Gruppe unter Bildung von -HNCOCO₂H. In ähnlicher Weise beschreiben R. E. Steele et al. in einem Artikel, der in International Congressional Service (Atherosclerosis X) 1066: 321–324 (1995), veröffentlicht wurde, und Z. F. Stephan et al. in einem Artikel, der in Atherosclerosis, 126: 53–63 (1996), veröffentlicht wurde, bestimmte Oxamsäurederivate, die als lipidsenkende Thyromimetika verwendbar sind und die frei von unerwünschten Herzaktivitäten sind.
Ferner kann ein Neurotensinrezeptorligand in Kombination mit anderen pharmazeutischen Mitteln, wie Cholesterinbiosyntheseinhibitoren und Cholesterinadsorptionsinhibitoren, insbesondere HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren und HMG-CoA- Synthaseinhibitoren, HMG-CoA-Reduktase- und -Synthasegenexpressionsinhibitoren, CETP-Inhibitoren, Gallensäuresequestrierungsmitteln, Fibraten, ACAT-Inhibitoren, Squalensynthetaseinhibitoren, Antioxidationsmitteln und Niacin verabreicht werden. Ein Neurotensinrezeptorligand kann auch in Kombination mit natürlich vorkommenden Verbindungen, die eine Senkung von Plasmacholesterinspiegeln bewirken, verabreicht werden. Diese natürlich vorkommenden Verbindungen werden häufig als Nutraceuticals bezeichnet und umfassen beispielsweise Knoblauchextrakt, Benecol^® und Niacin.
Spezifische Cholesterinabsorptionsinhibitoren und Cholesterinbiosyntheseinhibitoren sind detailliert im folgenden beschrieben. Weitere Cholesterinabsorptionsinhibitoren sind dem Fachmann bekannt und beispielsweise in WO 94/00480 beschrieben.
Jeder HMG-CoA-Reduktaseinhibitor kann als weitere Verbindung in dem Kombinationstherapieaspekt der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Der Ausdruck HMG-CoA-Reduktaseinhibitor bezeichnet eine Verbindung, die die Biotransformation von Hydroxymethylglutaryl-Coenzym A in Mevalonsäure, die durch das Enzym HMG-CoA-Reduktase katalysiert wird, hemmt. Eine derartige Hemmung kann durch den Fachmann gemäß Standardtests (beispielsweise Methods of Enzymology, 71: 455–509 (1981), und die dort angegebenen Literaturstellen) ohne weiteres bestimmt werden. Eine Vielzahl dieser Verbindungen ist im folgenden beschrieben und mit Literaturstelle angegeben. Das US-Patent 4 231 938 offenbart bestimmte Verbindungen, die nach Kultivierung eines Mikroorganismus, der zur Gattung Aspergillus gehört, isoliert wurden, wie Lovastatin. Ferner offenbart das US-Patent 4 444 784 synthetische Derivate der im vorhergehenden genannten Verbindungen, wie Simvastatin. Ferner offenbart das US-Patent 4 739 073 bestimmte substituierte In dole, wie Fluvastatin. Ferner offenbart das US-Patent 4 346 227 ML-236B-Derivate, wie Pravastatin. Ferner lehrt EP 491 226 bestimmte Pyridyldihydroxyheptensäuren, wie Rivastatin. Ferner offenbart das US-Patent 4 647 576 bestimmte 6-[2-(substituiertes-Pyrrol-1-yl)-alkyl]-pyran-2-one, wie Atorvastatin. Andere HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren sind dem Fachmann bekannt. Beispiele für auf dem Markt erhältliche Produkte, die HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren enthalten, die in Kombination mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen Baycol^®, Lescol^®, Lipitor^®, Mevacor^®, Pravachol^® und Zocor^®.
Jeder HMG-CoA-Synthaseinhibitor kann als die zweite Verbindung in dem Kombinationstherapieaspekt dieser Erfindung verwendet werden. Der Ausdruck HMG-CoA-Synthaseinhibitor bezeichnet eine Verbindung, die die Biosynthese von Hydroxymethylglutaryl-Coenzym A aus Acetyl-Coenzym A und Acetoacetyl-Coenzym A, die durch das Enzym HMG-CoA-Synthase katalysiert wird, hemmt. Eine derartige Hemmung kann durch den Fachmann gemäß Standardtests (beispielsweise Methods of Enzymology, 35: 155–160 (1975), und Methods of Enzymology, 110: 19–26 (1985), und die dort angegebenen Literaturstellen) ohne weiteres bestimmt werden. Eine Vielzahl dieser Verbindungen sind im folgenden beschrieben und mit Literaturstelle angegeben. US-Patent 4 120 729 offenbart bestimmte beta-Lactamderivate. US-Patent 5 064 856 offenbart bestimmte Spirolactonderivate, die durch Kultivieren des Mikroorganismus MF5253 hergestellt wurden. US-Patent 4 847 271 offenbart bestimmte Oxetanverbindungen, wie 11-(3-Hydroxymethyl-4-oxo-2-oxetayl)-3,5,7-trimethyl-2,4-undecadiensäurederivate. Andere HMG-CoA-Synthaseinhibitoren sind dem Fachmann bekannt.
Jede Verbindung, die die HMG-CoA-Reduktasegenexpression verringert, kann als zusätzliche Verbindung in dem Kombina tionstherapieaspekt dieser Erfindung verwendet werden. Diese Mittel können HMG-CoA-Reduktasetranskriptionsinhibitoren, die die Transkription von DNA blockieren, oder -translationsinhibitoren, die eine Translation von mRNA mit Codierung für HMG-CoA-Reduktase in Protein verhindern, sein. Derartige Inhibitoren können entweder die Transkription oder Translation direkt beeinflussen oder in Verbindungen, die die im vorhergehenden genannten Attribute aufweisen, durch ein oder mehrere Enzyme in der Cholesterinbiosynthesekaskade biologisch umgewandelt werden oder zur Ansammlung eines Isoprenmetaboliten, der die im vorhergehenden genannten Aktivitäten aufweist, führen. Eine derartige Regulation wird durch den Fachmann gemäß Standardtests (Methods of Enzymology, 110: 9–19, 1985) ohne weiteres bestimmt. Mehrere derartige Verbindungen sind im folgenden beschrieben und mit Literaturstelle angegeben; jedoch sind andere Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktasegenexpression dem Fachmann geläufig. US-Patent 5 041 432 offenbart bestimmte 15-substituierte Lanosterolderivate. Andere oxygenierte Sterole, die die Biosynthese von HMG-CoA-Reduktase unterdrücken, sind bei E. I. Mercer (Prog. Lip. Res., 32: 357–416, 1993) diskutiert.
Jede Verbindung mit Aktivität als CETP-Inhibitor kann als die zweite Verbindung in dem Kombinationstherapieaspekt der vorliegenden Erfindung dienen. Der Ausdruck CETP-Inhibitor bezeichnet Verbindungen, die den durch das Cholesterylestertransferprotein (CETP) vermittelten Transport von verschiedenen Cholesterylestern und Triglyceriden von HDL zu DLL und VLDL hemmen. Eine Vielzahl dieser Verbindungen ist im folgenden beschrieben und mit Literaturstelle angegeben; jedoch sind andere CETP-Inhibitoren dem Fachmann bekannt. US-Patent 5 512 448 offenbart bestimmte Polypeptidderivate mit Aktivität als CETP-Inhibitoren, während bestimmte CETP hemmende Rosenonolactonderivate und phosphathaltige Analoga von Cholesterylester in J. Antibiot., 49 (8): 815–816 (1996), bzw. Bioorg. Med. Chem. Lett., 6: 1951–1954 (1996) offenbart sind. Andere CETP-Inhibitoren, die in Kombination mit einem Neurotensinrezeptorligand verwendet werden können, sind in WO 99/20302, EP 796846 , EP 818197 , EP 818448 , EO 99/14204, WO 99/41237, WO 95/04755, WO 96/15141, WO 96/05227, DE 19704244 , DE 19741051 , DE 19741399 , DE 19704243 , DE 19709125 , DE 19627430 , DE 19832159 , DE 19741400 , JP 11049743 und JP 09059155 offenbart. Bevorzugte CETP-Inhibitoren, die in Kombination mit einem Neurotensinrezeptorligand verwendet werden können, umfassen:
[2R,4S]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
[25,45]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methoxymethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
[2R,4S]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-2-hydroxyethylester;
[2S,4S]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
[2R,4S]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
[2S,4S]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurepropylester;
[2R,4S]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurepropylester;
[2S,4S]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-isopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
[2S,4S]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-chlor-2-cyclopropyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
[25,45]-2-Cyclopropyl-4-[(3,5-dichlor-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
[2S,4S]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-tert-butylester;
[2S,4S]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
[2S,4S]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-cyclobutyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
[2R,4S]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
[2S,4S]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-methoxymethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
[2R,4S]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-2-hydroxyethylester;
[2S,4S]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
[2R,4S]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
[2S,4S]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurepropylester;
[2R,4S]-4-[(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1- carbonsäurepropylester;
und die pharmazeutisch akzeptablen Salze und Prodrugs derselben und die Salze der Prodrugs.
Jeder ACAT-Inhibitor kann als zusätzliche Verbindung in dem Kombinationstherapieaspekt dieser Erfindung dienen. Der Ausdruck ACAT-Inhibitor bezeichnet eine Verbindung, die die intrazelluläre Veresterung von Nahrungs-Cholesterin durch das Enzym Acyl-CoA: Cholesterin-Acyltransferase hemmt. Eine derartige Hemmung kann durch den Fachmann gemäß Standardtests, wie das Verfahren von Heider et al., das in Journal of Lipid Research, 24: 1127 (1983), beschrieben ist, ohne weiteres bestimmt werden. Eine Vielzahl dieser Verfahren sind im folgenden beschrieben und mit Literaturstelle angegeben; jedoch sind dem Fachmann andere ACAT-Inhibitoren bekannt. US-Patent 5 510 379 offenbart bestimmte Carboxysulfonate, während WO 96/26948 und WO 96/10559 beide Harnstoffderivate mit ACAT-Hemmaktivität offenbaren.
Jede Verbindung mit Aktivität als Squalensynthetaseinhibitor kann als zusätzliche Verbindung in dem Kombinationstherapieaspekt der vorliegenden Erfindung dienen. Der Ausdruck Squalensynthetaseinhibitor bezeichnet eine Verbindung, die die Kondensation von zwei Molekülen Farnesylpyrophosphat unter Bildung von Squalen, eine Reaktion, die durch das Enzym Squalensynthetase katalysiert wird, hemmt. Eine derartige Hemmung wird durch den Fachmann gemäß Standardverfahren (Methods of Enzymology, 15: 393–454 (1969), und Methods of Enzymology, 110: 359–373 (1985), und dort angegebene Literaturstellen) ohne weiteres bestimmt. Eine Zusammenfassung von Squalensynthetaseinhibitoren ist in Curr. Op. Ther. Patents, 861–4 (1993), angegeben. Die europäische Patentanmeldungsveröffentlichung 0 567 026 A1 offenbart bestimmte 4,1-Benzoxazepinderivate als Squalensynthetaseinhibitoren und deren Verwendung bei der Be handlung von Hypercholesterinämie und als Fungizide. Die europäische Patentanmeldungsveröffentlichung 0 645 378 A1 offenbart bestimmte 7- oder 8-gliedrige Heterocyclen als Squalensynthetaseinhibitoren und deren Verwendung bei der Behandlung und Prävention von Hypercholesterinämie und Pilzinfektionen. Die europäische Patentanmeldungsveröffentlichung 0 645 377 A1 offenbart bestimmte Benzoxazepinderivate als Squalensynthetaseinhibitoren, die zur Behandlung von Hypercholesterinämie oder Koronarsklerose verwendbar sind. Die europäische Patentanmeldungsveröffentlichung 0 611 749 A1 offenbart bestimmte substituierte Amidsäurederivate, die zur Behandlung von Arterosklerose verwendbar sind. Die europäische Patentanmeldungsveröffentlichung 0 705 607 A2 offenbart bestimmte kondensierte 7- oder 8-gliedrige heterocyclische Verbindungen, die als Antihypertriglyceridämika verwendbar sind. Die PCT-Veröffentlichung WO 96/09827 offenbart bestimmte Kombinationen von Cholesterinabsorptionsinhibitoren und Cholesterinbiosyntheseinhibitoren, die Benzoxazepinderivate und Benzothiazepinderivate umfassen. Die europäische Patentanmeldungsveröffentlichung 0 701 725 A1 offenbart ein Verfahren zur Herstellung bestimmter optisch aktiver Verbindungen, die Benzoxazepinderivate umfassen, mit Plasmacholesterin- und Triglyceridsenkungsaktivitäten. Andere Verbindungen, die für Hyperlipidämie einschließlich Hypercholesterinämie vertrieben werden und die Prävention oder Behandlung von Atherosklerose unterstützen sollen, umfassen Gallensäurensequestrierungsmittel, wie Colestid^®, LoCholest^® und Questran^®; und Fibrinsäurederivate, wie Atromid^®, Lopid^® und Tricor^®. Diese Verbindungen können auch in Kombination mit einem Neurotensinrezeptorliganden verwendet werden.
Ebenfalls in Betracht gezogen wird, dass ein Neurotensinrezeptorligand mit einem Lipaseinhibitor und/oder einem Glucosidaseinhibitor, die typischerweise bei der Behandlung von Zuständen, die vom Vorhandensein eines Überschusses von Triglyceriden, freien Fettsäuren, Cholesterin, Cholesterinestern oder Glucose herrühren, die u.a. Fettsucht, Hyperlipidämie, Hyperlipoproteinämie, Syndrom X und dgl. umfassen, verwendet werden, verabreicht wird.
In einer Kombination mit einem Neurotensinrezeptorligand kann jeder Lipaseinhibitor oder Glucosidaseinhibitor verwendet werden. Bevorzugte Lipaseinhibitoren umfassen Magen- oder Pankreaslipaseinhibitoren, wie Orlistat. Bevorzugte Glucosidaseinhibitoren umfassen Amylaseinhibitoren.
Ein Lipaseinhibitor ist eine Verbindung, die die metabolische Spaltung von Nahrungstriglyceriden in freie Fettsäuren und Monoglyceride hemmt. Unter normalen physiologischen Bedingungen erfolgt eine Lipolyse über einen zweistufigen Prozess, der die Acylierung einer aktivierten Serineinheit des Lipaseenzyms umfasst. Dies führt zur Produktion eines Fettsäure-Lipase-Hemiacetalzwischenprodukts, das dann unter Freisetzung eines Diglycerids gespalten wird. Nach einer weiteren Deacylierung wird das Lipase-Fettsäure-Zwischenprodukt gespalten, was zu freier Lipase, einem Monoglycerid und einer Fettsäure führt. Die gebildeten freien Fettsäuren und Monoglyceride werden in Gallensäure-Phospholipid-Micellen eingebaut, die anschließend auf der Höhe des Bürstenrands des Dünndarms absorbiert werden. Die Micellen treten schließlich in den peripheren Blutkreislauf als Chylomicrone ein. Daher sind Verbindungen, die Lipaseinhibitoren umfassen, die die Absorption von aufgenommenen Fettvorstufen selektiv beschränken oder hemmen, bei der Behandlung von Zuständen, die Fettsucht, Hyperlipidämie, Hyperlipoproteinämie, Syndrom X und dgl. umfassen, verwendbar.
Pankreaslipase vermittelt die metabolische Spaltung von Fettsäuren ausgehend von Triglyceriden an den 1- und 3-Kohlenstoffpositionen. Der primäre Ort der Metabolisierung von aufgenommenen Fetten liegt im Duodenum und proximalen Jejunum durch Pankreaslipase, die üblicherweise in großem Überschuss der zum Abbau von Fetten im oberen Dünndarm notwendigen Mengen sezerniert wird. Da Pankreaslipase das zur Absorption von Nahrungstriglyceriden erforderliche primäre Enzym ist, zeigen Inhibitoren Verwendbarkeit bei der Behandlung von Fettsucht und den anderen verwandten Zuständen.
Magenlipase ist eine immunologisch unterschiedliche Lipase, die für etwa 10 bis 40 % der Verdauung von Nahrungsfetten verantwortlich ist. Magenlipase wird als Reaktion auf eine mechanische Stimulierung, die Aufnahme von Nahrung, das Vorhandensein einer fetten Mahlzeit oder durch sympathische Mittel sezerniert. Magenlipolyse aufgenommener Fette ist von physiologischer Bedeutung bei der Bereitstellung von Fettsäuren, die zum Auslösen von Pankreaslipaseaktivität im Darm nötig sind, und auch von Bedeutung zur Fettabsorption in einer Vielzahl von physiologischen und pathologischen Zuständen, die mit Pankreasinsuffizienz in Verbindung stehen. Siehe beispielsweise C. K. Abrams et al., Gastroenterology, 92, 125 (1987).
Eine Vielzahl von Lipaseinhibitoren ist dem Fachmann üblicher Erfahrung bekannt. Jedoch sind bei der praktischen Durchführung von bestimmten Verfahren, pharmazeutischen Zusammensetzungen und Kits der vorliegenden Erfindung allgemein bevorzugte Lipaseinhibitoren die Inhibitoren, die aus der Gruppe von Lipstatin, Tetrahydrolipstatin (Orlistat), FL-386, WQY-121898, Bay-N-3176, Valilacton, Esterastin, Ebelacton A, Ebelacton B und RHC 80267 ausgewählt sind.
Die Pankreaslipaseinhibitoren Lipstatin, (2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-2-Formamido-4-methyl-valeryloxy]-2-hexyl-3-hydroxy-7,10-hexadecansäurelacton, und Tetrahydrolipstatin (Orlistat), (2S,3S,5S)-5-[(S)-2-Formamido-4-methyl-valeryloxy]-2-hexyl-3-hydroxy-hexadecansäurelacton, und die verschieden substituierten N-Formylleucinderivate und Stereoisomere derselben sind in US-Patent 4 598 089 offenbart.
Der Pankreaslipaseinhibitor FL-386, 1-[4-(2-Methylpropyl)cyclohexyl]-2-[(phenylsulfonyl)oxy]-ethanon, und die damit verwandten verschieden substituierten Sulfonatderivate sind in US-Patent 4 452 813 offenbart.
Der Pankreaslipaseinhibitor WAY-121898, 4-Phenoxyphenyl-4-methylpiperidin-1-yl-carboxylat, und die damit verwandten verschiedenen Carbamatester und pharmazeutisch akzeptablen Salze sind in US-Patent 5 512 565, 5 391 571 und 5 602 151 offenbart.
Der Lipaseinhibitor Bay-N-3176, N-3-Trifluormethylphenyl-N'-3-chlor-4'-trifluormethylphenylharnstoff, und die damit verwandten verschiedenen Harnstoffderivate sind in US-Patent 4 405 644 offenbart.
Der Pankreaslipaseinhibitor Valilacton und ein Verfahren zur Herstellung desselben durch die Mikroorganismenkultivierung des Actinomycetes-Stamms MG147-CF2 sind bei Kitahara et al., J. Antibiotics, 40 (11), 1647–1650 (1987), offenbart.
Der Lipaseinhibitor Esteracin und bestimmte Verfahren zur Herstellung desselben durch die Mikroorganismenkultivierung des Streptomyces-Stamms ATCC 31336 sind in US-Patent 4 189 438 und 4 242 453 offenbart.
Die Pankreaslipaseinhibitoren Ebelacton A und Ebelacton B und ein Verfahren zur Herstellung derselben durch die Mikroorganismenkultivierung des Actinomycetes-Stamms MG7-G1 sind bei Umezawa et al., J. Antibiotics, 33, 1594–1596 (1980) offenbart. Die Verwendung der Ebelactone A und B bei der Unterdrückung bzw. Verringerung der Monoglyceridbildung ist in der japanischen Kokai 08-143457, veröffentlicht am 4. Juni 1996, offenbart.
Der Lipaseinhibitor RHC 80267, Cyclo-O,O'-[(1,6-hexandiyl)-bis-(iminocarbonyl)]dioxim, und die damit verwandten verschiedenen Bis(iminocarbonyl)dioxime können gemäß der Beschreibung bei Petersen et al., Liebig's Annalen, 562, 205–229 (1949), hergestellt werden. Die Fähigkeit von RHC 80267 zur Hemmung der Aktivität von Myokardlipoproteinlipase ist bei Carroll et al., Lipids, 27, S. 305–307 (1992) und Chuang et al., J. Mol. Cell Cardiol., 22, 1009–1016 (1990) offenbart.
Ein Glucosidaseinhibitor hemmt die enzymatische Hydrolyse von komplexen Carbohydraten durch Glykosidhydrolasen, beispielsweise Amylase oder Maltase, in bioverfügbare einfache Zucker, beispielsweise Glucose. Die rasche Metabolisierungswirkung von Glucosidasen, insbesondere nach der Aufnahme hoher Kohlehydratmengen, führt zu einem Zustand von Nahrungshyperglykämie, die bei adipösen oder diabetischen Subjekten zu verstärkter Sekretion von Insulin, erhöhter Fettsynthese und einer Verringerung des Fettabbaus führt. Nach derartigen Hyperglykämien folgt häufig Hypoglykämie aufgrund der vorhandenen erhöhten Insulinspiegel. Ferner ist bekannt, dass sowohl Hypoglykämien als auch im Magen verbleibender Speisebrei die Produktion von Magensaft fördern, was die Entwicklung von Gastritis oder Zwölffingerdarmgeschwüren initiiert oder begünstigt. Entsprechend ist bekannt, dass Glucosidaseinhibitoren Nutzen bei der Be schleunigung der Passage von Kohlehydraten durch den Magen und der Hemmung der Absorption von Glucose aus dem Darm haben. Ferner werden die Umwandlung von Kohlehydraten in Lipide von Fettgewebe und der anschließende Einbau von Nahrungsfett in Fettgewebedepots entsprechend verringert oder verzögert mit dem gleichzeitigen Nutzen einer Verringerung oder Verhinderung der daraus resultierenden schädlichen Anomalitäten.
In Kombination mit einem Neurotensinrezeptorligand kann jeder Glucosidaseinhibitor verwendet werden; jedoch umfasst ein allgemein bevorzugter Glucosidaseinhibitor einen Amylaseinhibitor. Ein Amylaseinhibitor ist ein Glucosidaseinhibitor, der den enzymatischen Abbau von Stärke oder Glykogen in Maltose hemmt. Die Hemmung eines derartigen enzymatischen Abbaus ist zur Verringerung der Mengen von bioverfügbaren Zuckern, die Glucose und Maltose umfassen, und der daraus resultierenden gleichzeitigen schädlichen Zustände vorteilhaft.
Eine Vielzahl von Glucosidase- und Amylaseinhibitoren sind dem Fachmann üblicher Erfahrung bekannt. Jedoch sind bei der praktischen Anwendung der Verfahren und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung allgemein bevorzugte Glucosidaseinhibitoren die Inhibitoren, die aus der Gruppe von Acarbose, Adiposin, Voglibose, Miglitol, Emiglitate, MDL-25637, Camiglibose, Tendamistat, AI-3688, Trestatin, Pradimidin-Q und Salbostatin ausgewählt sind.
Der Glucosidaseinhibitor Acarbose, O-4,6-Didesoxy-4-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-cyclohexen-1-yl]amino]-α-glucopyranosyl-(1→4)-O-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-D-glucose, die damit verwandten verschiedenen Aminozuckerderivate und ein Verfahren zur Herstellung derselben durch Mikroorganismenkultivierung der Actinoplanes- Stämme SE 50 (CBS 961.70), SB 18 (CBS 957.70), SE 82 (CBS 615.71), SE 50/13 (614.71) und SE 50/110 (674.73) sind in US-Patent 4 062 950 bzw. 4 174 439 offenbart.
Der Glucosidaseinhibitor Adiposin, der aus den Adiposinformen 1 und 2 besteht, ist in US-Patent 4 254 256 offenbart. Ferner ist ein Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Adiposin in Namiki et al., J. Antiobiotics, 35, 1234–1236 (1982), offenbart.
Der Glucosidaseinhibitor Voglibose, 3,4-Didesoxy-4-[[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-2-C-(hydroxymethyl)-D-epi-inosit, und die damit verwandten verschiedenen N-substituierten Pseudo-Aminozucker sind in US-Patent 4 701 559 offenbart.
Der Glucosidaseinhibitor Miglitol, (2R,3R,4R,5S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-3,4,5-piperidintriol, und die damit verwandten verschiedenen 3,4,5-Trihydroxypiperidine sind in US-Patent 4 639 436 offenbart.
Der Glucosidaseinhibitor Emiglitat, Ethyl-p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperidino]ethoxy]-benzoat, die damit verwandten verschiedenen Derivate und pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze derselben sind in US-Patent 5 192 772 offenbart.
Der Glucosidaseinhibitor MDL-25637, 2,6-Didesoxy-7-O-β-D-glucopyranosyl-2,6-imino-D-glycero-L-gluco-heptitol, die damit verwandten verschiedenen Homodisaccharide und die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze derselben sind in US-Patent 4 634 765 offenbart.
Der Glucosidaseinhibitor Camiglibose, Methyl-6-desoxy-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)pipe ridino]-α-D-glucopyranosidsesquihydrat, die damit verwandten Desoxy-nojirimycinderivate, die verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben und Syntheseverfahren zur Herstellung derselben sind in US-Patent 5 157 116 und 5 504 078 offenbart.
Der Amylaseinhibitor Tendamistat, die damit verwandten verschiedenen cyclischen Peptide und Verfahren zur Herstellung derselben durch die Mikroorganismenkultivierung der Streptomyces tendae-Stämme 4158 oder HAG 1226 sind in US-Patent 4 451 455 offenbart.
Der Amylaseinhibitor AI-3688, die damit verwandten verschiedenen cyclischen Polypeptide und ein Verfahren zur Herstellung derselben durch die Mikroorganismenkultivierung des Streptomyces aureofaciens-Stamms FH 1656 sind in US-Patent 4 623 714 offenbart.
Der Amylaseinhibitor Trestatin, der aus einem Gemisch von Trestatin A, Trestatin B und Trestatin C besteht, die damit verwandten verschiedenen trehalosehaltigen Aminozucker und ein Verfahren zur Herstellung derselben durch die Mikroorganismenkultivierung der Streptomyces dimorphogenes-Stämme NR-320-OM7HB und NR-320-OM7HBS sind in US-Patent 4 273 765 offenbart.
Der Glucosidaseinhibitor Pradimicin-Q und ein Verfahren zur Herstellung desselben durch die Mikroorganismenkultivierung der Actinomadura verrucospora-Stämme R103-3 oder A10102 sind in US-Patent 5 091 418 bzw. 5 217 877 offenbart.
Der Glucosidaseinhibitor Salbotstatin, die damit verwandten verschiedenen Pseudosaccharide, die verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen Salze derselben und ein Verfahren zur Herstellung derselben durch die Mikroorganismenkultivierung des Streptomyces albus-Stamms ATCC 21838 sind in US-Patent 5 091 524 offenbart.
Bevorzugte Lipaseinhibitoren umfassen Verbindungen, die aus der Gruppe von Lipstatin, Tetrahydrolipstatin, FL-386, WAY-121898, Bay-n-3176, Valilacton, Esteracin, Ebelacton A, Ebelacton B, RHC 80267, Stereoisomeren derselben und pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen und Stereoisomere ausgewählt sind. Die Verbindung Tetrahydrolipstatin ist besonders bevorzugt.
Bevorzugte Glucosidaseinhibitoren umfassen Verbindungen, die aus der Gruppe von Acarbose, Adiposin, Voglibose, Miglitol, Emiglitate, MDL-25637, Camiglibose, Pradimicin-Q und Salbostatin ausgewählt sind. Ein besonders bevorzugter Glucosidaseinhibitor ist Acarbose. Besonders bevorzugte Glucosidaseinhibitoren umfassen ferner Amylaseinhibitoren, die aus der Gruppe von Tendamistat, AI-3688 und Trestatin ausgewählt sind.
Ferner umfasst die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Neurotensinrezeptorliganden in Kombination mit apo-B-Sekretion/MTP-Inhibitoren.
Eine Vielzahl von apo-B-Sekretion/MTP-Inhibitoren sind dem Fachmann üblicher Erfahrung bekannt. Obwohl ein beliebiger apo-B-Sekretion/MTP-Inhibitor bei der praktischen Anwendung der Verfahren und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, umfassen allgemein bevorzugte apo-B-Sekretion/MTP-Inhibitoren die Verbindungen, die beispielsweise in der europäischen Patentanmeldungsveröffentlichung EP 643057 , EP 719763 , EP 753517, EP 764647 , EP 765878 , EP 779276 , EP 779279 , EP 799828 , EP 799829 , EP 802186 , EP 802188 , EP 802192 und EP 802197 , der PCT-Anmeldungsveröffentlichung WO 96/13499, WO 96/33193, WO 96/40640, EO 97/262240, WO 97/43255, WO 97/43257, WO 98/16526 und WO 98/23593 und US-Patent 5 595 872, 5 646 162, 5 684 014, 5 712 279, 5 739 135 und 5 789 197 offenbart sind.
Besonders bevorzugte apo-B-Sekretion/MTP-Inhibitoren sind die Biphenyl-2-carbonsäure-tetrahydroisochinolin-6-yl-amid-derivate, die in der PCT-Anmeldungsveröffentlichung WO 96/40640 und WO 98/23593 offenbart sind. Besonders bevorzugte apo-B-Sekretion/MTP-Inhibitoren, die in der PCT-Anmeldungsveröffentlichung WO 96/40640 und WO 98/23593 offenbart und bei den Verfahren und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, sind 4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(1H-[1,2,4]triazol-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]-amid und 4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(acetylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]-amid.
Eine weitere besonders bevorzugte Klasse von apo-B-Sekretion/MTP-Inhibitoren ist in US-Patent 5 595 872, 5 721 279, 5 739 135 und 5 789 197 offenbart.
Besonders bevorzugte apo-B-Sekretion/MTP-Inhibitoren, die in US-Patent 5 595 872, 5 721 279, 5 739 135 und 5 789 197 offenbart und bei den Verfahren und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, sind 9-(4-{4-[4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-piperidin-1-yl}-butyl-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluorethyl)-amid und 9-{4-[4-(2-Benzothiazol-2-yl-benzoylamino)-piperidin-1-yl]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluorethyl)-amid.
Eine weitere Klasse von besonders bevorzugten apo-B-Sekretion/MTP-Inhibitoren ist in der PCT-Anmeldungsveröffentli chung WO 98/16526 offenbart.
Besonders bevorzugte apo-B-Sekretion/MTP-Inhibitoren, die in der PCT-Anmeldungsveröffentlichung WO 98/16526 offenbart und bei den Verfahren und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, sind [11a-R]-8-[(4-Cyanophenyl)methoxy]-2-cyclopentyl-7-(prop-2-enyl)-2,3,11,11a-tetrahydro-6H-pyrazino[1,2b]isochinolin-1,4-dion und [11a-R]-Cyclopentyl-7-(prop-2-enyl)-8-[(pyridin-2-yl)methoxy]-2,3,11,11a-tetrahydro-6H-pyrazino[1,2b]isochinolin-1,4-dion.
Eine weitere besonders bevorzugte Klasse von apo-B-Sekretion/MTP-Inhibitoren ist in US-Patent 5 684 014 offenbart.
Ein besonders bevorzugter apo-B-Sekretion/MTP-Inhibitor, der in US-Patent 5 684 014 offenbart und bei bestimmten Verfahren und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendbar ist, ist 2-Cyclopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-pyrido[2,3-b]indol-9-ylmethyl)-phenyl]-N-(2-hydroxy-1-phenyl-ethyl)-acetamid.
Eine noch weitere Klasse von besonders bevorzugten apo-B-Sekretion/MTP-Inhibitoren ist in US-Patent 5 646 162 offenbart.
Ein besonders bevorzugter apo-B-Sekretion/MTP-Inhibitor, der in US-Patent 5 646 162 offenbart und bei den Verfahren und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendbar ist, ist 2-Cyclopentyl-N-(2-hydroxy-1-phenylethyl)-2-[4-(chinolin-2-ylmethoxy)-phenyl]-acetamid.
Weitere apo-B-Sekretion/MTP-Inhibitoren, die in Kombination mit einem Neurotensinrezeptorliganden verwendet werden können, sind in der US Provisional Patent Application 60/164 803 offenbart. Beispiele für besonders bevorzugte apo-B-Sekretion/MTP-Inhibitoren, die in dieser Anmeldung offenbart und, umfassen:
7-Amino-chinolin-3-carbonsäureethylester;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäureethylester;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-(dipyridin-2-yl-methyl)-amid;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-(dipyridin-2-yl-methyl)-amid-ethansulfonat;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-(dipyridin-2-yl-methyl)-amid-bis-ethansulfonat;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-(phenyl-pyridin-2-yl-methyl)-amid;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-(phenyl-pyridin-2-yl-methyl)-ethansulfonat;
(S)-7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-(phenyl-pyridin-2-yl-methyl)-amid;
(S)-7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-(phenyl-pyridin-2-yl-methyl)-amid-ethansulfonat;
(S)-7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-(phenyl-pyridin-2-yl-methyl)-amid-bis-ethansulfonat;
(R)-7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-(phenyl-pyridin-2-yl-methyl)-amid;
(R)-7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-(phenyl-pyridin-2-yl-methyl)-amid-ethansulfonat;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-(phenyl-pyridin-2-yl-methyl)-amid-bis-ethansulfonat;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-(carbamoyl-2-phenyl-ethyl)-amid;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-propylamid;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-(1-methyl-1-phenyl-ethyl)-amid;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-cyclopentylamid;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-(1-phenyl-propyl)-amid;
(R)-7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-(1-phenyl-ethyl)-amid-ethansulfonat;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-(1-phenyl-ethyl)-amid;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-(1-pyridin-2-yl-propyl)-amid;
(R)-7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-(1-pyridin-2-yl-propyl)-amid;
(R)-7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-(1-pyridin-2-yl-propyl)-amid-ethansulfonat;
(S)-7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-(1-pyridin-2-yl-propyl)-amid;
(S)-7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-(1-pyridin-2-yl-propyl)-amid-ethansulfonat;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-(1-pyridin-2-yl-propyl)-amid-ethansulfonat;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-(pyridin-2-yl-methyl)-amid-ethansulfonat;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-amid-ethansulfonat;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin- 3-carbonsäure-ethylamid-ethansulfonat;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-butylamid-ethansulfonat;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-(thiophen-2-ylmethyl)-amid-ethansulfonat;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-(1-methyl-1-pyridin-2-yl-ethyl)-amid;
(S)-7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-(1-pyridin-2-yl-ethyl)-amid;
(R)-7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-(1-pyridin-2-yl-ethyl)-amid-ethansulfonat;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-(1-pyridin-2-yl-ethyl)-amid;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-(1-pyridin-2-yl-ethyl)-amid-ethansulfonat;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäureamid;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäurebenzylamid;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-4-methoxy-benzylamid;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-4-chlor-benzylamid;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-4-methyl-benzylamid;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-cyclopropylmethyl-amid;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-4-fluor-benzylamid;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-isopropyl-amid;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-benzhydryl-amid;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin- 3-carbonsäurecyclopropylamid;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-[1-(4-fluor-phenyl)-ethyl]-amid;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-3-methyl-benzylamid;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-3-methoxy-benzylamid;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-3-chlor-benzylamid;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-2-fluor-benzylamid;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-3-fluor-benzylamid;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-2-methyl-benzylamid;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-2-methoxy-benzylamid;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-2-chlor-benzylamid;
4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-chinolin-7-yl]-amid;
4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[3-(morpholin-4-carbonyl)-chinolin-7-yl]-amid;
7-[(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-chinolin-3-carbonsäure-diethylamid;
4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[3-(piperidin-1-carbonyl)-chinolin-7-yl]-amid;
und die pharmazeutisch akzeptablen Salze und Prodrugs derselben und die Salze der Prodrugs.
Ferner kann ein Neurotensinrezeptorligand in Kombination mit einer oder mehreren zusätzlichen Verbindungen, die Neurotensinrezeptorliganden, beispielsweise die oben angegebenen, sind, verwendet werden.
Einige in dieser Anmeldung verwendete Abkürzungen sind im folgenden definiert:

GTP: Guanosin-5'-triphosphat
GDP: Guanosin-5'-diphosphat
DTT: Dithiothreit
PEI: Polyethylenimin
FLIPR: Fluoreszenzbildgebungsplattenlesevorrichtung
DMSO: Dimethylsulfoxid
HEPES: (N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N'-[2-ethansulfonsäure])
NT: Neurotensin
BSA: Rinderserumalbumin
PBS: Phosphatgepufferte Kochsalzlösung
EDTA: Ethylendiamintetraessigsärue
EGTA: Ethylenglykol-bis(β-aminoethylether)-N,N,N',N'-tetraessigsäure

Die im folgenden aufgeführten Beispiele sollen besondere Ausführungsformen der Erfindung erläutern.
Beispiele
Sättigungsbindung: GTPγ[³⁵S]-Bindung
Agonistenstimulierte GTPγ[³⁵S]-Bindung ist ein zuverlässiges Verfahren zur Bestimmung von Agonistenwirksamkeit und -stärke an G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs). GDP bindet gegenüber GTP bevorzugt an nicht-aktivierten heterotrimären G-Protein-alpha-Untereinheiten. Wenn ein Agonist einen GPCR aktiviert, wird GDP durch GTP (oder GTP-Analoga) ausgetauscht, was eine Dissoziation der alpha-Untereinheit von den beta- und gamma-Untereinheiten des heterotrimeren G-Proteins bewirkt. Zur Messung von Agonistenwirksamkeit und -stärke wird GTPγ[³⁵S] anstelle von GTP verwendet.
Die spezifische Aktivität von GTPγ[³⁵S] beträgt etwa 1250 Ci/mmol. Die verwendbare Lebensdauer von GTPγ[³⁵S] beträgt etwa einen Monat. Radioaktivitätsrechner, die dem Fachmann bekannt sind, können zur Bestimmung der tatsächlichen Konzentration der Stammkonzentration von GTPγ[³⁵S] verwendet werden.
Zu jeder Vertiefung werden der Reihe nach gegeben:
20 μl Bindungspuffer zu "-"-Vertiefungen
20 μl Neurotensin in Bindungspuffer (Endkonzentration 1 μM) zu "+"-Vertiefungen
10 μl einer entsprechenden Konzentration von GTPγ[³⁵S] in Bindungspuffer
170 μl Membranen von Neurotensinrezeptoren exprimierenden Zellen, die auf 20 μg/170 μl in Bindungspuffer verdünnt sind.
Bindungspuffer:

50 mM Hepes/5 mM MgCl₂, pH-Wert 7,4
150 mM NaCl
2 μM GDP
1 mM Dithiothreit (DTT)
Proteaseinhibitoren
100 μg/ml Bacitracin
100 μg/ml Benzamidin
5 μg/ml Aprotinin
5 μg/ml Leupeptin

Die Proteaseinhibitoren können von Sigma, St. Louis, MO, erhalten werden.
Waschpuffer:

50 mM Hepes/10 mM MgCl₂, pH-Wert 7,4, eiskalt

Verfahren:

1. Ansetzen des Assays in einem 96-Vertiefungen-Filtersystem (Unifilter^® FG/C^TM, Packard Instrument Company, Meriden, CT).
2. Inkubation während 60–90 min unter Schütteln bei Raumtemperatur.
3. Absaugen von Proben unter Verwendung eines Cell Harvester in Verarbeitungskopf. Verwendung eines vorgetränkten (Wasser ist gut) Filters. (Keine Verwendung von Polyethylenimin (PEI))
4. Viermaliges Waschen mit kaltem Waschpuffer.
5. Trocknen der Platte, Zugabe von 25 μl Szintillationsflüssigkeit zu jeder Vertiefung.
6. Zählen der Proben.

Datenanalyse:
Analyse der Daten wie für eine Radioligandenbindungssättigungskurve. Subtraktion des Mittelwerts der "-"-Vertiefungen vom Mittelwert der "+"-Vertiefungen. Dann Umwandlung in gebundene pmol/mg Protein und Durchführen von nichtlinearer Regression zur Bestimmung des K_d-Werts für die GTPγ[³⁵S] -Bindung.
Ca⁺⁺-MOBILISIERUNG UNTER VERWENDUNG DES FLIPR-ASSAYS
Ein weiteres Maß für Agonistenwirksamkeit und -stärke ist die Stimulierung der intrazellulären Calciumfreisetzung. Rezeptoren, die an das heterotrimere G-Protein Gq gekoppelt sind, führen zur Stimulation von Phospholipase C. Die Aktivierung von Phospholipase C führt zur Produktion von Diacylglycerin und 1,4,5-Inosittriphosphat (IP₃). IP₃ bindet dann an IP₃-Rezeptoren, die die Freisetzung von intrazellulärem Ca⁺⁺ stimulieren. Die Stimulation der Ca⁺⁺-Freisetzung kann unter Verwendung von Fluoreszenzfarbstoffen, die Ca⁺⁺ binden, wie Fluo-4AM und Fura-2AM (Molecular Probes, Inc., Eugene, OR), gemessen werden. Das folgende ist ein Protokoll zur Messung von durch Neurotensinagonisten vermittelter intrazellulärer Ca⁺⁺-Freisetzung. Die Messung von bei GPCR-Aktivierung freigesetztem Ca⁺⁺ ist dem Fachmann bekannt und andere Verfahren können ebenfalls verwendet werden.
Alle Lösungskomponenten sind im folgenden aufgelistet.

1. Herstellen von Hepes-Kochsalzlösung und Probenecidlösung frisch für jeden Assay bzw. Test. 1 lTestpuffer ist für ein Experiment im kleinen Maßstab ausreichend.
2. Herstellen von 11 ml Farbstofflösung pro 96-Vertiefungen-Zellplatte. Aliquote Verteilung von 100 μl pro Vertiefung; Inkubation bei 37 °C, CO₂-Inkubator, 1 h.
3. Vorbereitung von Platte, die die zu testende Verbindung enthält, Verdünnen der zu testenden Verbindung in Testpuffer (Herstellen des Testpuffers unmittelbar vor der Verwendung). Ein überschüssiges Volumen von 100 μl der zu testenden Verbindung pro Vertiefung ist zulässig. Beispielsweise Zugabe von 150 μl der dreifach konzentrierten Verbindung pro Vertiefung, wenn 50 μl der zu testenden Verbindung zu 100 μl Zellen gegeben werden.
4. Entfernen von Medium von der Zellplatte und Waschen mit Testpuffer auf einer Scatron-Plattenwaschvorrichtung (bei Behandlung großer Mengen Platten). Bei einer kleineren Plattenmenge kann vorsichtig abgesaugt werden. Equilibrieren der Zellen während 10 min in Testpuffer.
5. Laden von Zellplatte und Arzneimittelplatte in FLIPR; Durchführen des Experiments.

Hepes-Kochsalzlösung – 1 l

29 ml 5 M NaCl (145 mM Endkonzentration)
5 ml 2 M Glucose (10 mM Endkonzentration)
1,65 ml 3 M KCl (5 mM Endkonzentration)
1 ml 1 M MgSO₄ (1 mM Endkonzentration)
10 ml 1 M Hepes (10 mM Endkonzentration)
2 ml 1 M CaCl₂ (2 mM Endkonzentration)

Probenecidlösung – 12,5 ml

925 mg Probenecid (2,5 mM Endkonzentration)
1,25 ml 5 N MaOH
11,25 ml Hepes-Kochsalzlösung

Farbstofflösung (11 ml)

1. Kombination von 11 ml serumfreiem Medium und 110 μl Probenecidlösung.
2. In einem getrennten Röhrchen Zugabe von 22 μl Dimethylsulfoxid (DMSO) zu einer Ampulle fluo-4 AM; Resuspendieren durch Auf- und Abpipettieren. Zugabe von 22 μl 20%-iges Pluronics zu dieser Ampulle. Mischen durch Pipettieren – Pluronics ist sehr viskos. Anmerkung: zwei fluo-4-Ampullen können verwendet werden und ergeben ein stärkeres Signal. In diesem Fall doppelte DMSO/Pluronics-Volumina.
3. Zugabe von fluo-3/Pluronics-Suspension zu serumfreiem Medium; gutes Mischen durch Umdrehen.

Testpuffer (1%-ige Probenecidlösung in Hepes-Kochsalzlösung)

10 ml Probenecidlösung
1 l Hepes-Kochsalzlösung

SÄTTUNGSBINDUNG: [¹²⁵I]NEUROTENSIN (NT) AN NEUROTENSINREZEPTOREN
Das Gesamtvolumen in jeder Vertiefung beträgt 200 μl.
Die spezifische Aktivität von [¹²⁵I]NT beträgt 2200 Ci/mmol. Radioaktivitätsrechner, die einschlägig bekannt sind, können zur Berechnung der spezifischen Aktivitäten der Stammlösungen verwendet werden.
Zu jeder Vertiefung werden der Reihe nach gegeben:
20 μl Puffer zu "-"-Vertiefungen
20 µl 10 µM NT zu "+"-Vertiefungen
10 µl einer entsprechenden Konzentration von [¹²⁵I]NT
170 µl von auf 10 µg/170 ml verdünnten Membranen
Bindungspuffer:

50 mM Hepes/10 mM MgCl₂, pH-Wert 7,4
0,2 % BSA (Fraktion V)
Proteaseinhibitoren
100 µg/ml Bacitracin
100 µg/ml Benzamidin
5 µg/ml Aprotinin
5 µg/ml Leupeptin

Waschpuffer:

50 mM Hepes/10 mM MgCl₂, pH-Wert 7,4, eiskalt

Verfahren:

1. Ansetzen des Assays in einem 96-Vertiefungen-Filtersystem (Unifilter^® FG/C^TM, Packard Instrument Company, Meriden, CT).
2. Inkubation während 90–120 min unter Schütteln bei Raumtemperatur.
3. Absaugen von Proben unter Verwendung eines Cell Harvester in Verarbeitungskopf. Verwendung eines mit 0,3 PEI vorgetränkten Filters.
4. Viermaliges Waschen mit kaltem Waschpuffer.
5. Trocknen der Platte, Zugabe von 25 µl Szintillationsflüssigkeit zu jeder Vertiefung.
6. Zählen der Proben.

Datenanalyse:
Subtraktion des Mittelwerts der "-"-Vertiefungen vom Mittelwert der "+"-Vertiefungen. Dann Umwandlung in gebundene fmol/mg Protein und Durchführen von nichtlinearer Regression zur Bestimmung des K_d-Werts für die [¹²⁵I]NT-Bindung.
Anmerkung: Dieses Verfahren kann zur Verwendung von tritiiertem Neurotensin modifiziert werden.
KONKURRENZBINDUNG: [¹²⁵I]NT VON NEUROTENSINREZEPTOREN
Bis zu sieben Verbindungen können in 7-Punkt-Konkurrenzkurven in einem 96-Vertiefungen-Format getestet werden. Die ersten sechs Reihen für jede Verbindung werden zum Testen von 6 Verbindungen mit 6 Konzentrationen in zweifacher Ausführung verwendet. Ein Beispiel für eine einzige Verbindung ist im folgenden angegeben. Die nächste Verbindung ist in den Reihen A-F, Spalten 3 und 4. Eine siebte Verbindung kann in Reihe G1-12 (-9 bis -4) platziert werden.
A1,2 -9
B1,2 -8
C1,2 -7
D1,2 -6
E1,2 -5
F1,2 -4
Die Vertiefungen H1,2 sind für die Gesamtzählraten pro Minute (cpm), die gebunden sind.
Die Vertiefungen H3,4 sind für 1 µM NT zur Bestimmung der nichtspezifischen Bindung.
Filterleerwerte (nur Puffer, keine Membranen) sind in H5,6.
Proben werden in den folgenden Stammkonzentrationen hergestellt: 10^–3, 10^–4, 10^–5, 10^–6, 10^–7, 10^–8 M. Die Endkonzentrationen sind eine Größenordnung geringer (10^–4 bis 10^–9). Die Stammkonzentration von Verbindungen betragen üblicherweise 25 mM, weshalb eine Verdünnung 25:1 erforderlich ist. Herstellen von 6, mit -4 bis -9 markierten Röhrchen. Zugabe von 100 µl Bindungspuffer in jedes Röhrchen. Zugabe von 4 µl einer 25 mM Stammlösung in das mit -4 markierte Röhrchen. Verwirbeln und Aufnehmen von 11 µl der Probe -4 und Zugabe zum Röhrchen -5. Wiederholen, bis alle Verdünnungen hergestellt sind.
Zu jeder Vertiefung werden der Reihe nach gegeben:
20 μl Puffer zu "gesamten" Vertiefungen (H1, 2).
20 μl 10 μM NT zu den Vertiefungen H3, 4.
170 μl Puffer zu den Vertiefungen H5, 6.
20 μl jeder Konzentration einer Verbindung zu den entsprechenden Vertiefungen.
10 μl 5 nM [¹²⁵I]NT zu allen Vertiefungen.
170 μl Membranen, die auf 10 μg/170 μl verdünnt sind.
Verfahren:

1. Ansetzen des Assays in einem 96-Vertiefungen-Filtersystem (Unifilter^® FG/C^TM, Packard Instrument Company, Meriden, CT).
2. Inkubation während 90–120 min unter Schütteln bei Raumtemperatur.
3. Absaugen von Proben unter Verwendung eines Cell Harvester in Verarbeitungskopf. Verwendung eines vorgetränkten Filters (0,3 % PEI).
4. Viermaliges Waschen mit kaltem Waschpuffer.
5. Trocknen der Platte, Zugabe von 25 μl Szintillationsflüssigkeit zu jeder Vertiefung.
6. Zählen der Proben.

Bindungspuffer:

50 mM Hepes/10 mM MgCl₂, pH-Wert 7,4 (hergestellt aus 10 X Stammlösung)
0,2 % BSA (Fraktion V)
Proteaseinhibitoren (hergestellt als 100 X Stammlösung).
100 μg/ml Bacitracin
100 μg/ml Benzamidin
5 μg/ml Aprotinin
5 μg/ml Leupeptin

Waschpuffer:

50 mM Hepes/10 mM MgCl₂, pH-Wert 7,4, eiskalt (hergestellt aus 10 X Stammlösung).

AGONISTENVERMITTELTER GTPγ[³⁵S]-BINDUNGSASSAY
Bis zu sieben Verbindungen können in 7-Punkt-Konkurrenzkurven in einem 96-Vertiefungen-Format getestet werden. Die ersten sechs Reihen für jede Verbindung werden zum Testen von 6 Verbindungen mit 6 Konzentrationen in zweifacher Ausführung verwendet. Ein Beispiel für eine einzige Verbindung ist im folgenden angegeben. Die nächste Verbindung ist in den Reihen A-F, Spalten 3 und 4. Eine siebte Verbindung kann in Reihe G1-12 (-9 bis -4) platziert werden.
A1,2 -9
B1,2 -8
C1,2 -7
D1,2 -6
E1,2 -5
F1,2 -4
Die Vertiefungen H1-4 sind für gebundenes basales GTPγ[³⁵S]. Die Vertiefungen H5,6 sind für kaltes 10 μM GTPγS zur Bestimmung der nichtspezifischen Bindung.
Filterleerwerte (nur Puffer, keine Membranen) sind in H7,8.
Proben werden in den folgenden Stammkonzentrationen hergestellt: 10^–3, 10^–4, 10^–5, 10^–6, 10^–7, 10^–8 M. Die Endkonzentrationen sind eine Größenordnung geringer (10^– ⁴ bis 10^–9). Die Stammkonzentration von Verbindungen betragen üblicherweise 25 mM, weshalb eine Verdünnung 25:1 erforderlich ist. Herstellen von 6, mit -4 bis -9 markierten Röhrchen. Zugabe von 100 μl Bindungspuffer in jedes Röhrchen. Zugabe von 4 μl einer 25 mM Stammlösung in das mit -4 markierte Röhr chen. Verwirbeln und Aufnehmen von 11 μl der Probe -4 und Zugabe zum Röhrchen -5. Wiederholen, bis alle Verdünnungen hergestellt sind. Die erste Probe ist immer natives Neurotensin.
Zu jeder Vertiefung werden der Reihe nach gegeben:
20 μl Bindungspuffer zu den Vertiefungen H1-4.
20 μl jeder Konzentration einer Verbindung zu den entsprechenden Vertiefungen.
20 μ1 100 μM GTPγS zu den Vertiefungen H5,6.
10 μl einer entsprechenden Konzentration von GTPγ[³⁵S].
170 μl von auf 20 μg/170 μl in Bindungspuffer verdünnten Membranen.
GTPγS-Bindungspuffer: (Frisch hergestellt)

50 mM Hepes/5 mM MgCl₂, pH-Wert 7,4
150 mM NaCl (3 M)
2 μM GDP (10 mM)
1 mM DTT (1 M)
Proteaseinhibitoren
100 μg/ml Bacitracin
100 μg/ml Benzamidin
5 μg/ml Aprotinin
5 μg/ml Leupeptin

Waschpuffer:

50 mM Hepes/10 mM MgCl₂, pH-Wert 7,4, eiskalt

Verfahren:

1. Ansetzen des Assays in einem 96-Vertiefungen-Filtersystem (Unifilter^® FG/C^TM, Packard Instrument Company, Meriden, CT).
2. Inkubation während 60 min unter Schütteln bei Raumtemperatur.
3. Absaugen von Proben unter Verwendung eines Cell Harvester in Verarbeitungskopf. Verwendung eines vorgetränkten (Wasser ist gut) Filters. Keine Verwendung von PEI.
4. Viermaliges Waschen mit kaltem Waschpuffer.
5. Trocknen der Platte, Zugabe von 25 μl Szintillationsflüssigkeit zu jeder Vertiefung.
6. Zählen der Proben.

Datenanalyse:
Analyse der Daten wie für eine Dosis-Ansprechen-Kurve. Umwandlung in gebundene pmol/mg.
MEMBRANPRÄPARATE VON ZELLEN

2. Ernten von Zellen. Für haftende Zellen (üblicherweise Herstellung von 10 150-mm-Platten) Verwendung von PBS/EDTA zur Entfernung der Zellen. Herabschleudern mit 1000 X g während 10 min bei 4 °C. Entfernen des Überstands und Resuspendieren in 10 ml Homogenisierungspuffer. Stehenlassen auf Eis während 10 min. Es ist anzumerken, dass Zellen wie HEK293 oder CHO-Zellen, die rekombinante Neurotensinrezeptoren exprimieren, verwendet werden können. Ferner kann ein nativer Neurotensinrezeptor, wie HT29- oder SW-Zellen, verwendet werden.
3. Homogenisieren mit 20 Schlägen eines festsitzenden Glas/Glasstoßhomogenisators.
4. Ausschleudern von Kernen und nichtlysierten Zellen durch Zentrifugation von Proben mit 1000 X g während 10 min bei 4 °C.
5. Überführen von Überstand in ein neues Röhrchen.
6. Durchführen von zwei Zentrifugationen von 25000 X g während 20 min in einer Sorvall SS34 (oder vergleich barem) bei 4 °C.
7. Resuspendieren in einem entsprechenden Volumen eines Homogenisierungspuffers, das eine Proteinkonzentration von 1–5 mg/ml ergibt. Bilden von 250-μl-Aliquots von jeder Probe plus einem 10-μl-Aliquot zur Proteinbestimmung. Für den Proteintest 1:5 verdünnen und messen.

10 × Homogenisierungspuffer
10 mM EDTA
10 mM EGTA
10 mM Na-Bicarbonat pH-Wert 7,4
100 × Proteaseinhibitoren
10 mg/ml Benzamidin
10 mg/ml Bacitracin
0,5 mg/ml Leupeptin
0,5 mg/ml Aprotinin

Claims

Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung, die ein Neurotensin-1-Rezeptoragonist ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Fettsucht bei einem adipösen Patienten oder einem Patienten mit dem Risiko, adipös zu werden.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Ligand ein selektiver Neurotensin-1-Rezeptoragonist ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die umfasst: a) eine Verbindung, die ein Neurotensinrezeptorligand ist, und b) eine zweite Verbindung, die zur Behandlung von Fettsucht, Diabetes, sexueller Dysfunktion, Atherosklerose, Insulinresistenz, beeinträchtigter Glucosetoleranz, Hypercholesterinämie oder Hypertriglyceridämie verwendbar ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei der Neurotensinrezeptorligand ein Neurotensin-1-Rezeptoragonist ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, wobei die zweite Verbindung ein β₃-Adrenorezeptoragonist, ein Cholecystokinin-A-Agonist, ein Monoaminwiederaufnahmeinhibitor, ein Sympathomimetikum, ein serotoninerges Mittel, ein Dopaminagonist, ein Melanotropinrezeptoragonist oder -mimetikum, ein Melanotropinrezeptoranalogon, ein Cannabinoidrezeptorantagonist, ein Melanin Concentrating Hormone-Antagonist, Leptin, ein Leptinanalogon, ein Leptinrezeptoragonist, ein Galaninantagonist, ein Bombesinagonist, ein Neuropeptid-Y-Antagonist, ein Thyromimetikum, Dehydroepiandrosteron oder ein Analogon desselben, ein Glucocorticoidrezeptoragonist oder -antagonist, ein Orexinrezeptorantagonist, ein Urocortin Bindung Protein-Antagonist, ein Glucagon-like Peptid-1-Rezeptoragonist oder ein Ciliary Neurotropic Factor ist.
Kit, das eine erste pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Neurotensinrezeptorligand umfasst, und eine zweite pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung umfasst, die zur Behandlung von Fettsucht, Diabetes, sexueller Dysfunktion, Atherosklerose, Insulinresistenz, beeinträchtigter Glucosetoleranz, Hypercholesterinämie oder Hypertriglyceridämie verwendbar ist, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinanderfolgenden Verwendung bei der Behandlung eines Patienten mit Fettsucht oder dem Risiko, adipös zu werden, umfasst.
Kit nach Anspruch 6, wobei der Neurotensinrezeptorligand ein Neurotensin-1-Rezeptoragonist ist.
Kit nach Anspruch 6, wobei die zweite pharmazeutische Zusammensetzung eine Verbindung umfasst, die ein β3-Adrenorezeptoragonist, ein Cholecystokinin-A-Agonist, ein Monoaminwiederaufnahmeinhibitor, ein Sympathomimetikum, ein serotoninerges Mittel, ein Dopaminagonist, ein Melanotropinrezeptoragonist oder -mimetikum, ein Melanotropinrezeptoranalogon, ein Cannabinoidrezeptorantagonist, ein Melanin Concentrating Hormone-Antagonist, Leptin, ein Leptinanalogon, ein Leptinrezeptoragonist, ein Galaninantagonist, ein Bombesinagonist, ein Neuropeptid-Y-Antagonist, ein Thyromimetikum, De hydroepiandrosteron oder ein Analogon desselben, ein Glucocorticoidrezeptoragonist oder -antagonist, ein Orexinrezeptorantagonist, ein Urocortin Bindung Protein-Antagonist, ein Glucagon-like Peptid-1-Rezeptoragonist oder ein Ciliary Neurotropic Factor ist.
Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Neurotensinrezeptorliganden zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten mit Diabetes, sexueller Dysfunktion, Atherosklerose, Insulinresistenz, beeinträchtigter Glucosetoleranz, Hypercholesterinämie oder Hypertriglyceridämie oder einem Risiko hierfür.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei der Neurotensinrezeptorligand ein Neurotensin-1-Rezeptorligand ist.
Verbindung, die ein Neurotensin-1-Rezeptoragonist ist, zur Verwendung als Medikament zur Behandlung von Patienten mit Fettsucht oder dem Risiko, adipös zu werden.
Verfahren zur Verbesserung des körperlichen Erscheinungsbildes eines Säugers, das das Verabreichen einer wirksamen Menge eines Neurotensin-1-Rezeptoragonisten an den Säuger, bis eine kosmetisch vorteilhafte Abnahme des Körpergewichts erfolgt ist, umfasst.