TWI303990B - New use of estrogen agonists/antagonists for improving vascular health - Google Patents

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1303990 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發iL之範圍 本發明係關於使用雌激素激動劑/拮抗劑以改善血管 健康，包括預防心肌梗塞或中風；維持或改善血管反應力 ;治療急性或慢性腎衰竭，周邊動脈閉塞疾病，冠狀動脈 '病’或雷諾氏現象，或降低血漿L p ( a )濃度之方法及 套組。 發明之背景 雌激素於男性及女性病患之血管系統中具有深刻之效 應，雖然其投服與其它不期望之效應有關。雌激素可增加 血管擴張作用且可抑制血管對受傷之反應及動脈粥瘤硬化 之發展。雌激素-誘導性血管擴張作用發生在雌激素投服 後之5至2 0分鐘且不依基因表現之變化而定；此雌激素 之作用有時稱爲、、非基因組性〃。對血管受傷反應之雌激 素-誘導性抑制作用及雌激素對動脈粥瘤硬化之預防效應 發生在雌激素治療後之數小時或數天時間且依血管組織中 基因表現之變化而定；這些作用有時稱爲a基因組性〃。 停經前婦女之卵巢所製之1 7 /3 -雌二醇爲其主要之 循環雌激素，血淸雌二醇濃度在青少年期低且於初經時增 加。在婦女體內，彼之範圍由濾泡相時之每毫升約1 0〇 微微克（每升3 6 7微微莫耳）至排卵時之每毫升約6 0〇 微微克（每升2 2 0 0微微莫耳）。懷孕期間其可升至每 毫升幾近20 ，〇〇〇微微克（每升70，000微微莫 耳）。停經後，血淸雌激素濃度下降至類似或低於類同年 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ϊ 1: ί Jn— ί 4ϋ. - - I— I Is! I— — — ---- I - - -- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 訂 . 4_ 1303990 A7 五、發明説明（2 ) 齡之男性者（每毫升5至2 0微微克〔每升1 8至74微 微莫耳） （Yen，S · S . C. and Jaffe,R.B.,eds.Reproductive

Endocrinology:Physiology，Pathology and Clinical Management ，3rd ed. Philadelphia:W.B. Saunders，（1991)) o 卵巢爲停經前婦女之雌激素之主要來源，主要之分泌 產物爲雌二醇，其係由卵囊膜細胞所提供之雄激素先質中 之粒層細胞所合成。所分泌之雌二醇乃可逆地氧化成雌酮 ，這兩種雌激素均可轉換成雌三醇。這些變換作用主要發 生在肝內，其中雌酮與雌二醇間之互變作用係藉由1 7 -羥基類固醇脫氫酶予以催化。 男性及停經後婦女之雌激素之主要來源爲脂肪組織， 於此及其它周邊組織中，雌酮係由腎上腺皮質所分泌之脫 氫表雄固酮中合成。故，脂肪組織雌激素之貢獻有一部分 係藉雄激素先質之可利用性而調節（Mendelson，C.R.and Simpson,E.R.,Mol.Cell Endocrinol.,52:169-176(1987)) o 雌激素受體有兩種，雌激素受體α及雌激素受體/3， 二者均爲類固醇激素受體超級家族之成員。（Walter，P.，et al.,Proc Nad Acad Sci USA 19 8 5 ; 8 2:7 8 89 - 9 3 ; Kuiper, G. G. J. M., et al.，Proc Nad Acad Sci USA 1996;93:5925-30)雌激素受體 a 及点具有相當之同一性且，像所有之類固醇激素受體一樣 ，當被活化時，爲可改變基因表現之轉錄因子，（Walter， P.,et al.,Proc Nad Acad Sci USA 1 985;82:7889-93; Kuiper ,G.G.J.M.et al.,Proc Nad Acad Sci USA 1 996;93:5925-30; Shibata,H.,et al.Recent Prog Horm Res 1997;52:141-65;Evans 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 寫 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 5 1303990 A7 B7 五、發明説明（3 ) ，R.M·，Science 1988;240:889-95;Brown，M.Hematol Oncol Clin North Am 1994;8:101-12)。血管爲複雜之結構，其壁含有平 滑肌細胞及內皮細胞襯裡。血管內皮及平滑肌細胞係以高 親合力結合上雌激素（Mandelsphn，M.E.，et al. Curr 〇pin Cardiol 1 994: 9: 6 1 9 - 2 6; Far ga t ,Μ. Y., et al.,FASEB J 1 996; 10-6 15-24)且雌激素α已婦女及男性之這兩種型式之血管細胞 中（Karas，R.H·，et al.，Circulation 1994 ;89:1943-50;Losordo ，D.W.，et al·，Circulation 1994;89:1501-10;Venkov，C.D.，et al·， Circulation 1996;94:727-33 ;Kim-Schulze，S·，et al·，Circulation 1996;94:1402-7 ;Caulin-Glaser，T.et al.，J Clin Invest 1 996; 98:36-42)以及於心肌細胞（Grobe，C.，et al.，FEBS Lett 1 997; 416:107-12)中鑑定出。 雌激素受體α可活化平滑肌及內皮細胞中之特定標的 基因（表 1 ) (Karas，R.H.，et al.，Circulation 1994;89:1943-50， Venkov,C.D. ,et al.,Circulation 1996;94:727-33;Kim-Schulze, S.5et al. Circulation 1996;94:1402-7;Caulin-Glaser, T.et al.J Clin Invest 1996;98:36-42;Koike,H.,et al.,J Vase Surg 1996; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 23: 477-82) 〇 雌激素受體Θ在結構及功能上與雌激素受體α不同’ 功能性雌激素受體/3亦存在於心肌細胞中’其調節一氧化 氮合成酶之表現。 雌激素可改變血淸脂肪濃度’血液凝固及纖維蛋白溶 解系統，抗氧化系統’及其它血管活性分子諸如一氧化氮 及前列腺素之製造，所有均可影響血管疾病之發展。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1303990 A7 __ B7 _ 五、發明説明（4 ) 雌激素療祛對血淸脂肪濃度之效應主要係因對阿樸蛋 白質基因之肝表現之雌激素-受體-促成性效應所引起， 許多硏究，包括一個大型，隨機化，對照化之試驗（The Writing Group for the PEPI TeialJAMA 1 995;273:1 99-208. ^〇^1^111，；^^1人1995;274:1676.])已證明停經後婦女採用雌 激素療法可降低血淸總膽固醇及低密度脂蛋白（L D L ) 膽固醇濃度，增加血淸高密度脂蛋白（H D L )膽固醇及 三酸甘油酯濃度，及降低血淸L p ( a )脂蛋白濃度， L p ( a )濃度之增加乃與停經後再發性冠狀動脈心臟病 之危除性增加有關（Shipak，M.G.et al.，JAMA 2000;283:1 845-l852) ， 供 一些血液凝固 及纖維 蛋白溶 解性蛋 白質用 之基因 之肝表現亦藉由雌激素經過雌激素受體而調節。 雌激素可經由對血管分佈之短期及長期效應而’調節血 管運動緊張度。雌激素之長期投服與血漿腎素（Schunkert， H.，et al. Circulation 1997;95:39-45)，血管緊張素轉換酶（ Proudler，A.，et al.，Lancet 1995;346:89-90)及內皮素—1 ( Ylikorkala,0. ,et al.,J Clin Endocrinol Metab 1995;80: 3384-7) 之濃度降低有關以及可降低供血管緊張素II受體第I型用 之基因之血管表現（Nickenig G.，et al.，Circulation 1998;97: 2197-201)以及血漿中一氧化氮對內皮素- 1之增加比率（ Best，P.J.M.，et al.，Ann Intern Med 1 998;1 28:285-8)，這些變化 之淨效應係欲促進血管擴張作用。 雌激素可藉由內皮-依賴性及非內皮依賴性雙重路徑 而導致短期之血管擴張。這些快速效應似乎並不涉及基因 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） 請 先 閲 讀 背 面 之 注 項 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1303990 A7 B7 五、發明説明（5 ) 表現之變化，兩種有關雌激素之快速血管擴張效應之機轉 已有某些深度之探索：對離子管道功能之效應及對一氧化 氮之效應。於生理學濃度下，雌激素可經由一氧化氮-及 環鳥嘌呤核苷單磷酸鹽，依類性路徑而刺激鈣-活化性鉀 管道之開啓（White R.E.，et al.，Circ Res 1 995;77:936-42; Wellman，G.C.，et al.，Circ Res 1 996;79:1024-30)，故使平滑肌 鬆弛並促進血管擴張。雌激素對血管細胞之這些快速效應 可藉由可能位在漿膜中而可以非基因組方式活化一氧化氮 合成酶之已知雌激素受體所促成（Pappas，T.C.et al.，FASEB J 1 995;9:404- 10)，此建議乃與所觀察到之內皮細胞中之一 氧化氮合成酶活性之雌激素-誘導性刺激作用受特定雌激 素受體拮抗劑所阻斷。（Chen,Z.，et al.J Clin Invest 1999; 103:401-6;Lantin-Hermose,R.L.,Am J Physiol 1997;273:L119-L126;Caulin-Glaser，T.，et al.，Circ Res 1997;8 1:885-92)之結果 一致且彼雌激素受體α可直接活化內皮一氧化氮合成酶。 雌激素可於活體外（Mendelsohn，M.E.，et al.，Curr 〇pin Cardiol 1994:9:619-26:Farhat,M.Y.,et al.,FASEB J 1996;10: 61 5-24)及於活體內於餵食膽固醇之已切除卵巢之靈長類中 (Williams，J.K.et al·，J.Am Coll Cardiol 1 992;20:452-7)及其 它動物中（Guetta，V.et al·，Circulation 1997;96:2795-801)快速 導致冠狀動脈血管擴張。雌激素於停經後婦女體內（Reis， S.E.，et al. Circulation 1994;89:52-60;Gilligan,D.M.et al·， Circulation 1 994;89:2545-5 l;Gilligan,D.M.et al.,.Circulation 1994;9 0:786-9 l;Lieberman，E.H·，et al·，Ann Intern Med 1994: 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 8 - 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1303990 A7 _ B7 ____ 五、發明説明（6 ) 請 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 121:936-41;Collins，P.，et al.，Circulation 1995;92:24-30;Guetta ，V.，et al. Circulation 1 997;96:2795- 80 1)且在一些硏究中，在 男性體內（Collins，P.，et al.， Circulation 1 995;92:24-30; Blumenthal，R.S.，et al.，Am J Cardiol 1997;80:1021-4;Reis? S.E.，et al.，，Circulation 1 998;97:23-5)可使冠狀動脈及臂動脈 擴張。由舌下投服1 7 雌二醇予停經後婦女，則可增加 缺血開始前之踏車運動之耐久期限（Rosano，G.M.C.，et al. Lancet 1993;342-133-6)。 雌激素可增加供重要之血管擴張酵素諸如前列環素合 成酶及一氧化氮合成酶用之基因之表現（表1) ( Weiner， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C.P.,et al.,Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:521-6:Binko,J.,et al.，Am J Physiol 199 8;274:H85 3-H859)。因此，雌激素之一 些快速效應可能由於血管組織中供這些酵素用之基因之表 現長期增加所致。雌激素亦可藉由增加供可誘導性形式之 一氧化氮合成酶用之基因之表現而增加血管中一氧化氮之 生物可利用性。（BinkoJ.et al.，Am J Physiol 1998;274:H853-H859)。長期投服雌激素可增加非人類之靈長類（Williams ，J.K.，et al·，，Circulation 1990;81:1680-7; Williams，J.K.，et al. "Circulation 1 997;96:1970-5)。男變女之換性者（McCrohon J.A.et al.J.Am Coll Cardiol 1997;29: 1432-6;New.G.,et al. ，J Am Coll Cardiol 1997;29:1437-44),停經後婦女（Herrington ，D.M.et al·，Am J Cardiol 1994; 73: 951-2)，及具有心絞痛及 正常冠狀動脈之停經後婦女（Roque，M.et al.J Am Coll Cardiol 1998 ;3 1:139-43)之乙醯膽鹼—促成性冠狀動脈血管 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9- 1303990 A7 R7 五、發明説明（7 ) 擴張。 表1於血管生理學及疾病中具潛在重要性之雌激素調節性 基因 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (來源：Mendelsohn，M.E.and ;340:1801-11) Karas,R.H.N Enel Τ iqqq 基因產物 生理學或病理學角色 雌激素調節性基因 (血管細胞） 前列環素合成酶 血管擴張 內皮一氧化氮合成酶 血管擴張 可誘導性一氧化氮合成酶 因應於血管損傷之血管擴張 內皮素一 1 血管收縮 膠原 血管-基質之形成 基質金屬蛋白酶2 血管-基質之再造 E -選擇素 細胞黏合 血管細胞-黏合分子 細胞黏合 血管內皮生長因子 血管生成及內皮細胞增殖 雌激素調節性基因 (非血管細胞） 生長-及發育-相關性基因 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -- 1303990 A7

7 B 五、發明説明（8 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 變換性生長因子/3 1 傷口癒合 表皮生長因子受體 因應血管損傷之細胞生長 血小板衍生性生長因子 因應血管損傷之細胞生長 f i t 一 4酪胺酸激酶 血管生成及內皮細胞增殖 血液凝固-及纖維蛋白溶解作 用-相關性基因 組織因子 因應血栓之止血作用 纖維蛋白原 因應血栓之止血作用 蛋白質S 因應血栓之止血作用 凝血因子VII 因應血栓之止血作用 凝血因子XII . 因應血栓之止血作用 纖維蛋白溶酶原-活化劑抑制 劑1 因應血栓之止血作用 組織纖維蛋白溶酶原活化劑 纖維蛋白溶解作用 抗凝血酶III 抗凝血作用 信號相關性及各種基因 雌激素受體α 激素調節及基因表現 雌激素受體Θ 激素調節及基因表現 單核細胞趨化性蛋白質1 單核細胞之募集及動脈粥瘤 硬化 I及Η Κ 2 (心臟鉀管道） 心傳導 可尼辛 4 3 (Connexin43) 心傳導 雷普丁（Leptin) 脂肪代謝及肥胖症 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） -11- 1303990 五、發明説明（9 ) Α7 Β7 阿樸脂蛋白A，B，D，及Ε及 Lp(a) 脂肪代謝及動脈粥瘤硬化 血管緊張素-轉換酶 血管收縮 血管緊張素Π受體，第1型 血管收縮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雌激素可於試管內及活體內加速內皮細胞之生長（ Morales，D.E.et al. Circulation 1 995 ; 9 1: 75 5- 63 ;Krasinski,K., et aUCirculation 1 997;95:1 768-72)。血管損傷後藉由雌激素 所誘導之快速再內皮化作用有一部分可能係由於血管內皮 生長因子之局部表現增加所致。雌激素亦可以雌激素受體 -依賴性方式抑制所培養之人類內皮細胞之 apoptosis(Spyridopoulos,I.et al.,Circulation 1997;95:1 505- 14) 。內皮完整性藉由雌激素而提早復原之現象可能藉由增加 一氧化氮之可利用性（彼可直接抑制平滑肌細胞之增殖作 用）而造成對受傷之反應減弱（Cornwell，T.L.et al.，Am J Physiol 1994;267:C1405-C 1413)。雌激素可於試管內直接抑 制平滑肌細胞之遊走及增殖（Kolodgic，F.D.et al.，Am J Pathol 1996; 148:969-7 6; Bhalla，R.C”et al.，Am J Physiol 1997;272:H199 6-H2003) 0 故，雌激素對血管壁具有快速及長期之效應。雌激素 咸信可影響內皮-衍生性一氧化氮之生物可利用性且，經 由環鳥嘌呤核苷單磷酸鹽之一氧化氮促成性增加，可導致 血管平滑肌細胞之鬆弛。雌激素之較長期效應至少有一部 分係由於雌激素受體α，沒或此二者所促成之血管細胞基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1303990 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、 發明説明 (10 ) 因 及 蛋 白 質 表現 之 改 變所 致。雌 激 素 調 節 性 蛋 白 質 可 以 白 體 分泌 或 旁 分泌 之方式影響血管之功會^ ί 0 雌 激 素 對血 管 分 佈之 直接效 應 可 促 進 血 管 擴 張 並 抑 制 動 脈 粥 瘤 硬 化之 發 展 及進 展。然 而 雌 激 素 之 — 些 非 血 管 效 應 可 能 抵 銷其有利之血管效應。 乳 癌 爲 激素 依 賴 性疾 病，從 未 接 受 雌 激 素 替 代 療 法 之 Μ J 功 能 性 卵 巢之 婦 女 則不 會發展 出 乳 癌 0 此 疾 病 之 女 男 比 爲 約 1 5 〇 至1 0 發 現者 指出， 激 素 在 作 爲 疾 病 之 促 進 者 方 面 扮 演 不 可缺 之 角 色。 對大多 數 上 皮 惡 性 病 而 言 5 罹 患 率 對 年 齡 之 對數 一 對 數圖 顯示乃 隨 著 每 年 之 生 八 口 P 而 呈 直 線 增 加 ， 乳 癌 之類 似 標 繪圖 顯示相 同 之 直 線 增 加 5 但 從停 經 之 年 齡 開 始 則斜 率 降 低。 婦女一 生 中 對 罹 患 乳 癌 具 有 主 要 .衝 擊 之 三 個 時期 爲 初 經時 期，第 一 次 足 月 懷 孕 時 期 及 停 經 時 期 初 經年 齡 爲 16 歲之婦 女 終 其 一 生 罹 患 乳 癌 之 危 險 性 僅 爲 初 經年 齡 爲 12 歲之婦 女 之 5 0 至 6 0 百 分 比 〇 同 樣 地 停 經發 生 在 中位 數年齡 刖 1 0 年 赃 論 是 天 然 或 手 術 誘 導 均可 降 低 終其 一生罹 患 乳 癌 之 危 除 性 達 約 3 5 百 分 比 5 與 從未 生 育 過之 婦女相 比 之 下 5 1 8 歲 時 第 — 次 足 月 懷 孕 之 婦女 具 有 3〇 至4 0 百 分 比 乳 癌 之 危 險 性 〇 故 月 經 期 之 長度 --特別是在發生第 Γ —1 ‘次足 月 懷 孕 之 片 段 —— .爲 乳 癌 總 危 險性 之 實 質構 成要素 ，此 因 素 可 說 明 7 0 至 8 0 百分 比 之不 同國; 家丨 中乳癌頻率之變化。 國 際 間 變異 對 激 素之 致癌作 用 提 供 最 重 要 之 線 索 北 美 洲 活 到 8 0歲 之 婦 女9 個第1 個 有 機 會 發 展 出 侵 襲 性 乳 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -13- 1303990 A7 B7 五、發明説明（11 ) (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 癌，亞洲婦女罹患乳癌之危除性爲北美或兩歐者之九分之 一至十分之一，亞洲婦女具有實質較低濃度之雌激素及黃 體酮，這些差異不能以基因基礎來解釋，因爲生活在西方 環境中之亞洲婦女具有之危險性與西方人相同，這些婦女 之身高及體重亦與在亞洲之亞洲婦女有顯著不同；身高及 體重爲初經年齢之重要調節者且對血漿之雌徼素濃度具有 實質之效應（Lippman，M.E.，Breast Cancer，Chapter 91，in Harrison’s Principle of Internal Medicine 14th，ed.，1998) o 美國人之自然停經年齡平均發生在5 0至5 1歲，當 卵巢老化時，對腦下垂體促性腺激素（濾泡刺激激素〔 F S Η〕及促黃體素〔L Η〕之反應降低，最初導致濾泡 相變短（因而月經周期變短），排卵變少，黃體酮之製造 降低，且周期更爲不規則，最後，濾泡不能反應且不能產 生雌激素。過渡相（此期間婦女已脫離生殖階段）乃於停 經前開始，其稱之爲更年期或近停經期，然而許多人稱之 爲停經。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 過早之停經係指4 0歲以前發生之未知原因之（卵巢 )衰竭，其可能與抽煙，生活在高地，或營養狀況不足有 關。人爲停經可能由卵巢切除，化療，骨盆放療，或任何 有損血液供應之過程所引起。 更年期症狀可由不存在至嚴重，因血管運動不安定性 所續發之熱潮紅及盜汗影響著7 5 %之婦女。大部分之熱 潮紅超過1年，有2 5至5 0 %則超過5年。婦女感到暖 或熱且可能出汗，偶爾大量地出汗。皮膚，尤其是頭及頸 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -14 - 1303990 Α7 Β7 五、發明説明（12 ) ’變爲紅色且溫暖。潮紅（可持繪3 0秒至5分鐘）之後 可能跟隨寒顫。熱潮紅之血管運動症狀與L Η脈動一致， 但並非每一次之L Η增加均與熱潮紅有關，由此顯示L Η 脈動之下視丘控制作用與潮紅者無關。此獨立性乃藉具有 腦下垂體衰竭且不分泌L Η及/或F S Η之婦女仍存在熱 潮紅之現象證實。 心理學及情緒症狀…包括疲勞，易怒，失眠，無法集中 精神，抑鬱，記憶力喪失，頭痛，焦慮，及神經過敏及膽 小之症狀可發生。再發之熱潮紅所造成之睡眠中斷造成疲 勞及易怒。間歇性眩暈，感覺倒錯，心悸，及心跳過速亦 可能發生。噁心，便祕，腹瀉，關節痛，肌痛，手腳冰冷 ，及體重增加亦常見。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雌激素之大幅降低將導致下生殖道之全然變化；例如 陰道黏膜及女陰皮膚變得較薄，正常細菌叢之改變，小陰 唇，陰蒂，子宮，及卵巢之大小減小，陰道黏膜之發炎（ 萎縮性陰道炎）可導收黏膜具有草莓外觀且可導致頻尿且 尿急，陰道乾燥，及性感不快。婦女有喪失骨盆肌緊張度 且發展尿失禁，膀胱炎，及陰道炎之傾向。 發明之摘述 本發明係提供預防心肌梗塞或中風；維持或改善血管 反應力；或治療急性或慢性腎衰竭，周邊動脈閉塞疾病， 冠狀動脈病，或雷諾氏現象之方法，此方法包含將有效醫 療量之雌激素激動劑/拮抗劑投服予具有心肌梗塞或中風 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1303990 A7 __ B7五、發明説明（13 ) 危險性；需要維持或改善血管反應力；或具有急性或慢性 腎衰竭，周邊動脈閉塞疾病，或雷諾氏現象之病患。 方法之理想具體實施例中，雌激素激動劑/拮抗劑爲 式（I)化合物：

⑴ •裝-- (請先閲讀背面之注意事項舄本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： A係由C H2及NR中所擇定； B，D及E各自由CH及N中所擇定； Y爲 (a )苯基，任經1 — 3個各自由R 4中所擇定之 取代基所取代； (b )萘基，任經1 — 3個各自由R4中所擇定之 取代基所取代； (c ) C3 - Cs環院基’任經1 — 2個各自由 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐）_ 16 _ mi. 1303990 A7 ____ B7 ___ 五、發明説明（14 ) R 4中所擇定之取代基所取代； (d) c3 - C8環烷基，任經1_2個各自由 R 4中所擇定之取代基所取代； (e )取冋白兩個由—〇—，—NR2 —及 —S (〇）n 一中所擇定之雜原子之五節雜環，任經1 一 3 個各自由R 4中所擇定之取代基所取代； (f )最局含兩個由—〇—，一 NR2 —及 一 S (〇）n 一中所擇定之雜原子之六節雜環，任經1 一 3 個各自由R 4中所擇定之取代基所取代； (g)含有一個稠合至苯基環上之五或六節雜環 之二環系統，上述雜環含有最多兩個之由—◦一， 一 N R 2 一及一 s (〇））n 一中所擇定之雜原子，任經工 - 3個各自由R4中所擇定之取代基所取代； Z 1爲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1303990 A7 B7 五、發明説明（15 其中η爲〇，1或2 ; m爲1 ，2或3 ; Z2爲 —NH —，—〇—，—s 一，或一 cii2 —;任於鄰近碳原 子上與一或二個苯基環稠合，且任各自於碳上經一至三個 取代基取代且，任各自於氮上經一個由r 4中所擇定之化學 適當取代基所取代；或 (c )含五至十一個碳原子之二環狀胺，爲橋連 或稠合且任經1 - 3個各自由R 4中所擇定之取代基所取代 ;或者 Z 1及G可結合爲 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 旁 W爲

-OCH

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C a ) - C Η 2 -； (b)-CH=CH-(c )-〇一； (d ) 一 N R 2 —; (e) — S (〇）n — ； (f ) 〇II -c— (g ) - C R 2 (〇 H ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 18 1303990 A7 B7 五、發明説明（16 ) (h ) — C 〇 N R 2 —; (i ) - N R 2 C 0 -；

(k ) — C = C —; R爲氫或Ci — Ce烷基； R 2及R 3各自爲 (a )氫；或 (b ) Ci 一 C4 院基； R 4爲 a b ; 素 氫鹵 c d

c C Θ c 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 c c s)y Nly f b〇

c \ly h /IV

» 7·， · f ·， ;基基基磺醯 基氧氧硫亞磺 烷烷醢烷烷烷 6 4 4 4 4 4 c c c c c C c c /(V rv 基基 羥芳 4 c 4 c 基基 烷烷 Η 2 〇 c - \)/ k Ν c m R 〇 Η Ν 〇 c 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _巧_ 1303990 A7 B7 —、發明説明（17 ) (η ) — S 〇 2 N H R ; (ο ) - N Η 2 ； (p) Cl — C4院胺基； (Q ) C i — C 4 二烷胺基； (r ) - N H S Ο 2 R ； (s ) — N 〇 2 ; (t ) 一芳基；或 (u ) -OH； R5及R6乃各自爲C ! — C8烷基或者共同形c 3 -C 1。碳環； R 7及R 8各自爲 (a )苯基； (b ) C 3 - C 1 Q碳環，飽和或不飽和； (c )含最高兩個由一〇—，—n —及一 S —中 所擇定之雜原子之C 3 - C i 〇雜環； (d ) Η ； (e) Ci — C6烷基；或者 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (f) 與R5或R6形成3至8節之含氮之環； 線型或環形式之R 7及R 8可任經最高三個之由C i - C 6烷基，鹵素，烷氧基，羥基及羧基中所擇定之取代基所 取代； 由R 7及R 8所形成之環可任稠合至苯基環上； e爲〇，1或2 ; m爲1，2或3 ; -20- 本蛾^尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1303990 A7 _____ B7 _ 五、發明説明（18 ) η爲0，1或2 ; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ρ 爲 0 ’ 1，2 或 3 ; q 爲 0，1，2 或 3 ; 或其光學或幾何異構體；或其製藥學上可接受性鹽， Ν -氧化物，酯，季銨鹽或前藥。 方法之另一理想具體實施例中，雌激素激動劑/拮抗 劑爲式（ΙΑ)化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R4爲Η，〇H，F，或C 1 ;且Β及Ε乃各自由cH 或Ν中所擇定；或其光學或幾何異構體；或其製藥學上可 接受性鹽，Ν -氧化物，酯，季銨鹽，或前藥。 方法之另一理想具體實施例中，雌激素激動劑/捨抗 劑爲（―）一順式一 6 -苯基—5 -〔4 — (2~~~ d比略口定 —1—基一乙氧基）—苯基〕一 5，6 ，7，8〜四氯基 $紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210父297公釐） 721 - '-------- 1303990 A7 ______B7 _ 五、發明説明（19 ) -萘- 2 -醇或其光學或幾何異構體；其製藥學上可接受 性鹽，N -氧化物，酯，季銨鹽或前藥。 方法之另一理想具體實施例中，雌激素激動劑/洁抗 剤爲（―）一順式—6 -苯基—5 -〔4 — (2 — π比略口定 一 1—基一乙氧基）—苯基〕—5，6’ 7，8 —四氫基 —萘—2 —醇，D -酒石酸鹽。 方法之另一具體實施例中，雌激素激動劑/拮抗劑爲 由式V或V I中所擇定之化合物： (V) 請 先 聞 讀 背 之 注 意 事 項

Xa R3B

(CH2)s——YA

R2B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(CH2)s- (VI) 0 — C (〇）一Ci— c12^ 基（直鏈或分支） 一〇一 c

Cl 2院基（直鍵或分支 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇x297公釐） -22 - 1303990 Α7 Β7 五、發明説明（2〇 ) c 4鹵代醚中所擇定； 或環狀），或鹵素或c

R

2 B

R 3B ’ R4B，R5B及R"係各自由Η，〇H ，一〇一 c (〇）

C C12(直鏈或分支），—〇 — 直鏈或分支或環狀），鹵素，或Ci — C4鹵 代醚，氰基，Ci — C6烷基（直鏈或分支），或三氟甲基 中所擇定；

Xa係由Η，Ci 一 C6院基，氰基，硝基，三甲基 ，及鹵素中所擇定； s爲2或3 ; Y A爲

,^7B

、N

I ^8Β 請 閲 讀 背 之 注 意 事 項 麥 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： a) R*7b及Rsb乃各自由Η ’ Ci — Ce院基，或任經 〇]>1，（：1一〇6院基（直鏈或分支），（：1一〇6院氧基， (直鏈或分支）’_素，一〇H，一CF3，或=〇CF3 取代之苯基中所擇定；或者 b) R7B與R8B連鎖形成含一個氮雜原子之五節飽和雜環 ，此雜環乃任經1 一 3個各自由氫，羥基，鹵基，C i — C4烷基，三鹵甲基，Ci — Ca烷氧基，三鹵甲基，Ci — C4醯氧基，C i — C4烷硫基，Ci — C4烷亞磺醯，Ci C 6烷磺醯，羥基（C i 一 C 4 )烷基 -CN ，一 C 〇NHR1b N Η C Ο 2 Η

Ν Η ( C

C 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 23 1303990 A7 五、發明説明（21 烷基） N (Cl— C4 烷基）2，一 NHS〇2r 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -N H C 0 R )烷基取代之苯基中所擇定之取代基所取代；或者 C ) R 7 B與R 8 B連鎖形成含〜個氮雜環子之六節飽和雜環 ，此雑環乃任經1 一 3個各自由氫，羥基，鹵基，c i 一 C4烷基，三鹵甲基，Cl — C4烷氧基，三鹵甲氧基，〔丄 —c4醯氧基，Cl — (：4烷硫基，Ci 一 烷亞磺醯， C ! 一 C 6烷磺醯，羥基（c i — c 4 )烷基，—c〇2 Η， -CN，— C〇NHR1B，一 ΝΗ2，一 ΝΗ (Ci— c4 烷基），—N (Cl— C4 烷基）2，一 NHS〇2R1B， —NHC〇R1B，一 N〇2，或任經丄―3個（Ci — c4 )烷基取代之苯基中所擇定之取代基所取代；或考 d ) R 7 B與R 8 B連鎖形成含一個氮雜原子之七節飽和雜環 ’此雜環乃任經1 — 3個各自由氫，羥基，鹵基，c i — C4烷基，三鹵甲基，Ci — C4烷氧基，三鹵甲氧基，Ci 一 c4醯氧基，Ci — c4烷硫基，Ci—C4烷亞磺醯， C!— C6烷磺醯，羥基（C2—C4)烷基，—C〇2H， 一 CN，-C〇NHR1B，- N Η 2，- Ν Η ( c ι - c 4 烷基），—N(Ci— C4 烷基）2，— NHS〇2Rib， —NHCORib，一 N〇2，或任經 1 — 3 個（Ci — c4 )烷基取代之苯基中所擇定之取代基所取代；或省 e ) R 7 b與R 8 B連鎖形成含一個氮雜原子之八節飽和雜環 ，此雜環乃任經1 一 3個各自由氫，羥基，鹵基，（：ι — C4烷基，三鹵甲基，Ci — C4烷氧基，三鹵甲氧基，Ci

N ◦ 2，或任經1 — 3個（C i — C (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

I 裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24 1303990 A7 _ B7 _ 五、發明説明（22 ) —C4醯氧基，Ci— C4烷硫基，Ci — C4烷亞磺醯，

Ci— c6烷磺醯，羥基（Ci— C4)烷基，—C〇2H， — CN，—C〇NHR1B，-NH2，-NH ( C 1 - C 4 烷基），一N (C!— C4 烷基）2，— NHS〇2R1B， —NHCORib，一 N〇2，或任經 1 — 3 個（Ci — C4 )烷基取代之苯基中所擇定之取代基所取代；或者 f ) R 7 B與R 8 B連鎖形成含6 - 1 2個碳原子且含有一個 氮雜原子之橋連或稠合之飽和二環狀雜環，此雜環乃任經 1 一 3個各自由氨’經基’鹵基，Ci — C4院基，三鹵甲 基，Ci—Cd烷氧基，三鹵甲氧基，Ci-Ca醯氧基， Ci-Cd烷硫基，Ci— C4烷亞磺醯，Ci— C4烷磺醯 ’經基（Ci — C4)院基 ’ —C〇2H，一 CN， —CONHRib，一 NH2，一 NH(Ci — C4 院基）， —^(Ci— C4 烷基）2，一 NHS〇2R1B， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —NHCORib，一 N〇2，或任經 1 — 3 個（Cl — C4 )烷基取代之苯基中所擇定之取代基所取代；或其光學或 幾何異構體；或製藥學上可接受性鹽，N -氧化物，酯， 季銨鹽或前藥。 方法之另一理想具體實施例中，雌激素激動劑/拮抗 劑爲下列式V a之化合物T S E - 4 2 4 : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -25- 1303990 A7 B7 五、發明説明（23 )

或其光學或幾何異構體；或其製藥學上可接受性鹽，N -氧化物，酯，季銨鹽或前藥。 方法之另一理想具體實施例中，雌激素激動劑/拮抗 劑爲下列式III之E Μ — 6 5 2或下列式I V之E Μ — 8 0 0： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Ν 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 26 - 1303990 A7 B7 五、發明説明（24

(IV) (請先閲讀背面之注意事項寫本頁)

或其光學或幾何異構體；或製藥學上可接受性鹽，N -氧 化物，酯，季銨鹽或前藥。 方法之另一具體實施例中，乃將有用以預防心肌梗塞 或中風；維持或改善血管反應力；或治療急性或慢性腎衰 竭，周邊動脈閉塞疾病，冠狀動脈，或雷諾氏現象之第二 種化合物投服予病患。. 本發明亦提供降低血漿L p ( a )濃度之方法，此方 法包括將有效醫療量之雌激素激動劑/拮抗劑投服予需要 降低血漿L p ( a )之病患。 方法之理想具體實施例中，雌激素激動劑/拮抗劑爲 式（I )化合物： 、τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 • 1--- 1— —4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27 1303990 五、發明説明（25 其中

A7 B7 Z1-G

(I) B ’ D及E各自由CH及N中所擇定； Y爲 (a )苯基，任經1 一 3個各自由R 4中所擇定之 取代基所取代； 〜 (b )萘基，任經1 一 3個各自由R 4中所擇定之 取代基所取代； (c) C3— C&環院基，任經1 一 2個各自由 R 4中所擇定之取代基所取代； (d ) c 3 - C 8環烷基，任經1 一 2個各自由 R 4中所擇定之取代基所取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (e )最筒含兩個由—◦一，— nr2 —及 一 S ( 〇 ) n 一中所擇定之雜原子之五節雜環，任經1 一 3 個各自由R 4中所擇定之取代基所取代； (f )最高含兩個由一 ◦一，一 NR2 —及 一 S (〇）n 一中所擇定之雜原子之六節雜環，任經1 一 3 個各自由R 4中所擇定之取代基所取代； (g)S有一個稠合至苯基環上之五或六節雜環 之一環系統，上述雜環含有最多兩個之由一 ◦一，一 NR2 本紙張尺度適用中國"^^準（CNS ) A4規格T^297公釐 -28 - 1303990 A7 B7 五、發明説明（26 一及一 S (〇）n —中所擇定之雜原子，任經1 一 3個各自 由R 4中所擇定之取代基所取代； Z 1爲 (a) — (CH2) pW (CH2) q — » (b) - 〇（CH2) PCR5R6 —; (c) —〇（CH2) pW (CH2) Q —; (d ) (e )

0 C H R 2 C H R S C H R 2 C H R ;或 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 G爲 i (a ) - N R 7 R 8 (b) -N. α〇η2)π 、z2

(〇H2)fT 其中n爲〇，1或2 ; m爲1，2或3 ; Z2爲 一 N Η

〇 一 ，一 S 或一C Η ;任於鄰近碳原 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C )含五至 個 子上與一或二個苯基環稠合，且任各自於碳上經一至三個 取代基取代且，任各自於氮上經一個由R 4中所擇定之化學 適當取代基所取代；或 環狀胺，爲橋連 或稠合且任經1 - 3個各自由R 4中所擇定之取代基所取代 ;或者 Ζ 1及G可結合爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -29- 1303990 A7 B7 -〇ch2

b ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（27 ) W爲 (a ) - C Η 2 -； C Η 二 C Η (c ) - Ο -； (d ) -NR2-； (β ) — S ( Ο ) η — 〇 (f ) ——c——； (g) - CR2(〇H) -(h ) - C Ο N R 2 -； (i ) - N R 2 C 0 -；

S (k ) — C 三 C —; R爲氫或Ci—Ce烷基； R 2及R 3各自爲 (a )氫；

(b ) C C 4院基 R 4爲 ;或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 3〇 1303990 A7 B7 五、發明説明（28 ) (a )氫； (b)鹵素； (C) Cl — C 6 综某； (d ) C 1 — C 4院氧某； (e) Ci—Ca醯氧基； (f ) Cl— C4院硫基； (g ) C i - C 4烷亞磺醯； (h ) C i — C 4烷磺醯； (i)翔基（Ci — C4 )院基； (j )芳基（c i 一 C 4 )烷基； (k ) - C 0 2 Η ； (1 ) - C Ν ； (m)-CONHOR； (η ) - S Ο 2 Ν Η R ； (ο ) - Ν Η 2 ； (p) Cl—C4院胺基； (Q) Cl — C4 一院胺基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (r ) - Ν H S 0 2 R ； (s ) - Ν Ο 2 ； (t ) 一芳基；或 (u ) - 〇 Η ; R5及Rs乃各自爲Ci—Cs烷基或者共同形C3 -C 1 0碳環； R 7及R 8各自爲 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 31 _ 1303990 A7 B7 五、發明説明（29 ) (a )苯基； (b ) C 3 - C i 〇碳環，飽和或不飽和； (c )含最高兩個由—〇—，—N —及一S —中 所擇定之雜原子之C 3 - C i ◦雜環； (d ) Η ； (e) Ci — C6院基；或者 (f )與尺^或尺6形成3至8節之含氮之環； 線型或環形式之R 7及R 8可任經最高三個之由C i - C 6院基，鹵素，烷氧基，羥基及羧基中所擇定之取代基所 取代； 由R7及R8所形成之環可任稠合至苯基環上； e爲0，1或2 ; m爲1，2或3 ; η爲0，1或2 ; Ρ 爲 0，1，2 或 3 ; q 爲 0，1，2 或 3 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其光學或幾何異構體；或其製藥學上可接受性鹽， N -氧化物，酯，季銨鹽或前藥。 方法之另一理想具體實施例中，雌激素激動劑/捨抗 劑爲式（IA)化合物

1303990 A7 B7 五、發明説明（30 och2ch2g

R4 其中G爲

(ΙΑ)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4爲Η，〇Η，F ，或C 1 ;且Β及Ε乃各自由CH 或N中所擇定；或其光學或幾何異構體；或其製藥學上可 接受性鹽，N -氧化物，酯，季銨鹽，或前藥。 方法之另一理想具體實施例中，雌激素激動劑/拮抗 劑爲—順式—6 -苯基一 5 —〔4 一（2 -吼略陡 一 1 一基一乙氧基）一苯基〕—5，6 ，7，8 —四氫基 -萘- 2 -醇或其光學或幾何異構體；其製藥學上可接受 性鹽，N -氧化物，酯，季銨鹽或前藥。 方法之另一理想具體實施例中，雌激素激動劑/拮抗 劑爲（―）—順式—6 -苯基一 5 —〔4 一（2— 略n定 —1—基—乙氧基）一苯基〕—5，6 ，7，8 —四氫基 —萘—2 -醇，D —酒石酸鹽。 方法之另一具體實施例中，雌激素激動劑/拮抗劑爲 由式V或¥1中所擇定之化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） -33 1303990 Α7 Β7 五、發明説明（31 )

J入、)s—YA (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i 裝·

、1T 其中： R 1 ) 3係由Η， 〇Η ，一·◦一 c (〇） —C 1 . —C 1 2 院 基 ( 直鏈 或分支） 5 —— 〇一C l— Cl2 院 基（ 直 鏈或分 支 或 狀） ，或鹵素或C i - C 4鹵代醚中所擇定； R 2 I 3 5 R 3 B 5 R 4 B ’ R 5 B 及 R 6 B 係 各自 由 Η，〇 Η ， — 〇- C ( 0 ) 一 C 1 一 C i 2 (直鏈或 分支 ) ，一〇 一 C 1 —C 1 2 (直鏈或分: 支或環狀），鹵素 ，或 C 1 一 C 4 鹵 代 醚 ，氰 基，C丄- -C 6 院基（直鏈或分支 )， 或 三氟甲 基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中所擇定； X A係由Η，C 1 - C 6烷基，氰基，硝基，三氟甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） _ 34 _ 1303990 A7 B7 五、發明説明（32 ) ，及鹵素中所擇定； s爲2或3 ; Y A爲

\ /R7B N 其中： a) R7B及R8B乃各自由Η，Ci—C6烷基，或任經 〇]>1’（：1一〇6院基（直鏈或分支），（：1一〇6院氧基， (直鏈或分支），鹵素，一〇H，一 CF3，或=〇CF3 取代之苯基中所擇定；或者 b) 尺7 8與1188連鎖形成含一個氮雜原子之五節飽和雜環 ，此雜環乃任經1 — 3個各自由氫，羥基，鹵基，c i -C4烷基，三鹵甲基，Ci — C4烷氧基，三鹵甲氧基，Cl 一 C4釀氧基’ Cl— C4院硫基，Cl—C4焼亞碌醯，

Cl— C6院碯醯，經基（C1—C4)院基，—C〇2H， 一 CN，— CONHRib，— NH2，一 NH (Ci— 院基），—N (Ci— C4 院基）2，— NHSOsR、 匕丄、1 B ’ —N H C 〇 R ! B，一 N 〇 2，或任經 1 — 3 個（c i — c 4 )烷基取代之苯基中所擇定之取代基所取代；或者 C ) 1178與1188連鎖形成含一個氮雜原子之六節飽和雜環 ，此雜環乃任經1 一 3個各自由氫，羥基，鹵基，c 1 _ C4烷基，三鹵甲基，Ci — C4烷氧基，三鹵甲氧基，c 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) _ 35 '' ---- (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1303990 A7 B7

五、發明説明（33 C4隨氧基，Ci — C4院硫基，Ci — 4烷亞磺醯， C 1 — c 6烷磺醯，羥基（c i - C 4 )烷基， -CN，-C〇NHR1B，-NH2 烷基），—N(Ci— C4 烷基）2，

N H C 〇 R 1 β Ν Ο 或任經 〜c 〇 2 Η， 'ΝΗ (ChC4 NHs〇2R… 〜3個（c 1 )烷基取代之苯基中所擇定之取代基所取代； 1 ’與者 d)尺78與1188連鎖形成含一個氮雜原子 T之七節飽和雜環 ’此雜環乃任經1 一 3個各自由氫，羥基，， 9 0 I ~~~ c4烷基，三鹵甲基，Ci-C*烷氧基，三甲氧其，c 一 C 4醯氧基，c i — C 4院硫基，c i 一 c 4烷亞磺醯，1 Cl— C6烷磺醯，羥基（Ci—Cd)烷基，—c〇2H， 一 CN ’ 一 CONHRib ’ ― NH2，~~NH q 1 __ q 院基），一N (Ci— C4 院基）2，— nhs〇2Rib， c —N H C 〇 R 1 β Ν Ο 或任經

3個（C

C 烷基取代之苯基中所擇定之取代基所取代；或者 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 e ) Rtb與Rsb連鎖形成含一個氮雜原子之八節飽和雜環 ，此雜環乃任經1 一 3個各自由氫，經基，鹵基，C 1 一 C4院基，三鹵甲基，Cl — C4院氧基，三鹵甲氧基，Cl —C4醯氧基，Ci— C4烷硫基，Cl— C4烷亞磺醯，

Ci— C6院擴酸’翔基（Ci 一 c 院基 C〇2 Η C Ν C Ο Ν H R 1 β -Ν Η 2烷基），—NCCi— C4 烷基）2, Ν Η ( C 1 — C 4 NHC〇R1B，一 N〇2，或任經 1 一 3 個（Cl — c 烷基取代之苯基中所擇定之取代基所取代；或者 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ι〇χ297公釐） _ 36 1303990 A7 B7 五、發明説明（34 ) f)R7B與R8B連鎖形成含6-12個碳原子且含有一個 氮雜原子之橋連或稠合之飽和二環狀雜環，此雜環乃任經 1一 3個各自由氫，羥基，鹵基，Cl 一 C4烷基，三鹵甲 基，Ci — C4烷氧基，三鹵甲氧基’ Cl — 〇4醯氧基，

Cl — C4院硫基’ Cl— C4院亞5s釀’ Cl—C6院礦酉盘 ，經基（Cl — C4)烷基，—C〇2H，— CN， —CONHRib，一 NH2’一 NH(Ci — C4 院基）， —N (Ci — C4 烷基）2，一 NHS〇2Rib， —NHCORib，一 N〇2，或任經 1 — 3 個（Ci — C4 )烷基取代之苯基中所擇定之取代基所取代；或其光學或 幾何異構體；或製藥學上可接受性鹽，N -氧化物，酯， 季銨鹽或前藥。 方法之另一理想具體實施例中，雌激素激動劑/拮抗 劑爲下列式V a之化合物T S E — 4 2 4 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

或其光學或幾何異構體；或其製藥學上可接受性鹽，N - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210x297公釐） -37- 1303990 A7 B7 五、發明説明（35 ) 氧化物，酯，季銨鹽或前藥。 方法之另一理想具體實施例中，雌激素激動劑/拮抗 劑爲下列式III之E Μ - 6 5 2或下列式I V之E Μ -8 0 0： (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝_

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 38 _ 1303990 A/ B7 五、發明説明（36 ) 或中風；維持或改善血管反應力；或治療急性或慢性腎衰 竭，周邊動脈閉塞疾病，冠狀動脈，或雷諾氏現象；或降 低血漿L p ( a )濃度之第二種化合物投服予病患。 本發明亦提供供消費者使用以預防心肌梗塞或中風； 維持或改善血管反應力；治療急性或慢性腎衰竭，周邊動 脈閉塞疾病，冠狀動脈，或雷諾氏現象；或降低血漿 L p ( a )濃度之套組，此套組包含： (a )含有雌激素激動劑/拮抗劑及製藥學上可接受 性載體，載劑或稀釋劑之製藥學組成物；及 (b )說明使用製藥學組成物以預防心肌梗塞或中風 ;維持或改善血管反應力；治療急性或慢性腎衰竭，周邊 動脈閉塞疾病，冠狀動脈或雷諾氏現象；或降低血漿 L p ( a )濃度之方法之教示。 套組之理想具體實施例中，雌激素激動劑/拮抗劑爲 式（I )化合物： 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 寫 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HO-

(I) Λ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） _ 3 1303990 A7 ___ B7 五、發明説明（37 ) 其中： A係由C Ή2及NR中所擇定； Β ’ D及Ε各自由CH及Ν中所擇定； Υ爲 (a )苯基，任經1 — 3個各自由R 4中所擇定之 取代基所取代； (b )萘基，任經1 一 3個各自由R 4中所擇定之 取代基所取代； (c ) C 3 — C 8環烷基，任經1 一 2個各自由 R 4中所擇定之取代基所取代； (d) C3 - Cs環院基5任經1 一 2個各自由 R 4中所擇定之取代基所取代； (e )最高含兩個由一 ◦一，一 NR2 —及 一 S ( Ο ) n —中所擇定之雜原子之五節雜環，任經i 一 3 個各自由R 4中所擇定之取代基所取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (f )最商含兩個由一〇一，一 NR2 —及 一 S (Ο) n —中所擇定之雜原子之六節雜環，任經1 一 3 個各自由R 4中所擇定之取代基所取代； (g )含有一個稠合至苯基環上之五或六節雜環 之一環系統，上述雜環含有最多兩個之由一〇一，一 NR2 —及一 S (〇）n —中所擇定之雜原子，任經丄—3個各自 由R 4中所擇定之取代基所取代； -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公餐） 1303990 A7 B7 五、發明説明（38 Z 1爲 G爲 (a)-(CH2)pW(CH2)Q (b ) - 〇 (CH2) pCR5R6- (c) -〇(cH2)pW(CH2) (d) — 〇CHR2CHR3 —;或 (e) -SCHR2CHR3-； (a ) - N R 7 R 8 ；

-N 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 項

頁 b 、(CH2)rr 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中n爲〇，i或2;m爲1，2或3;Z2爲 —ΝΗ —，—〇—，—s —，或—cii2 —;任於鄰近碳原 子上與一或二個苯基環稠合，且任各自於碳上經一至三個 取代基取代且，任各自於氮上經一個由R 4中所擇定之化學 適當取代基所取代；或 (c )含五至十二個碳原子之二環狀胺，爲橋連 或稠合且任經1 - 3個各自由R 4中所擇定之取代基所取代 ;或者 Z 1及G可結合爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） _ μ 1303990 A7 B7 五、發明説明（39 ) W爲 -ogh2

(a ) - C Η 2 -； (b) —CH=CH -； (c )-〇-； (d ) - N R 2 -； (6 ) 一 S (〇）n -； 〇 II (f ) ——c——； (g ) - C R 2 (〇 H )-; (h ) - C 0 N R 2 -； (i ) — N R 2 C 〇一； (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝_ 訂

，·或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (k ) — C = C—; R爲氣或C i 一 C6院基； R 2及R 3各自爲 (a )氫；或 (b ) C : — C 4 烷基 R 4爲 (a )氫； (b )鹵素； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -42 - 1303990 A7 B7 五、發明説明（4〇) (C) C 1 一 C 6 院某； (d) Ci — C4院氧基； (e) Ci — C4醯氧基； (f ) Ci 一 C4院硫基； (g ) C i - C 4烷亞磺醯； (h) Ci - C4院礦釀； (i )經基（Ci — C4)院基； (j )芳基（Ci 一 C4)院基； (k ) - C 0 2 Η ； (1 ) - C Ν ； (m) - CONHOR ； (η ) - S 0 2 N H R ； (ο ) - Ν Η 2 ； (P ) C 1 - -C 4烷胺基； (Q ) C 1 - -C 4二烷胺基 (r ) - Ν Η S 0 2 R ； (s ) - Ν Ο 2 ； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (t ) 一芳基；或 (u ) -OH； R5及R6乃各自爲C、— C8烷基或者共同形C 3 -C 8碳環； R 7及R 8各自爲 (a )苯基； (b ) C 3 — C i 〇碳環，飽和或不飽和； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -43 - 1303990 A 7 ____ B7 五、發明説明（41 ) (c )含最高兩個由一〇—，—n —及—S —中 所擇定之雜原子之C 3 - C i。雜環； (d ) Η ； (e) Ci — Ce院基；或者 (f )與R5或R6形成3至8節之含氮之環； 線型或環形式之R 7及R 8可任經最高三個之由C i - C 6烷基，鹵素，烷氧基，羥基及羧基中所擇定之取代基所 取代； 由R 7及R 8所形成之環可任稠合至苯基環上； e 爲 0 1 或 2 m 爲 1 2 或 3 η 爲 0 1 或 2 Ρ 爲 0 1 5 2 或 3 Q 爲 0 1 2 或 3 或其光學或幾何異構體；或其製藥學上可接受性鹽， N -氧化物，酯，季銨鹽或前藥。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 套組之另一理想具體實施例中，雌激素激動劑/拮抗 劑爲式（IA)化合物 och2ch2g eA. U (ΙΑ) 44 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1303990 A7 B7 五、發明説明（42 ) 其中G爲

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4爲Η，〇H，F ，或C 1 ;且B及E乃各自由CH 或N中所擇定；或其光學或幾何異構體；或其製藥學上可 接受性鹽，N —氧化物，酯，季銨鹽，或前藥。 套組之另一理想具體實施例中，雌激素激動劑/拮抗 劑爲（一）一順式—6 -苯基一 5 —〔 4 — ( 2 -吼咯口定 一 1—基—乙氧基）一苯基〕—5，6，7，8 —四氫基 -萘- 2 —醇或其光學或幾何異構體；其製藥學上可接受 性鹽’ N -氧化物，酯，季銨鹽或前藥。 方法之另一理想具體實施例中，雌激素激動劑/拮抗 劑爲（一）一順式一 6 -苯基一 5 -〔 4 一（ 2 —吡咯陡 一 1—基一乙氧基）一苯基〕一 5，6，7，8 —四氫基 —萘—2 —醇，D —酒石酸鹽。 方法之另一具體實施例中，雌激素激動劑/拮抗劑爲 由式V或v I中所擇定之化合物：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -45- (請先閱讀背面之注意事項\^寫本頁) 裝. 訂 A7 B7

(VI) 1303990 五、發明説明（43 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 其中 基（直鏈或分支），一〇一 Ci — Cis烷基（直鏈或分支 或環狀），或鹵素或Ci — Cd鹵代醚中所擇定； R2B，R_3B，R_4B，R5B 及 R6B 係各自由 Η，〇H ，一〇一C (〇）一Cl — Cl2 (直鏈或分支），一〇一 Cl 一 Cl2(直鏈或分支或環狀），鹵素，或Cl-C4鹵 代醚，氰基，C i 一 C 6烷基（直鏈或分支），或三氟甲基 中所擇定； X A係由Η，C ! 一 C 6烷基，氰基，硝基，三氟甲基 ，及鹵素中所擇定； s爲2或3， Υ Α爲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Μ

I ^ΘΒ 其中： a ) R 7 Β及R 8 β乃各自由Η，C i - C 6烷基，或任經 CN，Ci-Ce烷基（直鏈或分支），Ci 一 C6烷氧基 (直鏈或分支），鹵素，一〇H，一 CF3，或一OCF 取代之苯基中所擇定；或者 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -46- 1303990 A7 ____ B7 _ 五、發明説明（44 ) b ) R 7 B與R 8 B連鎖形成含一個氮雜原子之五節飽和雜環 ’此雜環乃任經1 一 3個各自由氫，羥基，鹵基，C ί — C4院基’二齒甲基，Cl — C4院氧基，二_甲氧基’ Cl —C4醯氧基，Ci-Cd烷硫基，CX—C4烷亞磺醯，

Ci— C6烷磺醯，羥基（Ci— c4)烷基，—C〇2H， 一 CN，一 C〇NHR1B，-NH2，一 NH (Cl - c4 烷基），—NCCi— C4 烷基）2，— NHS〇2Rib， —NHC〇R1b，一 N〇2，或任經 1 — 3 個（Ci — C4 )烷基取代之苯基中所擇定之取代基所取代；或者 c ) R 7 B與R 8 B連鎖形成含一個氮雜原子之六節飽和雜環 ，此雜環乃任經1 一 3個各自由氫，羥基，鹵基，C 1 — C4烷基，三鹵甲基，Ci — Ca烷氧基，三鹵甲氧基，Ci .—C4醯氧基，Ci 一 C4烷硫基，Ci— C4烷亞磺醯， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Ci— C6烷磺醯，羥基（Ci— C4)烷基，—C〇2H， 一 CN，— C〇NHR1B，一 NH2，一 NH (Cl - C4 烷基），—N (Ci — C4 烷基）2，— NHS〇2Rib， —NHCORib ’ 一 N〇2，或任經 1 — 3 個（Ci 一 〇4 )烷基取代之苯基中所擇定之取代基所取代；或者 d) R7B與R8B連鎖形成含一個氮雜原子之七節飽和雜環 ，此雜環乃任經1 一 3個各自由氫，羥基，鹵基，C 1 一 C4烷基，三鹵甲基，Ci 一 C4烷氧基，三鹵甲氧基，Ci 一 c4醯氧基，Ci—Ce烷硫基，Ci— C4烷亞磺醯，

Ci— C6烷磺醯，羥基（Ci—CO烷基，—C〇2H， -CN，—C〇NHR1B，-NH2，—NH ( C 1 - C 4 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1303990 Α7 Β7 五、發明説明（45 烷基），—N | -N H C 0 R 1

Cl— C4 院基）2，— NHS〇2RlB ，一 N ◦ 2，或任經1 — 3個（c i〜c )烷基取代之苯基中所擇定之取代基所取代；或者 e ) R 7 b與R 8 B連鎖形成含〜個氮雜原子之八節飽和雜環 ’此雜環乃任經1 一 3個各自由氫，羥基，鹵基，c丄— C4院基’二鹵甲基’ Ci — C4院氧基，三鹵甲基，匚丄― 釀氧基，Cl 一 C4院硫基’ Cl — C4院亞碌酸，Ci C6烷磺醯，羥基（Ci — c4)烷基，一 c〇2h CN，一 CONHRib ’ 〜NH2，一NH ( c

C 請 先 閱 意 項 烷基） —N ( C i — C 4 烷基）

-N H C 〇 R

N〇2，或任經1 — 3個（C ! 一 C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )烷基取代之苯基中所擇定之取代基所取代；或者 f )尺^與尺"連鎖形成含6 - 1 2個碳原子且含有一個 氮雜原子之橋連或稠合之飽和二環狀雜環，此雜環乃任經 1 一 3個各自由氫，羥基，鹵基，Ci — C4烷基，三鹵甲 基，Ci — Cd烷氧基，三鹵甲氧基，Ci — C4醯氧基， Ci—C4烷硫基，Ci— C4烷亞磺醯，Ci— C4烷磺醯 ，羥基（Ci — C4)烷基，一C〇2H，一 CN， —C〇NHR1B，一 NH2，一 NH (Ci — C4 烷基）， —N(Ci— C4 院基）2’一 NHS〇2Rib， N H C 0 R 1 b N 0

或任經1 一 3個（C i 一 C )烷基取代之苯基中所擇定之取代基所取代；或其光學或 幾何異構體；或製藥學上可接受性鹽，N -氧化物，酯， 季銨鹽或前藥。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 48- 1303990 A7 B7 五、發明説明（46 ) 套組之另一理想具體實施例中，雌激素激動劑/拮抗 劑爲下列式V a之化合物T S E - 4 2 4 :

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其光學或幾何異構體；或其製藥學上可接受性鹽，N -氧化物，酯，季銨鹽或前藥。 套組之另一理想具體實施例中，雌激素激動劑/拮抗 劑爲下列式III之EM— 6 5 2或下列式I V之EM — 8 0 0： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -49 - 1303990 A7 B7 五、發明説明（47 ) CH,

H3C

CH,

h3c

Nr a、

ch, I CH, (III) (IV) 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 華 項 寫 本 頁 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或其光學或幾何異構體；或製藥學上可接受性鹽，N -氧 化物，酯，季銨鹽或前藥。 套組之另一理想具體實施例中，套組乃更進一步包含 有用以預防心肌梗塞或中風；維持或改善血管反應力；治 療急性或慢性腎衰竭，周邊動脈閉塞疾病，冠狀動脈，或 雷諾氏現象；或降低血漿L p ( a )濃度之外加化合物。 發明之詳述 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 5〇 _ 1303990 A7 B7 五、發明説明（48 ) 本發明係關於使用雌激素激動劑/拮抗劑以改善或維 持血管健康，包括預防心肌梗塞或中風；維持或改善血管 反應力；治療急性或慢性腎衰竭，周邊動脈閉塞疾病，冠 狀動脈，雷諾氏現象；或降低血漿L p ( a )濃度之方法 及套組。 下列稱謂之定義如下： 所謂、、治療〃包括預防性及舒減治療或提供預防性或 舒減性治療之作爲。 所謂^病患〃意指動物，尤其是哺乳類、環想之病患 爲人類，特別理想之病患爲停經後婦女。 需要降低Lp(a)之病患爲具有高血漿Lp (a) 濃度之病患，血漿L ρ ( a )濃度高約3 0毫克/分升之 .人類病患咸信爲需要降低血漿L p ( a )者。 v'與雌激素有關之不利效應〃包括能影響一些與雌激 素所能影響者（但非全部）相同之受體之化合物，而有時 其可拮抗或阻斷雌激素。其亦已知爲”選擇性雌激素受體 調節劑〃 （S E R Μ ))雌激素激動劑/拮抗劑雖然在一些 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雌激素受體上具有一些雌激素活性，但亦可稱爲抗雌激素 。因此雌激素激動劑/拮抗劑並非一般常稱之ν'純抗雌激 素〃。亦可充作激動劑之抗雌激素乃稱爲第I型抗雌激素 ，第I型抗雌激素可活化雌激素受體而長時間於核中緊密 結合，但同時使受體之重新補充受損（Clark，et al,,Steroids 1973;22:707，Capony et al.，Mol Cell Endocrinol, 197 5 ; 3:23 3^)。 血管反應力係關於呈現某些刺激後，血管之舒張及收 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） :51 ' 1303990 A7 ___B7 _ 五、發明説明（49 ) 縮之能力，血管對刺激產生適當反應之能力頗爲重要，例 如，缺血情況期間之血管收縮將導致更進一步缺血且可使 缺血所導致之損害更爲惡化。 中風爲美國最常見之死因之一，所謂心血管疾病亦已 用以說明中風，中風可包含缺血狀況，其通常因動脈硬化 性或高血壓性狹窄症，血栓或栓塞所引起，亦包含出血狀 況，此通常導致腦組織，硬膜外或蜘蛛膜下間隙之出血， 或其結合。 心肌梗塞亦稱爲心臟發作，心臟發作發生當心臟組織 因血液不夠供應至心臟組織中而受損之時。 周邊動脈閉塞疾病通常定義爲因動脈粥瘤硬化斑，血 栓或栓塞而使供應至四肢之血液閉塞。 雷諾氏現象爲其它病況所續發之疾病，且係以小動脈 通常於指中且偶爾於其它肢部分諸如鼻或舌中之小動脈之 痙攣，同時伴隨間歇性蒼白或發紺爲特徴。雷諾氏現象乃 因暴露至寒冷或情感煩惱中而促生。經有感覺倒錯現象發 生。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明雌激素激動劑/拮抗劑乃有效以改善或維持血 管健康，藉由改善或維持血管健康，本發明之方法及套組 乃適於治療各種不同之特定病況，這些病況涵蓋心肌梗塞 ，中風，血管反應力，冠狀動脈（C A D )諸如動脈粥瘤 硬化，急性及慢性腎衰竭，周邊動脈閉塞疾病，及雷諾氏 現象。 本發明之雌激素激動劑/拮抗劑亦有用以降低病患之 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1303990 A7 _ B7 _ 五、發明説明（50 ) 血淸脂蛋白（a) (Lp (a))，藉由降低Lp (a) ，則可降低未來罹患冠狀心臟病之危險性。 本發明之雌激素激動劑/拮抗劑可系統地或局部投服 ，供系統用途方面，本文之雌激素激動劑及拮抗劑乃根據 慣用之方法予以調配以供非經腸部（例如靜脈內，皮下， 肌內，腹膜內，鼻內或經皮）或腸部（例如口服或直腸部 )遞送。靜脈內投服可藉由一系列之注射或藉由長時間之 連續輸注而成，注射投服或其它路徑之不連續性間隔投服 可由每星期至每日一至三或更多次之間隔範圍進行。 本發明之理想雌激素激動劑/拮抗劑包括U S 5，5 5 2， 4 1 2中所述之化合物，彼此化合物乃藉由 下列式（I )所指定之公式加以說明： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中 其

\|7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1303990 A 7 ___ B7 _ 五、發明説明（51 ) A係由CH2及NR中所擇定； B，D及E各自由CH及N中所擇定； Y爲 (a )苯基，任經1 一 3個各自由R 4中所擇定之 取代基所取代； (b )萘基，任經1 一 3個各自由R 4中所擇定之 取代基所取代； (c ) C 3 - C 8環烷基，任經1 — 2個各自由 R 4中所擇定之取代基所取代； (d) C3 - C8環烷基，任經1 一 2個各自由 R 4中所擇定之取代基所取代； (e )最局含兩個由一〇一’ —NR2 —及 —S ( Ο ) n —中所擇定之雜原子之五節雜環，任經1 — 3 個各自由R 4中所擇定之取代基所取代； (f )最局含兩個由一〇一 ’ 一 NR2 —及 一 S (〇）η —中所擇定之雜原子之六節雜環，任經1 一 3 個各自由R 4中所擇定之取代基所取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (g)含有一個稠合至苯基環上之五或六節雜環 之二環系統，上述雜環含有最多兩個之由—◦一，一 NR2 一及一 S (〇）η -中所擇定之雜原子，任經1 一 3個各自 由R4中所擇定之取代基所取代； Ζ 1爲 (a)-(CH2)pW(CH2)a-： (b )-〇（C Η 2 ) P C R 5 R 6 -； -54- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1303990 A7 B7 五、發明説明（52 G爲 c d e a 0 (CH2) pW (CH2) 〇 C H R 2 C H R 3 S C H R 2 C H R 3 ;或

N R 7 R

-N m (b ) (CH2)n—’ 其中n爲〇，i或2 ; m爲1 ，2或3 ; Z2爲 —NH —，一〇—，—S —，或一 CH2—;任於鄰近碳原 子上與一或二個苯基環稠合，且任各自於碳上經一至三個 取代基取代且’任各自於氮上經一個由R 4中所擇'定之化學 適當取代基所取代；或 (c )含五至十二個碳原子之二環狀胺，爲橋連 或稠合且任經1 一 3個各自由R 4中所擇定之取代基所取代 :或者 Z 1及G可結合爲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2 -och2-

W爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 55- 1303990 A7 B7 五、發明説明（53 ) (a ) — C Η 2 -; (b ) - C Η = C Η (c ) - Ο -； (d ) - N R 2 -； (e ) - S ( Ο ) η 〇

f、 II ί ) —c-j g ) — C R 2 (〇 H ) (h )

C Ο N R (i ) 一 N R 2 C 〇一

S ;或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (k ) — C = C —; R爲氨或C i 一 C6院基； R 2及R 3各自爲 (a )氫；或

爲 4 R C b

C 基 烷 a b c d e

氫鹵 c c C 素

1X IX

c c C ; 基基 基氧氧 烷烷醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 56 _ 1303990 A7 B7 五、發明説明（54 ) (f ) Ci — C4院硫基； (g) Cl - C4院亞礦釀； (h ) C i - C 4烷磺醯； (i )經基（Ci 一 C4)院基； (j)芳基（Ci — CO烷基； (k ) - C 0 2 Η ； (1 ) - C N ； (m) - C0NH0R； (n) - SO2NHR ； (0 ) - N H 2 ； (p) Ci — C4院胺基； (q ) C 1 — C 4 —^院胺基； (r ) — N H S 〇 2 R ; (s ) - N 0 2 ； (t ) 一芳基；或 (u ) -OH； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R5及R6乃各自爲Ci — Cs烷基或者共同形C3 -C丄Q碳環； R 7及R 8各自爲 (a )苯基； (b ) C 3 - C ! Q碳環，飽和或不飽和； (c )含最高兩個由一 ◦一，一 Ν —及一 S —中 所擇定之雜原子之C 3 - C i 〇雜環； (d ) Η ； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 57 _ 1303990 A7 B7 e爲〇 m爲1 η爲〇 Ρ爲0 Q爲0 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 五、發明説明（55 (e) Ci — Ce烷基；或者 (f )與R5或R6形成3至8節之含氮之環； 線型或環形式之R 7及R 8可任經最高三個之由c i 一 C6烷基，鹵素，烷氧基，羥基及羧基中所擇定之取代基月 取代； 由R7及R8所形成之環可任稠合至苯基環上； 1或2 ; 2或3 ; 1或2 ; 1，2 或 3 ; 1 ，2 或 3 ; 或其光學或幾何異構體；或其無毒性製藥學上可接受 性酸加成鹽，Ν -氧化物，酯，季銨鹽或前藥。 亦揭示於美國專利5， 5 5 2，4 1 2號中之本發明 之其它理想化合物爲以式（I A )化合物所指定之公式加 以說明：

R4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 58 - 1303990 A7 B7 五、發明説明（56 )

其中G爲 /~1 -N ,

R4爲H，〇H，F，或C1 ;且B及E乃各自由CH 或N中所擇定。 供本發明方法及套組用之特別理想化合物爲： 順式—6— (4 —氟基—苯基）—5 -〔4— (2-哌B定—1—基一乙氧基）一苯基〕—5，6，7，8—四 氫基—萘—2 —醇； (一）一順式一 6 —苯基一 5 —〔 4 一（ 2 -吡咯啶 —1 —基一乙氧基）一苯基〕一 5 ，6 ，7，8-四氫基 —萘—2 —醇·， 順式一 6 —苯基一 5 -〔 4 一（ 2 -吼略u定一 1 一基 一乙氧基）—苯基〕一 5 ，6 ，7，8 —四氫基—萘一 2 一醇； 順式一 1 一〔 6 / -吡咯啶並乙氧基一 3 / -吡啶基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 .〕一 2 -苯基一6 -羥基—1，2，3，4 —四氫基萘； 1 一（ 4 / —吡咯啶並乙氧基苯基）一 2 -（ 4 〃 一 氟苯基）一 6 -羥基一 1，2，3，4 一四氫基異喹啉； 順式一 6 -（ 4 —經苯基）一 5 -〔 4 一（ 2 —哌口定 一 1 一基一乙氧基）一苯基〕一 5 ，6 ，7，8 -四氫基 —萘—2 —醇；及 1一（4>一吼略陡並乙氧基苯基）一2-苯基一6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 59 _ 1303990 A 7 _ B7 ___ 五、發明説明（57 ) 一羥基一 1 ，2，3，4 一四氫基異喹啉及其製藥學上可 接受性鹽。（一）一順式一 6 —苯基一 5 -〔 4 — ( 2 -吡咯啶—1 一基—乙氧基）一苯基〕—5，6 ，7，8 — 四氫基-萘- 2 -醇之特別理想之鹽爲D -酒石酸鹽。 其它理想之雌激素激動劑/拮抗劑乃揭示於美國專利 號5，0 4 7，4 3 1中，這些化合物之結構乃藉由下列 式（II)所指定之公式加以說明：

其中 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可相同或互異且爲Η，甲基，乙基或苄基 Η ;及其光學或幾何異構體；其其製藥學上可接受性鹽， Ν -氧化物，酯，季銨鹽及前孳包括卓洛西芬（ droloxifene) ° # G理想之雌激素激動劑/拮抗劑爲提莫克西芬（ tamoxifen)：(乙烷胺，2 —〔― 4 — (1 ，2 —二苯基一 1— 丁烯基）苯氧基〕—N，N -二甲基，（Z) - 2-’ 2 —經基一 1 ，2，3 -丙烷三羧酸酯（1 : 1)及美 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（210 X 297公釐） 1303990 A7 ____ B7 _ 五、發明説明（58 ) 國專利4， 5 3 6， 5 1 6中所揭示之其它化合物；4 — 羥基提莫克西芬（亦即提莫克西芬，其中2 -苯基部分於 4位置具有羥基團）及美國專利4， 623， 660中所 揭不之其它化合物；里洛克西芬（ralexifene):(甲酮，〔 6 -經基一 2 -（4 一經苯基）苯並〔b〕噻吩一 3 -基 〕〔4 — ( 2 -（1 一哌卩定基）乙氧基〕苯基〕—氫氯酸鹽） 及美國專利 4，418，0 6 8 ； 5 , 3 9 3, 7 6 3； 5,457，1 1 7 ； 5 , 4 7 8，847 及 5，6 4 1, 790中所揭示之其它化合物；妥瑞米芬（ toremifene):(乙院胺，2 —〔4 — (4 —氯基一 1，2 — 二苯基一1一丁烯基）苯氧基〕一，N-二甲基―，（z )一，2 - 2羥基一 1，2，3 -丙烷三羧酸酯（1 : 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 )及美國專利4，6 9 6，9 4 9中所揭示之其它化合物 •，西色滿（centchroman) : 1—〔2 —〔 〔4 — 9 甲氧基— 2，2 — 一甲基一 3 -苯基—色滿—4 一基）一苯氧基〕 一乙基〕一吡咯啶及美國專利3，8 2 2，2 8 7中所揭 示之其它化合物；伊度西芬（idoxifene);吡咯啶，1 —〔— 〔4 一〔 〔1 一（4 —碘苯基）一 2 -苯基一1 一丁嫌基 〕苯氧基〕乙基〕及美國專利4， 839， 155中所揭 示之其它化合物；6 -（4 —羥基一苯基）—5 -〔4 一 (2 -哌啶—1—基—乙氧基）一苄基〕—萘—2 —醇及 美國專利5， 4 8 4，7 9 5中所揭示之其它化合物；及 {4 一〔2 — (2 —氣雑—一 $哀〔2 . 2 · 1〕庚—2 — 基）—乙氧基〕一苯基丨—〔6 -羥基一 2 — ( 4 -羥基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公H Γβ1 _ ' " 1303990 A7 ____ B7 _ 五、發明説明（59 ) 一苯基）苯並〔b〕噻吩一 3 -基〕一甲酮及已公告之國 際專利申請案W〇9 5 / 1 0 5 1 3中所揭示之其它化合 物，其它理想化合物包括G W 5 6 3 8及G W 7 6 0 4， 這些化合物之合成乃述於Willson et al. J.Med.Chem. 19Q4: 37:1550-15521 中。 其它理想之雌激素激動劑/拮抗劑包括E M - 6 5 2 (如同本文式（III)所指定之公式中所示（及Ε Μ -8 0 0 (如同本文式（I V )所指定之公式中所指示）。 ΕΜ - 6 5 2及ΕΜ - 8 0 0之合成及各種對映體之活性 乃述於 Gauthier et al. J.Med.Chem., 1997:40:21 17-2122 Φ。 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 項 再 填 寫 本 頁

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ 62 _ 1303990 Α7 _ Β7 五、發明説明（60 ) 及美國專利5，998，402，美國專利 5， 985， 91◦，美國專利5， 780， 497，美 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

國專利5，8 8 0, 1 3 7及歐洲申請案e P 0 8 0 2 1 8 3 A1中，包括以下列式v及所定義 之公式加以說明之化合物。

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其Cl 一 Cl2 (直鏈或分支或環狀）烷基醚，或鹵素；或 C i - C 4鹵代醚包括三氟甲基醚及三氯甲基醚中所擇定； R2B，，R4B，R5B 及 R6B 係各自由 Η，〇H ’或C 1 一 C i 2酯（直鏈或分支），或其C i 一 C i 2烷基 醚（直鏈或分支或環狀），鹵素，或C i 一 C 4鹵代醚包括 三氟甲基醚及三氯甲基醚，氰基，Ci 一 烷基（直鏈或 分支），或三氟甲基中所擇定； X A係由Η，c 1 一 C 6烷基，氰基，硝基，三氟甲基 本纸張尺度逍用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -63- 1303990 A7 B7 五、發明説明（61 ) ，及鹵素中所擇定； s爲2或3 ; Y a爲係由下列中所擇定： d

\ /R7B N

a ) I ^βΒ 其中：R7B及R8B乃各自由Η，Ci — C(3烷基，或 任經CN，Ci 一 C6院基（直鏈或分支），Ci 一 C6院氧 基，（直鏈或分支），鹵素，—〇H，—CF3，或 一〇C F 3取代之苯基中所擇定； b )含最局兩個之由一〇一’ 一NH — ，一 N (Ci — C 4烷基）—，一N二，及一 S (〇）u —(其中u爲〇 — 2之整數）中所擇定之雜原子之五節飽和，不飽和或部分 不飽和雜環，任經1 一 3個各自由氫，羥基，鹵基，C 1 一 C4烷基，三鹵甲基，Ci — Ca烷氧基，三鹵甲氧基，Ci 一 C 4醯氧基，C i 一 C 4烷硫基，C i — C 4烷亞磺醯， C i 一 C 6烷磺醯，羥基（C ! — C 4 )烷基，一 C〇2 Η， —CN ’ 一 CONHRib ’ 一 ΝΗ2，Ci— C4 院胺基， 二（C. ! — C 4 烷胺基）2，— N H S 〇 2 R 丄 B， —NHC〇R1B，一N〇2，或任經 l — 3 個（Ci — C4 )烷基取代之苯基中所擇定之取代基所取代； c )含最高兩個之由一〇一，—NH —，一 N (Ci — C4烷基）一，一N =，及一S (〇）u—(其中u爲〇一 2之整數）中所擇定之雜原子之六節飽和，不飽和或部分 不飽和雑環’任經1 一 3個各自由氫，經基，鹵基，c 1 一 C 4院基’二鹵甲基，Ci 一 C4院氧基，三鹵甲氧基，Ci 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公襲） —« (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - 64- 1303990 A7 B7 五、發明説明（62 ) 一 C 4醯氧基’ C 1 — C 4 j：完硫基，C i — c 4 j：完亞磺醯， C ! — C 4烷磺醯，羥基（C ! — C 4 )烷基，一 c〇2 Η， 一 CN，一C〇NHR1B，一 NH2，Cl— C4 烷胺基， 二（Ci — C4)烷胺基，—NHS〇2R1E， 一 N H C〇R 1 B , — N〇2，或任經丄—3個（c丄一 c 4 )院基取代之苯基中所擇定之取代基所取代； d) 3最冋兩個之由一〇一 ’ 一N"H —，一 N (C.i — C. 4烷基）一’ 一 N =，及一S (〇）u —(其中u爲0 — 2之整數）中所擇定之雜原子之七節飽和，不飽和或部分 不飽和雜環，任經1 — 3個各自由氫，羥基，鹵基，C 1 一 ◦ 4院基’二鹵甲基’ Cl — C4院氧基，三鹵甲氧基，Cl 一 C6_氧基，Cl· — C4烷硫基，Cl—C4烷亞磺醯， C i — C 6烷磺醯，羥基（C i — C 4 )烷基，一 C〇2 Η， 一 C Ν，— c 〇 N H R i Β，— Ν Η 2，C i — C 4 烷胺基， 二（C i — C 4 )烷胺基，一N H S 〇 2 R ^ b， —NHCORib，一 N〇2，或任經 1 — 3 個（Ci — C4 )烷基取代之苯基中所擇定之取代基所取代； e )含6 - 1 2個橋連或稠合之碳原子且含有最高兩 個之由一〇一，一NH —，一 N (Ci — C4院基）一’及 —S (.〇）u -(其中u爲0-2之整數）中所擇定之雜原 子之二環狀雜環，任經1 _ 3個各自由氫，羥基，鹵基， Ci —C4烷基，三鹵甲基，Cl 一 C4烷氧基’三鹵甲氧基 ，C 1 — C 4醯氧基，C 1 一 C 4烷硫基’ c 1 一 c 4院亞磺 醯，C i — C 4烷磺醯，羥基（C i — C 4 )烷基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 65 - l·———r-----丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ 看 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1303990 Α7 Β7 五、發明説明（63 ) -C 0 2 Η ， 一 CN ， 一 C〇NHR1B， 一 NH2， C i - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) C 4烷胺基，二（C ! — C 4 )烷胺基，一 N H S〇2 R i B， — NHC〇R1B，一 N〇2，或任經 1 — 3 個（Ci — C4 )烷基取代之苯基中所擇定之取代基所取代；及其光學或 幾何異構體；及其無毒性製藥學上可接受性酸加成鹽，N -氧化物，酯，季銨鹽及前藥。 本發明之更理想化合物爲具有上示一般結構V或V I ，且其中： R2B，R_3B，R_4B，R_5B 及 R_6B 各自由 Η，〇 H， 或Ci — Cu酯或其烷基醚，鹵素，氰基，Ci — Ce烷基 ，或三鹵曱基，最好三氟甲基中所擇定，惟當爲Η時 ，則R 2 Β不爲〇Η ; ΧΑ係由Η，Ci 一 c6烷基，氰基，硝基，三氟甲基 ，及鹵素中所擇定；

Y A 爲 . \N/R7B ^^中· R. 7B及R8b乃各自由H 烷基中所擇定， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或藉由一（C.H2) w -（其中w爲2至6之整數）結合而 形成環，此環乃任經最高三個之由氫，羥基，鹵基，C i -C4烷基，三鹵甲基，Ci — C*烷氧基，三鹵甲氧基，Ci 一 C 4烷硫基，C — C 4烷亞磺醯，C i 一 C 4烷磺醯，羥 基（Ci— C4)烷基，一C〇2H，一 CN ，一 CONH (:C ! — C 4 烷基），—N Η 2，C ! — C 4 烷胺基），C i —C 4二烷胺基，一N H S〇2 ( C丄一C 4烷基），.C〇（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ -66 - 1303990 A7 B7 五、發明説明（64 )

Ci-C4)院基’及—N〇2中所擇定之取代基所取代； 及其光學或幾何異構體；及其無毒性製藥學上胃g g_ 加成鹽，N -氧化物，酯，季銨鹽，及前藥。 藉由上述連鎖之R 7 B及R 8 B所形成之環可包括（但不 限定於）氮丙啶，吖丁啶，吡咯啶，哌啶，六甲撐胺或七 甲撐胺環。 上式結構式V及V I之最理想化合物爲其中R i B爲 〇H ; R_2 B— R6B如上所定義；Xa由C 1 ，N〇2， C N，C F 3，或C Η 3中所擇定；Y A爲

\ /R7B

N

I 且R7B及R8b以—（CH2) t -形式（其中t爲4至6 之整數）連鎖以形成最高任經三個由氫，羥基，鹵基，(：i —C4烷基，三鹵甲基，Ci—C4烷氧基，三鹵甲氧基， Ci—Cd烷硫基，Ci— C4烷亞磺醯，Ci— C4烷磺醯 ’經基（Ci — C 4 )焼基’ —C〇2H ’ 一 CN ’ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —CONH CCi— C4)烷基，—NH2，Ci— C4 院胺 基，二（Ci — C4)烷胺基一 NHS〇2 (Ci—Cd)院 基，一NHC〇 （Ci— C4)烷基，及一N〇2中所擇定 之取代基所取代之環者；及其光學或幾何異構體；及其無 毒性製藥學上可接受性酸加成鹽，N -氧化物，酯，季鏡 鹽，及前藥，另一理想之化合物爲如同下示式（V a )所 指定之公式所說明之TSE — 424: -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1303990 A7 B7 五、發明説明（65 )

(Va) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明雌激素激動劑/拮抗劑之製藥學上可接受性酸 加成鹽可由化合物本身，或由其任何酯中形成，且包括製 藥化學中常用之製藥學上可接受性鹽，例如，鹽可以無機 或有機酸諸如氫氯酸，氫溴酸，氣碘酸’磺酸包括萘磺酸 ，甲磺酸及甲苯磺酸等製劑，硫酸，硝酸’磷酸’酒石酸 ，焦硫酸，偏硫酸，琥珀酸，甲酸，酞酸，乳酸等形成， 以氫氯酸，檸檬酸，苯曱酸，馬來酸’乙酸或丙酸形成者 最佳。 上文所論及之本發明雌激素激動劑/拮抗劑可以製藥 學上可接受性鹽之形式投服’這些鹽類最好如同有機化學 中之慣例，藉令本發明化合物與已於上文所述之適當酸起 反應而形成，這些鹽類於適當溫度下可高產率地快速形成 ，且通常僅藉在合成之最終步驟中將化合物由適當酸性淸 洗液中離析出而製得’令形成鹽之酸溶於適當有機溶劑’ 或水性有機溶劑諸如烷醇’酮或酯中，另一方面’如果期 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） „68_ 1303990 A7 B7 ______ 五、發明説明（66 ) 望本發明化合物游離鹼形式，則根據常用之操作法將其由 鹼性最終淸洗步驟中離析出，供製備氫氯酸鹽之環想技術 係在令氯化氫氣成泡通過之前，令游離鹼溶於適當溶劑中 ，再於分子篩上將溶液徹底乾燥。（一）-順式- 6 -苯 基一 5 -〔4 一（2 -卩比略陡—1—基一乙氧基）—本基 〕一 5，6，7，8 —四氫基—萘—2 -醇之環想鹽爲（ -）-酒石酸鹽，投服無定形之雌激素激動劑/拮抗劑已 知亦可行。 所謂，製藥學上可接受性鹽〃包括製藥學上可接受性 酸加成鹽及製藥學上可接受性陽離子鹽，所謂％製藥學上 可接受性陽離子鹽"乃欲定義（但不限定）爲諸如鹼金屬 鹽（例如鈉及鉀），鹼土金屬鹽（例如鈣及鎂），鋁鹽， 銨鹽，及具有機胺諸如苄星（N，N > -二苄基乙二胺） ，膽鹼，二乙醇胺，乙二胺，N —甲基還原葡糖胺，苄胺 (N —苄基苯乙胺），二乙胺，哌嗪，2 —胺基一 2 —羥 甲基一 1 ，3 —丙二醇及普魯卡因等之鹽，所謂％製藥學 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上可接受性酸加成鹽〃乃欲定義（但不限定）爲諸如氫氯 酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽 ，乙酸鹽，琥珀酸鹽，檸檬酸鹽，甲磺酸鹽及對位-甲苯 磺酸鹽等鹽。 熟知技藝者已知，本發明之某些雌激素激動劑/拮抗 劑含有一或更多之尤其可爲立體化學，互變異構或幾何構 型之原子，因而引生立體異構體，互變異構體及構型異構 體，所有之此互變異構體及其異構體及混合物均涵蓋於本 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1303990 A 7 B7 五、發明説明（67 ) 發明中，本發明化合物之水合物及溶劑化物亦予涵蓋。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明亦包括同位素標記性雌激素激動劑/拮抗劑， 彼之結構與上文所揭示者相同，但實際上有一或更多之原 子被原子質量或質量數異於自然界一般所發現之原子質量 或質量數之原子所替代，可倂入本發明化合物中之同位素 實例包括氫，碳，氮，氧，磷，硫，氟及氯，諸分別如爲 2H，3H，13C ，14C ，15N，18〇，17〇，31P ， 32P，35s，18F及36C1等。含有上述同位素及/或 其它原子之之其它同位素之本發明化合物，其前藥，及上 述化合物及上述前藥之製藥學上可接受性鹽及在本發明之 範菌內，某些本發明之同位素標記化合物，例如倂入放射 活性同位素諸如3 Η，1 4 C者，乃有用於藥物及/或基質 組織分佈分析法中，氚化，亦即3 Η，及碳一 1 4，亦即 1 4 C，同位素因爲易於製備及具可檢測力，故特別理想。 此外，以較重之同位素諸如氘，亦即2 Η，取代，則由於具 較大之代謝安定性，例如增加活體內半生期及降低劑量需 求量而可提供某些醫療優勢，因而在某些狀況下較爲理想 ，本發明之同位素標記化合物及其前藥通常可藉進行已知 或已提及之步驟，再藉以輕易可得之同位素標記試劑取代 非同位素標記試劑而製得。 熟知技藝者已知，具有可親近性羥基團之生理學上有 效化合物可以製藥學上可接受性酯之形式投服。本發明化 合物可如同熟知技藝者所期望地以酯之形式（於羥基團上 形成）有效地投服。如同製藥化學中長期已知，藉由適當 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -70- 1303990 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（68 ) 選擇酯基團，則可調整化合物作用之速率或期服。

當本發明化合物含有酯時，則以某些酯基團較理想， 包括式 I ，ΙΑ，II ，III ，IV，V，Va 或 VI 化合物之雌激素激動劑/拮抗劑可如上文所定義地於各種 不同位置含有酯基團，其中這些基團係以- COOR9代表 ，R9爲Ci— C14烷基，Ci — C3氯烷基，Ci — C3氟 烷基，C5— C7環烷基，苯基，或經Ci — Ca烷基，Ci - C4烷氧基，羥基，硝基，氯基，氟基或三（氯基或氟基 )甲基所單或雙取代之苯基。 本文所用之所謂 > 有效量〃乃意指可治療所述病理學 病況之化合物量。根據本發明所投服之特定化合物劑量當 然可由環繞病患周圍之特別狀況，例如包括所投服之化合 物，投服路徑，病患之狀況，及待治療病理學病況之嚴重 性而決定。 投服予病患之本發明化合物之劑量相當多變且需經由 主治醫師之判斷，必需注意的是，當以鹽形式諸如月桂酸 鹽形式投服時，其形成鹽之部分乃具有可感知之分子量， 故必需調整化合物之劑量。 下列量及本說明及附加申請專利範圍中其它處所提出 之其它劑量係針對體重約6 5公斤至約7 0公斤之平均人 類患者而言。熟練之開業醫師可根據病患之病史而輕易決 定體重超迥6 5公斤至7 0公斤範圍之外之病患所需之劑 量，本文及附加申請專利範圍中所示之所有劑量爲游離鹼 式之雌激素激動劑/拮抗劑之每日劑量，除了游離鹼形式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（21〇><297公釐） I-------裝------訂----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -71 - 1303990 A7 B7 五、發明説明（69) 之其它形式諸如鹽或水合物之劑量之計算乃藉執行相對於 所涉種類之分子量之簡單比而輕易達成。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 雌激素激動劑/拮抗劑之有效投服率之一般範圍由約 0·001毫克/天至約200毫克/天’理想比率範圍 由約0.010毫克/天至約100毫克/天，當然，將 化合物之每日劑量分次而於每日每隔數小時投服通常較爲 實際。然而，對任何既定之病例而言，所投服之化合物量 乃依諸如特定雌激素激動劑/拮抗劑之效力，化合物之活 解度，所用之配方及投服路徑等因素而定。 調配之方法於技藝中已詳知且揭示於（例如） Remington’s Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing

Company，Easton，Pa.,19th Edition(1995)中，供本發明用之製 藥學組成物可爲無菌，非熱原性液態溶液或懸浮液，包衣 膠囊，坐藥，低壓凍乾粉末，經皮貼片或技藝中已知之其 它形式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 膠囊係藉將化合物及適當稀釋劑混合，再將適量混合 物塡入膠囊中而製得，常用之稀釋劑包括惰性粉末物質諸 如許多不同種類之澱粉，粉狀纖維素，尤其是晶狀或微晶 纖維素，糖諸如果糖，甘露糖醇及蔗糖，穀粉及類似之食 用粉末。 片劑係藉直接壓縮，藉濕粒化，或藉乾粒化法而製得 ’其配方通常倂入稀釋劑，結合劑，潤滑劑，崩解劑以及 化合物’典型之稀釋劑包括（例如）各種不同型式之澱粉 ，乳糖，甘露糖醇，高嶺土，磷酸鈣或硫酸鈣，無機鹽諸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -72- 1303990 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（70 ) 如氯化鈉等，及粉狀之糖，粉狀之纖維素衍生物亦有用， 典型之片劑結合劑爲諸如澱粉，凝膠及糖諸如乳糖，果糖 ’葡萄糖等物質。天然及合成膠亦合宜，包括金合歡膠， 藻酸鹽，甲基纖維素，聚乙烯基吡咯啶等，聚乙二醇，乙 基維素及鱲亦可充作結合劑。 潤滑劑可能爲片劑配方中所必需以避免片劑及衝於模 子中粘統。潤滑劑係由易滑固體諸如滑石，硬脂酸鎂及鈣 ’硬脂酸及氣化之植物油中所擇定。 片劑崩解劑爲當片劑變濕時，可幫助片劑崩解以釋出 化合物之物質。彼等包括澱粉黏土，纖維素，藻酸及膠， 尤其玉米及馬鈴薯澱粉，甲基纖維素，瓊脂，膨潤土，木 纖維素，粉狀天然海綿，陽離子交換樹脂，藻酸，瓜爾膠 ，橘果肉及羧甲基纖維素（例如）可和月桂基硫酸鈉一般 地予以使用。 片劑通常包上作爲增香劑及密封劑之糖，或包上薄膜 形成性保護劑以改良片劑之溶解性質，如同如今於技藝中 所充分確立，化合物亦可藉使用大量之好滋味物質諸如配 方中之甘露糖醇而調配成可咀嚼式片劑。 當期望以坐藥形式投服化合物時，則可使用典型之藥 基，椰子油爲傳統之坐藥藥基，其可藉加入鱲以略增加其 熔點而改良。含有（尤其）各種不同分子量之聚乙二醇之 水可相混性坐藥藥基乃範泛使用中。 化合物之效應可藉由適度之調配而了延遲或拖長。例 如，可製備化合物之徐緩可溶性九劑，再倂入片劑或膠囊 I 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -73- 1303990 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _ B7五、發明説明（71 ) 中。技術可藉由製造數種不同溶解速率之九劑，再於膠囊 內塡滿九劑混合物而改善。片劑或膠囊可包上能於可預測 之時間中耐抗溶之薄膜，局部用配方可予設計以延遲及/ 或拖長化合物之經皮吸收，甚至連非經腸部製劑亦可藉令 化合物溶於或懸浮於油狀或乳化之載劑中以令其僅能於血 淸中徐緩分配而製成長效性。 所謂 > 前藥〃乃意指可於活體內變換成本發明化合物 之化合物，變換作用可藉由各種不同之機轉而發生，諸如 於血液中經由水解作用而發生。有關前藥使用上之討論乃 由 Higuchi and W.Stalla, vv Pro-drugs as Novel Delivery Systems〃 ，Vol. 14 of the A.C.S.Svmosium Series, and in Biorever sible Carriers in Drug Design, ed.Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1 987所提供。 例如，如果本發明化合物含有羧酸官能基團，則前藥 可包含藉將酸基團中之氫原子以基團諸如（Ci-Cs)烷 基，（C2 - Cl2)院醯氧基甲基，具4至9個碳原子之 1—(烷醯氧基）乙基，具5至10個碳原子之1—甲基 一1-（烷醯氧基）一乙基，具3至6個碳原子之烷氧羰 氧基甲基，具4至7個碳原予之1 -（烷氧羰氧基）乙基 ，具5至8個碳原子之1 一曱基一 1 一（烷氧羰氧基）乙 基，具3至9個碳原子之N -（烷氧羰基）胺甲基，具4 至1 0個碳原子之1 一（N -（烷氧羰基）胺基）乙基’ 3 —酞基，4 一巴豆內酯基，r 一丁內酯—4 —基，二— (請先閲讀背面之注意事- 4 項再填· 裝-- :寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -74- 1303990 A7 B7 五、發明説明（72 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N ’ N — (Ci— C2)院胺基（C2 — C3)院基（諸如yS 一二甲胺基乙基），胺基甲醯一（Ci— C2)烷基，N， N -二（Ci — Cs)烷基胺基甲醯一（Ci—Cs)烷基哌 啶基，吡咯啶基-或嗎林基（C 2 - C 3 )烷基等替代所形 成之酯。 同樣地，如果本發明化合物含有醇官能基團，則前藥 可藉將醇基團中之氫原子以基團諸如（C i - C 6 )烷醯氧 基甲基，1— (Cl — C6)烷醯氧基）乙基，1—甲基― 1 一（（Ci — Ce)烷醯氧基）乙基，（Ci — Ce)烷氧 羰氧基甲基，N -（Ci_C6)烷氧羰胺基甲基，琥珀醯 ’ （Cl — C6)院釀，α —胺基（Cl—C4 )院酿’芳釀 基及-胺醯基，或^ -胺醯基- ^ -胺醯基等替代而形 成，其中每個α -胺醯基團乃各自由天然存在之L -胺基 酸，Ρ (〇）〇Η) 2，一 Ρ (〇） （〇 （Ci — C6)烷 基）2或葡基（此基團係由移除半縮醛形式之碳水化合物中 之羥基團所產生）中所擇定。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如果本發明化合物含有胺官能基團，則前藥可藉將胺 基團中之氫原子以基團諸如Rx -羰基，Rx〇一羰基， NRXRX1—羰基（其中Rx及RX1乃各自爲（Ci— C1〇 )烷基，（C3 - C7)環烷基，苄基，或者Rx-羰基爲 天然之α -胺醯基或天然α -胺醯基-天然α -胺醯基） ，一C (〇H) C (〇））〇ΥΧ(其中 Υχ 爲 Η ， ( C 1 —c 6)烷基或苄基），一 C (〇γ x 0 ) Y x 1 (其中Y x 0 爲(Ci— c4)烷基且ΥΧ1爲（Ci — C6)烷基，羧基 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1303990 A7 B7 _ 五、發明説明（73 ) (Ci—Ce)烷基，胺基（Ci — Ce)烷基或單—N —或 二—N，N -（Ci — C6)烷胺基烷基）， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —C (Yx2) Yx3 (其中YX2爲Η或甲基且Yx3爲單一 Ν -或二—Ν，Ν -（ C i — C 6 )烷胺基，嗎啉基，哌啶 一 1 一基或吡咯啶一 1 一基）替代而形成。 本發明亦有利以提供供消費者使用之套組以預防心肌 梗塞或中風；維持或改善血管反應力；治療急性或慢性腎 衰竭，周邊動脈閉塞疾病，冠狀動脈，或雷諾氏現象；或 降低血漿L p ( a )濃度。此套組包含（a )含有雌激素 激動劑/拮抗劑及製藥學上可接受性載體，載劑或稀釋劑 之製藥學組成物；及（b )說明使用製藥學組成物以預防 心肌梗塞或中風；維持或改善血管反應力；治療急性或慢 性腎衰竭，周邊動脈閉塞疾病，冠狀動脈或雷諾氏現象； 或降低血漿L p ( a )濃度之方法之教示，此教示亦可指 示，套組乃用以改善或維持血管健康及/或降低血淸脂蛋 白（a )濃度，同時實質降低伴隨之與雌激素之投服有關 之不利效應之傾向。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本申請案中所用之 '套組〃包括供給納製藥學組成物 之容器且亦可包括分隔之容器諸如分隔瓶或分隔箔包，容 器可爲技藝中已知之任何慣用之形狀或形式，其係由製藥 學上可接受性材料，例如紙或硬紙板盒，玻璃或塑膠瓶或 廣口瓶，可再密封袋（例如用以持續藥物之〜再裝塡〃以 供置於不同之容器中），或發泡包（具有個別之劑量以供 根據醫療計劃表由包中壓出）所組成，所用之容器可依所 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇x297公釐） -76- 1303990 A7 B7 五、發明説明（74 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 涉及之精確劑型而定，例如，慣用之硬紙板盒一般不用以 裝塡液態懸浮液。亦可將大於一個之容器共同於單一包裝 中使用以以單一劑型出售，例如，片劑可裝入瓶中，繼而 瓶可裝入盒中。 此套組之一實例爲所謂之發泡包，發泡包爲包裝工業 中所詳知且廣泛用以供製藥學單位劑型（片劑，膠囊等） 之包裝所用，發泡包通常由具有較硬材質之薄片且覆蓋上 最好爲透明塑膠材質之箔所組成。包裝過程期間，凹槽乃 於塑膠箔中形成，凹槽具有待包裝之個別片劑或膠囊之尺 寸及形狀或者可具有可容納多重待包裝片劑或膠囊之尺寸 及形狀，因此，繼而將片劑或膠囊置於凹槽中，再將較硬 材質之薄片對著塑膠箔以與凹槽所形成之方向相反之箔面 密封，結果，片劑或膠囊乃如所期望地個別密封或共同密 封於塑膠箔與薄片間之凹槽中。薄片之強度最好爲以手施 於凹槽上，因而於凹槽處之薄片中形成開口而使片劑或膠 囊可由箔包中移出者。片劑或膠囊可繼而經由上述之開口 移出。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 亦可期望提供書面助憶文，其中書面助憶文爲含有供 醫師，藥師或病患用之資訊及/或教示之型式，例如爲緊 鄰片劑或膠囊之數字形式，此些教字乃相當於所必需攝取 之特定片劑或膠囊之攝服天數，亦或爲含有相同資訊型式 之卡片。此助憶文之另一實例爲印在卡片上之日曆，例如 如下：第一個星期，星期一，星期二， …等等......，， ''第二個星期，星期一，星期二，……〃等等，助憶文之 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） -77- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1303990 A7 _B7 ___ 五、發明説明（75 ) 其它變異乃輕易已知，、、每日劑量〃可爲於既定之日所攝 取之單一片劑或膠囊或數個片或膠囊。 套組之另一具體實施例爲設計以將每日劑量一次一份 地分配之分配器，分配器最好備有助憶器以更進一步幫助 攝服之順從性，此助憶器之實例爲可指示已分配之每曰劑 量數之機械計數器。此助憶器之另一實例爲連接液晶讀數 裝置之電池動力式微晶記憶器，或爲可聽式提醒信號，其 可讀出已攝取之最後一次每日劑量之日期且/或提醒病患 待攝取之下一次劑量爲何時。 本發明之套組及方法除了雌激素激動劑/拮抗劑外， 亦可包括一或更多之製藥學上有效化合物，任何外加之化 合物爲有用以預防心肌梗塞或中風；維持或改善血管反應 力；或治療急性或慢性腎衰竭，周邊動脈閉塞疾病，冠狀 動脈，或雷諾氏現象之雌激素激動劑/拮抗劑或其它化合 物，而且，外加化合物亦可爲可降低病患血漿L p ( a ) 濃度之另一種化合物，用以治療中風之化合物包括抗凝血 劑諸如肝素等及抗血小板藥諸如阿斯匹靈及氯苄噻哌啶等 〇 此外，雌激素激動劑/拮抗劑亦可與其它製藥劑諸如 膽固醇生物合成抑制劑及膽固醇吸收抑制劑，尤其是 Η M G — C ο A還原酶抑制劑及Η M G — C ο A合成酶抑 制劑，Η M G - C ο A還原酶抑制劑及合成酶基因素現抑 制劑，C E T P抑制劑，膽酸多價螯合劑，法布瑞特（ fi b rat e s)，A C A T抑制劑，鯊烯合成酶抑制劑，抗氧化劑 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 裝 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -78- A7 1303990 ______ B7 _ 五、發明説明（76) 及菸鹼酸結合投服，本發明之雌激素激動劑/抑制劑亦可 與作用以降低血漿膽固醇濃度之天然存在之化合物結合投 月艮，這些天然存在之化合物一般稱爲營養品，且包括大蒜 精，Benecol®，及薛鹼酸。 特定之膽固醇吸收抑制劑及膽固醇生物合成抑制劑乃 詳述於下，外加之膽固醇吸收抑制劑爲熟知技藝者已知且 述於（例如PCT W 0 94/ 0 0480中。 任何Η M G _ C ο A還原酶抑制劑可用以作爲本發明 結合療法觀點中之外加化合物，所謂Η M G - C ο A還原 酶抑制劑乃意指可抑制劑羥甲基戊二醯-輔酶A藉由酵素 HMG - C ο A還原酶之催化而生物合成火落酸之化合物 ，此抑制作用可由熟知技藝者根據標準分析法（例如 Methods of Enzymlogy，，71:455-509(1981);及本文所引用之 參考資料）輕易測知，有各種不同之這些化合物乃說明及 參照於下。美國專利號4，3 3 1，9 3 8揭示某些經過 隸屬於曲黴（Asergillus)之微生物培養後所離析出之化合物 諸如洛凡斯達丁（lovastatin)，而且，美國專利號 4，4 4 4 , 7 8 4號乃揭示上述化合物之合成衍生物諸 如辛凡斯達丁（simvastatin)。另外，美國專利號 4，7 3 9，0 7 3揭示某些經取代吲哚類，諸如氟凡斯 達丁（ fluvastatin)，此外，美國專利號 4，3 4 6，2 2 7 揭示M L — 2 3 6 B衍生物諸如普魯凡斯達特（pravastatin) ，除外，E P 4 9 1，2 2 6教示某些吡陡基二羥基庚烯 酸，諸如里凡斯達丁（ri vast at in)，而且，美國專利號 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I 批衣 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1303990 A7 ___ B7 五、發明説明（77 ) 4， 6 4 7， 5 7 6揭示某些6 -〔 2 —(經取代一吡咯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 1 一基）一烷基〕—吡喃一 2 —酮諸如阿妥凡斯達丁（ atorvastatin)，其它Η M G - C ο A還原酶抑制劑爲熟知技 藝者已知，可與本發明結合使用之含HMG_ C ο A還原 酶抑制劑之市售產品實例包括Baycol®，Lescol'Lipitor® ，Mevacor®，Pravachol⑧及 Zocor®。 任何Η M G - C ο A還原酶抑制劑均可用以作爲本發 明結合療法觀點中之第二種化合物。所謂Η M G - C ο A 合成酶抑制劑乃意指可抑制乙醯-輔酶A及乙醯乙醯-輔 酶A藉由酵素HMG - C ο A合成酶之催化而生物合成羥 曱基戊二醯-輔酶A之化合物，此抑制作用可由熟知技藝 者根據標準分析法（例如Methods of Enzymology，35:155-1 60(1 975);及 Methods of Enzymology，，1 1 0:1 9-26( 1 985);及 本文所引用之參考資料）而輕易測知，有各種不同之這些化合 物乃說明及參照於下。美國專利號5， 1 2 0，7 2 9揭 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 示某些冷-內醯胺衍生物，美國專利號5，0 6 4，8 5 6 揭示某些藉由培養微生物MF 5 2 5 3所製備之螺-內酯 衍生物。美掘專利號4，8 4 7，2 7 1揭示某些氧雜環 丙烷化合物諸如1 1— (3 -羥曱基一 4 一合氧基—2 -氧雜環丙烷基）—3，5，7 -三甲基一 2，4 —十一烷 二烯酸衍生物，其它Η M G - C ο A合成酶抑制劑爲熟知 技藝者已知。 任何可降低Η M G - C ο A還原酶基因表現之化合物 均可用以作爲本發明結合療法觀點中之第二種化合物。這 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公羞） -80- 1303990 A7 __B7 五、發明説明（78 ) 些製可爲可阻斷DNA轉錄作用之HMG - C oA還原酶 轉錄作用抑制劑或可避免編有Η M G - C ο A還原酶密碼 之m R N A轉譯成蛋白質之轉譯作用抑制劑。此些抑制劑 可直接影響轉錄作用或轉譯作用，或可藉由膽固醇生物合 成串連中之一或更多種酵素而生物變換成具有上述屬性之 化合物或可導致具有上述效力之異戊二烯代謝物之累積。 此g周節作用可由熟知技藝者根據標準分析法（Methods of Enzym〇l〇gy，1 1 0:9- 1 9 1 985)輕易測知，一些此化合物乃說明 及參照如下，然而其它之HMG- C ο A還原酶基因表現 之抑制劑爲熟知技藝者已知，美國專利號5，041，432揭示 某些1 5 -經取代羊毛脂醇衍生物，其它可壓制Η M G -C ο Α還原酶之生物合成之氧化固醇則由E.J.Mercer(Prog， Lip.Res，32:3 57-416 1993)所討論。 任何具有作爲C E T P抑制劑效力之化合物均可充作 本發明結合療法觀點中之第二種化合物，所謂C E T P抑 制劑乃意指可抑制各種不同之膽固醇酯及三酸甘油酯由 H D L中經由膽固醇酯轉移蛋白質（C E T P )促成性運 送至L D L及V L D L中之化合物，有各種不同之這些化 合物乃說明及參照於下，然而其它C Ε Τ Ρ抑制劑爲熟知 技藝者已知，美國專利號5，5 1 2，5 4 8揭示具有作 爲C Ε Τ Ρ抑制劑效力之某多肽衍生物，而某些C Ε 丁 Ρ 抑制性玫瑰酮內酯衍生物及膽固醇酯之含磷酸鹽之類似物 則分別揭示於 J.Antibiot，49(8):8 1 5-8 1 6(1 996)，及 Bioorg

Med. Chem. Lett.;6:1951-1954(1996)中，其它可與本發明化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~ ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝- 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1303990 A7 ___ _ B7_ 五、發明説明（79) 合物結合使用之C E T P抑制劑乃揭示於W〇9 9 / (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 20302，EP796846，EP 818197， EP818448 ，W〇 99/14204 ，W〇 99/ 41237 ，W 0 95/04755 ，W〇 96/ 15141，W〇 96/05227，DE 19704244，DE19741051，DE 19741399，DE19704243，DE 197 0 9125，DEI 9 627430，DE 19832159，DE19741400，JP 11049743，及 JP09059155 中，可與本 發明化合物結合使用之理想C E T P抑制劑包括 〔2R，4S〕4 —〔 （3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基） 一甲氧羰基一胺基〕一 2 -乙基—6 —三氟甲基一3，4 一二氫基一 2 Η -喹啉一 1 一羧酸異丙酯； 〔2S，4S〕4 —〔 （3 ，5 —雙—三氟甲基—苄基） 一甲氧羰基一胺基〕一 2 -甲氧基甲基一 6 —三氟甲基— 3，4 —二氫基一 2H —喹啉一 1 一竣酸異丙酯； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〔2R，4S〕4 —〔 （3 ，5 —雙—三氟甲基—苄基） 一甲氧鑛基一胺基〕一 2 —乙基—6 —三氟甲基—3，4 —二氫基一 2 Η -d奎啉—1 —羧酸2 -羥基乙酯； 〔2S，4S〕4 —〔 （3 ，5 —雙—三氟甲基—苄基） 一甲氧羰基一胺基〕一 2 -環丙基一 6 -三氟甲基—3， 4 —二氫基一 2 Η —喹啉一 1 —羧酸乙酯； 〔2 R，4 S〕4 —〔 （ 3 ，5 —雙—三氟甲基—苄基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）' " ' ---- 1303990 A7 B7 五、發明説明（80 ) —甲氧羰基一胺基〕一 2 -己基一 6 -三氟甲基一 3 ，4 一二氫基一 2H -喹啉—1 —羧酸乙酯； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔2S，4S〕4 —〔 （3 ，5 —雙—三氟甲基—苄基） 一甲氧羰基—胺基〕一 2 -環丙基一 6 -三氟甲基一 3， 4 一二氫基一 2H -喹啉一 1 一羧酸丙酯；及 〔2R，4S〕4 —〔 （3 ，5 —雙—三氟甲基—苄基） 一曱氧羰基—胺基〕一 2 -己基—6 -三氟甲基一 3 ，4 一二氫基一 2 Η -喹啉一 1 一羧酸丙酯； 〔2S，4S〕4 —〔 （3 ，5 —雙—三氟甲基—苄基） 一甲氧羰基一胺基〕一 2 -異丙基—6 -三氟甲基一 3， 4 一二氫基一 2 Η -喹琳一 1 一駿酸異丙酯； 〔2S，4S〕4 —〔 （3 ，5 —雙—三氟甲基—苄基） —甲氧羰基一胺基〕一 6 —氯基一 2 -環丙基一 3，4 一 二氫基一 2 Η -喹啉一 1 一羧酸異丙酯； 〔2S，4S〕2 —環丙基—4 —〔 （3，5- 二氯基— 苄基）一甲氧羰基一胺基〕一 6 -三氟甲基一 3 ，4 一二 氫基一2H-咱啉一1一羧酸異丙酯； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〔2S，4S〕4 —〔 （3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基） 一曱氧羰基—胺基〕一 2 -環丙基—6 —三氟甲基一 3， 4 一二氫基一 2 Η -喹啉一 1 一羧酸特丁酯； 〔2S，4S〕4 —〔 （3 ，5 —雙—三氟甲基一苄基） 一甲氧羰基一胺基〕一 2 -環丙基一 6 -三氟甲基一 3， 4 一二氨基一 2 Η -哇琳—1 一竣酸異丙醋； 〔2S，4S〕4一〔 （3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基） 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -83- 1303990 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（81 ) 一甲氧羰基一胺基〕一 2 -環丁基一 6 -三氟甲基一 3， 4 一二氫基一 2H —喹啉一 1 —羧酸異丙酯； 〔2R，4S〕4 —〔 （3 ，5 —雙一三氟甲基一苄基） 一甲氧羰基一胺基〕—2 -乙基一 6 —三氟甲基一 3 ，4 一二氨基一 2 Η -喹琳一 1 一竣酸異丙酯； 〔2S，4S〕4 —〔 （3 ，5 —雙—三氟甲基一苄基） 一甲氧羰基一胺基〕一 2 —甲氧基甲基一 6 -三氟甲基一 3，4 一二氫基—2 Η -喹啉—1 一羧酸異丙酯； 〔2R，4S〕4 一〔 （3 ，5 —雙—三氟曱基一苄基） 一甲氧羰基一胺基〕一 2 -乙基—6 —三氟甲基一 3，4 一二氫基一 2Η -喹啉一 1 一羧酸2 -羥基一乙酯； 〔2S，4S〕4 —〔 （3 ，5 —雙—三氟曱基—苄基） 一甲氧羰基一胺基〕一 2 -環丙基一 6 -三氟甲基一 3， 4 一二氫基一 2 H — D奎啉—1 一竣酸乙酯； 〔2R，4S〕4 —〔 （3 ，5 —雙—三氟甲基—苄基） 一甲氧羰基一胺基〕一 2 -乙基一 6 —三氟曱基一 3，4 一二氫基一2H-喹啉一1一羧酸乙酯； 〔2S，4S〕4 —〔 （3 ，5—雙一三氟甲基一苄基） 一甲氧羰基一胺基〕一 2 -環丙基一 6 -三氟甲基一 3, 4 一 —^氨基一 2 Η -喹琳一 1 一竣酸丙醋；及 〔2R，4S〕4 —〔 （3 ，5 —雙—三氟甲基—苄基） 一甲氧羰基一胺基〕—2 —乙基—6 —三氟甲基—3 ，4 —二氨基—2 Η —喹琳—1 —竣酸丙醋’ 及其製藥學上可接受性鹽及前藥及前藥之鹽。 (請先閲讀背面之注意事 I# •項再填* 裝—I :寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -84 1303990 A 7 B7 _ 五、發明説明（82) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 任何A C A T抑制劑均可作爲本發明結合療法觀點中 之第二種化合物，所謂A C A Τ抑制劑乃意指可抑制飮食 中之膽固醇藉由酵素醯基C 〇 A :膽固醇醯基轉移酶進行 細胞內酯化作用之化合物。此抑制作用可由熟知技藝者根 據標準分析法，諸如Heider等人述於 Journal of Lipid Research. ,24:1 127( 1983)中之方法而輕易測知，有各種不同 之化合物乃說明及參照於下；然而，其它A C A T抑制劑 爲熟知技藝者已知。美國專利號5，5 1 0， 3 7 9揭示 某些羧基磺酸鹽，而W〇9 6/2 6 9 4 8及W〇9 6/ 1 0 5 5 9均揭示具有A C A T抑制效力之脲衍生物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 任何具有作爲鯊烯合成酶抑制劑之效力之化合物均可 作爲本發明結合療法觀點中之外加化合物。所謂鯊烯合成 酶抑制劑乃意指可抑制兩分子之法呢基焦磷酸鹽著由酵素 鯊烯合成酶催化反應而縮合以形成鯊烯之化合物。此抑制 作用可由熟知技藝者根據標準方法（Methods of Enzymology，15:393-454(1969);及 Methods of Enzymology， 1 1 0 :3 5 9_3 73 (198 5);及本文所引用之參考資），輕易測知 鯊烯合成酶抑制劑之摘要乃述於Curr. Op. Ther. Patents，861-4，（1"3)中歐洲專利申請案公報號〇 567 026 A1揭示某些作 爲鯊烯合成酶抑制劑之4，1 -苯並氧雜罩衍生物及彼於 療高膽固醇血症及作爲殺黴菌劑之用途。歐洲專利申請案 公報號0 6 4 5 3 7 8 A 1揭示某些作爲鯊烯合成 酶抑制劑之七-或八-節雜環及彼於治療及預防高膽固醇 血症及黴菌感染上之用途，歐洲專利申請案公報號 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1303990 A7 B7 五、發明説明（83 ) 0 645 377 A1揭示某些有用以治療高膽血症 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及冠狀動脈硬化之作爲鯊烯合成酶抑制劑之苯並氧雜罩衍 生物。歐洲專利申請案公報號0 6 1 1 7 4 9 A 1 揭示某些有用以治療冠狀動脈之經取代醯胺酸。歐洲專利 申請案公報號〇 705 607 A2揭示某些有用以 作爲抗高三酸甘油脂血劑之縮合七-或八-節雜環狀化合 物.PCT公報W096/09827揭示某些膽固醇吸 收抑制劑及膽固醇生物合成抑制劑之結合包括苯並氧雜草 衍生物及苯並硫雜罩衍生物。歐洲專利申請案公報號 0 70 1 7 2 5 A1揭示製備某些具有降低血漿膽 固醇及三酸甘油酯效力之旋光化合物，包括苯並氧雜草衍 生物之方法，其它市售之供高脂血症，包括高膽固醇血症 用且欲協助預防或治療動脈粥瘤硬化之化合物包括膽酸多 價螯合劑，諸如Colestid'LoCholest®及Questran®;及法伯 瑞酸（fibric acid)衍生物，諸如 Atromid®，Lopid®Tricor® ，這些化合物亦可與本發明化合物結合使用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明化合物亦預期與常用以治療因過量三酸甘油酯 ，游離脂肪酸，膽固醇，膽固醇酯或葡萄糖之存在所致之 病況，包括肥胖症，高脂血症，高脂蛋白血症，X症候群 等之脂肪酶抑制劑及/或葡萄糖苷酶抑制劑一起投服。 在與本發明化合物之結合中，任何脂肪酶抑制劑或葡 萄糖苷酶抑制劑均可予使用。理想之脂肪酶抑制劑包含胃 或胰脂肪酶抑制劑諸如歐里斯達特（orlistat)理想之葡萄糖 苷酶抑制劑包括澱粉酶抑制劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 86 1303990 A7 B7 五、發明説明（84) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 脂肪酶抑制劑爲可抑制飮食中之三酸甘油酯代謝裂解 成游離脂肪酸及單酸甘油酯之化合物。於正常生理狀況下 ，脂肪分解作用乃經由涉及脂肪酶中活化絲胺酸部分之醯 化作用之兩階段過程而發生。此乃導致脂肪酸-脂肪酶半 縮醛之產生，繼而裂解而釋出二酸甘油酯，經過更進一步 之去醯化作用後，脂肪酶-脂肪酸中間體乃裂解而形成游 離脂肪酶，單酸甘油酯及脂肪酸。所因而產生之游離脂肪 酸及單酸甘油酯乃倂入膽酸-磷脂初漿粒中，繼而於小腸 刷狀緣層吸收，初漿粒最終以乳糜小滴之形式進入周邊循 環中。因此，可選擇性地限制或抑制所攝取之脂肪先質之 吸收之化合物包括脂肪酶抑制劑乃有用以治療病況包括肥 胖症，高脂血症，高脂蛋白血症，X症候群等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胰脂肪酶可促成脂肪酸由三酸甘油酯之第1 -及3 -碳位置中代謝裂解，所攝取之脂肪藉胰脂肪酶進行代謝作 用之主要位置乃於十二指腸及近側空腸中，胰脂肪酶所分 泌之量通常大幅超過脂肪於上小腸中裂解所需之量。因爲 胰脂肪酶爲供飮食中三酸甘油酯之吸收所需之主要酵素， 故抑制具有治療肥胖症及其它相關病況之用途。 胃脂肪酶爲免疫學上不同之脂肪酶，其負責1 0至 4 0 %之飮食中脂肪之消化作用。胃脂肪酶係對機械刺激 ，食物攝取，脂肪餐起反應或藉交感神經劑而分泌。所攝 取脂肪之胃部脂肪分解作用在腸內誘發胰蛋白酶活性所需 之脂肪酸之供應中具有生理學之重要性且在各種不同之與 胰官能不足相關之生理學及病理學病況中對脂肪之吸收具 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -87- 1303990 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（85) 有重要性。例如參見 C.K.Abrams，et al.,Gastroenterology, 92,125(1987)。 有各種不同之脂肪酶抑制劑爲熟知技藝者已知，然而 ，在本發明方法，製藥學組成物及套組之操作中，通常較 理想之脂肪酶抑制劑爲彼此由里普斯達丁（lipstatin)，四氫 里普斯達丁（歐里斯達丁），FL - 386，WAY -121898 ，Bay — N— 3176，伐力內酯（ valilactone)，酯瑞斯丁（esterastin)，伊比內酯 A ( ebelactone A)，伊比內酯B及R H C 8 0 2 6 7中所擇定 之抑制劑。 胰脂肪酶抑制劑里普斯丁（lipstatin)，2 S，3 S， 5S，7Z，10Z)— 5 —〔（S)— 2 —甲醯胺基― 4 —甲基—戊氧基〕—2 —己基—3 —羥基—7，10 — 十六烷酸內酯，及四氫里普斯達丁（歐里斯達特），2 S ，3S ，5S) — 5 —〔 （S) — 2 —甲醯胺基一4 —甲 基一戊氧基〕一2-己基-3-羥基一十六烷酸內酯，及 經各種不同取代之N -甲醯亮胺酸衍生物及其立體異構體 ，乃揭示於美國專利4， 598， 089中。 胰脂肪酶抑制劑F L - 3 8 6，1 一〔 4 （2 -甲 基丙基）環己基〕一 2 -〔（苯磺醯）氧基〕一乙酮，及 相關之經各種不同取代之磺酸鹽衍生物，乃揭示於美國專 利號 4，4 5 2，8 1 3 中。 胰脂肪酶抑制劑W A Y — 1 2 1 8 9 8，4 一苯氧基 苯基- 4 一甲基哌一 1 一基-羧酸鹽，及相關之各種不同 (請先閲讀背面之注意事 4 ，項再填. 裝— :寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -88- 1303990 A7 ___ B7 五、發明説明（86) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 之胺基甲酸酯及製藥學上可接受性鹽，乃揭示於美國專利 號 5，512，565;5，391, 571 及 5 , 6 0 2, 1 5 1 中。 脂肪酶抑制劑B a y - N — 3 1 7 6，N - 3三氟甲 苯基一 N - 3 -氯基一 4 一二氟甲苯基脲，及相關之 各種不同脲衍生物，及揭示於美國專利號 4，405，644 中。 胰脂肪酶抑制劑伐力內酯（valilactone)，及藉由培養放 線菌（人(^110 11^0 616 8)菌種“〇14 7 — €?2以製備彼之 方法，乃揭示於 Kitahara, et al.，J. Ant ib iot i c s，4 0 (1 1 )，1 64 7-1 650( 1 987)中。 脂肪酶抑制劑酯瑞辛（esteracin)，及藉由培養鏈黴菌 (8“601〇11^〇68)菌種八丁〇〇 3 1 3 3 6以製備彼之某些 方法，乃揭示於美國專利號4，1 8 9，4 3 8及 4,242，453 中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胰脂肪酶抑制劑伊比內酯A (ebelactone A)及伊比內 酯B，及藉由培養放線菌菌種M G 7 - G 1以製備彼之方 法乃揭示於 Umezawa et al.，J. Ant ib io t i c s，3 3，1 5 9 4 - 1 5 9 6 (1 9 8 0)中，使用伊比內酯A及B以壓制單酸甘油酯形成之用 途乃揭示於1996年6月4日公告之日本公開案OS-14 3 4 5 7 中。 脂肪酶抑制劑R H C 8 0 2 6 7，環—〇，〇/—〔 (1 ，6 -己二基）雙一（亞胺羰基）〕二肟，及相關之 各種雙（亞胺鑛基）二I亏，可根據Petersen et al.，Liebig’s 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） -89- 1303990 A7 B7 五、發明説明（87)

Annalen，562,205-229(1 949)所述之法製得，R H C 8 0 2 6 7抑制心肌脂蛋白脂肪酶活性之能力乃揭示於 Carroll et al.，Lip id s 27，pp . 3 0 5 -3 07( 1 992)及 Chuang et al.，J. Mol. Cell· Cardiol.，2 2,100 9-1016(199 0)中。 葡萄糖苷酶抑制劑可抑制複合醣類藉由葡萄糖苷水解 酶，諸如澱粉酶或麥芽糖酶而酵素水解成生物可利用性單 糖例如葡萄糖，葡萄糖苷酶之快速代謝作用，尤其是在攝 取高程度醣類之後，將引致飮食性高血糖症狀態，此在多 脂肪或糖尿病病患中，將導致胰島素之分泌增加，脂肪合 成增加及脂肪降解作用降低。在此高血糖症之後，由於所 存在之胰島素濃度增加，故經常發生低血糖症。此外，已 知低血糖症及胃中所餘留之食糜均可促進胃液之製造，而 開始或偏好發展成胃炎或十二指腸潰瘍。因此，葡萄糖苷 酶抑制劑已知具有加速醣類通過胃部並抑制葡萄糖由腸中 吸收之用途，而且，醣類轉換成脂肪組織中之脂肪，及食 用之脂肪繼而倂入脂肪組織沈著中之作用乃因而降低或延 遲，同時伴隨有降低或預防所因而產生之有害性異常之優 點。 任何可與本發明化合物結合之葡萄糖苷酶抑制劑均可 使用，然而，一般較理想之葡萄糖苷酶抑制劑包含澱粉酶 抑制劑。澱粉酶抑制劑爲可抑制澱粉或肝醣酵素降解成麥 芽糖之葡萄糖苷酶抑制劑。此酵素降解作用之抑制作用有 益以降低生物可利用性糖，包括葡萄糖及麥芽糖之量，同 時降低所因而產生之有害狀況。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） (請先閱讀背面之注意事項再填· :寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -90- 1303990 A7 B7 五、發明説明（88 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

有各種不同之葡萄糖苷酶及澱粉酶抑制劑爲熟知技藝 者已知，然而，在本發明方法及製藥學組成物之操作中， 一般較理想之葡萄糖苷酶抑制劑爲彼些由阿卡糖（ acarbose)脂解素，吾格利糖（voglibose)，米格利妥（ miglitol)，伊米格利特（emigligate)，MDL — 25637 ，卡米格利糖（camiglibose)，天達米斯特（tendamistate)， AI - 3688，崔斯達丁（trestatin)，普瑞迪米辛一 Q (pradimicin-Q)及沙伯斯達丁（salbostatin)中所擇定之抑制劑 〇 葡萄糖苷酶抑制劑阿卡糖（acarbose)，◦一 4，6 —二 去氧基—4 —〔〔（1S，4R，5S，6S)— 4，5 ，6 —三羥基—3 -(羥甲基）—2 —環己烯一 1 一基〕 胺基〕—α —〔〔吡喃葡萄糖基—（1-…—4)—〇—α —D -吼喃葡萄糖基（1----) —D -葡萄糖，相關之 各種不同之胺基糖衍生物及藉由培養游動放線菌（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Actinoplanes)菌種 SE50(CBS961.70)， SB18 (CBS95 7 . 7 0) ，SE82(CBS 615.71)，SE50/13(614.71)及 SE50/1 10 (674 . 73)以製備彼之方法乃分 別揭示於美國專利號4，0 6 2，9 5 0及 4，1 7 4，4 3 9 中。 葡萄糖苷酶抑制劑脂解素，包括脂解素1及2型，乃 揭示於美國專利號4，2 5 4，2 5 6中，此外，脂解素 之製法及純化法乃揭 τρ;於 Namiki et al.，J.Antibiotics,35, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -91 - 1303990 Α7 Β7 五、發明説明（89) 1 234- 1 236(1 982)中 0 葡萄糖苷酶抑制劑吾格利糖（v〇glibose)，3，4—二去 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氧基一 4 一〔 〔2 -羥基一 1 一（經甲基）乙基〕胺基〕 一2-C一（羥甲基）一D-表一肌醇，及相關之各種不 同之N -經取代假-胺基糖，乃揭示於美國專利號 4，7 0 1，5 5 9 中。 葡萄糖苷酶抑制劑米格利妥（miSlito1)，（ 2 R，3 R ，4R，5S) — 1— (2_ 羥乙基）—2 —(羥甲基） —3 ，4，5 —哌啶三醇及相關之各種不同之3 ’ 4，5 一三羥基哌啶，乃揭示於美國專利號4，6 3 9, 4 3 6 中〇 葡萄糖苷酶抑制劑伊米格利特（emig lit ate)，p -〔 2 —〔（2R，3R，4R，5S)— 3，4，5 —三羥基 —2 —（羥甲基）一哌啶基〕乙氧基〕一苯甲酸乙酯，相 關之各種衍生物及其製藥學上可接受性酸加成鹽，乃揭示 於美國專利號5， 1 9 2，7 7 2中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 葡萄糖苷酶抑制劑M D L - 2 5 6 3 7，2，6 —二 去氧基—7 —〇一泠―D -吡喃葡萄糖基一2 ，6 —亞胺 基- D -甘油基- L -葡庚醇，相關之各種高雙醣及其製 藥學上可接受性鹽，乃揭示於美國專利號4，634，765中。 葡萄糖苷酶抑制劑卡米格利糖（camiglibose)，6—去氧 基一6 — 〔 （2R，3R，4R，5S) — 3 ，4 ，5-三經基一 2 -（經甲基）一哌B定基〕一 α — D -吼喃葡萄 糖苷倍半水合物，相關之去氧基-野尻黴素衍生物，其各 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -92 1303990 A7 B7 五、發明説明（90) 種製藥學上可接受性鹽及其合成法，乃揭示於美國專利號 5， 15 7, 116 及 5，504，078 中。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ®粉酶抑制劑天達米斯特（tendamistat)，相關之各種環 狀—狀’及藉由培養唐德鍵徽囷（streptomyces tendae)菌種 4 1 5 8或HAG 1 2 2 6以製備彼之方法，乃揭示於美 國專利號4，4 5 1，4 5 5中。 澱粉酶抑制劑A I - 3 6 8 8，相關之各種環狀多肽 ，及藉由培養金黴素鏈黴菌（str* eptomyces aureofaciens)菌 種F Η 1 6 5 6以製備彼之方法，乃揭示於美國專利號 4，6 2 3，7 1 4 中。 澱粉酶抑制劑崔斯達丁（trestatin)，包含崔斯達丁 A， 崔斯達丁 B及崔斯達丁 C之混合物，相關之各種含海藻糖 之胺基糖及藉由培養產雙形鏈黴菌（streptomyces dimorphogenes)菌種 NR— 3 2 〇一〇M7HB 及 NR — 3 2 0 -〇Μ 7HB S以製備彼之方法，乃揭示於美國專 利號 4，2 7 3，7 6 5 中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 葡萄糖苷酶抑制劑普瑞迪米辛-Q (pradimicin-Q)及藉 由培養抚孢馬杜拉放線菌（Actinomadura ¥61*1*11(：〇8?〇^)菌種 R1 0 3-3或A1 0 1 〇 2以製備彼之方法，乃分別揭示 於美國專利號5，〇91， 418及5， 217， 877 中。 葡萄糖苷酶抑制劑沙伯斯達丁（salbostatin)，相關之各 種假醣，其各種製藥學上可接受性鹽及藉由培養白色鏈黴 菌（streptomyces albus)菌種 AT C C ( 2 1 8 3 8 以製備彼 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1303990 A 7 __ B7 _ 五、發明説明（9彳） 之方法，乃揭示於美國專利號5，0 9 1，5 2 4中。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 理想之脂肪酶抑制劑包含由里普斯達丁（Πρstatin)，四氫 里普斯達丁，FL — 386 ，WAY— 121898 , Bay-n-3176，伐力內酯（valilactone)，酯瑞辛（esteracin)， 伊比內酯A (ebelactone A)，伊比內酯B，R H C 8 0 2 6 7，其立體異構體，及上述化合物及立體異構體 之製藥學上可接受性鹽中所擇定之化合物，以化合物四氫 里普斯達丁特別理想。 理想之葡萄糖苷酶抑制劑包含由阿卡糖（acafbose)，脂 解素，吾格利糖（v 〇 g 1 i b 〇 s e)，米格利妥（m i g 1 i t ο 1)，伊米格 利特（emiglitate)，M D L — 2 5 6 3 7，卡米格利糖（ camiglibose)普瑞迪米辛—Q (pradimicin — Q)，及沙伯斯達 丁（salbostatin)中所擇定之化合物，特別理想之葡萄糖苷酶 抑制劑爲阿卡糖，特別理想之葡萄糖苷酶抑制劑更進一步 包含由天達米斯達（tendamitate)，A I - 3 6 8 8及崔斯達 丁（t re st at in)中所擇定之澱粉酶抑制劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此外，雌激素激動劑/拮抗劑亦預期可與Μ T P抑制 劑及/或阿樸Β分泌作用抑制劑結合使用。 有各種不同之阿樸Β分泌作用/ Μ Τ Ρ抑制劑爲熟知 技藝者已知。雖然任何阿樸Β分泌作用/ Μ Τ Ρ抑制劑均 可用於本發明方法及製藥學組成物之操作中，然而一般之 理想阿樸Β分泌作用/ Μ Τ Ρ抑制劑包括揭示於（例如） 歐州專利申請案公報號Ε Ρ 6 4 3 0 5 7， ΕΡ 719763，ΕΡ753517， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -94 - 1303990 A7 B7 五、發明説明（92) EP764 647，EP765878， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) EP779276，EP7792 79， EP799828，EP799829， EP802186，EP802188， EP802192，及 EP802197 ; PCT 申請案 公報號W 0 96/13499 ，W〇 96/33193 ， W 〇 90/40640 ，W〇 97/26240 ， W〇 9 7 /43257 ，W〇 98/16526 及 W〇9 8/23593 ;及美國專利號 5，595，872;5，646，162; 5，684，014;5，712，279; 5， 739， 135及5， 789， 197中之化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 特別理想之阿樸B分泌作用/Μ T P抑制劑揭示於 PCT申請案公報號W09 6/4 0 6 4 0及W〇9 8/ 2 3 5 9 3中之彼此聯苯基一 2 —羧酸一四氫異喹啉一 6 一基醯胺衍生物，揭示於P C T申請案公報號W ◦ 9 6 / 4 0 6 4 0及W〇9 8/2 3 5 9 3中且有用於本發明之 方法及製藥學組成物中之特別理想之阿樸B分泌作用/ MTP抑制劑類爲4 — 一三氟甲基一聯苯基一 2 -羧酸一 〔2— (1H —〔1 ，2，4〕三唑—3 — 基甲基）—1 ，2，3，4_四氫異喹啉一 6 -基〕—醯胺及4 > —三 氟曱基一聯苯基一 2 —羧酸一〔2 —（乙醯胺基乙基）— 1，2，3，4 —四氫異喹啉—6 —基〕—醯胺。 其它特別理想之阿樸B分泌作用/μ T P抑制劑類乃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -95- 1303990 A7 B7 _ 五、發明説明（93) 揭示於美國專利號5，5 9 5, 8 72; 5，721，27 9;5，739，135 及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5，789，197 中。 揭示於美國專利號5，5 9 5，8 7 2 ; 5，7 2 1 ,2 7 9 ； 5 , 739， 135 及 5， 789， 197 中 且有用於本發明之方法及製藥學組成物中之特別理想之阿 樸B分泌作用/Μ T P抑制劑類爲9 — ( 4 — { 4 一〔 4 '—三氟甲基一聯苯基一 2 一簾基）一胺基〕一哌卩定一 1—基}——丁基—9Η —芴—9 —羧酸—（2，2，2-三赢乙基）-醯胺及9 —丨4 一〔4 — (2 -苯並噻唑一 2 -基一苯醯胺基）一哌啶一 1 一基丨一 丁基一 9Η -芴 —9 —竣酸—（2，2，2 -三氟乙基）—醯胺。 其它特別理想之阿樸Β分泌作用/Μ Τ Ρ抑制劑類乃 揭示於P C T申請案公報號W〇9 8/1 6 5 2 6中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 揭示於P C T申請案公報號W〇9 8 / 1 6 5 2 6中 且有用於本發明之方法及製藥學組成物中之特別理想之阿 樸B分泌作用/ Μ Τ P抑制劑類爲〔1 1 a，R〕一 8 -〔（4 —氰苯基）甲氧基〕—2 —環戊基-7 —(丙一 2 —烯基）—2 ，3，11 ，11a —四氫基—6H —吡嗪 並〔1 ，2 — b〕異喹啉一 1 ，4_ 二酮及〔11a ，R 〕―環戊基一 7 —(丙—2 -烯基）一 8 —〔（吼B定一 2 —基）甲氧基〕—2，3 ，11 ，11a —四氫基一 6Η —吡嗉並〔1，2 — b〕異喹啉—1，4 —二酮。 其它特別理想之阿樸B分泌作用/μ Τ P抑制劑類乃 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐*一 -96- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1303990 A7 B7 —— ——.. .........................___------- " ---— 五、發明説明（94 ) 揭示於美國專利號5，6 8 4，0 1 4中。 揭示於美國專利號5，6 8 4，0 1 4中且有用於本 發明之方法及製藥學組成物中之特別理想之阿樸B分泌作 用/Μ T P抑制劑類爲2 -環戊基一 2〜〔4 — ( 2，4 一二甲基—吡啶並〔2，3 — b〕吲哚〜9 —基甲基）一 苯基〕一 N — (2 —羥基—1—苯基一乙基）—乙醯胺。 其它特別理想之阿樸B分泌作用/Μ T P抑制劑類乃 揭示於美國專利號5，6 4 6 .，1 6 2中。 揭示於美國專利號5，6 4 6，1 6 2中且有用於本 發明之方法及製藥學組成物中之特別理想之阿樸Β分泌作 用/Μ Τ Ρ抑制劑類爲2 -環戊基一 Ν -（ 2 -羥基一 1 —本乙基）—2 -〔4 — 奎琳—2 —基甲氧基）一苯基 〕—乙醯胺。 用以治療雷諾氏現象之化合物包括硝苯吡啶及苯氧基 苄胺，這些化合物及用以治療雷諾氏疾病之其它化合物可 與雌激素激動劑/拮抗劑結合使用。 本發明之雌激素激動劑/拮抗劑亦可與抗高血壓劑結 合投服，可用以治療高血壓之化合物類實例包括鈣阻斷劑 ’ A C E抑制劑，利尿劑，血管緊張素Π受體阻斷劑，冷 -阻斷劑，及α -腎上腺素激導性阻斷劑。此外，上述化 合物類之結合已用以治療高血壓，可用以與雌激素激動劑 /拮抗劑結合使用之特定化合物之一些實例包括奎普里（ quinapril);安洛狄平（amlodipine)，包括苯磺酸鹽；硝苯吼 口疋；達可若辛（doxazosin)，包括甲磺酸鹽；及_哩嗪，包 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ϋϋ m · - ii I 冷· 丨 Lri. i —l·— - · - _ - - - I - I I --- - -1:= 1=1 ϋϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1303990 A7 B7 五、發明説明（95 ) 括氫氯酸鹽。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明方法及套組之結合現象中，雌激素激動劑/拮 抗劑及任何外加化合物可以相同之劑型或以個別之劑型投 月艮，劑型可相同（例如均爲片劑）或互異，同樣地，化合 物可同時地或不同時地投服。所有之變異均欲涵蓋於本方 法及套組中。 下列所呈現之實例乃欲例證本發明之特定具體實施例 ’而不欲以任何方式限制本專利說明書，包括申請專利範 圍。 本文所引用之所有文件，包括專利及專利申請書，均 倂入本文中以供參考。 實例 臂動脈反應力-臨床試驗 臂動脈影像及分析 引言 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此硏究之主要結果之一爲經過（一）一順式一 6 -苯 基一 5 -〔4 一（2 —吼略卩定一 1 一基—乙氧基）一苯基 〕—5，6，7，8 -四氫基萘—2 -醇，共軛馬雌激素 或安慰劑處理8星期後，於臂動脈中之內皮血管擴張力之 變化。所用之血管擴張刺激爲因爲臂末梢中之缺血性充血 所致之臂動脈血流之增加，臂動脈直徑之變化乃使用高解 析度2 - D -超音波呈像，同時以特別設計以使用.自動化 98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1303990 A7 B7 五、發明説明（96 ) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 邊界檢測演算法測量臂動脈直徑之影像處理技術爲基準而 測量直徑之變化。經由使用供病患用之標準化擬集，影像 之獲取及影像之分析，則臂動脈直徑及壁厚度之精確及準 確測量已於許多臨床硏究中發展，確認及使用。 令參與者於安靜之房間中以仰臥之姿勢休息1 〇分鐘 ，將血壓袖口置於恰好在肘前窩之下之右手前臂上，再將 臂以砂袋支撐以令血壓袖口於臂之移動範圍內氣脹及除脹 。血壓及心跳則使用自動化血壓計於左臂測量，一旦確立 舒適且牢固之位置後即測量血壓，並獲得於基線處之臂動 脈影像（參見標題爲 '影像之獲取〃之文節）。基線呈像 後，將血壓袖口快速氣脹至大於收縮壓3 0毫米汞柱5分 鐘。於放鬆袖口之3 0秒之前開始再度使臂動脈呈像，並 .於鬆開袖口之後持續呈像共3分鐘。 影像之獲取 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用高解析度超音波系統以於接近肘彎約7公分處檢 測右臂動脈。再記錄血管中之簡略都卜勒信號以加以確認 .，一旦將換能器小心移動而看到近及遠壁邊界後，將換會g 器在整個檢測過程中均保持於此位置，周遭組織之小心觀 察可提供內部界標以證實已完成。而後將基線影像於影像 記錄器上記錄約2分鐘。在將石血壓袖口氣脹至超過收縮 壓3 0毫米汞柱期間之5分鐘間隔期間，聲波圖計別觀察 B -型影像及都卜勒信號以證實仍保持高品質影像及使血 管中之血流獲得顯著之改良。在快速袖口除脹之最後3 0 -99 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1303990 A7 B7 五、發明説明（97 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 秒期間，記錄高品質之B -型影像，在快速鬆開袖口後， 立即記錄都卜勒信號1 0 - 1 5秒以觀察袖口鬆開後之峰 流，其後連續記錄高品質B -型影像3分鐘。 影像之分析 在分析前，影像分析技術負先徹底檢查影像帶。確認 可證實臂動脈於基線處之影像帶部分後，使用圖框抓取器 將3 0個圖框數位化成5 1 2 X 5 1 2 X 8位元之灰階，再 貯存於影像分析電腦上。使用半自動化邊界檢測演算法， 將臂動脈之近及遠壁上之內側-外膜邊界設置在長度. 2 .. 0 - 2 . 5公分之動脈段之上，如果邊界點明顯地由 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 內側-外膜邊界之真正位置中變化，則影像分析技術員要 手工地修改邊界點。然而，每一次需盡力地使所用修正次 數降至最小，動脈之平均直徑乃自動計算出，而由3 - D 基線圖框中所得之平均直徑乃用以測定基線直徑。在鬆開 袖口之前不久，重覆精確之相同步驟以測定動脈之直徑。 類似之方法乃用以測定在鬆開袖口後之即刻3分鐘期間所 存在之最大直徑，由鬆開袖口至最大擴張點之時間亦予記 錄。 初次及附加之結果之沏丨量 初次結果^之測量爲如下所計算之平均動脈直徑之相對 料/丨/ . 最大直徑 、八ΓΛ 變化· 5白古π X 100 基線直 至最大擴張所需之時間，以及由袖口閉合結束至最大擴張 作用之百分比變化亦予測定。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -100- i;2A ：第 90125130 ! 中文說明書替換頁 號專利申請案 ί> 民國97年9月3曰修正 申請曰期 90 年 10月11曰 案 號 90125130 類 別 (以上各欄由本局填註） Α4 C4 新』專利説明書

新型 名稱 英 文 New use of estrogen agonists/antagonists for improving vasculaj' health 名姓 國 ⑴(2)(3)⑴ 感斯里戴 Day, Wesley Warren 安德魯李 Lee, Andrew George 大衛湯普森 Thompson，David Duane 美國 （2)美國 （3) 美國 發明 創作y 住、居所

(1) 美國康乃狄克州格洛頓艾斯頓波因特路 c/o Pfizer Global Research & Development, Eastern Poinl Roads Groton, CT 06340, USA (2) 美國康乃狄克州榕洛頓艾斯頓波因待路 c/o Pfizer Global Research & Development, Eastern Point Road, Groton, CT 06340, USA ⑶美國康乃狄克州格洛頓艾斯頓波因特路 c/o Pfizer Global Research & Development， Eastern Road, Groton，CT 06340, IfSA___

姓 名(名稱） (1)輝瑞製品設份有限公司 Pfizer Products Inc. 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 國 籍 三、申請人 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 (1)美國 (1)美國康乃狄克州格洛頓艾斯頓波因特路 Eastern Point Road, Groton, CT 06340s U.S*A. (!)傑倫彳白 Lumb，J· Trevor 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1303990 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 附件4A: 第90 1 25 1 30號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國97年9月3日修正 1 · 一種式（IA)之雌激素激動劑/拮抗劑於製備供維持 或改善血管反應力、或治療急性或慢性腎衰竭、周邊動脈 閉塞疾病、冠狀動脈疾病、或雷諾氏現象之藥物之應用，

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 其中G爲

或

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —N ， R4爲Η，〇H，F或C 1 ;且B及E係獨立地選自CH 及N ; 或其光學或幾何異構體；或其製藥學上可接受彳生鹽’ N -氧化物，酯，季銨鹽或前藥。 φ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-1 - 1303990 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 .如申請專利範圍第1項之應用，其中該雌激素激動 劑/拮抗劑係爲（一）—順式一 6 —苯基一 5 -〔 4 一（ 2 —批卩定基—1 一基一乙氧基）一苯基〕一 5，6，7， 8 -四氫基-萘一 2 -醇或其光學或幾何異構體；或其製 藥學上可接受性鹽，N —氧化物，酯，季銨鹽，或前藥。 3 .如申請專利範圍第2項之應用，其中該雌激素激動 劑/拮抗劑係爲D -酒石酸鹽之形式。 4 .如申請專利範圍第1項之應用，其係合倂使用一第 二化合物，該第二化合物係有用於預防心肌梗塞或中風、 維持或改善血管反應力、或治療急性或慢性腎衰竭、周邊 動脈閉塞疾病、冠狀動脈疾病、或雷諾氏現象。 5 . —種式（IA )之雌激素激動劑/拮抗劑於製備供降 低血漿Lp ( a )濃度之藥物之應用， och2ch2ge^S (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(ΙΑ) 其中G爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-2 - 1303990 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 -N

或

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R4爲H，〇H’F或C1 ;且B及E係獨立地選自 C Η 及 N ; 或其光學或幾何異構體；或其製藥學上可接受性鹽’ Ν -氧化物，酯，季銨鹽或前藥。 6 ·如申請專利範圍第5項之應用，其中該雌激素激動 劑/捨抗劑係爲（一）一順式一 6 -苯基一 5 —〔4 一（ 2 —吡咯啶一 1 一基—乙氧基）一苯基〕一5，6 ’ 7， 8 -四氫基-萘- 2 -醇或其光學或幾何異構體；或其製 藥學上可接受性鹽，Ν -氧化物，酯，季銨鹽，或前藥。 7 ·如申請專利範圍第6項之應用，其中該雌激素激動 劑/拮抗劑係爲D -酒石酸鹽之形式。 8 ·如申請專利範圍第5項之應用，其係含倂使用一第 二化合物，該第二化合物係有用於預防心肌梗塞或中風、 維持或改善血管反應力、治療急性或慢性腎衰竭、周邊動 脈閉塞疾病、冠狀動脈疾病、或雷諾氏現象、或降低血漿 L p ( a )濃度。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-3 -