KR20020030725A - 혈관 건강의 개선을 위한 방법 및 키트 - Google Patents

혈관 건강의 개선을 위한 방법 및 키트 Download PDF

Info

Publication number
KR20020030725A
KR20020030725A KR1020010063882A KR20010063882A KR20020030725A KR 20020030725 A KR20020030725 A KR 20020030725A KR 1020010063882 A KR1020010063882 A KR 1020010063882A KR 20010063882 A KR20010063882 A KR 20010063882A KR 20020030725 A KR20020030725 A KR 20020030725A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
independently selected
substituents independently
phenyl
Prior art date
Application number
KR1020010063882A
Other languages
English (en)
Inventor
웨슬리 워런 데이
앤드류 조지 리
데이비드 듀안 톰슨
Original Assignee
데이비드 존 우드
화이자 프로덕츠 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 데이비드 존 우드, 화이자 프로덕츠 인크. filed Critical 데이비드 존 우드
Publication of KR20020030725A publication Critical patent/KR20020030725A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 에스트로겐 작용물질/길항물질을 사용하여, 심근 경색 또는 발작의 방지; 혈관 반응성의 유지 또는 개선; 급성 또는 만성 신부전증, 말초 동맥 폐색 질환, 관상동맥 질환, 또는 레이노 현상의 치료를 포함하여 혈관 건강을 개선하거나; 또는 Lp(a)의 혈장 수준을 저하시키는 방법 및 키트를 제공한다.

Description

혈관 건강의 개선을 위한 방법 및 키트 {Methods and Kits for Improving Vascular Health}
본 발명은 에스트로겐 작용물질/길항물질을 사용하여, 심근 경색 또는 발작의 방지; 혈관 반응성의 유지 또는 개선; 급성 또는 만성 신부전증, 말초동맥 폐색 질환, 관상동맥 질환, 또는 레이노 현상의 치료를 포함하여 혈관 건강을 개선하거나; 또는 Lp(a)의 혈장 수준을 저하시키는 방법 및 키트에 관한 것이다.
호르몬 에스트로겐은 그 투여가 비록 바람직하지 않을 수 있는 다른 효과와도 관련될 수 있지만, 남성 및 여성 대상 모두의 혈관 시스템에서 의미심장한 역할을 한다. 에스트로겐은 혈관확장을 증가시키고, 손상에 대한 혈관의 반응과 아테롬성 동맥경화증의 발생을 억제한다. 에스트로겐 유도의 혈관확장은 에스트로겐이 투여된지 5 내지 20분 후에 일어나며, 유전자 발현의 변화와 무관하여, 에스트로겐의 이 작용은 때때로 "비게놈성"으로 언급된다. 에스트로겐 유도의 혈관 손상에 대한 반응의 억제 및 아테롬성 동맥경화증에 대한 에스트로겐의 예방적 효과는 에스트로겐 치료후 수 시간 또는 수 일의 기간 이후에 일어나고, 혈관 조직에서의 유전자 발현의 변화에 의존하여, 이러한 작용은 때때로 "게놈성"으로 언급된다.
폐경기 전의 여성에서, 난소에 의해 생산된 17β-에스트라디올이 주요한 순환 에스트로겐이다. 혈청 에스트라디올 농도는 사춘기 이전의 소녀에게서 낮으며, 초경시 증가한다. 여성에게서, 이들은 여포기에서의 약 100 pg/ml (367 pmol/리터) 내지 배란기에서의 약 600 pg/ml (2200 pmol/리터)의 범위에 있다. 이들은 임신시 거의 20,000 pg/ml (70,000 pmol/리터)로 증가한다. 폐경후, 혈청 에스트라디올 농도는 유사한 연령의 남성에서의 농도와 유사하거나 더 작은 값으로 떨어진다 (5 내지 20 pg/ml [18 내지 74 pmol/리터]) (Yen, S.S.C. and Jaffe, R.B., eds. Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology and Clinical Management, 3rd ed. Philadelphia: W.B. Saunders (1991)).
난소는 폐경기전의 여성에게서 에스트로겐의 주요한 공급원이다. 주 분비 산물은 난포막 세포에 의해 제공되는 부신성 전구체로부터 과립막 세포에 의해 합성된 에스트라디올이다. 분비된 에스트라디올은 에스트론으로 가역적으로 산화되며, 이들 에스트로겐 모두는 에스트리올로 전환될 수 있다. 이러한 변환은 주로 간에서 일어나며, 에스트론과 에스트라디올 사이의 상호전환은 17-히드록시스테로이드 데히드로게나제에 의하여 촉매된다.
남성 및 폐경기 후의 여성에게서, 에스트로겐의 주요한 공급원은 지방 조직이다. 이들 및 다른 말초 조직에서, 에스트론은 데히드로에피안드로스테론으로부터 합성되어 부신 피질에 의하여 분비된다. 따라서, 지방 조직 에스트로겐의 기여는 부분적으로 부신성 전구체의 이용성에 의하여 조절된다 (Mendelson, C.R. and Simpson, E.R., Mol. Cell Endocrinol., 52:169-176 (1987)).
에스트로겐 수용체 α와 에스트로겐 수용체 β의 두 종류의 에스트로겐 수용체가 있으며, 이들 모두는 스테로이드 호르몬 수용체의 상과 (superfamily)의 일원이다 (Walter, P., et al., Proc Nad Acad Sci USA 1985, 82:7889-93; Kuiper, G.G.J.M., et al, Proc Nad Acad Sci USA 1996, 93:5925-30). 에스트로겐 수용체 α 및 β는 현저한 상동성을 가지며, 모든 스테로이드 호르몬 수용체와 유사하게 이들이 활성화될 때 유전자 발현을 변경하는 전사 인자이다 (Walter, P., et al., Proc Nad Acad Sci USA 1985, 82:7889-93; Kuiper, G.G.J.M., et al., Proc Nad Acad Sci USA 1996, 93:5925-30; Shibata, H., et al., Recent Prog Horm Res 1997, 52:141-65; Evans, R.M., Science 1988, 240:889-95; Brown, M., Hematol Oncol Clin North Am 1994, 8:101-12). 혈관은 평활근 세포 및 내피세포 라이닝을 함유하는 벽을 갖는 복합 구조이다. 혈관의 내피 및 평활근 세포는 에스트로겐과 높은 친화도로 결합하며 (Mendelsohn, M.E., et. al., Curr Opin Cardiol 1994, 9:619-26; Farhat, M.Y., et al., FASEB J 1996, 10:615-24), 에스트로겐 수용체 α는 여성 및 남성에서 두 유형의 혈관 세포 (Karas, R.H., et al., Circulation 1994, 89:1943-50; Losordo, D.W., et al., Circulation 1994, 89:1501-10; Venkov, C.D. et al., Circulation 1996, 94:727-33; Kim-Schulze, S., et al., Circulation 1996, 94:1402-7; Caulin-Glaser, T., et al., J Clin Invest 1996, 98:36-42) 뿐만 아니라 심근 세포 (Grohe, C., et al., FEBS Lett 1997, 416:107-12)에서 동정되었다.
에스트로겐 수용체 α는 혈관의 평활근 및 내피 세포에서 특정 표적 유전자를 활성화시킨다 (표 1) (Karas, R.H., et al., Circulation 1994, 89:1943-50; Venkov, C.D., et al., Circulation 1996, 94:727-33; Kim-Schulze, S., et al., Circulation 1996, 94:1402-7; Caulin-Glaser, T., et al., J Clin Invest 1996, 98:36-42; Koike, H. et al., J Vasc Surg 1996, 23:477-82). 에스트로겐 수용체 β는 에스트로겐 수용체 α와 구조 및 기능적으로 구별된다. 반응성 에스트로겐 수용체 β도 또한 심근 세포에 존재하며, 산화질소 합성효소의 발현을 조절한다.
에스트로겐은 혈청 지질 농도, 응집 및 섬유소분해 시스템, 산화방지 시스템, 및 산화질소 및 프로스타글란딘과 같은 다른 혈관작용성 분자의 생산을 변경하며, 이들 모두는 혈관 질환의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
혈청 지질 농도에 관한 에스트로겐 치료법의 효과는 대체로 아포프로테인 유전자의 간 발현에 대한 에스트로겐-수용체-매개 효과로부터 기인한다 (표 1). 하나의 커다란 무작위의 조절된 시험 (The Writing Group for the PEPI Trial, JAMA 1995, 273:199-208 (Erratum, JAMA 1995, 274:1676])을 포함하여 많은 연구는 폐경기 후의 여성에서 에스트로겐 치료법이 혈청의 총 콜레스테롤과 저밀도 지단백질 (LDL) 콜레스테롤 농도를 감소시키고, 혈청의 고밀도 지단백질 (HDL) 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 농도를 증가시키며, 혈청의 Lp(a) 지단백질 농도를 감소시킨다는 것을 상세히 기록하고 있다. 증가된 Lp(a) 수준은 폐경기 후의 재발성 관상 심장 질환 병변의 증가된 위험과 관련 있다 (Shlipak, M.G., et al., JAMA 2000, 283:1845-1852). 여러 응집 및 섬유소분해 단백질 유전자의 간 발현도 또한 에스트로겐 수용체를 통하여 에스트로겐에 의하여 조절된다 (표 1).
에스트로겐은 혈관계에 대한 단기간 및 장기간의 효과를 통하여 혈관운동성 긴장을 직접 조절한다. 에스트로겐의 장기간 투여는 레닌 (Schunkert, H., et al., Circulation 1997, 95:39-45), 안지오텐신-전환 효소 (Proudler, A., et al., Lancet 1995, 346:89-90) 및 엔도텔린-1 (Ylikorkala, O., et al., J Clin Endocrinol Metab 1995, 80:3384-7)의 혈장 농도의 감소 및 안지오텐신 II 수용체 유형 1 유전자의 혈관 발현의 감소 (Nickenig, G., et. al., Circulation 1998, 97:2197-201) 뿐만 아니라 혈장에서 산화질소 대 엔도텔린-1의 비율의 증가와 관계 있다 (Best, P.J.M., et al., Ann Intem Med 1998, 128:285-8). 이러한 변화의 최종 효과는 혈관확장을 촉진하는 것이다.
에스트로겐은 내피-의존적 및 내피-독립적 경로 모두에 의해 단기간의 혈관확장을 초래할 수 있다. 이러한 신속한 효과는 유전자 발현의 변화를 포함하는 것으로 나타나지 않았다. 에스트로겐의 신속한 혈관확장적 효과의 두가지 기작인 이온-통로 기능에 대한 효과 및 산화질소에 대한 효과가 심도 있게 연구되었다. 생리적 농도에서, 에스트로겐은 산화질소- 및 시클릭 구아노신 모노포스페이트-의존적 경로를 통하여 칼슘-활성화된 칼륨 통로의 개방을 촉진하여 (White, R.E., et al., Circ Res 1995, 77:936-42; Wellman, G.C., et al., Circ Res 1996, 79:1024-30), 평활근을 이완시키고 혈관확장을 촉진한다. 혈관 세포에 대한 에스트로겐의 이러한 신속한 효과는 아마도 세포막에 위치하여 (Pappas, T.C., et al., FASEB J 1995, 9:404-10) 비게놈성 방식으로 산화질소 합성효소를 신속하게 활성화시킬 수 있는 공지된 에스트로겐 수용체에 의하여 매개될 수 있다. 이러한 가정은 내피 세포에서 산화질소 합성효소 활성의 에스트로겐에 의하여 유도된 자극이 특이 에스트로겐-수용체 길항물질에 의하여 차단되고 (Chen, Z., et al., J Clin Invest 1999, 103:401-6; Lantin-Hermoso, R.L., Am J Physiol 1997, 273:L119-L126; Caulin-Glaser, T., et al., Circ Res 1997, 81:885-92), 에스트로겐 수용체 α가 내피의 산화질소 합성효소를 직접 활성화시킬 수 있다는 관찰에 부합한다.
에스트로겐은 생체외 (Mendelsohn, M.E., et al., Curr Opin Cardiol 1994, 9:619-26; Farhat, M.Y., et al., FASEB J 1996, 10:615-24), 및 콜레스테롤-주입된 난소절제된 영장류 (Williams, J.K., et al., J Am Coll Cardiol 1992, 20:452-7) 및 다른 동물 (Guetta, V., et al., Circulation 1997, 96:2795-801)의 생체내에서 관상의 혈관확장을 신속히 초래한다. 에스트로겐은 폐경기 후의 여성에게서 (Reis, S.E., et al., Circulation 1994, 89:52-60; Gilligan, D.M., et al., Circulation 1994, 89:2545-51, Gilligan, D.M., et al., Circulation 1994, 90:786-91; Liberman, E.H., et al., Ann Intern Med 1994, 121:936-41; Collins, P., et al., Circulation 1995, 92:24-30; Guetta, V., et al., Circulation 1997, 96:2795-801), 및 몇몇 연구에서는 남성에게서 (Collins, P., et al., Circulation 1995, 92:24-30; Blumenthal, R.S., et al., Am J Cardiol 1997, 80:1021-4; Reis, S.E., et al., Circulation 1998, 97:23-5) 관상 및 상완 동맥을 확장시킨다. 폐경기 후의 여성에게서 17β-에스트라디올의 설하 투여는 허혈 발병 전의 답차 (treadmill) 훈련 기간을 증가시킨다 (Rosano, G.M.C., et al., Lancet 1993, 342:133-6).
에스트로겐은 프로스타시클린 합성효소 및 산화질소 합성효소와 같은 중요한 혈관확장 효소 (표 1)의 유전자 발현을 증가시킨다 (Weiner, C.P., et al., Proc. Natl Acad Sci USA 1994, 91:5212-16; Binko, J., et al., Am J Physiol 1998, 274:H853-H859). 따라서, 에스트로겐의 신속한 효과 중 일부는 혈관 조직에서 이들 효소의 유전자 발현의 장기간의 증가에 기인하는 것일 수 있다. 또한, 에스트로겐은 유도성 산화질소 합성효소의 유전자 발현을 증가시킴으로써 혈관에서의 산화질소 생체이용성을 증가시킬 수 있다 (Binko, J., et al., Am J Physiol 1998, 274:H853-H859). 에스트로겐의 장기간 투여는 비인간의 영장류 (Williams, J.K., et al., Circulation 1990, 81:1680-7; Williams, J.K., et al., Circulation 1997, 96:1970-5), 남성에서 여성으로의 성전환자 (McCrohon, J.A., et al., J Am Coll Cardiol 1997, 29:1432-6; New, G., et al., J Am Coll Cardiol 1997, 29:1437-44), 폐경기 후의 여성 (Herrington, D.M., et al., Am J Cardiol 1994, 73:951-2), 및 협심증 및 정상적인 관상 동맥을 갖는 폐경기 후의 여성 (Roque, M., et al., J Am Coll Cardiol 1998, 31:139-43)에서 아세틸콜린-매개의 관상의 혈관확장을 증가시킨다.
혈관 생리학 및 질환에서 잠재적으로 중요한 에스트로겐-조절 유전자 (공급처: Mendelsohn, M.E. and Karas, R.H., N Engl J Med, 1999, 340:1801-11)
유전자 산물 생리적 또는 병리학적 역할
에스트로겐-조절 유전자 (혈관세포)
프로스타시클린 합성효소 혈관확장
내피의 산화질소 합성효소 혈관확장
유도성 산화질소 합성효소 혈관 손상에 대한 반응으로 혈관확장
엔도텔린-1 혈관수축
콜라겐 혈관-기질 형성
기질 메탈로프로테나제 2 혈관-기질 재구성
E-셀렉틴 세포 부착
혈관세포 부착 분자 세포 부착
혈관 내피의 성장 인자 혈관형성 및 내피 세포 증식
유전자 산물 생리적 또는 병리학적 역할
에스트로겐-조절 유전자 (비혈관 세포)
성장- 및 발생-관련 유전자
전환 성장 인자 β1 상처 치료
표피 성장 인자 수용체 혈관 손상에 대한 반응으로 세포 성장
혈소판-유래의 성장 인자 혈관 손상에 대한 반응으로 세포 성장
flt-4 티로신 키나제 혈관형성 및 내피 세포 증식
응집- 및 섬유소분해-관련 유전자
조직 인자 혈전에 대한 반응으로 지혈
피브리노겐 혈전에 대한 반응으로 지혈
단백질 S 혈전에 대한 반응으로 지혈
응집 인자 VII 혈전에 대한 반응으로 지혈
응집 인자 XII 혈전에 대한 반응으로 지혈
플라스미노겐-활성화제 억제제 1 혈전에 대한 반응으로 지혈
조직 플라스미노겐 활성화제 섬유소분해
항트롬빈 III 항응집
신호-관련 및 다른 유전자
에스트로겐 수용체 α 호르몬 조절 및 유전자 발현
에스트로겐 수용체 β 호르몬 조절 및 유전자 발현
단핵구 케모탁틱 단백질 1 단핵구 보충 및 아테롬성 동맥경화증
I 및 HK2 (심장의 칼륨 통로) 심장 전도
코넥신 43 심장 전도
렙틴 지방 대사 및 비만
아포지단백질 A, B, D 및 E 및 Lp(a) 지질 단백질 및 아테롬성 동맥경화증
안지오텐신-전환 효소 혈관수축
안지오텐신 II 수용체, 유형 1 혈관수축
에스트로겐은 생체내 및 시험관 조건에서 내피 세포 성장을 가속화한다 (Morales, D.E., et al., Circulation 1995, 91:755-63; Krasinski, K., et al., Circulation 1997, 95:1768-72). 혈관 손상 후에 에스트로겐에 의하여 유도되는 신속한 재-내피화는 부분적으로 혈관 내피성장 인자의 증가된 국소 발현에 기인할 수 있다. 또한, 에스트로겐은 배양된 인간 내피 세포의 세포소멸을 에스트로겐 수용체 의존적 방식으로 억제한다 (Spyridopoulos, I., et al., Circulation 1997, 95:1505-14). 에스트로겐에 의한 내피 보존성의 초기 복구는 산화질소의 생체 이용성을 증가시킴으로써 손상에 대한 반응을 완화시키는데 기여하여 평활근 세포의 증식을 직접 억제할 수 있다 (Cornwell, T.L., et al., Am J Physiol 1994, 267:C1405-C1413). 에스트로겐은 시험관 조건에서 평활근 세포의 이동 및 증식을 직접 억제한다 (Kolodgic, F.D., et al., Am J Pathol 1996, 148:969-76; Bhalla, R.C., et al., Am J Physiol 1997, 272:H1996-H2003).
따라서, 에스트로겐은 혈관 벽에 대한 신속하고 장기간의 효과 모두를 갖는다. 에스트로겐은 내피-유래의 산화질소의 생체이용성을 증가시키고, 산화질소 매개된 시클릭 구아노신 모노포스페이트의 증가를 통하여 혈관의 평활근 세포의 이완을 초래한다고 생각된다. 에스트로겐의 장기간 효과는 적어도 부분적으로 에스트로겐 수용체 α, β 또는 이들 모두에 의해 매개되는 혈관-세포 유전자 및 단백질 발현의 변화에 기인한다. 에스트로겐-조절된 단백질은 자가분비 또는 측분비 방식으로 혈관 기능에 영향을 준다.
혈관구조에 대한 에스트로겐의 직접적인 효과는 혈관확장을 촉진하고, 아테롬성 동맥경화증의 발생과 진전을 억제한다. 그러나, 에스트로겐의 비혈관 효과중 일부는 그 이로운 혈관 효과를 상쇄한다.
유방암은 호르몬-의존적 질환이다. 에스트로겐 대체요법을 받지 않은 난소 기능이 없는 여성은 유방암을 발생하지 않는다. 이 질환에 대한 여성-대-남성 비율은 약 150 대 1이다. 여러 발견이 호르몬이 이 질환의 촉진자로서 중요한 역할을 한다는 것을 가리킨다. 대부분의 내피 악성종양의 경우, 발병률 대 연령의 로그-로그 플롯은 일생 매년 직선의 증가를 나타낸다. 유방암에 대한 유사한 플롯은 동일한 직선의 증가를 나타내지만, 폐경기 시작 시에 기울기가 감소됨을 나타낸다. 유방암 발병에 대해 중요한 영향을 미치는 여성의 일생에서의 세 시기는 초경기, 최초의 정상 임신기, 및 폐경기이다. 16세에 초경을 경험한 여성은 12세에 초경을 경험한 여성의 단지 50 내지 60%의 일생 유방암 위험율을 갖는다. 유사하게, 중년 (52세) 10년전에 일어난 폐경은 자연적이든 외과적으로 유도되었던 일생 유방암 위험율을 약 35% 감소시킨다. 18세에 최초의 정상 임신을 가진 여성은 아이를 낳지 않은 여성에 비교하였을 때, 30% 내지 40%의 유방암 위험율을 갖는다. 따라서, 생리 시기의 길이 (특히, 최초의 정상 임신전에 일어나는 비율)는 유방암의 전체 위험율의 실질적인 구성요소이다. 이 요인이 여러 국가에서의 유방암 빈도 변이의 70 내지 80%를 차지할 수 있다.
국제적 변이는 호르몬성 발암에 대한 가장 중요한 실마리 중 일부를 제공한다. 북미에서 80세까지 살아있는 여성은 침습적 유방암의 발생에 1/9의 위험율을 갖는다. 아시아 여성은 북미 또는 서유럽의 여성의 유방암 위험율의 1/5 내지 1/10을 갖는다. 아시아 여성은 실질적으로 더 낮은 농도의 에스트로겐과 프로게스테론을 갖는다. 서구의 환경에서 생활하는 아시아 여성은 그 대응하는 서구인의 경우와 동일한 위험율을 갖기 때문에 이러한 차이가 유전적 기준으로 설명될 수 없다. 또한, 이들 여성은 아시아의 아시아 여성보다 키나 체중이 현저히 다르며, 키와 체중은 초경기의 중요한 조절자이고, 에스트로겐의 혈장 농도에 실질적인 영향을 갖는다 (Lippman, M.E., Breast Cancer, Chapter 91, in Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th ed., 1998).
폐경은 미국에서 50 내지 51세의 평균 연령에서 정상적으로 발생한다. 생식 시기에서, 뇌하수체의 성선자극 호르몬 (여포-자극 호르몬 [FSH] 및 황체 호르몬 [LH])에 대한 반응이 감소하면, 먼저 더욱 짧은 여포기 (따라서, 더 짧은 생리 주기), 더욱 작은 배란, 감소된 프로게스테론 생산 및 더욱 불규칙한 주기가 초래된다. 실제로, 여포는 반응하지 못하여 에스트로겐을 생산하지 않는다. 여성이 생식 단계가 끝나는 전이기가 폐경기 전에 시작된다. 이 기간은 비록 많은 사람들이 폐경기로 간주하고 있지만 갱년기 또는 폐경기 근처의 시기이다.
미성숙 폐경기는 40세 이전에 발생하는 미지의 원인에 의한 난소 기능부전을 의미한다. 이는 흡연, 높은 고도에서의 생활, 불량한 영향 상태와 관련될 수 있다. 인공적인 폐경은 난소적출, 화학요법, 골반의 방사선조사, 또는 난소의 혈액 공급을 손상시키는 임의의 과정으로부터 기인할 수 있다.
갱년기의 증상은 없거나 심각할 수 있다. 혈관운동 신경의 불안정성에 부수적인 안면홍조 (hot flush) (플래쉬) 및 발한은 75%의 여성에게 영향을 미친다. 대부분은 1년 이상의 안면홍조를 나타내고, 15 내지 50%의 경우는 5년 이상을 나타낸다. 여성은 온난하거나 더움을 느끼며, 때때로 땀을 많이 흘릴 수 있다. 피부, 특히 머리와 목은 빨갛게되고 뜨겁게된다. 30초 내지 5분 동안 지속될 수 있는 안면홍조에 이어 오한이 뒤따를 수 있다. 안면홍조의 혈관운동 신경 증상은 LH 펄스의 개시와 일치하지만, 모든 LH의 증가가 안면홍조과 관계 있는 것은 아니어서 LH펄스의 시상하부의 조절은 안면홍조와 무관하다고 가정된다. 이러한 무관함은 뇌하수체 기능부전을 가지며 LH 및(또는) FSH를 분비하지 않는 여성에게서 안면홍조가 나타남으로써 확인된다.
피로, 흥분, 불면증, 집중할 수 없음, 우울증, 기억력 상실, 두통, 근심, 및 신경과민 및 소심증을 포함하여, 심리적 및 감정적 증상이 발생할 수 있다. 재발성 안면홍조에 의한 수면 장애는 피로 및 흥분에 기여한다. 간헐적인 현기증, 감각이상, 심계항진 및 빈맥이 또한 발생할 수 있다. 메스꺼움, 변비, 설사, 관절통, 근육통, 차가운 손과 발, 및 체중 증가가 또한 일반적이다.
에스트로겐의 큰 감소가 하부 생식관의 큰 변화를 초래하며, 예를 들면 질 점막과 외음부 피부가 얇아지고, 정상적인 세균 분포가 변화하고, 소음순, 클리토리스, 자궁 및 난소 크기가 감소된다. 질 점막의 염증은 (위축성 질염) 점막이 진홍색 외관을 갖도록 하고, 잦은 및 급박한 배뇨, 질 건조, 및 이상성감증을 초래할 수 있다. 여성은 골반 근육 긴장을 상실하여 요실금, 방광염 및 질염이 발생하는 경향이 있다.
본 발명은 심근 경색 또는 발작을 가질 위험이 있거나, 혈관 반응성을 유지 또는 개선할 필요가 있거나; 또는 급성 또는 만성 신부전증, 말초동맥 폐색 질환, 관상동맥 질환, 또는 레이노 현상을 갖는 환자에게 치료적 유효량의 에스트로겐 작용물질/길항물질을 투여하는 것을 포함하는, 심근 경색 또는 발작의 방지; 혈관 반응성의 유지 또는 개선; 또는 급성 또는 만성 신부전증, 말초동맥 폐색 질환, 관상동맥 질환, 또는 레이노 현상의 치료 방법을 제공한다.
본 방법의 바람직한 구현예에서, 에스트로겐 작용물질/길항물질은 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 광학 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물이다.
식중,
A는 CH2및 NR에서 선택되고,
B, D 및 E는 독립적으로 CH 및 N에서 선택되고,
Y는
(a) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐,
(b) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 나프틸,
(c) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬,
(d) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 C3-C8시클로알케닐,
(e) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 이루어지는 군에서 선택된 2 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클,
(f) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 이루어지는 군에서 선택된 2 이하의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클, 또는
(g) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 이루어지는 군에서 선택된 2 이하의 헤테로원자를 함유하는, 5원 또는 6원 헤테로시클 고리가 페닐 고리에 융합된 비시클릭 고리 시스템이고,
Z1은
(a) -(CH2)pW(CH2)q-;
(b) -O(CH2)pCR5R6-;
(c) -O(CH2)pW(CH2)q-;
(d) -OCHR2CHR3-; 또는
(e) -SCHR2CHR3-이고,
G는
(a) -NR7R8;
(b) 선택적으로 인접한 탄소원자에 1 또는 2개의 페닐 고리와 융합되고, 선택적으로 탄소 상에서 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 선택적으로 질소상에서 R4에서 선택되는 화학적으로 적합한 치환체를 갖는,
(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, m은 1, 2 또는 3이며, Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-임); 또는
(c) 가교되거나 또는 융합되고, R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 탄소수 5 내지 12의 비시클릭 아민이거나; 또는
Z1및 G는 결합되어일 수 있으며,
W는
(a) -CH2-;
(b) -CH=CH-;
(c) -O-;
(d) -NR2-;
(e) -S(O)n-;
(f);
(g) -CR2(OH)-;
(h) -CONR2-;
(i) -NR2CO-;
(j); 또는
(k) -C≡C-이고;
R은 수소 또는 C1-C6알킬이며;
R2및 R3은 독립적으로
(a) 수소; 또는
(b) C1-C4알킬이고;
R4는
(a) 수소;
(b) 할로겐;
(c) C1-C6알킬;
(d) C1-C4알콕시;
(e) C1-C4아실옥시;
(f) C1-C4알킬티오;
(g) C1-C4알킬술피닐;
(h) C1-C4알킬술포닐;
(i) 히드록시(C1-C4)알킬;
(j) 아릴(C1-C4)알킬;
(k) -CO2H;
(l) -CN;
(m) -CONHOR;
(n) -SO2NHR;
(o) -NH2;
(p) C1-C4알킬아미노;
(q) C1-C4디알킬아미노;
(r) -NHSO2R;
(s) -NO2;
(t) -아릴; 또는
(u) -OH이고;
R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나, 또는 함께 C3-C10카르보시클릭 고리를 형성하고,
R7및 R8은 독립적으로
(a) 페닐;
(b) 포화 또는 불포화의 C3-C10카르보시클릭 고리;
(c) -O-, -N- 및 -S-에서 선택되는 2 이하의 헤테로원자를 함유하는 C3-C10헤테로시클릭 고리;
(d) H;
(e) C1-C6알킬이거나; 또는
(f) R5또는 R6을 갖는 3 내지 8원 질소 함유 고리를 형성하고,
R7및 R8은 각각 선형 또는 고리 형태로, C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시 및 카르복시에서 독립적으로 선택되는 3 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며,
R7및 R8에 의하여 형성된 고리는 선택적으로 페닐 고리에 융합될 수 있고,
e는 0, 1 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 또는 3이다.
본 방법의 또 다른 바람직한 구현예에서, 에스트로겐 작용물질/길항물질은 하기 화학식 1a의 화합물, 또는 그의 광학 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물이다.
식중, G는이고,
R4는 H, OH, F 또는 Cl이고, B 및 E는 독립적으로 CH 및 N에서 선택된다.
본 방법의 또 다른 바람직한 구현예에서, 에스트로겐 작용물질/길항물질은 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 광학 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물이다.
본 방법의 또 다른 바람직한 구현예에서, 에스트로겐 작용물질/길항물질은 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올, D-타르트레이트 염이다.
본 방법의 또 다른 바람직한 구현예에서, 에스트로겐 작용물질/길항물질은 하기 화학식 5 또는 6에서 선택되는 화합물, 또는 그의 광학 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물이다.
식중,
R1B는 H, OH, -O-C(O)-C1-C12알킬 (직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12알킬 (직쇄 또는 분지쇄 또는 시클릭), 또는 할로겐 또는 C1-C4할로겐화 에테르이고;
R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B는 H, OH, -O-C(O)-C1-C12(직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12(직쇄 또는 분지쇄 또는 시클릭), 할로겐 또는 C1-C4할로겐화 에테르, 시아노, C1-C6알킬 (직쇄 또는 분지쇄), 또는 트리플루오로메틸에서 독립적으로 선택되며;
XA는 H, C1-C6알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 및 할로겐에서 선택되며;
s는 2 또는 3이고;
YA는 잔기
[여기서,
a) R7B및 R8B는 H, C1-C6알킬, 또는 CN, C1-C6알킬 (직쇄 또는 분지쇄), C1-C6알콕시 (직쇄 또는 분지쇄), 할로겐, -OH-, -CF3또는 -OCF3에 의해 임의로 치환된 페닐로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되거나; 또는
b) R7B및 R8B는 연결되어, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 또는 1-3 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, 하나의 질소 헤테로원자를 함유하는 5원의 포화 헤테로시클을 형성하거나; 또는
c) R7B및 R8B는 연결되어, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸,C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 또는 1-3 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, 하나의 질소 헤테로원자를 함유하는 6원의 포화 헤테로시클을 형성하거나; 또는
d) R7B및 R8B는 연결되어, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 또는 1-3 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, 하나의 질소 헤테로원자를 함유하는 7원의 포화 헤테로시클을 형성하거나; 또는
e) R7B및 R8B는 연결되어, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 또는 1-3 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, 하나의 질소 헤테로원자를 함유하는 8원의 포화 헤테로시클을 형성하거나; 또는
f) R7B및 R8B는 연결되어, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 또는 1-3 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, 가교되거나 또는 융합되며 하나의 질소 헤테로원자를 함유하는 탄소수 6 내지 12의 포화된 비시클릭 헤테로시클을 형성한다]이다.
본 방법의 또 다른 바람직한 구현예에서, 에스트로겐 작용물질/길항물질은 하기 화학식 5a의 화합물 TSE-424, 또는 그의 광학 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물이다.
본 방법의 또 다른 바람직한 구현예에서, 에스트로겐 작용물질/길항물질은 하기 화학식 3의 화합물 EM-652 또는 하기 화학식 4의 화합물 EM-800, 또는 그의 광학 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물이다.
본 방법의 또 다른 구현예에서, 심근 경색 또는 발작을 방지하거나, 혈관 반응성을 유지 또는 개선하거나; 또는 급성 또는 만성 신부전증, 말초동맥 폐색 질환, 관상동맥 질환, 또는 레이노 현상을 치료하는 데 유용한 제2의 화합물이 환자에게 투여된다.
또한, 혈장 Lp(a) 저하를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 에스트로겐 작용물질/길항물질을 투여하는 것을 포함하는 Lp(a) 혈장 농도의 저하 방법이 제공된다.
본 방법의 바람직한 구현예에서, 에스트로겐 작용물질/길항물질은 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 광학 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물이다.
<화학식 1>
식중,
A는 CH2및 NR에서 선택되고,
B, D 및 E는 독립적으로 CH 및 N에서 선택되고,
Y는
(a) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐,
(b) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 나프틸,
(c) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬,
(d) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 C3-C8시클로알케닐,
(e) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 이루어지는 군에서 선택된 2 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클,
(f) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 이루어지는 군에서 선택된 2 이하의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클, 또는
(g) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 이루어지는 군에서 선택된 2 이하의 헤테로원자를 함유하는, 5원 또는 6원 헤테로시클 고리가 페닐 고리에 융합된 비시클릭 고리 시스템이고,
Z1은
(a) -(CH2)pW(CH2)q-;
(b) -O(CH2)pCR5R6-;
(c) -O(CH2)pW(CH2)q-;
(d) -OCHR2CHR3-; 또는
(e) -SCHR2CHR3-이고,
G는
(a) -NR7R8;
(b) 선택적으로 인접한 탄소원자에 1 또는 2개의 페닐 고리와 융합되고, 선택적으로 탄소 상에서 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 선택적으로 질소상에서 R4에서 선택되는 화학적으로 적합한 치환체를 갖는,
(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, m은 1, 2 또는 3이며, Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-임); 또는
(c) 가교되거나 또는 융합되고, R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의치환체로 임의로 치환된 탄소수 5 내지 12의 비시클릭 아민이거나; 또는
Z1및 G는 결합되어일 수 있으며,
W는
(a) -CH2-;
(b) -CH=CH-;
(c) -O-;
(d) -NR2-;
(e) -S(O)n-;
(f);
(g) -CR2(OH)-;
(h) -CONR2-;
(i) -NR2CO-;
(j); 또는
(k) -C≡C-이고;
R은 수소 또는 C1-C6알킬이며;
R2및 R3은 독립적으로
(a) 수소; 또는
(b) C1-C4알킬이고;
R4는
(a) 수소;
(b) 할로겐;
(c) C1-C6알킬;
(d) C1-C4알콕시;
(e) C1-C4아실옥시;
(f) C1-C4알킬티오;
(g) C1-C4알킬술피닐;
(h) C1-C4알킬술포닐;
(i) 히드록시(C1-C4)알킬;
(j) 아릴(C1-C4)알킬;
(k) -CO2H;
(l) -CN;
(m) -CONHOR;
(n) -SO2NHR;
(o) -NH2;
(p) C1-C4알킬아미노;
(q) C1-C4디알킬아미노;
(r) -NHSO2R;
(s) -NO2;
(t) -아릴; 또는
(u) -OH이고;
R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나, 또는 함께 C3-C10카르보시클릭 고리를 형성하고,
R7및 R8은 독립적으로
(a) 페닐;
(b) 포화 또는 불포화의 C3-C10카르보시클릭 고리;
(c) -O-, -N- 및 -S-에서 선택되는 2 이하의 헤테로원자를 함유하는 C3-C10헤테로시클릭 고리;
(d) H;
(e) C1-C6알킬이거나; 또는
(f) R5또는 R6을 갖는 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하고,
각각 선형 또는 고리 형태에서 R7및 R8은 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시 및 카르복시에서 독립적으로 선택되는 3 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며,
R7및 R8에 의하여 형성된 고리는 선택적으로 페닐 고리에 융합될 수 있고,
e는 0, 1 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 또는 3이다.
본 방법의 또 다른 바람직한 구현예에서, 에스트로겐 작용물질/길항물질은 하기 화학식 1a의 화합물, 또는 그의 광학 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물이다.
<화학식 1a>
식중, G는이고,
R4는 H, OH, F 또는 Cl이고, B 및 E는 독립적으로 CH 및 N에서 선택된다.
본 방법의 또 다른 바람직한 구현예에서, 에스트로겐 작용물질/길항물질은 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 광학 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물이다.
본 방법의 또 다른 바람직한 구현예에서, 에스트로겐 작용물질/길항물질은 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올, D-타르트레이트 염이다.
본 방법의 또 다른 바람직한 구현예에서, 에스트로겐 작용물질/길항물질은 하기 화학식 5 또는 6에서 선택되는 화합물, 또는 그의 광학 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물이다.
<화학식 5>
<화학식 6>
식중,
R1B는 H, OH, -O-C(O)-C1-C12알킬 (직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12알킬 (직쇄 또는 분지쇄 또는 시클릭), 또는 할로겐 또는 C1-C4할로겐화 에테르이고;
R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B는 H, OH, -O-C(O)-C1-C12(직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12(직쇄 또는 분지쇄 또는 시클릭), 할로겐 또는 C1-C4할로겐화 에테르, 시아노, C1-C6알킬 (직쇄 또는 분지쇄), 또는 트리플루오로메틸에서 독립적으로 선택되며;
XA는 H, C1-C6알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 및 할로겐에서 선택되며;
s는 2 또는 3이고;
YA는 잔기
[여기서,
a) R7B및 R8B는 H, C1-C6알킬, 또는 CN, C1-C6알킬 (직쇄 또는 분지쇄), C1-C6알콕시 (직쇄 또는 분지쇄), 할로겐, -OH-, -CF3또는 -OCF3에 의해 임의로 치환된 페닐로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되거나; 또는
b) R7B및 R8B는 연결되어, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 또는 1-3 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, 하나의 질소 헤테로원자를 함유하는 5원의 포화 헤테로시클을 형성하거나; 또는
c) R7B및 R8B는 연결되어, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸,C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 또는 1-3 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, 하나의 질소 헤테로원자를 함유하는 6원의 포화 헤테로시클을 형성하거나; 또는
d) R7B및 R8B는 연결되어, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 또는 1-3 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, 하나의 질소 헤테로원자를 함유하는 7원의 포화 헤테로시클을 형성하거나; 또는
e) R7B및 R8B는 연결되어, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 또는 1-3 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, 하나의 질소 헤테로원자를 함유하는 8원의 포화 헤테로시클을 형성하거나; 또는
f) R7B및 R8B는 연결되어, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 또는 1-3 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, 가교되거나 또는 융합되며, 하나의 질소 헤테로원자를 함유하는 탄소수 6 내지 12의 포화된 비시클릭 헤테로시클을 형성한다)이다.
본 방법의 또 다른 바람직한 구현예에서, 에스트로겐 작용물질/길항물질은 하기 화학식 5a의 화합물 TSE-424, 또는 그의 광학 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물이다.
<화학식 5a>
본 방법의 또 다른 바람직한 구현예에서, 에스트로겐 작용물질/길항물질은 하기 화학식 3의 화합물 EM-652 또는 하기 화학식 4의 화합물 EM-800, 또는 그의 광학 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물이다.
<화학식 3>
<화학식 4>
본 방법의 또 다른 바람직한 구현예에서, 심근 경색 또는 발작을 방지하거나, 혈관 반응성을 유지 또는 개선하거나, 급성 또는 만성 신부전증, 말초동맥 폐색 질환, 관상동맥 질환, 또는 레이노 현상을 치료하거나, 또는 Lp(a) 혈장 수준을 저하하는 데 유용한 제2의 화합물이 환자에게 투여된다.
또한, 본 발명에 따라,
(a) 에스트로겐 작용물질/길항물질 및 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물; 및
(b) 심근 경색 또는 발작을 방지하거나, 혈관 반응성을 유지 또는 개선하거나, 급성 또는 만성 신부전증, 말초동맥 폐색 질환, 관상동맥 질환, 또는 레이노 현상을 치료하거나, 또는 Lp(a)의 혈장 수준을 저하시키기 위한 상기 제약 조성물을 사용하는 방법을 설명하는 처방전을 포함하는,
심근 경색 또는 발작을 방지하거나, 혈관 반응성을 유지 또는 개선하거나, 급성 또는 만성 신부전증, 말초동맥 폐색 질환, 관상동맥 질환 또는 레이노 현상을 치료하거나, 또는 Lp(a)의 혈장 수준을 저하시키기 위한 소비자 사용용 키트가 제공된다.
본 키트의 바람직한 구현예에서, 에스트로겐 작용물질/길항물질은 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 광학 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물이다.
<화학식 1>
식중,
A는 CH2및 NR에서 선택되고,
B, D 및 E는 독립적으로 CH 및 N에서 선택되고,
Y는
(a) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐,
(b) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 나프틸,
(c) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬,
(d) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 C3-C8시클로알케닐,
(e) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 이루어지는 군에서 선택된 2 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클,
(f) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 이루어지는 군에서 선택된 2 이하의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클, 또는
(g) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 이루어지는 군에서 선택된 2 이하의 헤테로원자를 함유하는, 5원 또는 6원 헤테로시클 고리가 페닐 고리에 융합된 비시클릭 고리 시스템이고,
Z1은
(a) -(CH2)pW(CH2)q-;
(b) -O(CH2)pCR5R6-;
(c) -O(CH2)pW(CH2)q-;
(d) -OCHR2CHR3-; 또는
(e) -SCHR2CHR3-이고,
G는
(a) -NR7R8;
(b) 선택적으로 인접한 탄소원자에 1 또는 2개의 페닐 고리와 융합되고, 선택적으로 탄소 상에서 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 선택적으로 질소상에서 R4에서 선택되는 화학적으로 적합한 치환체를 갖는,
(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, m은 1, 2 또는 3이며, Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-임); 또는
(c) 가교되거나 또는 융합되고, R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 탄소수 5 내지 12의 비시클릭 아민이거나; 또는
Z1및 G는 결합되어일 수 있으며,
W는
(a) -CH2-;
(b) -CH=CH-;
(c) -O-;
(d) -NR2-;
(e) -S(O)n-;
(f);
(g) -CR2(OH)-;
(h) -CONR2-;
(i) -NR2CO-;
(j); 또는
(k) -C≡C-이고;
R은 수소 또는 C1-C6알킬이며;
R2및 R3은 독립적으로
(a) 수소; 또는
(b) -C1-C4알킬이고;
R4는
(a) 수소;
(b) 할로겐;
(c) C1-C6알킬;
(d) C1-C4알콕시;
(e) C1-C4아실옥시;
(f) C1-C4알킬티오;
(g) C1-C4알킬술피닐;
(h) C1-C4알킬술포닐;
(i) 히드록시(C1-C4)알킬;
(j) 아릴(C1-C4)알킬;
(k) -CO2H;
(l) -CN;
(m) -CONHOR;
(n) -SO2NHR;
(o) -NH2;
(p) C1-C4알킬아미노;
(q) C1-C4디알킬아미노;
(r) -NHSO2R;
(s) -NO2;
(t) -아릴; 또는
(u) -OH이고;
R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나, 또는 함께 C3-C10카르보시클릭 고리를 형성하고,
R7및 R8은 독립적으로
(a) 페닐;
(b) 포화 또는 불포화의 C3-C10카르보시클릭 고리;
(c) -O-, -N- 및 -S-에서 선택되는 2 이하의 헤테로원자를 함유하는 C3-C10헤테로시클릭 고리;
(d) H;
(e) C1-C6알킬이거나; 또는
(f) R5또는 R6을 갖는 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하고,
각각 선형 또는 고리 형태에서 R7및 R8은 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시 및 카르복시에서 독립적으로 선택되는 3 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며,
R7및 R8에 의하여 형성된 고리는 선택적으로 페닐 고리에 융합될 수 있고,
e는 0, 1 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 또는 3이다.
본 키트의 또 다른 바람직한 구현예에서, 에스트로겐 작용물질/길항물질은 하기 화학식 1a의 화합물, 또는 그의 광학 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물이다.
<화학식 1a>
식중, G는이고,
R4는 H, OH, F 또는 Cl이고, B 및 E는 독립적으로 CH 및 N에서 선택된다.
본 키트의 또 다른 바람직한 구현예에서, 에스트로겐 작용물질/길항물질은 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 광학 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물이다.
본 키트의 또 다른 바람직한 구현예에서, 에스트로겐 작용물질/길항물질은 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올, D-타르트레이트 염이다.
본 키트의 또 다른 바람직한 구현예에서, 에스트로겐 작용물질/길항물질은 하기 화학식 5 또는 6에서 선택되는 화합물, 또는 그의 광학 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물이다.
<화학식 5>
<화학식 6>
식중,
R1B는 H, OH, -O-C(O)-C1-C12알킬 (직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12알킬 (직쇄 또는 분지쇄 또는 시클릭), 또는 할로겐 또는 C1-C4할로겐화 에테르이고;
R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B는 H, OH, -O-C(O)-C1-C12(직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12(직쇄 또는 분지쇄 또는 시클릭), 할로겐 또는 C1-C4할로겐화 에테르, 시아노, C1-C6알킬 (직쇄 또는 분지쇄), 또는 트리플루오로메틸에서 독립적으로 선택되며;
XA는 H, C1-C6알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 및 할로겐에서 선택되며;
s는 2 또는 3이고;
YA는 잔기
[여기서,
a) R7B및 R8B는 H, C1-C6알킬, 또는 CN, C1-C6알킬 (직쇄 또는 분지쇄), C1-C6알콕시 (직쇄 또는 분지쇄), 할로겐, -OH-, -CF3또는 -OCF3에 의해 임의로 치환된 페닐로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되거나; 또는
b) R7B및 R8B는 연결되어, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 또는 1-3 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, 하나의 질소 헤테로원자를 함유하는 5원의 포화 헤테로시클을 형성하거나; 또는
c) R7B및 R8B는 연결되어, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 또는 1-3 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, 하나의 질소 헤테로원자를 함유하는 6원의 포화 헤테로시클을 형성하거나; 또는
d) R7B및 R8B는 연결되어, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 또는 1-3 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, 하나의 질소 헤테로원자를 함유하는 7원의 포화 헤테로시클을 형성하거나; 또는
e) R7B및 R8B는 연결되어, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 또는 1-3 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, 하나의 질소 헤테로원자를 함유하는 8원의 포화 헤테로시클을 형성하거나; 또는
f) R7B및 R8B는 연결되어, 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 또는 1-3 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, 가교되거나 또는 융합되며, 하나의 질소 헤테로원자를 함유하는 탄소수 6 내지 12의 포화된 비시클릭 헤테로시클을 형성한다]이다.
본 키트의 또 다른 바람직한 구현예에서, 에스트로겐 작용물질/길항물질은 하기 화학식 5a의 화합물 TSE-424, 또는 그의 광학 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물이다.
<화학식 5a>
본 키트의 또 다른 바람직한 구현예에서, 에스트로겐 작용물질/길항물질은 하기 화학식 3의 화합물 EM-652 또는 하기 화학식 4의 화합물 EM-800, 또는 그의 광학 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물이다.
<화학식 3>
<화학식 4>
본 키트의 또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 키트는 심근 경색 또는 발작을 방지하거나, 혈관 반응성을 유지 또는 개선하거나, 급성 또는 만성 신부전증, 말초동맥 폐색 질환, 관상동맥 질환, 또는 레이노 현상을 치료하거나, 또는 Lp(a)의 혈장 수준을 저하시키는 데 유용한 추가의 화합물을 더 포함한다.
본 발명은 에스트로겐 작용물질/길항물질을 사용하는 심근 경색 또는 발작의 방지, 혈관 반응성의 유지 또는 개선, 급성 또는 만성 신부전증, 말초동맥 폐색 질환, 관상동맥 질환 또는 레이노 현상의 치료, 또는 Lp(a)의 혈장 수준의 저하를 포함하여 혈관 건강을 개선 또는 유지하기 위한 방법 및 키트에 관한 것이다.
하기 용어는 다음과 같이 정의된다.
용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"에는 예방적 (예를 들면, 예방약) 및 완화적 치료 또는 예방적 또는 완화적 치료를 제공하는 작용을 포함한다.
용어 "환자"는 동물, 특히 포유류를 의미한다. 바람직한 환자는 인간이다. 특히 바람직한 환자는 폐경기 후의 여성이다.
Lp(a) 저하를 필요로 하는 환자는 Lp(a)의 높은 혈장 농도를 갖는 환자이다. 약 30 mg/dL 보다 높은 Lp(a)의 혈장 농도를 갖는 인간 환자가 혈장 Lp(a) 저하를 필요로 하는 것으로 생각된다.
"에스트로겐과 관련된 부작용"에는 유방 압통, 비만, 두통, 증가된 혈전 및 여성에서의 생리 출혈이 포함된다. 무경쟁의 에스트로겐 치료법은 자궁내막 암종의 위험을 증가시킨다. 장기간의 에스트로겐 요법을 받은 여성은 프로게스틴의 동시 투여에 의하여 역전되지 않는 증가된 위험을 가질 수 있다 (N Engl J Med 1995, 332:1589).
용어 "폐경기 후의 여성"에는 폐경기가 지난 고령의 여성뿐만 아니라, 자궁적출되거나 또는 장기간의 코르티코스테로이드 투여가 수행된 것처럼 몇몇 다른 이유로 에스트로겐 생산이 억제되거나, 쿠싱 증후군을 앓고 있거나 또는 성기 발육부전의 여성이 포함된다.
"유방암"은 유방의 도관 또는 소엽 내면의 내피 세포의 악성 증식으로 정의된다.
"에스트로겐 작용물질/길항물질"은 에스트로겐이 작용하는 동일한 수용체 중전체가 아닌 일부에 영향을 미치고, 몇몇 경우에 에스트로겐을 길항하거나 차단하는 화합물이다. 이것은 또한 "선택적 에스트로겐 수용체 조절자 (SERM)"로 공지되어 있다. 에스트로겐 작용물질/길항물질은 또한 몇몇 에스트로겐 수용체에서 어느 정도의 에스트로겐성 활성을 갖지만 항에스트로겐으로 간주될 수 있다. 따라서, 에스트로겐 작용물질/길항물질은 일반적으로 "순수한 항에스트로겐"으로 간주되는 것은 아니다. 또한 작용물질로 작용할 수 있는 항에스트로겐은 유형 I 항에스트로겐으로 간주된다. 유형 I 항에스트로겐은 에스트로겐 수용체를 활성화시켜 지연된 시간동안 수용체 보충이 손상된 핵에 밀접하게 결합시킨다 (Clark, et al., Steroids 1973, 22:707, Capony et al., Mol Cell Endocrinol, 1975, 3:233).
혈관의 반응성은 특정의 자극이 제시된 후에 확장하고 수축할 수 있는 혈관의 능력과 관계된다. 자극에 적절히 반응할 수 있는 혈관의 능력은 중요하다. 예를 들면, 허혈 병발 사건 중의 혈관의 수축은 추가의 허혈을 초래하여, 허혈에 의하여 초래된 손상을 악화시킬 수 있다.
발작은 미국에서 사망의 가장 일반적인 원인 중 하나이다. 용어 대뇌혈관 질환이 또한 발작을 설명하기 위하여 사용된다. 발작은 통상적으로 아테롬성 동맥경화증 또는 고혈압성 협착증, 혈전증 또는 색전증에 의하여 통상적으로 일어나는 허혈 병발 사건, 및 통상적으로 뇌조직, 경막, 경막하 또는 지주막하 공간 또는 이들의 조합에서의 출혈을 초래하는 허혈성 병발 사건 모두를 포함한다.
심근 경색도 또한 이른바 심장 발작이다. 심장 발작은 심장 조직으로의 부적절한 혈액 공급에 의해 심장 조직이 손상되었을 때 일어난다.
말초동맥 폐색 질환은 통상적으로 아테롬성 동맥경화 플라크 (죽종), 혈전 또는 색전에 의해 사지로의 혈액 공급이 폐색된 것으로 정의된다.
레이노 현상은 다른 질환에 대한 2차 질환으로, 간헐적인 창백 또는 청색증과 함께 일반적으로 손, 발가락에서 및 때때로 코 및 혀와 같은 다른 선단 부분에서의 세동맥 경련을 특징으로 한다. 레이노 현상은 차가운 또는 감정적 혼란에 노출되었을 때 촉진된다. 빈번하게, 감각이상이 발생한다.
본 발명의 에스트로겐 작용물질/길항물질은 혈관 건강을 개선하거나 유지하는데 효과적이다. 본 발명의 방법 및 키트는 혈관 건강을 개선하거나 유지함으로써 다양한 특정 질환을 치료하는 데 적합하다. 이들 질환에는 심근 경색, 발작, 혈관 반응성, 아테롬성 동맥경화증과 같은 관상 동맥 질환 (CAD), 급성 및 만성 신부전증, 말초동맥 폐색 질환, 및 레이노 현상이 포함된다.
본 발명의 에스트로겐 작용물질/길항물질은 또한 환자에게서 혈청 지단백질 (a) (Lp(a))를 저하시키는 데 유용하다. Lp(a)를 저하시킴으로써 장래의 관상 심장 질환 병발 사건의 위험이 저하된다.
본 발명의 에스트로겐 작용물질/길항물질은 전신 또는 국소 투여될 수 있다. 전신 사용의 경우, 본원의 에스트로겐 작용물질 및 길항물질은 통상적인 방법에 따라 비경구 (예를 들면, 정맥, 피하, 근육, 복강, 비강, 경피) 또는 장 (예를 들면, 경구 또는 직장) 전달용으로 제형된다. 정맥내 투여는 일련의 주사제 또는 연장된 기간동안에 걸친 연속의 주입에 의할 수 있다. 주사에 의한 투여 또는 다른 경로의 분리된 공간의 투여가 매주 내지 매일 1 내지 3회 이상의 간격으로 수행될 수있다.
본 발명의 바람직한 에스트로겐 작용물질/길항물질은 미국특허 제5,552,412호에 설명된 화합물을 포함한다. 이 화합물은 본원에서 하기 화학식 1로 설명되는 화합물, 또는 그의 광학 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물이다.
<화학식 1>
식중,
A는 CH2및 NR에서 선택되고,
B, D 및 E는 독립적으로 CH 및 N에서 선택되고,
Y는
(a) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐,
(b) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 나프틸,
(c) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬,
(d) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 C3-C8시클로알케닐,
(e) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 이루어지는 군에서 선택된 2 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클,
(f) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 이루어지는 군에서 선택된 2 이하의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클, 또는
(g) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 이루어지는 군에서 선택된 2 이하의 헤테로원자를 함유하는, 5원 또는 6원 헤테로시클 고리가 페닐 고리에 융합된 비시클릭 고리 시스템이고,
Z1은
(a) -(CH2)pW(CH2)q-;
(b) -O(CH2)pCR5R6-;
(c) -O(CH2)pW(CH2)q-;
(d) -OCHR2CHR3-; 또는
(e) -SCHR2CHR3-이고,
G는
(a) -NR7R8;
(b) 선택적으로 인접한 탄소원자에 1 또는 2개의 페닐 고리와 융합되고, 선택적으로 탄소 상에서 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 선택적으로 질소상에서 R4에서 선택되는 화학적으로 적합한 치환체를 독립적으로 갖는,
(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, m은 1, 2 또는 3이며, Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-임); 또는
(c) 가교되거나 또는 융합되고, R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 탄소수 5 내지 12의 비시클릭 아민이거나; 또는
Z1및 G는 결합되어일 수 있으며,
W는
(a) -CH2-;
(b) -CH=CH-;
(c) -O-;
(d) -NR2-;
(e) -S(O)n-;
(f);
(g) -CR2(OH)-;
(h) -CONR2-;
(i) -NR2CO-;
(j); 또는
(k) -C≡C-이고;
R은 수소 또는 C1-C6알킬이며;
R2및 R3은 독립적으로
(a) 수소; 또는
(b) C1-C4알킬이고;
R4는
(a) 수소;
(b) 할로겐;
(c) C1-C6알킬;
(d) C1-C4알콕시;
(e) C1-C4아실옥시;
(f) C1-C4알킬티오;
(g) C1-C4알킬술피닐;
(h) C1-C4알킬술포닐;
(i) 히드록시(C1-C4)알킬;
(j) 아릴(C1-C4)알킬;
(k) -CO2H;
(l) -CN;
(m) -CONHOR;
(n) -SO2NHR;
(o) -NH2;
(p) C1-C4알킬아미노;
(q) C1-C4디알킬아미노;
(r) -NHSO2R;
(s) -NO2;
(t) -아릴; 또는
(u) -OH이고;
R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나, 또는 함께 C3-C10카르보시클릭 고리를 형성하고,
R7및 R8은 독립적으로
(a) 페닐;
(b) 포화 또는 불포화의 C3-C10카르보시클릭 고리;
(c) -O-, -N- 및 -S-에서 선택되는 2 이하의 헤테로원자를 함유하는 C3-C10헤테로시클릭 고리;
(d) H;
(e) C1-C6알킬이거나; 또는
(f) R5또는 R6을 갖는 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하고,
각각 선형 또는 고리 형태에서 R7및 R8은 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시 및 카르복시에서 독립적으로 선택되는 3 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며,
R7및 R8에 의하여 형성된 고리는 선택적으로 페닐 고리에 융합될 수 있고,
e는 0, 1 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2, 또는 3이다.
또한, 미국특허 제5,552,412호에서 개시된 본 발명의 추가의 바람직한 화합물은 하기 화학식 1a로 설명된다.
<화학식 1a>
식중, G는이고,
R4는 H, OH, F 또는 Cl이고, B 및 E는 독립적으로 CH 및 N에서 선택된다.
본 방법의 방법 및 키트에 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다.
시스-6-(4-플루오로페닐)-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올;
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올;
시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올;
시스-1-[6'-피롤리디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌;
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린;
시스-6-(4-히드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올; 및
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-페닐-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 염.
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올의 특히 바람직한 염은 D-타르트레이트 염이다.
다른 바람직한 에스트로겐 작용물질/길항물질은 미국특허 제5,047,431호에 개시된다. 이들 화합물의 구조는 본원에서 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 그의 광학 또는 기하학적 이성질체, 및 그의 제약상 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄 염 및 전구약물 (드롤록시펜 포함)이다.
식중, R1A및 R2A는 동일하거나 상이할 수 있으며, H, 메틸, 에틸 또는 벤질기이다.
추가의 바람직한 에스트로겐 작용물질/길항물질은 타목시펜 (에탄아민, 2-[-4-(1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸, (Z)-2-, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트 (1:1)) 및 미국특허 제4,536,516호에서 개시된 다른 화합물; 4-히드록시 타목시펜 (즉, 2-페닐 잔기가 4 위치에서 히드록시기를 갖는 타목시펜) 및 미국특허 제4,623,660호에서 개시된 다른 화합물; 랄옥시펜 (메탄온, [6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-, 염산염) 및 미국특허 제4,418,068호, 제5,393,763호, 제5,457,117호, 제5,478,847호 및 제5,641,790호에 개시된 다른 화합물; 토레미펜 (에탄아민, 2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸-, (Z)-, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실레이트 (1:1)) 및 미국특허 제4,696,949호 및 제4,996,225호에서 개시된 다른 화합물; 센트크로만 (1-[2-[[4-(메톡시-2,2, 디메틸-3-페닐-크로만-4-일)-페녹시]-에틸]-피롤리딘) 및 미국특허 제3,822,287호에 개시된 다른 화합물; 이도시펜 (피롤리딘, 1-[-[4-[[1-(4-요오도페닐)-2-페닐-1-부테닐]페녹시]에틸]) 및 미국특허 제4,839,155호에 개시된 다른 화합물; 6-(4-히드록시-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올 및 미국특허 제5,484,795호에 개시된 다른 화합물; 및 {4-[2-(2-아자-비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐}-[6-히드록시-2-(4-히드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메탄온 및 공개된 국제 특허출원 제WO95/10513호에 개시된 다른 화합물이다. 다른 바람직한 화합물에는 GW 5638 및 GW 7604가 포함된다. 이들 화합물의 합성법은 문헌 (Wilson et al., J. Med. Chem., 1994, 37:1550-1552)에서 설명된다.
더욱 바람직한 에스트로겐 작용물질/길항물질에는 EM-652 (본원에서 화학식 3으로 나타냄) 및 EM-800 (본원에서 화학식 4로 나타냄)이 포함된다. EM-652 및 EM-800의 합성법 및 다양한 거울상 이성질체의 활성은 문헌 (Gauthier et al., J. Med. Chem. 1997, 40:2117-2122)에서 설명된다.
<화학식 3>
<화학식 4>
더욱 바람직한 에스트로겐 작용물질/길항물질에는 본원에서 하기 화학식 5 또는 6으로 표시되는 화합물을 포함하여 TSE424 및 미국특허 제5,998,402호,제5,985,910호, 제5,780,497호, 제5,880,137호 및 유럽특허 출원 제EP 0802183A1호에서 개시된 다른 화합물, 또는 그의 광학 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물이 포함된다.
<화학식 5>
<화학식 6>
식중,
R1B는 H, OH 또는 C1-C12에스테르 (직쇄 또는 분지쇄) 또는 그의 C1-C12(직쇄 또는 분지쇄 또는 시클릭) 알킬 에테르, 또는 할로겐; 또는 트리플루오로메틸 에테르 및 트리클로로메틸 에테르를 포함하는 C1-C4할로겐화 에테르이고;
R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B는 H, OH 또는 C1-C12에스테르 (직쇄 또는 분지쇄) 또는 그의 C1-C12알킬 에테르 (직쇄 또는 분지쇄 또는 시클릭), 할로겐, 또는 트리플루오로메틸 에테르 및 트리클로로메틸 에테르를 포함하는 C1-C4할로겐화 에테르, 시아노, C1-C6알킬 (직쇄 또는 분지쇄), 또는 트리플루오로메틸에서 독립적으로 선택되며;
XA는 H, C1-C6알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 및 할로겐에서 선택되며;
s는 2 또는 3이고;
YA는
a) 잔기(여기서, R7B및 R8B는 H, C1-C6알킬, 또는 CN, C1-C6알킬 (직쇄 또는 분지쇄), C1-C6알콕시 (직쇄 또는 분지쇄), 할로겐, -OH-, -CF3또는 -OCF3에 의해 임의로 치환된 페닐로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택됨); 또는
b) 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2및 1-3 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, -O-, -NH-, -N(C1-C4알킬)-, -N=, 및 -S(O)u(여기서, u는 0 내지 2의 정수임)으로 이루어진 군에서 선택되는 2 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원의 포화, 불포화 또는 부분 포화된 헤테로시클; 또는
c) 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2및 1-3 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, -O-, -NH-, -N(C1-C4알킬)-, -N=, 및 -S(O)u(여기서, u는 0 내지 2의 정수임)으로 이루어진 군에서 선택되는 2 이하의 헤테로원자를 함유하는 6원의 포화, 불포화 또는 부분 포화된 헤테로시클; 또는
d) 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2및 1-3 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, -O-, -NH-, -N(C1-C4알킬)-, -N=, 및 -S(O)u(여기서, u는 0 내지 2의 정수임)으로 이루어진 군에서 선택되는 2 이하의 헤테로원자를 함유하는 7원의 포화, 불포화 또는 부분 포화된 헤테로시클; 또는
e) 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -N=, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2및 1-3 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, -O-, -NH-, -N(C1-C4알킬)- 및 -S(O)u(여기서, u는 0 내지 2의 정수임)으로 이루어진 군에서 선택되는 2 이하의 헤테로원자를 함유하는 가교되거나 또는 융합된 탄소수 6 내지 12의 비시클릭 헤테로시클이다)이다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 상기 화학식 5 또는 6에서
R1B는 H, OH, 또는 C1-C12에스테르 또는 그의 알킬 에테르, 및 할로겐에서 선택되고;
R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B는 H, OH, 또는 C1-C12에스테르, 또는 그의 알킬 에테르, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, 또는 트리할로메틸, 바람직하게는 트리플루오로메틸에서 독립적으로 선택되며, 단 R1B가 H일 때, R2B는 OH가 아니며;
XA는 H, C1-C6알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 및 할로겐에서 선택되며;
YA는 잔기(여기서, R7B및 R8B는 H, C1-C6알킬에서 선택되거나, 또는 -(CH2)w- (여기서, w는 2 내지 6의 정수임)과 결합하여 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONH(C1-C4알킬), -NH2, C1-C4알킬아미노, C1-C4디알킬아미노, -NHSO2(C1-C4알킬), -CO(C1-C4알킬), -NO2로 이루어지는 군에서 선택되는 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 고리를 형성한다)인 화합물, 및 그의 광학 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 비독성의 제약상 허용되는 산 부가염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 및 전구약물이다.
상기 언급된 R7B와 R8B의 연결에 의하여 형성된 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 헥사메틸렌아민 또는 헵타메틸렌아민 고리를 포함할 수 있으나, 이들에 제한되지 않는다.
상기 화학식 5 및 6의 가장 바람직한 화합물은 R1B가 OH이고; R2B내지 R6B는 상기 정의된 바와 동일하며; XA는 Cl, NO2, CN, CF3또는 CH3에서 선택되며, YA는 잔기(여기서, R7B및 R8B는 함께 -(CH2)t(여기서, t는 4 내지 6의 정수임)와 결합하여 수소, 히드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬술피닐, C1-C4알킬술포닐, 히드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONH(C1-C4알킬), -NH2, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2(C1-C4알킬), -NHCO(C1-C4알킬), 및 -NO2로 이루어진 군에서 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 고리를 형성한다)인 화합물, 및 그의 광학 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 비독성의 제약상 허용되는 산 부가염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 및 전구약물이다. 또 다른 바람직한 화합물은 TSE-424로, 본원에서 하기 화학식 5a로 표시되는 화학식으로 설명된다.
<화학식 5a>
본 발명의 에스트로겐 작용물질/길항물질의 제약상 허용되는 산 부가염은 화합물 그 자체로, 또는 그의 임의의 에스테르로 형성될 수 있으며, 제약 화학에서 종종 사용되는 제약상 허용되는 염을 포함한다. 예를 들면, 염은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 나프탈렌술폰산, 메탄술폰산 및 톨루엔술폰산과 같은 제제를 포함하는 술폰산, 황산, 질산, 인산, 타르타르산, 피로황산, 메타인산, 숙신산, 포름산, 프탈산, 락트산 등과 같은 무기 또는 유기산, 가장 바람직하게는 염산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 아세트산 또는 프로피온산을 사용하여 형성될 수 있다.
상기 논의된 본 발명의 에스트로겐 작용물질/길항물질은 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 이들 염은 유기 화학에서 일반적인 것처럼 본 발명의 화합물을 상기 설명된 것과 같은 적합한 산과 반응시켜 편리하게 형성된다. 이들 염은 온화한 온도에서 높은 수율로 신속하게 형성되며, 종종 합성의 최종 단계에서 적합한 산 세척으로부터 화합물을 단순히 단리함으로써 제조된다. 염-형성 산은 적절한 유기 용매, 또는 알칸올, 케톤 또는 에스테르와 같은 수성의 유기 용매에 용해된다. 한편, 본 발명의 화합물이 유리 염기 형태가 바람직하다면, 일반적인 실무에 따라 염기의 최종 세척 단계에서 단리된다. 염산염을 제조하기 위한 바람직한 기술은 적절한 용매에 유리 염기를 용해하고, 용액을 분자체 상에서 완전히 건조하고, 염화수소 기체로 버블링하는 것이다. (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올의 바람직한 염은 D-(-)-타르타레이트 염이다. 또한, 무정형의 에스트로겐 작용물질/길항물질을 투여하는 것도 가능하다는 것도 인정된다.
표현 "제약상 허용되는 염"에는 제약상 허용되는 산 부가염 및 제약상 허용되는 양이온성 염 모두가 포함된다. 표현 "제약상 허용되는 양이온성 염"은 알칼리 금속염 (예를 들면, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속염 (예를 들면, 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄염, 암모늄염, 및 벤자틴 (N,N'-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민), 벤에타민 (N-벤질펜에틸아민), 디에틸아민, 피페라진, 트로메트아민 (2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올) 및 프로카인과 같은 유기 아민과의 염과 같은 염을 정의하는 것을 의도하지만 이들에 제한되지 않는다. 표현 "제약상 허용되는 산 부가염"은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 황산수소, 인산염, 인산수소, 디히드로겐포스페이트, 아세트산염, 숙신산염, 시트르산염, 메탄술포네이트 (메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트 (토실레이트) 염과 같은 염을 정의하는 것을 의도하지만, 이들에 제한되지 않는다.
당 분야의 숙련자는 본 발명의 특정 에스트로겐 작용물질/길항물질이 특정의 입체화학적, 호변적 또는 기하학적 형태에 존재하여 입체이성질체, 호변체, 형태적 이성질체를 생성할 수 있는 하나 이상의 원자를 함유한다는 것을 인정할 것이다. 이러한 모든 호변체 및 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물의 수화물 및 용매화물도 또한 포함된다.
본 발명은 또한 상기 설명된 것과 구조적으로 동일하지만 하나 이상의 원자가 자연상에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 원자번호와는 상이한 원자량 또는 원자가를 갖는 원자로 치환된 동위원소 표지된 에스트로겐 작용물질/길항물질을 포함한다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예에는 각각2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 및 염소의 동위원소가 포함된다. 상기 언급된 동위원소 및(또는) 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물 및 상기 화합물 및 전구약물의 제약상 허용되는 염도 본 발명의 범위 내에 있다. 예를 들면,3H 및14C와 같은 방사성 동위원소가 도입된 특정의 동위원소 표지된 본 발명의 화합물이 약물 및(또는) 기질 조직 분포 분석법에 유용하다. 삼중수소화된, 즉3H 및 탄소-14, 즉14C 동위원소가 제조 및 검출의 용이성 때문에 특히 바람직하다. 더욱이, 중수소, 즉2H와 같은 무거운 동위원소에 의한 치환은 더 큰 대사적 안정성, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 초래되는 특정의 치료적 이점을 줄 수 있어, 몇몇 환경에서 바람직할 수 있다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 공지된 또는 참조된 절차를 수행하고, 비동위원소 표지된 시약을 쉽게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 제조될 수 있다.
당 분야의 숙련자들은 접근가능한 히드록시기를 갖는 생리적으로 활성인 화합물이 제약상 허용되는 에스테르 형태로 투여될 수 있다는 것을 인정할 것이다. 본 발명의 화합물은 제약 화학 분야의 숙련자라면 기대할 수 있는 것처럼 히드록시기 상에 형성된 에스테르로서 효과적으로 투여될 수 있다. 제약 화학 분야에서 오랫동안 알려진 것처럼 적절한 에스테르기를 선택함으로써 화합물의 작용 속도 및 기간을 조정하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물이 에스테르를 함유할 때, 특정한 에스테르기가 바람직하다. 화학식 1, 1a, 2, 3, 4, 5, 5a 또는 6의 화합물을 포함하는 에스트로겐 작용물질/길항물질은 상기 본원에서 정의된 다양한 위치에서 에스테르 기를 함유할 수 있으며, 이들 기는 -COOR9(여기서, R9는 C1-C4알킬, C1-C3클로로알킬, C1-C3플루오로알킬, C5-C7시클로알킬, 페닐, 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시, 니트로, 클로로, 플루오로 또는 트리(클로로 또는 플루오로)메틸로 일- 또는 이-치환된 페닐임)로 표시된다.
본원에서 사용된 용어 "유효량"은 설명된 병리학적 질환을 치료할 수 있는 화합물의 양을 의미한다. 본 발명에 따라 투여되는 화합물의 구체적인 투여량은 물론 예를 들면 투여되는 화합물, 투여 경로, 환자의 상태, 및 치료될 병리학적 질환의 심각도를 포함하여 경우를 둘러싼 특정 환경에 따라 결정될 것이다.
대상에게 투여될 본 발명의 화합물의 투여량은 매우 가변적이며, 관련 의사의 판단에 따라 수행된다. 적합한 분자량을 갖는 염-형성 잔기인 라우레에이트와 같은 염 형태로 투여될 때, 화합물의 투여량을 조정하는 것이 필요할 수 있다는 것에 주의해야 한다.
하기 투여량과 본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 기재된 다른 투여량은 약65 kg 내지 약 70 kg의 체중을 갖는 평균 인간 대상의 경우이다. 숙련된 의사는 대상의 의료 이력을 기준으로 65 kg 내지 70 kg을 벗어나는 체중을 갖는 대상에게 필요한 투여량을 쉽게 결정할 수 있을 것이다. 본원 및 첨부된 청구의 범위에 기재된 모든 투여량은 유리 염기 형태의 에스트로겐 작용물질/길항물질의 일일 투여량이다. 염 또는 수화물과 같은 유리 염기 형태 이외의 다른 형태의 경우의 투여량의 계산은 관련된 화학종의 분자량에 대한 단순한 비를 계산함으로써 쉽게 달성된다.
에스트로겐 작용물질/길항물질의 효과적 투여 비율의 일반적인 범위는 약 0.001 mg/일 내지 약 200 mg/일이다. 바람직한 비율 범위는 약 0.010 mg/일 내지 약 100 mg/일이다. 물론, 때때로 실무적으로 하루 중 다양한 시간에 화합물의 일일 투여량을 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 임의의 소정의 경우, 투여되는 화합물의 양은 특정의 에스트로겐 작용물질/길항물질의 효능, 화합물의 용해도, 사용되는 제형 및 투여 경로와 같은 요인에 따라 달라질 것이다.
제형의 방법은 당 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 문헌 (Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995))에 개시되어 있다. 본 발명 내에서 사용하기 위한 제약 조성물은 멸균의 비-발열성 액체 용액 또는 현탁액, 피복된 캡슐, 좌약, 동결건조된 분말, 경피성 패치 형태 또는 당 분야에 공지된 다른 형태일 수 있다.
캡슐은 화합물을 적합한 희석제와 혼합하고, 적절한 양의 혼합물을 캡슐에 충진함으로써 제조된다. 일반적인 희석제에는 많은 상이한 종류의 전분, 분말 셀룰로오스, 특히 결정성 및 미세결정성 셀룰로오스, 프럭토스, 마니톨 및 수크로스와 같은 당류, 곡물 가루, 및 유사한 식용 분말과 같은 불활성의 분말 물질이 포함된다.
정제는 직접 압착법, 습식 과립법, 또는 건식 과립법에 의해 제조된다. 이러한 제형은 화합물 뿐만 아니라 일반적으로 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕괴제를 혼입한다. 전형적인 희석제에는 예를 들면, 다양한 유형의 전분, 락토스, 마니톨, 카올린, 인산 또는 황산칼슘, 염화나트륨과 같은 무기염, 및 분말 당류가 포함된다. 분말 셀룰로오스 유도체도 또한 유용하다. 전형적인 정제 결합제는 전분, 겔라틴 및 락토스, 프럭토스, 글루코스 등과 같은 당류와 같은 물질이다. 아카시아, 알기네이트, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘 등을 포함하여 천연 및 합성 검이 또한 편리하다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로오스 및 왁스가 또한 결합제로서 제공될 수 있다.
정제 및 펀치가 다이에 점착하는 것을 방지하기 위하여, 정제 제형에 윤활제가 필요할 수 있다. 윤활제는 매끄러운 고형물, 예를 들어 활석, 스테아산마그네슘 및 스테아산칼슘, 스테아산 및 수소화 식물성유로부터 선택된다.
정제 붕괴제는 정제가 습윤될 때 화합물을 방출하도록 정제의 붕괴를 촉진하는 물질이다. 이들에는, 전분, 점토, 셀룰로오스, 알긴 및 검, 더욱 구체적으로 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 목분 셀룰로오스, 분말의 천연 스폰지, 양이온-교환 수지, 알긴산, 구아 검, 감굴류 펄프 및 카르복시메틸셀룰로오스가 포함되며, 나트륨 라우릴 술페이트와 함께 사용될 수 있다.
정제는 종종 향미제 및 밀봉제로서 당으로 또는 막형성 보호제로 피복되어 정제의 분해능을 변형할 수 있다. 화합물은 또한 당 분야에 잘 알려진 제형 중에 마니톨과 같은 다량의 기분좋은 맛의 물질을 사용하여 씹는 정제로 제형될 수 있다.
화합물을 좌약으로 투여하는 것이 소망되는 경우, 전형적인 기제가 사용될 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌약 기제로, 그 융점을 다소 높히기 위하여 왁스의 첨가에 의하여 변형될 수 있다. 구체적으로 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수-혼화성 좌약 기제가 넓게 사용된다.
본 화합물의 효과는 적절한 제형에 의해 지연되거나 연장될 수 있다. 예를 들면, 화합물의 서방성 펠렛이 제조되어 정제 또는 캡슐에 도입될 수 있다. 본 기술은 여러 상이한 분해 속도의 펠렛을 제조하고, 펠렛 혼합물로 캡슐을 충진하여 개선될 수 있다. 정제 또는 캡슐은 예정된 시간 기간동안 분해에 내성이 있는 필름으로 피복될 수 있다. 피부를 통한 화합물의 지연된 및(또는) 연장된 흡수를 얻기 위하여 국소 제형이 고안될 수 있다. 비경구용 제제도 유성 또는 현탁화된 비히클에 화합물을 용해 또는 현탁하여 혈청에 아주 서서히 분산되도록 함으로써 장기간 작용하게 할 수 있다.
용어 "전구약물"은 생체내에서 변환되어 본 발명의 화합물을 생성하는 화합물을 의미한다. 상기 변환은 예를 들면 혈액 중에서의 가수분해를 통하여와 같은 다양한 기작에 의하여 일어날 수 있다. 전구약물의 사용에 관한 논의는 문헌 (T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of theA.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987)에서 제공된다.
예를 들면, 본 발명의 화합물이 카르복실산 관능기를 함유한다면, 전구약물은 산 기의 수소원자를 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카르보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬 (예컨대, β-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카르바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬과 같은 기로 치환함으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 본 발명의 화합물이 알콜 관능기를 포함한다면, 전구약물은 알콜기의 수소원자를 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실 (여기서, 각 α-아미노아실기는독립적으로 자연 발생의 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2또는 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실기의 제거로부터 생성되는 라디칼)에서 선택됨)과 같은 기로 치환함으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물이 아민 관능기를 포함한다면, 전구약물은 아민기에서의 수소원자를 RX-카르보닐, RXO-카르보닐, NRXRX1-카르보닐 (여기서, RX및 RX1은 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 벤질이거나, 또는 RX-카르보닐은 천연의 α-아미노아실 또는 천연의 α-아미노아실-천연 α-아미노아실임), -C(OH)C(O)OYX(여기서, YX는 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질임), -C(OYX0)YX1(여기서, YX0은 (C1-C4)알킬이고, YX1은 (C1-C6)알킬, 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬임), -C(YX2)YX3(여기서, YX2는 H 또는 메틸이고, YX3은 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노임), 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일과 같은 기로 치환함으로써 형성될 수 있다.
이롭게는, 본 발명은 또한 심근 경색 또는 발작을 방지하거나; 혈관 반응성을 유지 또는 개선하거나; 급성 또는 만성 신부전증, 말초동맥 폐색 질환, 관상동맥 질환, 또는 레이노 현상을 치료하거나; 또는 Lp(a)의 혈장 수준을 저하시키기 위하여 소비자에 의하여 사용하기 위한 키트를 제공한다. 상기 키트는 a) 에스트로겐 작용물질/길항물질 및 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물, 및 b) 심근 경색 또는 발작을 방지하거나; 혈관 반응성을 유지 또는 개선하거나; 급성 또는 만성 신부전증, 말초동맥 폐색 질환, 관상동맥 질환, 또는 레이노 현상을 치료하거나; 또는 Lp(a)의 혈장 수준을 저하시키기 위한 상기 제약 조성물을 사용하는 방법을 설명하는 처방전을 포함한다. 상기 처방전은 또한 상기 키트가 혈관 건강을 개선하거나 유지하고(거나) 혈청 지단백질 Lp(a) 수준을 감소시키면서 에스트로겐 투여와 관련된 부작용의 수반되는 부담을 실질적으로 감소시킴을 가리킨다.
본 출원에서 사용된 "키트"는 제약 조성물을 함유하기 위한 용기를 포함하며, 또한 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷과 같은 분할된 용기를 포함할 수 있다. 상기 용기는 예를 들면 종이 또는 판지, 유리 또는 플라스틱 병 또는 단지, 재밀봉가능한 주머니 (예를 들면, 상이한 용기로 배치하기 위하여 정제의 "보충물"을 보유하기 위한), 또는 치료 계획에 따라 팩 압착용의 각 투여량의 블리스터 포장과 같이 제약상 허용되는 물질로 이루어진 당 분야에 공지된 임의의 통상적인 형상 또는 형태일 수 있다. 사용되는 용기는 관련된 정확한 투여 형태에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들면 통상적인 판지 상자는 일반적으로 액체 현탁액을 보유하기 위하여 사용되지 않는다. 하나 이상의 용기가 단일 포장에서 함께 사용되어 단일 투여 형태로 판매될 수 있다. 예를 들면, 정제는 다시 상자에 함유되는 병에 함유될 수 있다.
이러한 키트의 예는 이른바 블리스터 포장이다. 블리스터 포장은 포장 산업에서 잘 알려져 있으며, 제약 단위 투여 형태 (정제, 캡슐, 등)의 포장에 폭넓게 사용된다. 블리스터 포장은 일반적으로 바람직하게는 투명 플라스틱 물질의 호일로 덮힌 비교적 견고한 물질의 시트로 이루어진다. 포장 과정동안, 플라스틱 호일에 오목면이 형성된다. 오목면은 포장될 각 정제 또는 캡슐의 크기 및 형상을 갖거나, 또는 포장될 여러 정제 및(또는) 캡슐을 수용할 수 있는 크기 및 형상을 가질 수 있다. 이어서, 이에 따라 정제 또는 캡슐을 오목면에 두고, 비교적 견고한 물질의 시트를 오목면이 형성된 방향과 반대되는 호일의 면에서 플라스틱 호일에 대하여 밀봉한다. 그 결과, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일 및 시트 사이의 오목면에서 소망되는 바에 따라 개별적으로 밀봉되거나 집합적으로 밀봉된다. 바람직하게는, 시트의 강도는 손으로 오목면에 압력을 가하여 오목면 위치에서 시트에 개방부를 형성하여 정제 또는 캡슐이 블리스터 포장으로부터 분리될 수 있을 정도이다. 그 후, 정제 또는 캡슐은 상기 개방부를 통하여 분리될 수 있다.
문자 기억 보조구를 제공하는 것이 바람직할 수 있으며, 여기서 문자 기억 보조구는 예를 들면 정제 또는 캡슐에 인접한 숫자의 형태로 그 숫자는 특정 정제 또는 캡슐이 섭취되어야 하는 처방일에 해당하는 숫자 또는 동일한 유형의 정보를 함유하는 카드의 형태인 의사, 약사 또는 환자를 위한 정보 및(또는) 지시를 포함하는 유형의 것이다. 이러한 기억 보조구의 또 다른 예는 예를 들면 "제1주, 월요일, 화요일", ... 등 ... "제2주, 월요일, 화요일, ...", 등과 같이 카드 상에 인쇄된 달력이다. 기억 보조구의 다른 변형체는 쉽게 명백해질 것이다. "일일 투여량"은 소정의 날에 취해질 단일 정제 또는 캡슐, 또는 여러 정제 또는 캡슐일 수있다.
키트의 또 다른 특정 구현예는 일일 투여량을 한번에 분배하도록 고안된 분배기이다. 바람직하게는, 분배기에는 처방에 대한 추종을 더욱 용이하게 하도록 기억-보조구가 장착된다. 이러한 기억-보조구의 예는 분배된 일일 투여량의 수를 가리키는 기계적 계수기이다. 이러한 기억-보조구의 또 다른 예는 액정 기록기와 연결된 배터리 동력원의 마이크로칩, 또는 예를 들면 최종 일일 투여량이 취해진 날을 기록하고(거나) 다음 투여량이 취해질 때를 알려주는 청취가능한 상기 신호이다.
본 발명의 키트 및 방법은 또한 에스트로겐 작용물질/길항물질이외에 하나 이상의 부가적인 제약 활성 화합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 임의의 부가적인 화합물은 에스트로겐 작용물질/길항물질, 또는 심근 경색 또는 발작을 방지하거나; 혈관 반응성을 유지 또는 개선하거나; 급성 또는 만성 신부전증, 말초동맥 폐색 질환, 관상동맥 질환, 또는 레이노 현상을 치료하는 데 유용한 또 다른 화합물이다. 더욱이, 추가의 화합물은 또한 환자에게서 Lp(a)의 혈장 농도를 저하시키는 또 다른 화합물일 수 있다. 발작을 치료하기 위하여 사용되는 화합물에는 헤파린과 같은 항응고제 및 아스피린 및 티클로피딘과 같은 항혈소판 약물이 포함된다.
이외에, 에스트로겐 작용물질/길항물질은 콜레스테롤 생합성 억제제 및 콜레스테롤 흡수억제제, 특히 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 HMG-CoA 합성효소억제제, HMG-CoA 환원효소 및 합성효소 유전자 발현 억제제, CETP 억제제, 담즙산 격리제, 피브레이트, ACAT 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 산화방지제 및 니아신과 같은 다른 제약 제제와의 배합물로 투여될 수 있다. 본 발명의 에스트로겐 작용물질/길항물질은 또한 혈장 콜레스테롤 수준을 저하시키는 작용을 하는 자연 발생의 화합물의 배합물로 투여될 수 있다. 이들 자연 발생의 화합물은 공통적으로 이른바 영양약물이라 불리우며, 예를 들면, 마늘 추출물, Benecol (등록상표) 및 니아신이 포함된다.
구체적인 콜레스테롤 흡수 억제제 및 콜레스테롤 생합성 억제제는 하기에서 상세하게 설명된다. 추가의 콜레스테롤 흡수 억제제는 당 분야의 숙련자에게 공지되어 있으며, 예를 들면 PCT 제WO94/00480호에서 설명된다.
본 발명의 복합 치료 관점에서 임의의 HMG-CoA 환원효소 억제제가 추가의 화합물로 사용될 수 있다. 용어 HMG-CoA 환원효소 억제제는 효소 HMG-CoA 환원효소에 의해 촉매되는 메발론산으로의 히드록시메틸글루타릴-조효소 A의 생합성을 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 억제는 표준 분석법 (예를 들면, Methods of Enzymology, 71:455-509 (1981) 및 그에 인용된 참고문헌)에 따라 당 분야의 숙련자에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 다양한 이들 화합물이 하기에서 설명되며 참고된다. 미국특허 제4,231,938호는 로바스타틴과 같은아스페르길러스(Aspergilus) 속에 속하는 미생물의 배양 후에 단리되는 특정 화합물을 개시한다. 또한, 미국특허 제4,444,784호는 심바스타틴과 같은 상기 언급된 화합물의 합성 유도체를 개시한다. 이외에, 미국특허 제4,739,073호는 플루바스타틴과 같은 특정의 치환된 인돌을 개시한다. 더욱이, 미국특허 제4,346,227호는 프라바스타틴과 같은 ML-236B 유도체를 개시한다. 이외에, 제EP491,226호는 리바스타틴과 같은 특정의피리딜디히드록시헵텐산을 교시한다. 또한, 미국특허 제4,647,576호는 아토르바트타틴과 같은 특정의 6-[2-(치환된-피롤-1-일)-알킬]-피란-2온을 개시한다. 다른 HMG-CoA 환원효소 억제제도 당 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 본 발명의 화합물과 배합하여 사용될 수 있는 HMG-CoA 환원효소 억제제를 함유하는 판매되는 제품의 예에는 Baycol (등록상표), Lescol (등록상표), Lipitor (등록상표), Mevacor (등록상표), Pravachol (등록상표) 및 Zocor (등록상표)가 포함된다.
본 발명의 복합 치료 관점에서 임의의 HMG-CoA 합성효소 억제제가 제2 화합물로서 사용될 수 있다. 용어 HMG-CoA 합성효소 억제제는 효소 HMG-CoA 합성효소에 의해 촉매되는 아세틸-조효소 A 및 아세토아세틸-조효소 A로부터의 히드록시메틸글루타릴-조효소 A 생합성을 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 억제는 표준 분석법 (예를 들면, Methods of Enzymology, 35:155-160 (1975) 및 Methods of Enzymology, 110:19-26 (1985) 및 그에 인용된 참고문헌)에 따라 당 분야의 숙련자에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 다양한 이들 화합물이 하기에서 설명되며 참고된다. 미국특허 제5,120,729호는 특정의 베타-락탐 유도체를 개시한다. 미국특허 제5,064,856호는 미생물 MF5253을 배양하여 제조되는 특정의 스피로락톤 유도체를 개시한다. 미국특허 제4,847,271호는 11-(3-히드록시메틸-4-옥소-2-옥세타일)-3,5,7-트리메틸-2,4-운데카디엔산 유도체와 같은 특정의 옥세탄 화합물을 개시한다. 다른 HMG-CoA 합성효소 억제제가 당 분야의 숙련자에게 공지되어 있다.
본 발명의 복합 치료 관점에서 HMG-CoA 환원효소 유전자 발현을 감소하는 임의의 화합물이 제2 화합물로서 사용될 수 있다. 이들 제제는 HMC-CoA 환원효소를코딩하는 DNA의 전사를 차단하는 HMG-CoA 환원효소 전사 억제제 또는 mRNA의 단백질로의 번역을 방지하는 번역 억제제일 수 있다. 이러한 억제제는 전사 또는 번역에 직접 영향을 미치거나, 또는 콜레스테롤 생합성 캐스케이드에서 하나 이상의 효소에 의해 상기 언급된 속성을 갖는 화합물로 생전환되거나 또는 상기 언급된 활성을 갖는 이소프렌 대사물질의 축적을 초래할 수 있다. 이러한 조절은 표준 분석법 (예를 들면, Methods of Enzymology, 110:9-19, 1985)에 따라 당 분야의 숙련자에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 이러한 여러 화합물이 하기에서 설명되며 참고되지만, HMG-CoA 환원효소 유전자 발현의 다른 억제제도 당 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 미국특허 제5,041,432호는 특정의 15-치환된 라노스테롤 유도체를 개시한다. HMG-CoA 환원효소의 생합성을 억제하는 다른 산소화된 스테롤은 문헌 (E.I. Mercer, Prog. Lip. Res., 32:357-416, 1993)에서 논의된다.
본 발명의 복합 치료의 관점에서 CETP 억제제로서의 활성을 갖는 임의의 화합물이 제2 화합물로서 사용될 수 있다. 용어 CETP 억제제는 HDL로부터 LDL 및 VLDL로의 다양한 콜레스테릴 에스테르 및 트리글리세라이드의 수송을 매개하는 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP)을 억제하는 화합물을 의미한다. 다양한 이러한 화합물이 하기에서 설명되며 참고되지만, 다른 CETP 억제제도 당 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 미국특허 제5,512,548호는 CETP 억제제로서의 활성을 갖는 특정의 폴리펩티드 유도체를 개시하며, 특정의 CETP-억제 로세노노락톤 유도체 및 콜레스테릴 에스테르의 포스페이트-함유 유사체가 각각 문헌 (J. Antibiot., 49(8):815-816 (1996) 및 Bioorg. Med. Chem. Lett., 6:1951-1954 (1996)에서 개시된다. 본 발명의 화합물과 배합하여 사용될 수 있는 다른 CETP 억제제는 제WO99/20302호, 제EP796846호, 제EP818197호, 제EP818448호, 제WO99/14204호, 제WO99/41237호, 제WO95/04755호, 제WO/96/15141호, 제WO96/05227호, 제DE19704244호, 제DE19741051호, 제DE19741399호, 제DE19704243호, 제DE19709125호, 제DE19627430호, 제DE19832159호, 제DE19741400호, 제JP11049743호, 및 제JP09059155호에 개시된다. 본 발명의 화합물과 배합하여 사용될 수 있는 바람직한 CETP 억제제에는
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메톡시메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-히드록시-에틸 에스테르;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르; 및
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-이소프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-클로로-2-시클로프로필-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2S,4S] 2-시클로프로필-4-[(3,5-디클로로-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 t-부틸 에스테르;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로부틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메톡시메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-히드록시-에틸 에스테르;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2S,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르; 및
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 전구약물 및 전구약물의 염이 포함된다.
본 발명의 복합 치료 관점에서, 임의의 ACAT 억제제가 제2 화합물로서 제공될 수 있다. 용어 ACAT 억제제는 효소 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제에 의한 섭식 콜레스테롤의 세포내 에스테르화를 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 억제는 문헌 (Journal of Lipid Research., 24:1127 (1983))에서 설명된 하이더 등의 방법과 같은 표준 분석법에 따라 당 분야의 숙련자에 의하여 용이하게 측정될 수 있다. 다양한 이러한 화합물이 하기에서 설명되며 참고되지만, 다른 ACAT 억제제도 당 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 미국특허 제5,510,379호는 특정의 카르복시술포네이트를 개시하며, 제WO96/26948호 및 제WO96/10559호 모두는 ACAT 억제 활성을 갖는 우레아 유도체를 개시한다.
본 발명의 복합 치료 관점에서, 스쿠알렌 합성효소 억제제로서의 활성을 갖는 임의의 화합물이 추가의 화합물로서 제공될 수 있다. 용어 스쿠알렌 합성효소 억제제는 스쿠알렌을 형성하기 위하여 효소 스쿠알렌 합성효소에 의하여 촉매되는 반응인 파르네실피로포스페이트 두 분자의 축합 반응을 억제하는 화합물을 의미한다. 이러한 억제는 표준 방법 (Methods of Enzymology, 15:393-454 (1969); 및 Methods of Enzymology, 110:359-373 (1985) 및 인용된 참고문헌)에 따라 당 분야의 숙련자에 의하여 용이하게 측정될 수 있다. 스쿠알렌 합성효소 억제제에 대한 요약은 문헌 (Curr. Op. Ther. Patents, 861-4 (1993))에 따른다. 유럽특허 출원 제0 567 026 A1호는 스쿠알렌 합성효소 억제제로서 특정의 4,1-벤즈옥사제핀 유도체와, 고콜레스테롤혈증의 치료 및 살진균제로서의 그의 용도를 개시한다. 유럽특허 출원 제0 645 378 A1호는 스쿠알렌 합성효소 억제제로서 특정의 7원 또는 8원 헤테로시클과 고콜레스테롤혈증 및 진균류 감염의 치료 및 예방에서의 그의 용도를 개시한다. 유럽특허 출원 제0 645 377 A1호는 고콜레스테롤혈증 또는 관상 동맥경화증의 치료에 유용한 스쿠알렌 합성효소 억제제로서의 특정의 벤즈옥사제핀 유도체를 개시한다. 유럽특허 출원 제0 611 749 A1호는 아테롬성 동맥경화증의 치료에 유용한 특정의 치환된 암산 유도체를 개시한다. 유럽특허 출원 제0 705 607 A2호는 항고트리글리세리드 제제로서 유용한 특정의 축합된 7원- 또는 8원의 헤테로시클릭 화합물을 개시한다. PCT 공보 제WO96/09827호는 벤즈옥사제핀 유도체 및 벤조티아제핀 유도체를 포함하는 콜레스테롤 흡수 억제제 및 콜레스테롤 생합성 억제제의 특정 배합물을 개시한다. 유럽특허 출원 제0 701 725 A1은 혈장 콜레스테롤 및 트리글리세리드 저하 활성을 갖는 벤즈옥사제핀 유도체를 포함하는 특정의 광학 활성인 화합물을 제조하는 방법을 개시한다. 고콜레스테롤혈증을 포함하여 고지혈증을 위하여 판매되며, 아테롬성 동맥경화증을 예방하거나 치료하는 것을 돕는 다른 화합물에는 Colestid (등록상표), LoCholest (등록상표), 및 Questran (등록상표)와 같은 담즙산 격리제, 및 Atromid (등록상표), Lopid (등록상표) 및 Tricor (등록상표)와 같은 피브르산 유도체가 포함된다. 이들 화합물도 또한 본 발명의 화합물과 배합하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 통상적으로 과량의 트리글리세리드, 유리 지방산, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 또는 글루코스의 존재로부터 초래되는 질환, 특히 비만, 고지혈증, 고지단백질혈증, 증후군 X 등의 치료에 사용되는 리파제 억제제 및(또는) 글루코시다제 억제제와 함께 투여될 수 있는 것을 고려된다.
임의의 리파제 억제제 또는 글루코시다제 억제제가 본 발명의 화합물과 배합하여 사용될 수 있다. 바람직한 리파제 억제제는 오르리스태트와 같은 위 또는 췌장 리파제 억제제를 포함한다. 바람직한 글루코시다제 억제제는 아밀라제 억제제를 포함한다.
리파제 억제제는 섭식 트리글리세리드를 유리 지방산과 모노글리세리드의 대사적 절단을 억제하는 화합물이다. 정상적인 생리적 조건하에서, 지방분해는 리파제 효소의 활성화된 세린 잔기의 아실화를 포함하는 두-단계 과정을 통하여 일어난다. 이는 지방산-리파제 헤미아세탈 중간체의 생산을 초래한 후, 이어서 절단되어 디글리세리드를 방출한다. 추가의 디아실화에 이어, 리파제-지방산 중간체가 절단되어 유리 리파제, 모노글리세리드 및 지방산을 생성한다. 생성된 유리 지방산 및 모노글리세리드는 담즙산-인지질 미셀에 도입되고, 이어서 소장의 솔가장자리의 위치에 흡수된다. 미셀은 실제 유미미립으로서 말초 순환에 들어간다. 이에 따라, 섭취된 지방 전구체의 흡수를 선택적으로 제한하거나 억제하는 리파제 억제제를 포함하는 화합물은 비만, 고지혈증, 고지단백질혈증, 증후군 X, 등을 포함하는 질환의 치료에 유용하다.
췌장 리파제는 트리글리세리드로부터 1- 및 3- 탄소위치에서 지방산의 대사적 절단을 매개한다. 섭취된 지방 대사의 주요 장소는 상부 소장에서의 지방의 분해에 필요한 양보다 매우 많은 양이 분비되는 췌장 리파제에 의한 십이지장과 근위공장에 있다. 췌장 리파제는 섭식 트리글리세리드의 흡수를 위한 주요 효소이기 때문에, 억제제는 비만 및 다른 관련된 질환의 치료를 위한 용도를 갖는다.
위장 리파제는 섭식 지방 소화의 대략 10 내지 40%를 담당하는 면역학적으로 구별되는 리파제이다. 위장 리파제는 기계적 자극, 음식물의 섭취, 지방 음식물의 존재에 대한 반응으로, 또는 교감신경 제제에 의해 분비된다. 섭취된 지방의 위장 지방분해는 장에서 췌장 리파제 활성을 개시하는 데 필요한 지방산의 제공이라는 점에서 생리적으로 중요하며, 또한 췌장 기능부전과 관련된 다양한 생리적 및 병리학적 질환에서의 지방 흡수에 중요하다 (참조, 예를 들면 C.K. Abrams, et al., Gastroenterology, 92, 125 (1987)).
다양한 리파제 억제제가 당 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 그러나, 본 발명의 방법, 제약 조성물 및 키트의 수행에서, 일반적으로 바람직한 리파제 억제제는 리프스타틴, 테트라히드로리파스타틴 (오르리스타트), FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, 바릴락톤, 에스테라스틴, 에베락톤 A, 에베락톤 B, 및 RHC 80267로 이루어지는 군에서 선택되는 것이다.
췌장 리파제 억제제 리프스타틴인 2S, 3S, 5S, 7Z, 10Z)-5-[(S)-2-포름아미도-4-메틸-발레릴옥시]-2-헥실-3-히드록시-7,10-헥사데칸산 락톤, 및 테트라히드로리프스타틴 (오르리스타트)인 2S, 3S, 5S)-5-[(S)-2-포름아미도-4-메틸-발레릴옥시]-2-헥실-3-히드록시-헥사데칸산 락톤, 및 여러 치환된 N-포름일루이신 유도체 및 그의 입체이성질체가 미국특허 제4,598,089호에서 개시된다.
췌장 리파제 억제제 FL-368, 1-[4-(2-메틸프로필)시클로헥실]-2-[(페닐술포닐)옥시]-에탄온 및 그와 관련된 여러 치환된 술포네이트 유도체가 미국특허 제4,452,813호에서 개시된다.
췌장 리파제 억제제 WAY-121898, 4-페녹시페닐-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 및 그와 관련된 여러 카르바메이트 에스테르 및 제약상 허용되는 염은 미국특허 제5,512,565호; 제5,391,571호 및 제5,602,151호에서 개시된다.
리파제 억제제 Bay-N-3176, N-3-트리플루오로메틸페닐-N'-3-클로로-4'-트리플루오로메틸페닐우레아 및 그와 관련된 여러 우레아 유도체가 미국특허 제4,405,644호에서 개시된다.
췌장 리파제 억제제 바리락톤, 및악티노마이세트(Actinomycete) 균주 MG147-CF2의 미생물 배양에 의한 그의 제조 방법이 문헌 (Kitahara, et al., J. Antibiotics, 40(11), 1647-1650 (1987))에 개시된다.
리파제 억제제 에스테라신 및스트렙토마이세스(Streptomyces) 균주 ATCC 31336의 미생물 배양에 의한 그의 특정의 제조 방법이 미국특허 제4,189,438호 및 제4,242,453호에서 개시된다.
췌장 리파제 억제제 에베락톤 A 및 에베락톤 B, 및악티노마이세트(Actinomycete) 균주 MG7-G1의 미생물 배양에 의한 그의 제조 방법이 문헌 (Umezawa, et al., J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980))에 개시된다. 모노글리세리드 형성의 억제에서 에베락톤 A 및 에베락톤 B의 용도는 1996년 6월 4일 간행된 일본 특허공개 제08-143457호에 개시된다.
리파제 억제제 RHC80267, 시클로-O,O'-[(1,6-헥산디일)-비스-(이미노카르보닐)]디옥심 및 그와 관련된 여러 비스(이미노카르보닐)디옥심은 문헌 (Petersen et al., Liebig's Annalen, 562, 205-229 (1949))에서 설명된 것처럼 제조될 수 있다. 심근 지단백질 리파제의 활성을 억제할 수 있는 RHC80267의 능력은 문헌 (Carroll et al., Lipids, 27 305-307 (1992) 및 Chuang et al., J. Mol. Cell Cardiol., 22, 1009-1016 (1990))에 개시된다.
글루코시다제 억제제는 글리코시드 하이드롤라제, 예를 들면 아밀라제 또는 말타제에 의한 복합 탄수화합물의 생체이용가능한 단당류, 예를 들면 글루코스로의 효소적 가수분해를 억제한다. 특히, 고수준의 탄수화물 섭취에 이어 글루코시다제의 신속한 대사 작용은 지방 또는 당뇨 환자에서 인슐린 분비의 강화, 지방 합성의 증가 및 지방 분해의 감소를 초래하는 식사성 고혈당증의 상태를 초래한다. 이러한 고혈당증에 이어, 존재하는 인슐린의 증강된 수준에 기인하여 저혈당증이 빈번히 발생한다. 이외에, 저혈당증 및 위에 남아있는 미즙 모두가 위궤양 또는 십이지장 궤양의 발생을 개시하거나 조장하는 위액의 생산을 촉진한다. 따라서, 글루코시다제 억제제는 위를 통한 탄수화물의 전달을 가속화하고, 장으로부터의 글루코스 흡수를 억제하는 용도를 갖는 것으로 알려져 있다. 더욱이, 탄수화물의 지방 조직의 지질로의 전환과 뒤이은 지방 조직 퇴적물로의 식사성 지방의 도입은 이에 따라 감소되거나 지연되고, 그로부터 초래되는 해로운 비정상을 감소하거나 방지하는 부수적인 이점을 갖는다.
본 발명의 화합물과의 배합에서, 임의의 글루코시다제 억제제가 사용될 수 있지만, 일반적으로 바람직한 글루코시다제 억제제는 아밀라제 억제제를 포함한다.아밀라제 억제제는 전분 또는 글리코겐의 말토스로의 효소적 분해를 억제하는 글루코시다제 억제제이다. 이러한 효소적 분해의 억제는 글루코스 및 말토스를 포함하여 생체이용가능한 당의 양을 감소하고, 그로부터 생성되는 부수적인 해로운 질환을 감소하는 이점을 갖는다.
여러 글루코시다제 및 아밀라제 억제제가 당 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 그러나, 본 발명의 방법 및 제약적 조성물의 실무에서, 일반적으로 바람직한 글루코시다제 억제제는 아카보스, 아디포신, 보글리보스, 미글리톨, 에미글리테이트, MDL-25637, 카미글리보스, 텐다미스테이트, AI-3688, 트레스타틴, 프라디미신-Q 및 살보스타틴으로 이루어지는 군에서 선택되는 억제제이다.
글루코시다제 억제제 아카보스, O-4,6-디데옥시-4-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-트리히드록시-3-(히드록시메틸)-2-시클로헥센-1-일]아미노]-α-글루코피라노실-(1→4)-O-α-D-글루코피라노실-(1→4)-D-글루코스, 이와 관련된 여러 아미노 당 유도체 및악티노플라네스(Actinoplanes) 균주 SE50 (CBS961.70), SB18(CBS 957.70), SE82 (CBS615.71), SE50/13 (614.71) 및 SE50/110 (674.73)의 미생물 배양에 의한 그의 제조 방법이 각각 미국특허 제4,062,950호 및 제4,174,439호에 개시된다.
아디포신 형태 1 및 2로 이루어진 글루코시다제 억제제 아디포신은 미국특허 제4,254,256호에 개시된다. 이외에, 아디포신의 제조 및 정제 방법은 문헌 (Namiki et al., J. Antiobiotics, 35, 1234-1236 (1982))에 개시된다.
글루코시다제 억제제 보글리보스, 3,4-디데옥시-4-[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-2-C-(히드록시메틸)-D-에피-이노시톨, 및 이와 관련된 여러 치환된 유사-아미노당이 미국특허 제4,701,559호에 개시된다.
글루코시다제 억제제 미글리톨, (2R,3R,4R,5S)-1-(2-히드록시에틸)-2-(히드록시메틸)-3,4,5-피페리딘에트리올, 및 이와 관련된 여러 3,4,5-트리히드록시피페리딘이 미국특허 제4,639,436호에 개시된다.
글루코시다제 억제제 에미글리테이트, 에틸 p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리히드록시-2-(히드록시메틸)피페리디노]에톡시]-벤조에이트, 이와 관련된 여러 유도체 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염이 미국특허 제5,192,772호에 개시된다.
글루코시다제 억제제 MDL-25637, 2,6-디데옥시-7-O-β-D-글루코피라노-실-2,6-이미노-D-글리세로-L-글루코헵티톨, 이와 관련된 동종의 디사카라이드 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염이 미국특허 제4,634,765호에 개시된다.
글루코시다제 억제제 카미글리보스, 메틸 6-데옥시-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트리히드록시-2-(히드록시메틸)피페리디노]-α-D-글루코피라노사이드 세스퀴히드레이트, 이와 관련된 데옥시-노지리마이신, 그의 여러 제약상 허용되는 염, 및 그의 제조를 위한 합성 방법이 미국특허 제5,157,116호 및 제5,504,078호에 개시된다.
아밀라제 억제제 텐다미스타트, 그와 관련된 여러 시클릭 펩티드, 및스트렙토마이세스 텐대(Streptomyces tendae) 균주 4158 또는 HAG1226의 미생물 배양에 의한 그의 제조 방법이 미국특허 제4,451,455호에 개시된다.
아밀라제 억제제 AI3688, 그와 관련된 여러 시클릭 폴리펩티드, 및스트렙토마이세스 아우레오파시엔스(Streptomyces aureofaciens) 균주 FH1656의 미생물 배양에 의한 그의 제조 방법이 미국특허 제4,623,714호에 개시된다.
트레스타틴 A, 트레스타틴 B 및 트레스타틴 C의 혼합물로 이루어진 아밀라제 억제제 트레스타틴, 그와 관련된 여러 트레할로스-함유 아미노당, 및스트렙토마이세스 디모르포스게네스(Streptomyces dimorphogenes) 균주 NR-320-OM7HB 및 NR-320-OM7HBS의 미생물 배양에 의한 그의 제조 방법이 미국특허 제4,273,765호에 개시된다.
글루코시다제 억제제 프라디미신-Q 및 악티노마두라 베루코스포라 (Actinomadura verrucospora) 균주 R103-3 또는 A10102의 미생물 배양에 의한 그의 제조 방법이 미국특허 제5,091,418호 및 제5,217,877호에 각각 개시된다.
글리코시다제 억제제 살보스타틴, 그와 관련된 여러 유사사카라이드, 그의 여러 제약상 가능한 염, 및스트렙토마이세스 알부스(Streptomyces albus) 균주 ATCC 21838의 미생물 배양에 의한 그의 제조 방법이 미국특허 제5,091,524호에 개시된다.
바람직한 리파제 억제제는 리프스타틴, 테트라히드로리프스타틴, FL-368, WAY-121898, Bay-n-3176, 발리락톤, 에스테라신, 에베락톤 A, 에베락톤 B, RHC80267, 그의 입체이성질체, 및 상기 화합물 및 입체이성질체의 제약상 허용되는 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물을 포함한다. 화합물 테트라히드로리프스타틴이 특히 바람직하다.
바람직한 글루코시다제 억제제는 아카보스, 아디포신, 보글리보스, 미글리톨, 에미글리테이트, MDL-25637, 카미글리보스, 프라디미신-Q 및 살보스타틴으로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물을 포함한다. 특히, 바람직한 글루코시다제 억제제는 아카보스이다. 특히 바람직한 글루코시다제 억제제는 또한 텐다미스타트, AI-3688 및 트레스타틴으로 이루어지는 군에서 선택되는 아밀라제 억제제를 더 포함한다.
이외에, 에스트로겐 작용물질/길항물질이 MTP 억제제 및(또는) 아포 B 분비 억제제와 배합하여 사용될 수 있다는 것도 고려된다.
다양한 아포 B 분비/MTP 억제제가 당 분야의 숙련자에게 알려져 있다. 본 발명의 방법 및 제약 조성물의 실무 상에서 임의의 아포 B 분비/MTP 억제제가 사용될 수 있지만, 바람직한 아포 B 분비/MTP 억제제에는 예를 들면 유럽특허 출원 제EP643057호, 제EP719763호, 제EP753517호, 제EP764647호, 제EP765878호, 제EP779276호, 제EP779279호, 제EP799828호, 제EP799829호, 제EP802186호, 제EP802188호, 제EP802192호, 및 제EP802197호, PCT 출원 제WO96/13499호, 제WO96/33193호, 제WO96/40640호, 제WO97/26240호, 제WO97/43255호, 제WO97/43257호, 제WO98/16526호, 및 제WO98/23593호, 및 미국특허 제5,595,872호, 제5,646,162호, 제5,684,014호, 제5,712,279호, 제5,739,135호 및 제5,789,197호에 개시된 화합물이 포함된다.
특히 바람직한 아포 B 분비/MTP 억제제는 PCT 출원 제WO96/40640호 및 제WO98/23593호에 개시된 비페닐-2-카르복실산-테트라히드로이소퀴졸린-6-일 아미드 유도체이다. PCT 출원 제WO96/40640호 및 제WO98/23593호에 개시되고, 본 발명의 방법 및 제약 조성물에서 유용한 특히 바람직한 아포 B 분비/MTP 억제제는 4'-트리플로오로메틸-비페닐-2-카르복실산-[2-(1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀸-6-일]-아미드 및 4'-트리플로오로메틸-비페닐-2-카르복실산-[2-(아세틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일]-아미드이다.
또 다른 특히 바람직한 유형의 아포 B 분비/MTP 억제제는 미국특허 제5,595,872호, 제5,721,279호, 제5,739,135호, 및 제5,789,197호에 개시된다.
미국특허 제5,595,872호, 제5,721,279호, 제5,739,135호, 및 제5,789,197호에 개시되고, 본 발명의 방법 및 제약 조성물에 유용한 특히 바람직한 아포 B 분비/MTP 억제제는 9-(4-{4-[4'-트리플루오로메틸-비페닐-2-카르보닐)-아미노]-피페리딘-1-일}-부틸-9H-플루오렌-9-카르복실산-(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미드 및 9-(4-{4-[2-벤조티아졸-2-일벤조일아미노)-피페리딘-1-일]-부틸}-9H-플루오렌-9-카르복실산-(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미드이다.
또 다른 유형의 특히 바람직한 아포 B 분비/MTP 억제제는 PCT 출원 제WO98/16526호에 개시된다.
PCT 출원 제WO98/16526호에 개시되고, 본 발명의 방법 및 제약 조성물에 유용한 특히 바람직한 아포 B 분비/MTP 억제제는 [11a-R]-8-[(4-시아노페닐)메톡시]-2-시클로펜틸-7-(프로프-2-에닐)-2,3,11,11a-테트라히드로-6H-피라지노[1,2b]이소퀴놀린-1,4-디온 및 [11a-R]-시클로펜틸-7-(프로프-2-에닐)-8-[(피리딘-2-일)메톡시-2,3,11,11a-테트라히드로-6H-피라지노[1,2b]이소퀴놀린-1,4-디온이다.
또 다른 유형의 특히 바람직한 아포 B 분비/MTP 억제제는 미국특허 제5,684,014호에 개시된다.
미국특허 제5,684,014호에 개시되고, 본 발명의 방법 및 제약 조성물에 유용한 특히 바람직한 아포 B 분비/MTP 억제제는 2-시클로펜틸-2-[4-(2,4-디메틸-피리도[2,3b]인돌-9-일메틸)-페닐]-N-(2-히드록시-1-페닐-에틸)-아세트아미드이다.
또 다른 유형의 특히 바람직한 아포 B 분비/MTP 억제제는 미국특허 제5,646,162호에 개시된다.
미국특허 제5,646,162호에 개시되고, 본 발명의 방법 및 제약 조성물에 유용한 특히 바람직한 아포 B 분비/MTP 억제제는 2-시클로펜틸-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-2-[4-(퀴놀린-2-일메톡시)-페닐]아세트아미드이다.
레이노 현상을 치료하기 위하여 사용되는 화합물에는 니페디핀 및 페녹시벤즈아민이 포함된다. 이들 화합물 및 레이노 질환을 치료하기 위하여 사용되는 다른 화합물이 에스트로겐 작용물질/길항물질과 배합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 에스트로겐 작용물질/길항물질은 또한 항고혈압제와 배합하여 투여될 수 있다. 고혈압을 치료하기 위하여 사용될 수 있는 화합물의 유형의 예는, 칼슘 차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, β-차단제, 및 α-아드레날린 차단제가 포함된다. 이외에, 상기 언급된 유형의 화합물의 배합물이 고혈압을 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 에스트로겐 작용물질/길항물질과 배합하여 사용될 수 있는 구체적인 화합물의 몇몇 예에는 퀴나프릴; 베실레이트 염을 포함하여 암로디핀; 니페디핀; 메실레이트 염을 포함하여 독사조신; 및 염산염을 포함하여 프라조신이 포함된다.
본 발명의 방법 및 키트의 복합 관점에서, 에스트로겐 작용물질/길항물질과 임의의 부가 화합물이 동일한 투여 형태 또는 별도의 투여 형태로 투여될 수 있다.투여 형태는 동일하거나 (예를 들면, 모두 정제) 또는 상이할 수 있다. 유사하게, 본 화합물은 동일한 시간에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 모든 변형도 본 발명의 방법 및 키트에 포함된다.
하기 제시된 실시예는 본 발명의 특정 구현예를 예시하기 위한 것으로, 어떠한 방식으로도 청구의 범위를 포함하여 본 명세서를 제한하기 위한 것은 아니다.
특허 및 특허 출원을 포함하여 본원에서 인용된 모든 문헌이 본원에 참고로 도입된다.
<실시예>
상완 동맥 반응성 - 임상실험
상완 동맥 조영 및 분석
서론
본 연구의 1차 결과 중 하나는 말 에스트로겐과 결합된 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올, 또는 위약으로 8 주간 처리한 후의 상완 동맥에서의 내피-의존성 혈관확장 능력의 변화이다. 사용된 혈관확장 자극은 말단 사지에서의 허혈성 출혈에 의하여 초래되는 상완 동맥 흐름의 증가이다. 상완 동맥 직경의 변화는 자동화된 경계 검출 알고리듬을 사용하여 상완 동맥의 직경을 특이적으로 측정하도록 고안된 화상 가공 기술을 기준으로 한 직경 변화의 측정치로 고해상 2-D 초음파를 사용하여 조영한다. 대상 준비, 화상 습득 및 화상 분석에 대한 표준화된 절차를 통하여, 많은 임상 연구에서 상완 동맥 직경의 오차 및 정밀도 측정 및 벽 두께가 개발되고, 확인되고, 사용된다.
참여자를 조용한 방에서 10 분동안 누운 상태에서 쉬게 한다. 혈압측정용 커프를 팔오금 바로 아래의 우 전완에 위치시키고, 팔을 모래 주머니로 지지하여 팔의 운동 내에서 혈압측정용 커프를 팽창 및 수축하도록 한다. 자동화된 혈압계를 사용하여 혈압 및 심장 박동 속도를 좌 전완에서 측정한다. 편안하고, 고정된 위치에 도달하고, 혈압이 측정되면, 기준선에서의 상완 동맥의 화상이 수득된다 ("화상 습득" 제목의 부분 참조). 기준선의 조영 후에, 혈압측정용 커프를 5분 동안 수축기 혈압보다 30 mmHg 더 크게 신속하게 팽창시킨다. 상완 동맥을 커프를 방출하기 30초 전에 다시 조영하고, 커프 방출에 이어 총 3 분 동안 계속한다.
화상 습득
고해상 초음파 시스템을 사용하여 우 상완 동맥을 팔꿈치의 만곡부 근처의 대략 7cm에서 조사한다. 동일성을 확인하기 위하여, 혈관에서 간단한 도플러 신호를 기록한다. 근벽 및 원벽 경계를 주의깊은 변환기 이동으로 가시화하고, 조사 전체 동안 이 위치에서 변환기를 유지하였다. 조직 주위의 주의깊은 관찰로 달성된 것을 확인하기 위한 내부 표지를 제공하였다. 그 후, 화상 기록기 상에서 대략 2 분동안 기준선 화상을 기록하였다. 5분 간격 동안 오른쪽 혈압측정용 커프를 수축기 혈압 위 30 mmHg로 팽창시키고, 초음파검사기로 교대로 B-모드 화상과 도플러 신호를 조사하여 고품질의 화상이 유지되며 혈관내에서 혈액 흐름의 현저한 변형이 이루어짐을 확인하였다. 신속한 커프 수축에 앞서 최종 30초 동안, 고품질의 B-모드 화상을 기록하였다. 커프 방출 즉시, 도플러 신호를 10 내지 15초간 기록하여커프 방출 후의 피크 흐름을 관찰하고, 계속해서 고품질의 B-모드 화상을 3분동안 기록하였다.
화상 분석
분석에 앞서 화상 분석 기술자에 의해 비디오테이프를 완전히 재검토한다. 기준선의 상완 동맥을 나타내는 테이프 부분을 식별한 후에, 30 프레임을 프레임 그레버를 사용하여 512×512×8 비트 그레이 스케일로 디지털화하고, 화상 분석 컴퓨터에 저장한다. 반자동 경계 검출 알고리듬을 사용하여, 상완 동맥의 근벽 및 원벽 상의 내-외부 경계를 2.0 내지 2.5 cm 길이의 동맥 세그먼트 상에 위치시킨다. 경계 지점이 명백히 진정한 내-외부 경계의 위치로부터 벗어났다면, 화상 분석 기술자는 수작업으로 문제의 경계 지점을 교정할 것이다. 그러나, 사용되는 교정을 최소화하기 위하여 모든 노력을 기울여야 한다. 동맥의 평균 직경은 자동으로 계산되며, 3-D 기준 프레임으로부터의 평균 직경을 사용하여 기준 직경을 결정한다. 정확히 동일한 절차를 반복하여 커프 방출에 직전에 동맥의 직경을 측정한다. 유사한 방법을 사용하여 커프 방출 직후 3 분 동안 발생하는 최대 직경을 측정한다. 커프 방출부터 최대 팽창 지점까지의 시간을 또한 기록한다.
1차 및 2차 결과 측정
1차 결과 측정은 다음과 같이 계산된 평균 동맥 직경의 상대적 변화이다.
최대 직경/기준선 직경 × 100
최대 팽창 및 커프 폐색의 끝에서 최대 팽창까지의 변화 백분율에 걸리는 시간을 또한 측정한다.
본 발명에 따라, 에스트로겐 작용물질/길항물질을 사용하여, 심근 경색 또는 발작의 방지; 혈관 반응성의 유지 또는 개선; 급성 또는 만성 신부전증, 말초 동맥 폐색 질환, 관상동맥 질환, 또는 레이노 현상의 치료를 포함하여 혈관 건강을 개선하거나; 또는 Lp(a)의 혈장 수준을 저하시키는 방법 및 키트가 제공된다.

Claims (15)

  1. 치료적 유효량의 에스트로겐 작용물질/길항물질 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 비히클을 포함하는, 심근 경색 또는 발작의 방지; 혈관 반응성의 유지 또는 개선; 또는 급성 또는 만성 신부전증, 말초동맥 폐색 질환, 관상동맥 질환, 또는 레이노 현상의 치료를 위한 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 에스트로겐 작용물질/길항물질이 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 광학 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물인 제약 조성물.
    <화학식 1>
    식중,
    A는 CH2및 NR에서 선택되고,
    B, D 및 E는 독립적으로 CH 및 N에서 선택되고,
    Y는
    (a) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐,
    (b) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 나프틸,
    (c) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬,
    (d) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 C3-C8시클로알케닐,
    (e) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 이루어지는 군에서 선택된 2 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클,
    (f) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 이루어지는 군에서 선택된 2 이하의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클, 또는
    (g) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 이루어지는 군에서 선택된 2 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클 고리가 페닐 고리에 융합된 비시클릭 고리 시스템이고,
    Z1은
    (a) -(CH2)pW(CH2)q-;
    (b) -O(CH2)pCR5R6-;
    (c) -O(CH2)pW(CH2)q-;
    (d) -OCHR2CHR3-; 또는
    (e) -SCHR2CHR3-이고,
    G는
    (a) -NR7R8;
    (b) 선택적으로 인접한 탄소원자에 1 또는 2개의 페닐 고리와 융합되고, 선택적으로 탄소 상에서 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 선택적으로 질소상에서 R4에서 선택되는 화학적으로 적합한 치환체를 갖는,
    (여기서, n은 0, 1 또는 2이고, m은 1, 2 또는 3이며, Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-임); 또는
    (c) 가교되거나 또는 융합되고, R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 탄소수 5 내지 12의 비시클릭 아민이거나; 또는
    Z1및 G는 결합되어일 수 있으며,
    W는
    (a) -CH2-;
    (b) -CH=CH-;
    (c) -O-;
    (d) -NR2-;
    (e) -S(O)n-;
    (f);
    (g) -CR2(OH)-;
    (h) -CONR2-;
    (i) -NR2CO-;
    (j); 또는
    (k) -C≡C-이고;
    R은 수소 또는 C1-C6알킬이며;
    R2및 R3은 독립적으로
    (a) 수소; 또는
    (b) C1-C4알킬이고;
    R4는
    (a) 수소;
    (b) 할로겐;
    (c) C1-C6알킬;
    (d) C1-C4알콕시;
    (e) C1-C4아실옥시;
    (f) C1-C4알킬티오;
    (g) C1-C4알킬술피닐;
    (h) C1-C4알킬술포닐;
    (i) 히드록시(C1-C4)알킬;
    (j) 아릴(C1-C4)알킬;
    (k) -CO2H;
    (l) -CN;
    (m) -CONHOR;
    (n) -SO2NHR;
    (o) -NH2;
    (p) C1-C4알킬아미노;
    (q) C1-C4디알킬아미노;
    (r) -NHSO2R;
    (s) -NO2;
    (t) -아릴; 또는
    (u) -OH이고;
    R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나, 또는 함께 C3-C10카르보시클릭 고리를 형성하고,
    R7및 R8은 독립적으로
    (a) 페닐;
    (b) 포화 또는 불포화의 C3-C10카르보시클릭 고리;
    (c) -O-, -N- 및 -S-에서 선택되는 2 이하의 헤테로원자를 함유하는 C3-C10헤테로시클릭 고리;
    (d) H;
    (e) C1-C6알킬이거나; 또는
    (f) R5또는 R6을 갖는 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하고,
    각각 선형 또는 고리 형태에서 R7및 R8은 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시 및 카르복시에서 독립적으로 선택되는 3 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며,
    R7및 R8에 의하여 형성된 고리는 선택적으로 페닐 고리에 융합될 수 있고,
    e는 0, 1 또는 2이고;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1 또는 2이며;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    q는 0, 1, 2, 또는 3이다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 에스트로겐 작용물질/길항물질이 하기 화학식 1a의 화합물, 또는 그의 광학 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물인 제약 조성물.
    <화학식 1a>
    식중, G는이고,
    R4는 H, OH, F 또는 Cl이고, B 및 E는 독립적으로 CH 및 N에서 선택된다.
  4. 제3항에 있어서, 상기 에스트로겐 작용물질/길항물질이 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 광학 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물인 제약 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 에스트로겐 작용물질/길항물질이 D-타르트레이트 염 형태인 제약 조성물.
  6. 치료적 유효량의 에스트로겐 작용물질/길항물질 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 비히클을 포함하는, Lp(a)의 혈장 농도의 저하를 위한 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 에스트로겐 작용물질/길항물질이 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 광학 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물인 제약 조성물.
    <화학식 1>
    식중,
    A는 CH2및 NR에서 선택되고,
    B, D 및 E는 독립적으로 CH 및 N에서 선택되고,
    Y는
    (a) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐,
    (b) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 나프틸,
    (c) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬,
    (d) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 C3-C8시클로알케닐,
    (e) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 이루어지는 군에서 선택된 2 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클,
    (f) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 이루어지는 군에서 선택된 2 이하의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클, 또는
    (g) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 이루어지는 군에서 선택된 2 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클 고리가 페닐 고리에 융합된 비시클릭 고리 시스템이고,
    Z1은
    (a) -(CH2)pW(CH2)q-;
    (b) -O(CH2)pCR5R6-;
    (c) -O(CH2)pW(CH2)q-;
    (d) -OCHR2CHR3-; 또는
    (e) -SCHR2CHR3-이고,
    G는
    (a) -NR7R8;
    (b) 선택적으로 인접한 탄소원자에 1 또는 2개의 페닐 고리와 융합되고, 선택적으로 탄소 상에서 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 선택적으로 질소상에서 R4에서 선택되는 화학적으로 적합한 치환체를 갖는,
    (여기서, n은 0, 1 또는 2이고, m은 1, 2 또는 3이며, Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-임); 또는
    (c) 가교되거나 또는 융합되고, R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 탄소수 5 내지 12의 비시클릭 아민이거나; 또는
    Z1및 G는 결합되어일 수 있으며,
    W는
    (a) -CH2-;
    (b) -CH=CH-;
    (c) -O-;
    (d) -NR2-;
    (e) -S(O)n-;
    (f);
    (g) -CR2(OH)-;
    (h) -CONR2-;
    (i) -NR2CO-;
    (j); 또는
    (k) -C≡C-이고;
    R은 수소 또는 C1-C6알킬이며;
    R2및 R3은 독립적으로
    (a) 수소; 또는
    (b) C1-C4알킬이고;
    R4는
    (a) 수소;
    (b) 할로겐;
    (c) C1-C6알킬;
    (d) C1-C4알콕시;
    (e) C1-C4아실옥시;
    (f) C1-C4알킬티오;
    (g) C1-C4알킬술피닐;
    (h) C1-C4알킬술포닐;
    (i) 히드록시(C1-C4)알킬;
    (j) 아릴(C1-C4)알킬;
    (k) -CO2H;
    (l) -CN;
    (m) -CONHOR;
    (n) -SO2NHR;
    (o) -NH2;
    (p) C1-C4알킬아미노;
    (q) C1-C4디알킬아미노;
    (r) -NHSO2R;
    (s) -NO2;
    (t) -아릴; 또는
    (u) -OH이고;
    R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나, 또는 함께 C3-C10카르보시클릭 고리를 형성하고,
    R7및 R8은 독립적으로
    (a) 페닐;
    (b) 포화 또는 불포화의 C3-C10카르보시클릭 고리;
    (c) -O-, -N- 및 -S-에서 선택되는 2 이하의 헤테로원자를 함유하는 C3-C10헤테로시클릭 고리;
    (d) H;
    (e) C1-C6알킬이거나; 또는
    (f) R5또는 R6을 갖는 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하고,
    각각 선형 또는 고리 형태에서 R7및 R8은 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시 및 카르복시에서 독립적으로 선택되는 3 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며,
    R7및 R8에 의하여 형성된 고리는 선택적으로 페닐 고리에 융합될 수 있고,
    e는 0, 1 또는 2이고;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1 또는 2이며;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    q는 0, 1, 2, 또는 3이다.
  8. 제6항에 있어서, 상기 에스트로겐 작용물질/길항물질이 하기 화학식 1a의 화합물, 또는 그의 광학 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물인 제약 조성물.
    <화학식 1a>
    식중, G는이고,
    R4는 H, OH, F 또는 Cl이고, B 및 E는 독립적으로 CH 및 N에서 선택된다.
  9. 제8항에 있어서, 상기 에스트로겐 작용물질/길항물질이 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 광학 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물인 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 에스트로겐 작용물질/길항물질이 D-타르트레이트 염의 형태인 제약 조성물.
  11. (a) 에스트로겐 작용물질/길항물질 및 제약상 허용되는 담체, 비히클 또는희석제를 포함하는 제약 조성물; 및
    (b) 심근 경색 또는 발작을 방지하거나, 혈관 반응성을 유지 또는 개선하거나, 급성 또는 만성 신부전증, 말초동맥 폐색 질환, 관상동맥 질환, 또는 레이노 현상을 치료하거나, 또는 Lp(a)의 혈장 수준을 저하시키기 위한 상기 제약 조성물을 사용하는 방법을 설명하는 처방전을 포함하는,
    심근 경색 또는 발작을 방지하거나, 혈관 반응성을 유지 또는 개선하거나, 급성 또는 만성 신부전증, 말초동맥 폐색 질환, 관상동맥 질환, 또는 레이노 현상을 치료하거나, 또는 Lp(a)의 혈장 수준을 저하시키기 위한 소비자 사용용 키트.
  12. 제11항에 있어서, 상기 에스트로겐 작용물질/길항물질이 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 광학 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물인 키트.
    <화학식 1>
    식중,
    A는 CH2및 NR에서 선택되고,
    B, D 및 E는 독립적으로 CH 및 N에서 선택되고,
    Y는
    (a) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐,
    (b) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 나프틸,
    (c) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 C3-C8시클로알킬,
    (d) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 C3-C8시클로알케닐,
    (e) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 이루어지는 군에서 선택된 2 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로시클,
    (f) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 이루어지는 군에서 선택된 2 이하의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로시클, 또는
    (g) R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 이루어지는 군에서 선택된 2 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로시클 고리가 페닐 고리에 융합된 비시클릭 고리 시스템이고,
    Z1은
    (a) -(CH2)pW(CH2)q-;
    (b) -O(CH2)pCR5R6-;
    (c) -O(CH2)pW(CH2)q-;
    (d) -OCHR2CHR3-; 또는
    (e) -SCHR2CHR3-이고,
    G는
    (a) -NR7R8;
    (b) 선택적으로 인접한 탄소원자에 1 또는 2개의 페닐 고리와 융합되고, 선택적으로 탄소 상에서 1 내지 3개의 치환체로 독립적으로 치환되고, 선택적으로 질소상에서 R4에서 선택되는 화학적으로 적합한 치환체를 갖는,
    (여기서, n은 0, 1 또는 2이고, m은 1, 2 또는 3이며, Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-임); 또는
    (c) 가교되거나 또는 융합되고, R4에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 탄소수 5 내지 12의 비시클릭 아민이거나; 또는
    Z1및 G는 결합되어일 수 있으며,
    W는
    (a) -CH2-;
    (b) -CH=CH-;
    (c) -O-;
    (d) -NR2-;
    (e) -S(O)n-;
    (f);
    (g) -CR2(OH)-;
    (h) -CONR2-;
    (i) -NR2CO-;
    (j); 또는
    (k) -C≡C-이고;
    R은 수소 또는 C1-C6알킬이며;
    R2및 R3은 독립적으로
    (a) 수소; 또는
    (b) C1-C4알킬이고;
    R4는
    (a) 수소;
    (b) 할로겐;
    (c) C1-C6알킬;
    (d) C1-C4알콕시;
    (e) C1-C4아실옥시;
    (f) C1-C4알킬티오;
    (g) C1-C4알킬술피닐;
    (h) C1-C4알킬술포닐;
    (i) 히드록시(C1-C4)알킬;
    (j) 아릴(C1-C4)알킬;
    (k) -CO2H;
    (l) -CN;
    (m) -CONHOR;
    (n) -SO2NHR;
    (o) -NH2;
    (p) C1-C4알킬아미노;
    (q) C1-C4디알킬아미노;
    (r) -NHSO2R;
    (s) -NO2;
    (t) -아릴; 또는
    (u) -OH이고;
    R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나, 또는 함께 C3-C10카르보시클릭 고리를 형성하고,
    R7및 R8은 독립적으로
    (a) 페닐;
    (b) 포화 또는 불포화의 C3-C10카르보시클릭 고리;
    (c) -O-, -N- 및 -S-에서 선택되는 2 이하의 헤테로원자를 함유하는 C3-C10헤테로시클릭 고리;
    (d) H;
    (e) C1-C6알킬이거나; 또는
    (f) R5또는 R6을 갖는 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하고,
    각각 선형 또는 고리 형태에서 R7및 R8은 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 히드록시 및 카르복시에서 독립적으로 선택되는 3 이하의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며,
    R7및 R8에 의하여 형성된 고리는 선택적으로 페닐 고리에 융합될 수 있고,
    e는 0, 1 또는 2이고;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1 또는 2이며;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    q는 0, 1, 2, 또는 3이다.
  13. 제11항에 있어서, 상기 에스트로겐 작용물질/길항물질이 하기 화학식 1a의 화합물, 또는 그의 광학 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물인 키트.
    <화학식 1a>
    식중, G는이고,
    R4는 H, OH, F 또는 Cl이고, B 및 E는 독립적으로 CH 및 N에서 선택된다.
  14. 제13항에 있어서, 상기 에스트로겐 작용물질/길항물질이 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 또는 그의 광학 또는 기하학적 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄염 또는 전구약물인 키트.
  15. 제14항에 있어서, 상기 에스트로겐 작용물질/길항물질이 D-타르트레이트 염의 형태인 키트.
KR1020010063882A 2000-10-17 2001-10-17 혈관 건강의 개선을 위한 방법 및 키트 KR20020030725A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24153200P 2000-10-17 2000-10-17
US60/241,532 2000-10-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20020030725A true KR20020030725A (ko) 2002-04-25

Family

ID=22911075

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020010063882A KR20020030725A (ko) 2000-10-17 2001-10-17 혈관 건강의 개선을 위한 방법 및 키트

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6620806B2 (ko)
EP (1) EP1199071B1 (ko)
JP (1) JP2002145773A (ko)
KR (1) KR20020030725A (ko)
AT (1) ATE326962T1 (ko)
AU (1) AU778095B2 (ko)
CA (1) CA2358840C (ko)
CY (1) CY1105066T1 (ko)
DE (1) DE60119868T2 (ko)
DK (1) DK1199071T3 (ko)
ES (1) ES2263562T3 (ko)
HU (1) HUP0104338A3 (ko)
IL (1) IL145876A0 (ko)
MY (1) MY121479A (ko)
NZ (1) NZ514847A (ko)
PT (1) PT1199071E (ko)
TW (1) TWI303990B (ko)
ZA (1) ZA200108444B (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7670612B2 (en) * 2002-04-10 2010-03-02 Innercap Technologies, Inc. Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same
US7572780B2 (en) 2003-01-21 2009-08-11 Dimera, Incorporated Method and kit for reducing the symptoms of peripheral vascular disease
MY151322A (en) * 2004-04-30 2014-05-15 Bayer Ip Gmbh Management of breakthrough bleeding in extended hormonal contraceptive regimens
US20060106647A1 (en) * 2004-11-18 2006-05-18 Brummel Anthony C Method and apparatus for determining pharmacy order parameters based on patient context data

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997031640A1 (en) * 1996-02-28 1997-09-04 Pfizer Inc. Combination therapy for osteoporosis
JPH107562A (ja) * 1996-02-28 1998-01-13 Pfizer Inc 骨粗鬆症を治療する併用療法−ポリホスホネートまたはプロゲスチンおよびエストロゲンアゴニスト
WO1999063974A2 (en) * 1998-06-11 1999-12-16 Endorecherche, Inc. Selective estrogen receptor modulator in combination with denydroepiandrosterone (dhea) or analogues
US6124346A (en) * 1996-11-15 2000-09-26 Pfizer Inc. Estrogen agonist/antagonists treatment of atherosclerosis

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204284B1 (en) 1991-12-20 2001-03-20 American Cyanamid Company Use of 1-(substitutedphenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes for the treatment of chemical dependencies
US5770609A (en) 1993-01-28 1998-06-23 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US5595722A (en) 1993-01-28 1997-01-21 Neorx Corporation Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels
US5407955A (en) * 1994-02-18 1995-04-18 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol and inhibiting smooth muscle cell proliferation, restenosis, endometriosis, and uterine fibroid disease
US6562862B1 (en) * 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
US5552412A (en) 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
US5726168A (en) 1995-10-12 1998-03-10 Eli Lilly And Company Lipophilic benzothiophenes
UA51676C2 (uk) 1995-11-02 2002-12-16 Пфайзер Інк. (-)цис-6(s)-феніл-5(r)[4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрагідронафталін-2-ол d-тартрат, спосіб його одержання, спосіб лікування захворювань, що піддаються лікуванню агоністами естрогену, та фармацевтична композиція
TW442286B (en) 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
US5747509A (en) * 1996-06-03 1998-05-05 Schering Aktiengesellschaft Method for lowering plasma levels of lipoprotein(a)
AR008155A1 (es) 1996-09-06 1999-12-09 Smithkline Beecham Corp Uso de un compuesto de formula i para preparar un medicamento util para tratar y prevenir la enfermedad cardiovascular post menopausica en mujeres.
US6114395A (en) * 1996-11-15 2000-09-05 Pfizer Inc. Method of treating atherosclerosis
US6034102A (en) 1996-11-15 2000-03-07 Pfizer Inc Atherosclerosis treatment
AU9025898A (en) 1997-08-21 1999-03-08 American Home Products Corporation Solid phase synthesis of 2,3-disubstituted indole compounds
US5990129A (en) 1997-09-23 1999-11-23 Eli Lilly And Company Methods for regulating trkA expression
US5968918A (en) 1997-10-17 1999-10-19 Kanda; Iwao Method for the prevention of coronary artery spasm
DE19812204A1 (de) 1998-03-19 1999-11-04 Plantamed Arzneimittel Gmbh Verwendung von Extrakten aus Cimicifuga racemosa und Belamcanda sinensis als estrogenartiges organselektives Arzneimittel ohne uterotrope Wirkung
CO5271696A1 (es) * 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Procedimiento para reducir la morbilidad y el riesgo de mortalidad

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997031640A1 (en) * 1996-02-28 1997-09-04 Pfizer Inc. Combination therapy for osteoporosis
JPH107562A (ja) * 1996-02-28 1998-01-13 Pfizer Inc 骨粗鬆症を治療する併用療法−ポリホスホネートまたはプロゲスチンおよびエストロゲンアゴニスト
US6124346A (en) * 1996-11-15 2000-09-26 Pfizer Inc. Estrogen agonist/antagonists treatment of atherosclerosis
WO1999063974A2 (en) * 1998-06-11 1999-12-16 Endorecherche, Inc. Selective estrogen receptor modulator in combination with denydroepiandrosterone (dhea) or analogues

Also Published As

Publication number Publication date
ES2263562T3 (es) 2006-12-16
DE60119868D1 (de) 2006-06-29
IL145876A0 (en) 2002-07-25
US20020156090A1 (en) 2002-10-24
HU0104338D0 (en) 2001-12-28
CA2358840A1 (en) 2002-04-17
EP1199071A3 (en) 2003-10-29
JP2002145773A (ja) 2002-05-22
MY121479A (en) 2006-01-28
ZA200108444B (en) 2003-04-15
US6620806B2 (en) 2003-09-16
EP1199071B1 (en) 2006-05-24
TWI303990B (en) 2008-12-11
AU778095B2 (en) 2004-11-18
HUP0104338A2 (hu) 2002-07-29
PT1199071E (pt) 2006-09-29
CA2358840C (en) 2007-02-13
DE60119868T2 (de) 2006-11-30
HUP0104338A3 (en) 2004-06-28
NZ514847A (en) 2003-06-30
AU7939201A (en) 2002-04-18
EP1199071A2 (en) 2002-04-24
CY1105066T1 (el) 2010-03-03
ATE326962T1 (de) 2006-06-15
DK1199071T3 (da) 2006-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100463964B1 (ko) 폐경후 여성의 비뇨생식기 건강을 분석, 증진 또는유지하는 방법
US7030157B2 (en) Pharmaceutical compositions, kits and methods comprising combinations of estrogen agonists/antagonists, estrogens and progestins
KR20010083135A (ko) 골다공증을 치료하고 콜레스테롤 수치를 저하시키기 위한조성물 및 방법
US20090264413A1 (en) Compositions and Methods for Treating Female Sexual Dysfunction
US20050288325A1 (en) Therapy for andropause using estrogen agonists/antagonists and testosterone
KR100402562B1 (ko) 이병률 및 치사 위험성을 감소시키기 위한 약학 조성물
US20050014783A1 (en) Use of Rho-kinase inhibitors in the treatment of aneurysm and cardiac hypertrophy
KR20010070500A (ko) 테스토스테론 증가에 반응하여 나타나는 상태에 대한 치료조성물 및 방법
JP2003119155A (ja) 女性の性機能障害の治療及び女性の性機能障害の治療に有用な化合物の同定方法
EP1254662A2 (en) Methods and kits for treating depression or preventing deterioration of cognitive function
AU594880B2 (en) Doxazosin as an anti-atherosclerosis agent
KR20020030725A (ko) 혈관 건강의 개선을 위한 방법 및 키트
WO2023175136A1 (en) Combination of dasatinib and lovastatin for use in methods for the treatment of cardiac fibrosis
AU2002345297A1 (en) Pharmaceutical compositions, kits and methods comprising combinations of estrogen agonists/antagonists, estrogens and progestins

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application