KR20010083135A - 골다공증을 치료하고 콜레스테롤 수치를 저하시키기 위한조성물 및 방법 - Google Patents

골다공증을 치료하고 콜레스테롤 수치를 저하시키기 위한조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 골 형성을 촉진시키고/시키거나 골 손실을 방지하고 혈중 콜레스테롤 수치를 저하시키는데 유용한 방법, 약학 조성물 및 키트(kit)에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 제 1 활성 성분으로서 에스트로겐 작용제/길항제, 제 2 활성 성분으로서 스타틴, 및 약학적으로 허용가능한 비히클(vehicle), 담체 또는 희석제로 구성된다. 본 발명의 조성물 및 치료 방법은 에스트로겐 투여와 관련된 불리한 영향들이 수반될 가능성이 매우 적으면서도 상당한 효과를 나타낸다.

Description

골다공증을 치료하고 콜레스테롤 수치를 저하시키기 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING OSTEOPOROSIS AND LOWERING CHOLESTEROL}
본 발명은 에스트로겐 작용제/길항제 및 스타틴, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 배합물을 함유하는 약학 조성물, 이러한 배합물을 함유하는 키트(kit), 및 골 손실을 방지하고/하거나 골의 형성을 촉진시키고 혈중 지질의 양을 저하시키기 위해 상기 배합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 상기 조성물 및방법은 골다공증, 골의 파쇄 또는 결핍증, 원발성 또는 속발성 갑상선기능 항진증, 치주 질환, 전이성 골 질환 또는 골용해성 골 질환을 앓고 있거나 또는 정형외과적이나 구강외과적 수술을 받은 개체를 치료하는데 유용하며, 심혈관 질환, 죽상경화증 및 고지질혈증을 앓고 있거나 심장 질환의 위험 증후를 나타내는 개체를 치료하는데 유용하다.
에스트로겐은 혈관 질환의 발달에 영향을 미칠 수 있는, 혈청중 지질 농도, 응고 및 섬유소 용해계, 산화방지계 및 기타 혈관-작용성 분자들(예를 들어, 산화질소 및 프로스타글란딘)의 생산 체계를 변화시킨다.
혈청중 지질 농도에 대한 에스트로겐 치료법의 효과는 대부분 아포단백질 유전자의 간내 발현에 대한 에스트로겐-수용체-매개된 효과로부터 유래할 수 있다. 대규모의 임의화 제어시행 연구(문헌[The Writing Group for the PEPI Trial,JAMA,273, 199-208, 1995(Erratum,JAMA, 274, 1676, 1995)] 참조)를 비롯한 대다수의 연구로부터, 폐경후의 여성에 대해 수행된 에스트로겐 치료법이 혈청중 총 콜레스테롤 수치 및 저밀도 지단백(LDL) 콜레스테롤 농도를 감소시키고, 혈청중 고밀도 지단백(HDL) 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 농도를 증가시키며, 혈청중 Lp(a) 지단백 농도를 감소시킨다는 결과가 보고되었다. 몇몇 응고 및 섬유소 용해성 단백질 유전자의 간내 발현은 또한 에스트로겐 수용체를 통해 에스트로겐으로 조절된다.
스타틴은 콜레스테롤 생합성 경로에서 초기 속도 제한 단계인 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A(HMG-CoA)의 메발로네이트로의 전환 단계를 촉진시키는HMG-CoA 리덕타제를 저해한다. 스타틴은 이러한 효과에 의해 강력한 지질 강하제로서 여겨진다. 스타틴의 골-형성 효과는 아마도 골 형태발생 단백질-2(BMP-2)와 같은 성장 인자를 자극함으로써 골 형성 속도를 증가시키는 능력으로부터 유래할 수도 있다(먼디(Mundy, G) 등의 문헌[Science,286, 1946-1949, 1999] 참조).
스타틴은 미국 특허 제 4,444,784 호에 개시된 심바스타틴, 미국 특허 제 4,346,227 호에 개시된 프라바스타틴, 미국 특허 제 5,502,199 호에 개시된 세리바스타틴, 미국 특허 제 3,983,140 호에 개시된 메바스타틴, 미국 특허 제 4,448,784 호 및 제 4,450,171 호에 개시된 벨로스타틴, 미국 특허 제 4,739,073 호에 개시된 플루바스타틴, 미국 특허 제 4,804,770 호에 개시된 콤팩틴, 미국 특허 제 4,231,938 호에 개시된 로바스타틴, 유럽 특허원 공개공보 제 738 510 A2 호에 개시된 달바스타틴, 유럽 특허원 공개공보 제 363 934 A1 호에 개시된 플루인도스타틴, 미국 특허 제 4,681,893 호에 개시된 아토르바스타틴, 미국 특허 제 5,273,995 호에 개시된 아토르바스타틴 칼슘, 미국 특허 제 4,450,171 호에 개시된 디하이드로콤팩틴, 미국 특허 제 5,260,440 호에 개시된 ZD-4522, 미국 특허 제 5,082,859 호에 개시된 베르바스타틴, 및 미국 특허 제 5,102,888 호에 개시된 NK-104와 같은 화합물을 포함한다.
고농도의 혈중 콜레스테롤 및 혈중 지질은 죽상경화증의 개시와 관련된 증상들이다. 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A 리덕타제(HMG-CoA 리덕타제)의 저해제가 사람에 있어서 혈장 콜레스테롤, 특히 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C)의 양을 저하시키는데 효과적이라는 사실은 널리 공지되어 있다(브라운(Brown) 및골드스타인(Goldstein)의 문헌[New England Journal of Medicine,305, 515-517, 1981] 참조). LDL-C 양을 저하시키면 관상 심장 질환으로부터 보호될 수 있다는 사실이 밝혀져 있다(예를 들어, 문헌[The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S),Lancet,344, 1383-89, 1994]; 및 쉐퍼드(Shepherd, J.) 등의 문헌[Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia,New England Journal of Medicine, 333, 1301-07, 1995]을 참조한다).
관상 심장 질환은 발생빈도 및 중증도가 지질 프로파일(profile), 당뇨병의 존재 및 개체의 성별에 의해 영향을 받는 다인자성 질환이다. 발생빈도는 또한 고혈압에 부차적인 흡연 및 좌심실 비대증에 의해 영향을 받는다. 관상 심장 질환의 위험율을 유의적인 수준으로 감소시키기 위해, 전체적인 위험 요소들을 관리하는 것이 중요하다. 예를 들면, 고혈압을 치료하기 위한 시도만으로는 관상 심장 질환에 기인한 심혈관 사망률을 완전히 정규화할 수 없다. 관상 동맥 질환을 갖든 갖지 않든 콜레스테롤 합성 저해제로 환자를 치료하면 심혈관 병적 상태가 나타날 발생빈도 및 사망 위험율이 감소한다.
심혈관 질환의 발생빈도는 부분적으로는 위험 인자들 및 호르몬들간의 차이에 기인하여 남성과 여성에 따라 상당히 다르다(바레트-코너(Barrett-Connor E.)의 문헌[Circulation,95,252-64, 1997] 참조). 죽상경화증의 발생빈도는 폐경전 여성에서는 낮고, 폐경후 여성에서는 증가하며, 에스트로겐 치료를 받은 폐경후 여성에서는 폐경전의 수치로 감소한다(바레트-코너의 문헌[Circulation,95, 252-64, 1997]; 스탐퍼(Stampfer M.J.) 등의 문헌[New England Journal of Medicine, 325, 756-62, 1991]; 그라디(Grady D.) 등의 문헌[Ann. Intern. Med.,117, 1016-37, 1992] 참조). 최근까지, 에스트로겐의 죽상경화증 예방 효과는 혈청중 지질 농도에 대한 상기 호르몬의 효과에서 주로 기인하였다. 그러나, 에스트로겐-유도된 혈청중 지질 수치의 변화는 단지 에스트로겐에서 관찰되는 임상적인 이점들의 대략 ⅓에 해당할 뿐이다(그라디 등의 문헌[Ann. Intern. Med.,117,1016-37, 1992]; 멘델손(Mendelsohn M.E.) 및 카라스(Karas R.H.)의 문헌[Curr. Opin. Cardiol., 9, 619-26, 1994]; 부쉬(Bush T.L.) 등의 문헌[Circulation, 75, 1102-9, 1987] 참조). 그러나, 그럼에도 불구하고 상기 결과는 중요한 의미를 가질 수 있다. 또한 혈관에 대한 에스트로겐의 직접적인 작용이 실질적으로 에스트로겐의 심혈관 보호 효과에 기여한다는 사실이 밝혀져 있다(멘델손의 문헌[Curr. Opin. Cardiol.,9,619-26, 1994]; 파르해트(Farhat M.Y.) 등의 문헌[FASEB J.,10,615-24, 1996] 참조).
에스트로겐 호르몬은 투여시 바람직하지 않을 수 있는 다른 영향들을 나타낼 수 있지만, 남성과 여성 모두의 혈관 시스템에 현저한 효과를 미친다. 에스트로겐은 혈관을 더욱 확장시키고 상해에 대한 혈관의 반응과 죽상경화증의 발달을 저해한다. 에스트로겐-유도된 혈관확장은 에스트로겐을 투여한지 5 내지 20분내에 일어나며 유전자 발현상의 변화에 의해 좌우되지 않으므로, 에스트로겐의 이러한 작용은 때때로 "비유전자성(nongenomic)"으로 지칭된다. 혈관 상해에 대한 반응의에스트로겐-유도된 저해 효과 및 에스트로겐의 죽상경화증 예방 효과는 에스트로겐으로 치료한지 수시간 또는 수일에 걸쳐 나타나며, 혈관 조직에서의 유전자 발현상의 변화에 의해 좌우되므로, 이러한 작용은 때때로 "유전자성(genomic)"으로 지칭된다.
에스트로겐 수용체에는 에스트로겐 수용체 α와 에스트로겐 수용체 β의 2가지가 있으며, 이들은 모두 스테로이드계 호르몬 수용체의 상위그룹(superfamily)에 속하는 구성요소들이다(월터(Walter P.) 등의 문헌[Proc. Nad. Acad. Sci. USA,82, 7889-93, 1985]; 퀴퍼(Kuiper G.G.J.M.) 등의 문헌[Proc. Nad. Acad. Sci. USA,93, 5925-30, 1996] 참조). 에스트로겐 수용체 α 및 β는 상당한 상동성을 가지며, 모든 스테로이드계 호르몬 수용체와 같이 이들이 활성화될 때 유전자 발현에 변화를 일으키는 전사 인자들이다(월터 등의 문헌[Proc. Nad. Acad. Sci. USA,82, 7889-93, 1985]; 퀴퍼 등의 문헌[Proc. Nad. Acad. Sci. USA,93, 5925-30, 1996]; 시바타(Shibata H.) 등의 문헌[Recent Prog. Horm. Res.,52,141-65, 1997]; 에반스(Evans, R.M.)의 문헌[Science, 240,889-95, 1988]; 브라운(Brown M.)의 문헌[Hematol. Oncol. Clin. North Am.,8, 101-12, 1994] 참조). 혈관은 평활근 세포 및 상피 세포 연결체를 함유하는 벽을 갖는 복합 구조체이다. 혈관 상피 세포 및 평활근 세포는 높은 친화성으로 에스트로겐과 결합하며(멘델손 등의 문헌[Curr. Opin. Cardiol.,9,619-26, 1994]; 파르해트 등의 문헌[FASEB J.,10,615-24, 1996] 참조), 에스트로겐 수용체 α는 여성과 남성 모두의 혈관 세포에서 동일하였을 뿐만 아니라(카라스의 등의 문헌[Circulation, 89, 1943-50, 1994]; 로소르도(Losordo D.W.) 등의 문헌[Circulation, 89, 1501-10, 1994]; 벤코브(Venkov C.D.) 등의 문헌[Circulation, 94, 727-33, 1996]; 킴-슐츠(Kim-Schulze S.) 등의 문헌[Circulation, 94, 1402-7, 1996]; 콜린-글라서(Caulin-Glaser T.) 등의 문헌[J. Clin. Invest, 98, 36-42, 1996] 참조), 심근 세포에서도 동일하였다(그로헤(Grohe C.) 등의 문헌[FEBS Lett.,416,107-12, 1997] 참조).
에스트로겐 수용체 α는 혈관의 평활근 세포 및 상피 세포에서 특정한 목표 유전자를 활성화시킨다(카라스의 등의 문헌[Circulation, 89, 1943-50, 1994]; 벤코브 등의 문헌[Circulation, 94, 727-33, 1996]; 킴-슐츠 등의 문헌[Circulation, 94, 1402-7, 1996]; 콜린-글라서 등의 문헌[J. Clin. Invest, 98, 36-42, 1996]; 코이케(Koike H.) 등의 문헌[J. Vasc. Surg.,23, 477-82, 1996] 참조). 에스트로겐 수용체 β는 에스트로겐 수용체 α와 구조적으로 그리고 작용적으로 상이하다. 작용성 에스트로겐 수용체 β도 또한 심근 세포에 존재하며, 여기서 이 수용체는 산화질소 신타제의 발현을 조절한다.
골은 교체되는 조직이다. 새로운 골을 생산하는 조골세포 및 골을 파괴하는 파골세포는 골 항상성의 균형을 유지시킨다. 이들 세포의 활성은 다수의 사이토킨 및 성장 인자들에 의해 조절되며, 이들 사이토킨 및 성장 인자들은 대부분 밝혀져 있으며 클로닝되고 있다(먼디의 문헌[Clin. Orthop.,324,24-28, 1996] 및 먼디의 문헌[J. Bone Miner. Res.,8, S505-10, 1993] 참조).
골 형성을 자극하는 성장 인자들은 밝혀져 있다. 이들중에는 변환성 성장 인자, 헤파린-결합성 성장 인자(산성 및 염기성 섬유아세포 성장 인자), 인슐린-유사 성장 인자(인슐린-유사 성장 인자 I 및 인슐린-유사 성장 인자 II), 및 골 형태발생 단백질(BMP)로 지칭되는 최근에 밝혀진 단백질 그룹이 있다. 이들 성장 인자들은 모두 골 세포 뿐만 아니라 다른 유형의 세포에 대해서도 영향을 미친다. BMP는 넓은 범위의 변환성 성장 인자 β 상위그룹에 속하는 신규한 인자이다. BMP는 워즈니(Wozney J.) 등의 문헌[Science,242, 1528-34, 1988]에서 초기에 탈미네랄화된 골의 추출물내에서 생물학적 활성을 나타내는 특징을 갖는 것으로 밝혀져 있다(우리스트(Urist M.)의 문헌[Science, 150, 893-99, 1965] 참조). 재조합 BMP 2 및 BMP 4는 이들이 래트(rat)의 피하 조직에 국소적으로 주입될 때 새로운 골의 형성을 유도할 수 있다(워즈니의 문헌[Molec. Reprod. Dev.,32, 160-67, 1992] 참조). 이들 인자들은 정상적인 조골세포가 분화됨에 따라 발현되며, 조골세포의 분화 및 시험관내에서의 골 결절의 형성을 자극할 뿐만 아니라 생체내에서의 골의 형성도 자극하는 것으로 알려져 있다(해리스(Harris S.) 등의 문헌[J. Bone Miner. Res., 9, 855-63, 1994] 참조).
조골세포가 그의 전구체로부터 성숙한 골-형성 세포로 분화됨에 따라, 이들은 다수의 효소들 및 골 기질의 구조 단백질들(예를 들어, 1형 콜라겐, 오스테오칼신, 오스테오폰틴 및 알칼리성 포스파타제)을 발현시키고 분비한다(스테인(Stein G.) 등의 문헌[Curr. Opin. Cell Biol., 2, 1018-27, 1990] 및 해리스 등의 상기 문헌[1994] 참조). 이들은 또한 골 기질에 저장된 다수의 성장 조절 펩타이드들을 합성하며, 정상적인 골을 형성하는 공정을 담당하는 것으로 추정된다. 이들 성장 조절 펩타이드는 BMP를 포함한다(해리스 등의 상기 문헌[1994] 참조). 태아 래트의 두개관 조골세포의 일차 배양물에 대한 연구 결과에서, BMP 1, 2, 3, 4 및 6은 배양 세포들에 의해서 미네랄화된 골의 결절이 형성되기 전에 발현된다(해리스 등의 상기 문헌[1994] 참조). 알칼리성 포스파타제, 오스테오칼신 및 오스테오폰틴과 같이, BMP는 배양된 조골세포들이 증식하고 분화함에 따라 발현된다.
폐경전 여성에서, 난소에 의해서 생산된 17β-에스트라디올은 체내에서 순환되는 주요한 에스트로겐이다. 혈청중 에스트라디올 농도는 사춘기전 소녀에서는 낮고 초경(menarche)시에는 증가한다. 여성에서, 상기 농도는 난포기의 약 100pg/㎖(367pmol/ℓ) 내지 배란시의 약 600pg/㎖(2200pmol/ℓ)이다. 상기 농도는 임신 중에는 거의 20,000pg/㎖(70,000pmol/ℓ)까지 상승될 수 있다. 폐경후, 혈청중 에스트라디올 농도는 비슷한 연령의 남성과 유사하거나 그보다 낮은 수치(5 내지 20pg/㎖[18 내지 74pmol/ℓ])로 떨어진다(문헌[Yen, S.S.C. and Jaffe, R.B. eds., Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology and Clinical Management, 3rd ed., Philadelphia: W.B. Saunders, 1991] 참조).
유방암은 호르몬-의존성 질환이다. 난소의 기능이 정지된 여성중 에스트로겐 보충요법을 한번도 받은 적이 없는 여성에서는 유방암이 발달하지 않는다. 이 질환의 발병률에 대한 여성 대 남성의 비율은 약 150:1이다. 많은 연구 결과들로부터, 호르몬들이 상기 질환의 촉진자로서 결정적인 역할을 수행한다는 사실이 확인되었다. 대부분의 상피암에서, 발생빈도 대 연령의 로그-로그 그래프는 전체 수명에 걸쳐 발생빈도가 매년마다 직선상으로 증가하는 경향을 나타낸다. 유방암에 대한 유사한 그래프에서도 동일한 직선상의 증가가 나타나지만, 폐경기 연령에서는그 기울기가 감소하기 시작한다. 여성의 일생에서 유방암 발생빈도에 큰 영향을 미치는 시점에는 3가지가 있는데, 첫 번째는 초경을 시작하는 연령이고, 두 번째는 정상적인 기간동안 첫 임신을 하였던 연령이며, 마지막은 폐경기의 연령이다. 16세에 초경을 경험한 여성은, 12세에 초경을 경험한 여성에서 일생동안 유방암이 발생할 수 있는 위험율의 단지 50 내지 60%의 위험율을 갖는다. 유사하게, 중년(52세)에 이르기 전 10년 전에 자연적으로 유도되었던지 또는 수술적으로 유도되었던지 간에 폐경을 경험한 여성은 일생동안 유방암이 발생할 수 있는 위험율이 약 35% 만큼 감소한다. 18세에 이를 때까지 정상적인 기간동안 첫 임신을 하였던 여성은 아이를 낳지 않은 여성이 갖는 유방암 발생 위험율의 30 내지 40%를 갖는다. 즉, 월경 기간-특히 정상적인 기간동안 첫 임신하기 전의 기간-이 전체 유방암 발생 위험율의 주요인이다. 이 인자가 다양한 나라들간에 나타나는 유방암 발생율 편차의 70 내지 80%를 차지할 수 있다.
이러한 국제적인 편차는 호르몬적 발암현상에서 가장 중요한 단서들중 일부를 제공한다. 북미에서 80세까지 산 여성에서 침윤성 유방암이 발달할 확률은 1/9이다. 아시아의 여성은 북미 또는 서유럽의 여성이 갖는 유방암 발생 위험율의 1/5 내지 1/10의 위험율을 갖는다. 아시아의 여성은 실질적으로 더욱 낮은 에스트로겐 및 프로게스테론 농도를 갖는다. 서유럽 환경에서 살고 있는 아시아계 여성은 서유럽 여성들과 동일한 위험율을 가지므로, 이러한 차이는 유전학적 요인으로는 설명될 수 없다. 서유럽에 살고 있는 아시아계 여성은 아시아 지역에 살고 있는 아시아계 여성과 신장과 체중면에서 현저히 다른데, 신장과 체중은 초경을 시작하는 연령을 결정하는 조절자이므로 에스트로겐의 혈장 농도에 대해 상당한 영향을 미친다(문헌[Lippman, M.E., Breast Cancer, Chapter 91, Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th ed., 1998] 참조). 따라서, 에스트로겐이 건강을 유지시키는데 있어서 유리한 효과를 부여함에도 불구하고, 에스트로겐의 투여는 또한 유방암이 발생할 위험율을 증가시키는 것과 같이 개체의 건강에 대해 불리한 영향을 야기할 수도 있다.
미국 여성은 자연적으로 평균 연령 50 내지 51세에 폐경을 겪는다. 난소가 퇴화함에 따라, 뇌하수체성 고나도트로핀에 대한 반응(난포자극호르몬[FSH] 및 황체형성호르몬[LH])이 감소하여, 초기에는 난포기(즉, 월경 주기)가 더 짧아지고, 배란이 거의 일어나지 않으며, 프로게스테론의 생산이 감소하고, 월경 주기가 더욱 불규칙하게 된다. 결국, 난포가 반응하지 못하고 에스트로겐을 생산하지 못하게 된다. 여성이 생식 능력을 잃게 되는 전이기는 폐경전에 시작된다. 이러한 시기를 갱년기 또는 폐경전후기라 지칭되지만, 많은 사람들은 폐경기라 부른다.
조기 폐경은 알지 못하는 원인으로 40세 전에 배란이 되지 않는 상태를 지칭한다. 이러한 조기 폐경은 흡연, 높은 위치에서의 생활 또는 열악한 영양 상태와 관련될 수 있다. 인위적인 폐경은 난소절제술, 화학치료법, 골반의 방사선 치료, 또는 난소로의 혈액 공급이 불충분하게 되는 임의의 공정으로부터 야기될 수 있다.
본 발명의 조성물 및 방법은 골 형성을 촉진시키고, 혈중 콜레스테롤 수치를 저하시키며 고지질혈증을 치료하는 작용을 한다. 본 발명의 조성물 및 방법은 상기 효과를 나타내면서도 에스트로겐 투여와 관련된 불리한 영향들이 수반될 가능성이 매우 적다. 임의의 한 가지 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제를 투여하면 골 손실을 예방하는 효과와 스타틴과는 다른 방식으로 나타나는 지질 강하 효과가 수득된다. 에스트로겐 작용제/길항제 및 스타틴으로 복합 처방할 때 수득되는 전체적인 복합 효과는 이로운 효과이며 에스트로겐 투여에 기인한 불리한 영향이 거의 나타나지 않는다.
본 발명은 에스트로겐 투여와 관련하여 수반될 수 있는 불리한 영향들을 거의 나타내지 않으면서 골 손실을 방지하고/하거나 골의 형성을 촉진시키고 혈중 콜레스테롤의 수치를 저하시키기 위한 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
도 1은 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올(PPTN) 및 17β-에스트라디올의 인간 에스트로겐 수용체에 대한 경잭적 결합을 나타내는 로그(log)-선형 그래프이다. X축은 수용체에 결합된 방사성표지된 에스트로겐의 백분율을 나타낸다. Y축은 첨가된 리간드(ligand)의 몰농도를 나타낸다. 수치는 평균 ± 표준편차이다.
본 발명은 골 형성을 촉진시키고/시키거나 골 손실을 방지하며 혈중 콜레스테롤 수치를 저하시키는데 유용한 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 에스트로겐 작용제/길항제 및 스타틴, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클(vehicle) 또는 희석제로 구성된다. 상기 조성물은 에스트로겐 작용제/길항제 및 스타틴을 개별적으로 투여하였을 때의 개개의 효과들의 부가적인 효과, 또는 이러한 개개의 효과들의 합보다 더 큰 효과를 발휘한다.
본 발명의 제 2 양태는 골 형성을 촉진시키고/시키거나 골 손실을 방지하며 혈중 콜레스테롤 수치를 저하시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 본원에기술한 바와 같은 효과량의 약학 조성물을 투여하는 방법 또는 조성물의 활성 성분들을 동시에 투여하는 방법을 포함한다.
본 발명의 제 3 양태는 에스트로겐 투여와 관련된 불리한 영향들이 수반될 가능성이 매우 적은, 골 형성을 촉진시키고/시키거나 골 손실을 방지하며 혈중 콜레스테롤 수치를 저하시키기 위한 조성물 및 방법이다.
제 4 양태로서, 본 발명은 골 형성을 촉진시키고/시키거나 골 손실을 방지하며 혈중 콜레스테롤 수치를 저하시키기 위한 소비자용 키트를 제공한다. 이러한 키트는 (a) 에스트로겐 작용제/길항제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물, (b) 스타틴 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물, 및 선택적으로 (c) 골 형성을 촉진시키고/시키거나 골 손실을 방지하며 혈중 콜레스테롤 수치를 저하시키기 위해 상기 약학 조성물들을 사용하는 방법 또는 이러한 효과들과 관련된 또다른 특정 증상이 적혀져 있는 설명서를 포함한다. 상기 설명서에는 또한 상기 키트가 골 형성을 촉진시키고/시키거나 골 손실을 방지하며 혈중 콜레스테롤 수치를 저하시키기 위해 사용될 수 있으면서도 에스트로겐 투여와 관련된 불리한 영향들이 수반될 가능성이 매우 적으며, 이러한 효과들과 관련된 또다른 특정 증상에 사용할 수 있음이 표시되어 있을 수 있다. 상기 키트에 함유된 에스트로겐 작용제/길항제 및 스타틴은 선택적으로는 동일한 약학 조성물로 배합될 수도 있다.
제 5 양태로서, 본 발명은 골 형성을 촉진시키고/시키거나 골 손실을 방지하며 혈중 콜레스테롤 수치를 저하시키기 위한 약제를 제조하기 위한, 본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제 및 스타틴의 용도를 제공한다. 이러한 효과는 또한 에스트로겐 투여와 관련된 불리한 영향들이 수반될 가능성이 거의 없이 상기 약제에 의해 달성될 수 있다.
본 발명은 골 형성을 촉진시키고/시키거나 골 손실을 방지하며 혈중 콜레스테롤 수치를 저하시키고 고지질혈증을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 달리 지시되지 않는 한, 하기 용어는 이하에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, "제한" 및 "치료"는 상호교환적인 용어로서 본원에 사용된 바와 같은 "제한하는" 및 "치료하는"도 마찬가지로 상호교환적으로 사용되며, 방지하는 치료(예를 들어, 예방적인 치료) 및 완화적 치료, 또는 예방적이거나 완화적인 치료를 제공하는 행위를 포함한다. 상기 용어들은 골 결핍 증후군의 발달을 지연시키고/시키거나 발달할 것이거나 발달할 것이 예상되는 상기 증후군의 중중도를 감소시키는 조치를 포함한다. 상기 용어는 더 나아가 기존의 골 또는 연골 결핍증을 개선시키고, 추가적인 결핍을 방지하며, 이러한 결핍증을 야기하는 내부의 대사적 원인들을 개선시키거나 방지하고, 골의 흡수를 방지하거나 역전시키고/시키거나 골의 성장을 촉진시키는 조치를 포함한다. 즉, 상기 용어들은 연골, 골 또는 골격의 결핍증을 앓고 있거나 이러한 결핍증이 발달할 가능성이 있는 척추동물 개체에 이로운 결과들이 부여됨을 지시하는 것이다. "골 결핍증"이란 골 형성율 대 골 흡수율의 비율에서의 불균형을 의미하며, 개질되지 않을 경우, 이러한 질환을 앓고 있는 개체는 바람직한 수준보다 더욱 적은 골의 양을 나타내거나, 또는 본래의 골의 양이 바람직한 수준보다 계속 더욱 적은 수준으로 유지될 것이다. 골 결핍증은 또한 파쇄, 수술적 개입, 또는 치과적 또는 치주 질환으로부터 유래할 수 있다. "연골 결핍증"이란 연골의 손상, 바람직한 수준보다 더욱 적은 연골의 양, 또는 본래의 연골의 양이 바람직한 수준보다 계속 적은 수준으로 유지되는 경우를 의미한다. 상기 "제한" 또는 "치료"라는 용어들은 또한 기존의 혈중 콜레스테롤 수치를 저하시키고, 혈중 콜레스테롤 수치의 상승을 방지하며, 혈중 콜레스테롤 수치에 의해 야기되거나 관련된 증후 및 증상들(예를 들어, 죽상경화증 및 고지질혈증)을 예방하거나, 또는 심장 질환이 발병할 위험율의 증가를 방지하는 조치들을 포함한다.
본 발명의 조성물 및 방법의 대표적인 용도는 폐쇄성 골절, 개방성 골절 및 유착불능성 골절에서 나타나는 것과 같은 골 결손 또는 결핍증의 회복; 폐쇄성 골절 및 개방성 골절을 감소시키기 위한 예방적 용도; 성형외과적 수술에서 골 치유의 촉진; 교착되지 않은 인공 관절 및 치과적 이식편으로의 골 내증식의 촉진; 폐경전후기의 여성에서 최고 골 질량의 상승; 성장 결핍증의 치료; 치주 질환 및 결핍증의 치료 및 다른 치아 치료 공정들; 신연성 골생성 동안 골 형성의 증가; 및 그밖의 골격 장애들, 예를 들어 여성 또는 남성에서 연령과 관련된 골다공증, 폐경후 골다공증, 글루코코르티코이드-유도된 골다공증, 비활동성 골다공증, 비활동성 관절염, 또는 골 형성을 자극함으로써 이롭게 되는 임의의 증상들의 치료를 포함한다. 본 발명의 조성물 및 방법은 또한 선천성이거나 외상-유도되거나 또는 수술상으로 야기된(예를 들어, 암 치료를 위해) 절제된 골의 치료에 유용할 수 있으며 미용 외과에서도 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물 및 방법은 연골 결핍증 또는 장애들을 치료하는데 유용할 수 있으며, 상처 치유 또는 조직의 치료에 유용하다.
골 또는 연골의 결핍 또는 결손은 척추동물 개체에 본 발명의 조성물을 투여함으로써 치료할 수 있다. 본 발명의 조성물은 전신적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 전신적 용도로서, 본 발명의 화합물은 통상적인 방법에 따라 비경구적(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 복강내, 비강내 또는 경피적) 전달용 또는 장내(예를 들어, 경구적 또는 직장내) 전달용으로 제형화된다. 정맥내 투여는 일련의 주사나 또는 오랜 기간에 걸친 연속적인 주입법에 의해 이루어질 수 있다. 주사나 그밖의 다른 독립적으로 이격된 투여 경로에 의한 투여는 매주 내지 1일당 1회 내지 3회의 간격으로 수행될 수 있다. 또 다르게는, 본 발명에 개시된 조성물은 주기적인 방식(개시된 화합물을 투여한 후, 일정 기간 동안 투여하지 않다가 다시 개시된 조성물을 투여하는 방식 등)으로 투여될 수 있다. 원하는 결과가 수득될 때까지 치료는 계속 이루어질 것이다.
"개체"란 본 발명의 조성물, 방법 및 키트로 치료가능한 인간을 비롯한 동물이다. "개체" 또는 "개체들"이란 용어는 특정 성별을 구체적으로 지시하지 않는 한 남성과 여성 모두를 지칭하고자 한다.
"에스트로겐과 관련된 불리한 영향들"이란 여성에서 유방의 압통, 고장증(bloating), 두통, 혈액 응고의 증가 및 월경을 포함한다. 현재 대체 방법이 없는 에스트로겐 치료법은 자궁내막암을 일으킬 위험이 크다. 장기간 동안 에스트로겐 치료를 받은 여성에서는 공존하는 프로게스틴에 의해 역전되지 않을 위험이 증가될 수 있다(문헌[New England Journal of Medicine,332, 1589, 1995] 참조). 남성에서 나타나는 에스트로겐의 불리한 영향은 혈액의 응고의 증가, 여성유방증, 여성화 및 성욕의 감퇴를 포함한다.
"폐경후 여성"이란 용어는 폐경기를 보낸 고령의 여성 뿐만 아니라 자궁절제술을 받았거나 그밖의 다른 이유로 인해 에스트로겐 생산이 억제된 여성, 예를 들어 장기간 코르티코스테로이드를 투여받았거나 쿠션병(Cushion's syndrome)을 앓고 있거나 또는 성선이발생증을 앓고 있는 여성을 포함한다.
"유방암"이란 유방의 관 또는 소엽을 연결하는 상피 세포들의 악성 증식으로 정의된다.
에스트로겐 작용제/길항제 및 스타틴의 배합물의 "동시 투여"란 이들 성분을 조성물로서 또는 동일한 단일 투여 형태의 일부분으로서 함께 투여할 수 있음을 의미한다. "동시 투여"란 또한 에스트로겐 작용제/길항제 및 스타틴을 개별적으로 투여하지만 동일한 처방적 치료 프로그램이나 요법의 일부로서 투여함을 포함한다. 이들 성분들은 본질적으로 반드시 동시에 투여될 필요는 없으나, 동시에 투여되는 것이 바람직하다면 동시에 투여될 수 있다. 따라서, "동시 투여"란 용어는, 예를 들어 에스트로겐 작용제/길항제 및 스타틴을 별도의 투여량 또는 투여 형태로 투여하지만 동시에 투여함을 포함한다. "동시 투여"란 또한 상이한 시간대에 임의의 순서로 별도로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 적절한 경우, 환자는 아침에 하나 이상의 성분(들)으로 치료받고, 저녁에 하나 이상의 다른 성분(들)으로 치료받을 수 있다.
"에스트로겐 작용제/길항제"는 에스트로겐이 작용하는 수용체와 동일한 수용체중 일부에 영향을 미치는 화합물이지만, 모든 경우에 다 그러한 것은 아니며 일부 경우에는 에스트로겐을 상쇄시키거나 차단한다. 상기 화합물은 또한 "선택적인 에스트로겐 수용체 조절자(SERM)"로서 공지되어 있다. 에스트로겐 작용제/길항제는 또한 안티(anti)-에스트로겐으로 불리기도 하지만, 이들은 몇몇 에스트로겐 수용체에서는 약간의 에스트로겐 활성을 갖는다. 따라서, 에스트로겐 작용제/길항제는 통상적으로 지칭되는 "순수한 안티-에스트로겐"은 아니다. 작용제로서도 작용할 수 있는 안티-에스트로겐은 I형 안티-에스트로겐으로 지칭된다. I형 안티-에스트로겐은 에스트로겐 수용체가 연장된 시간 동안 핵에 강하게 결합하도록 활성화시키지만 손상된 수용체는 보충시킨다(클라크(Clark) 등의 문헌[Steroids,22, 707, 1973] 및 카포니(Capony) 등의 문헌[Mol. Cell Endocrinol.,3,233, 1975] 참조).
동일한 약학 조성물의 일부로서 또는 개별적인 약학 조성물로서 동시에 투여된 에스트로겐 작용제/길항제 및 스타틴은 골 형성을 촉진시키고/시키거나 골 손실을 방지하며 혈중 콜레스테롤 수치를 감소시키는데 효과적이다. 이러한 효과를 제공함으로써, 본 발명의 조성물 및 방법은 다양한 증상들을 치료하는데 적합하다. 이러한 증상들에는 골다공증, 예를 들어 연령과 관련된 골다공증 및 폐경후 호르몬 상태에 따른 골다공증을 포함한다. 골의 성장을 필요로 하는 특징을 갖는 다른 증상들은 원발성 및 속발성 갑상선기능 항진증, 비활동성 골다공증, 당뇨병-관련 골다공증, 및 글루코코르티코이드-관련 골다공증을 포함한다. 골 형성을 향상시키는이러한 결과에 의해, 본 발명의 조성물 및 방법은 골의 치료 및 골 결핍증에 유용할 수 있다. 이러한 증상들은 골의 파쇄, 얼굴 재건술, 골의 단편적 결손, 치주 질환, 전이성 골 질환, 골 용해성 골 질환, 및 결합 조직의 치료가 이로운 증상들, 예를 들어 연골 결손 또는 상처의 치유 또는 재생을 포함한다. 상기 조성물 및 방법은 또한 심혈관 질환, 죽상경화증 및 고지질혈증을 앓고 있는 개체 또는 심장 질환이 발병할 위험 증후를 보이는 개체에 유용하다.
본 발명의 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 미국 특허 제 5,552,412 호에 기재된 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 하기 화학식 1의 화합물, 및 그의 광학적 및 기하학적 이성질체, 비독성의 약리학적으로 허용가능한 산 부가 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급화 암모늄 염 및 전구체이다:
상기 식에서,
A는 CH2및 NR중에서 선택되고;
B, D 및 E는 독립적으로 CH 및 N중에서 선택되고;
Y는 (a) R4중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, (b) R4중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, (c) R4중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8사이클로알킬, (d) R4중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8사이클로알케닐, (e) R4중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 구성된 그룹에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원의 헤테로환, (f) R4중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 구성된 그룹에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 6원의 헤테로환, 또는 (g) R4중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 구성된 그룹에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로환상 고리가 페닐 고리에 융합된 이환상 고리 시스템이고;
Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-, (b) -O(CH2)pCR5R6-, (c) -O(CH2)pW(CH2)q-, (d) -OCHR2CHR3-또는 (e) -SCHR2CHR3-이고;
G는 (a) -NR7R8, (b)(이때, n은 0, 1 또는 2이고, m은 1, 2 또는 3이고, Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-이며, 인접한 탄소 원자들에서 1개 또는 2개의 페닐 고리가 융합되거나 융합되지 않고, 탄소상에 1개 내지 3개의 치환기가 독립적으로 치환되거나 치환되지 않으며, 질소상에 R4중에서 선택된 1개의 화학적으로 적절한 치환기가 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다), 또는 (c) R4중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 가교되거나 융합된 탄소수 5 내지 12의 이환상 아민이거나, 또는
Z1및 G는 함께을 형성할 수 있으며;
W는 (a) -CH2-, (b) -CH=CH-, (c) -O-, (d) -NR2-, (e) -S(O)n-, (f), (g) -CR2(OH)-, (h) -CONR2-, (i) -NR2CO-, (j)또는 (k) -C≡C-이고;
R은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R2및 R3은 독립적으로 (a) 수소 또는 (b) C1-C4알킬이고;
R4는 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) C1-C6알킬, (d) C1-C4알콕시, (e) C1-C4아실옥시, (f) C1-C4알킬티오, (g) C1-C4알킬설피닐, (h) C1-C4알킬설포닐, (i) 하이드록시(C1-C4알킬), (j) 아릴(C1-C4알킬), (k) -CO2H, (l) -CN, (m) -CONHOR, (n) -SO2NHR, (o) -NH2, (p) C1-C4알킬아미노, (q) 디(C1-C4알킬)아미노, (r) -NHSO2R, (s) -NO2, (t) -아릴 또는 (u) OH이고;
R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나 또는 함께 C3-C10탄소환상 고리를 형성하고;
R7및 R8은 독립적으로 (a) 페닐, (b) 포화 또는 불포화 C3-C10탄소환상 고리, (c) -O-, -N- 및 -S-중에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 포함하는 C3-C10헤테로환상 고리, (d) H 또는 (e) C1-C6알킬이거나, 또는 (f) R5또는 R6과 함께 3원 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하며,
선형 또는 고리 형태의 R7및 R8은 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 하이드록시 및 카복시중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고,
R7및 R8에 의해 형성된 고리는 페닐 고리에 융합되거나 융합되지 않을 수 있으며;
e는 0, 1 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이며;
q는 0, 1, 2 또는 3이다.
할로란 클로로, 브로모, 요오도 또는 플루오로를 의미하고, 할로겐이란 염소, 브롬, 요오도 또는 불소를 의미한다.
알킬이란 직쇄 또는 분지쇄 포화된 탄화수소를 의미한다. 이러한 알킬 기(지정된 길이는 특정 예를 포함하는 것으로 추정됨)의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 및 이소핵실을 들 수 있다.
알콕시란 옥시를 통해 결합된 직쇄 또는 분지쇄 포화된 알킬을 의미한다. 이러한 알콕시 기(지정된 길이는 특정 예를 포함하는 것으로 추정됨)의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥속시 및 이소헥속시를 들 수 있다.
화학 명칭에서 본원에 사용된 괄호안의 음성 또는 양성 부호는 편광판이 특정 입체이성질체에 의해 회전되는 방향을 가리킨다.
본 발명의 또다른 바람직한 화합물은 또한 미국 특허 제 5,552,412 호에 개시되어 있으며, 하기 화학식 1a를 갖는다:
상기 식에서,
G는이고;
R4는 H, OH, F 또는 Cl이고;
B 및 E는 독립적으로 CH 및 N중에서 선택된다.
본 발명의 조성물 및 방법에 특히 바람직한 화합물은
시스-6-(4-플루오로페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올;
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올;
시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올;
시스-1-[6'-피롤리디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌;
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
시스-6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올;
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올의 특히 바람직한 염은 타르트레이트 염이다.
다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 미국 특허 제 5,047,431 호에 개시되어 있다. 이들 화합물의 구조는 하기 화학식 2이며, 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급화 암모늄 염 및 전구체를 포함한다:
상기 식에서,
R1A및 R2A는 동일하거나 상이할 수 있으며, H, 메틸, 에틸 또는 벤질 기이다.
또다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 미국 특허 제 4,536,516 호에 개시된 바와 같은 탐옥시펜(에탄아민 2-[4-(1,2-디페닐-1-부테닐)-페녹시]-N,N-디메틸, (Z)-2-, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트(1:1)) 및 다른 화합물들; 미국 특허 제 4,623,660 호에 개시된 바와 같은 4-하이드록시 탐옥시펜(즉, 2-페닐 잔기가 4번 위치에서 하이드록시 기를 갖는 탐옥시펜) 및 다른 화합물들; 미국 특허 제 4,418,068 호, 제 5,393,763 호, 제 5,457,117 호, 제 5,478,847 호 및 제 5,641,790 호에 개시된 바와 같은 랄옥시펜(메타논 [6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-[4-[2-(1-피페리디닐)-에톡시]-페닐], 하이드로클로라이드) 및 다른 화합물들; 미국 특허 제 4,696,949 호 및 제 4,996,225 호에 개시된 바와 같은 토레미펜(에탄아민 2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-1-부테닐)-페녹시]-N,N-디메틸-, (Z)-, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트(1:1)) 및 다른 화합물들; 미국 특허 제 3,822,287 호에 개시된 바와 같은 센트크로만(1-[2-[4-(메톡시-2,2-디메틸-3-페닐-크로만-4-일)-페녹시]-에틸]-피롤리딘) 및 다른 화합물들; 미국 특허 제 4,839,155 호에 개시된 바와 같은 이독시펜(피롤리딘 1-[-[4-[1-(4-요오도페닐)-2-페닐-1-부테닐]-페녹시]-에틸]) 및 다른 화합물들; 미국 특허 제 5,484,795 호에 개시된 바와 같은 6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올 및 다른 화합물들; 및 국제 특허원 공개공보 제 WO95/10513 호에 개시된 바와 같은 [4-[2-(2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐]-[6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메타논, GW 5638, GW 7604 및 다른 화합물들이다.
또다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 EM-652(하기 화학식 3으로 나타낸 바와 같음) 및 EM-800(하기 화학식 4로 나타낸 바와 같음)을 포함한다:
EM-652 및 EM-800의 합성 방법 및 다양한 거울상이성질체들의 활성은 가우티어(Gauthier) 등의 문헌[J. Med. Chem.,40, 2117-2122, 1997]에 기재되어있다.
추가의 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 미국 특허 제 5,998,402 호, 미국 특허 제 5,985,910 호, 미국 특허 제 5,780,497 호, 미국 특허 제 5,880,137 호 및 유럽 특허원 제 EP 0 802 183 A1 호에 개시된 TSE 424 및 다른 화합물들, 예를 들어 하기 화학식 5 및 화학식 6의 화합물, 및 이들의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 비독성의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급화 암모늄 염 및 전구체를 포함한다:
상기 식들에서,
R1B는 H, OH, C1-C12알킬 에스테르(직쇄 또는 분지쇄), C1-C12알킬 에테르(직쇄 또는 분지쇄), 할로겐 및 C1-C4할로겐화된 에테르(예를 들어, 트리플루오로메틸 에테르 및 트리클로로메틸 에테르)중에서 선택되고;
R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B는 독립적으로 H, OH, C1-C12알킬 에스테르(직쇄 또는 분지쇄), C1-C12알킬 에테르(직쇄 또는 분지쇄), 할로겐, C1-C4할로겐화된 에테르(예를 들어, 트리플루오로메틸 에테르 및 트리클로로메틸 에테르), 시아노, C1-C6알킬(직쇄 또는 분지쇄) 및 트리플루오로메틸중에서 선택되나, 단
R1B가 H인 경우, R2B는 OH가 아니며;
XA는 H, C1-C6알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐중에서 선택되고;
s는 2 또는 3이고;
YA는 잔기이고, 이때
R7B및 R8B는 (a) 독립적으로 H, C1-C6알킬, 및 CN, C1-C6알킬(직쇄 또는 분지쇄), C1-C6알콕시(직쇄 또는 분지쇄), 할로겐, -OH, -CF3또는 -OCF3으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐중에서 선택되거나, 또는
(b) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, -O-, -NH-, -N(C1-C4알킬)-, -N= 및 -S(O)u-(이때, u는 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 그룹에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나 불포화되거나 또는 부분적으로 포화된 5원의 헤테로환을 형성하거나, 또는
(c) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, -O-, -NH-, -N(C1-C4알킬)-, -N= 및 -S(O)u-(이때, u는 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 그룹에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나 불포화되거나 또는 부분적으로 포화된 6원의 헤테로환을 형성하거나, 또는
(d) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, -O-, -NH-, -N(C1-C4알킬)-, -N= 및 -S(O)u-(이때, u는 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 그룹에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나 불포화되거나 또는 부분적으로 포화된 7원의 헤테로환을 형성하거나, 또는
(e) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -N=, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, -O-, -NH-, -N(C1-C4알킬)- 및 -S(O)u-(이때, u는 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 그룹에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하며 가교되거나 융합된 탄소수 6 내지 12의 이환상 헤테로환을 형성한다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 상기 화학식 5 또는 6중에서,
R1B가 H, OH, C1-C12알킬 에스테르, C1-C12알킬 에테르 및 할로겐중에서 선택되고;
R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B가 독립적으로 H, OH, C1-C12알킬 에스테르, C1-C12알킬 에테르, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬 및 트리플루오로메틸중에서 선택되고, 바람직하게는 트리플루오로메틸이나, 단
R1B가 H인 경우, R2B가 OH가 아니며;
XA가 H, C1-C6알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐중에서 선택되고;
YA가 잔기이고, 이때
R7B및 R8B가 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이거나, 또는 함께 -(CH2)w-(이때, w는 2 내지 6의 정수이다)를 형성하여, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONH(C1-C4), -NH2, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, -NHSO2(C1-C4), -HCO(C1-C4) 및 -NO2로 구성된 그룹에서 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하는 화합물, 및 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 비독성 약리학적으로 허용가능한 산 부가 염,N-옥사이드, 에스테르, 4급화 암모늄 염 및 전구체이다.
전술한 바와 같이, R7B및 R8B가 연결되어 형성된 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 헥사메틸렌아민 고리 또는 헵타메틸렌아민 고리를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
상기 화학식 5 및 6의 가장 바람직한 화합물은, 이러한 식들중 R1B가 OH이고; R2B내지 R6B가 각각 전술한 바와 같고; XA가 Cl, NO2, CN, CF3및 CH3으로 구성된 그룹에서 선택되며; YA가 잔기이고, 이때 R7B 및 R8B가 함께 연결되어 -(CH2)t-(이때, t는 4 내지 6의 정수이다)를 형성하여, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONH(C1-C4알킬), -NH2, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, -NHSO2(C1-C4알킬), -NHCO(C1-C4알킬) 및 -NO2로 구성된 그룹에서 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하는 화합물들, 및 이들의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 비독성 약리학적으로 허용가능한 산 부가 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급화 암모늄 염 및 전구체이며, 예로써 하기 화학식 5a의 TSE-424 화합물을 들 수 있다:
본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 화합물 자체 또는 그의 임의의 에스테르로 형성될 수 있으며, 약제 화학에서 종종 사용되는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 예를 들어, 상기 염은 무기산 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 설폰산(예를 들어, 나프탈렌설폰산, 메탄설폰산 및 톨루엔설폰산), 황산, 질산, 인산, 타르타르산, 피로황산, 메타인산, 숙신산, 포름산, 프탈산, 락트산 등과의 염, 가장 바람직하게는 염산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 아세트산 및 프로피온산과의 염을 포함한다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제는 산 부가 염의 형태로 투여될 수 있다. 상기 염은 편리하게는 본 발명의 화합물을 전술한 바와 같은 적절한 산과 반응시킴으로써 유기 화학에서 통상적인 바와 같이 제조된다. 이러한 염은 온난한 온도에서 고수율로 빠르게 제조되며, 종종 합성의 마지막 단계로서 적절한 산성 세척 단계로부터 화합물을 단순히 단리시킴으로써 수득된다. 염-형성 산은 알칸올, 케톤 또는 에스테르와 같은 적절한 유기 용매 또는 수성 유기용매에 용해된다. 다른 한편으로, 본 발명의 화합물이 유리 염기 형태가 바람직한 경우, 상기 화합물은 통상적인 실시에 따라 염기성인 마지막 세척 단계에서 단리된다. 하이드로클로라이드를 제조하는 바람직한 기법은 유리 염기를 적절한 용매에 용해시키고, 이 용액을 분자체상에서와 같이 대략 건조시킨 후, 염화수소 기체를 폭기시키는 방법이다. 에스트로겐 작용제/길항제 및 스타틴의 비결정질 형태를 투여할 수 있다는 사실도 또한 이해될 것이다.
본 발명의 배합물의 다른 활성 성분은 스타틴이다. 본원 명세서 및 첨부된 특허청구의 범위에서 사용된 바와 같이, "스타틴"이란 용어는 "3-하이드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A 리덕타제 저해제" 및 "HMG-CoA 리덕타제 저해제"와 동의어이다. 이들 3가지 용어들은 본원 명세서 및 첨부된 특허청구의 범위에서 상호교환적으로 사용된다. 동의어라고 제시된 바와 같이, 스타틴은 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A 리덕타제의 저해제이며, 따라서 혈장 콜레스테롤의 수치를 저하시키고 골 형성을 촉진시키는데 효과적이다. 스타틴 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 포유동물 및 특히 인간에서 골 손실을 방지하고/하거나 골 형성을 촉진시키며 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 수치를 저하시키는데 특히 유용하다.
본원에 사용하기에 적합한 스타틴은 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 플루인도스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 디하이드로콤팩틴, 콤팩틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 베르바스타틴, NK-104, ZD-4522 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 개시된 스타틴은 당해 분야의 숙련자에게 널리 알려진 방법에 의해제조된다. 구체적으로, 심바스타틴은 미국 특허 제 4,444,784 호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 프라바스타틴은 미국 특허 제 4,346,227 호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 세리스타틴은 미국 특허 제 5,502,199 호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 세리바스타틴은 또 다르게는 유럽 특허원 공개공보 제 EP 617 019 호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 메바스타틴은 미국 특허 제 3,983,140 호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 벨로스타틴은 미국 특허 제 4,448,784 호 및 제 4,450,171 호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 플루바스타틴은 미국 특허 제 4,739,073 호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 콤팩틴은 미국 특허 제 4,804,770 호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 로바스타틴은 미국 특허 제 4,231,938 호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 달바스타틴은 유럽 특허원 공개공보 제 EP 738 510 호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 플루바스타틴은 유럽 특허원 공개공보 제 363 934 호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 디하이드로콤팩틴은 미국 특허 제 4,450,171 호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 아토르바스타틴은 미국 특허 제 4,681,893 호 및 제 5,273,995 호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 하기 화학식 7에 나타낸 바와 같은 베르바스타틴은 미국 특허 제 5,082,859 호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 하기 화학식 8에 나타낸 바와 같은 NK-104는 미국 특허 제 5,102,888 호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 하기 화학식 9에 나타낸 바와 같은 ZD-4522는 미국 특허 제 5,260,440 호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다:
상기 특정 스타틴들은 유리 카복실산 또는 유리 아민 기를 화학 구조 일부로서 포함한다는 사실을 알 수 있을 것이다. 또한, 본 발명의 범주내에서 특정 스타틴들은 유리 카복실산 형태와 함께 평형으로 존재하는 락톤 잔기를 포함한다. 이들 락톤은 락톤의 약학적으로 허용가능한 염을 제조함으로써 카복실레이트로서 유지될 수 있다. 따라서, 본 발명은 이러한 카복실산 또는 아민 기의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. "약학적으로 허용가능한 염"이란 표현은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 및 약학적으로 허용가능한 양이온성 염을 모두 포함한다. "약학적으로 허용가능한 양이온성 염"이란 표현은 알칼리 금속 염(예를 들어, 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속 염(예를 들어, 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄 염, 암모늄 염, 및 벤자틴(N,N'-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 베네타민(N-벤질펜에틸아민), 디에틸아민, 피페라진, 트로메타민(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올) 및 프로카인과 같은 유기아민과의 염으로 정의되지만, 이에 제한되지 않는다. "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이란 표현은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 수소 설페이트, 포스페이트, 수소 포스페이트, 이수소 포스페이트, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염과 같은 염으로 정의되지만 이에 제한되지 않는다. 스타틴의 비결정질 형태를 투여할 수 있다는 사실도 또한 이해될 것이다.
유리 카복실산을 함유하는 스타틴의 약학적으로 허용가능한 양이온성 염은 스타틴의 유리 산 형태를 공용매중에서 통상적으로 1당량의 적절한 염기와 반응시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다. 전형적인 염기는 수산화나트륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 수소화나트륨, 칼륨 메톡사이드, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 벤자틴, 콜린, 디에탄올아민, 피페라진 및 트로메타민이다. 상기 염은 농축시켜 건조시키거나 비용매를 첨가함으로써 단리된다. 대부분의 경우, 상기 염은 바람직하게는 산 용액을 양이온의 다양한 염 용액(나트륨 또는 칼륨 에틸헥사노에이트, 올레산마그네슘)과 혼합하고, 원하는 양이온 염이 침전되는 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트)를 사용하여 제조되거나, 또는 다르게는 농축시키고/시키거나 비용매를 첨가함으로써 단리될 수 있다.
유리 아민 기를 포함하는 스타틴의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 스타틴의 유리 염기 형태를 적절한 산과 반응시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다. 염이 일염기성 산의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, p-톨루엔설포네이트, 아세테이트), 이염기성 산의 수소 형태의 염(예를 들어, 수소 설페이트, 숙시네이트) 또는 삼염기성 산의 이수소 형태의 염(예를 들어, 이수소 포스페이트, 시트레이트)인 경우, 1몰 당량 이상 및 통상적으로는 몰과량의 산이 사용된다. 그러나, 상기 염으로서 설페이트, 헤미숙시네이트, 수소 포스페이트 또는 포스페이트가 바람직한 경우, 적절하고 정확한 화학 당량의 산이 일반적으로 사용될 것이다. 상기 유리 염기 및 산은 일반적으로 원하는 염이 침전되는 공용매중에서 배합되거나, 또는 다르게는 농축시키고/시키거나 비용매를 첨가함으로써 단리될 수 있다.
당해 분야의 숙련자라면 본 발명의 특정 에스트로겐 작용제/길항제 및 스타틴이 특정한 입체화학적 구조, 토토머(tautomer) 구조 또는 기하학적 구조를 형성할 수 있는 1개 이상의 원자를 함유하여 입체이성질체, 토토머, 위치이성질체 및 배위이성질체로서 존재할 수 있을 것임을 이해할 것이다. 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물의 수화물 및 용매화물도 또한 포함된다.
본 발명은 또한 전술한 에스트로겐 작용제/길항제 및 스타틴과 구조적으로 동일하지만 실제로는 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 확인되는 원자량 또는 질량수와는 다른 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된, 동위원소 표지된 에스트로겐 작용제/길항제 및 스타틴을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소들, 예를 들어 각각2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl이 포함된다. 상기 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 포함하는 본 발명의 화합물, 그의 전구체, 및 이러한 화합물과 전구체의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범주내에 존재한다. 본 발명의 동위원소 표지된 특정 화합물, 예를 들어3H 및14C와 같이 방사성 동위원소가 포함된 화합물들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소, 즉3H 및 탄소-14, 즉14C 동위원소가 특히 이들의 용이한 제조 방법 및 영이한 검출성으로 인해 바람직하다. 또한, 중수소, 즉2H와 같은 더욱 큰 동위원소로 치환시키면, 예를 들어 생체내 반감기가 증가하거나 필요한 투여량이 감소하는 등 대사 안정성이 증가함에 따라 특정한 처방적 이점이 수득될 수 있으며, 따라서 몇몇 경우에 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구체는 일반적으로 공지되거나 문헌에 기술되어 있는 절차들을 수행하고, 동위원소 표지되지 않은 시약 대신 즉시 사용가능한 동위원소로 표지된 시약을 사용함으로써 제조될 수 있다.
약제 화학자들은 접근가능한 하이드록시 기를 갖는 생리적으로 활성인 화합물이 약학적으로 허용가능한 에스테르의 형태로 투여되는 경우가 많음을 쉽게 이해할 것이다. 이러한 화합물, 예를 들어 에스트라디올에 관한 문헌에는 이러한 에스테르의 다수의 예들이 예시되어 있다. 이와 관련하여, 약제 화학 분야의 숙련자들이 예상하는 바와 같이, 본 발명의 화합물도 예외 없이 하이드록시 기상에 형성된 약학적으로 허용가능한 에스테르로서 효과적으로 투여될 수 있다. 약제 화학 분야에서 오랫동안 공지되어 온 바와 같이, 에스테르 기를 적절히 선택함으로써 화합물의 작용 속도 또는 작용 기간을 조절할 수 있다.
본 발명의 화합물의 구성성분으로서 특정 에스테르 기가 바람직하다. 스타틴 및/또는 화학식 1, 1a, 2, 3, 4, 5, 5a, 6, 7, 8 또는 9의 화합물은 본원에서 상기 정의된 바와 같이 다양한 위치에서 특정한 에스테르 기를 함유할 수 있으며, 이러한 에스테르 기는 일반식 -COOR9로서 나타내어지고, 이때 R9는 C1-C14알킬, C1-C3클로로알킬, C1-C3플루오로알킬, C5-C7사이클로알킬, 페닐, 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시, 니트로, 클로로, 플루오로 또는 트리(클로로 또는 플루오로)메틸로 일치환되거나 이치환된 페닐이다.
본원에 사용된 바와 같이, "효과량"이란 용어는 본 발명의 조성물, 키트 및 방법에서 전술된 병리학적 증상들의 증후들을 치료할 수 있는 화합물의 양을 의미한다. 본 발명에 따라 투여된 화합물의 특정 투여량은, 예를 들어 투여된 화합물, 투여 경로, 환자의 상태 및 치료될 병리학적 증상의 중증도를 비롯한 특정한 주변 사항에 따라 결정될 것임은 물론이다.
개체에 투여될 본 발명의 화합물의 투여량은 다소 넓은 범위에서 진찰하는 의사의 판단에 따라 다양할 수 있다. 화합물을, 상당히 큰 분자량의 염 형성 잔기를 갖는 염의 형태, 예를 들어 라우레이트로 투여하는 경우, 화합물의 투여량을 조정할 필요가 있을 수 있음을 주지하여야 한다.
하기 투여량, 및 본원 명세서 및 첨부된 특허청구의 범위에서 여러 곳에 개시된 그밖의 다른 투여량은 약 65kg 내지 약 70kg의 평균 체중을 갖는 성인을 기준으로 한다. 당업자라면, 65kg 내지 70kg의 범위 외의 체중을 갖는 개체에 필요한 투여량의 경우에는 개체의 병력 및 당뇨병과 같은 질환의 존재여부에 기초하여 쉽게 결정할 수 있을 것이다. 본원 및 첨부된 특허청구의 범위에 개시된 모든 투여량은 에스트로겐 작용제/길항제 또는 스타틴의 유리 염기 형태의 1일 투여량이다. 염 또는 수화물과 같이 유리 염기 형태 이외의 다른 형태에 대한 투여량은 포함된 종류의 분자량에 따라 단순한 비를 적용함으로써 용이하게 계산된다.
일반적으로, 본 발명에서 일부 대표적인 스타틴들은 하기 투여량으로 투여된다:
심바스타틴, 통상적으로 약 2.5mg 내지 약 160mg 및 바람직하게는 약 10mg 내지 약 40mg;
프라바스타틴, 통상적으로 약 2.5mg 내지 약 160mg 및 바람직하게는 약 10mg 내지 약 40mg;
세리바스타틴, 통상적으로 약 25㎍ 내지 약 5mg 및 바람직하게는 약 1mg 내지 약 3.2mg;
플루스타틴, 통상적으로 약 2.5mg 내지 약 160mg 및 바람직하게는 약 20mg 내지 약 80mg;
로바스타틴, 통상적으로 약 2.5mg 내지 약 160mg 및 바람직하게는 약 10mg 내지 약 80mg; 및
아토르바스타틴, 통상적으로 약 2.5mg 내지 약 160mg 및 바람직하게는 약 10mg 내지 약 80mg.
에스트로겐 작용제/길항제의 유효 투여량의 통상적인 범위는 약 0.001mg/일 내지 약 200mg/일이다. 바람직한 투여량 범위는 약 0.010mg/일 내지 100mg/일이다. 물론, 실제로는 화합물의 1일 투여량을 분할하여 하루중 다양한 시간에 투여하는 경우가 종종 있다. 그러나, 특정 경우에 화합물의 투여량은 에스트로겐 작용제/길항제의 효능, 이 활성 성분의 용해도, 사용된 제형 및 투여 경로와 같은 인자들에 따라 달라질 것이다.
일반적으로, 약학 조성물은 제 1 활성 성분으로서 에스트로겐 작용제/길항제 및 제 2 활성 성분으로서 스타틴을 약학적으로 허용가능한 비히클, 예를 들어 염수, 완충된 염수, 물중의 5% 덱스트로스, 미량 금속들을 함유하는 보레이트-완충된 염수 등과 함께 배합된 상태로 포함할 것이다. 상기 제형은 하나 이상의 부형제, 보존제, 가용화제, 완충제, 윤활제, 충진제, 안정화제 등을 추가로 포함할 수 있다. 제형화 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition, 1995]에 기술되어 있다. 본 발명내에서 사용하기 위한 약학 조성물은 멸균된 발열원이 없는 액체 용액 또는 현탁액, 피복 캡슐, 좌제, 냉동건조된 분말 또는 경피 패치(patch)의 형태 또는 기타 당해 분야에 공지된 형태를 취할 수 있다. 국소 투여는 상해를 입거나 결손된 부위에 주사하거나, 또는 상기 부위에 고체 담체를 삽입하거나 부착시키거나, 또는 점성의 액체를 직접 국소 투여하는 등의 방법에 의해 이루어질 수 있다. 국소 투여용 전달 비히클은 바람직하게는 성장하는 골 또는 연골용 기질을 제공하며, 더욱 바람직하게는 불리한 영향을 미치지 않으면서 개체에 의해 흡수될 수 있는 비히클이다.
활성 성분 화합물은 편의상의 이유로 경구적으로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 화합물은 필요에 따라 특정 경우에는 상해를 입은 부위에 경피적으로 국소적인 방법으로 투여되거나 또는 직장 또는 질에 의해 흡수되는 좌제로서 투여됨으로써 경구 투여와 동등하게 효과적으로 투여될 수 있다. 정제, 씹을 수 있는 정제, 캡슐, 용액, 비경구 투여용 용액, 트로치(troche), 좌제 및 현탁액를 비롯한 통상적인 유형의 조성물이 모두 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 단일 정제 또는 캡슐이거나 취급이 용이한 체적의 액체일 수 있는 투여 단위에서, 1일 투여량 또는 1일 투여량의 취급이 용이한 분획을 함유하도록 제형화된다.
캡슐은 화합물 또는 화합물들을 적절한 희석제와 혼합한 후, 캡슐에 이 혼합물의 적당량을 충진시킴으로써 제조된다. 통상적인 희석제는 불활성의 분말화된 물질들, 예를 들어 다수의 상이한 유형의 전분, 분말화된 셀룰로스, 특히 결정질 및 미세결정질 셀룰로스, 당(예를 들어, 프럭토스, 만니톨 및 수크로스), 곡물 가루 및 유사한 식용성 분말을 포함한다.
정제는 직접 압착 방법, 습식 과립화 방법 또는 건식 과립화 방법에 의해 제조된다. 상기 제형은 화합물 또는 화합물들 뿐만 아니라 통상적으로 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕해제를 포함한다. 전형적인 희석제는, 예를 들어 다양한 유형의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 인산칼슘, 황산칼슘, 무기염(예를 들어, 염화나트륨) 및 분말화된 당을 포함한다. 분말화된 셀룰로스 유도체도 또한 유용하다. 전형적인 정제용 결합제는 전분, 젤라틴 및 당(예를 들어, 락토스, 프럭토스, 글루코스 등)과 같은 물질이다. 아카시아, 알지네이트, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 천연 검류(gum) 및 합성 검류도 또한 편리하게 사용된다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스도 또한 결합제로서 작용할 수 있다.
윤활제는 정제 및 펀치(punch)가 다이(die)에 들러붙는 것을 방지하기 위해 정제 제형에 필요할 수 있다. 윤활제는 활석과 같은 매끄러운 고체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산 및 수소화된 식물성유로부터 선택된다.
정제용 붕해제는 습윤시 팽윤되어 화합물 또는 화합물들이 방출될 수 있도록 정제를 파괴하는 물질이다. 이러한 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴 및 검류를 포함하고, 더욱 바람직하게는 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로스, 아가(agar), 벤토나이트, 목재 셀룰로스, 분말화된 천연 스폰지(sponge), 양이온 교환 수지, 알긴산, 구아 검, 감귤류 펄프, 카복시메틸셀룰로스 및 나트륨 라우릴 설페이트 등이 사용될 수 있다.
정제는 또한 종종 착향제 및 밀봉제로서 당으로 피복되거나 또는 정제의 용해 특성을 개질시키기 위해 필름-형성 보호제로 피복될 수 있다. 화합물은 또한 당해 분야에 잘 확립되어 있는 바와 같이, 상기 제형내에 만니톨과 같은 상쾌한 맛을 제공하는 물질을 다량 사용함으로써 씹을 수 있는 정제로 제형화될 수도 있다.
화합물을 좌제로서 투여하는 것이 바람직한 경우, 전형적인 기제가 사용될 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌제 기제이며, 왁스를 첨가함으로써 그의 융점이 약간 상승되도록 개질될 수 있다. 특히 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수혼화성 좌제 기제가 폭넓게 사용된다.
화합물의 효과는 적절한 제형에 의해 지연되거나 오랫동안 지속될 수 있다. 예를 들어, 화합물을 서서히 용해되는 펠렛(pellet) 형태로 제조하여 정제 또는 캡슐에 포함시킬 수 있다. 이러한 기법은 몇가지 상이한 용해 속도를 갖는 펠렛을 제조한 후 이러한 펠렛들의 혼합물을 캡슐에 충진시킴으로써 개선될 수 있다. 정제 또는 캡슐은 예상되는 기간 동안 용해되지 않는 필름으로 피복될 수 있다. 심지어 비경구적 제제는 화합물 또는 화합물들을 혈청중에서 서서히 분산되는 오일성 또는 유화성 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 장기간 작용하도록 제조될 수 있다.
본 발명의 배합물은 서방성 또는 속방성 제형과 같은 방출-제어성 제형으로 투여될 수 있다. 본 발명의 배합물의 이러한 방출-제어성 제형은 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 투여 방법은 개체의 상태 및 요구사항을 평가한 후, 진찰 의사 또는 당해 분야의 다른 숙련자에 의해 결정될 것이다.
"전구체"란 용어는 생체내에서 변환되어 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물을 의미한다. 변환 현상은 혈액중 가수분해 방법과 같은 다양한 기작으로 일어날 수 있다. 전구체의 용도에 관한 자세한 논의는 문헌[T. Higuchi and W. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems", vol. 14 of A.C.S. Symposium Series, Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 나타나 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물이 카복실산 작용기를 함유하는 경우, 전구체는산 기의 수소 원자를 C1-C8알킬, C2-C12알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-알콕시카보닐)아미노에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2알킬)아미노(C2-C3알킬)(예를 들어, β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2알킬), N,N-디(C1-C2알킬)카바모일-(C1-C2알킬), 피페리디노(C2-C3알킬), 피롤리디노(C2-C3알킬) 및 모르폴리노(C2-C3알킬)과 같은 기로 대체시킴으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게는, 본 발명의 화합물이 알콜 작용기를 포함하는 경우, 전구체는 알콜 기의 수소 원자를 (C1-C6알카노일)옥시메틸, 1-((C1-C6알카노일)옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6알카노일)옥시)에틸, (C1-C6알콕시)카보닐옥시메틸, N-(C1-C6알콕시)카보닐아미노메틸, 숙시노일, C1-C6알카노일, α-아미노(C1-C4알카노일), 아릴아실, 및 α-아미노아실 또는 α-아미노아실-α-아미노아실(이때, 각각의 α-아미노아실 기는 독립적으로 천연 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6알킬))2또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세틸 형태의 하이드록실 기가 제거되어 생성된 라디칼)중에서 선택된다)과 같은 기로 대체시킴으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물이 아민 작용기를 포함하는 경우, 전구체는 아민 기의 수소 원자를, Rx-카보닐, RxO-카보닐, NRxRx'-카보닐(이때, Rx및 Rx'는 각각 독립적으로 C1-C10알킬, C3-C7사이클로알킬 또는 벤질이거나, 또는 Rx-카보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실-천연 α-아미노아실이다); -C(OH)C(O)OYx(이때, Yx는 H, C1-C6알킬 또는 벤질이다); -C(OYx0)Yx1(이때, Yx0은 C1-C4알킬이고, Yx1은 C1-C6알킬, 카복실(C1-C6알킬), 아미노(C1-C4알킬), 모노-N-(C1-C6알킬)아미노알킬 또는 디-N,N-(C1-C6알킬)아미노알킬이다); 또는 -C(Yx2)Yx3(이때, Yx2는 H 또는 메틸이고, Yx3은 모노-N-(C1-C6알킬)아미노, 디-N,N-(C1-C6알킬)아미노, 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다)과 같은 기로 대체시킴으로써 형성될 수 있다.
유리하게는, 본 발명은 또한 심혈관 질환, 죽상경화증 및 고지질혈증을 앓고 있는 개체를 치료하고 심장 질환이 발병할 위험 증후를 나타내고 있는 개체를 치료하는 조치를 포함하여, 골 형성을 촉진시키고/시키거나 골 손실을 방지하며 혈중 콜레스테롤 수치를 저하시키기 위해 소비자가 사용하기 위한 키트를 제공한다. 이 키트는 (a) 에스트로겐 작용제/길항제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물, (b) 스타틴 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물, 및 선택적으로 (c) 골 형성을 촉진시키고/시키거나 골 손실을 방지하며 혈중 콜레스테롤 수치를 저하시키기 위해 이들 약학 조성물을 사용하는 방법이 적혀져 있는 설명서를 포함한다. 상기 설명서에는 또한 상기 키트가 에스트로겐 투여와 관련된 불리한 영향들이 수반될 가능성을 매우 적으면서도 골 형성을 촉진시키고/시키거나 골 손실을 방지하며 혈중 콜레스테롤 수치를 저하시키기 위해 사용될 수 있음이 표시되어 있을 수 있다. 상기 키트에 함유된 에스트로겐 작용제/길항제 및 스타틴은 선택적으로는 동일한 약학 조성물로 배합될 수도 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "키트"는 약학 조성물을 함유하기 위한 용기를 포함하며, 또한 개개의 병 또는 개개의 호일 패킷(foil packet)과 같은 개개의 용기를 포함할 수도 있다. 이러한 용기는 약학적으로 허용가능한 물질로 제조된, 당해 분야에 공지된 바와 같은 임의의 통상적인 형상 또는 형태, 예를 들어 종이 또는 카드보드 박스, 유리 또는 플라스틱 병, 유리 또는 플라스틱 자(jar), 재밀봉가능한 백(bag)(예를 들어, 새로 보충되는 정제를 다른 용기에 위치시키기 위한 백), 또는 처방학적 시간관리에 따라 가압함으로써 개별 투여량을 외부로 방출시키는 블리스터 팩(blister pack)일 수 있다. 사용된 용기는 포함되는 정확한 투여 형태에 따라 좌우될 수 있으며, 예를 들어 통상적인 카드보드 박스는 일반적으로 액체 현탁액을 보유하기 위해서는 사용되지 않을 것이다. 하나 이상의 용기를 함께 단일 포장하여 단일 투여 형태로서 시판될 수 있다. 예를 들어, 정제를 병에 담은 후,이 병을 다시 박스에 담을 수 있다.
상기 키트의 한 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업 분야에 널리 공지되어 있으며, 약학 단위 투여 형태(정제, 캡슐 등)를 포장하는데 폭넓게 사용된다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 물질로 이루어진 호일로 둘러싸인 비교적 딱딱한 물질의 한 시이트로 구성된다. 포장 공정 동안 오목한 부분이 플라스틱 호일에 형성된다. 오목한 부분은 팩킹될 개별 정제 또는 캡슐의 크기 및 형상을 가지거나, 팩킹될 다수의 정제들 및/또는 캡슐들을 수용하기 위한 크기 및 형상을 가질 수 있다. 이어서, 정제 또는 캡슐이 이 오목한 부분에 놓여지고, 비교적 딱딱한 물질의 시이트가 오목한 부분이 형성된 방향과 반대 방향의 호일 표면에서 플라스틱 호일을 밀봉시킨다. 그 결과, 정제 또는 캡슐은 경우에 따라 플라스틱 호일과 시이트 사이에서 오목한 부분내에서 개별적으로 밀봉되거나 전체적으로 밀봉된다. 시이트의 강도는 바람직하게는 오목한 부분의 위치에서 시이트에 개구부가 형성된 부분상에 수동 압력을 적용함으로써 정제 또는 캡슐이 블리스터 팩으로부터 빠져나올 수 있을 정도의 강도이다. 이와 같은 방식으로 정제 또는 캡슐을 상기 개구부로부터 빼낼 수 있다.
진찰의, 약제사 또는 개체를 위해, 예를 들어 정해진 정제 또는 캡슐을 섭취하여야 하는 투여 요법의 일수에 상응하는 수의 형태의 정보 및/또는 지시가 정제 또는 캡슐의 옆에 적혀져 있는 유형의 메모리 보조 지시, 또는 동일한 유형의 정보가 기재되어 있는 카드를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 메모리 보조 지시의 또다른 예는 카드상에, 예를 들어 "제 1 주, 월요일, 화요일...등", "제 2주, 월요일, 화요일...등"과 같인 인쇄된 달력이다. 그밖의 다른 메모리 보조 지시도 매우 자명할 것이다. "1일 투여량"이란 특정 요일에 섭취될 1개의 정제 또는 캡슐, 또는 여러개의 정제 또는 캡슐일 수 있다. 키트가 개별 조성물들을 포함하는 경우, 키트중의 하나 이상의 조성물의 1일 투여량은 1개의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있는 반면, 키트중의 또다른 하나 이상의 조성물의 1일 투여량은 여러개의 정제 또는 캡슐로 구성될 수 있다.
키트의 또다른 특정 실시태양은 의도된 용도의 순서대로 한번에 1일 투여량을 분배하도록 고안된 디스펜서(dispenser)이다. 바람직하게는, 상기 디스펜서에는 사용자가 투여 요법에 더욱 순응하게 따르도록 하기 위해 메모리 보조 지시가 붙여져 있다. 이러한 메모리 보조 지시의 한 예는 1일 투여량의 분배수를 지시하는 기계식 카운터(counter)이다. 이러한 메모리 보조 지시의 또다른 예는, 예를 들어 마지막 1일 투여량이 투여된 날짜를 표시하고/하거나 다음 투여량이 투여되어야 할 때를 환자에게 상기시키는 액정 표시장치 또는 소리를 내는 리마인더(reminder) 신호가 결합된 건전지-동력의 마이크로-칩 메모리이다.
본원에 개시된 조성물 및 방법의 특정한 변형은 본원 명세서 및 하기 특허청구의 범위에 기초하여 당해 분야의 숙련자에게 자명할 것이다. 이하에 첨부된 특허청구의 범위는 이러한 변형을 포함하고자 한다.
모든 참고문헌 및 그에 인용된 특허들은 본원에 참고로 인용된다.
실시예
실시예 1: 에스트로겐 수용체 결합
에스트로겐 및 에스트로겐 작용제/길항제의 결합 친화성을 하기 절차에 따라 측정하였다:
인간 에스트로겐 수용체(ER) α의 cDNA 클로닝(cloning): 인간 ERα의 암호화 영역을 인간 유방암 세포의 mRNA로부터 제조사(미국 인디아나주 인디아나폴리스 소재의 뵈링거-만하임(Boehringer-Mannheim))의 지시에 따라 익스팬드 하이 피델리티 중합효소 연쇄 반응 시스템(ExpandTMHigh Fidelity PCR system)을 사용하여 RT(역전사효소)-PCR로 클로닝하였다. PCR 산물을 pCR2.1 TA 클로닝 키트(미국 캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로진(Invitrogen))에 클로닝하고 서열을 분석하였다. 각각의 수용체-암호화 영역을 포유동물 발현 벡터 pcDNA3(미국 캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로진)에 서브클로닝하였다.
포유동물 세포에서의 발현: 수용체 단백질을 293T 세포에서 대량발현시켰다. HEK293 세포(미국 버지니아주 마나사스 소재의 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(ATCC))로부터 유래한 상기 세포는 큰 T 항원을 안정하게 발현시키도록 조작된 것으로, 따라서 SV40 복제 기원을 함유하는 플라스미드를 높은 카피수(copy number)로 복제할 수 있다. 이 293T 세포를 제조사(미국 매릴랜드주 베테스다 소재의 깁코(Gibco)/BRL)에 의해 지시된 바와 같이 리포펙트아민을 사용하여 hERα-pcDNA3 또는 hERβ-pcDNA3으로 형질감염시켰다. 형질감염시킨지 48시간 후에, 세포를 0.5mM EDTA가 함유된 포스페이트 완충된 염수(PBS)에서 수확하였다. 세포 펠렛을 PBS/EDTA로 1회 세척하였다. 이를 돈스(dounce) 균질기를 사용하여 TEG완충액(50mM Tris pH 7.4, 1.5mM EDTA, 50mM NaCl, 10% 글리세롤, 5mM DTT, 5㎍/㎖ 아프로티닌, 10㎍/㎖ 루펩틴, 0.1mg/㎖ 페파블록)에서 균질화시킴으로써 전세포 용균물을 제조하였다. 추출물을 4℃에서 2시간 동안 100,000×g에서 원심분리하여 상청액을 수거하였다. 총 단백질 농도는 바이오라드(BioRad) 시약(미국 캘리포니아주 헤르큘레스 소재의 바이오라드)을 사용하여 측정하였다.
경쟁적 결합 분석법: [3H]-에스트라디올에의 결합을 저해하는 다양한 화합물의 능력을 문헌[Leake R.E., Habib F., Steroid hormone receptors: assay and characterization, B. Green and R.E. Leake(eds). Steroid Hormones a Practical Approach, IRL Press Ltd, Oxford, 67-92, 1987]에 기재된 바와 같이 덱스트란-피복된 챠콜(charcoal)을 사용하여 경쟁적 결합 분석법에 의해 측정하였다. hERα 또는 hERβ를 발현시키는 293T 세포 추출물을 0.2ml의 최종 체적으로 50mM Tris HCl, pH 7.4, 1.5 mM EDTA, 50mM NaCl, 10% 글리세롤, 5mM DTT, 0.5mg/ml β-락토글로불린내에서 고정된 농도의 [3H]-에스트라디올(141μCi/mmol, 미국 매사츄세츠주 보스톤 소재의 뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear))의 존재하에 시험할 화합물의 농도를 증가시키면서 항온처리하였다. 시험할 모든 화합물을 디메틸설폭사이드에 용해시켰다. 수용체의 최종 농도는 0.5nM의 [3H]-에스트라디올에서 50pM이었다. 4℃에서 16시간 동안 항온처리한 후에, 덱스트란-피복된 챠콜(20㎕)을 첨가하였다. 실온에서 15분간 항온처리한 후에, 챠콜을 원심분리하여 제거하고 상청액중에 존재하는 방사성 리간드를 섬광계수법으로 측정하였다. 모든 시약은 다른 지시가 없는 한 시그마(Sigma)(미국 미주리주 세이트 루이스 소재)로부터 수득하였다.
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올(PPTN) 및 17β-에스트라디올의 결합 친화성은 재조합 인간 에스트로겐 수용체(ER)를 사용하여 측정하였다. 도 1은 PPTN의 결합 능력이 17β-에스트라디올의 결합 능력과 유사하다는 사실을 나타내는 결합 실험 결과를 보여준다.
실시예 2: 시험관내에서 인간 유방 종양 세포의 성장 저해
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올(PPTN)의 시험관내 항증식적 효과를 2가지 유형의 인간 유방암 세포주, 즉 첫째로 프로게스테론 수용체(PgR) 뿐만 아니라 ER도 함유하는 MCF-7 세포, 및 둘째로 ER 및 PgR이 결손되어 있어 ER 기작과 무관한 영향을 측정할 수 있는 MDA-MB-231 세포를 사용하여 시험하였다. 이들 상이한 세포주의 성장에 대한 PPTN의 효과는 6일 동안 다양한 농도의 화합물과 함께 세포를 배양함으로써 측정하였다.
항증식 효과는 그다음 직접 세포를 계수함으로써 결정하였다. PPTN은 ER-양성 세포주 MCF-7의 성장을 저해하였다. 성장을 저해하는 IC50수치는 약 3×10-11M 내지 5×10-11M이었다. ER-음성 세포주인 MDA-MB-231에서는 상기 화합물이 이 세포의 증식을 저해하지 않았다. 이러한 결과는 PPTN이 ER-음성 세포주에 대해서는 측정가능한 효과를 나타내지 않음에 따라 이 화합물에 대한 성장의 저해가 ER-특이적이며 세포독성에 기인한 것이 아니라는 사실을 확인시켜 준다.
실시예 3: 난소절제된 래트 모델(폐경후 골다공증의 모델)에서 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올(PPTN)의 효과
여성에서, 폐경 시기 동안의 에스트로겐의 결핍은 골의 교체를 증가시켜 골의 손실을 야기시킨다. 난소절제술을 받은 래트(OVX 래트)에서는 에스트로겐이 결핍되고 골의 교체가 증가하여 폐경기의 여성에서 관찰되는 것과 유사한 소주 골(trabecular bone)의 손실이 발생한다(칼루(Kalu, D.N.)의 문헌[Bone and Mineral, 15, 175, 1991], 프로스트(Frost, H.M.) 및 지(Jee, W.S.S.)의 문헌[Bone and Mineral,18, 227, 1992], 및 원스키(Wronski, T.J.) 및 옌(Yen, C-F)의 문헌[Cells Materials, (suppl. 1), 69, 1991] 참조). 따라서, OVX 래트는 폐경기의 골다공증을 예방하고 치료하는데 있어서 화합물을 평가하는데 적절한 모델이다. 난소절제술은 요추골, 근위 경골 및 원위 대퇴골 골간단에서 심각한 골의 손실을 야기하기 때문에, 에스트로겐 결핍증 및 골의 손실을 저하시키는 PPTN의 능력은 5개월된 OVX 래트에서 평가하였다(케(Ke, H.Z.) 등의 문헌[Endocrin.,136, 2435, 1995] 및 첸(Chen, H.K.) 등의 문헌[J. Bone Miner. Res., 10, 1256, 1995] 참조).
5개월된 OVX 암컷 래트(하위그룹당 10마리의 래트)를 4주간 매일 0.733, 7.33, 73.3 및 733㎍/kg/일의 경구 투여량의 PPTN으로 치료하거나 또는 30㎍/kg/일의 17α-에티닐 에스트라디올(EE)로 치료하였다. 경구 치료는 수술 후에 1일부터 시작하였다. 비히클-치료된 샴(sham) 래트(n=10)의 그룹과 비히클-치료된 OVX 래트(n=10)의 그룹을 대조그룹으로 삼았다. 골의 역동적 조직형태학상의 변수들을 측정하기 위해 플루오로크롬 골 표지로서 10mg/kg의 칼세인을 해부하기 전 12일 및 2일째에 모든 래트에게 피하로 주사하였다. 하기 목표 수치들에 대한 PPTN의 효과를 측정하였다: (a) 혈청중의 오스테오칼신 농도, 골 교체의 생화학적 표지, (b) 요추골 및 원위 대퇴골 골간단의 골 미네랄 농도, 및 (c) 다섯째 요추체 및 근위 경골 골간단의 골 조직형태 측정결과.
혈청중 오스테오칼신 농도는 방사성면역분석법으로 측정하였다. 수술후 4주 후에, 혈청중 오스테오칼신 농도는 비히클-치료된 샴 대조그룹에 비해 비히클-치료된 OVX 대조그룹에서 85% 만큼 크게 증가하였다. 이러한 증가는 7.33㎍/kg/일 이상의 PPTN 투여량으로 치료하거나, 또는 EE로 치료함으로써 완전히 방지되었다. 따라서, 각각 7.33㎍/kg/일의 PPTN 및 EE는 모두 래트에서 에스트로겐 결핍에 의해 유도된 오스테오칼신 농도의 증가를 방지하였다. 이러한 결과로부터 PPTN이 에스트로겐 결핍에 의해 유도된 골의 교체를 저해함을 알 수 있다.
각각의 래트로부터 첫째 내지 여섯째 요추골을 해부하여 절제해내었다. 그다음 이 요추골들을 이중에너지 X선 흡수측정법을 사용하여 생체외에서 스캐닝(scanning)하였다. 스캐닝 이미지를 분석하여, 전체 요추골(WLV) 및 첫째 요추골(LV1) 내지 여섯째 요추골(LV6)의 골면적, 골 미네랄 함량(BMC) 및 골 미네랄 밀도(BMD)를 측정하였다. WLV 및 LV1 내지 LV6의 골면적은 그룹간에 차이가 없었다. BMC의 변화는 BMD에서 관찰된 변화와 유사하였다. 또한, WLV의 BMD에서 관찰되는 변화는 여섯째까지의 요추골 각각에서 관찰된 변화와 동일하였다. 따라서,단지 전체 요추골의 변화만을 기록하였다.
난소절제술을 수행한 후 비히클로 치료한 결과, 요추골의 BMD가 난소절제술을 수행한지 4주후에 상당히 감소하였다. 시험한 모든 투여량 범위의 PPTN 및 EE는 요추골의 BMD 감소를 완전히 방지하였다. 또한, 73.3㎍/kg/일의 PPTN으로 치료된 OVX 래트의 BMD는 샴 대조그룹나 OVX 대조그룹 래트 모두에 비해 상당히 증가하였다. 이러한 데이타는 0.733㎍/kg/일 만큼 낮은 투여량의 PPTN이 에스트로겐 결핍에 의해 유도된 요추골의 골 손실을 완전히 방지하였음을 나타낸다.
조직 수준에서 PPTN이 갖는 골 보호 효과의 새포내 기작을 이해하기 위해, 골 조직형태측정법을 사용하여 OVX 래트에서 다섯째 요추체의 해면골에 대한 PPTN의 효과를 측정하였다. 난소절제술을 수행한 결과, 소주 골의 체적(백분율로 표시된, 골수강 면적으로 나눈 소주 골면적의 수치) 및 골소주의 수가 상당히 감소하였으며, 다섯째 요추체의 골소주 분리현상이 상당히 증가하였다. 난소절제술에 의해 유도된 이러한 변화들은 시험에 사용된 모든 투여량의 PPTN 및 EE로 치료함으로써 완전히 방지되었다. 또한, 골소주의 수는 샴 대조그룹에 비해 EE, 또는 73.3 또는 733㎍/kg/일의 PPTN으로 치료된 OVX 래트에서 상당히 증가하였다. 이러한 데이타는 PPTN이 에스트로겐-결핍된 래트에서 골 보호제로서 작용한다는 사실을 입증하는 것이다. OVX 래트에서 요추골의 해면골 질량 및 구조를 보호하는데 있어서의 PPTN의 ED50수치는 0.733㎍/kg/일 미만이었다.
비히클-치료된 OVX 래트에서는 비히클-치료된 샴 대조그룹에 비해 골파괴성골 흡수 지수인 표면 침식율이 상당히 증가하였다(+59%). EE와 유사하게, 시험에 사용된 모든 투여량 범위의 PPTN은 샴 대조그룹에 비해 OVX 래트에서 표면 침식율을 상당히 감소시켰다. 따라서, PPTN은 에스트로겐 결핍과 관련된 골 흡수를 저해함으로써 OVX 래트에서 골의 손실을 방지하였다.
난소절제술은 골 교체 지수인 골 형성 속도(BFR, 단위 골 표면당 형성된 골의 양)를 상당히 증가시켰지만, EE 및 시험된 모든 투여량 범위의 PPTN은 이러한 증가를 저해하였다.
골 교체 속도는 비히클-치료된 샴 대조그룹에 비해 비히클-치료된 OVX 래트에서 상당히 증가하였다. PPTN 또는 EE로 치료된 OVX 래트의 골 교체 속도가 샴 대조그룹의 골 교체 속도와 차이가 나지 않은 것으로 보아, 시험된 모든 투여량 범위의 PPTN 및 EE가 에스트로겐 결핍과 관련된 골 교체의 증가를 완전히 방지하였음을 알 수 있다.
요약하면, PPTN은 에스트로겐과 유사한 방식으로 에스트로겐 결핍과 관련된 골 흡수 및 골 교체를 저해함으로써 요추골의 골 손실을 방지하였다. 상기 모델에서 소주 골을 보존하는데 있어서의 PPTN의 ED50수치는 0.733㎍/kg/일 미만이었다.
이중에너지 X선 흡수측정법을 사용하여, 각각의 래트의 오른쪽 대퇴골을 생체외에서 스캐닝하였다. 원위 대퇴골 골간단(대퇴골의 원위 말단으로부터 0.5cm 만큼 두 번 이격된 부위) 및 근위 대퇴골(대퇴부 헤드(head), 넥(neck) 및 더 큰 대퇴돌기를 포함하는, 대퇴골의 근위 말단으로부터 0.5cm 만큼 한 번 이격된 부위)의 골 미네랄 밀도(BMD)를 측정하였다.
비히클-치료된 래트에서 난소절제술을 받은지 4주 후에, 원위 대퇴골 골간단 및 근위 대퇴골의 BMD는 크게 증가하였다. EE는 원위 대퇴골 골간단의 BMD의 감소는방지하였지만, 근위 대퇴골의 BMD에 대해서는 전혀 영향을 미치지 않았다. 0.733 또는 7.33㎍/kg/일의 PPTN으로 치료된 OVX 래트에서, 원위 대퇴골 골간단 및 근위 대퇴골의 BMD는 OVX 대조그룹의 BMD와 별반 다르지 않았다. 그러나, 73.3 및 733㎍/kg/일의 PPTN은 모두 OVX 래트에서 원위 대퇴골 골간단 및 근위 대퇴골의 BMD 감소를 완전히 방지하였다.
장골 골간단에 대한 PPTN의 효과를 측정하기 위해, 조직형태측정법을 근위 경골상에서 수행하였다. 소주 골의 체적은 샴 대조그룹에 비해 비히클-치료된 OVX 대조그룹에서 크게 감소하였다. 7.33㎍/kg/일 이상의 투여량에서 PPTN은 OVX 대조그룹에 비해 소주 골의 체적을 더욱 크게 증가시켰다. 0.733㎍/kg/일에서, PPTN은 소주 골의 체적에 대해 큰 영향을 미치지 않았다. OVX 래트에서 근위 경골 소주 골의 골질량을 보존하는데 있어서의 PPTN의 ED50수치는 0.733 내지 7.33㎍/kg/일이었다.
비히클-치료된 샴 대조그룹에 비해 비히클-치료된 OVX 래트에서 골파괴성 골 흡수 지수(골 표면 1mm당 파골세포의 수 및 파골세포의 표면 백분율)의 상당한 증가가 관찰되었다. EE와 유사하게, 7.33, 73.3 또는 733㎍/kg/일의 투여량에서 PPTN은 샴 대조그룹 및 OVX 대조그룹 둘다에 비해 골 표면 1mm당 파골세포의 수 및파골세포의 표면 백분율을 크게 감소시켰다. 또한, 파골세포의 표면 백분율은 OVX 대조그룹에 비해 0.733㎍/kg/일의 PPTN으로 치료된 OVX 래트에서 크게 감소하였다.
난소절제술을 받은 래트에서는 비히클-치료된 샴 대조그룹에 비해 근위 경골 소주 골의 골 교체 속도가 상당히 증가하였다. PPTN 또는 EE로 치료된 OVX 래트에서의 골 교체 속도는 0.733㎍/kg/일의 투여량의 PPTN으로 처리한 경우를 제외하고는 샴 대조그룹과 차이가 나지 않았는데, 이는 7.33 내지 733㎍/kg/일의 투여량의 PPTN이 에스트로겐 결핍과 관련된 골 교체의 증가를 방지하며 샴 대조그룹의 수준으로 유지시킨다는 사실을 지시하는 것이다.
요약하면, PPTN은 근위 경골 및 요추골 모두에서 골 미네랄 밀도 및 소주 골의 체적을 보존하는 유사한 효과를 나타내었다. PPTN 투여에 대한 요추골과 근위 경골간의 반응상의 차이는 단지 0.733㎍/kg/일의 PPTN에서만 관찰되었는데, 이는 0.733㎍/kg/일의 PPTN이 요추골에서의 골의 손실은 완전히 방지하였지만 근위 경골에서는 방지하지 못하였음을 나타낸다. 따라서, 해면골 질량을 보존하고 골 흡수를 저해하는데 있어서의 PPTN의 ED50수치는 요추골에서는 0.733㎍/kg/일 미만이고, 근위 경골에서는 0.733 내지 7.33㎍/kg/일이었다.
실시예 4: 0.2% 콜레스테롤을 섭취한 뉴질랜드(New-Zealand) 백색 토끼에서의 콜레스테롤 수치의 감소
뉴질랜드 백색 토끼(3 내지 4개월된 암컷, 3kg 미만의 체중)를 각 그룹당 6마리씩 배치하고, 0.2% 콜레스테롤의 대조용 식이(0.2g의 콜레스테롤을 함유하는100g의 토끼용 사료를 매일 먹임), 또는 0.2% 콜레스테롤과, 에스트로겐 작용제/길항제를 함유하는 약학 조성물의 식이, 또는 0.2% 콜레스테롤과, 스타틴을 함유하는 약학 조성물의 식이, 또는 0.2% 콜레스테롤과, 단지 에스트로겐 작용제/길항제만을 함유하거나 단지 스타틴만을 함유하는 식이를 제공받은 그룹들에 투여한 양과 동일한 투여량의 에스트로겐 작용제/길항제 및 스타틴을 함유하는 약학 조성물의 식이를 먹였다. 56일 후에, 혈장 또는 혈청을 토끼로부터 수거하고, 콜레스테롤 수치를 마오(Mao) 등의 문헌[Clin. Chem.,29, 1890-1897, 1983]에 기재된 효소적 방법을 사용하여 측정하였다.
본 발명에 의해, 에스트로겐 투여시 수반될 수 있는 불리한 영향들을 거의 나타내지 않으면서 골의 감소를 방지하고/하거나 골의 형성을 촉진시키며 혈중 콜레스테롤의 수치를 저하시킬 수 있다.

Claims (29)

  1. (a) 에스트로겐 작용제/길항제;
    (b) 스타틴; 및
    (c) 약학적으로 허용가능한 담체
    를 포함하는, 골 형성을 촉진시키고/시키거나 골 손실을 방지하고/하거나 혈중 콜레스테롤 수치를 저하시키기 위한 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급화 암모늄 염 또는 전구체인 약학 조성물:
    화학식 1
    상기 식에서,
    A는 CH2및 NR중에서 선택되고;
    B, D 및 E는 독립적으로 CH 및 N중에서 선택되고;
    Y는 (a) R4중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, (b) R4중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, (c) R4중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8사이클로알킬, (d) R4중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8사이클로알케닐, (e) R4중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 구성된 그룹에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원의 헤테로환, (f) R4중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 구성된 그룹에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 6원의 헤테로환, 또는 (g) R4중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 구성된 그룹에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로환상 고리가 페닐 고리에 융합된 이환상 고리 시스템이고;
    Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-, (b) -O(CH2)pCR5R6-, (c) -O(CH2)pW(CH2)q-, (d) -OCHR2CHR3- 또는 (e) -SCHR2CHR3-이고;
    G는 (a) -NR7R8, (b)(이때, n은 0, 1 또는 2이고, m은 1, 2 또는 3이고, Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-이며, 인접한 탄소 원자들에서 1개 또는 2개의 페닐 고리가 융합되거나 융합되지 않고, 탄소상에 1개 내지 3개의 치환기가 독립적으로 치환되거나 치환되지 않으며, 질소상에 R4중에서 선택된 1개의 화학적으로 적절한 치환기가 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다), 또는 (c) R4중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 가교되거나 융합된 탄소수 5 내지 12의 이환상 아민이거나, 또는
    Z1및 G는 함께을 형성할 수 있으며;
    W는 (a) -CH2-, (b) -CH=CH-, (c) -O-, (d) -NR2-, (e) -S(O)n-, (f), (g) -CR2(OH)-, (h) -CONR2-, (i) -NR2CO-, (j)또는 (k) -C≡C-이고;
    R은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R2및 R3은 독립적으로 (a) 수소 또는 (b) C1-C4알킬이고;
    R4는 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) C1-C6알킬, (d) C1-C4알콕시, (e) C1-C4아실옥시, (f) C1-C4알킬티오, (g) C1-C4알킬설피닐, (h) C1-C4알킬설포닐, (i) 하이드록시(C1-C4알킬), (j) 아릴(C1-C4알킬), (k) -CO2H, (l) -CN, (m) -CONHOR, (n) -SO2NHR, (o) -NH2, (p) C1-C4알킬아미노, (q) 디(C1-C4알킬)아미노, (r) -NHSO2R, (s) -NO2, (t) -아릴 또는 (u) OH이고;
    R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나 또는 함께 C3-C10탄소환상 고리를 형성하고;
    R7및 R8은 독립적으로 (a) 페닐, (b) 포화 또는 불포화 C3-C10탄소환상 고리, (c) -O-, -N- 및 -S-중에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 C3-C10헤테로환상 고리, (d) H 또는 (e) C1-C6알킬이거나, 또는 (f) R5또는 R6과 함께 3원 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하며,
    선형 또는 고리 형태의 R7및 R8은 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 하이드록시 및 카복시중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고,
    R7및 R8에 의해 형성된 고리는 페닐 고리에 융합되거나 융합되지 않을 수 있으며;
    e는 0, 1 또는 2이고;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이며;
    q는 0, 1, 2 또는 3이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 하기 화학식 1a의 화합물, 또는 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급화 암모늄 염 또는 전구체인 약학 조성물:
    화학식 1a
    상기 식에서,
    G는이고;
    R4는 H, OH, F 또는 Cl이고;
    B 및 E는 독립적으로 CH 및 N중에서 선택된다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-페 닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올, 또는 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급화 암모늄 염 또는 전구체인 약학 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 D-타르트레이트 염 형태인 약학 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 탐옥시펜, 4-하이드록시 탐옥시펜, 랄옥시펜, 토레미펜, 센트크로만, 이독시펜, 6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올, [4-[2-(2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐]-[6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메타논, EM-652, EM-800, GW 5638, GW 7604, 및 이들의 광학적 및 기하학적 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급화 암모늄 염 및 전구체로 구성된 그룹에서 선택되는 약학 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 하기 화학식 5 및 하기 화학식 6중에서 선택된 화합물, 또는 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급화 암모늄 염 또는 전구체인 약학 조성물:
    화학식 5
    화학식 6
    상기 식들에서,
    R1B는 H, OH, -O-C(O)-C1-C12알킬(직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12알킬(직쇄, 분지쇄 또는 환상), 할로겐 및 C1-C4할로겐화된 에테르중에서 선택되고;
    R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B는 독립적으로 H, OH, -O-C(O)-C1-C12알킬(직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12알킬(직쇄, 분지쇄 또는 환상), 할로겐, C1-C4할로겐화된 에테르, 시아노, C1-C6알킬(직쇄 또는 분지쇄) 및 트리플루오로메틸중에서 선택되나, 단
    R1B가 H인 경우, R2B는 OH가 아니며;
    XA는 H, C1-C6알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐중에서 선택되고;
    s는 2 또는 3이고;
    YA는 잔기이고, 이때
    R7B및 R8B는 (a) 독립적으로 H, C1-C6알킬, 및 CN, C1-C6알킬(직쇄 또는 분지쇄), C1-C6알콕시(직쇄 또는 분지쇄), 할로겐, -OH, -CF3또는 -OCF3으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐중에서 선택되거나, 또는
    (b) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 5원의 포화 헤테로환을 형성하거나, 또는
    (c) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 6원의 포화 헤테로환을 형성하거나, 또는
    (d) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 7원의 포화 헤테로환을 형성하거나, 또는
    (e) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 8원의 포화 헤테로환을 형성하거나, 또는
    (f) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로원자를 함유하며 가교되거나 융합된 탄소수 6 내지 12의 이환상 포화 헤테로환을 형성한다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 하기 화학식 5a의 TSE-424 화합물, 또는 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급화 암모늄 염 또는 전구체인 약학 조성물:
    화학식 5a
  9. 제 1 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 하기 화학식 3의 EM-652 또는 하기 화학식 4의 EM-800, 또는 이들의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급화 암모늄 염 또는 전구체인 약학 조성물:
    화학식 3
    화학식 4
  10. 제 1 항에 있어서,
    스타틴이 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 플루인도스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 디하이드로콤팩틴, 콤팩틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 베르바스타틴, NK-104, ZD-4522, 및 이들의 광학적 및 기하학적 이성질체, 비독성의 약리학적으로 허용가능한 산 부가 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급화 암모늄 염 및 전구체로 구성된 그룹에서 선택된 1종인 약학 조성물.
  11. 제 2 항에 있어서,
    스타틴이 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 플루인도스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 디하이드로콤팩틴, 콤팩틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 베르바스타틴, NK-104, ZD-4522, 및 이들의 광학적 및 기하학적 이성질체, 비독성의 약리학적으로 허용가능한 산 부가 염, N-옥사이드, 에스테르,4급화 암모늄 염 및 전구체로 구성된 그룹에서 선택된 1종인 약학 조성물.
  12. 제 5 항에 있어서,
    스타틴이 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 플루인도스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 디하이드로콤팩틴, 콤팩틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 베르바스타틴, NK-104, ZD-4522, 및 이들의 광학적 및 기하학적 이성질체, 비독성의 약리학적으로 허용가능한 산 부가 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급화 암모늄 염 및 전구체로 구성된 그룹에서 선택된 1종인 약학 조성물.
  13. 제 8 항에 있어서,
    스타틴이 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 플루인도스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 디하이드로콤팩틴, 콤팩틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 베르바스타틴, NK-104, ZD-4522, 및 이들의 광학적 및 기하학적 이성질체, 비독성의 약리학적으로 허용가능한 산 부가 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급화 암모늄 염 및 전구체로 구성된 그룹에서 선택된 1종인 약학 조성물.
  14. 제 5 항에 있어서,
    스타틴이 아토르바스타틴, 또는 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급화 암모늄 염 또는 전구체인 약학 조성물.
  15. 골 형성을 촉진시키고/시키거나 골 손실을 방지하고/하거나 혈중 콜레스테롤 수치를 저하시키는 치료가 필요한, 인간을 제외한 개체에게 효과량의 에스트로겐 작용제/길항제 및 효과량의 스타틴을 동시에 투여함을 포함하는, 골 형성을 촉진시키고/시키거나 골의 감소를 방지하고/하거나 혈중 콜레스테롤 수치를 저하시키는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급화 암모늄 염 또는 전구체인 방법:
    화학식 1
    상기 식에서,
    A는 CH2및 NR중에서 선택되고;
    B, D 및 E는 독립적으로 CH 및 N중에서 선택되고;
    Y는 (a) R4중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, (b) R4중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸, (c) R4중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8사이클로알킬, (d) R4중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8사이클로알케닐, (e) R4중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 구성된 그룹에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원의 헤테로환, (f) R4중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 구성된 그룹에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 6원의 헤테로환, 또는 (g) R4중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, -O-, -NR2- 및 -S(O)n-으로 구성된 그룹에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로환상 고리가 페닐 고리에 융합된 이환상 고리 시스템이고;
    Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-, (b) -O(CH2)pCR5R6-, (c) -O(CH2)pW(CH2)q-, (d) -OCHR2CHR3- 또는 (e) -SCHR2CHR3-이고;
    G는 (a) -NR7R8, (b)(이때, n은 0, 1 또는 2이고, m은 1, 2 또는 3이고, Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-이며, 인접한 탄소 원자들에서 1개 또는 2개의 페닐 고리가 융합되거나 융합되지 않고, 탄소상에 1개 내지 3개의 치환기가 독립적으로 치환되거나 치환되지 않으며, 질소상에 R4중에서 선택된 1개의 화학적으로 적절한 치환기가 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다), 또는 (c) R4중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 가교되거나 융합된 탄소수 5 내지 12의 이환상 아민이거나, 또는
    Z1및 G는 함께을 형성할 수 있으며;
    W는 (a) -CH2-, (b) -CH=CH-, (c) -O-, (d) -NR2-, (e) -S(O)n-, (f), (g) -CR2(OH)-, (h) -CONR2-, (i) -NR2CO-, (j)또는 (k) -C≡C-이고;
    R은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R2및 R3은 독립적으로 (a) 수소 또는 (b) C1-C4알킬이고;
    R4는 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) C1-C6알킬, (d) C1-C4알콕시, (e) C1-C4아실옥시, (f) C1-C4알킬티오, (g) C1-C4알킬설피닐, (h) C1-C4알킬설포닐, (i) 하이드록시(C1-C4알킬), (j) 아릴(C1-C4알킬), (k) -CO2H, (l) -CN, (m) -CONHOR, (n) -SO2NHR, (o) -NH2, (p) C1-C4알킬아미노, (q) 디(C1-C4알킬)아미노, (r) -NHSO2R, (s) -NO2, (t) -아릴 또는 (u) OH이고;
    R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나 또는 함께 C3-C10탄소환상 고리를 형성하고;
    R7및 R8은 독립적으로 (a) 페닐, (b) 포화 또는 불포화 C3-C10탄소환상 고리, (c) -O-, -N- 및 -S-중에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 C3-C10헤테로환상 고리, (d) H 또는 (e) C1-C6알킬이거나, 또는 (f) R5또는 R6과 함께 3원 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하며,
    선형 또는 고리 형태의 R7및 R8은 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 하이드록시 및 카복시중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고,
    R7및 R8에 의해 형성된 고리는 페닐 고리에 융합되거나 융합되지 않을 수 있으며;
    e는 0, 1 또는 2이고;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이며;
    q는 0, 1, 2 또는 3이다.
  17. 제 16 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 하기 화학식 1a의 화합물, 또는 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급화 암모늄 염 또는 전구체인 방법:
    화학식 1a
    상기 식에서,
    G는이고;
    R4는 H, OH, F 또는 Cl이고;
    B 및 E는 독립적으로 CH 및 N중에서 선택된다.
  18. 제 17 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-페 닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올, 또는 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급화 암모늄 염 또는 전구체인 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 D-타르트레이트 염 형태인 방법.
  20. 제 15 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 탐옥시펜, 4-하이드록시 탐옥시펜, 랄옥시펜, 토레미펜, 센트크로만, 이독시펜, 6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올, [4-[2-(2-아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐]-[6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메타논, EM-652, EM-800, GW 5638, GW 7604, 및 이들의 광학적 및 기하학적 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급화 암모늄 염 및 전구체로 구성된 그룹에서 선택되는 방법.
  21. 제 15 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 하기 화학식 5 및 하기 화학식 6중에서 선택된 화합물, 또는 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급화 암모늄 염 또는 전구체인 방법:
    화학식 5
    화학식 6
    상기 식들에서,
    R1B는 H, OH, -O-C(O)-C1-C12알킬(직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12알킬(직쇄, 분지쇄 또는 환상), 할로겐 및 C1-C4할로겐화된 에테르중에서 선택되고;
    R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B는 독립적으로 H, OH, -O-C(O)-C1-C12알킬(직쇄 또는 분지쇄), -O-C1-C12알킬(직쇄, 분지쇄 또는 환상), 할로겐, C1-C4할로겐화된 에테르, 시아노, C1-C6알킬(직쇄 또는 분지쇄) 및 트리플루오로메틸중에서 선택되나, 단
    R1B가 H인 경우, R2B는 OH가 아니며;
    XA는 H, C1-C6알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐중에서 선택되고;
    s는 2 또는 3이고;
    YA는 잔기이고, 이때
    R7B및 R8B는 (a) 독립적으로 H, C1-C6알킬, 및 CN, C1-C6알킬(직쇄 또는 분지쇄), C1-C6알콕시(직쇄 또는 분지쇄), 할로겐, -OH, -CF3또는 -OCF3으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐중에서 선택되거나, 또는
    (b) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 5원의 포화 헤테로환을 형성하거나, 또는
    (c) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 6원의 포화 헤테로환을 형성하거나, 또는
    (d) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 7원의 포화 헤테로환을 형성하거나, 또는
    (e) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로원자를 함유하는 8원의 포화 헤테로환을 형성하거나, 또는
    (f) 함께 연결되어, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4알킬), -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -N(C1-C4알킬)2, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1개 내지 3개의 C1-C4알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 1개의 질소 헤테로원자를 함유하며 가교되거나 융합된 탄소수 6 내지 12의 이환상 포화 헤테로환을 형성한다.
  22. 제 15 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 하기 화학식 5a의 TSE-424 화합물, 또는 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급화 암모늄 염 또는 전구체인 방법:
    화학식 5a
  23. 제 15 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 하기 화학식 3의 EM-652 또는 하기 화학식 4의 EM-800, 또는 이들의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급화 암모늄 염 또는 전구체인 방법:
    화학식 3
    화학식 4
  24. 제 15 항에 있어서,
    스타틴이 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 플루인도스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 디하이드로콤팩틴, 콤팩틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 베르바스타틴, NK-104, ZD-4522, 및 이들의 광학적 및 기하학적 이성질체, 비독성의 약리학적으로 허용가능한 산 부가 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급화 암모늄 염 및 전구체로 구성된 그룹에서 선택된 1종인 방법.
  25. 제 16 항에 있어서,
    스타틴이 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 플루인도스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 디하이드로콤팩틴, 콤팩틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 베르바스타틴, NK-104, ZD-4522, 및 이들의 광학적 및 기하학적 이성질체, 비독성의 약리학적으로 허용가능한 산 부가 염, N-옥사이드, 에스테르,4급화 암모늄 염 및 전구체로 구성된 그룹에서 선택된 1종인 방법.
  26. 제 18 항에 있어서,
    스타틴이 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 플루인도스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 디하이드로콤팩틴, 콤팩틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 베르바스타틴, NK-104, ZD-4522, 및 이들의 광학적 및 기하학적 이성질체, 비독성의 약리학적으로 허용가능한 산 부가 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급화 암모늄 염 및 전구체로 구성된 그룹에서 선택된 1종인 방법.
  27. 제 22 항에 있어서,
    스타틴이 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 플루인도스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 디하이드로콤팩틴, 콤팩틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 베르바스타틴, NK-104, ZD-4522, 및 이들의 광학적 및 기하학적 이성질체, 비독성의 약리학적으로 허용가능한 산 부가 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급화 암모늄 염 및 전구체로 구성된 그룹에서 선택된 1종인 방법.
  28. 제 16 항에 있어서,
    에스트로겐 투여와 관련된 불리한 영향들이 수반될 가능성이 적은 방법.
  29. 제 18 항에 있어서,
    스타틴이 아토르바스타틴, 또는 그의 광학적 또는 기하학적 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, N-옥사이드, 에스테르, 4급화 암모늄 염 또는 전구체인 방법.
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