ES2264679T3 - Procedimiento para tratar la obesidad usando un ligando de receptor de neurotensina. - Google Patents
Procedimiento para tratar la obesidad usando un ligando de receptor de neurotensina.Info
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Abstract
Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que es un agonista de receptor de neurotensina- 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de obesidad en un paciente obeso o un paciente con riesgo de convertirse en obeso.
Description
Procedimiento para tratar la obesidad usando un
ligando de receptor de neurotensina.
La presente invención se refiere al uso de y a
composiciones que comprenden un ligando de receptor de neurotensina
para tratar obesidad, diabetes, disfunción sexual (incluyendo
disfunción eréctil), aterosclerosis, resistencia a la insulina,
tolerancia a la glucosa deteriorada, hipercolesterolemia o
hipertrigliceridemia. La presente invención se refiere también a
composiciones y kits que comprenden un ligando de receptor de
neurotensina.
La obesidad es una enfermedad devastadora.
Además de dañar la salud física, la obesidad puede hacer estragos
en la salud mental, ya que la obesidad afecta a la autoestima, lo
que en última instancia puede afectar a la capacidad de una persona
de interaccionar socialmente con otras. Por desgracia, la obesidad
no se entiende bien, y los estereotipos sociales y las suposiciones
referentes a la obesidad tienden sólo a agravar los efectos
psicológicos de la enfermedad. Debido al impacto de la obesidad en
las personas y la sociedad, se ha invertido un notable esfuerzo
para encontrar formas de tratar la obesidad, pero se ha conseguido
un éxito escaso en el tratamiento y/o prevención a largo plazo de
la obesidad.
La neurotensina es un péptido de trece
aminoácidos que parece tener funciones como neurotransmisor y
neuromodulador en el sistema nervioso y como hormona local en la
periferia. Específicamente, la neurotensina es un neuromodulador de
transmisión de dopamina y de secreción de hormona de la pituitaria
anterior, y ejerce potentes efectos hipotérmicos y analgésicos en
el cerebro. En la periferia, la neurotensina es un modulador
paracrino y endocrino del tracto digestivo y actúa como un factor
de crecimiento en una diversidad de células.
Hasta ahora, se han identificado tres tipos de
receptores de neurotensina: receptores de
neurotensina-1, receptores de
neurotensina-2 y receptores de
neurotensina-3. (El receptor de
neurotensina-3 se llama también sortlina o gp95).
Los receptores de neurotensina-1 y
neurotensina-2 son receptores acoplados a proteína
G; el receptor de neurotensina-3 no es un receptor
acoplado a proteína G.
La presente invención proporciona el uso de un
agonista de receptor de neurotensina-1 en la
fabricación de un medicamento para tratar la obesidad, en un
paciente obeso o un paciente con riesgo de convertirse en obeso.
En una forma de realización preferida del uso,
el agonista de receptor de neurotensina-1 es un
agonista de receptor de neurotensina-1
selectivo.
También se proporcionan composiciones
farmacéuticas que comprenden:
a) un compuesto que es un ligando de receptor de
neurotensina; y
b) un segundo compuesto útil para el tratamiento
de obesidad, diabetes, disfunción sexual, aterosclerosis,
resistencia a la insulina, tolerancia a la glucosa deteriorada,
hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia.
En una forma de realización preferida de las
composiciones, el ligando de receptor de neurotensina es un agonista
de receptor de neurotensina-1.
En otra forma de realización preferida de la
composición, el segundo compuesto es un agonista de receptor
\beta_{3}-adrenérgico, un agonista de
colecistoquinina-A, un inhibidor de recaptación de
monoamina, un agente simpatomimético, un agente serotoninérgico, un
agonista de dopamina, un agonista o mimético de receptor de hormona
de estimulación de melanocitos, un análogo de receptor de hormona de
estimulación de melanocitos, un antagonista de receptor de
cannabinoide, un antagonista de hormona de concentración de
melanina, leptina, un análogo de leptina, un agonista de receptor
de leptina, un antagonista de galanina, un agonista de bombesina,
un antagonista de neuropéptido-Y, un agente
tiromimético, deshidroepiandrosterona o un análogo de la misma, un
agonista o antagonista de receptor de glucocorticoide, un
antagonista de receptor de orexina, un antagonista de proteína de
unión a urocortina, un agonista de receptor de
péptido-1 semejante a glucagón o un factor
neurotrófico ciliar.
También se proporcionan kits que comprenden:
a) una primera composición farmacéutica que
comprende un compuesto que es un ligando de receptor de
neurotensina;
b) una segunda composición farmacéutica que
comprende un compuesto que es útil para el tratamiento de obesidad,
diabetes, disfunción sexual, aterosclerosis, resistencia a la
insulina, tolerancia a la glucosa deteriorada, hipercolesterolemia
o hipertrigliceridemia; y
c) un recipiente para las composiciones primera
y segunda.
En una forma de realización preferida de los
kits, el ligando de receptor de neurotensina es un agonista de
receptor de neurotensina-1.
En otra forma de realización preferida de los
kits, la segunda composición farmacéutica comprende un compuesto
que es un agonista de receptor
\beta_{3}-adrenérgico, un agonista de
colecistoquinina-A, un inhibidor de recaptación de
monoamina, un agente simpatomimético, un agente serotoninérgico, un
agonista de dopamina, un agonista o mimético de receptor de hormona
de estimulación de melanocitos, un análogo de receptor de hormona de
estimulación de melanocitos, un antagonista de receptor de
cannabinoide, un antagonista de hormona de concentración de
melanina, leptina, un análogo de leptina, un agonista de receptor de
leptina, un antagonista de galanina, un agonista de bombesina, un
antagonista de neuropéptido-Y, un agente
tiromimético, deshidroepiandrosterona o un análogo de la misma, un
agonista o antagonista de receptor de glucocorticoide, un
antagonista de receptor de orexina, un antagonista de proteína de
unión a urocortina, un agonista de receptor de
péptido-1 semejante a glucagón o un factor
neurotrófico ciliar.
También se proporciona el uso de un ligando de
receptor de neurotensina para la fabricación de un medicamento para
tratar diabetes, disfunción sexual, aterosclerosis, resistencia a la
insulina, tolerancia a la glucosa deteriorada, hipercolesterolemia
o hipertrigliceridemia en un paciente que tiene o tiene riesgo de
tener diabetes, disfunción sexual, aterosclerosis, resistencia a la
insulina, tolerancia a la glucosa deteriorada, hipercolesterolemia
o hipertrigliceridemia.
En una forma de realización preferida del uso,
el ligando de receptor de neurotensina es un ligando de receptor de
neurotensina-1.
Otra forma de realización de la invención es un
compuesto que es un agonista de receptor de
neurotensina-1 para su uso como medicamento para
tratar a pacientes con obesidad o con riesgo de convertirse en
obesos. Una forma de realización adicional de la invención es un
procedimiento para mejorar la apariencia corporal de un mamífero
que comprende la administración a ese mamífero de una cantidad
eficaz de un agonista de receptor de neurotensina-1
hasta que se haya producido una pérdida estéticamente beneficiosa de
peso corporal.
La presente invención se refiere al uso de y a
composiciones que comprenden un ligando de receptor de neurotensina
para tratar obesidad, diabetes, disfunción sexual (incluida
disfunción eréctil), aterosclerosis, resistencia a la insulina,
tolerancia a la glucosa deteriorada, hipercolesterolemia o
hipertrigliceridemia. Además, la presente invención proporciona
composiciones farmacéuticas y kits que comprenden un ligando de
receptor de neurotensina.
Según la presente invención, puede usarse una
cantidad terapéuticamente eficaz de un ligando de receptor de
neurotensina en la fabricación de un medicamento para tratar
obesidad, diabetes, disfunción sexual (incluida disfunción
eréctil), aterosclerosis, resistencia a la insulina, tolerancia a la
glucosa deteriorada, hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia en
un paciente obeso o un paciente con riesgo de convertirse en obeso o
un paciente que tiene o con riesgo de tener diabetes, disfunción
sexual (incluida disfunción eréctil), aterosclerosis, resistencia a
la insulina, tolerancia a la glucosa deteriorada,
hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia. En una forma de
realización preferida de la invención, el ligando de receptor de
neurotensina es un ligando de receptor de
neurotensina-1. En una forma de realización más
preferida de la invención, el ligando de receptor de neurotensina
es un agonista de receptor de neurotensina-1
selectivo.
El término "cantidad terapéuticamente
eficaz" significa una cantidad de un compuesto o combinación de
compuestos que trata una enfermedad; mejora, atenúa o elimina uno o
más síntomas de una enfermedad particular; o previene o retrasa el
inicio de uno o más síntomas de una enfermedad.
El término "paciente" significa animales,
como perros, gatos, vacas, caballos, ovejas, gansos y seres humanos.
Se prefieren particularmente pacientes mamíferos, incluyendo seres
humanos de ambos sexos.
El término "farmacéuticamente aceptable"
significa que la sustancia o composición debe ser compatible con
los otros ingredientes de una formulación, y no perjudiciales para
el paciente.
Los términos "tratando", "tratar" o
"tratamiento" incluyen tratamiento preventivo (por ejemplo,
profiláctico) y paliativo.
La frase "ligando de receptor de
neurotensina" significa un compuesto que se une a un receptor de
neurotensina, o un estereoisómero del compuesto, una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto o del estereoisómero, un
profármaco del compuesto o del estereoisómero, o una sal
farmacéuticamente aceptable del profármaco. También se contempla
que cualquier compuesto farmacéuticamente activo adicional usado en
combinación con un ligando de receptor de neurotensina puede ser un
estereoisómero del compuesto activo adicional, una sal del compuesto
activo adicional o un estereoisómero del mismo, un profármaco del
compuesto adicional o estereoisómero del mismo, o una sal del
profármaco.
La frase "agonista de receptor de
neurotensina" significa un ligando de receptor de neurotensina
que activa un receptor de neurotensina.
La frase "antagonista de receptor de
neurotensina " significa un ligando de receptor de neurotensina
que bloquea la activación de un receptor de neurotensina.
El término "selectivo" significa que un
ligando se une con mayor afinidad a un receptor particular cuando
se compara con la afinidad de unión del ligando a otro receptor.
Preferentemente, la afinidad de unión del ligando para el primer
receptor es aproximadamente del 50% o mayor que la afinidad de unión
para el segundo receptor. Más preferentemente, la afinidad de unión
del ligando al primer receptor es aproximadamente del 75% o mayor
que la afinidad de unión al segundo receptor. Con la máxima
preferencia, la afinidad de unión del ligando al primer receptor es
aproximadamente del 90% o mayor que la afinidad de unión al segundo
receptor. En una forma de realización preferida de la invención, el
ligando muestra una mayor afinidad de unión a uno de los tres
receptores de neurotensina. Se prefieren particularmente ligandos
que se unen con mayor afinidad a los receptores de
neurotensina-1 en comparación con la unión a
receptores de neurotensina-2 o
neurotensina-3. Se contempla que los compuestos
preferidos se unen a receptores de neurotensinas con afinidad
micromolar o mayor. Los compuestos más preferidos se unen a
receptores de neurotensina con afinidad nanomolar o mayor. Los
ligandos de receptores de neurotensina preferidos de la presente
invención incluyen compuestos que son agonistas selectivos del
receptor de neurotensina-1.
Los ligandos de receptores de neurotensina
pueden identificase, por ejemplo, por detección sistemática de una
biblioteca de compuestos. Los procedimientos de identificación de
agonistas y antagonistas de receptores son bien conocidos entre los
expertos en la materia. A continuación se presentan procedimientos
específicos que pueden usarse para identificar ligandos de
receptores de neurotensina.
Los ejemplos de ligandos de receptores de
neurotensina conocidos incluyen hormonas como neurotensina (también
denominada NT(1-13)) y neuromedina N,
agonistas no peptídicos como los descritos en la patente de EE.UU.
nº 5.407.916, antagonistas no peptídicos como ácido
2([1-[7-cloro-4-quinolinil]-5-[2,6-dimetoxifenil]pirazol-3-il]carboxilamino)
triciclo(3.3.1.1.3.7)decan-2-carboxílico
[SR48692], que es un antagonista de receptor de
neurotensina-1 selectivo, y ácido
2-(5,6-dimetilaminopropil)-1-[4-[N-(3-dimetilaminopropil)-N-metilcarbamoil]-2-isopropilfenil]-1H-pirazol-3carbonil)aminoadamantano-2-carboxílico
(SR142948A), que es un antagonista no selectivo que se une con
igual afinidad a receptores de neurotensina-1 y
neurotensina-2. Otro compuesto que es un ligando de
unión a neurotensina es levocabastina. Además, las patentes de
EE.UU. 5.250.558 y 5.204.354 describen antagonistas de receptores de
neurotensina, y la patente de EE.UU. 5.407.916 describe agonistas
de neurotensina peptídicos. Un ejemplo de un agonista de receptor de
neurotensina-1 selectivo es neurotensina nativa
[NT(1-13)], que tiene una K_{d} de
aproximadamente 0,3 nM en el receptor de
neurotensina-1 y de aproximadamente 2 a 6 nM en el
receptor de neurotensina-2. Otro ejemplo de un
agonista de receptor de neurotensina-1 selectivo es
Trp11 NT(1-13), que muestra una afinidad de
unión de aproximadamente 1 nM en el receptor de
neurotensina-1 y de aproximadamente 27 nM en el
receptor de neurotensina-2. Trp11
NT(1-13) es NT(1-13)
en el que el aminoácido 11 es triptófano.
Las secuencias de aminoácidos y las secuencias
de nucleótidos que codifican cada uno de los tres receptores de
neurotensinas humanos son conocidas por los expertos en la materia y
pueden encontrarse en GenBank con los números de acceso NM_002531,
Y10148 y NM_002569.
Un ligando de receptor de neurotensina se
administra a un paciente en una cantidad terapéuticamente eficaz.
Un ligando de receptor de neurotensina puede administrarse solo o
como parte de una composición farmacéuticamente aceptable. Además,
un compuesto o composición puede administrarse todo de una vez, como
por ejemplo, por una inyección de bolo, múltiples veces, como por
una serie de comprimidos, o suministrarse sustancialmente de manera
uniforme durante un período de tiempo, como por ejemplo, usando
suministro transdérmico. También se observa que la dosis del
compuesto puede variarse con el tiempo. Un ligando de receptor de
neurotensina puede administrarse usando una formulación de
liberación inmediata, una formulación de liberación controlada o
combinaciones de las mismas. El término "liberación
controlada" incluye liberación sostenida, liberación retardada y
combinaciones de las mismas.
Además, un ligando de receptor de neurotensina
puede administrarse en solitario, en combinación con otros ligandos
de receptores de neurotensina o con otros compuestos
farmacéuticamente activos. Los otros compuestos farmacéuticamente
activos pueden estar dirigidos a tratar la misma enfermedad que el
ligando del receptor de neurotensina u otra enfermedad diferente.
Si el paciente va a recibir o está recibiendo múltiples compuestos
farmacéuticamente activos, los compuestos pueden administrarse
simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden. Por ejemplo,
en el caso de comprimidos, los compuestos activos pueden encontrarse
en un comprimido o en comprimidos separados, que pueden
administrarse de una vez o secuencialmente en cualquier orden.
Además, debe reconocerse que las composiciones pueden ser formas
diferentes. Por ejemplo, uno o más compuestos pueden suministrarse
a través de un comprimido, mientras que otro se administra por
inyección u oralmente como un jarabe. Se contemplan todas las
combinaciones, procedimientos de suministro y secuencias de
administración.
Dado que se contempla el tratamiento de las
enfermedades referidas con una combinación de agentes
farmacéuticamente activos que pueden administrarse por separado, la
invención se refiere además a la combinación de composiciones
farmacéuticas separadas en forma de kit. Por ejemplo, un kit puede
comprender dos composiciones farmacéuticas separadas que
comprenden: 1) un ligando de receptor de neurotensina; y 2) un
segundo compuesto farmacéuticamente activo. El kit comprende
también un recipiente para las composiciones separadas, como una
botella dividida o un paquete de aluminio dividido. Los ejemplos
adicionales de recipientes incluyen jeringuillas, cajas, bolsas y
similares. Normalmente, un kit comprende instrucciones para la
administración de los componentes separados. La forma de kit es
particularmente ventajosa cuando los componentes separados se
administran preferentemente en diferentes formas de dosificación
(por ejemplo, oral y parenteral), se administran a diferentes
intervalos de dosificación o cuando se desea la valoración de los
componentes individuales de la combinación por parte del médico que
hace la prescripción.
Un ejemplo de un kit es un blíster. Los
blísteres son bien conocidos en la industria del envasado y se están
usando ampliamente para el envasado de formas farmacéuticas de
dosificación unitaria (comprimidos, cápsulas, y similares). Los
blísteres consisten generalmente en una lámina de material
relativamente rígido cubierto con una hoja de un material de
plástico preferentemente transparente. Durante el procedimiento de
envasado, en la hoja de plástico se hacen rebajes. Los rebajes
tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas que se
van a envasar. A continuación, los comprimidos o cápsulas se colocan
en los rebajes y se sella una lámina de un material relativamente
rígido contra la hoja de plástico en la cara de la hoja opuesta a la
dirección en la que se formaron los rebajes. En consecuencia, los
comprimidos o cápsulas se sellan en rebajes entre la hoja de
plástico y la lámina. Preferentemente, la resistencia de la lámina
es tal que los comprimidos o cápsulas pueden extraerse del blíster
manualmente aplicando presión sobre los rebajes, con lo que se forma
una abertura en la lámina en el lugar del rebaje. A continuación
pueden retirarse el comprimido o la cápsula a través de dicha
abertura.
Puede ser deseable proporcionar un recordatorio
en el kit, por ejemplo, en forma de números junto a los comprimidos
o cápsulas en los que los números se corresponden con los días del
régimen en que deben ingerirse los comprimidos o cápsulas así
especificados. Otro ejemplo de dicho recordatorio es un calendario
impreso en la tarjeta, por ejemplo, del modo siguiente: "Primera
semana, Lunes, Martes, ... etc .... Segunda semana, Lunes,
Martes", etc. Otras variantes de recordatorios serán fácilmente
evidentes. Una "dosis diaria" puede ser un único comprimido o
cápsula o varias píldoras o cápsulas que se tomarán en un día dado.
También, una dosis diaria de un ligando de receptor de neurotensina
puede consistir en un comprimido o cápsula, mientras que una dosis
diaria del segundo compuesto puede consistir en varios comprimidos
o cápsulas y viceversa. El recordatorio debe reflejar esto y ayudar
a la correcta administración de los agentes activos.
En otra forma de realización de la presente
invención, se proporciona un dispensador diseñado para dispensar
las dosis diarias de una en una en el orden de su uso pretendido.
Preferentemente, el dispensador está equipado con un recordatorio,
de manera que facilite aún más el cumplimiento con el régimen de
dosificación. Un ejemplo de dicho recordatorio es un contador
mecánico, que indica el número de dosis diarias que se han
dispensado. Otro ejemplo de dicho recordatorio es una memoria de
microchip alimentada por pilas acoplada con un lector de cristal
líquido, o una señal audible de recuerdo que, por ejemplo, lee la
fecha en la que se tomó la última dosis diaria y/o recuerda cuándo
se debe tomar la dosis siguiente.
Un ligando de receptor de neurotensina y otros
compuestos farmacéuticamente activos, si se desea, pueden
administrarse a un paciente por vía oral, rectal, parenteral (por
ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) intracisternal,
intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (por ejemplo,
polvos, pomadas o gotas) o como nebulizador bucal o nasal.
Las composiciones adecuadas para inyección
parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones
o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente
aceptables, o pueden comprender polvos estériles para
reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles.
Los ejemplos de excipientes, diluyentes, disolventes o vehículos
acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles
(propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezclas
adecuadas de los mismos, triglicéridos, incluyendo aceites vegetales
como aceite de oliva, o ésteres orgánicos inyectables como oleato
de etilo. Un excipiente preferido es Miglyol®. Puede mantenerse la
fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento
como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula
requerido en el caso de dispersiones y/o por el uso de
tensioactivos.
Estas composiciones pueden contener también
adyuvantes como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes
y/o dispersantes. La prevención de contaminación por microorganismos
de las composiciones puede lograrse por la adición de diversos
agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos,
clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser
deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro
de sodio y similares. La absorción prolongada de composiciones
farmacéuticas inyectables puede conseguirse mediante el uso de
agentes capaces de retardar la absorción, por ejemplo, monoestearato
de aluminio y/o gelatina.
Las formas de dosificación sólidas para
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, polvos y
gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto
activo se mezcla con al menos un excipiente (o excipiente) inerte
habitual como citrato de sodio o fosfato de dicalcio o (a) cargas o
extensores, como por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, manitol
o ácido silícico; (b) aglutinantes, como por ejemplo,
carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona,
sacarosa o acacia; (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol; (d)
agentes de desintegración, como por ejemplo,
agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o
tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos o carbonato de
sodio; (e) retardantes de solución, como por ejemplo, parafina; (f)
aceleradores de absorción, como por ejemplo, compuestos de amonio
cuaternario; (g) agentes humidificantes, como por ejemplo, alcohol
cetílico o monoestearato de glicerol; (h) adsorbentes, como por
ejemplo, caolín o bentonita; y/o (i) lubricantes, como por ejemplo,
talco, estearato de calcio, estearato de magnesio,
polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio o mezclas de los
mismos. En el caso de cápsulas y comprimidos, las formas de
dosificación pueden comprender también agentes de tamponamiento.
Las composiciones sólidas de un tipo similar
pueden usarse también como cargas en cápsulas de gelatina de carga
blanda o dura usando dichos excipientes como lactosa o azúcar de la
leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y
similares.
Las formas de dosificación sólidas como
comprimidos, grageas, cápsulas y gránulos pueden prepararse con
recubrimientos o cubiertas, como recubrimientos entéricos y otros
bien conocidos en la técnica. También pueden contener agentes de
opacificación, y también pueden ser de composición tal que liberen
el compuesto o compuestos activos de forma retardada. Los ejemplos
de composiciones embebidas que pueden usarse son sustancias
poliméricas y ceras. Los compuestos activos pueden también estar en
forma microencapsulada, si resulta apropiado, con uno o más de los
excipientes mencionados anteriormente.
Las formas de dosificación líquidas para
administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones,
jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los
compuestos activos, la forma de dosificación líquida puede contener
diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, como agua u
otros disolventes, agentes de solubilización y emulsionantes, como
por ejemplo, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de
etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo,
propilenglicol, 1,3-butilenglicol,
dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semilla de
algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de
oliva, aceite de ricino, aceite de semilla de sésamo, Miglyol®,
glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles,
ésteres de ácidos grasos de sorbitano o mezclas de estas sustancias,
y similares.
Además de dichos diluyentes inertes, la
composición puede incluir también adyuvantes, como agentes
humidificantes, agentes emulsionantes y de suspensión, y agentes
edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las suspensiones, además del compuesto activo,
pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes
isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol o ésteres de
sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio,
bentonita, agar-agar, tragacanto o mezclas de estas
sustancias, y similares.
Las composiciones para administración rectal o
vaginal pueden prepararse mezclando un ligando de receptor de
neurotensina y cualquier compuesto adicional con excipientes o
excipientes no irritantes adecuados como manteca de cacao,
polietilenglicol o una cera supositoria, que son sólidos a
temperatura ambiente normal pero líquidos a la temperatura
corporal, y por tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y
liberan el ligando de receptor de neurotensina.
Las formas de dosificación para administración
tópica de un ligando de receptor de neurotensina incluyen pomadas,
polvos, nebulizadores e inhalantes. El o los compuestos se mezclan
en condiciones estériles con un excipiente fisiológicamente
aceptable, y cualquier conservante, tampón y/o propelente que
pudiera requerirse. Las formulaciones oftálmicas, pomadas oculares,
polvos y soluciones también se contemplan como dentro del ámbito de
esta invención.
Un ligando de receptor de neurotensina puede
administrarse a un paciente en niveles de dosificación en el
intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 7.000 mg al día.
Un intervalo de dosificación preferido es de aproximadamente 1 a
aproximadamente 100 mg al día. La dosificación y el intervalo de
dosificación específicos que pueden usarse dependen de una serie de
factores, que incluyen los requisitos del paciente, la gravedad de
la dolencia o la enfermedad que se está tratando y la actividad
farmacológica del compuesto que se va a administrar. La
determinación de los intervalos de dosificación y las dosificaciones
óptimas para un paciente en particular están perfectamente dentro
de la habilidad de un experto en la técnica a la vista de esta
descripción.
Los párrafos siguientes describen formulaciones,
dosificaciones, etc., ilustrativas útiles para animales no humanos.
La administración de un ligando de receptor de neurotensina puede
efectuarse oralmente o no oralmente, por ejemplo por inyección. Se
administra una cantidad de un ligando de receptor de neurotensina
tal que se recibe una dosis terapéuticamente eficaz, generalmente
una dosis diaria que, cuando se administra oralmente a un animal,
está habitualmente entre 0,01 y 1.000 mg/kg de peso corporal,
preferentemente entre 0,1 y 50 mg/kg de peso corporal.
Convenientemente, el compuesto o compuestos pueden transportarse en
el agua potable de manera que se ingiera una dosis terapéutica del
compuesto o compuestos con el suministro de agua diaria. El
compuesto o compuestos pueden medirse directamente en agua potable,
preferentemente en forma de un líquido, un concentrado hidrosoluble
(como una solución acuosa de una sal hidrosoluble).
Convenientemente, el compuesto o compuestos pueden añadirse también
directamente al alimento, como tal, o en forma de un suplemento
alimentario animal, también referido como premezcla o concentrado.
Una premezcla o concentrado en un excipiente se emplea más
habitualmente para la inclusión del compuesto o compuestos en el
alimento. Excipientes adecuados son líquidos o sólidos, según se
desee, como agua, diversas harinas como harina de alfalfa, harina de
soja, harina de aceite de semilla de algodón, harina de aceite de
linaza, harina de mazorcas de maíz y harina de maíz, melazas, urea,
harina de huesos, y mezclas minerales como se usan habitualmente en
el alimento para aves de corral. Un excipiente particularmente
eficaz es el alimento animal respectivo en sí; es decir, una pequeña
porción de dicho alimento. El excipiente facilita la distribución
uniforme del compuesto o compuestos en el alimento final con el que
se mezcla la premezcla. Es importante que el compuesto o compuestos
se mezclen minuciosamente en la premezcla y, posteriormente, el
alimento. A este respecto, el compuesto o compuestos pueden
dispersarse o disolverse en un vehículo oleoso adecuado como aceite
de soja, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón y similares,
o en un disolvente orgánico volátil y a continuación mezclarse con
el excipiente. Se apreciará que las proporciones de compuesto o
compuestos en el concentrado son capaces de una amplia variación, ya
que la cantidad de compuesto o compuestos activos en el alimento
final puede ajustarse mezclando la proporción apropiada de premezcla
con el alimento para obtener un nivel deseado del compuesto
o
compuestos.
compuestos.
Los concentrados de alta potencia pueden ser
mezclados por el fabricante de alimentos con excipiente proteináceo
como harina de aceite de soja u otras harinas, según se describe
anteriormente, para producir suplementos concentrados que son
adecuados para alimentación directa a animales. En tales casos, se
permite a los animales que consuman la dieta habitual.
Alternativamente, dichos suplementos concentrados pueden añadirse
directamente al alimento para producir un alimento final
equilibrado nutricionalmente que contiene un nivel terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la presente invención. Las mezclas se
mezclan minuciosamente mediante procedimientos convencionales, como
en una mezcladora de doble carcasa, para garantizar la
homogeneidad.
Si el suplemento se usa como aderezo superior
del alimento, ayuda análogamente a garantizar la uniformidad de
distribución del compuesto o compuestos en toda la parte superior
del alimento aderezado.
Para administración parenteral en animales no
humanos, el compuesto o compuestos pueden prepararse en forma de
una pasta o un sedimento y administrarse como un implante
habitualmente bajo la piel de la cabeza o la oreja del animal.
Las formulaciones de pasta pueden prepararse
dispersando un compuesto o compuestos en aceite farmacéuticamente
aceptable como aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de maíz
o similares.
Los sedimentos que contienen una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto o compuestos pueden
prepararse mezclando el compuesto con un diluyente como carbocera,
cera de carnauba y similares, y puede añadirse un lubricante como
estearato de magnesio o calcio, para mejorar el procedimiento de
formación de sedimento.
Naturalmente, se reconoce que puede
administrarse más de un sedimento a un animal para conseguir el
nivel de dosis deseado. Por otra parte, se ha encontrado que pueden
hacerse también periódicamente implantes durante el período de
tratamiento del animal para mantener el nivel apropiado de agente
activo en el cuerpo del animal.
Los términos sales o profármacos
farmacéuticamente aceptables incluyen las sales y profármacos de
compuestos que, dentro del ámbito del criterio médico fundado, son
adecuados para su uso con pacientes sin toxicidad, irritación,
respuesta alérgica indebida y similares, proporcionados con una
proporción de beneficio/riesgo razonable, y eficaces para su uso
pretendido, así como las formas iónicas bipolares, si son posibles,
de los compuestos.
El término "sales" se refiere a sales
inorgánicas y orgánicas de compuestos. Estas sales pueden prepararse
in situ durante el aislamiento y purificación final de un
compuesto, o por reacción separada de un compuesto purificado con
ácido o base orgánicos o inorgánicos adecuados, según resulte
apropiado, y aislamiento de la sal así formada. Las sales
representativas incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato,
sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, palmitiato,
estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato,
besilato, esilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato,
naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato
y similares. Éstas pueden incluir cationes basados en los metales
alcalinos y alcalinotérreos como sodio, litio, potasio, calcio,
magnesio y similares, así como amonio no tóxico, amonio cuaternario
y cationes amina incluyendo, pero sin limitarse a, amonio,
tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina,
trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Ver, por
ejemplo, S.M. Berge, y col., "Pharmaceutical Salts," J
Pharm Sci, 66:1-19 (1977).
El término "profármaco" significa un
compuesto que se transforma in vivo para producir un
compuesto terapéuticamente activo. La transformación puede ocurrir
por diversos mecanismos, como a través de hidrólisis en sangre. Se
proporciona una exposición del uso de profármacos en T. Higuchi y W.
Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems,"
Vol. 14 de A.C.S Symposium Series, y en Bioreversible
Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American
Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.
Por ejemplo, si un compuesto contiene un grupo
funcional de ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un
éster formado por la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo
ácido por un grupo como
alquilo(C_{1}-C_{8}),
alcanoiloximetilo(C_{2}-C_{12}),
1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono,
1-metil-1-(alcanoiloxi)-etilo
que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo
que tiene de 3 a 6 átomos de carbono,
1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de
carbono,
1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo
que tiene de 5 a 8 átomos de carbono,
N(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9
átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo
que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo,
4-crotonolactonilo,
gamma-butirolacton-4-ilo,
di-N,N-alquil(C_{1}-C_{2})aminoalquilo(C_{2}-C_{3})
(como \beta-dimetilaminoetilo),
carbamoil-alquilo(C_{1}-C_{2}),
N,N-dialquil (C_{1}-C_{2})
carbamoilalquilo (C_{1}-C_{2}) y piperidino-,
pirrolidino- o
morfolinoalquilo(C_{2}-C_{3}).
Análogamente, si un compuesto comprende un grupo
funcional alcohol, un profármaco puede formarse por la sustitución
del átomo de hidrógeno del grupo alcohol por un grupo como
alcanoiloximetilo(C_{1}-C_{6}),
1-(alcanoiloxi(C_{1}-C_{6}))etilo,
1-metil-1(alcanoiloxi(C_{1}-C_{6}))etilo,
alcoxicarboniloximetilo(C_{1}-C_{6}),
N-alcoxicarbonilaminometilo(C_{1}-C_{6}),
succinoílo, alcanoílo(C_{1}-C_{6}),
\alpha-aminoalcanoílo(C_{1}-C_{4}),
arilacilo y un \alpha-aminoacilo, o
\alpha-aminoacil-\alpha-aminoacilo,
en los que cada grupo \alpha-aminoacilo se
selecciona independientemente entre los
L-aminoácidos que aparecen de forma natural,
P(O)-(OH)_{2},
-P(O)-(O-alquilo(C_{1}-C_{6}))_{2}
o glicosilo (el radical resultante de la eliminación de un grupo
hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato).
Si un compuesto comprende un grupo funcional
amina, un profármaco puede formarse por la sustitución de un átomo
de hidrógeno en el grupo amina por un grupo como
R-carbonilo, RO-carbonilo,
NRR'-carbonilo en el que R y R' son cada uno
independientemente
(alquilo(C_{1}-C_{10}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{7}), bencilo, o
R-carbonilo es un
\alpha-aminoacilo natural o un
\alpha-aminoacil
natural-\alpha-aminoacilo natural,
-C-(OH)C(O)OY en el que Y es H,
alquilo(C_{1}-C_{6}) o bencilo,
-C(OY_{0})Y_{1} en el que Y_{0} es
alquilo(C_{1}-C_{4}) e Y_{1} es
(alquilo(C_{1}-C_{6}),
carboxialquilo(C_{1}-C_{6}),
aminoalquilo(C_{1}-C_{4}) o
mono-N- o
di-N,N-alquilaminoalquilo(C_{1}-C_{6}),
-C(Y_{2})Y_{3} en el que Y_{2} es H o metilo e
Y_{3} es mono-N- o
di-N,N-alquilamino(C_{1}-C_{6}),
morfolino, piperidin-1-ilo o
pirrolidin-1-ilo.
Un ligando de receptor de neurotensina puede
contener centros asimétricos o quirales, y por tanto, existir en
diferentes formas estereoisoméricas. Se contempla que todas las
formas estereoisoméricas, así como las mezclas de las mismas,
incluyendo mezclas racémicas, forman parte de la presente invención.
Además, la presente invención contempla todos los isómeros
geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto contiene un
doble enlace, se contemplan las formas cis y trans, así como sus
mezclas.
Las mezclas de isómeros, incluyendo
estereoisómeros, pueden separarse en sus isómeros individuales sobre
la base de sus diferencias físico-químicas por
procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia, como
por cromatografía y/o cristalización fraccionaria. Los enantiómeros
pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla
diastereomérica por reacción con un compuesto activo ópticamente
apropiado (por ejemplo, alcohol), separando los diastereoisómeros y
convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros
individuales en los correspondientes enantiómeros puros. También,
algunos de los compuestos de esta invención pueden ser
atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran
parte de esta invención.
Un ligando de receptor de neurotensina puede
existir en formas sin solvatar así como formas solvatadas con
disolventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol y
similares. La presente invención contempla y abarca las formas
solvatadas y sin solvatar.
También es posible que un ligando de receptor de
neurotensina pueda existir en diferentes formas tautoméricas. Se
contemplan todos los tautómeros de un ligando de receptor de
neurotensina.
Los expertos en la materia reconocerán que los
nombres de los compuestos contenidos en la presente memoria
descriptiva pueden basarse en un tautómero particular de un
compuesto. Aunque puede usarse el nombre de un único tautómero
particular, se pretende que en el nombre del tautómero particular
estén abarcados todos los tautómeros, y todos los tautómeros se
consideran parte de la presente invención.
También se pretende que la invención descrita en
la presente memoria descriptiva abarque compuestos que se
sintetizan in vitro usando técnicas de laboratorio, como las
que son bien conocidas para los químicos sintéticos; o se
sinteticen usando técnicas in vivo, como a través de
metabolismo, fermentación, digestión, y similares. Se contempla
también que los compuestos puedan sintetizarse usando una
combinación de técnicas in vitro e in vivo.
La presente invención incluye también compuestos
marcados isotópicamente, que son idénticos a los compuestos no
marcados isotópicamente, salvo por el hecho de que uno o más átomos
están sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número
másico diferentes de la masa atómica o número másico habitualmente
encontrados de forma más abundante en la naturaleza. Los ejemplos
de isótopos que pueden incorporarse en compuestos identificados por
la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono,
nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como ^{2}H, ^{3}H,
^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P,
^{32}P, ^{35}S, ^{18}F, ^{135}I y ^{36}Cl,
respectivamente. Los ligandos de receptores de neurotensina,
profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de
dichos ligandos o de dichos profármacos que contienen los isótopos
mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están
dentro del ámbito de esta invención. Ciertos compuestos marcados
isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquéllos en los
que se incorporan isótopos radiactivos como ^{3}H y ^{14}C, son
útiles en los ensayos de distribución de fármaco y/o sustrato en
tejido. Los isótopos tritiados, es decir, ^{3}H, y
carbono-14, es decir, ^{14}C, se prefieren
particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad.
Además, la sustitución con isótopos más pesados como deuterio, es
decir, ^{2}H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas
resultantes de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semivida
in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos y,
por ello, puede preferirse en algunas circunstancias. Los
compuestos marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente
por sustitución de un reactivo no marcado isotópicamente por un
reactivo marcado isotópicamente de fácil disponi-
bilidad.
bilidad.
La presente invención se refiere al uso de
ligandos de receptores de neurotensina para tratar obesidad,
diabetes, disfunción sexual, aterosclerosis, resistencia a la
insulina, tolerancia a la glucosa deteriorada. hipercolesterolemia
o hipertrigliceridemia.
Además, un ligando de receptor de neurotensina,
en particular ligandos de receptores de
neurotensina-2, puede usarse para tratar
hipertermia; hipotermia; úlceras gastrointestinales; abuso de
sustancias; depresión; enfermedad de Alzheimer; discinesia tardía;
ataque de pánico; trastorno con reflujo gastrointestinal; síndrome
del intestino irritable; diarrea; cólico; dispepsia; pancreatitis;
esofagitis; gastroparesia; enfermedades neurológicas como
esquizofrenia, psicosis, ansiedad, depresión maníaca, demencia por
delirio, retraso mental grave y discinesias como enfermedad de
Huntington y síndrome de Tourett; infecciones fúngicas y virales,
incluyendo infecciones por VIH-1 y
VIH-2; dolor (es decir, un analgésico); cáncer
(Incluyendo tumores gastrointestinales); anorexia; bulimia; asma;
enfermedad de Parkinson; insuficiencia cardíaca aguda; hipotensión:
hipertensión; retención urinaria; osteoporosis; angina de pecho;
infarto de miocardio; alergias; inflamación; o hipertrofia
prostática benigna.
Los usos de la presente invención pueden incluir
también terapia de combinación en la que se usan otros compuestos
farmacéuticamente activos útiles para el tratamiento de obesidad u
otras enfermedades en combinación con un ligando de receptor de
neurotensina.
Se sabe que ciertas enfermedades como
aterosclerosis, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia,
hipertensión, disfunción sexual (incluyendo disfunción eréctil),
resistencia a la insulina, tolerancia a la glucosa deteriorada,
diabetes, (particularmente diabetes mellitus no insulinodependiente
(DMNID o diabetes de tipo 2)) y las enfermedades asociadas con
diabetes como nefropatía, neuropatía, retinopatía, cardiomiopatía,
cataratas y síndrome del ovario poliquístico tienen incidencias más
altas en pacientes obesos. Estas enfermedades pueden tratarse
indirectamente tratando la obesidad usando un ligando de receptor
de neurotensina o directamente tratando la enfermedad específica en
sí usando un ligando de receptor de neurotensina. Estas enfermedades
pueden tratarse en ausencia de obesidad usando un ligando de
receptor de neurotensina.
En un paciente obeso o un paciente con riesgo de
convertirse en obeso puede administrarse una combinación de: 1) un
ligando de receptor de neurotensina; y 2) un compuesto adicional
útil para tratar obesidad, diabetes [incluyendo (DMNID) y las
dolencias y/o enfermedades asociadas con diabetes, como nefropatía,
neuropatía, retinopatía, cardiomiopatía, cataratas y síndrome del
ovario poliquístico], aterosclerosis, hipercolesterolemia,
hipertrigliceridemia, disfunción sexual (incluyendo disfunción
eréctil), resistencia a la insulina o tolerancia a la glucosa
deteriorada, o combinaciones de compuestos útiles para tratar estas
enfermedades.
La disfunción sexual se produce en varones y
mujeres e incluye trastorno de deseo sexual hipoactivo, anhedonia
sexual y dispareunia. El trastorno de deseo sexual hipoactivo es un
trastorno en el que las fantasías sexuales y el deseo de actividad
sexual están disminuidos o ausentes de forma persistente o
recurrente, causando un acusado malestar o dificultades
interpersonales. Los síntomas y signos del trastorno de deseo sexual
hipoactivo incluyen la queja del paciente de una falta de interés
en el sexo, incluso en situaciones normalmente eróticas. El
trastorno se asocia habitualmente con actividad sexual infrecuente,
causando a menudo un serio conflicto en la pareja. La anhedonia
sexual es el placer disminuido o ausente en la actividad sexual. La
anhedonia sexual se clasifica casi siempre como trastorno del deseo
sexual hipoactivo, porque la pérdida de placer produce normalmente
pérdida de deseo. La dispareunia es el coito o intento de coito
doloroso.
La disfunción eréctil es otro ejemplo de una
disfunción sexual. La disfunción eréctil, como la obesidad, es otra
dolencia que puede provocar un malestar emocional grave. Las
personas que sufren disfunción eréctil son incapaces de desarrollar
y/o mantener una erección del pene. Históricamente, la disfunción
eréctil se ha visto como derivada de componentes biológicos y
psicológicos, y parece haberse ejercido más esfuerzo en tratar los
componentes psicológicos de la dolencia. Sólo recientemente, con la
introducción de Viagra®, se ha ofrecido a las personas que tienen
esta dolencia un tratamiento medicinal oral.
La diabetes se encuentra más frecuentemente en
pacientes obesos que en pacientes no obesos. A pesar del
descubrimiento temprano de la insulina y su posterior uso extendido
en el tratamiento de diabetes, y del posterior descubrimiento y uso
de sulfonilureas, biguanidas y tiazolidendionas, como troglitazona,
rosiglitazona o pioglitazona, como agentes hipoglucémicos orales,
el tratamiento de la diabetes sigue siendo menos que
satisfactorio.
El uso de insulina requiere actualmente
múltiples dosis diarias, habitualmente por autoinyección. La
determinación de la dosificación apropiada de insulina requiere
frecuentes estimaciones del azúcar en orina o sangre. La
administración de una dosis en exceso de insulina causa
hipoglucemia, con efectos que van desde anomalías leves en la
glucosa en sangre al coma e incluso la muerte. El tratamiento de la
diabetes mellitus no insulinodependiente (diabetes de tipo 2,
DMNID) consiste habitualmente en una combinación de dieta,
ejercicio, agentes hipoglucémicos orales, por ejemplo,
tiazolidendionas y, en casos más graves, insulina. Sin embargo, los
agentes hipoglucémicos clínicamente disponibles pueden tener
efectos secundarios que limitan su uso, o un agente puede no ser
eficaz para un paciente determinado. En el caso de diabetes
mellitus insulinodependiente (Tipo 1), la insulina es habitualmente
el paso primario de la terapia. Se necesitan agentes hipoglucémicos
adicionales que tengan menos efectos secundarios o que tengan éxito
cuando otros fracasan.
La aterosclerosis, una enfermedad de las
arterias, se reconoce como una causa primaria de muerte en los
Estados Unidos y Europa occidental. La secuencia patológica que
lleva a aterosclerosis y enfermedad cardíaca oclusiva es bien
conocida. La primera fase de esta secuencia es la formación de
"bandas grasas" en las arterias carótida, coronaria y cerebral
y en la aorta. Estas lesiones son de color amarillo debido a la
presencia de depósitos lipídicos encontrados principalmente en las
células del músculo liso y en macrófagos de la capa íntima de las
arterias y la aorta. Además, se postula que la mayoría del
colesterol encontrado en las bandas grasas, a su vez, da origen al
desarrollo de "placas fibrosas", que consisten en células de
músculo liso de la íntima acumuladas cargadas con lípidos y
rodeadas por lípido extracelular, colágeno, elastina y
proteoglicanos. Las células más la matriz forman una cubierta
fibrosa que cubre un depósito más profundo de desecho celular y más
lípido extracelular. El lípido es principalmente colesterol libre y
esterificado. La placa fibrosa se forma lentamente, y es probable
que con el tiempo se calcifique y se necrose, avanzando a una
"lesión complicada", que supone oclusión arterial y tendencia
hacia la trombosis mural y el espasmo muscular arterial que
caracterizan a la aterosclerosis avanzada.
La evidencia epidemiológica ha establecido
firmemente hiperlipidemia como factor de riesgo primario para causar
enfermedad cardiovascular (ECV) debido a aterosclerosis. En los
últimos años, los líderes de la profesión médica han puesto un
énfasis renovado en reducir los niveles de colesterol en plasma, y
en particular de colesterol de lipoproteínas de baja densidad, como
un paso esencial en la prevención de ECV. Se sabe ahora que los
límites superiores de "normalidad" son significativamente
menores que lo que se había apreciado hasta el momento. Como
consecuencia, grandes segmentos de las poblaciones occidentales
presentan, según se sabe ahora, riesgo particularmente alto. Dichos
factores de riesgo independientes incluyen intolerancia a la
glucosa, hipertrofia ventricular izquierda, hipertensión y ser del
sexo masculino. La enfermedad cardiovascular es especialmente
prevalente entre sujetos diabéticos, al menos en parte debido a la
existencia de múltiples factores de riesgo independientes en esta
población. El tratamiento con éxito de la hiperlipidemia en la
población general, y en sujetos diabéticos en particular, es por
tanto de importancia médica excepcional.
La hipertensión (o alta presión arterial) es una
dolencia que se da en la población humana como un síntoma
secundario a otros trastornos diversos como estenosis arterial
renal, feocromocitoma o trastornos endocrinos. Sin embargo, la
hipertensión se evidencia también en muchos pacientes en los que el
agente o trastorno causante se desconoce. Aunque dicha hipertensión
"esencial" se asocia a menudo con trastornos como obesidad,
diabetes e hipertrigliceridemia, la relación entre estos trastornos
no se ha elucidado. Además, muchos pacientes muestran los síntomas
de alta presión arterial en ausencia completa de cualquier otro
signo de enfermedad o trastorno.
Se sabe que la hipertensión puede conducir
directamente a insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal y
accidente cerebrovascular (hemorragia encefálica). Estas dolencias
pueden causar la muerte de un paciente. La hipertensión puede
contribuir también al desarrollo de aterosclerosis y enfermedad
coronaria. Estas dolencias debilitan gradualmente al paciente y
pueden provocar la muerte.
La causa exacta de hipertensión esencial se
desconoce, aunque se cree que una serie de factores contribuyen al
inicio de la enfermedad. Entre estos factores están estrés,
emociones no controladas, liberación hormonal no regulada (el
sistema de renina, angiotensina, aldosterona), exceso de sal y agua
debido a mal funcionamiento renal, engrosamiento e hipertrofia de
las paredes de la vasculatura que produce vasos sanguíneos
constreñidos y factores genéticos.
El tratamiento de hipertensión esencial se ha
emprendido teniendo en cuenta los factores anteriores. Así, se ha
desarrollado y comercializado como antihipertensivos una amplia gama
de beta-bloqueantes, vasoconstrictores, inhibidores
de enzimas de conversión de angiotensina y similares. El tratamiento
de hipertensión que utiliza estos compuestos se ha mostrado
beneficioso en la prevención de muertes en intervalo breve como
insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal y hemorragia
encefálica.
La hipertensión se ha asociado con altos niveles
de insulina en sangre, una dolencia conocida como hiperinsulinemia.
La insulina, una hormona peptídica cuyas acciones primarias son
promover el uso de glucosa, la síntesis de proteínas y la formación
y almacenamiento de lípidos neutros, actúa también para promover el
crecimiento celular vascular y aumentar la retención renal de
sodio, entre otras cosas. Estas últimas funciones pueden conseguirse
sin afectar a los niveles de glucosa y son causas conocidas de
hipertensión. El crecimiento de la vasculatura periférica, por
ejemplo, puede causar constricción de capilares periféricos,
mientras que la retención de sodio aumenta el volumen de la sangre.
Así, la disminución de los niveles de insulina en hiperinsulinémicos
puede prevenir el crecimiento vascular anormal y la retención renal
de sodio causados por altos niveles de insulina y, con ello,
aliviar la hipertensión.
Un ligando de receptor de neurotensina puede
usarse en combinación con uno o más compuestos que son útiles para
tratar la obesidad. Los ejemplos de clases de compuestos que pueden
usarse para tratar la obesidad incluyen el o los compuestos activos
en supresores de apetito como Adipex®, Bontril®, Desoxin Gradumet®,
Fastin®, Ionamin® y Meridia®, e inhibidores de lipasa como
Xenical®.
Los agentes antiobesidad adicionales que pueden
usarse en combinación con un ligando de receptor de neurotensina
incluyen un agonista de receptor
\beta_{3}-adrenérgico, un agonista de
colecistoquinina-A, un inhibidor de recaptación de
monoamina, un agente simpatomimético, un agente serotoninérgico, un
agonista de dopamina, un agonista o mimético de receptor de hormona
estimuladora de melanocitos, un análogo de receptor de hormona
estimuladora de melanocitos, un antagonista de receptor de
cannabinoide, un antagonista de hormona de concentración de
melanina, leptina, un análogo de leptina, un agonista de receptor de
leptina, un antagonista de galanina, un agonista de bombesina, un
antagonista de neuropéptido-Y (incluyendo
NPY-1 y NPY-5), un agente
tiromimético, deshidroepiandrosterona o un análogo de la misma, un
agonista o antagonista de receptor de glucocorticoide, un
antagonista de receptor de orexina, un antagonista de proteína de
unión a urocortina, un agonista de receptor de
péptido-1 de tipo glucagón y un factor neurotrófico
ciliar.
Agentes antiobesidad preferidos especialmente
que pueden usarse en combinación con un ligando de receptor de
neurotensina incluyen compuestos seleccionados del grupo que
consiste en sibutramina, fenfluramina, dexfenfluramina,
bromocriptina, fentermina, orlistat, efedrina, leptina,
fenilpropanolamina, pseudoefedrina, ácido
{4-[2-(2-[6-aminopiridin-3-il]-2(R)hidroxietilamino)etoxi]fenil}acético,
ácido
{4(2-[2-[6-aminopiridin-3-il]-2(R)-hidroxietilamino]etoxi)fenil}-benzoico,
ácido
{4[2-2-[6-aminopiridin-3-il]-2(R)-hidroxietilamino)etoxi]fenil}propiónico
y ácido
{4-[2-(2-[6-aminopiridin-3-il]-2(R)-hidroxietilamino)etoxi]fenoxi}acético.
\newpage
Los ejemplos de tiromiméticos que pueden usarse
en combinación con un ligando de receptor de neurotensina incluyen
los descritos en las solicitudes de patente provisionales de EE.UU.
nº 60/178.968 y 60/177.987.
Los ejemplos de ligandos de receptores de
glucocorticoides que pueden usarse en combinación con un ligando de
receptor de neurotensina incluyen los descritos en el documento
WO-00/66.522.
Los ejemplos de antagonistas
neuropéptido-Y que pueden usarse en combinación con
un ligando de receptor de neurotensina incluyen los descritos en
los documentos WO-98/23.603, US 5.900.415, US
5.914.329 y WO-00/66.578
(NPY-5).
Los ejemplos de agonistas de receptores
\beta_{3}-adrenérgicos que pueden usarse en
combinación con un ligando de receptor de neurotensina incluyen los
descritos en el documento WO-96/35.671.
Los compuestos adicionales que pueden usarse
para tratar la obesidad y que pueden usarse en combinación con un
ligando de receptor de neurotensina incluyen los compuestos
descritos en el documento WO-98/46.243.
Análogamente, los compuestos que pueden usarse
para tratar la disfunción sexual, y particularmente la disfunción
eréctil, como Viagra®, pueden usarse también en combinación con un
ligando de receptor de neurotensina. Otros compuestos que pueden
usarse para tratar la disfunción sexual, particularmente la
disfunción eréctil, y que pueden usarse en combinación con un
ligando de receptor de neurotensina incluyen apomorfina e IC351
(ICOS). Una clase de compuestos que son útiles para tratar la
disfunción sexual, particularmente la disfunción eréctil, son
inhibidores de la fosfodiesterasa V. Los ejemplos de inhibidores de
la fosfodiesterasa V pueden encontrarse en la patente de EE.UU. nº
5.272.147.
Un ligando de receptor de neurotensina puede
administrarse en combinación con un compuesto que se conoce para
tratar la hipertensión. Los ejemplos de clases de compuestos que
pueden usarse para tratar hipertensión incluyen bloqueantes del
calcio, inhibidores de ACE, diuréticos, bloqueantes de receptor de
angiotensina II, \beta-bloqueantes y bloqueantes
\alpha-adrenérgicos. Además, se han usado
combinaciones de compuestos de las clases enumeradas anteriormente
para tratar la hipertensión. Algunos ejemplos de compuestos
específicos que pueden usarse en combinación con ligandos de
receptores de neurotensina incluyen quinapril; amlodipina,
incluyendo la sal mesilato; nifedipina; doxazosina, incluyendo la
sal mesilato, y prazosina, incluyendo la sal clorhidrato.
Un ligando de receptor de neurotensina puede
usarse en combinación con compuestos usados para el tratamiento de
diabetes, incluyendo tolerancia a la glucosa deteriorada,
resistencia a la insulina, diabetes mellitus insulinodependiente
(Tipo 1) y diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID o Tipo
2). También se pretende abarcar en el tratamiento de diabetes las
complicaciones diabéticas, como neuropatía, nefropatía, retinopatía,
cardiomiopatía o cataratas.
Los agentes representativos que pueden usarse
para tratar diabetes y que pueden usarse en combinación con un
ligando de receptor de neurotensina incluyen, pero no se limitan a,
insulina y análogos de insulina (por ejemplo, insulina LysPro);
GLP-1 (7-37) (insulinotropina) y
GLP-1
(7-36)-NH_{2}; sulfonilureas y
análogos: clorpropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida,
acetohexamida, glipizida, glimepirida, repaglinida, meglitinida;
biguanidas: metformina, fenformina, buformina;
\alpha_{2}-antagonistas e imidazolinas:
midaglizol, isaglidol, deriglidol, idazoxan, efaroxan, fluparoxan;
otros secretagogos de insulina: linoglirida, A-4166;
glitazonas: ciglitazona, pioglitazona, englitazona, troglitazona,
darglitazona, BRL49653; inhibidores de oxidación de ácidos grasos:
clomoxir, etomoxir; inhibidores de
\alpha-glucosidasa: acarbosa, miglitol,
emiglitato, voglibosa, MDL-25.637, carniglibosa,
MDL-73.945; \beta-agonistas: BRL
35135, BRL. 37344, Ro 16-8714, ICI D7114, CL
316.243; inhibidores de fosfodiesterasa: L-386.398;
agentes reductores de lípidos: benfluorex; agentes antiobesidad:
fenfluramina y orlistat; antagonistas de vanadato y vanadio;
antagonistas de glucagón; inhibidores de gluconeogénesis; agonistas
y antagonistas de somatostatina; agentes antilipolíticos: ácido
nicotínico, acipimox, WAG 994; e inhibidores de glicógeno
fosforilasa, como los descritos en el documento
WO-96/39.385 y WO-96/39.384. También
se contemplan en combinación con compuestos de la presente
invención acetato de pramlintida (Symlin^{TM}) y nateglinida.
Los ejemplos preferidos de inhibidores de
glucógeno fosforilasa que pueden usarse en la presente invención en
combinación con un ligando de receptor de neurotensina incluyen:
Ácido
6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-3-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxo-propil]-amida;
Ácido
2-bromo-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-3-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxo-propil]-amida;
Ácido
2-metil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-3-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxo-propil]-amida;
Ácido
(\pm)-2-metil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico
[1-bencil-2-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]amida;
Ácido
2-bromo-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-2-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-3-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxo-propil]amida;
Ácido
2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-2-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
2,4-dicloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-3-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxo-propil]-amida;
Ácido
(\pm)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[1-bencil-2-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
2-bromo-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-3-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxo-propil]-amida;
Ácido
4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-3-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxo-propil]-amida;
Ácido
(\pm)-2-bromo-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[1-bencil-2-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
2-bromo-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-3-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxo-propil]-amida;
Ácido
6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-2-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
2-bromo-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-2-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
2-metil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-2-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
2,4-dicloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-2-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
2-ciano-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-2-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-2-morfolin-4-il-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-dimetilcarbamoil-2-feniletil]amida;
Ácido
2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-2-(1,1-dioxo-1tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-amida;
Éster etílico del ácido
1-((2S)[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carbonil)amino]-3-fenil-propionil)-piperidina-4-carboxílico;
Ácido
2-bromo-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-2-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
2-metil-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-2-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
2-trimetilsilaniletinil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-2-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
2-etinil-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
2-fluoro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-2-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
2-ciano-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-2-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
2-cloro-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-2-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]
amida;
Ácido
2-cloro-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-3-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxo-propil]-amida;
Ácido
1-((2S)-[(2-cloro-6H-tieno[2,3-b]pirrol-5-carbonil)amino]-3-fenil-propionil)piperidin-4-carboxílico;
Ácido
3-cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-2-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
3-cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-3-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxo-propil]-amida;
Ácido
3-bromo-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-2-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
3-bromo-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-3-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxo-propil]-amida;
Ácido
2-cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-3-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxo-propil]-amida;
Ácido
2-cloro-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-2-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
3-metil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-2-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
3-metil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-3-(00(3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxo-propil]-amida;
Ácido
2-ciano-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-2-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
2-ciano-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-3-(3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxo-propil]-amida;
Ácido
3-bromo-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-2-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
3-bromo-4H-furo[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-3-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxo-propil]-amida;
Ácido
4H-1,7-ditia-4-aza-ciclopenta[a]pentalen-5-carboxílico
[(1S)-bencil-3-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxo-propil]-amida;
Ácido
4H-1,7-ditia-4-aza-ciclopenta[a]pentalen-5-carboxílico
[(1S)-bencil-2-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
2-cloro-3-metil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-2((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
2-cloro-3-metil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-3((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxo-propil]-amida;
Ácido
2-metilsulfanil-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-2-((3R,4S)dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
2-bromo-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-2-(3-hidroxi-azetidin-1-il)
2-oxo-etil]-amida;
Ácido
2-bromo-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-2-(1,1-dioxo-1-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
2-bromo-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-2-morfolin-4-il-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
2-bromo-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-2-((3S,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
2-bromo-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-2-((3R,4R)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
2-bromo-4H-tieno[3,2-b]pirrol-5-carboxílico
[(1S)-bencil-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
y las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los
mismos, y sales de los profármacos.
Los procedimientos para preparar los inhibidores
de glucógeno fosforilasa enumerados anteriormente pueden
encontrarse en la solicitud de patente provisional de EE.UU. nº
60/157.148, presentada el 30 de septiembre de 1999.
Las solicitudes publicadas PCT de cesión común
con la presente WO-96/39.384 y
WO-96/39.385 describen inhibidores de glucógeno
fosforilasa adicionales que pueden usarse en combinación con un
ligando de receptor de neurotensina. Los inhibidores de glucógeno
fosforilasa adicionales preferidos incluyen:
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)-((R)-hidroxi-dimetilcarbamoilmetil)-2-fenil-etil]-amida;
Ácido
5,6-dicloro-1H-indol-2-carboxílico
{(1S)[(R)-hidroxi-(metoxi-metil-carbamoil)-metil]-2-fenil-etil}amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
{(1S)[(R)-hidroxi-(metoxi-metilcarbamoil)metil]-2-fenil-etil}amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
((1S)-((R)-hidroxi-[(2-hidroxi-etil)-metil-carbamoil]-metil)-2-fenil-etil)-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)-bencil-3-((3R,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxo-propil]-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)-[(R)-hidroxi-(metil-piridin-2-ilcarbamoil)metil]2-fenil-etil]-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
((1S)-((R)-hidroxi-[metil-(2-piridin-2-il-etil)carbamoil]-metil)-2-fenil-etil)amida;
Clorhidrato del ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxo-propil]-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-3-oxo-propil]-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-isoxazolidin-2-il-3-oxo-propil]-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-[1,2]oxazinan-2-il-3-oxo-propil]-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-((3S)-hidroxi-pirrolidin-1-il)-3-oxo-propil]-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)-bencil-3-((3S,4S)-dihidroxi-pirrolidin-1-il)(2R)-hidroxi
3-oxo-propil]-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)-bencil-3-(cis-3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxo-propil]-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
((1S)-bencil-2-(3-hidroxi-iminopirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[2-(cis-3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[2-((3S,4S)dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)-bencil-2-(cis-3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)2-oxo-etil]-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[2-(1,1-dioxo-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
(2-oxo-2-tiazolidin-3-il-etil)-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)-(4-fluoro-bencil)2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)-bencil-2-((3RS)-hidroxi-piperidin1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[2-oxo-2-((1RS)-oxo-1-tiazolidin-3-il)etil]-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)-(2-fluoro-bencil)-2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)-bencil-2((3S,4S)-dihidroxipirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)-bencil-2-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)-bencil-2-(3-hidroxi-imino-azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)-bencil-2-(4-hidroxi-imino-piperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
(1-bencil-2-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil)amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)((R)-hidroxi-dimetil-carbamoilmetil)-2-fenil-etil]-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)-((R)-hidroxi-(metoxi-metilcarbamoil)metil)-2
fenil-etil]amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)-bencil-3-((3-hidroxi-azetidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxopropil]-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)-((R)-hidroxi-[metil-(2-hidroxietil)-carbamoil]-metil)-2-fenil-etil]-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3((3S)-hidroxi-pirrolidin-1-il)-3-oxopropil]-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-((3S,4S)
dihidroxi-pirrolidin-1-il)-3-oxo-propil]-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)-bencil-3-(cis-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)-(2R)-hidroxi-3-oxopropil]-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[1-bencil-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)-bencil-2-(cis-3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)-(4-fluorobencil-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida:
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
(2-oxo-2-tiazolidin-3-il-etil)-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)-bencil-2-(3-hidroxi-azetidin-1-il)2-oxo-etil]-amida;
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)-bencil-2-(3-hidroxi-imino-azetidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
\newpage
Ácido
5-cloro-1H-indol-2-carboxílico
[(1S)-bencil-2-((3S,4S)-dihidroxipirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-amida;
y las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los
mismos, y sales de los profármacos.
Cualquier inhibidor de glucógeno fosforilasa
puede usarse como un compuesto (agente activo) en el aspecto de
combinación de la presente invención. La inhibición de glucógeno
fosforilasa se determina fácilmente por los expertos en la materia
según ensayos convencionales (por ejemplo, Pesce y col. (1977)
Clinical Chemistry 23:1711-1717).
Anteriormente se ha descrito una diversidad de inhibidores de
glucógeno fosforilasa, sin embargo, los expertos en la materia
conocerán otros inhibidores de glucógeno fosforilasa (por ejemplo,
documento WO-95/24.391-A y los
descritos en la patente de EE.UU. nº 5.952.363). Los siguientes
documentos también describen inhibidores de glucógeno fosforilasa
que pueden usarse en la presente invención: patente de EE.UU. nº
5.998.463; Oikanomakos y col., Protein Science, 1999
8(10) 1930-1945, que en particular describe
el compuesto
3-isopropil-4(2-clorofenil)-1,4-dihidro-1-etil-2-metilpiridina;
documentos WO-9.524.391;
WO-9.709.040; WO-9.840.353;
WO-9.850.359; WO-9.731.901;
EP-884.050; y Hoover y col., J. Med. Chem.,
1998, 41, 2934-2938.
Un ligando de receptor de neurotensina puede
usarse también en combinación con un inhibidor de aldosa reductasa.
Los inhibidores de aldosa reductasa constituyen una clase de
compuestos que se han hecho ampliamente conocidos por su utilidad
en el tratamiento de dolencias que surgen de complicaciones de la
diabetes, como neuropatía y nefropatía diabéticas. Dichos
compuestos son bien conocidos por los expertos en la materia y se
identifican fácilmente mediante pruebas biológicas convencionales.
Por ejemplo, el inhibidor de aldosa reductasa zopolrestat, ácido
1-ftalazinacético ácido,
3,4-dihidro-4-oxo-3-[[5-(trifluorometil)-2-benzotiazolil]metil]-,
y compuestos relacionados, se describen en la patente de EE.UU.
4.939.140.
Los inhibidores de aldosa reductasa se han
mostrado para su uso en la reducción de los niveles de lípidos en
mamíferos. Ver, por ejemplo, patente de EE.UU. 4.492.706 y documento
EP-0.310.931-A2.
La patente de EE.UU. 5.064.830 describe el uso
de ciertos inhibidores de aldosa reductasa de ácido oxoftalazinil
acético, incluyendo zopolrestat, para reducir los niveles de ácido
úrico en sangre.
La patente de EE.UU. de cesión común con la
presente 5.391.551 describe el uso de ciertos inhibidores de aldosa
reductasa, incluyendo zopolrestat, para reducir los niveles de
lípidos en sangre en seres humanos. La descripción muestra que se
derivan utilidades terapéuticas del tratamiento de enfermedades
causadas por un nivel aumentado de triglicéridos en la sangre;
dichas enfermedades incluyen trastornos cardiovasculares como
trombosis, arteriosclerosis, infarto de miocardio y angina de
pecho. Un inhibidor de aldosa reductasa preferido es
zopolrestat.
El término inhibidor de aldosa reductasa se
refiere a un compuesto que inhibe la bioconversión de glucosa en
sorbitol, que es catalizada por la enzima aldosa reductasa.
Cualquier inhibidor de aldosa reductasa puede usarse en una
combinación con un ligando de receptor de neurotensina. La
inhibición de aldosa reductasa se determina fácilmente por los
expertos en la materia según ensayos convencionales (J. Malone,
Diabetes, 29:861-864 (1980) "Red Cell
Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"). En la presente
memoria descriptiva se describe una diversidad de inhibidores de
aldosa reductasa; sin embargo, los expertos en la materia conocerán
otros inhibidores de aldosa reductasa útiles en ciertas
composiciones y procedimientos de esta invención.
La actividad de un inhibidor de aldosa reductasa
en un tejido puede determinarse ensayando la cantidad de inhibidor
de aldosa reductasa que se requiere para reducir el sorbitol en
tejidos (es decir, inhibiendo la producción adicional de sorbitol
como consecuencia del bloqueo de aldosa reductasa) o reducir la
fructosa en tejidos (inhibiendo la producción de sorbitol como
consecuencia del bloqueo de aldosa reductasa y, en consecuencia, la
producción de fructosa).
Consiguientemente, los ejemplos de inhibidores
de aldosa reductasa útiles en algunas de las composiciones,
combinaciones y procedimientos de la presente invención
incluyen.
1. Ácido
3-(4-bromo-2-fluorobencil)-3,4-dihidro-4-oxo-1-ftalazinacético
(ponalrestat, documento US 4.251.528);
2.
N[[(5-trifluorometil)-6-metoxi-1-naftalenil]tioxometil]-N-metilglicina
(tolrestat, documento US 4.600.724);
3. Ácido
5-[(Z,E)-\beta-metilcinnamiliden]-4-oxo-2-tioxo-3-tiazolidenacético
(epalrestat, documento de EE.UU. 4.464.382, documento de EE.UU.
4.791.126, documento US 4.831.045);
4. Ácido
3-(4-bromo-2-fluorobencil)-7-cloro-3,4-dihidro-2,4-dioxo-1(2H)-quinazolinacético
(zenarestat, documentos US 4.734.419, y 4.883.800);
5. Ácido
2R,4R-6,7-dicloro-4-hidroxi-2-metilcroman-4-acético
(documento US 4.883.410);
6. Ácido
2R,4R-6,7-dicloro-6-fluoro-4-hidroxi-2-metilcroman-4-acético
(documento US 4.883.410);
7. Ácido
3,4-dihidro-2,8-diisopropil-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-4-acético
(documento US 4.771.050);
8. Ácido
3,4-dihidro-3-oxo-4[(4,5,7-trifluoro-2-benzotiazolil)metil]-2H-1,4benzotiazin-2-acético
(SPR-210, documento US 5.252.572);
9.
N-[3,5-dimetil-4-[(nitrometil)sulfonil]fenil]-2-metil-bencenoacetamida
(ZD5522, documento US 5.270.342 y documento US 5.430.060);
10.
(S)-6-fluoroespiro[croman-4,4'-imidazolidin]-2,5'-diona
(sorbinil, documento US 4.130.714);
11.
d-2-metil-6-fluoro-espiro(croman-4',4'-imidazolidin)-2',5'-diona
(documento US 4.540.704);
12
2-fluoro-espiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)-2',5'-diona
(documento US 4.438.272);
13.
2,7-di-fluoro-espiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)-2',5'-diona
(documento US 4.436.745, documento US 4.438.272);
14.
2,7-di-fluoro-5-metoxi-espiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)-2',5'-diona
(documento US 4.436.745, documento US. 4.438.272);
15.
7-fluoro-espiro(5H-indenol[1,2-b]piridin-5,3'-pirrolidin)-2,5'-diona
(documento US 4.436.745, documento US 4.438.272);
16.
d-cis-6'-cloro-2',3'-dihidro-2'-metil-espiro-(imidazolidin-4,4'-4'-Hpirano[2,3-b]piridin)-2,5-diona
(documento US 4.980.357);
17.
espiro[imidazolidin-4,5'(6H)-quinolin]2,5-diona-3'-cloro-7',8'-dihidro-7'-metil-(5'-cis)
(documento US 5.066.659);
18.
(2S,4S)-6-fluoro-2',5'-dioxoespiro(croman-4,4'-imidazolidin)-2carboxamida
(documento US 5.447.946);
19.
2-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-6-fluoroespiro[isoquinolin-4(1H),3'-pirrolidin]-1,2',3,5'(2H)tetrona
(ARI-509, documento US 5.037.831);
20. Ácido
3,4-dihidro-3-(5-fluorobenzotiazol-2-ilmetil)-4-oxoftalazin-1-ilacético;
21. Ácido
3-(5,7-difluorobenzotiazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1ilacético;
22. Ácido
3-(5-clorobenzotiazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-ilacético;
23. Ácido
3-(5,7-diclorobenzotiazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1ilacético;
24. Ácido
3,4-dihidro-4-oxo-3-(5-trifluorometilbenzoxazol-2-ilmetil)ftalazin-1-ilacético;
25. Ácido
3,4-dihidro-3-(5-fluorobenzoxazol-2-ilmetil)-4-oxoftalazin-1-il-acético;
26. Ácido
3-(5,7-difluorobenzoxazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-ilacético;
27. Ácido
3-(5-clorobenzoxazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1-ilacético;
28. Ácido
3-(5,7-diclorobenzoxazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oxoftalazin-1ilacético:
29. zopolrestat; ácido
1-ftalazinacético,
3,4-dihidro-4-oxo-3-[[5(trifluorometil)-2-benzotiazolil]metil]-;
y las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los
mismos, y sales de los profármacos.
Los procedimientos para preparar los inhibidores
de aldosa reductasa 20 a 29 se describen en la publicación PCT nº
WO 99/26.659.
Un ligando de receptor de neurotensina puede
usarse también en combinación con un inhibidor de sorbitol
deshidrogenasa. Los inhibidores de sorbitol deshidrogenasa reducen
los niveles de fructosa y se han usado para tratar o prevenir
complicaciones diabéticas como neuropatía, retinopatía, nefropatía,
cardiomiopatía, microangiopatía y macroangiopatía. Las patentes de
EE.UU. nº 5.728.704 y 5.866.578 describen compuestos y
procedimientos para tratar complicaciones diabéticas inhibiendo la
enzima sorbitol deshidrogenasa. Los compuestos descritos en estas
patentes y otros inhibidores de sorbitol deshidrogenasa pueden
usarse en la presente invención en combinación con un ligando de
receptor de neurotensina.
\newpage
Un ligando de receptor de neurotensina puede
usarse también en combinación con un antagonista de receptor de
glucocorticoide. El receptor de glucocorticoide (RG) está presente
en células que responden a glucocorticoides en las que reside en el
citosol en un estado inactivo hasta que es estimulado por un
agonista. Tras la estimulación, el receptor de glucocorticoide se
trasloca al núcleo celular en el que interacciona específicamente
con ADN y/o proteína o proteínas y regula la transcripción de una
manera que responde a glucocorticoides. Dos ejemplos de proteínas
que interaccionan con el receptor de glucocorticoides son los
factores de transcripción API y NF\kappa-\beta.
Dichas interacciones dan como resultado la inhibición de
transcripción mediada por API y NF\kappa-\beta y
se cree que son responsables de la actividad antiinflamatoria de
glucocorticoides administrados endógenamente. Además, los
glucocorticoides pueden ejercer también efectos fisiológicos
independientes de transcripción nuclear. Los agonistas de
receptores de glucocorticoides biológicamente relevantes incluyen
cortisol y corticosterona. Existen muchos agonistas de receptores
de glucocorticoides sintéticos, incluyendo dexametasona, prednisona
y prednisilona. Por definición, los antagonistas de receptores de
glucocorticoides se unen al receptor y previenen que los agonistas
de receptores de glucocorticoides se unan y provoquen eventos
mediados por RG, incluyendo transcripción. RU486 es un ejemplo de
un antagonista del receptor de glucocorticoide no selectivo. Los
antagonistas de RG pueden usarse en el tratamiento de enfermedades
asociadas con un exceso o una deficiencia de glucocorticoides en el
cuerpo. Como tales, pueden usarse para tratar lo siguiente:
obesidad, diabetes, enfermedad cardiovascular, hipertensión,
síndrome X, depresión, ansiedad, glaucoma, virus de
inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia
adquirida (SIDA), neurodegeneración (por ejemplo, enfermedades de
Alzheimer y Parkinson), potenciación de la cognición, síndrome de
Cushing, enfermedad de Addison, osteoporosis, fragilidad,
enfermedades inflamatorias (como osteoartritis, artritis
reumatoide, asma y rinitis), disfunción suprarrenal, infección
viral, inmunodeficiencia, inmunomodulación, enfermedades
autoinmunes, alergias, curación de heridas, conducta compulsiva,
resistencia a múltiples fármacos, adicción, psicosis, anorexia,
caquexia, síndrome del estrés postraumático, fractura ósea
posquirúrgica, catabolismo médico y prevención de fragilidad
muscular.
Pueden encontrarse ejemplos de antagonistas de
receptores de glucocorticoides que pueden usarse en combinación con
un ligando de receptor de neurotensina en la publicación PCT nº
WO-00/66.522.
Un ligando de receptor de neurotensina puede
usarse también en combinación con un inhibidor de intercambiador de
sodio-hidrógeno de tipo 1 (NHE-1).
Pueden encontrarse inhibidores de NHE-1 que pueden
usarse en combinación con un ligando de receptor de neurotensina en
la publicación PCT nº WO-99/43.663.
Además, un ligando de receptor de neurotensina
puede usarse en combinación con un tiromimético. Se acepta
generalmente que las hormonas tiroideas, específicamente,
yodotironinas biológicamente activas, son críticas para el
desarrollo normal y para mantener la homeostasis metabólica. Las
hormonas tiroideas estimulan el metabolismo de colesterol en ácidos
biliares y potencian la respuesta lipolítica de las células grasas a
otras hormonas. Las patentes de EE.UU. nº 4.766.121; 4.826.876;
4.910.305; y 5.061.798 describen ciertos miméticos de hormonas
tiroideas (tiromiméticos), a saber,
3,5-dibromo-3'-[6-oxo-3(1H)-piridazinilmetil]-tironinas.
La patente de EE.UU. nº 5.284.971 describe ciertos agentes de
reducción de colesterol tiromiméticos, a saber, compuestos
4-(3-ciclohexil-4-hidroxi
o -metoxi
fenilsulfonil)-3,5-dibromofenilacético.
Las patentes de EE.UU. nº 5.401.772; 5.654.468; y 5.569.674
describen ciertos tiromiméticos que son agentes reductores de
lípidos, a saber, derivados del ácido heteroacético. Además, en la
técnica se conocen ciertos derivados del ácido oxámico de hormonas
tiroideas. Por ejemplo, N. Yokoyama, y col., en un artículo
publicado en el Journal of Medicinal Chemistry, 38 (4):
695-707 (1995) describen la sustitución de un grupo
-CH_{2} en un metabolito que aparece de forma natural
de T_{3} por un grupo -NH, de lo que se obtiene
-HNCOCO_{2}H. Análogamente, R.E. Steele y col. en un
artículo publicado en International Congressional Service
(Atherosclerosis X) 1066: 321-324 (1995) y
Z.F. Stephan y col. en un artículo publicado en
Atherosclerosis, 126: 53-63 (1996), describen
ciertos derivados de ácido oxámico que son útiles como agentes
tiromiméticos de reducción de lípidos y están desprovistos de
actividades cardiacas no deseadas.
Además, un ligando de receptor de neurotensina
puede administrarse en combinación con otros agentes farmacéuticos
como inhibidores de biosíntesis de colesterol e inhibidores de
absorción de colesterol, especialmente inhibidores de
HMG-CoA reductasa e inhibidores de
HMG-CoA sintasa, inhibidores de expresión génica de
HMG-CoA reductasa y sintasa, inhibidores de PTEC,
secuestrantes de ácidos biliares, fibratos, inhibidores de ACAT,
inhibidores de escualeno-sintetasa, antioxidantes y
niacina. También puede administrarse un ligando de receptor de
neurotensina en combinación con compuestos que aparecen de forma
natural que actúan para reducir los niveles de colesterol en
plasma. Estos compuestos que aparecen de forma natural se denominan
comúnmente nutracéuticos e incluyen, por ejemplo, extracto de ajo,
Benecol® y niacina.
Los inhibidores de absorción de colesterol e
inhibidores de biosíntesis de colesterol específicos se describen
en detalle más adelante. Los expertos en la materia conocen
inhibidores de absorción de colesterol adicionales, que se
describen, por ejemplo, en el documento
WO-94/00.480.
Puede emplearse cualquier inhibidor de
HMG-CoA reductasa como compuesto adicional en el
aspecto de terapia de combinación de la presente invención. El
término inhibidor de HMG-CoA reductasa se refiere a
un compuesto que inhibe la biotransformación de
hidroximetilglutaril-coenzima A en ácido mevalónico
catalizada por la enzima HMG-CoA reductasa. Dicha
inhibición puede determinarse fácilmente por un experto en la
materia según ensayos convencionales (por ejemplo, Methods of
Enzymology, 71: 455-509 (1981); y las
referencias citadas en el mismo). A continuación se describe y
referencia una diversidad de estos compuestos. La patente de EE.UU.
nº 4.231.938 describe ciertos compuestos aislados después de
cultivo de un microorganismo perteneciente al género
Aspergillus, como lovastatina. También, la patente de EE.UU.
nº 4.444.784 describe derivados sintéticos de los compuestos
mencionados anteriormente, como simvastatina. Además, la patente de
EE.UU. nº 4.739.073 describe ciertos indoles sustituidos, como
fluvastatina. Además, la patente de EE.UU. nº 4.346.227 describe
derivados de ML-236B, como pravastatina. Además, el
documento EP-491.226 enseña ciertos ácidos
piridildihidroxiheptenoicos, como rivastatina. También, la patente
de EE.UU. nº 4.647.576 describe ciertas 6-[2-(pirrol
sustituido-1-il)-alquil]-piran-2-onas
como atorvastatina. Otros inhibidores de HMG-CoA
reductasa serán conocidos por los expertos en la materia. Los
ejemplos de productos comercializados que contienen inhibidores de
HMG-CoA reductasa que pueden usarse en combinación
con compuestos de la presente invención incluyen Baycol®, Lescol®,
Lipitor®, Mevacor®, Pravachol® y Zocor®.
Cualquier inhibidor de HMG-CoA
sintasa puede usarse como segundo compuesto en el aspecto de terapia
de combinación de esta invención. El término inhibidor de
HMG-CoA sintasa se refiere a un compuesto que inhibe
la biosíntesis de hidroximetilglutaril-coenzima A a
partir de acetil-coenzima A y acetoacetil coenzima
A, catalizado por la enzima HMG-CoA sintasa. Dicha
inhibición puede determinarse fácilmente por un experto en la
materia según ensayos convencionales (por ejemplo, Methods of
Enzymology, 35:155-160 (1975); y Methods of
Enzymology, 110:19-26 (1985); y las referencias
citadas en el mismo). A continuación se describe y referencia una
diversidad de estos compuestos. La patente de EE.UU. nº 5.120.729
describe ciertos derivados de beta-lactama. La
patente de EE.UU. nº 5.064.856 describe ciertos derivados de
espirolactona preparados por cultivo del microorganismo MF5253. La
patente de EE.UU. nº 4.847.271 describe ciertos compuestos de
oxetano como derivados del ácido
11-(3-hidroximetil-4-oxo-2-oxetail)-3,5,7-trimetil-2,4-undecadienoico.
Otros inhibidores de HMG-CoA sintasa serán
conocidos por los expertos en la materia.
Cualquier compuesto que reduzca la expresión
génica de HMG-CoA reductasa puede usarse como un
compuesto adicional en el aspecto de terapia de combinación de esta
invención. Estos agentes pueden ser inhibidores de transcripción de
HMG-CoA reductasa que bloquean la transcripción de
ADN o inhibidores de traducción que previenen la traducción de ARNm
que codifica HMG-CoA reductasa en proteína. Dichos
inhibidores pueden afectar a la transcripción o traducción
directamente, o pueden biotransformarse en compuestos que tienen los
atributos mencionados anteriormente por una o más enzimas en la
cascada biosintética de colesterol o pueden conducir a la
acumulación de un metabolito de isopreno que tiene las actividades
mencionadas anteriormente. Dicha regulación se determina fácilmente
por los expertos en la materia según ensayos convencionales
(Methods of Enzymology, 110: 9-19, 1985).
Varios de dichos compuestos se describen y referencian más
adelante. Sin embargo, otros inhibidores de expresión génica de
HMG-CoA reductasa serán conocidos por los expertos
en la materia. La patente de EE.UU. nº 5.041.432 describe ciertos
derivados de lanosterol sustituidos en 15. Otros esteroles
oxigenados que suprimen la biosíntesis de HMG-CoA
reductasa se exponen en E.I. Mercer (Prog. Lip. Res.,
32:357-416 1993).
Cualquier compuesto que tiene actividad como
inhibidor de PTEC puede servir como segundo compuesto en el aspecto
de terapia de combinación de la presente invención. El término
inhibidor de PTEC se refiere a compuestos que inhiben el transporte
mediado por la proteína de transferencia de éster de colesterilo
(PTEC), de diversos ésteres de colesterilo y triglicéridos de HDL a
LDL y VLDL. A continuación se describe y referencia una diversidad
de estos compuestos. Sin embargo, otros inhibidores de PTEC serán
conocidos por los expertos en la materia. La patente de EE.UU. nº
5.512.548 describe ciertos derivados de polipéptidos que tienen
actividad como inhibidores de PTEC, mientras que ciertos derivados
de rosenonolactona inhibidora de PTEC y análogos que contienen
fosfato de éster de colesterilo se describen en J. Antibiot.
49(8): 815-816 (1996), y Bioorg. Med.
Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996),
respectivamente. Otros inhibidores de PTEC que pueden usarse en
combinación con un ligando de receptor de neurotensina se describen
en los documentos WO-99/20.302,
EP-796.846, EP-818.197,
EP-818.448, WO-99/14.204,
WO-99/41.237, WO-95/04.755,
WO-96/15.141, WO-95/05.227,
DE-19.704.244, DE-19.741.051,
DE-19.741.399, DE-19.704.243,
DE-19.709.125, DE-19.627.430,
DE-19.832.159, DE-19.741.400,
JP-11.049.743 y JP-09.059.155. Los
inhibidores de PTEC preferidos que pueden usarse en combinación con
un ligando de receptor de neurotensina incluyen:
Éster isopropílico del ácido
[2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
[2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-metoximetil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
Éster 2-hidroxietílico del ácido
[2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
Éster etílico del ácido
[2S,4S]-4[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico,
Éster etílico del ácido
[2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)metoxicarbonil-amino]-2-etil-6trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico,
Éster propílico del ácido
[2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-metoxicarbonil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico,
Éster propílico del ácido
[2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico,
Éster isopropílico del ácido
[2S,4S]-4-[[3,5-bis-trifluorometil-bencil]-metoxicarbonil-amino]-2-isopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
[2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-cloro-2-ciclopropil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
[2S,4S]-2-ciclopropil-4-(3,5-dicloro-bencil)-metoxicarbonil-amino]-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
Éster terc-butílico del ácido
[2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
[2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico,
Éster isopropílico del ácido
[2S,4S]-4[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-ciclobutil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
[2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
Éster isopropílico del ácido
[2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)metoxicarbonil-amino]-2-metoximetil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico,
Éster 2-hidroxietílico del ácido
[2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
Éster etílico del ácido
[2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
Éster etílico del ácido
[2R,4S]-4[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
Éster propílico del ácido
[2S,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-metoxicarbonil-amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico;
Éster propílico del ácido
[2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico,
y las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los
mismos, y las sales de los profármacos.
Cualquier inhibidor de ACAT puede servir como
compuesto adicional en el aspecto de terapia de combinación de esta
invención. El término inhibidor de ACAT se refiere a un compuesto
que inhibe la esterificación intracelular de colesterol de la dieta
por la enzima acil CoA:colesterol-aciltransferasa.
Dicha inhibición puede determinarse fácilmente por un experto en la
materia según ensayos estándar, como el procedimiento de Heider y
col. descrito en Journal of Lipid Research., 24:1127 (1983).
A continuación se describe y referencia una diversidad de estos
compuestos. Sin embargo, otros inhibidores de ACAT serán conocidos
por los expertos en la materia. La patente de EE.UU. nº 5.510.379
describe ciertos carboxisulfonatos, mientras que los documentos
WO-96/26.948 y WO-96/10.559
describen derivados de urea que tienen actividad inhibidora de
ACAT.
Cualquier compuesto que tiene actividad como
inhibidor de escualeno-sintetasa puede servir como
un compuesto adicional en el aspecto de terapia de combinación de
la presente invención. El término inhibidor de
escualeno-sintetasa se refiere a un compuesto que
inhibe la condensación de dos moléculas de pirofosfato de farnesilo
para formar escualeno, una reacción que es catalizada por la enzima
escualeno-sintetasa. Dicha inhibición se determina
fácilmente por los expertos en la materia según metodología estándar
(Methods of Enzymology, 15:393-454 (1969); y
Methods of Enzymology 110: 359-373 (1985); y
referencias citadas en los mismos). Se ha compilado un resumen de
inhibidores de escualeno-sintetasa en Curr. Op.
Ther. Patents, 861-4, (1993). La publicación de
solicitud de patente europea nº 0.567.026-A1
describe ciertos derivados de 4,1-benzoxazepina como
inhibidores de escualeno-sintetasa y su uso en el
tratamiento de hipercolesterolemia y como fungicidas. La publicación
de solicitud de patente europea nº 0.645.378-A1
describe ciertos heterociclos de siete u ocho miembros como
inhibidores de escualeno-sintetasa y su uso en el
tratamiento y prevención de hipercolesterolemia e infecciones
fúngicas. La publicación de solicitud de patente europea nº
0.645.377-A1 describe ciertos derivados de
benzoxazepina como inhibidores de
escualeno-sintetasa útiles para el tratamiento de
hipercolesterolemia o esclerosis coronaria, La publicación de
solicitud de patente europea nº 0.611.749-A1
describe ciertos derivados de ácido ámico sustituido útiles para el
tratamiento de arteriosclerosis. La publicación de solicitud de
patente europea nº 0.705.607-A2 describe ciertos
compuestos heterocíclicos de siete u ocho miembros condensados
útiles como agentes antihipertrigliceridémicos. La publicación PCT
WO-96/09.827 describe ciertas combinaciones de
inhibidores de absorción de colesterol e inhibidores de biosíntesis
de colesterol que incluyen derivados de benzoxazepina y derivados de
benzotiazepina. La publicación de solicitud de patente europea nº
0.701.725-A1 describe un procedimiento para preparar
ciertos compuestos activos ópticamente; que incluyen derivados de
benzoxazepina, que tienen actividades de reducción de colesterol y
triglicéridos en plasma. Otros compuestos que se comercializan para
hiperlipidemia, incluyendo hipercolesterolemia, y que están
pensados para ayudar a prevenir o tratar la aterosclerosis incluyen
secuestrantes de ácidos biliares, como Colestid®, LoCholest® y
Questran®; y derivados de ácido fíbrico, como Atromid®, Lopid® y
Tricor®. Estos compuestos pueden usarse también en combinación con
un ligando de receptor de neurotensina.
También se contempla que un ligando de receptor
de neurotensina se administre con un inhibidor de lipasa y/o un
inhibidor de glucosidasa, que se usan normalmente en el tratamiento
de dolencias resultantes de la presencia de exceso de
triglicéridos, ácidos grasos libres, colesterol, ésteres de
colesterol o glucosa incluyendo, entre otros, obesidad,
hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, síndrome X y similares.
En una combinación con un ligando de receptor de
neurotensina, puede emplearse cualquier inhibidor de lipasa o
inhibidor de glucosidasa. Los inhibidores de lipasa preferidos
comprenden inhibidores de lipasa gástricos o pancreáticos como
orlistat. Los inhibidores de glucosidasa preferidos comprenden
inhibidores de amilasa.
Un inhibidor de lipasa es un compuesto que
inhibe la escisión metabólica de los triglicéridos de la dieta en
ácidos grasos libres y monoglicéridos. En condiciones fisiológicas
normales, la lipólisis ocurre a través de un procedimiento en dos
etapas que implica acilación de un motivo de serina activado de la
enzima lipasa. Esto conduce a la producción de un producto
intermedio hemiacetal lipasa - ácido graso,
que a continuación se escinde para liberar un diglicérido. Después
de desacilación adicional, el producto intermedio de lipasa-ácido
graso se escinde, dando como resultado lipasa libre, un
monoglicérido y un ácido graso. Los ácidos grasos libres y
monoglicéridos resultantes se incorporan en las micelas de
fosfolípidos-ácidos biliares, que posteriormente se absorben al
nivel del borde rugoso del intestino delgado. Las micelas entran
finalmente en la circulación periférica como quilomicrones. En
consecuencia, los compuestos, incluyendo inhibidores de lipasa que
limitan o inhiben selectivamente la absorción de precursores grasos
ingeridos, son útiles en el tratamiento de dolencias que incluyen
obesidad, hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, síndrome X y
similares.
La lipasa pancreática media la escisión
metabólica de ácidos grasos a partir de triglicéridos en las
posiciones de carbono 1 y 3. El sitio primario del metabolismo de
grasas ingeridas es en el duodeno y el yeyuno próximo por lipasa
pancreática, que habitualmente se secreta en inmenso exceso de las
cantidades necesarias para la descomposición de las grasas en el
intestino delgado superior. Como la lipasa pancreática es la enzima
primaria requerida para la absorción de triglicéridos en la dieta,
los inhibidores tienen utilidad en el tratamiento de obesidad y las
otras dolencias relacionadas.
La lipasa gástrica es una lipasa
inmunológicamente distinta que es responsable de aproximadamente el
10 al 40% de la digestión de grasas en la dieta. La lipasa gástrica
se secreta en respuesta a estimulación mecánica, ingestión de
alimento, la presencia de una comida grasa o por agentes simpáticos.
La lipólisis gástrica de grasas ingeridas es de importancia
fisiológica en la provisión de ácidos grasos necesarios para
desencadenar la actividad de lipasa pancreática en el intestino y
tiene también importancia para absorción de grasas en una
diversidad de condiciones fisiológicas y patológicas asociadas con
insuficiencia pancreática. Ver, por ejemplo, C.K. Abrams, y col.,
Gastroenterology, 92, 125 (1987).
Los expertos en la materia conocen una
diversidad de inhibidores de lipasa. Sin embargo, en la práctica de
algunos de los procedimientos, composiciones farmacéuticas y kits de
la presente invención, generalmente se prefieren como inhibidores
de lipasa aquellos inhibidores que se seleccionan del grupo que
consiste en lipstatina, tetrahidrolipstatina (orlistat),
FL-386, WAY-121898,
Bay-N-3176, valilactona,
esterastina, ebelactona A, ebelactona B y RHC 80267.
Los inhibidores de lipasa pancreática
lipstatina, ácido
(2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valeriloxi]-2-hexil-3-hidroxi-7,10-hexadecanoico
lactona y tetrahidrolipstatina (orlistat), ácido
[2S,3S,5S]5-[(S)2-formamido-4-metil-valeriloxi]-2-hexil-3-hidroxi-hexadecanoico
lactona y los derivados de
N-formil-leucina sustituidos de
forma diversa y estereoisómeros de los mismos, se describen en la
patente de EE.UU. nº 4.598.089.
El inhibidor de lipasa pancreática
FL-386,
1-[4-(2-metilpropil)ciclohexil]-2-[(fenilsulfonil)oxi]-etanona,
y sus derivados de sulfonato sustituidos de forma diversa, se
describen en la patente de EE.UU. nº 4.452.813.
El inhibidor de lipasa pancreática
WAY-121.898,
4-fenoxifenil-4-metilpiperidin-1-il-carboxilato
y los diversos ésteres carbamato y sales farmacéuticamente
aceptables relacionadas con los mismos, se describen en la patente
de EE.UU. nº 5.512.565, 5.391.571 y 5.602.151.
El inhibidor de lipasa
Bay-N-3176,
N-3-trifluorometilfenil-N'-3-cloro-4'-trifluorometilfenilurea,
y los diversos derivados de urea relacionados con el mismo, se
describen en la patente de EE.UU. nº 4.405.644.
El inhibidor de lipasa pancreática valilactona,
y un procedimiento para la preparación del mismo por el cultivo
microbiano de la cepa de Actinomycetes
MG147-CF2, se describen en Kitahara, y col., J.
Antibiotics, 40 (11), 1647-1650 (1987).
El inhibidor de lipasa esteracina, y ciertos
procedimientos para la preparación del mismo por el cultivo
microbiano de la cepa Streptomyces ATCC 31336, se describen
en las patentes de EE.UU. nº 4.189.438 y 4.242.453.
Los inhibidores de lipasa pancreática ebelactona
A y ebelactona B, y un procedimiento para la preparación de los
mismos por el cultivo microbiano de la cepa de Actinomycetes
MG7-G1, se describen en Umezawa, y cols., J.
Antibiotics, 33,1594-1596 (1980). El uso de
ebelactonas A y B en la supresión de formación de monoglicéridos se
describe en la "Kokai" de solicitud de patente japonesa
08-143.457, publicada el 4 de junio de 1996.
El inhibidor de lipasa
RHC-80.267,
ciclo-O,O'-[(1,6-hexandiil)-bis(iminocarbonil)]dioxima,
y las diversas bis(iminocarbonil)-dioximas
relacionadas con la misma, pueden prepararse según se describe en
Petersen y col., Liebig's Annalen, 562,
205-229 (1949). La capacidad de RHC 80267 de inhibir
la actividad de lipoproteína lipasa miocárdica se describe en
Carroll y col., Lipids, 27, pág. 305-307
(1992) y Chuang y col., J. Mol. Cell Cardiol., 22,
1009-1016 (1990).
Un inhibidor de glucosidasa inhibe la hidrólisis
enzimática de carbohidratos complejos por glucósido hidrolasas, por
ejemplo amilasa o maltasa, en azúcares simples biodisponibles, por
ejemplo, glucosa. La rápida acción metabólica de las glucosidasas,
particularmente después de la ingestión de altos niveles de
carbohidratos, produce un estado de hiperglucemia alimentaria que,
en sujetos adiposos o diabéticos, conduce a una secreción
potenciada de insulina, síntesis de grasas aumentada y una reducción
en la degradación de grasas. Después de dichas hiperglucemias, se
produce frecuentemente hipoglucemia, debido a los niveles aumentados
de insulina presentes. Además, se sabe que las hipoglucemias y el
quimo que permanece en el estómago promueven la producción de jugo
gástrico, lo que inicia o favorece el desarrollo de gastritis o
úlceras duodenales. En consecuencia, se sabe que los inhibidores de
glucosidasa tienen utilidad para acelerar el paso de carbohidratos a
través del estómago e inhibir la absorción de glucosa del
intestino. Por otra parte, la conversión de carbohidratos en
lípidos del tejido graso y la posterior incorporación de grasa
alimentaria en depósitos de tejidos grasos se reduce o retrasa en
consecuencia, con el beneficio concomitante de reducir o prevenir
las anomalías perjudiciales resultantes de ello.
En combinación con un ligando de receptor de
neurotensina, puede emplearse cualquier inhibidor de glucosidasa;
sin embargo, un inhibidor de glucosidasa preferido generalmente
comprende un inhibidor de amilasa. Un inhibidor de amilasa es un
inhibidor de glucosidasa que inhibe la degradación enzimática de
almidón o glucógeno en maltosa. La inhibición de dicha degradación
enzimática es beneficiosa para reducir las cantidades de azúcares
biodisponibles, incluyendo glucosa y maltosa, y las dolencias
perjudiciales concomitantes que proceden de ello.
Los expertos en la materia conocen una
diversidad de inhibidores de glucosidasa y amilasa. Sin embargo, en
la práctica de los procedimientos y las composiciones farmacéuticas
de la presente invención, los inhibidores de glucosidasa preferidos
generalmente son aquellos inhibidores que se seleccionan del grupo
constituido por acarbosa, adiposina, voglibosa, miglitol,
emiglitato, MDL-25637, carniglibosa, tendamistato,
AI-3688, trestatina, pradimicina-Q
y salbostatina.
El inhibidor de glucosidasa acarbosa,
O-4,6-didesoxi-4-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihidroxi-3-(hidroximetil)-2-ciclohexen-1-il]amino]-\alpha-glucopiranosil-(1\rightarrow4)-O\alpha-D-glucopiranosil-(1\rightarrow4)-D-glucosa,
los diversos derivados de aminoazúcares relacionados con el mismo y
un procedimiento para la preparación de los mismos por el cultivo
microbiano de las cepas de Actinoplanes SE 50 (CBS 961.70),
SB 18 (CBS 957.70), SE 82 (CBS 615.71), SE 50/13 (614.71) y SE
50/110 (674.73) se describen en las patentes de EE.UU. nº 4.062.950
y 4.174.439, respectivamente.
El inhibidor de glucosidasa adiposina,
consistente en formas de adiposina 1 y 2, se describe en la patente
de EE.UU. nº 4.254.256. Además, un procedimiento para la preparación
y purificación de adiposina se describe en Namiki y col., J.
Antibiotics, 35,1234-1236 (1982).
El inhibidor de glucosidasa voglibosa,
3,4-didesoxi-4-[[2-hidroxi-1(hidroximetil)etil]amino]-2-C-(hidroximetil)-D-epi-inositol,
y los diversos pseudoaminoazúcares sustituidos en N relacionados
con el mismo, se describen en la patente de EE.UU. nº
4.701.559.
El inhibidor de glucosidasa miglitol,
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-hidroxietil)-2-(hidroximetil)-3,4,5-piperidintriol,
y las diversas 3,4,5-trihidroxipiperidinas
relacionadas con el mismo, se describen en la patente de EE.UU. nº
4.639.436.
El inhibidor de glucosidasa emiglitato,
p-[2-[(2R,3R,4R,5S]-3,4,5-trihidroxi-2-(hidroximetil)piperidino]etoxi]-benzoato
de etilo, los diversos derivados relacionados con el mismo y las
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los
mismos, se describen en la patente de EE.UU. nº 5.192.772.
El inhibidor de glucosidasa
MDL-25637,
2,6-didesoxi-7-O-\beta-D-glucopiranosil-2,6-imino-D-glicero-L-gluco-heptitol,
los diversos homodisacáridos relacionados con el mismo y las sales
de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, se
describen en la patente de EE.UU. nº 4.634.765.
El inhibidor de glucosidasa carniglibosa,
metil-6-desoxi-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidroxi-2-(hidroximetil)piperidino]-\alpha-D-glucopiranósido
sesquihidratado, los derivados de
desoxi-nojirimicina relacionados con el mismo, las
diversas sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y los
procedimientos sintéticos para la preparación de los mismos, se
describen en las patentes de EE.UU. nº 5.157.116 y 5.504.078.
El inhibidor de amilasa tendamistat, los
diversos péptidos cíclicos relacionados con el mismo y los
procedimientos para la preparación de los mismos por el cultivo
microbiano de las cepas de Streptomyces tendae 4158 o HAG
1226, se describen en la patente de EE.UU. nº 4.451.455.
El inhibidor de amilasa Al-3688,
los diversos polipéptidos cíclicos relacionados con el mismo y un
procedimiento para la preparación de los mismos por el cultivo
microbiano de la cepa de Streptomyces aureofaciens FH 1656,
se describen en la patente de EE.UU. nº 4.623.714.
El inhibidor de amilasa trestatina, consistente
en una mezcla de trestatina A, trestatina B y trestatina C, los
diversos aminoazúcares que contienen trehalosa relacionados con el
mismo y un procedimiento para la preparación de los mismos por el
cultivo microbiano de las cepas de Streptomyces dimorphogenes
NR-320-OM7HB y
NR-320-OM7HBS, se describen en la
patente de EE.UU. nº 4.273.765.
El inhibidor de glucosidasa
pradimicina-Q y un procedimiento para la preparación
del mismo por el cultivo microbiano de las cepas de Actinomadura
verrucospora R103-3 o A10102, se describen en
las patentes de EE.UU. nº 5.091.418 y 5.217.877,
respectivamente.
El inhibidor de glucosidasa salbostatina, los
diversos pseudosacáridos relacionados con el mismo, las diversas
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y un procedimiento
para la preparación de los mismos por el cultivo microbiano de la
cepa de Streptomyces albus ATCC 21838, se describen en la
patente de EE.UU. nº 5.091.524.
Los inhibidores de lipasa preferidos comprenden
compuestos seleccionados del grupo que consiste en lipstatina,
tetrahidrolipstatina, FL-386,
WAY-121898,
Bay-n-3176, valilactona, esteracina,
ebelactona A, ebelactona B, RHC 80267, estereoisómeros de los
mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y
estereoisómeros. El compuesto tetrahidrolipstatina es especialmente
preferido.
Los inhibidores de glucosidasa preferidos
comprenden compuestos seleccionados del grupo que consiste en
acarbosa, adiposina, voglibosa, miglitol, emiglitato,
MDL-25637, carniglibosa,
pradimicina-Q y salbostatina. Un inhibidor de
glucosidasa preferido especialmente es acarbosa. Los inhibidores de
glucosidasa preferidos especialmente comprenden además inhibidores
de amilasa que se seleccionan del grupo que consiste en
tendamistato, Al-3688 y trestatina.
Además, la presente invención incluye el uso de
un ligando de receptor de neurotensina en combinación con
inhibidores de secreción de apo B/MTP.
Los expertos en la materia conocen una
diversidad de inhibidores de secreción apo B/MTP. Aunque en la
práctica de los procedimientos y composiciones farmacéuticas de la
presente invención puede usarse cualquier inhibidor de secreción
apo B/MTP, los inhibidores de secreción apo B/MTP preferidos
generalmente incluyen aquellos compuestos que se describen en, por
ejemplo, las publicaciones de solicitud de patente europea nº
EP-643.057, EP-719.763,
EP-753.517, EP-764.647,
EP-765.878, EP-779.276,
EP-779.279, EP-799.828,
EP-799.829, EP-802.186,
EP-802.188, EP-802.192 y
EP-802.197; la publicación de solicitudes PCT nº
WO-96/13.499, WO-96/33.193,
WO-96/40.640, WO-97/26.240,
WO-97/43.255, WO-97/43.257,
WO-98/16.526 y WO-98/23.593; y las
patentes de EE.UU. nº 5.595.872; 5.646.162; 5.684.014; 5.712.279;
5.739.135 y 5.789.197.
Los inhibidores de secreción apo B/MTP
preferidos especialmente son aquellos derivados de ácido
bifenil-2-carboxílico-tetrahidroisoquinolin-6-il-amida
descritos en la publicación de solicitud PCT nº
WO-96/40.640 y WO-98/23.593. Los
inhibidores de secreción apo B/MTP preferidos especialmente
descritos en las publicaciones de solicitud PCT nº
WO-96/40.640 y WO-98/23.593, y
útiles en los procedimientos y composiciones farmacéuticas de la
presente invención, son ácido
4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico-[2-(1H-[1,2,4]triazol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquin-6-il]-amida
y ácido
4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico-[2-(acetilaminoetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]-amida.
Otra clase preferida especialmente de
inhibidores de secreción apo B/MTP se describe en las patentes de
EE.UU. nº 5.595.872; 5.721.279; 5.739.135 y 5.789.197.
Los inhibidores de secreción apo B/MTP
preferidos especialmente descritos en las patentes de EE.UU. nº
5.595.872; 5.721.279; 5.739.135 y 5,.789.197 y útiles en los
procedimientos y composiciones farmacéuticas de la presente
invención son ácido
9-(4-(4-[4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil]amino]-piperidin-1-il)-butil-9H-fluoreno-9-carboxílico-(2,2,2-trifluoroetil)-amida
y ácido
9-(4-[4-(2-benzotiazol-2-il-benzoilamino)-piperidin-1-il]-butil)-9H-fluoren-9-carboxílico-(2,2,2-trifluoroetil)-amida.
\newpage
Otra clase de inhibidores de secreción apo B/MTP
se describe en la publicación de solicitud PCT nº
WO-98/16.526.
Los inhibidores de secreción apo B/MTP
preferidos especialmente descritos en la publicación de solicitud
PCT nº WO-98/16.526, y útiles en los procedimientos
y composiciones farmacéuticas de la presente invención, son
[11a-R]-8-[(4-cianofenil)metoxi]-2-ciclopentil-7-(prop-2-enil)-2,3,11,11a-tetrahidro-6H-pirazino[1,2b]Isoquinolin-1,4-diona
y
[11a-R]-ciclopentil-7-(prop-2-enil)-8((piridin-2-il)metoxi)-2,3,11,11a-tetrahidro-6H-pirazino[1,2b]isoquinolin-1,4-diona.
Otra clase preferida especialmente de
inhibidores de secreción apo B/MTP se describe en la patente de
EE.UU. nº 5.684.014.
Un inhibidor de secreción apo B/MTP preferido
especialmente descrito en la patente de EE.UU. nº 5.684.014, y útil
en algunos de los procedimientos y composiciones farmacéuticas de la
presente invención es
2-ciclopentil-2-[4-(2,4-dimetil-pirido[2,3-b]indol-9-ilmetil)-fenil]-N-(2-hidroxi-1-fenil-etil)-acetamida.
Otra clase más de inhibidores de secreción apo
B/MTP preferidos especialmente se describe en la patente de EE.UU.
nº 5.646.162.
Un inhibidor de secreción apo B/MTP preferido
especialmente descrito en la patente de EE.UU. nº 5.646.162 y útil
en los procedimientos y composiciones farmacéuticas de la presente
invención es
2-ciclopentil-N-(2-hidroxi-1
feniletil)-2-[4(quinolin-2-ilmetoxi)-fenil]-acetamida.
Los inhibidores de secreción apo B/MTP
adicionales que pueden usarse en combinación con un ligando de
receptor de neurotensina se describen en la solicitud de patente
provisional de EE.UU. nº 60/164.803. Los ejemplos de inhibidores de
secreción apo B/MTP preferidos específicos descritos en esa
solicitud incluyen:
Éster etílico del ácido
7-amino-quinolin-3-carboxílico;
Éster etílico del ácido
7-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico;
Ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico;
Ácido
7-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
(dipiridin-2-il-metil)-amida;
Etanosulfonato del ácido
7-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)amino]-quinolin-3-carboxílico
(dipiridin-2-il-metil)-amida;
Bis-etanosulfonato del ácido
7-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)amino]-quinolin-3-carboxílico
[dipiridin-2-il-metil)-amida;
Ácido
7-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
(fenil-piridin-2
il-metil)-amida;
Etanosulfonato del ácido
7-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin
3-carboxílico
(fenil-piridin-2-il-metil)-amida;
Ácido
(S)-7-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
(fenil-piridin-2-il-metil)-amida;
Etanosulfonato del ácido
[S]-7-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
(fenil-piridin-2-il-metil)-amida;
Bis-etanosulfonato del ácido
(S)-7-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
(fenil-piridin-2-il-metil)-amida;
Ácido
(R)-7-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil]amino)-quinolin-3-carboxílico
(fenil-piridin-2-ilmetil)-amida;
Etanosulfonato del ácido
(R)-7-[(4'-fluorometil-bifenil-2-carbonil]amino]-quinolin-3-carboxílico
(fenil-piridin-2-il-metil)-amida;
Bis-etanosulfonato del ácido
7-[(4'-bifluorometil-bifenil-2-carbonil]amino]-quinolin-3-carboxílico
(fenil
piridin-2-il-metil)-amida;
Ácido
7-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
(1-carbamoil-2-fenil-etil)amida;
Ácido
7-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
(carbamoil-fenil-metil)amida;
Ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
propilamida;
Ácido
7-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amina]-quinolin-3-carboxílico
(2,2,2-trifluoro-etil)-amida;
Ácido
7-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil]amino]-quinolin-3-carboxílico-(1-metil-1-fenil-etil)-amida;
Ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
ciclopentilamida;
Ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
(1-fenil-propil)amida;
Etanosulfato del ácido
(R)-7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
(1-fenil-etil)amida;
Ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
(1-fenil-etil)amida;
Ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
(1-piridin-2
il-propil)-amida;
Ácido
(R)-7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
(1-piridin-2-il-propil)amida;
Etanosulfato del ácido
(R)-7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
(1-piridin-2-il-propil)amida;
Ácido
(S)-7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
(1-piridin-2-il-propil)-amida;
Etanosulfonato del ácido
(S)-7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
(1-piridin-2-il-propil)amida;
Etanosulfonato del ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
(1-piridin-2
il-propil)amida;
Etanosulfonato del ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
(piridin-2-ilmetil)-amida),
Etanosulfonato del ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
(2-piridin-2-il-etil)amida;
Etanosulfonato del ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
etilamida;
Etanosulfonato del ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
butilamida;
Etanosulfonato del ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
(tiofen-2-ilmetil)-amida;
Ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
(1-metil-1-piridin-2-il-etil)amida;
Ácido
(S)-7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
(1-piridin-2-il-etil)-amida;
Etanosulfonato del ácido
(R)-7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
(1-piridin-2-il-etil)-amida;
Ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
(1-piridin
2-il-etil)-amida;
Etanosulfonato del ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
(1-piridin-2-etil)amida;
Ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
amida;
Ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
bencilamida;
Ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
4-metoxi-bencilamida;
Ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
4-cloro-bencilamida;
Ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
4-metil-bencilamida;
Ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
ciclopropilmetil-amida;
Ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
4-fluorobencilamida;
Ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
isopropil-amida;
Ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
benzhidril-amida;
Ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
ciclopropilamida;
Ácido
7-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
[1-(4-fluoro-fenil)-etil]-amida;
Ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
3-metil-bencilamida;
Ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
3-metoxi-bencilamida;
Ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
3-cloro-bencilamida.
Ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
2-fluoro-bencilamida;
Ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
3-fluoro-bencilamida;
Ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
2-metil-bencilamida;
Ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
2-metoxi-bencilamida;
Ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
2-clorobencilamida;
Ácido
4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico
[3-(pirrolidin-1-carbonil)-quinolin-7-il]amida;
Ácido
4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico
[3-(morfolin-4-carbonil)-quinolin-7-il]amida;.
Ácido
7[(4'-trifluorometil-bifenil-2-carbonil)-amino]-quinolin-3-carboxílico
dietilamida;
Ácido
4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico
[3-(piperidin-1-carbonil)-quinolin-7-il]-amida;
y las sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los
mismos, y sales de los profármacos.
Además, un ligando de receptor de neurotensina
puede usarse en combinación con uno o más compuestos adicionales
que son ligandos de receptores de neurotensinas como los expuestos
anteriormente.
A continuación se definen algunas abreviaturas
usadas en esta solicitud:
- GTP
- Guanosin-5'-trifosfato
- GDP
- Guanosin 5'-difosfato
- DTT
- Ditiotreitol
- PEI
- Polietilenimina
- FLIPR
- Lector de placa de imagen de fluorescencia
- DMSO
- Dimetilsufóxido
- HEPES
- (N-[2-hidroxietil]piperazina-N'-[ácido 2-etanosulfónico])
- NT
- Neurotensina
- BSA
- Albúmina de suero bovino
- PBS
- Solución salina tamponada con fosfato
- EDTA
- Ácido etilendiamintetraacético
- EGTA
- Ácido de etilenglicol-bis(\beta-éter aminoetílico) N,N,N',N'-tetraacético
Los ejemplos presentados a continuación
pretenden ilustrar formas de realización particulares de la
invención.
La unión a GTP\gamma[^{35}S]
estimulada por agonista es un procedimiento fiable para la
determinación de la eficacia y la potencia del agonista en
receptores acoplados a proteína G (GPCR). GDP se une preferentemente
sobre GTP en subunidades alfa de proteína G heterotrimérica sin
activar. Cuando un agonista activa un GPCR, GDP es desplazado por
GTP (o análogos de GTP) causando disociación de la subunidad alfa de
las subunidades beta y gamma de la proteína G heterotrimérica. Para
medir la eficacia y la potencia del agonista se usa
GTP\gamma[^{35}S] en vez de GTP.
Pocillo | - | + | [GTP\gamma[^{35}S]] disolución madre | [GTP\gamma[^{35}S]] final |
A | 1,2 | 3,4 | 1 nM | 0,05 nM |
B | 1,2 | 3,4 | 2 nM | 0,1 nM |
C | 1,2 | 3,4 | 5 nM | 0,25 nM |
D | 1,2 | 3,4 | 10 nM | 0,5 nM |
E | 1,2 | 3,4 | 15 nM | 0,75 nM |
F | 1,2 | 3,4 | 20 nM | 1 nM |
G | 1,2 | 3,4 | 100 nM | 5 nM |
H | 1,2 | 3,4 | 200 nM | 10 nM |
La actividad específica de
GTP\gamma[^{35}S] es aproximadamente 1.250 Ci/mmol. La
vida útil de GTP\gamma[^{35}S] es de un mes
aproximadamente. Pueden usarse calculadoras de radiactividad
conocidas por los expertos en la materia para determinar la
concentración real de la solución madre de
GTP\gamma[^{35}S] de reserva.
A cada pocillo se añaden en orden:
20 \mul de tampón de unión a pocillos
"-"
20 \mul de neurotensina en tampón de unión (1
\muM final) a pocillos "+"
10 \mul de concentración apropiada de
GTP\gamma[^{35}S] en tampón de unión
170 \mul de membranas de células que expresan
receptores de neurotensina diluidas a 20 \mug/170 \mul en tampón
de unión.
Tampón de unión:
Hepes 50 mM/MgCl_{2} 5 mM, pH 7,4
NaCl 150 mM
GDP 2 \muM
Ditiotreitol (DTT) 1 mM
Inhibidores de proteasa
- 100 \mug/ml de bacitracina
- 100 \mug/ml de benzamidina
- 5 \mug/ml de aprotinina
- 5 \mug/ml de leupeptina
Los inhibidores de proteasa pueden obtenerse en
Sigma, St. Louis, MO.
Tampón de lavado:
Hepes 50 mM/MgCl_{2} 10 mM pH 7,4, enfriado
con hielo
Procedimiento:
1. Se dispone el ensayo en un sistema de
filtrado de 96 pocillos (Unifilter® GF/C^{TM}, Packard Instrument
Company, Meriden, CT).
2. Se incuba de 60 a 90 minutos agitando a
temperatura ambiente.
3. Usando un recolector de células, se aspiran
muestras en el cabezal de procesamiento. Se usa un filtro
prehumedecido (el agua es adecuada). (No usar polietilenimina
(PEI))
4. Se lava cuatro veces con tampón de lavado
frío.
5. Se seca la placa, se añaden 25 \mul de
fluido de centelleo a cada pocillo.
6. Se cuentan las muestras.
Análisis de datos:
Se analizan los datos como si fueran para una
curva de saturación de unión a radioligandos. Se resta la media de
los pocillos "menos" de la media de los pocillos "más". A
continuación, se convierte en pmoles/mg de proteína unida y se
realiza una regresión no lineal para determinar la K_{d} para
unión a GTP\gamma[^{35}S].
Otra medida de eficacia y potencia de agonista
es la estimulación de liberación de calcio intracelular. Los
receptores acoplados a la proteína G heterotrimérica Gq conducen a
estimulación de fosfolipasa C. La activación de fosfolipasa C
conduce a la producción de diacilglicerol y
1,4,5-inositol-trisfosfato
(IP_{3}). A continuación, IP_{3} se une a receptores de
IP_{3} estimulando la liberación de Ca^{++} intracelular. La
estimulación de liberación Ca^{++} puede medirse usando tintes
fluorescentes que se unen a Ca^{++} como Fluo-4AM
y Fura-2AM (Molecular Probes, Inc., Eugene, OR). Lo
siguiente es un protocolo para medir la liberación de Ca^{++}
intracelular mediada por agonistas de neurotensina. La medida de
Ca^{++} liberada tras activación de GPCR es conocida por los
expertos en la materia y pueden usarse también otros
procedimientos.
A continuación se enumeran todos los componentes
de la solución.
1. Se prepara solución salina de Hepes y
soluciones de probenecid nuevas para cada ensayo. 1 L de tampón de
ensayo es suficiente para un experimento a pequeña escala.
2. Se preparan 11 ml de solución de tinte por
placa de células de 96 pocillos. Se reparten 100 \mul de partes
alícuotas por pocillo, se incuba a 37°C, incubadora de CO_{2}, 1
hora.
3. Se prepara una placa que contiene el
compuesto que se va a someter a prueba, diluyendo el compuesto que
se va a someter a prueba en tampón de ensayo (se prepara tampón de
ensayo justo antes del uso). Se dejan 100 \mul de volumen de
compuesto en exceso que se va a someter a prueba por pocillo. Por
ejemplo, si se van a añadir 50 \mul de compuesto que se va a
someter a prueba a 100 \mul de células, se añade entonces 150
\mul de compuesto tres veces concentrado por pocillo.
4. Se vacían medios de la placa de células y se
lava con tampón de ensayo en un lavador de placa Scatron (si se
preparan grandes cantidades de placas). Para cantidades menores de
placas, se puede aspirar con cuidado. Se equilibran las células 10
minutos en tampón de ensayo.
5. Se cargan la placa de células y la placa de
fármacos en FLIPR; se realiza el experimento.
Solución salina de Hepes 1 L
29 ml de NaCl 5 M (145 mM final)
5 ml de glucosa 2 M (10 mM final)
1,65 ml de KCl 3 M (5 mM final)
1 ml de MgSO_{4} 1 M (1 mM final)
10 ml de Hepes 1 M (10 mM final)
2 ml de CaCl_{2} 1 M (2 mM final)
\underbar{Solución de probenecid \ - \ 12,5
ml}
925 mg de probenecid (2,5 mM final)
1,25 ml de NaOH 5 N
11,25 ml de solución salina de Hepes
Solución de tinción (11 ml)
1. Se combinan 11 ml de medio libre de suero y
110 \mul de solución de probenecid.
2. En un tubo separado, se añaden 22 \mul de
dimetilsulfóxido (DMSO) a un vial fluo-4 AM; se
vuelve a suspender pipeteando arriba y abajo. Se añaden 22 \mul
de plurónicos al 20% a este vial. Se mezcla pipeteando; los
plurónicos son muy viscosos. NOTA: Pueden usarse dos viales
fluo-4, y se producirá una señal más intensa. En
este caso, se duplican los volúmenes de DMSO/plurónicos.
3. Se añade suspensión de
fluo-3/plurónicos a medio libre de suero; se mezcla
bien por inversión.
Tampón de ensayo (solución de probenecid
al 1% en solución salina de Hepes)
10 ml solución de probenecid
1 L solución salina de Hepes
Pocillo | - | + | [[^{125}I]NT] final |
A | 1,2 | 3,4 | 0,02 nM |
B | 1,2 | 3,4 | 0,05 nM |
C | 1,2 | 3,4 | 0,75 nM |
D | 1,2 | 3,4 | 0,10 nM |
E | 1,2 | 3,4 | 0,25 nM |
F | 1,2 | 3,4 | 0,50 nM |
G | 1,2 | 3,4 | 0,75 nM |
H | 1,2 | 3,4 | 1,00 nM |
El volumen total en cada pocillo es 200 \mul. |
La actividad específica de [^{125}I]NT
es 2.200 Ci/mmol. Pueden usarse calculadoras de radiactividad
conocidas por los expertos en la materia para determinar las
actividades específicas de las soluciones madre.
A cada pocillo se añade en orden:
20 \mul de tampón a pocillos "-"
20 \mul de NT 10 \muM a pocillos
"+"
10 \mul de concentración apropiada de
[^{125}I]NT
170 \mul de membranas diluidas a 10 \mug/170
\mul.
Tampón de unión:
Hepes 50 mM/MgCl_{2} 10 mM, pH 7,4
BSA al 0,2% (fracción V)
\newpage
Inhibidores de proteasa
- 100 \mug/ml de bacitracina
- 100 \mug/ml de benzamidina
- 5 \mug/ml de aprotinina
- 5 \mug/ml de leupeptina
Tampón de lavado:
Hepes 50 mM/MgCl_{2} 10 mM pH 7,4, enfriado
con hielo
Procedimiento:
1. Se dispone el ensayo en un sistema de
filtrado de 96 pocillos (Unifilter® GF/C^{TM}, Packard Instrument
Company, Meriden, CT).
2. Se incuba de 90 a 120 minutos agitando a
temperatura ambiente.
3. Usando un recolector de células, se aspiran
muestras en el cabezal de procesamiento. Se usa un filtro
prehumedecido en PEI al 0,3%.
4. Se lava cuatro veces con tampón de lavado
frío.
5. Se seca la placa, se añaden 25 \mul de
fluido de centelleo a cada pocillo.
6. Se cuentan las muestras.
Análisis de datos:
Se resta la media de los pocillos "más" de
la media de los pocillos "menos". A continuación, se convierte
en fmoles/mg de proteína unida y se realiza una regresión no lineal
para determinar la K_{d} para unión a [^{125}I]NT.
Nota: Este procedimiento puede modificarse para
usar neurotensina tritiada.
Pueden someterse a prueba hasta siete compuestos
en curvas de competencia de 7 puntos en un formato de 96 pocillos.
Las primeras seis filas de cada compuesto se usarán para ensayar 6
compuestos a 6 concentraciones por duplicado. A continuación se
expone un ejemplo de un solo compuesto. El siguiente compuesto
estará en las filas A a F, columnas 3 y 4. Un séptimo compuesto
puede colocarse en la fila G1-12 (-9 a
-4).
A | 1,2 | -9 |
B | 1,2 | -8 |
C | 1,2 | -7 |
D | 1,2 | -6 |
E | 1,2 | -5 |
F | 1,2 | -4 |
Los pocillos H1,2 son para recuentos totales por
minuto (cpm) unidos.
Los pocillos H3,4 son para NT 1 \muM para
determinar unión no específica.
Los huecos en blanco del filtro (sólo tampón, no
membranas) están en H5,6.
Las muestras se preparan en las siguientes
concentraciones de disolución madre: 10^{-3}, 10^{-4},
10^{-5}, 10^{-6}, 10^{-7}, 10^{-8} M. Las concentraciones
finales serán un orden de magnitud inferiores (10^{-4} a
10^{-9}). La concentración de disolución madre de compuestos es
habitualmente de 25 mM de forma que se requiere una dilución 25:1.
Se preparan 6 tubos etiquetados como -4 a
-9. Se ponen 100 \mul de tampón de unión en cada tubo. Se añaden
4 \mul de disolución madre 25 mM al tubo etiquetado como
-4. Se agita con vórtice y se toman 11 \mul de la
muestra -4 y se añaden al tubo -5. Se repite
hasta que se preparan todas las diluciones.
\newpage
A cada pocillo se añade en orden:
20 \mul de tampón a pocillos "totales"
(H1, 2).
20 \mul de NT 10 \muM a pocillos H3, 4.
170 \mul de tampón a pocillos H5, 6.
20 \mul de cada concentración de compuesto a
los pocillos apropiados.
10 \mul de [^{125}I]NT 5 nM a todos
los pocillos.
170 \mul de membranas diluidas a 10 \mug/170
\mul.
Procedimiento:
1. Se dispone el ensayo en un sistema de
filtrado de 96 pocillos (Unifilter® GF/C^{TM}, Packard Instrument
Company, Meriden, CT).
2. Se incuba de 90 a 120 minutos agitando a
temperatura ambiente.
3. Usando un recolector de células, se aspiran
muestras en el cabezal de procesamiento. Se usa un filtro
prehumedecido (PEI al 0,3%).
4. Se lava cuatro veces con tampón de lavado
frío.
5. Se seca la placa, se añaden 25 \mul de
fluido de centelleo a cada pocillo.
6. Se cuentan las muestras.
Tampón de unión:
Hepes 50 mM/MgCl_{2} 10 \muM, pH 7,4
(preparado a partir de disolución madre 10X).
BSA al 0,2% (fracción V).
Inhibidores de proteasa (preparados como
disoluciones madre 100X).
- 100 \mug/ml de bacitracina
- 100 \mug/ml de benzamidina
- 5 \mug/ml de aprotinina
- 5 \mug/ml de leupeptina
Tampón de lavado:
Hepes 50 mM/MgCl_{2}, 10 mM pH 7,4, enfriado
con hielo (preparado a partir de disolución madre 10X).
Pueden someterse a prueba hasta siete compuestos
en curvas de competencia de 7 puntos en un formato de 96 pocillos.
Las primeras seis filas de cada compuesto se usarán para probar 6
compuestos a 6 concentraciones por duplicado. A continuación se
expone un ejemplo de un solo compuesto. El siguiente compuesto
estará en las filas A a F, columnas 3 y 4. Un séptimo compuesto
puede colocarse en la fila G1-12 (-9 a
-4).
A | 1,2 | -9 |
B | 1,2 | -8 |
C | 1,2 | -7 |
D | 1,2 | -6 |
E | 1,2 | -5 |
F | 1,2 | -4 |
Los pocillos H1,4 son para
GTP\gamma[^{35}S] basal unido.
Los pocillos H5,6 son para GTP\gammaS 10
\muM frío para determinar la unión no específica.
Los huecos en blanco del filtro (sólo tampón, no
membranas) están en H7,8.
Las muestras se preparan en las siguientes
concentraciones de disolución madre: 10^{-3}, 10^{-4},
10^{-5}, 10^{-6}, 10^{-7}, 10^{-8} M. Las concentraciones
finales serán un orden de magnitud inferiores (10^{-4} a
10^{-9}). La concentración de disolución madre de compuestos es
habitualmente de 25 mM de forma que se requiere una dilución 25:1.
Se preparan 6 tubos etiquetados como -4 a
-9. Se ponen 100 \mul de tampón de unión en cada tubo. Se añaden
4 \mul de disolución madre 25 mM al tubo etiquetado como
-4. Se agitan con vórtice y se toman 11 \mul de la
muestra -4 y se añaden al tubo -5. Se repite
hasta que se preparan todas las diluciones. La primera muestra es
siempre neurotensina nativa.
A cada pocillo se añade en orden:
20 \mul de tampón de unión a pocillos H1,
4.
20 \mul de cada concentración de compuesto a
los pocillos apropiados.
20 \mul de GTP\gammaS 100 \muM a pocillos
H5, 6.
10 \mul de concentración apropiada de
GTP\gamma[^{35}S].
170 \mul de membranas diluidas a 20 \mug/170
\mul en tampón de unión.
Tampón de unión a GTP\gammaS:
(Preparar nuevo)
Hepes 50 mM/MgCl_{2} 5 mM, pH 7,4.
NaCl 150 mM (3 M).
GDP 2 \muM (10 mM).
DTT 1 mM (1 M).
Inhibidores de proteasa.
- 100 \mug/ml de bacitracina
- 100 \mug/ml de benzamidina
- 5 \mug/ml de aprotinina
- 5 \mug/ml de leupeptina
Tampón de lavado:
Hepes 50 mM/MgCl_{2}, 10 mM pH 7,4, enfriado
con hielo.
Procedimiento:
1. Se dispone el ensayo en un sistema de
filtrado de 96 pocillos (Unifilter® GF/C^{TM}, Packard Instrument
Company, Meriden, CT).
2. Se incuba 60 minutos agitando a temperatura
ambiente.
3. Usando un recolector de células, se aspiran
muestras en el cabezal de procesamiento. Se usa un filtro
prehumedecido (el agua es adecuada). No usar PEI.
4. Se lava cuatro veces con tampón de lavado
frío.
5. Se seca la placa, se añaden 25 \mul de
fluido de centelleo a cada pocillo.
6. Se cuentan las muestras.
Análisis de datos:
Se analizan los datos como si fuera para una
curva de dosis-respuesta. Se convierte en pmoles/mg
unido.
2. Se recogen las células. Para células
adherentes (habitualmente se preparan 10 placas de 150 mm) se usa
PBS/EDTA para eliminar las células. Se gira a 1.000 X g durante 10
minutos a 4°C.
Se retira el sobrenadante y se vuelve a
suspender en 10 ml de tampón de homogeneización. Se deja reposar en
hielo durante 10 minutos. Debe observarse que pueden usarse células
como células HEK293 o CHO que expresan receptores recombinantes de
neurotensinas. Además, puede usarse receptor de neurotensina nativo,
como células HT29 o SW.
3. Se homogeiniza con 20 golpes de un
homogeinizador Dounce de ajuste hermético vidrio/vidrio.
4. Se eliminan los núcleos y las células no
lisadas centrifugando las muestras a 1.000 X g durante 10 minutos a
4°C.
5. Se transfiere sobrenadante al nuevo tubo.
6. Se realizan dos centrifugados a 25.000 X g
durante 20 minutos en un Sorvall SS34 (o comparable) a 4°C.
7. Se vuelve a suspender en un volumen apropiado
de tampón de homogeinización que producirá una concentración de
proteína de 1 a 5 mg/ml. Se preparan partes alícuotas de 250 \mul
de cada muestra más una parte alícuota de 10 \mul para
determinación de proteínas. Para el ensayo de proteínas, se diluye
al 1:5 y se mide.
Tampón de homogeinización 10x
EDTA 10 mM
EGTA 10 mM
Bicarbonato de Na 10 mM, pH 7,4
Inhibidores de proteasa 100x
10 mg/ml de benzamidina
10 mg/ml de bacitracina
0,5 mg/ml de leupeptina
0,5 mg/ml de aprotinina.
Claims (12)
1. Uso de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto que es un agonista de receptor de
neurotensina-1 en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de obesidad en un paciente obeso o un paciente
con riesgo de convertirse en obeso.
2. El uso de la reivindicación 1 en el
que el ligando es un agonista selectivo de receptor de
neurotensina-1.
3. Una composición farmacéutica que
comprende:
a) un compuesto que es un ligando de receptor de
neurotensina; y
b) un segundo compuesto útil para el tratamiento
de obesidad, diabetes, disfunción sexual, aterosclerosis,
resistencia a la insulina, tolerancia a la glucosa deteriorada,
hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia.
4. La composición farmacéutica de la
reivindicación 3 en la que el ligando de receptor de neurotensina
es un agonista de receptor de neurotensina-1.
5. La composición farmacéutica de la
reivindicación 3 en la que el segundo compuesto es un agonista de
receptor \beta_{3}-adrenérgico, un agonista de
colecistoquinina-A, un inhibidor de recaptación de
monoamina, un agente simpatomimético, un agente serotoninérgico, un
agonista de dopamina, un agonista o mimético de receptor de hormona
de estimulación de melanocitos, un análogo de receptor de hormona de
estimulación de melanocitos, un antagonista de receptor de
cannabinoide, un antagonista de hormona de concentración de
melanina, leptina, un análogo de leptina, un agonista de receptor
de leptina, un antagonista de galanina, un agonista de bombesina,
un antagonista de neuropéptido-Y, un agente
tiromimético, deshidroepiandrosterona o un análogo de la misma, un
agonista o antagonista de receptor de glucocorticoide, un
antagonista de receptor de orexina, un antagonista de proteína de
unión a urocortina, un agonista de receptor de
péptido-1 semejante a glucagón o un factor
neurotrófico ciliar.
6. Un kit que comprende una primera
composición farmacéutica que comprende un ligando de receptor de
neurotensina y una segunda composición farmacéutica que comprende un
compuesto que es útil para el tratamiento de obesidad, diabetes,
disfunción sexual, aterosclerosis, resistencia a la insulina,
tolerancia a la glucosa deteriorada, hipercolesterolemia o
hipertrigliceridemia como una preparación combinada para el uso
simultáneo, separado o secuencial, para tratar a un paciente con
obesidad o con riesgo de convertirse en obeso.
7. El kit de la reivindicación 6, en el
que el ligando de receptor de neurotensina es un agonista de
receptor de neurotensina-1.
8. El kit de la reivindicación 6 en el
que la segunda composición farmacéutica comprende un compuesto que
es un agonista de receptor
\beta_{3}-adrenérgico, un agonista de
colecistoquinina-A, un inhibidor de recaptación de
monoamina, un agente simpatomimético, un agente serotoninérgico, un
agonista de dopamina, un agonista o mimético de receptor de hormona
de estimulación de melanocitos, un análogo de receptor de hormona de
estimulación de melanocitos, un antagonista de receptor de
cannabinoide, un antagonista de hormona de concentración de
melanina, leptina, un análogo de leptina, un agonista de receptor de
leptina, un antagonista de galanina, un agonista de bombesina, un
antagonista de neuropéptido-Y, un agente
tiromimético, deshidroepiandrosterona o un análogo de la misma, un
agonista o antagonista de receptor de glucocorticoide, un
antagonista de receptor de orexina, un antagonista de proteína de
unión a urocortina, un agonista de receptor de
péptido-1 semejante a glucagón o un factor
neurotrófico ciliar.
9. El uso de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un ligando de receptor de neurotensina
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un
paciente con o con riesgo de tener diabetes, disfunción sexual,
aterosclerosis, resistencia a la insulina, tolerancia a la glucosa
deteriorada, hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia.
10. El uso de la reivindicación 9, en el
que el ligando de receptor de neurotensina es un ligando de
receptor de neurotensina-1.
11. Un compuesto que es un agonista de
receptor de neurotensina-1 para su uso como un
medicamento para tratar a pacientes con obesidad o con riesgo de
convertirse en obesos.
12. Un procedimiento para mejorar la
apariencia corporal de un mamífero que comprende la administración
a ese mamífero de una cantidad eficaz de un agonista de receptor de
neurotensina-1 hasta que se haya producido una
pérdida estéticamente beneficiosa de peso corporal.
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