DE60119868T2

DE60119868T2 - Verwendung eines Östrogenagonisten zum Verbessern der vaskulären Gesundheit

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Publication number: DE60119868T2
Application number: DE60119868T
Authority: DE
Inventors: Wesley W Pfizer Global Research & De Groton Day; Andrew G Pfizer Global Research & De Groton Lee; Pfizer Global Research & Development D. Groton Thompson
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2000-10-17
Filing date: 2001-10-16
Publication date: 2006-11-30
Anticipated expiration: 2021-10-17
Also published as: IL145876A0; EP1199071A2; CA2358840C; HUP0104338A3; US20020156090A1; EP1199071B1; PT1199071E; HUP0104338A2; HU0104338D0; US6620806B2; CY1105066T1; ES2263562T3; KR20020030725A; CA2358840A1; DK1199071T3; AU7939201A; ZA200108444B; MY121479A; ATE326962T1; JP2002145773A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft Verfahren zum Verbessern der vaskulären Gesundheit, einschließlich dem Behandeln von akutem oder chronischem Nierenversagen, Koronararterien-Krankheit oder dem Raynaudschen Phänomen unter Verwendung eines Östrogenagonisten/-antagonisten.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Das Hormon Östrogen hat eine tiefgreifende Wirkung in dem Gefäßsystem von sowohl männlichen als auch weiblichen Personen, obwohl seine Verabreichung mit anderen Auswirkungen assoziiert ist, die unerwünscht sein können. Östrogen erhöht die Vasodilatation und hemmt die Reaktion von Blutgefäßen auf Verletzung und die Entwicklung von Atherosklerose. Östrogen-induzierte Vasodilatation tritt 5 bis 20 Minuten nachdem Östrogen verabreicht wurde auf und ist nicht von Veränderungen in der Genexpression abhängig; diese Wirkung von Östrogen wird manchmal als "nicht-genomisch" bezeichnet. Die Östrogen-induzierte Hemmung der Reaktion auf eine Gefäßverletzung und die vorbeugende Wirkung von Östrogen gegen Atherosklerose treten über eine Dauer von Stunden oder Tagen nach der Östrogenbehandlung auf und sind abhängig von Veränderungen in der Genexpression in den Gefäßgeweben; diese Wirkungen werden manchmal als "genomisch" bezeichnet.
Bei Frauen vor der Menopause ist 17β-Östradiol, das durch die Eierstöcke produziert wird, das hauptsächlich zirkulierende Östrogen. Die Serum-Östradiol-Konzentrationen sind bei vorpubertären Mädchen niedrig und erhöhen sich bei der Menarche. Bei Frauen reichen sie von etwa 100 pg pro Milliliter (367 pmol pro Liter) in der Follikelphase bis etwa 600 pg pro Milliliter (2200 pmol/l) zum Zeitpunkt der Ovulation. Sie können auf nahezu 20.000 pg pro Milliliter (70.000 pmol/l) während der Schwangerschaft ansteigen. Nach der Menopause fallen die Serum-Östradiol-Konzentrationen auf Werte, die ähnlich oder geringer sind als jene bei Männern gleichen Alters (5 bis 20 pg pro Milliliter [18 bis 74 pmol pro Liter]) (Yen, S. S. C. und Jaffe, R. B., Hrsg., Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology and Clinical Management, 3. Aufl., Philadelphia: W. B. Saunders, (1991)).
Die Eierstöcke sind die prinzipielle Quelle des Östrogens bei Frauen vor der Menopause. Das Hauptsekretionsprodukt ist Östradiol, das durch die Granulosazellen aus androgenen Vorläufern, die durch Thekazellen bereitgestellt werden, synthetisiert wird. Sezerniertes Östradiol wird reversibel zu Östron oxidiert, und beide dieser Östrogene können zu Östriol umgewandelt werden. Diese Umwandlungen finden hauptsächlich in der Leber statt, wo die gegenseitige Umwandlung zwischen Östron und Östradiol durch 17-Hydroxysteroid-Dehydrogenase katalysiert wird.
Bei Männern und Frauen nach der Menopause ist die prinzipielle Quelle des Östrogens Fettgewebe. In diesem und in anderen peripheren Geweben wird Östron aus Dehydroepi androsteron synthetisiert, das durch die Nebennierenrinde sezerniert wird. Somit wird der Beitrag der Fettgewebe-Östrogene teilweise durch die Verfügbarkeit der androgenen Vorläufer reguliert (Mendelson, C. R., und Simpson, E. R., Mol. Cell Endocrinol., 52: 169–176, (1987)).
Es gibt zwei Östrogenrezeptoren, den Östrogenrezeptor α und den Östrogenrezeptor β, beide davon sind Mitglieder der Überfamilie der Steroidhormonrezeptoren. (Walter, P., et al., Proc Nad Acad Sci USA 1985, 82: 7889–93; Kuiper, G. G. J. M., et al., Proc Nad Acad Sci USA 1996, 93: 5925–30). Die Östrogenrezeptoren α und β haben eine beträchtliche Homologie und sind, wie alle Steroidhormonrezeptoren, Transkriptionsfaktoren, die die Genexpression ändern, wenn sie aktiviert sind. (Walter, P., et al., Proc Nad Acad Sci USA 1985, 82: 7889–93; Kuiper, G. G. J. M., et al., Proc Nad Acad Sci USA 1996, 93: 5925–30; Shibata, H., et al., Recent Prog Horm Res 1997, 52: 141–65; Evans, R. M., Science 1988, 240: 889–95; Brown, M., Hematol Oncol Clin North Am 1994, 8: 101–12). Blutgefäße sind komplexe Strukturen mit Wänden, die Zellen glatter Muskeln und eine Endothelzell-Auskleidung enthalten. Vaskuläre Endothelzellen und Zellen glatter Muskeln binden Östrogen mit hoher Affinität (Mendelsohn, M. E., et al., Curr Opin Cardiol 1994, 9: 619–26; Farhat, M. Y., et al., FASEB J 1996, 10: 615–24), und der Östrogenrezeptor α wurde in beiden Typen von Gefäßzellen bei Männern und Frauen (Karas, R. H., et al., Circulation 1994, 89: 1943–50; Losordo, D. W., et al., Circulation 1994, 89: 1501–10; Venkov, C. D., et al., Circulation 1996, 94: 727–33; Kim-Schulze, S., et al., Circulation 1996, 94: 1402–7; Caulin-Glaser, T., et al., J Clin Invest 1996, 98: 36–42) sowie in Myokardzellen (Grohe, C., et al., FEBS Lett 1997, 416: 107–12) identifiziert.
Der Östrogenrezeptor α aktiviert spezifische Zielgene in vaskulären Zellen glatter Muskeln und Endothelzellen (Tabelle 1) (Karas, R. H., et al., Circulation 1994, 89: 1943–50; Venkov, C. D., et al., Circulation 1996, 94: 727–33; Kim-Schulze, S., et al., Circulation 1996, 94: 1402–7; Caulin-Glaser, T., et al., J Clin Invest 1996, 98: 36–42; Koike, H., et al., J Vasc Surg 1996, 23: 477–82). Der Östrogenrezeptor β ist strukturell und funktionell verschieden von dem Östrogenrezeptor α. Der funktionelle Östrogenrezeptor β ist auch in Myokardzellen vorhanden, in denen er die Expression der Stickoxid-Synthase reguliert.
Östrogen verändert die Serum-Lipid-Konzentrationen, die Koagulations- und fibrinolytischen Systeme, die antioxidativen Systeme und die Produktion anderer vasoaktiver Moleküle, wie Stickstoffoxid und Prostaglandine, von denen alle die Entwicklung einer Gefäßerkrankung beeinflussen können.
Die Wirkungen einer Östrogentherapie auf die Serum-Lipid-Konzentrationen resultieren größtenteils aus Östrogenrezeptor-vermittelten Wirkungen auf die hepatische Expression von Apoprotein-Genen (Tabelle 1). Viele Studien, einschließlich einer großen, randomisierten, kontrollierten Untersuchung (The Writing Group for the PEPI Trial, JAMA 1995, 273: 199–208. [Erratum, JAMA 1995, 274: 1676]) haben gezeigt, dass eine Östrogentherapie bei Frauen nach der Menopause die Serum-Gesamtcholesterin- und -Low-density-Lipoprotein-(LDL)-Cholesterin-Konzentrationen verringert, die Serum-High-density-Lipoprotein-(HDL)-Cholesterin- und -Triglycerid-Konzentrationen erhöht und die Serum-Lp(a)-Lipoprotein-Konzentrationen verringert. Erhöhte Lp(a)-Level wurden mit einem erhöhten Risiko wiederkehrender koronarer Herzerkrankungsereignisse nach der Menopause (Shlipak, M. G., et al., JAMA 2000, 283: 1845–1852) in Verbindung gebracht. Die hepatische Expression von Genen für mehrere Koagulations- und fibrinolytische Proteine wird ebenfalls durch Östrogen über Östrogenrezeptoren (Tabelle 1) reguliert. US 5 747 509 beschreibt Verfahren zum Verringern der Plasmalevel von Lipoprotein(a), und insbesondere die Verwendung von Raloxifen, um die Plasmalevel von Lipoprotein(a) beim Menschen zu verringern.
Östrogen reguliert direkt den vasomotorischen Tonus über sowohl Kurzzeit- als auch Langzeitwirkungen auf die Blutgefäßverteilung. Eine Langzeitverabreichung von Östrogen ist mit verringerten Plasmakonzentrationen von Renin (Schunkert, H., et al., Circulation 1997, 95: 39–45), des Angiotensin-umwandelnden Enzyms (Proudler, A., et al., Lancet 1995, 346: 89–90) und von Endothelin-1- (Ylikorkala, O., et al., J Clin Endocrinol Metab 1995, 80: 3384–7) und einer verringerten vaskulären Expression des Gens für den Angiotensin II-Rezeptor Typ 1 (Nickenig, G., Circulation 1998, 97: 2197–201) sowie ein erhöhtes Verhältnis von Stickstoffoxid zu Endothelin-1 in Plasma (Best, P. J. M., et al., Ann Intem Med 1998, 128: 285–8) assoziiert. Die Nettowirkung dieser Veränderungen ist das Fördern der Vasodilatation.
Östrogene können eine Kurzzeit-Vasodilatation sowohl über Endothel-abhängige als auch Endothel-unabhängige Wege verursachen. Diese schnellen Wirkungen scheinen keine Veränderungen in der Genexpression einzuschließen. Zwei Mechanismen für die raschen vasodilatorischen Wirkungen von Östrogenen wurden recht gründlich erforscht: Wirkungen auf die Ionenkanalfunktion und Wirkungen auf Stickstoffoxid. Bei physiologischen Konzentrationen stimuliert Östrogen das Öffnen von Calcium-aktivierten Kaliumkanälen über einen Stickstoffoxid- und cyclisches Guanosinmonophosphat-abhängigen Weg (White, R. E., et al., Circ Res 1995, 77: 936–42; Wellman, G. C., et al., Circ. Res 1996, 79: 1024–30), wodurch die glatten Muskeln entspannt werden und die Vasodilatation gefördert wird. Diese raschen Wirkungen von Östrogen auf Gefäßzellen könnten durch einen bekannten Östrogenrezeptor vermittelt sein, der möglicherweise in der Plasmamembran lokalisiert ist (Pappas, T. C., et al., FASEB J 1995, 9: 404–10), der in der Lage ist, die Stickoxid-Synthase rasch in einer nicht-genomischen Weise zu aktivieren. Dieser Vorschlag stimmt mit den Beobachtungen überein, dass die Östrogen-induzierte Stimulation der Stickoxid-Synthase-Aktivität in Endothelzellen durch spezifische Östrogenrezeptorantagonisten blockiert wird (Chen, Z., et al., J Clin Invest 1999, 103: 401–6; Lantin-Hermoso, R. L., Am J Physiol 1997, 273: L119–L126; Caulin-Glaser, T., et al., Circ Res 1997, 81: 885–92) und dass der Östrogenrezeptor α die Endothel-Stickoxid-Synthase direkt aktivieren kann.
Östrogen verursacht ex vivo rasch eine Koronargefäßerweiterung (Mendelsohn, M. E., et al., Curr Opin Cardiol 1994, 9: 619–26; Farhat, M. Y., et al., FASEB J 1996, 10: 615–24) und in vivo bei Cholesterin-gefütterten Primaten nach Ovariektomie (Williams, J. K., et al., J Am Coll Cardiol 1992, 20: 452–7) und anderen Tieren (Guetta, V., et al., Circulation 1997, 96: 2795–801). Östrogen erweitert die Koronar- und Oberarmarterien bei Frauen nach der Menopause (Reis, S. E., et al., Circulation 1994, 89: 52–60; Gilligan, D. M., et al., Circulation 1994, 89: 2545–51; Gilligan, D. M., et al., Circulation 1994, 90: 786–91; Lieberman, E. H., et al., Ann Intern Med 1994: 121: 936–41; Collins, P., et al., Circulation 1995, 92: 24–30; Guetta, V., et al., Circulation 1997; 96: 2795–801) und, in manchen Studien, bei Männern (Collins, P., et al., Circulation 1995, 92: 24–30; Blumenthal, R. S., et al., Am J Cardiol 1997, 80: 1021–4; Reis, S. E., et al., Circulation 1998, 97: 23–5). Die sublinguale Verabreichung von 17β-Östradiol an Frauen nach der Menopause erhöht die Dauer einer Laufbandübung vor dem Auftreten von Ischämie (Rosano, G. M. C., et al., Lancet 1993, 342: 133–6).
Östrogen erhöht die Expression von Genen für wichtige vasodilatorische Enzyme, wie die Prostacyclin-Synthase und die Stickoxid-Synthase (Tabelle 1) (Weiner, C. P., et al., Proc Natl Acad Sci USA 1994, 91, 5212–6; Binko, J., et al., Am J Physiol. 1998, 274: H853–H859). Manche der raschen Wirkungen von Östrogen können daher auf Langzeiterhöhungen in der Expression der Gene für diese Enzyme in Gefäßgeweben zurückgeführt werden. Östrogen kann auch die Bioverfügbarkeit von Stickstoffoxid in Gefäßen erhöhen, indem es die Expression des Gens für die induzierbare Form von Stickoxid-Synthase erhöht (Binko, J., et al., Am J Physiol 1998, 274: H853–H859). Eine Langzeitverabreichung von Östrogen erhöht die Acetylcholin-vermittelte Koronargefäßerweiterung bei nicht-humanen Primaten (Williams, J. K., et al., Circulation 1990, 81: 1680–7; Williams, J. K., et al., Circulation 1997, 96: 1970–5); männlich-zu-weiblich Transsexuellen (McCrohon, J. A., et al., J Am Coll Cardiol 1997, 29: 1432–6; New, G., et al., J Am Coll Cardiol 1997, 29: 1437–44), Frauen nach der Menopause (Herrington, D. M., et al., Am J Cardiol 1994, 73: 951–2) und Frauen nach der Menopause mit Angina und normalen Koronararterien (Roque, M., et al., J Am Coll Cardiol 1998, 31: 139–43).
TABELLE 1. ÖSTROGEN-REGULIERTE GENE VON POTENZIELLER BEDEUTUNG IN DER VASKULÄREN PHYSIOLOGIE UND BEI GEFÄSSKRANKHEITEN (Quelle: Mendelsohn, M. E., und Karas, R. H., N Engl J Med, 1999, 340: 1801–11)
Östrogen beschleunigt das Endothelzellwachstum in vitro und in vivo (Morales, D. E., et al., Circulation 1995, 91: 755–63; Krasinski, K., et al., Circulation 1997, 95: 1768–72). Die rasche Re-Endothelialisierung, die durch Östrogen nach einer Gefäßverletzung induziert wird, kann teilweise auf eine erhöhte lokale Expression des vaskulären Endothelial-Wachstumsfaktors zurückgeführt werden. Östrogen hemmt auch die Apoptose von kultivierten Human-Endothelzellen in einer Östrogenrezeptor-abhängigen Weise (Spyridopoulos, I., et al., Circulation 1997, 95: 1505–14). Eine frühe Wiederherstellung der endothelialen Unversehrtheit durch Östrogen kann zu der Abschwächung der Reaktion auf eine Verletzung durch Erhöhen der Verfigbarkeit von Stickstoffoxid beitragen, welches direkt die Proliferation von Zellen der glatten Muskeln hemmen kann (Cornwell, T. L., et al., Am J Physiol 1994, 267: C1405–C1413). Östrogen hemmt direkt die Migration und Proliferation von Zellen der glatten Muskeln in vitro (Kolodgic, F. D., et al., Am J Pathol 1996, 148: 969–76; Bhalla, R. C., et al., Am J Physiol 1997, 272: HI996–H2003).
Somit hat Östrogen sowohl kurzzeitige als auch langzeitige Auswirkungen auf die Blutgefäßwand. Es wird angenommen, dass Östrogen die Bioverfügbarkeit von aus dem Endothel stammendem Stickstoffoxid beeinflusst und die Entspannung von Zellen der vaskulären glatten Muskeln durch Stickstoffoxid-vermittelte Erhöhungen von cyclischem Guanosinmonophosphat verursacht. Die Langzeitwirkungen von Östrogen sind zumindest teilweise auf Veränderungen in der Gen- und Proteinexpression der Gefäßzellen zurückzuführen, die durch den Östrogenrezeptor α, β oder beide vermittelt wird. Östrogen-regulierte Proteine beeinflussen die vaskuläre Funktion in einer autokrinen oder parakrinen Weise.
Die direkten Wirkungen von Östrogen auf die Gefäßanordnung fördern die Vasodilatation und hemmen die Entwicklung und das Fortschreiten von Atherosklerose. Jedoch können einige der nicht-vaskulären Wirkungen von Östrogen seine vorteilhaften vaskulären Wirkungen aufwiegen.
Brustkrebs ist eine Hormon-abhängige Krankheit. Frauen ohne funktionierende Eierstöcke, die niemals einen Östrogen-Ersatzstoff erhalten, entwickeln keinen Brustkrebs. Das Verhältnis weiblich-zu-männlich für die Krankheit ist etwa 150 zu 1. Eine Menge an Ergebnissen zeigen auf, dass Hormone eine kritische Rolle als Promotoren der Krankheit spielen. Für die meisten Epithel-Malignitäten zeigt ein log-log-Diagramm des Auftretens gegen das Alter eine geradlinige Zunahme mit jedem Lebensjahr. Eine ähnliche Darstellung für Brustkrebs zeigt die gleiche geradlinige Zunahme, aber mit einer Abnahme der Steigung, beginnend bei dem Alter der Menopause. Die drei Daten im Leben einer Frau, die einen Haupteinfluss auf das Auftreten von Brustkrebs haben, sind das Alter der Menarche, das Alter bei der ersten Terminschwanger schaft und das Alter der Menopause. Frauen, die die Menarche im Alter von 16 erleben, haben nur 50–60 Prozent des Lebenszeit-Brustkrebsrisikos von Frauen, die die Menarche im Alter von 12 erleben. Gleichermaßen verringert die Menopause, die 10 Jahre vor dem durchschnittlichen Alter (52 Jahre) auftritt, ob natürlich oder chirurgisch induziert, das Lebenszeit-Brustkrebsrisiko um etwa 35 Prozent. Verglichen mit nulliparen Frauen haben Frauen, die die erste Terminschwangerschaft im Alter von 18 haben, 30–40 Prozent des Brustkrebsrisikos. Somit ist die Länge des Lebens mit Menstruation – insbesondere der Anteil, der vor der ersten Terminschwangerschaft auftritt – eine wesentliche Komponente des Gesamtrisikos von Brustkrebs. Dieser Faktor kann 70 bis 80 Prozent der Abweichung bei der Brustkrebshäufigkeit in verschiedenen Ländern ausmachen.
Die internationale Verschiedenheit stellte einige der wichtigsten Rückschlüsse auf die hormonale Karzinogenese bereit. Eine Frau, die bis zum Alter von 80 in Nordamerika lebt, hat ein 1 zu 9-Risiko, invasiven Brustkrebs zu entwickeln. Asiatische Frauen haben ein Fünftel bis ein Zehntel des Brustkrebsrisikos von Frauen in Nordamerika oder Westeuropa. Asiatische Frauen haben wesentlich geringere Konzentrationen von Östrogenen und Progesteron. Diese Unterschiede können nicht auf einer genetischen Basis erklärt werden, weil asiatische Frauen, die in einer westlichen Umgebung leben, ein Risiko haben, das identisch zu demjenigen ihrer westlichen Gegenstücke ist. Diese Frauen unterscheiden sich auch bemerkenswert in Körpergröße und Gewicht von asiatischen Frauen in Asien; Körpergröße und Gewicht sind kritische Regulatoren des Alters der Menarche und haben wesentliche Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen von Östrogenen. (Lippman, M. E., Breast Cancer, Kapitel 91, in Harrison's Principles of Internal Medicine, 14. Aufl., 1998).
Die Menopause tritt in den USA natürlich bei einem durchschnittlichen Alter von 50 bis 51 Jahren auf. Da die Eierstöcke altern, verringert sich die Reaktion auf Hypophysen-Gonatropine (Follikel-stimulierendes Hormon [FSH] und Luteinisierungshormon [LH]), was anfänglich in kürzeren Follikelphasen (somit kürzeren Menstruationszyklen), weniger Ovulationen, verringerter Progesteronproduktion und mehr Unregelmäßigkeit in den Zyklen resultiert. Schließlich fällt die Reaktion der Follikel aus und sie produzieren kein Östrogen. Die Übergangsphase, während derer eine Frau das reproduktive Stadium verlässt, beginnt vor der Menopause. Sie wird als Klimakterium oder Perimenopause bezeichnet, obwohl viele Personen sie als Menopause bezeichnen.
Vorzeitige Menopause bezieht sich auf ein Versagen der Eierstöcke unbekannter Ursache, das vor dem Alter von 40 auftritt. Sie kann mit Rauchen, Leben in großer Höhe oder schlechtem Ernährungszustand assoziiert sein. Eine künstliche Menopause kann aus einer Oophorektomie, einer Chemotherapie, einer Bestrahlung des Beckens oder einem beliebigen anderen Verfahren resultieren, das die Eierstock-Blutversorgung beeinträchtigt.
Die Symptome des Klimakteriums reichen von nicht-existent bis schwer. Aufsteigende Hitze (Hitzewallungen) und Schwitzen, folgend auf vasomotorische Instabilität, betrifft 75% der Frauen. Die meisten haben aufsteigende Hitze für mehr als ein Jahr, und 25 bis 50% für mehr als 5 Jahre. Die Frau fühlt sich warm oder heiß und kann schwitzen, manchmal übermäßig. Die Haut, insbesondere des Kopfes und des Halses, wird rot und warm. Die aufsteigende Hitze, die von 30 Sekunden bis 5 Minuten andauern kann, kann von Kältegefühlen gefolgt sein. Die vasomotorischen Symptome der aufsteigenden Hitze fallen mit dem Beginn von LH-Pulsen (LH-Pulses) zusammen, aber nicht jeder Anstieg von LH ist mit einer aufsteigenden Hitze assoziiert, was darauf hindeutet, dass die Hypothalamus-Kontrolle von LH-Pulsen unabhängig von derjenigen der Hitzewallungen ist. Diese Unabhängigkeit wird durch das Auftreten von aufsteigender Hitze bei Frauen bestätigt, die ein Hypophysen-Versagen hatten und die kein LH und/oder FSH ausscheiden.
Psychologische und emotionale Symptome – einschließlich Müdigkeit, Reizbarkeit bzw. Ablenkbarkeit, Schlaflosigkeit, Unfähigkeit, sich zu konzentrieren, Depression, Gedächtnisverlust, Kopfschmerz, Angst und Nervosität und Furchtsamkeit können auftreten. Die Schlafunterbrechung durch wiederkehrende aufsteigende Hitze trägt zur Müdigkeit und Reizbarkeit bzw. Ablenkbarkeit bei. Zeitweiliger Schwindel, Parästhesie, Palpitationen und Tachykardie können ebenfalls auftreten. Nausea, Obstipation, Diarrhoe, Arthralgie, Myalgie, kalte Hände und Füße und Gewichtszunahme sind ebenfalls üblich.
Die große Verringerung des Östrogens führt zu tiefgreifenden Veränderungen im unteren Genitaltrakt; z.B. die Vaginalmucosa und die Vulvahaut werden dünner, die normale Bakterienflora verändert sich und die Labia minora, die Klitoris, der Uterus und die Eierstöcke nehmen an Größe ab. Eine Entzündung der Vaginamucosa (atrophe Vaginitis) kann verursachen, dass die Mucosa eine Erdbeer-Erscheinung (strawberry appearance) hat, und kann zu Miktionshäufigkeit und Harndrang, Vaginatrockenheit und Dyspareunie führen. Frauen neigen dazu, Beckenmuskeltonus zu verlieren und Harninkontinenz, Cystitis und Vaginitis zu entwickeln.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zum Behandeln von akutem oder chronischem Nierenversagen, Koronararterien-Krankheit oder Raynaudschem Phänomen, wobei die Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines Östrogenagonisten/-antagonisten an einen Patienten mit akutem oder chronischem Nierenversagen, Koronararterien-Krankheit oder Raynaudschem Phänomen umfassen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Verfahren ist der Östrogenagonist/-antagonist eine Verbindung der Formel (I):
worin:
A ausgewählt ist aus CH₂ und NR;
B, D und E unabhängig ausgewählt sind aus CH und N;
Y

(a) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R⁴,
(b) Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R⁴,
(c) C₃-C₈-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R⁴,
(d) C₃-C₈-Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R⁴,
(e) ein fünfgliedriger Heterocyclus, der bis zu zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -NR²-, und -S(O)_n-, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R⁴,
(f) ein sechsgliedriger Heterocyclus, der bis zu zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -NR²-, und -S(O)_n-, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R⁴, oder
(g) ein bicyclisches Ringsystem, bestehend aus einem fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der an einen Phenylring kondensiert ist, wobei der heterocyclische Ring bis zu zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -NR²-, und -S(O)_n-, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R⁴,

¹

(a) -(CH₂)_pW(CH₂)_q-,
(b) -O(CH₂)_pCR⁵R⁶-,
(c) -O(CH₂)_pW(CH₂)_q-,
(d) -OCHR²CHR³- oder
(e) -SCHR²CHR³-

(a) -NR⁷R⁸,
(b)
ist;

²

₂

⁴

(c) ein bicyclisches Amin, das fünf bis zwölf Kohlenstoffatome enthält, entweder verbrückt oder kondensiert und gegebenenfalls mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R⁴, substituiert,

¹

(a) -CH₂-,
(b) -CH=CH-,
(c) -O-,
(d) -NR²-,
(e) -S(O)_n-,
(f)
(g) -CR²(OH)-,
(h) -CONR²-,
(i) -NR²CO-,
(j)
oder
(k) -C≡C-

₁

₆

²

³

(a) Wasserstoff oder
(b) C₁-C₄-Alkyl

⁴

(a) Wasserstoff,
(b) Halogen,
(c) C₁-C₆-Alkyl,
(d) C₁-C₄-Alkoxy,
(e) C₁-C₄-Acyloxy,
(f) C₁-C₄-Alkylthio,
(g) C₁-C₄-Alkylsulfinyl,
(h) C₁-C₄-Alkylsulfonyl,
(i) Hydroxy-(C₁-C₄)alkyl
(j) Aryl-(C₁-C₄)alkyl
(k) -CO₂H,
(l) -CN,
(m) -CONHOR,
(n) -SO₂NHR,
(o) -NH₂,
(p) C₁-C₄-Alkylamino,
(q) C₁-C₄-Dialkylamino
(r) -NHSO₂R,
(s) -NO₂,
(t) -Aryl oder
(u) -OH

⁵

⁶

₁

₈

₃

₁₀

⁷

⁸

(a) Phenyl,
(b) ein C₃-C₁₀-carbocyclischer Ring, gesättigt oder ungesättigt;
(c) ein C₃-C₁₀-heterocyclischer Ring, der bis zu zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus -O-, -N, und -S-;
(d) H;
(e) C₁-C₆-Alkyl sind; oder
(f) einen 3- bis 8-gliedrigen Stickstoff-enthaltenden Ring mit R⁵ oder R⁶ bilden;

⁷

⁸

₁

₆

⁷

⁸

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verfahren ist der Östrogenagonist/-antagonist eine Verbindung der Formel (IA)
worin G
ist;
R⁴ H, OH, F oder Cl ist; und B und E unabhängig ausgewählt aus CH und N sind, oder ein optisches oder geometrisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, N-Oxid, Ester, quaternäres Ammoniumsalz oder ein Wirkstoffpräkursor davon.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verfahren ist der Östrogenagonist/-antagonist (–)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol oder ein optisches oder geometrisches Isomer davon; ein pharmazeutisch annehmbares Salz, N-Oxid, Ester, quaternäres Ammoniumsalz oder ein Wirkstoffpräkursor davon.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verfahren ist der Östrogenagonist/-antagonist (–)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol, D-Tartratsalz.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft Verfahren zum Behandeln von akutem oder chronischem Nierenversagen, Koronararterien-Krankheit oder Raynaudschem Phänomen unter Verwendung eines Östrogenagonisten/-antagonisten.
Die folgenden Begriffe sind unten definiert:
Die Begriffe "behandeln", "Behandlung" und "Behandeln" schließen eine vorbeugende (z.B. prophylaktische) und eine palliative Behandlung oder den Vorgang des Bereitstellens einer vorbeugenden oder palliativen Behandlung ein.
Der Begriff "Patient" bedeutet Tiere, insbesondere Säugetiere. Bevorzugte Patienten sind Menschen. Besonders bevorzugte Patienten sind Frauen nach der Menopause.
Ein Patient, der einer Verringerung von Lp(a) bedarf, ist ein Patient, der eine hohe Plasmakonzentration von Lp(a) hat. Es wird angenommen, dass ein menschlicher Patient, der eine Plasmakonzentration von Lp(a) hat, die höher als etwa 30 mg/dl ist, einer Verringerung von Plasma-Lp(a) bedarf.
"Nachteilige Wirkungen, die mit Östrogen assoziiert sind" schließen Berührungsschmerzhaftigkeit bzw. Empfindlichkeit der Brust, Blähungen, Kopfschmerz, erhöhte Blutgerinnung und Menstruationsbluten bei Frauen ein. Eine Östrogentherapie ohne Entgegenwirken erhöhte das Risiko eines Endrometriumkarzinoms. Frauen mit Langzeit-Östrogentherapie können ein erhöhtes Risiko haben, das nicht durch begleitendes Progestin abgewendet wird (N Engl J Med 1995, 332: 1589).
Der Begriff "Frauen nach der Menopause" schließt nicht nur Frauen fortgeschrittenen Alters ein, die die Menopause durchschritten haben, sondern auch Frauen, die hysterektomisiert wurden oder aus einem anderen Grund eine unterdrückte Östrogenproduktion haben, wie diejenigen, die sich einer Langzeitverabreichung von Corticosteroiden unterzogen, die am Cushing-Syndrom leiden oder die Gonadendysgenesie haben.
"Brustkrebs" ist als eine maligne Proliferation von Epithelzellen definiert, die die (Drüsen) Gänge oder Läppchen der Brust auskleiden.
Ein "Östrogenagonist/-antagonist ist eine Verbindung, die einige der gleichen Rezeptoren wie Östrogen beeinflusst, aber nicht alle, und in manchen Fällen wirkt sie Östrogen entgegen und blockiert es. Sie ist auch als ein "selektiver Östrogenrezeptor-Modulator" (SERM) bekannt. Östrogenagonisten/-antagonisten können auch als Antiöstrogene bezeichnet werden, obwohl sie etwas östrogene Aktivität bei manchen Östrogenrezeptoren haben. Östrogenagonisten/-antagonisten sind daher nicht das, was gewöhnlich als "reine Antiöstrogene" bezeichnet wird. Antiöstrogene, die auch als Agonisten wirken können, werden als Typ I-Antiöstrogene bezeichnet. Typ I-Antiöstrogene aktivieren den Östrogenrezeptor, um für eine verlängerte Zeit eng in dem Nucleus zu binden, aber mit verminderter Rezeptorauffüllung (Clark, et al., Steroids 1973, 22: 707; Capony et al., Mol Cell Endocrinol, 1975, 3: 233).
Die vaskuläre Reaktivität bezieht sich auf die Fähigkeit eines Blutgefäßes, sich zu erweitern und zu kontrahieren, nachdem bestimmte Stimuli präsentiert wurden. Die Fähigkeit eines Blutgefäßes, angemessen auf die Stimuli zu reagieren, ist wichtig. Z.B. resultiert die Konstriktion von Blutgefäßen während eines ischämischen Ereignisses in weiterer Ischämie und kann den Schaden, der durch die Ischämie verursacht wurde, exazerbieren.
Schlaganfall ist eine der häufigsten Todesursachen in den Vereinigten Staaten. Der Begriff cerebrovaskuläre Krankheit wurde ebenfalls verwendet, um einen Schlaganfall zu beschreiben. Ein Schlaganfall kann sowohl ischämische Ereignisse, die typischerweise durch atherosklerotische oder hypertensive Stenose, Thrombosen oder Embolie verursacht werden, als auch hämorrhagische Ereignisse, die typischerweise zu einem Bluten in dem Hirngewebe, dem epiduralen, subduralen oder subarachnoiden Raum oder Kombinationen davon führen, umfassen.
Der Myokardinfarkt wird auch Herzanfall genannt. Ein Herzanfall tritt auf, wenn das Herzgewebe durch eine nicht-angemessene Zufuhr von Blut an das Herzgewebe geschädigt wird.
Die periphere arterielle Verschlusskrankheit ist typischerweise als eine Okklusion der Blutzufuhr zu den Extremitäten durch atherosklerotische Plaques (Atherome), einen Thrombus oder eine Embolie definiert.
Das Raynaudsche Phänomen ist eine Krankheit, die sekundär zu anderen Zuständen ist und durch Spasmen der Arteriolen, üblicherweise in den Fingern bzw. Zehen, und gelegentlich in andern akralen Teilen, wie der Nase oder der Zunge, mit zeitweiligem Pallor oder Cyanose, charakterisiert. Das Raynaudsche Phänomen wird durch Exposition gegenüber Kälte oder emotionaler Aufregung herbeigeführt. Häufig tritt Parästhesie auf.
Die Östrogenagonisten/-antagonisten der Erfindung sind wirksam beim Verbessern oder Aufrechterhalten der vaskulären Gesundheit. Durch Verbessern oder Aufrechterhalten der vaskulären Gesundheit sind die Verfahren und Kits der Erfindung geeignet zum Behandeln einer Vielzahl von speziellen Zuständen. Diese Zustände umfassen Myokardinfarkt, Schlaganfall, vaskuläre Reaktivität, Koronararterien-Krankheit (coronary artery disease) (CAD), wie Athe rosklerose, akutes und chronisches Nierenversagen, periphere arterielle Verschlusskrankheit und Raynaudsches Phänomen.
Die Östrogenagonisten/-antagonisten der Erfindung sind auch zum Verringern des Serum-Lipoprotein(a) (Lp(a)) bei einem Patienten verwendbar. Durch Verringern von Lp(a) wird das Risiko für zukünftige koronare Herzerkrankungsereignisse verringert.
Die Östrogenagonisten/-antagonisten der Erfindung können systemisch oder lokal verabreicht werden. Für eine systemische Verwendung werden die Östrogenagonisten und -antagonisten hierin für eine parenterale Abgabe (z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal oder transdermal) oder eine enterale Abgabe (z.B. oral oder rektal) gemäß den konventionellen Verfahren formuliert. Die intravenöse Verabreichung kann durch eine Reihe von Injektionen oder durch eine kontinuierliche Infusion über eine verlängerte Dauer stattfinden. Die Verabreichung durch Injektion oder über andere Wege einer einzelnen Verabreichung in bestimmten Abständen (discretely spaced administration) kann im Intervall durchgeführt werden, die von wöchentlich bis zu ein- bis drei- oder mehrmals täglich reichen.
Bevorzugte Östrogenagonisten/-antagonisten der vorliegenden Erfindung schließen die in US 5 552 412 beschriebenen Verbindungen ein. Jene Verbindungen sind durch die Formel, die hierin als die unten angegebene Formel (I) bezeichnet wird, beschrieben:
worin:
A ausgewählt ist aus CH₂ und NR;
B, D und E unabhängig ausgewählt sind aus CH und N;
Y

(a) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R⁴;
(b) Naphthyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R⁴;
(c) C₃-C₈-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R⁴;
(d) C₃-C₈-Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R⁴;
(e) ein fünfgliedriger Heterocyclus, der bis zu zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -NR²-, und -S(O)_n-, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R⁴;
(f) ein sechsgliedriger Heterocyclus, der bis zu zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -NR²-, und -S(O)_n-, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R⁴; oder
(g) ein bicyclisches Ringsystem, bestehend aus einem fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der an einen Phenylring kondensiert ist, wobei der heterocyclische Ring bis zu zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -NR²-, und -S(O)_n-, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R⁴;

¹

(a) -NR⁷R⁸,
(b)

²

₂

⁴

(c) ein bicyclisches Amin, das fünf bis zwölf Kohlenstoffatome enthält, entweder verbrückt oder kondensiert und gegebenenfalls mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R⁴, substituiert, ist; oder

¹

(a) -CH₂-;
(b) -CH=CH-;
(c) -O-;
(d) -NR²-;
(e) -S(O)_n-;
(f)
(g) -CR²(OH)-;
(h) -CONR²-;
(i) -NR²CO-;
(j)
oder
(k) -C≡C-

₁

₆

²

³

(a) Wasserstoff; oder
(b) C₁-C₄-Alkyl

⁴

(a) Wasserstoff;
(b) Halogen;
(c) C₁-C₆-Alkyl;
(d) C₁-C₄-Alkoxy;
(e) C₁-C₄-Acyloxy;
(f) C₁-C₄-Alkylthio;
(g) C₁-C₄-Alkylsulfinyl;
(h) C₁-C₄-Alkylsulfonyl;
(i) Hydroxy-(C₁-C₄)alkyl;
(j) Aryl-(C₁-C₄)alkyl;
(k) -CO₂H;
(l) -CN;
(m) -CONHOR;
(n) -SO₂NHR;
(o) -NH₂;
(p) C₁-C₄-Alkylamino;
(q) C₁-C₄-Dialkylamino;
(r) -NHSO₂R;
(s) -NO₂;
(t) -Aryl; oder
(u) -OH

⁵

⁶

₁

₈

₃

₁₀

⁷

⁸

(a) Phenyl;
(b) ein C₃-C₁₀-carbocyclischer Ring, gesättigt oder ungesättigt;
(c) ein C₃-C₁₀-heterocyclischer Ring, der bis zu zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus -O-, -N, und -S-;
(d) H;
(e) C₁-C₆-Alkyl sind; oder
(f) einen 3- bis 8-gliedrigen Stickstoff-enthaltenden Ring mit R⁵ oder R⁶ bilden; R⁷ und R⁸ entweder in linearer oder in Ringform gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C₁-C₆-Alkyl, Halogen, Alkoxy, Hydroxy und Carboxy, substituiert sein können;

⁷

⁸

Zusätzlich bevorzugte Verbindungen der Erfindung, die auch in dem US-Patent Nr. 5 552 412 offenbart sind, werden durch die Formel, die hierin als Formel (IA) bezeichnet ist, beschrieben:
worin G
ist;
R⁴ H, OH, F oder Cl ist; und B und E unabhängig ausgewählt sind aus CH und N.
Besonders bevorzugte Verbindungen für die Verfahren der Erfindung sind:
cis-6-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
(–)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol;
cis-1-[6'-Pyrrolidinoethoxy-3'-pyridyl]-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin;
1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-(4''-fluorphenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
cis-6-(4-Hydroxyphenyl)-5-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol; und
1-(4'-Pyrrolidinoethoxyphenyl)-2-phenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Ein besonders bevorzugtes Salz von (–)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol ist das D-Tartratsalz.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Östrogenagonisten/-antagonisten dieser Erfindung können aus der Verbindung selbst gebildet werden oder aus einem beliebigen ihrer Ester und schließen die pharmazeutisch annehmbaren Salze ein, die oft in der pharmazeutischen Chemie verwendet werden. Z.B. können die Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Sulfonsäure, einschließlich solcher Mittel, wie Naphthalinsulfon-, Methansulfon- und Toluolsulfon säuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Brenztraubensäure, Metaphosphorsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Phthalsäure, Milchsäure und dergleichen, am stärksten bevorzugt mit Salzsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Essigsäure oder Propionsäure gebildet werden.
Die Östrogenagonisten/-antagonisten dieser Erfindung, wie oben diskutiert, können in der Form pharmazeutisch annehmbarer Salze verabreicht werden. Die Salze werden zweckmäßigerweise, wie in der organischen Chemie üblich, gebildet, indem die Verbindung dieser Erfindung mit einer geeigneten Säure, wie sie oben beschrieben wurde, zur Reaktion gebracht wird. Die Salze werden rasch in hohen Ausbeuten bei gemäßigten Temperaturen gebildet und werden oft hergestellt, indem lediglich die Verbindung aus einem geeigneten Säure-Waschschritt als dem letzten Schritt der Synthese isoliert wird. Die Salz-bildende Säure wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder wässrigen organischen Lösungsmittel, wie einem Alkanol, Keton oder Ester, gelöst. Andererseits, wenn die Verbindung dieser Erfindung in der Form der freien Base gewünscht wird, wird sie gemäß der üblichen Praxis aus einem basischen letzten Waschschritt isoliert. Eine bevorzugte Technik zum Herstellen von Hydrochloriden ist es, die freie Base in einem geeigneten Lösungsmittel zu lösen und die Lösung gründlich zu trocknen, wie über Molekularsieben, bevor Chlorwasserstoffgas hindurchperlen gelassen wird. Ein bevorzugtes Salz von (–)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol ist das D-(–)-Tartratsalz. Es wird auch erkannt werden, dass es möglich ist, amorphe Formen des Östrogenagonisten/-antagonisten zu verabreichen.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Salze" schließt sowohl pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze als auch pharmazeutisch annehmbare kationische Salze ein. Es ist beabsichtigt, dass der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare kationische Salze" als solche Salze, wie die Alkalimetallsalze (z.B. Natrium und Kalium), Erdalkalimetallsalze (z.B. Calcium und Magnesium), Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit organischen Aminen, wie Benzathin (N,N'-Dibenzylethylendiamin), Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin), Benethamin (N-Benzylphenethylamin), Diethylamin, Piperazin, Tromethamin (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol) und Procain, definiert ist, aber nicht darauf beschränkt ist. Es ist beabsichtigt, dass der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze" solche Salze, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Hydrogensulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Dihydrogenphosphat-, Acetat-, Succinat-, Citrat-, Methansulfonat- (Mesylat) und p-Toluolsulfonat- (Tosylat) Salze definiert, aber nicht darauf beschränkt ist.
Ein Fachmann mit gewöhnlichem Kenntnisstand in dem Fachgebiet wird erkennen, dass bestimmte Östrogenagonisten/-antagonisten dieser Erfindung eines oder mehrere Atome enthalten wird, die in einer bestimmten stereochemischen, Tautomer- oder geometrischen Konfiguration sein können, was zu Stereoisomeren, Tautomeren und Konfigurationsisomeren führt. Alle solchen Tautomere und Isomere und Gemische davon sind in diese Erfindung eingeschlossen. Hydrate und Solvate der Verbindungen dieser Erfindung sind ebenfalls eingeschlossen.
Der Gegenstand der Erfindung schließt auch Isotopen-markierte Östrogenagonisten/-antagonisten ein, die, bis auf die Tatsache, dass eines oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl, die von der Atommasse oder Massenzahl verschieden ist, die gewöhnlich in der Natur gefunden wird, ersetzt ist, mit jenen oben offenbarten strukturell identisch sind. Beispiele von Isotopen, die in Verbindungen der Erfindung eingeschlossen werden können, schließen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel Fluor und Chlor wie ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F bzw. ³⁶Cl, ein. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, Wirkstoffpräkursoren davon und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen und der Wirkstoffpräkursoren, die die zuvor genannten Isotope und/oder andere Isotope von anderen Atomen enthalten, liegen innerhalb des Rahmens dieser Erfindung. Bestimmte Isotopen-markierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, z.B. jene, in die radioaktive Isotope, wie ³H und ¹⁴C, inkorporiert sind, sind nützlich in Assays auf Wirkstoff- und/oder Substratverteilung in Geweben. Tritium-Markierung, d.h. ³H- und Kohlenstoff-14-Markierung, d.h. ¹⁴C-Isotope, sind aufgrund der Einfachheit ihrer Herstellung und Detektierbarkeit besonders bevorzugt. Weiterhin kann die Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d.h. ²H, bestimmte therapeutische Vorteile bieten, die aus einer gößeren metabolischen Stabilität resultieren, z.B. einer erhöhten in vivo-Halbwertszeit oder verringerten Dosierungsanforderungen, und kann daher unter bestimmten Umständen bevorzugt sein. Isotopen-markierte Verbindungen dieser Erfindung und Wirkstoffpräkursoren davon können allgemein hergestellt werden, indem die bekannten oder in der Literatur beschriebenen Verfahren durchgeführt werden und indem ein nicht-Isotopen-markiertes Reagens durch ein leicht verfügbares Isotopen-markiertes Reagens ersetzt wird.
Jene Fachleute mit gewöhnlichen Kenntnissen in dem Fachgebiet werden erkennen, dass physiologisch aktive Verbindungen, die zugängliche Hydroxygruppen haben, in der Form von pharmazeutisch annehmbaren Estern verabreicht werden können. Die Verbindungen dieser Erfindung können wirksam als ein Ester verabreicht werden, der an den Hydroxygruppen gebildet ist, gerade so, wie jemand mit Kenntnissen in pharmazeutischer Chemie erwarten würde. Es ist möglich, wie es in der pharmazeutischen Chemie lange bekannt ist, die Rate bzw. Geschwindigkeit oder Dauer der Wirkung der Verbindung durch angemessenes Auswählen von Estergruppen anzupassen.
Bestimmte Estergruppen sind bevorzugt, wenn eine Verbindung dieser Erfindung einen Ester enthält. Die Östrogenagonisten-/antagonisten, einschließlich der Verbindungen der Formel I, IA, II, III, IV, V, Va oder VI, können Estergruppen an verschiedenen Positionen, wie hierin oben definiert, enthalten, wobei diese Gruppen durch -COOR⁹ dargestellt sind, wobei R⁹ C₁-C₁₄-Alkyl, C₁-C₃-Chloralkyl, C₁-C₃-Fluoralkyl, C₅-C₇-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl, mo no- oder disubstituiert mit C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Chlor, Fluor oder Tri(chlor- oder -fluor-)methyl, ist.
Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff "wirksame Menge" eine Menge der Verbindung, die in der Lage ist, die beschriebenen pathologischen Zustände zu behandeln. Die spezifische Dosis einer Verbindung, die gemäß dieser Erfindung verabreicht wird, wird natürlich durch die speziellen Umstände, die den Fall umgeben, einschließlich z.B. der verabreichten Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem Zustand des Patienten und der Schwere des behandelten pathologischen Zustands, bestimmt werden.
Die Dosis einer Verbindung dieser Erfindung, die an eine Person verabreicht werden soll, ist ziemlich weit variabel und Gegenstand der Beurteilung des behandelnden Arztes. Es sollte angemerkt werden, dass es notwendig sein kann, die Dosis einer Verbindung anzupassen, wenn sie in der Form eines Salzes, wie ein Laurat, verabreicht wird, wobei die Salz-bildende Gruppierung davon ein merkliches Molekulargewicht hat.
Die folgenden Dosierungsmengen und andere Dosierungsmengen, die an anderer Stelle in dieser Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen dargelegt sind, sind für eine durchschnittliche menschliche Person mit einem Gewicht von etwa 65 kg bis etwa 70 kg. Der sachkundige Fachmann bzw. praktische Arzt wird leicht in der Lage sein, basierend auf der medizinischen Vorgeschichte der Person die Dosierungsmenge zu bestimmen, die für eine Person erforderlich ist, deren Gewicht außerhalb des 65 kg- bis 70 kg-Bereiches liegt. Alle hierin und in den beigefügten Ansprüchen dargelegten Dosen sind tägliche Dosen der freien Basenform der Östrogenagonisten-/antagonisten. Die Berechnung der Dosierungsmenge für andere Formen der freien Basenform, wie Salze oder Hydrate, wird leicht durch Ausführen eines einfachen Verhältnisses bezüglich der Molekulargewichte der beteiligten Spezies erreicht.
Der allgemeine Rahmen wirksamer Verabreichungsraten bzw. -geschwindigkeiten der Östrogenagonisten/-antagonisten ist von etwa 0,001 mg/Tag bis etwa 200 mg/Tag. Ein bevorzugter Bereich der Rate ist etwa 0,010 mg/Tag bis etwa 100 mg/Tag. Natürlich ist es häufig praktisch, die tägliche Dosis der Verbindung in Portionen zu verschiedenen Stunden des Tages zu verabreichen. Jedoch wird in jedem gegebenen Fall die Menge der verabreichten Verbindung von solchen Faktoren abhängen, wie der Potenz des spezifischen Östrogenagonisten/-antagonisten, der Löslichkeit der Verbindung, der verwendeten Formulierung und dem Verabreichungsweg.
Verfahren zu Formulierung sind im Fachgebiet gut bekannt und z.B. in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19. Auflage (1995), offenbart. Pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung innerhalb der vorliegenden Erfindung können in der Form von sterilen, nicht-pyrogenen, flüssigen Lösungen oder Suspensionen, beschichteten Kapseln, Suppositorien, lyophilisierten Pulvern, transdermalen Pflastern oder anderen Formen sein, die im Fachgebiet bekannt sind.
Kapseln werden hergestellt, indem die Verbindung mit einem geeigneten Verdünnungsmittel vermischt wird und die geeignete Menge des Gemisches in Kapseln gefüllt wird. Die üblichen Verdünnungsmittel schließen inerte, gepulverte Substanzen, wie viele verschiedene Arten von Stärke, gepulverte Cellulose, insbesondere kristalline und mikrokristalline Cellulose, Zucker, wie Fructose, Mannit und Saccharose, Getreidemehle und ähnliche essbare Pulver, ein.
Tabletten werden durch direktes Verpressen, durch Feuchtgranulierung oder durch Trockengranulierung hergestellt. Ihre Formulierungen schließen gewöhnlich Verdünnungsmittel, Bindemittel, Schmier- bzw. Gleitmittel und Zerfallsförderer sowie die Verbindung ein. Typische Verdünnungsmittel schließen z.B. verschiedene Typen von Stärke, Lactose, Mannit, Kaolin, Calciumphosphat oder Sulfat, anorganische Salze, wie Natriumchlorid, und gepulverten Zucker ein. Gepulverte Cellullose-Derivate sind ebenfalls verwendbar. Typische Tabletten-Bindemittel sind Substanzen, wie Stärke, Gelatine und Zucker, wie Lactose, Fructose, Glucose und dergleichen. Natürliche und synthetische Gummis sind ebenfalls zweckmäßig, einschließlich Akaziengummi, Alginaten, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidin und dergleichen. Polyethylenglykol, Ethylcellulose und Wachse können ebenfalls als Bindemittel dienen.
Ein Schmier- bzw. Gleitmittel kann in einer Tablettenformulierung notwendig sein, um zu verhindern, dass die Tablette und die Stanzen in der Presse verkleben. Das Schmier- bzw. Gleitmittel wird aus solchen rutschigen Feststoffen, wie Talk, Magnesium- und Calciumstearat, Stearinsäure und hydrierten Pflanzenölen, ausgewählt.
Tablettenzerfallsförderer sind Substanzen, die den Zerfall einer Tablette ermöglichen bzw. erleichtern, um eine Verbindung freizusetzen, wenn die Tablette feucht wird. Sie schließen Stärken, Tone, Cellulosen, Algine und Gummis ein, insbesondere Getreide- bzw. Mais- und Kartoffelstärken, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Holzcellulose, pulverisierter natürlicher Schwamm (powdered natural sponge), Kationenaustauscherharze, Alginsäure, Guargummi, Citruspulpe (citrus pulp) und Carboxymethylcellulose, die sowie auch Natriumlaurylsulfat, verwendet werden können.
Tabletten sind oft mit Zucker als einem geschmacksgebenden Mittel und einem Dichtungsmittel beschichtet oder mit Film-bildenden, schützenden Mitteln, um die Auflösungseigenschaften der Tablette zu modifizieren. Die Verbindungen können auch als Kautabletten formuliert sein, indem große Mengen von angenehm schmeckenden Substanzen, wie Mannit, in der Formulierung verwendet werden, wie es im Fachgebiet nun gut etabliert ist.
Wenn es gewünscht ist, eine Verbindung als ein Suppositorium zu verabreichen, können die typischen Grundlagen verwendet werden. Kakaobutter ist eine traditionelle Suppositorium-Grundlage, die durch Hinzufügen von Wachsen modifiziert werden kann, um ihren Schmelzpunkt leicht zu erhöhen. Wassermischbare Grundlagen für Suppositorien, die insbesondere Polyethylenglykole mit verschiedenen Molekulargewichten umfassen, sind in breiter Verwendung.
Die Wirkung der Verbindungen kann durch geeignete Formulierung verzögert oder verlängert werden. Z.B. kann ein langsam lösliches Pellet der Verbindung hergestellt werden und in eine Tablette oder Kapsel eingearbeitet sein. Die Technik kann verbessert werden, indem Pellets mit mehreren verschiedenen Auflösungsgeschwindigkeiten hergestellt werden und die Kapseln mit einer Mischung dieser Pellets gefüllt werden. Tabletten oder Kapseln können mit einem Film beschichtet sein, der der Auflösung für eine vorhersehbare Zeitdauer widersteht. Topische Formulierungen können so entwickelt werden, dass sie eine verzögerte und/oder verlängerte perkutane Absorption einer Verbindung ergeben. Sogar die parenteralen Präparate können lang wirkend hergestellt werden, indem die Verbindung in öligen oder emulgierten Vehikeln gelöst oder suspendiert wird, die es ihr erlauben, sich nur langsam in dem Serum zu verteilen.
Zusätzlich kann ein Östrogenagonist-/antagonist in Kombination mit anderen pharmazeutischen Mitteln, wie Cholesterinbiosynthese-Hemmer und Cholsterinabsorption-Hemmer, insbesondere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer und HMG-CoA-Synthase-Hemmer, HMG-CoA-Reduktase- und -Synthase-Genexpressions-Hemmer, CETP-Hemmer, Gallensäure-Sequestrationsmittel, Fibrate, ACAT-Inhibitoren, Squalen-Synthetase-Hemmer, Antioxidantien und Niacin, verabreicht werden. Die Östrogenagonisten-/antagonisten der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit natürlich vorkommenden Verbindungen verabreicht werden, die so wirken, dass die Cholesterin-Plasma-Level verringert werden. Diese natürlich auftretenden Verbindungen werden im Allgemeinen Nutraceuticals genannt und schließen z.B. Knoblauchextrakt, Benecol^® und Niacin ein.
Spezifische Cholesterinabsorption-Hemmer und Cholesterinbiosynthese-Hemmer sind unten im Detail beschrieben. Zusätzliche Cholesterinabsorption-Hemmer sind den Fachleuten in dem Fachgebiet bekannt und sind z.B. in PCT WO 94/00480 beschrieben.
Jeder HMG-CoA-Reduktase-Hemmer kann als eine zusätzliche Verbindung in dem Kombinationstherapie-Aspekt der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden. Der Begriff HMG-CoA-Reduktase-Hemmer bezieht sich auf eine Verbindung, die die Biosynthese von Hydroxymethylglutaryl-Coenzym A zu Mevalonsäure, wie sie durch das Enzym HMG-CoA-Reduktase katalysiert wird, hemmt. Eine solche Hemmung kann leicht durch einen Fachmann auf dem Gebiet gemäß der Standardassays (z.B. Methods of Enzymology, 71: 455–509 (1981); und die darin zitierten Literaturverweise) bestimmt werden. Eine Vielzahl dieser Verbindungen sind beschrieben, und es wird unten darauf verwiesen. Das US-Patent Nummer 4 231 938 offenbart bestimmte Verbindungen, die nach der Kultivierung eines Mikroorganismus isoliert wurden, der zu dem Genus Aspergillus gehört, wie Lovastatin. Das US-Patent Nummer 4 444 784 offenbart ebenfalls synthetische Derivate der zuvor genannten Verbindungen, wie Simvastatin. Zusätzlich offenbart das US-Patent Nummer 4 739 073 bestimmte substituierte Indole, wie Fluvastatin. Weiterhin offenbart das US-Patent Nr. 4 346 227 ML-236B-Derivate, wie Pravastatin. Zusätzlich lehrt EP 491 226 bestimmte Pyridyldihydroxyheptensäuren, wie Rivastatin. Das US-Patent Nummer 4 647 576 offenbart auch bestimmte 6-[2-(substituiertes-Pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one, wie Atorvastatin. Andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer werden dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sein. Beispiele der vermarkteten Produkte, die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer enthalten, die in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen Baycol^®, Lescol^®, Lipitor^®, Mevacor^®, Pravachol^® und Zocor^® ein.
Jeder HMG-CoA-Synthase-Hemmer kann als die zweite Verbindung in dem Kombinationstherapie-Aspekt dieser Erfindung verwendet werden. Der Begriff HMG-CoA-Synthase-Hemmer bezieht sich auf eine Verbindung, die die Biosynthese von Hydroxyrnethylglutaryl-Coenzym A aus Acetyl-Coenzym A und Acetoacetyl-Coenzym A, die durch das Enzym HMG-CoA-Synthase katalysiert wird, hemmt. Eine solche Hemmung kann durch einen Fachmann auf dem Gebiet leicht gemäß der Standardassays (z.B. Methods of Enzymology, 35: 155–160 (1975); und Methods of Enzymology, 110: 19–26 (1985); und die darin zitierten Literaturverweise) bestimmt werden. Eine Vielzahl dieser Verbindungen ist beschrieben, und es wird unten darauf verwiesen. Das US-Patent Nummer 5 120 729 offenbart bestimmte β-Lactam-Derivate. Das US-Patent Nummer 5 064 856 offenbart bestimmte Spiro-Lacton-Derivate, die durch Kultivieren des Mikroorganismus MF5253 hergestellt wurden. Das US-Patent Nummer 4 847 271 offenbart bestimmte Oxetan-Verbindungen, wie 11-(3-Hydroxymethyl-4-oxo-2-oxetayl)-3,5,7-trimethyl-2,4-undecadiensäure-Derivate. Andere HMG-CoA-Synthase-Hemmer werden dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sein.
Jede Verbindung, die die HMG-CoA-Reduktase-Genexpression verringert, kann als eine zweite Verbindung in dem Kombinationstherapie-Aspekt dieser Erfindung verwendet werden. Diese Mittel können HMG-CoA-Reduktase-Transkriptionshemmer sein, die die Transkription der DNA blockieren, oder -Translationshemmer, die die Translation von mRNA, die für die HMG-CoA-Reduktase codiert, in ein Protein verhindern. Solche Hemmer können die Transkription oder Translation entweder direkt beeinflussen oder sie können durch eines oder mehrere Enzyme in der Cholesterin-Biosynthese-Kaskade in Verbindungen durch Biotransformation überführt werden, die die zuvor genannten Attribute haben, oder sie können zu einer Akkumulation eines Isopren-Metaboliten führen, der die zuvor genannten Aktivitäten hat. Eine solche Regulation wird durch den Fachmann auf dem Gebiet gemäß der Standardassays (Methods of Enzymology, 110: 9–19, 1985) leicht bestimmt. Mehrere solcher Verbindungen sind beschrieben, und es wird unten darauf verwiesen, jedoch werden dem Fachmann auf dem Gebiet andere Hemmer der HMG-CoA-Reduktase-Genexpression bekannt sein. US-Patent Nummer 5 041 432 offenbart bestimmte 15-substituierte Lanosterin-Derivate. Andere oxidierte Sterine, die die Biosynthese von HMG-CoA-Reduktase unterdrücken, werden durch E. I. Mercer (Prog. Lip. Res., 32: 357–416, 1993) diskutiert.
Jede Verbindung mit Aktivität als ein CETP-Hemmer kann als eine zweite Verbindung in dem Kombinationstherapie-Aspekt der vorliegenden Erfindung dienen. Der Begriff CETP- Hemmer bezieht sich auf Verbindungen, die den Cholesterinester-Transfer-Protein (CETP)-vermittelten Transport von verschiedenen Cholesterinestern und Triglyceriden von HDL zu LDL und VLDL hemmen. Eine Vielzahl dieser Verbindungen sind beschrieben, und es wird unten darauf verwiesen, jedoch werden dem Fachmann auf dem Gebiet andere CETP-Hemmer bekannt sein. US-Patent Nummer 5 512 548 offenbart bestimmte Polypeptid-Derivate mit Aktivität als CETP-Hemmer, während bestimmte CETP-hemmende Rosenonolacton-Derivate und Phosphat-enthaltende Analoga von Cholesterinestern in J. Antibiot., 49(8): 815–816 (1996), bzw. Bioorg. Med. Chem. Lett., 6: 1951–1954 (1996), offenbart sind. Andere CETP-Hemmer, die in Kombination mit Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, werden in WO 99/20302, EP 796846 , EP818197 , EP 818448 , WO 99/14204, WO 99/41237, WO 95/04755, WO 96/15141, WO 96/05227, DE 19704244 , DE19741051 , DE 19741399 , DE 19704243 , DE 19709125 , DE 19627430 , DE 19832159 , DE 19741400 , JP 11049743 und JP 09059155 offenbart. Bevorzugte CETP-Hemmer, die in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen
[2R,4S]-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
[2S,4S]-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-methoxymethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
[2R,4S]-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-2-hydroxyethylester;
[2S,4S]-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
[2R,4S]-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
[2S,4S]-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurepropylester; und
[2R,4S]-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurepropylester;
[2S,4S]-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-isopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
[2S,4S]-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-6-chlor-2-cyclopropyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
[2S,4S]-2-Cyclopropyl-4-[(3,5-dichlorbenzyl)methoxycarbonylamino]-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
[2S,4S]-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-tert.-butylester;
[2S,4S]-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
[2S,4S]-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-cyclobutyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
[2R,4S]-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
[2S,4S]-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-methoxymethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureisopropylester;
[2R,4S]-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäure-2-hydroxyethylester;
[2S,4S]-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
[2R,4S]-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäureethylester;
[2S,4S]-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-cyclopropyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurepropylester; und
[2R,4S]-4-[(3,5-Bistrifluormethylbenzyl)methoxycarbonylamino]-2-ethyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-carbonsäurepropylester und pharmazeutisch annehmbare Salze und Wirkstoffpräkursoren davon und Salze der Wirkstoffpräkursoren ein.
Jeder ACAT-Hemmer kann als die zweite Verbindung in dem Kombinationstherapie-Aspekt dieser Erfindung dienen. Der Begriff ACAT-Hemmer bezieht sich auf Verbindungen, die die intrazelluläre Veresterung von Nahrungscholesterin durch das Enzym Acyl-CoA:Cholesterin-Acyltransferase hemmen. Eine solche Hemmung kann durch einen Fachmann auf dem Gebiet leicht gemäß der Standardassays bestimmt werden, wie das Verfahren von Heider et al., beschrieben in Journal of Lipid Research, 24: 1127 (1983). Eine Vielzahl dieser Verbindungen ist beschrieben und es wird unten darauf verwiesen, jedoch werden dem Fachmann auf dem Gebiet andere ACAT-Hemmer bekannt sein. US-Patent Nr. 5 510 379 offenbart bestimmte Carboxysulfonate, während WO 96/26948 und WO 96/10559 beide Harnstoff-Derivate mit ACAT-hemmender Aktivität offenbaren.
Jede Verbindung mit Aktivität als Squalen-Synthetase-Hemmer kann als eine zusätzliche Verbindung in dem Kombinationstherapie-Aspekt der vorliegenden Erfindung dienen. Der Begriff Squalen-Synthetase-Hemmer bezieht sich auf Verbindungen, die die Kondensation von zwei Molekülen Farnesylpyrophosphat unter Bildung von Squalen hemmen, eine Reaktion, die durch das Enzym Squalen-Synthetase katalysiert wird. Eine solche Hemmung wird durch den Fachmann auf dem Gebiet leicht gemäß der Standardmethodik (Methods of Enzymology, 15: 393–454 (1969), und Methods of Enzymology, 110: 359–373 (1985), und die darin zitierten Literaturverweise) bestimmt. Eine Zusammenfassung von Squalen-Synthetase-Hemmern wurde in Curr. Op. Ther. Patents, 861–4 (1993), aufgestellt (complied). Die europäische Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer 0 567 026 A1, offenbart bestimmte 4,1-Benzoxazepin-Derivate als Squalen-Synthetase-Hemmer und ihre Verwendung bei der Behandlung von Hy percholesterinämie und als Fungizide. Die europäische Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer 0 645 378 A1, offenbart bestimmte sieben- oder achtgliedrige Heterocyclen als Squalen-Synthetase-Hemmer und ihre Verwendung bei der Behandlung und Prävention von Hypercholesterinämie und Pilzinfektionen. Die europäische Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer 0 645 377 A1, offenbart bestimmte Benzoxazepin-Derivate als Squalen-Synthetase-Hemmer, die für die Behandlung von Hypercholesterinämie oder Koronararteriosklerose nützlich sind. Die europäische Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer 0 611 749 A1, offenbart bestimmte substituierte Amid-Säure-Derivate, die für die Behandlung von Arteriosklerose nützlich sind. Die europäische Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer 0 705 607 A2, offenbart bestimmte kondensierte sieben- oder achtgliedrige heterocyclische Verbindungen, die als Mittel gegen einen erhöhten Triglycerid-Spiegel im Blut (antihypertriglyceridemic agents) nützlich sind. Die PCT-Veröffentlichung WO 96/09827 offenbart bestimmte Kombinationen von Cholesterinabsorption-Hemmern und Cholesterinbiosynthese-Hemmern, einschließlich Benzoxazepin-Derivaten und Benzothiazepin-Derivaten. Die europäische Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer 0 701 725 A1, offenbart ein Verfahren zum Herstellen bestimmter optisch aktiver Verbindungen, einschließlich Benzoxazepin-Derivaten mit Plasmacholesterin- und -Triglycerid-verringernden Aktivitäten. Andere Verbindungen, die für Hyperlipämie vermarktet werden, einschließlich Hypercholesterinämie, und die helfen sollen, Atherosklerose zu verhindern oder zu behandeln, schließen Gallensäure-Sequestrationsmittel, wie Colestid^®, LoCholest^® und Questran^®, und Fibrinsäure-Derivate, wie Atromid^®, Lopid^® und Tricor^®, ein. Diese Verbindungen können auch in Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Es ist auch angedacht, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einem Lipase-Hemmer und/oder einem Glucosidase-Hemmer verabreicht werden, die typischerweise bei der Behandlung von Zuständen verwendet werden, die aus der Gegenwart von überschüssigen Triglyceriden, freien Fettsäuren, Cholesterin, Cholesterinestern oder Glucose, einschließlich, inter alia, Adipositas, Hyperlipämie, Hyperlipoproteinämie, Syndrom X und dergleichen, resultieren.
In einer Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung kann jeder Lipase-Hemmer oder Glucosidase-Hemmer eingesetzt werden. Bevorzugte Lipase-Hemmer umfassen Magen- oder Pankreas-Lipase-Hemmer, wie Orlistat. Bevorzugte Glucosidase-Hemmer umfassen Amylase-Hemmer.
Ein Lipase-Hemmer ist eine Verbindung, die die metabolische Spaltung von Nahrungstriglyceriden in freie Fettsäuren und Monoglyceride hemmt. Unter normalen physiologischen Bedingungen findet die Lipolyse über einen zweistufigen Prozess statt, der die Acylierung einer aktivierten Serin-Gruppierung des Lipase-Enzyms beinhaltet. Dies führt zu der Produktion eines Fettsäure-Lipase-Halbacetal-Intermediats, das dann unter Freisetzung eines Diglycerids gespalten wird. Auf eine weitere Deacylierung folgend, wird das Lipase-Fettsäure- Intermediat gespalten, was in freier Lipase, einem Monoglycerid und einer Fettsäure resultiert. Die resultierenden freien Fettsäuren und Monoglyceride werden in Gallensäure-Phospholipid-Micellen inkorporiert, die nachfolgend auf dem Level des Bürstensaums des Dünndarms absorbiert werden. Die Micellen treten schließlich als Chylomikronen in den peripheren Blutkreislauf ein. Demgemäß sind Verbindungen, einschließlich Lipase-Henvnern, die selektiv die Absorption von aufgenommenen Fettvorläufern beschränken oder inhibieren, nützlich in der Behandlung von Zuständen, einschließlich Adipositas, Hyperlipidämie, Hyperlipoproteinämie, Syndrom X und dergleichen.
Die Pankreas-Lipase vermittelt die metabolische Spaltung von Fettsäuren aus Triglyceriden an den 1- und 3-Kohlenstoff-Positionen. Die primäre Stelle des Metabolismus der aufgenommenen Fette ist im Duodenum und im proximalen Jejunum durch die Pankreas-Lipase, die üblicherweise in großem Überschuss zu der notwendigen Menge für den Abbau von Fetten im oberen Dünndarm sezerniert wird. Weil Pankreas-Lipase das primäre Enzym ist, das für die Absorption von Nahrungstriglyceriden erforderlich ist, haben deren Hemmer Nützlichkeit in der Behandlung von Adipositas und anderen verwandten Zuständen.
Die Magen-Lipase ist eine immunologisch verschiedene Lipase, die für näherungsweise 10–40% der Verdauung von Nahrungsfetten verantwortlich ist. Die Magen-Lipase wird als Reaktion auf eine mechanische Stimulation, die Aufnahme von Nahrungsmitteln, die Gegenwart eines fettigen Essens oder durch sympathetische Mittel bzw. Mittel, die auf den Sympathikus wirken (sympathetic agents) sezerniert. Die gastrische Lipolyse von aufgenommenen Fetten ist von physiologischer Wichtigkeit bei der Bereitstellung von Fettsäuren, die benötigt werden, um die Pankreas-Lipase-Aktivität im Dünndarm zu triggern, und sie ist auch von Wichtigkeit für die Fettabsorption bei einer Vielzahl von physiologischen und pathologischen Zuständen, die mit einer Pankreasinsuffizienz assoziiert sind. Siehe z.B. C. K. Abrams et al., Gastroenterology, 92, 125 (1987).
Eine Vielzahl von Lipase-Hemmern ist dem Fachmann mit gewöhnlichen Kenntnissen in dem Fachgebiet bekannt. Bei der praktischen Anwendung der Verfahren, von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Kits der vorliegenden Erfindung sind jedoch allgemein bevorzugte Lipase-Hemmer diejenigen Hemmer, die aus der Gruppe, bestehend aus Lipstatin, Tetrahydrolipstatin (Orlistat), FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, Valilacton, Esterastin, Ebelacton A, Ebelacton B und RHC 80267, ausgewählt sind.
Die Pankreas-Lipase-Hemmer Lipstatin, (2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-2-Formamido-4-methylvaleryloxy)-2-hexyl-3-hydroxy-7,10-hexadecansäurelacton und Tetrahydrolipstatin (Orlistat), (2S,3S,5S)-5-[(S)-2-Formamido-4-methylvaleryloxy]-2-hexyl-3-hydroxyhexadecansäurelacton, und die unterschiedlich substituierten N-Formylleucin-Derivate und Stereoisomere davon sind in dem US-Patent Nummer 4 598 089 offenbart.
Der Pankreas-Lipase-Hemmer FL-386, 1-[4-(2-Methylpropyl)cyclohexyl]-2-[(phenylsulfonyl)oxy]ethanon, und die unterschiedlich substituierten Sulfonat-Derivate, die damit verwandt sind, sind in dem US-Patent Nr. 4 452 813 offenbart.
Der Pankreas-Lipase-Inhibitor WAY-121898, 4-Phenoxyphenyl-4-methylpiperidin-1-ylcarboxylat, und die verschiedenen Carbamatester und pharmazeutisch annehmbaren Salze, die damit verwandt sind, werden in den US-Patenten mit den Nummern 5 512 565, 5 391 571 und 5 602 151 offenbart.
Der Lipase-Hemmer Bay-N-3176, N-3-Trifluormethylphenyl-N'-3-chlor-4'-trifluormethylphenylharnstoff und die verschiedenen Harnstoff-Derivate, die damit verwandt sind, werden in dem US-Patent Nummer 4 405 644 offenbart.
Der Pankreas-Lipase-Hemmer Valilacton und ein Prozess für die Herstellung davon durch die mikrobielle Kultivierung des Actinomyceten-Stammes MG147-CF2 sind in Kitahara et al., J. Antibiotics, 40 (11), 1647–1650 (1987), offenbart.
Der Lipase-Hemmer Esteracin und bestimmte Verfahren für die Herstellung davon durch die mikrobielle Kultivierung des Streptomyces-Stammes ATCC 31336 sind in den US-Patenten mit den Nummern 4 189 438 und 4 242 453 offenbart.
Die Pankreas-Lipase-Hemmer Ebelacton A und Ebelacton B und ein Verfahren für die Herstellung davon durch die mikrobielle Kultivierung des Actinomyceten-Stammes MG7-G1 sind in Umezawa et al., J. Antibiotics, 33, 1594–1596 (1980), offenbart. Die Verwendung der Ebelactone A und B bei der Unterdrückung der Monoglyceridbildung ist in der japanischen Kokai-Schrift 08-143457, veröffentlicht am 4. Juni 1996, offenbart.
Der Lipase-Hemmer RHC 80267, Cyclo-O,O'-[(1,6-hexandiyl)bis(iminocarbonyl)]dioxim, und die verschiedenen Bis(iminocarbonyl)dioxime, die damit verwandt sind, können, wie bei Petersen et al., Liebig's Annalen, 562, 205–229 (1949), beschrieben, hergestellt werden. Die Fähigkeit von RHC 80267, die Aktivität der myokardialen Lipoprotein-Lipase zu hemmen, ist in Carroll et al., Lipids, 27, S. 305–307 (1992), und Chuang et al., J. Mol. Cell Cardiol., 22, 1009–1016 (1990), offenbart.
Ein Glucosidase-Hemmer hemmt die enzymatische Hydrolyse komplexer Kohlenhydrate durch Glykosidhydrolasen, z.B. Amylase oder Maltase, in bioverfügbare Einfachzucker, z.B. Glucose. Die rasche metabolische Wirkung von Glucosidasen, insbesondere auf die Aufnahme von hohen Leveln von Kohlenhydraten folgend, resultiert in einem Zustand ernährungsbedingter Hyperglykämie, der, bei adipösen oder diabetischen Personen, zu einer erhöhten Sekretion von Insulin, einer erhöhten Fettsynthese und einer Verringerung beim Fettabbau führt. Folgend auf solche Hyperglykämien tritt häufig eine Hypoglykämie aufgrund der erhöhten Level des vorhandenen Insulins auf. Zusätzlich ist bekannt, dass sowohl Hypoglykämien als auch im Magen verbleibender Chymus die Produktion von Magensaft fördern, der die Entwicklung von Gastritis oder Zwölffingerdarmgeschwüren auslöst oder begünstigt. Demgemäß ist bekannt, dass Glucosidase-Hemmmer Nützlichkeit beim Beschleunigen des Durchgangs von Kohlenhydra ten durch den Magen und beim Hemmen der Glucoseabsorption aus dem Darm haben. Darüber hinaus ist demgemäß die Umwandlung von Kohlenhydraten in Fette des Fettgewebes und die nachfolgende Inkorporation von Nahrungsmittelfett in Fettgewebeablagerungen verringert oder verzögert, mit dem begleitenden Vorteil, dass die daraus resultierenden schädlichen Abnormalitäten verringert oder verhindert werden.
In Kombination mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung kann jeder Glucosidase-Hemmer verwendet werden, jedoch umfasst ein allgemein bevorzugter Glucosidase-Hemmer einen Amylase-Hemmer. Ein Amylase-Hemmer ist ein Glucosidase-Hemmer, der den enzymatischen Abbau von Stärke oder Glykogen in Maltose hemmt. Die Hemmung eines solchen enzymatischen Abbaus ist vorteilhaft beim Verringern der Mengen von bioverfügbaren Zuckern, einschließlich Glucose und Maltose, und den begleitenden, daraus resultierenden schädlichen Zuständen.
Eine Vielzahl von Glucosidase- und Amylase-Hemmern sind einem Fachmann mit gewöhnlichen Kenntnissen in dem Fachgebiet bekannt. Jedoch sind in der praktischen Anwendung der Verfahren und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung allgemein bevorzugte Glucosidase-Hemmer diejenigen Hemmer, die aus der Gruppe, bestehend aus Acarbose, Adiposin, Voglibose, Miglitol, Emiglitat, MDL-25637, Camiglibose, Tendamistat, AI-3688, Trestatin, Pradimicin-Q und Salbostatin, ausgewählt sind.
Der Glucosidase-Hemmer Acarbose, O-4,6-Dideoxy-4-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-cyclohexen-1-yl]amino]-α-glucopyranosyl-(1--->4)-O-α-D-glucopyranosyl-(1--->4)-D-glucose, die verschiedenen Aminozucker-Derivate, die damit verwandt sind, und ein Verfahren zur Herstellung davon durch mikrobielle Kultivierung der Actinoplanes-Stämme SE 50 (CBS 961.70), SB 18 (CBS 957.70), SE 82 (CBS 615.71), SE 50/13 (614.71) und SE 50/110 (674.73) sind in den US-Patenten mit den Nummern 4 062 950 bzw. 4 174 439 offenbart.
Der Glucosidase-Hemmer Adiposin, bestehend aus den Adiposin-Formen 1 und 2, ist in dem US-Patent Nr. 4 254 256 offenbart. Zusätzlich ist ein Verfahren für die Herstellung und Aufreinigung von Adiposin in Namiki et al., J. Antibiotics, 35, 1234–1236 (1982), offenbart.
Der Glucosidase-Hemmer Voglibose, 3,4-Dideoxy-4-[[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-2-C-(hydroxymethyl)-D-epi-inosit, und die verschiedenen N-substituierten Pseudo-Aminozucker, die damit verwandt sind, sind in dem US-Patent Nr. 4 701 559 offenbart.
Der Glucosidase-Hemmer Miglitol, (2R,3R,4R,5S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-3,4,5-piperidintriol, und die verschiedenen 3,4,5-Trihydroxypiperidine, die damit verwandt sind, sind in dem US-Patent Nr. 4 639 436 offenbart.
Der Glucosidase-Hemmer Emiglitat, Ethyl p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperidino]ethoxy]benzoat, die verschiedenen Derivate, die damit verwandt sind, und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon sind in dem US-Patent Nummer 5 192 772 offenbart.
Der Glucosidase-Hemmer MDL-25637, 2,6-Dideoxy-7-O-β-D-glucopyranosyl-2,6-imino-D-glycero-L-glucoheptitol, die verschiedenen Homodisaccharide, die damit verwandt sind, und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon sind in dem US-Patent Nummer 4 634 765 offenbart.
Der Glucosidase-Hemmer Camiglibose, Methyl-6-deoxy-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperidino]-α-D-glucopyranosidsesquihydrat, die Deoxynojirimycin-Derivate, die damit verwandt sind, die verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und Syntheseverfahren für die Herstellung davon sind in den US-Patenten mit den Nummern 5 157 116 und 5 504 078 offenbart.
Der Amylase-Hemmer Tendamistat, die verschiedenen cyclischen Peptide, die damit verwandt sind, und Verfahren für die Herstellung davon durch mikrobielle Kultivierung der Streptomyces tendae-Stämme 4158 oder HAG 1226 sind in dem US-Patent Nummer 4 451 455 offenbart.
Der Amylase-Hemmer AI-3688, die verschiedenen cyclischen Polypeptide, die damit verwandt sind, und ein Verfahren für die Herstellung davon durch mikrobielle Kultivierung des Streptomyces aureofaciens-Stammes FH 1656 sind in dem US-Patent Nr. 4 623 714 offenbart.
Der Amylase-Hemmer Trestatin, bestehend aus einem Gemisch von Trestatin A, Trestatin B und Trestatin C, die verschiedenen Trehalose-enthaltenden Aminozucker, die damit verwandt sind, und ein Verfahren für die Herstellung davon durch mikrobielle Kultivierung der Streptomyces dimorphogenes-Stämme NR-320-OM7HB und NR-320-OM7HBS sind in dem US-Patent Nummer 4 273 765 offenbart.
Der Glucosidase-Hemmer Pradimicin-Q und ein Verfahren für die Herstellung davon durch mikrobielle Kultivierung der Actinomadura verrucospora-Stämme R103-3 oder A10102 sind in den US-Patenten mit den Nummern 5 091 418 bzw. 5 217 877 offenbart.
Der Glykosidase-Hemmer Salbostatin, die verschiedenen Pseudosaccharide, die damit verwandt sind, die verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren Salze davon und ein Verfahren für die Herstellung davon durch mikrobielle Kultivierung des Streptomyces albus-Stammes ATCC 21838 sind in dem US-Patent Nr. 5 091 524 offenbart.
Bevorzugte Lipase-Hemmer umfassen Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Lipstatin, Tetrahydrolipstatin, FL-386, WAY-121898, Bay-n-3176, Valilacton, Esteracin, Ebelacton A, Ebelacton B, RHC 80267, Stereoisomeren davon und pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Verbindungen und der Stereoisomere. Die Verbindung Tetrahydrolipstatin ist besonders bevorzugt.
Bevorzugte Glucosidase-Hemmer umfassen Verbindungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Acarbose, Adiposin, Voglibose, Miglitol, Emiglitat, MDL-25637, Camiglibose, Pradimicin-Q und Salbostatin. Ein besonders bevorzugter Glucosidase-Hemmer ist Acarbose. Besonders bevorzugte Glucosidase-Hemmer umfassen weiterhin Amylase-Hemmer, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Tendamistat, AI-3688 und Trestatin.
Zusätzlich wird in Erwägung gezogen, dass der Östrogenagonist/-antagonist in Kombination mit MTP-Hemmern und/oder apo B-Sekretions-Hemmern verwendet werden kann.
Eine Vielzahl von apo B-Sekretions/MTP-Hemmern ist dem Fachmann mit gewöhnlichen Kenntnissen auf dem Fachgebiet bekannt. Obwohl jeder apo B-Sekretions/MTP-Hemmer in der praktischen Anwendung der Verfahren und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, schließen allgemein bevorzugte apo B-Sekretions/MTP-Hemmer jene Verbindungen ein, die z.B. in den europäischen Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungsnummern EP 643057 , EP 719763 , EP 753517 , EP 764647 , EP 765878 , EP 779276 , EP 779279 , EP 799828 , EP 799829 , EP 802186 , EP 802188 , EP 802192 und EP 802197 ; in den PCT-Anmeldungen mit den Veröffentlichungsnummern WO 96/13499, WO 96/33193, WO 96/40640, WO 97/26240, WO 97/43255, WO 97/43257, WO 98/16526 und WO 98/23593; und in den US-Patenten mit den Nummern 5 595 872, 5 646 162, 5 684 014, 5 712 279, 5 739 135 und 5 789 197 offenbart sind.
Besonders bevorzugte apo B-Sekretions-/MTP-Hemmer sind jene Biphenyl-2-carbonsäuretetrahydroisochinolin-6-ylamid-Derivate, die in den PCT-Anmeldungen mit den Veröffentlichungsnummern WO 96/40640 und WO 98/23593 offenbart sind. Besonders bevorzugte apo B-Sekretions/MTP-Hemmer, die in den PCT-Anmeldungen mit den Veröffentlichungsnummern WO 96/40640 und WO 98/23593 offenbart sind, und die in den Verfahren und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung anwendbar sind, sind 4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-[2-(1H-[1,2,4]triazol-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochin-6-yl]amid und 4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-[2-(acetylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]amid.
Eine andere besonders bevorzugte Klasse von apo B-Sekretions/MTP-Hemmern ist in den US-Patenten mit den Nummern 5 595 872, 5 721 279, 5 739 135 und 5 789 197 offenbart.
Besonders bevorzugte apo B-Sekretions/MTP-Hemmer, die in den US-Patenten mit den Nummern 5 595 872, 5 721 279, 5 739 135 und 5 789 197 offenbart sind, und die in den Verfahren und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, sind 9-(4-{4-[Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl)amino]piperidin-1-yl}butyl-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluorethyl)amid und 9-{4-[4-(2-Benzothiazol-2-ylbenzoylamino)piperidin-1-yl)butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluorethyl)amid.
Eine andere Klasse von speziell bevorzugten apo B-Sekretions/MTP-Hemmern ist in der PCT-Anmeldung, Veröffentlichungsnummer WO 98/16526, offenbart.
Besonders bevorzugte apo B-Sekretions/MTP-Hemmer, die in der PCT-Anmeldung, Veröffentlichungsnummer WO 98/16526, offenbart sind und die in den Verfahren und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, sind [11a-R]-8-[(4-Cyanophenyl)methoxy]-2-cyclopentyl-7-(prop-2-enyl)-2,3,11,11a-tetrahydro-6H-pyrazino[1,2b]isochinolin-1,4-dion und [11a-R]-Cyclopentyl-7-(prop-2-enyl)-8-[(pyridin-2-yl)methoxy]-2,3,11,11a-tetrahydro-6H-pyrazino[1,2b]isochinolin-1,4-dion.
Eine andere besonders bevorzugte Klasse von apo B-Sekretions/MTP-Hemmern ist in dem US-Patent Nummer 5 684 014 offenbart.
Ein besonders bevorzugter apo B-Sekretions/MTP-Hemmer, der in dem US-Patent Nummer 5 684 014 offenbart ist und der in den Verfahren und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendbar ist, ist 2-Cyclopentyl-2-[4-(2,4-dimethylpyrido[2,3-b]indol-9-ylmethyl)phenyl]-N-(2-hydroxy-1-phenylethyl)acetamid.
Noch eine weitere Klasse besonders bevorzugter apo B-Sekretions/MTP-Hemmer ist in dem US-Patent Nummer 5 646 162 offenbart.
Ein besonders bevorzugter apo B-Sekretions/MTP-Hemmer, der in dem US-Patent Nummer 5 646 162 offenbart ist und der in den Verfahren und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendbar ist, ist 2-Cyclopentyl-N-(2-hydroxy-1-phenylethyl)-2-[4-(chinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetamid.
Verbindungen, die verwendet werden, um das Raynaudsche Phänomen zu behandeln, schließen Nifedipin und Phenoxybenzamin ein. Diese Verbindungen und andere, die verwendet werden, um die Raynaudsche Krankheit zu behandeln, können in Kombination mit Östrogenagonisten/-antagonisten verwendet werden.
Die Östrogenagonisten/-antagonisten der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit Antihypertonika verabreicht werden. Beispiele von Klassen von Verbindungen, die verwendet werden können, um Hypertonie zu behandeln, schließen Calcium-Blocker, ACE-Hemmer, Diuretika, Angiotensin II-Rezeptor-Blocker, beta-Blocker und α-Adrenolytika ein. Zusätzlich wurden Kombinationen von Verbindungen in den oben zitierten Klassen verwendet, um Hypertonie zu behandeln. Einige Beispiele spezifischer Verbindungen, die in Kombination mit einem Östrogenagonisten/-antagonisten verwendet werden können, schließen Quinapril, Amlodipin, einschließlich des Besylat-Salzes, Nifedipin, Doxazosin, einschließlich des Mesylat-Salzes, und Prazosin, einschließlich des Hydrochlorid-Salzes, ein.
In dem Kombinationsaspekt der Verfahren und Kits der vorliegenden Erfindung können der Östrogenagonist/-antagonist und alle zusätzlichen Verbindungen in der gleichen Dosierungsform oder in getrennten Dosierungsformen verabreicht werden. Die Dosierungsformen können die gleichen (z.B. beides Tabletten) oder verschieden sein. In gleicher Weise können die Verbindungen zur gleichen Zeit oder zu verschiedenen Zeiten verabreicht werden. Alle Variationen sollen in die vorliegenden Verfahren und Kits eingeschlossen sein.
Die unten dargestellten Beispiele sollen spezielle Ausführungsformen der Erfindung exemplarisch darstellen und sollen die Beschreibung, einschließlich der Ansprüche, in keiner Weise einschränken.
BEISPIEL
Oberarmarterien-Reaktivität – klinische Untersuchung
OBERARMARTERIEN-ABBILDUNG UND -ANALYSE
Einleitung
Eines der primären Ergebnisse für diese Untersuchung wird die Veränderung in der Endothel-abhängigen vasodilatorischen Kapazität der Oberarmarterie sein, die auf eine 8 Wochen-Behandlung mit (–)cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ol, das mit Pferde-Östrogen oder einem Placebo konjugiert ist, folgt. Der verwendete vasodilatorische Stimulus wird ein Ansteigen im Oberarmarterienfluss sein, das durch eine ischämische Hyperämie in der distalen Extremität verursacht wird. Die Veränderungen im Durchmesser der Oberarmarterie werden unter Verwendung von Hochauflösungs-2-D-Ultraschall abgebildet werden, wobei die Messung der Veränderung im Durchmesser auf Bildverarbeitungstechniken basiert, die speziell zum Messen des Durchmessers der Oberarmarterie unter Verwendung von automatisierten Grenzerkennungsalgorithmen (automated boundary detection algorithms) entwickelt wurden. Durch die Verwendung standardisierter Protokolle für die Vorbereitung der Personen, die Bilderfassung und die Bildanalyse wurde eine akurate und präzise Messung des Oberarmarteriendurchmessers und der Wanddicke entwickelt, validiert und in zahlreichen klinischen Studien eingesetzt.
Es wird den Teilnehmern ermöglicht, in der Rückenlageposition für 10 Minuten in einem ruhigen Raum auszuruhen. Eine Blutdruckmanschette wird auf dem rechten Unterarm direkt unter der Fossa cubitalis platziert, und der Arm wird mit Sandsäckchen unterstützt, um das Aufblasen und die Deflation der Blutdruckmanschette innerhalb der Bewegung des Arms zu ermöglichen. Der Blutdruck und die Herzfrequenz werden am linken Arm unter Verwendung eines automatisierten Sphygmomanometers gemessen. Sobald eine komfortable und sichere Position etabliert wurde und der Blutdruck bestimmt ist, werden Bilder der Oberarmarterie zur Basislinie erhalten (siehe Kapitel, das mit "Bilderfassung" betitelt ist). Nachdem die Basislinie abgebildet wurde, wird die Blutdruckmanschette rasch auf 30 mm Hg über dem systolischen Blutdruck für 5 Minuten aufgeblasen. Die Oberarmarterie wird erneut abgebildet, beginnend 30 Sekunden vor der Manschettenentlastung und fortlaufend für insgesamt 3 Minuten, folgend auf die Manschettenentlastung.
Bilderfassung
Die rechte Oberarmarterie wird näherungsweise 7 cm proximal zur Biegung des Ellbogens unter Verwendung eines Hochauflösungs-Ultraschallsystems untersucht. Ein kurzes Dopplersignal wird in dem Gefäß aufgezeichnet, um die Identifizierung zu bestätigen. Sobald die Abgrenzungen der nahen und fernen Wand mit sorgfältigen Signalgeberbewegungen (transducer movements) visualisiert sind, wird der Signalgeber während der gesamten Untersuchung an dieser Stelle gehalten. Eine sorgfältige Beobachtung der umgebenden Gewebe sorgt für interne Charakteristika (landmarks), um zu bestätigen, dass dies erreicht wird. Basislinienbilder werden dann für näherungsweise 2 Minuten auf einem Videorekorder aufgezeichnet. Während des 5 Minuten-Intervalls, währenddessen die rechte Blutdruckmanschette auf 30 mm Hg über den systolischen Druck aufgeblasen wird, beobachtet der Sonographieassistent abwechselnd das B-Modus-Bild (B-Mode-Image) und das Dopplersignal, um abzusichern, dass ein Bild von hoher Qualität aufrecht erhalten wird und dass eine signifikante Veränderung des Blutflusses in dem Gefäß erreicht wird. Während der letzten 30 Sekunden vor der raschen Manschettendeflation werden B-Modus-Bilder mit hoher Qualität aufgezeichnet. Unmittelbar nach der Manschettenentleerung werden Dopplersignale für 10–15 Sekunden aufgezeichnet, um den Spitzenfluss nach der Manschettenentlastung zu beobachten, wobei nach diesen B-Modus-Bilder mit hoher Qualität kontinuierlich für 3 Minuten aufgezeichnet werden.
Bildanalyse
Das Videoband wird vor der Analyse vollständig durch die Bildanalysetechniker überprüft (reviewed). Nach dem Identifizieren des Teils des Bandes, der die Oberarmarterie an der Basislinie zeigt, werden 30 Bilder (frames) mit einem Video-Digitizer (frame grabber) in 512 × 512 × 8 Bit Graustufen digitalisiert und auf dem Bildanalysecomputer gespeichert. Unter Verwendung eines halbautomatisierten Grenzerkennungsalgorithmus wird die mediale-advenitiale Abgrenzung der nahen und fernen Wand der Oberarmarterie über einen Arterienabschnitt von 2,0–2,5 cm Länge lokalisiert. Wenn ein Grenzpunkt offensichtlich von dem wahren Ort der medialen-advenitialen Grenze verschoben ist, wird der Bildanalysetechniker den in Frage stehenden Grenzpunkt von Hand bearbeiten bzw. editieren. Es wird jedoch jede Mühe unternommen, um das verwendete Editieren bzw. Bearbeiten zu minimieren. Der durchschnittliche Durchmesser der Arterie wird automatisch berechnet, und der mittlere Durchmesser der 3-D-Basislinienbilder wird verwendet, um den Basisliniendurchmesser zu bestimmen. Die exakt gleiche Vorgehensweise wird wiederholt, um den Durchmesser der Arterie direkt vor der Manschettenentlastung zu bestimmen. Ähnliche Verfahren werden verwendet, um den maximalen Durchmesser zu bestimmen, der während der 3 Minuten, die unmmittelbar auf die Manschettenentlastung folgen, auftritt. Die Zeit von der Manschettenentlastung bis zu dem Punkt der maximalen Dilatation wird ebenfalls aufgezeichnet werden.
Primär- und Sekundärergebnis-Messungen
Die Primärergebnis-Messung ist die relative Änderung im mittleren Arteriendurchmesser, die wie folgt berechnet wird:
Die Zeit bis zur maximalen Dilatation und die prozentuale Änderung vom Ende des Manschettenverschlusses bis zur maximalen Dilatation werden ebenfalls bestimmt werden.

Claims

Verwendung eines Östrogenagonisten/-antagonisten der Formel (I):
worin: A ausgewählt ist aus CH₂ und NR; B, D und E unabhängig ausgewählt sind aus CH und N; Y (a) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R⁴, (b) Naphtyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R⁴, (c) C₃-C₈-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R⁴, (d) C₃-C₈-Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiert mit 1–2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R⁴, (e) ein fünfgliedriger Heterocyclus, der bis zu zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -NR²-, und -S(O)_n-, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R⁴, (f) ein sechsgliedriger Heterocyclus, der bis zu zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -NR²-, und -S(O)_n-, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R⁴, oder (g) ein bicyclisches Ringsystem, bestehend aus einem fünf- oder sechsgliedrigen heterocyclischen Ring, der an einen Phe nylring kondensiert ist, wobei der heterocyclische Ring bis zu zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -NR²-, und -S(O)_n-, gegebenenfalls substituiert mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R⁴, ist; Z¹ (a) -(CH₂)_pW(CH₂)_q-, (b) -O(CH₂)_pCR⁵R⁶-, (c) -O(CH₂)_pW(CH₂)_q-, (d) -OCHR²CHR³- oder (e) -SCHR²CHR³- ist; G (a) -NR⁷R⁸, (b)
worin n 0, 1 oder 2 ist; m 1, 2 oder 3 ist; Z² -NH-, -O-, -S- oder -CH₂- ist, gegebenenfalls an benachbarte Kohlenstoffatome kondensiert mit einem oder zwei Phenylringen und gegebenenfalls unabhängig am Kohlenstoff mit einem bis drei Substituenten substituiert und gegebenenfalls unabhängig am Stickstoff mit einem chemisch geeigneten Substituenten, ausgewählt aus R⁴, oder (c) ein bicyclisches Amin, das fünf bis zwölf Kohlenstoffatome enthält, entweder verbrückt oder kondensiert und gegebenenfalls mit 1–3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R⁴, substituiert, ist; oder Z¹ und G in Kombination
sein können, W (a) -CH₂-, (b) -CH=CH-, (c) -O-, (d) -NR²-, (e) -S(O)_n-, (f)
(g) -CR²(OH)-, (h) -CONR²-, (i) -NR²CO-, (j)
oder (k) -C≡C- ist; R Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl ist; R² und R³ unabhängig (a) Wasserstoff oder (b) C₁-C₄-Alkyl sind; R4 (a) Wasserstoff, (b) Halogen, (c) C₁-C₆-Alkyl, (d) C₁-C₄-Alkoxy, (e) C₁-C₄-Acyloxy, (f) C₁-C₄-Alkylthio, (g) C₁-C₄-Alkylsulfinyl, (h) C₁-C₄-Alkylsulfonyl, (i) Hydroxy(C₁-C₄)-Alkyl (j) Aryl(C₁-C₄)-Alkyl (k) -CO₂H, (l) -CN, (m) -CONHOR, (n) -SO₂NHR, (o) -NH₂, (p) C₁-C₄-Alkylamino, (q) C₁-C₄-Dialkylamino (r) -NHSO₂R, (s) -NO₂, (t) -Aryl oder (u) -OH ist; R⁵ und R⁶ unabhängig C₁-C₈-Alkyl sind oder zusammen einen C₃-C₁₀-carbocyclischen Ring bilden; R⁷ und R⁸ unabhängig (a) Phenyl, (b) ein C₃-C₁₀-carbocyclischer Ring, gesättigt oder ungesättigt, (c) ein C₃-C₁₀-heterocyclischer Ring, der bis zu zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus -O-, -N, und -S-, (d) H, (e) C₁-C₆-Alkyl sind oder (f) einen 3- bis 8-gliedrigen Stickstoff-enthaltenden Ring mit R⁵ oder R⁶ bilden; R⁷ und R⁸ entweder in linearer oder in Ringform gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus C₁-C₆-Alkyl, Halogen, Alkoxy, Hydroxy und Carboxy, substituiert sein können; wobei ein Ring, der durch R⁷ und R⁸ gebildet ist, gegebenenfalls an einen Phenylring kondensiert sein kann; e 0, 1 oder 2 ist; m 1, 2 oder 3 ist; n 0, 1 oder 2 ist; p 0, 1, 2 oder 3 ist; q 0, 1, 2 oder 3 ist; oder eines optischen oder geometrischen Isomers davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, N-Oxids, Esters oder quaternären Ammoniumsalzes davon; in der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von akutem oder chronischem Nierenversagen, Koronararterien-Krankheit oder dem Raynaud'schen Phänomen.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Östrogenagonist/-antagonist eine Verbindung der Formel (IA) ist,
worin G
ist; R⁴ H, OH, F oder Cl ist und B und E unabhängig ausgewählt aus CH und N sind oder ein optisches oder geometrisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, N-Oxid, Ester oder quaternäres Ammoniumsalz davon.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei der Östrogenagonist/-antagonist (–)-cis-6-Phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphtalin-2-ol oder ein optisches oder geometrisches Isomer davon, ein pharmazeutisch annehmbares Salz, N-Oxid, Ester oder quaternäres Ammoniumsalz davon ist.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei der Östrogenagonist/-antagonist in der Form eines D-Tartratsalzes ist.