KR100402562B1 - 이병률 및 치사 위험성을 감소시키기 위한 약학 조성물 - Google Patents

이병률 및 치사 위험성을 감소시키기 위한 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 에스트로겐 작용제/길항제를 투여함으로써, 남성 및 폐경후 여성에서 심혈관 이병률 및 치사 위험성을 감소시키고, 유방암, 골다공증 및 심혈관 질환의 조합된 감소 효과로 인해 폐경후 여성에서 이병률 및 치사 위험성을 감소시키는데 유용한 방법, 약학 조성물 및 키트에 관한 것이다. 본 조성물은 에스트로겐 작용제/길항제 및 약리학적으로 허용가능한 비히클, 담체 또는 희석제를 포함한다. 치료 조성물 및 방법은 에스트로겐 투여와 연관된 부작용을 동시에 일으키는 경향을 실질적으로 감소시키면서도 효과적이다.

Description

이병률 및 치사 위험성을 감소시키기 위한 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR REDUCING MORBIDITY AND THE RISK OF MORTALITY}
본 발명은 이병률(騫喀蹇) 및/또는 치사 위험성을 감소시키기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 이러한 조성물 및 방법은 에스트로겐 작용제/길항제 화합물을 이용한다. 남성 및 여성 환자 둘다에서, 심혈관 이병률 및 치사 위험성이 본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제를 투여함으로써 감소된다. 폐경후 여성에서, 이병률 및 치사 위험성이 심혈관 질환, 유방암 및 골다공증을 감소시키는 조합된 효과를 통해 감소된다.
심혈관 질환의 발병률은 남성 및 여성 사이에서 상당히 차이가 있는데, 일부는 위험 인자 및 호르몬의 차이 때문이다(바레트-코노르(Barrett-Connor, E.)의 문헌[Circulation 1997;95:252-64]). 죽상경화성 질환의 발병률은 폐경전 여성에서는 낮았고, 폐경후 여성에서는 증가하였으며, 에스트로겐 치료를 받는 폐경후 여성에서는 폐경전 수치로 감소되었다(스탬퍼(Stampfer, M. J.) 등의 문헌[N Engl J Med 1991;325:756-62]; 그래디(Grady, D.) 등의 문헌[Ann Intern Med 1992;117:1016-37]). 최근까지, 에스트로겐의 죽상보호 효과가 혈청 지방 농도에 미치는 호르몬 효과의 주요 원인이었다. 그러나, 혈청 지방의 에스트로겐에 의해 유도된 변화는 에스트로겐에게서 관찰되는 임상적 잇점의 대략 1/3만을 설명하였다(멘델슨(Mendelsohn, M.E.) 및 카라스(Karas R.H.)의 문헌[Curr Opin Cardiol 1994;9:619-26]; 부시(Bush, T.L.) 등의 문헌[Circulation 1987;75;1102-9]). 현재는 에스트로겐이 혈관에 직접 작용함으로써 에스트로겐이 실질적으로 심혈관을 보호하는 것으로 생각되고 있다(파해트(Farhat, M. Y.) 등의 문헌[FASEB J 1996;10:615-24]).
에스테로겐 호르몬 투여가 바람직하지 않을 수 있는 다른 효과와 연관되어 있음에도 불구하고, 이 호르몬은 남성 및 여성 환자 둘모두의 혈관 시스템에서 큰 효과를 보인다. 에스트로겐은 혈관확장을 증가시키고 상처에 대한 혈관의 반응 및 죽상경화증의 발달을 억제시킨다. 에스트로겐에 의해 유도되는(이후, 에스트로겐-유도) 혈관확장은 에스트로겐 투여 후 5 내지 20분 후에 일어나며 유전자 발현의 변화에 의존하지는 않는데, 이런 에스트로겐의 작용을 종종 "비게놈성"이라 지칭한다. 혈관 손상에 대한 반응의 에스트로겐-유도 억제 및 죽상경화증에 대한 에스트로겐의 보호 효과는 에스트로겐 치료 후 수시간 또는 수일의 기간에 걸쳐 일어나며 혈관 조직에서의 유전자 발현의 변화에 의존하는데, 이들 작용을 종종 "게놈성"이라고 지칭한다.
2개의 에스트로겐 수용체, 즉 에스트로겐 수용체 α 및 에스트로겐 수용체 β가 있고, 이들 둘다 스테로이드 호르몬 수용체의 슈퍼패밀리(superfamily)의 구성원이다(왈터(Walter, P.) 등의 문헌[Proc Nad Acad Sci USA 1985;82:7889-93]; 쿠이퍼(Kuiper, G.G.J.M.) 등의 문헌[Proc Nad Acad Sci USA 1996;93:5925-30]). 모든 스테로이드 호르몬 수용체와 같이 에스트로겐 수용체 α 및 β는 상당한 상동성을 가지며, 활성화되면 유전자 발현을 변경시키는 전사 인자이다(왈터 등의 문헌[Proc Nad Acad Sci USA 1985;82:7889-93]; 쿠이퍼 등의 문헌[Proc Nad Acad Sci USA 1996;93:5925-30; 시바타(Shibata, H.) 등의 문헌[Recent Prog Horm Res 1997;52:141-65]; 에반스(Evans, R.M.)의 문헌[Science 1988;240:889-95]; 브라운(Brown, M.)의 문헌[Hematol Oncol Clin North Am 1994;8:101-12]). 혈관은 평활근 세포 및 내피 세포 내층을 함유하는 혈관벽을 갖는 복잡한 구조이다. 혈관 내피 및 평활근 세포는 높은 친화성으로 에스트로겐에 결합하고(멘델슨 등의 문헌[Curr Opin Cardiol 1994;9:619-26]; 파해트 등의 문헌[FASEB J 1996;10;615-24]), 에스트로겐 수용체 α는 여성 및 남성에서의 혈관 세포(카라스 등의 문헌[Circulation 1994;89:1943-50]; 로소도(Losordo, D.W.) 등의 문헌[Circulation 1994;89;1501-10]; 벤코브(Venkov, C. D.) 등의 문헌[Circulation 1996;94:727-33]; 킴-슐쯔(Kim-Schulze, S.) 등의 문헌[Circulation 1996;94:1402-7]; 카울린-글라서(Caulin-Glaser, T.) 등의 문헌[J Clin Invest 1996;98;36-42]) 뿐만 아니라 심근 세포(그로헤(Grohe, C.) 등의 문헌[FEBS Lett 1997;416:107-12]) 둘다의 유형에서 확인되었다.
에스트로겐 수용체 α는 혈관 평활근 및 내피 세포에서 특정한 목표 유전자를 활성화시킨다(표 1)(카라스 등의 문헌[Circulation 1994;89:1943-50], 벤코브 등의 문헌[Circulation 1996;94;1402-7]; 킴-슐쯔(Kim-Schulze, S.) 등의 문헌[Circulation 1996;94:1402-7]; 카울린-글라서 등의 문헌[J Clin Invest 1996;98;36-42]; 코이케(Koike, H.) 등의 문헌[J Vasc Surg 1996;23:477-82]). 에스트로겐 수용체 β는 에스트로겐 수용체 α와는 구조적, 기능적으로 구별된다. 기능성 에스트로겐 수용체 β가 또한 심근 세포에 존재하는데, 여기서 산화질소 합성 효소의 발현을 조절한다.
폐경전 여성에서는, 난소에 의해 생산된 17β-에스트라디올이 주요한 순환 에스트로겐이다. 혈청 에스트라디올 농도는 사춘기 이전의 소녀들에서는 낮으며 초경시 증가한다. 여성에서, 이는 여포 단계에서 100pg/㎖(367pmol/ℓ)이고 배란시 약 600pg/㎖(2200pmol/ℓ)이다. 이는 임신시 거의 20,000pg/㎖(70,000pmol/ℓ)까지 상승할 수 있다. 폐경 후, 혈청 에스트라디올 농도는 유사한 나이의 남성과 유사하거나 또는 더 낮아진 수치로 떨어진다(5 내지 20pg/㎖[18 내지 74pmol/ℓ])(엔(Yen, S.S.C) 및 자페(Jaffe, R.B.)가 편집한 문헌[Reproductive Endocrinology: Physiology, Pathophysiology and Clinical Management, 3rd ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1991]).
에스트로겐은 혈청 지방 농도, 응고 작용 및 섬유소용혈계, 항산화계, 및 산화질소 및 프로스타글란딘과 같은 기타 혈관에 작용하는 분자의 생산을 변경시키는데, 이들 모두는 혈관 질환의 발달에 영향을 미칠 수 있다.
혈청 지방 농도에 대한 에스트로겐 치료의 효과는 크게 아포단백질 유전자의 간 발현에 대한 에스트로겐-수용체-매개 효과에서 나온 것으로 보인다(표 1). 하나의 크고, 무작위적이고, 제어된 시험(PEPI 실험을 위한 집필 그룹(The Writing Group for the PEPI Trial)의 문헌[JAMA 1995;273:199-208]; [Erratum, JAMA 1995;274;1676.])을 포함한 다수의 연구는 폐경후 여성을 에스트로겐으로 치료하면 혈청 총 콜레스테롤 및 저밀도 지단백질(low density lipoprotein; LDL) 콜레스테롤 농도가 감소하고, 혈청 고밀도 지단백질(high-density lipoprotein; HDL) 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 농도가 증가되며, 혈청 Lp(a) 지단백질 농도가 감소됨을 보고하였다. 여러 응고 작용 및 섬유소용혈성 단백질 유전자의 간 발현 또한 에스트로겐 수용체를 통해서 에스트로겐에 의해 조절된다(표 1).
혈관 생리학 및 질환에서 잠재적으로 중요한 에스트로겐-조절 유전자(발췌: 멘델슨 및 카라스의 문헌[N Engl J Med 1999;340:1801-11])
유전자 생성물 생리학적 또는 병리학적 역할
에스트로겐-조절 유전자(혈관 세포)의 후보 물질
프로스타사이클린 합성효소 혈관확장
내피 산화질소 합성효소 혈관확장
유도성 산화질소 합성효소 혈관 손상에 반응한 혈관확장
엔도테린-1 혈관수축
콜라겐 혈관-매트릭스 형성
매트릭스 메탈로프로테나제 2 혈관-매트릭스 재모델링
E-셀렉틴 세포 부착
혈관-세포 부착 분자 세포 부착
혈관 내피 성장 인자 혈관생성 및 내피 세포 증식
에스트로겐-조절 유전자(비혈관 세포)의 후보 물질
성장- 및 발생-관련 유전자
형질전환 성장 인자 β1 상처 치료
상피 성장 인자 수용체 혈관 손상에 반응한 세포 성장
혈소판-유도 성장 인자 혈관 손상에 반응한 세포 성장
flt-4 티로신 키나아제 혈관생성 및 내피 세포 증식
응고 작용- 및 섬유소용혈-관련 유전자
조직 인자 혈전증에 반응한 지혈
섬유소 혈전증에 반응한 지혈
단백질 S 혈전증에 반응한 지혈
응고 인자 VII 혈전증에 반응한 지혈
응고 인자 XII 혈전증에 반응한 지혈
플라스미노겐-활성화제 억제제 1 혈전증에 반응한 지혈
조직 플라스미노겐 활성화제 섬유소용혈
항트롬빈 III 항응고 작용
신호-관련 및 기타 유전자
에스트로겐 수용체 α 호르몬 조절 및 유전자 발현
에스트로겐 수용체 β 호르몬 조절 및 유전자 발현
단핵구 주화성 단백질 1 단핵구 보충 및 죽상경화증
I 및 HK2(심장 칼슘 채널) 심장전도
콘넥신 43 심장전도
렙틴 지방 대사 및 비만
아포지단백질 A, B, D, 및 E 및 Lp(a) 지방 대사 및 죽상경화증
안지오텐신-전환 효소 혈관수축
안지오텐신 II 수용체, 유형 1 혈관수축
에스트로겐은 맥관계에 미치는 단기간 및 장기간의 효과를 통해서 만성혈관운동불안정증 정도를 직접 조절한다. 에스트로겐을 장기간 투여하는 것은 감소된 레닌의 혈장 농도(쉰케르트(Schunkert, H.) 등의 문헌[Circulation 1997;95:39-45]), 안지오텐신-전환 효소(프로우들러(Proudler, A.) 등의 문헌[Lancet 1995;346:89-90]) 및 엔도테린-1(일리코칼라(Ylikorkala, O.) 등의 문헌[J Clin Endocrinol Metab 1995;80:3384-7]) 및 안지오텐신 II 수용체 유형 1을 위한 유전자의 감소된 혈관 발현(니켄니그(Nickenig, G.) 등의 문헌[Circulation 1998;97:2197-201]) 뿐만 아니라 혈장내에서의 증가된 산화질소 대 엔도테린-1의 비(베스트(Best, P.J.M.) 등의 문헌[Ann Intern Med 1998;128:285-8])과 연관이 있다. 이들 변화의 최종 효과는 혈관확장을 증진시키는 것이다.
에스트로겐은 내피-의존성 및 내피-비의존성 경로 둘다에 의해서 단기간에 혈관확장을 일으킬 수 있다. 이들 신속한 효과는 유전자 발현의 변화와는 연관이 없어 보인다. 에스트로겐의 신속한 혈관확장 효과에 대한 2개의 기작, 즉 이온-채널 기능에 대한 효과 및 산화질소에 대한 효과가 일부 밝혀졌다.
생리학적 농도의 에스트로겐은 산화질소 및 사이클릭 구아노신 모노포스페이트-의존성 경로를 통해서 칼슘-활성화 칼륨 채널의 개방을 자극하고(화이트 등(White, R.E.) 등의 문헌[Circ Res 1995;77:936-42]; 웰만(Wellman G.C.) 등의 문헌[Circ Res 1996;79:1024-30]), 이런 방식으로 평활근을 완화시키고 혈관확장을 증진시킨다. 비게놈성 방식으로 산화질소 합성 효소를 신속하게 활성화시킬 수 있는 혈장막에 위치하는 공지된 에스트로겐 수용체에 의해서 혈관 세포에 대한 이들 에스트로겐의 신속한 효과가 매개될 수 있다(파파스(Pappas, T.C.) 등의 문헌[FASEB J 1995;9:404-10]). 이들 제안은 내피 세포에서 산화질소 합성 효소 활성의 에스트로겐-유도 자극이 특정한 에스트로겐-수용체 길항제에 의해서 차단된다는 관찰결과와 일치하고(첸(Chen, Z.) 등의 문헌[J Clin Invest 1999;103;401-6]; 란틴-헤모소(Lantin-Hermono, R.L.)의 문헌[Am J Physiol 1997;273:L119-L126]; 카울린-글라서 등의 문헌[Circ Res 1997;81:885-92]), 에스트로겐 수용체 α는 내피 산화질소 합성 효소를 직접 활성화시킬 수 있다는 관찰 결과와도 일치하였다.
에스트로겐은 콜레스테롤을 섭취시킨 난소절제된 영장류의 생체외 관상 동맥 혈관확장(멘델슨 등의 문헌[Curr Opin Cardiol 1994;9:619-26]; 파해트 등의 문헌[FASEB J 1996;10:615-24]) 및 생채내 관상 동맥 혈관확장(윌리암스(Williams, J. K.) 등의 문헌[J Am Cell cardiol 1992;20:452-7]) 및 다른 동물에서의 관상 동맥 혈관확장(구에타(Guetta, V.) 등의 문헌[Circulation 1997;96:2795-801])을 신속하게 일으킨다. 에스트로겐은 폐경후 여성(레이스(Reis, S.E.) 등의 문헌[Circulation 1994;89:52-60]; 길리간(Gilligan, D.M.) 등의 문헌[Circulation 1994;89;2545-51]; 길리간 등의 문헌[Circulation 1994;90;786-91]; 리버만(Lieberman, E.H.) 등의 문헌[Ann Intern Med 1994;121:936-41]; 콜린스(Collins, P.) 등의 문헌[Circulation 1995;92:24-30]; 구에타 등의 문헌[Circulation 1997;96:2795-801]) 및, 일부의 연구에서는, 남성(콜린스 등의 문헌[Circulation 1995;92:24-30]; 블루멘탈(Blumenthal, R.S.) 등의 문헌[Am J Cardiol 1997;80:1021-4]; 레이스 등의 문헌[Circulation 1998;97:23-5])에서 관상 동맥 및 상완 동맥을 팽창시킨다. 폐경후 여성에게 17β-에스트라디올을 설하 투여하면 허혈이 일어나기 전에 트레드밀(treadmill) 운동 시간이 증가된다(로사노(Rosano, G.M.C.) 등의 문헌[Lancet 1993;342:133-6]).
에스트로겐은 프로스타사이클린 합성 효소 및 산화질소 합성 효소와 같은 중요한 혈관확장 효소를 위한 유전자의 발현을 증가시킨다(표 1)(웨이너(Weiner, C. P.) 등의 문헌[Proc Natl Acad Sci USA 1994;91;5212-6]; 빈코(Binko, J.) 등의 문헌[Am J Physiol 1998;274;H853-H859]). 그러므로 에스트로겐의 신속한 효과의 일부는 혈관 조직에서 이들 효소의 유전자 발현이 장기간 증가하기 때문일 수 있다. 또한, 에스트로겐은 산화질소 합성 효소의 유도성 형태의 유전자의 발현을 증가시켜 혈관내에서 산화질소의 생체 이용률을 증가시킬 수 있다(빈코 등의 문헌[Am J Physiol 1998;274:H853-H859]). 에스트로겐을 장기간 투여하면 비인간 영장류(윌리암스 등의 문헌[Circulation 1990;81:1680-7]; 윌리암스 등의 문헌[Circulation 1997;96:1970-5]), 남성에서 여성으로의 성전환자(맥크로혼(McCrohon, J. A.) 등의 문헌[J Am Coll Cardiol 1997;29;1432-6; 뉴(New, G.) 등의 문헌[J Am Coll Cardiol 1997;29:1437-44]), 폐경후 여성(헤링톤(Herrington, D.M.) 등의 문헌[Am J Cardiol 1994;73:951-2]) 및 협심증 및 정상적인 관상 동맥을 갖고 있는 폐경후 여성[로크(Roque, M.) 등의 문헌[J Am Coll Cardiol 1998;31:139-43])에서 아세틸콜린-매개 관상 동맥 혈관확장이 증가된다.
에스트로겐은 시험관내 및 생체내에서 내피 세포의 성장을 촉진시킨다(모랄스(Morales, D.E.) 등의 문헌[Circulation 1995;91:755-65]; 크라신스키(Krasinski, K.) 등의 문헌[Circulation 1997;95:1768-72]). 혈관 손상 후 에스트로겐에 의해 유도된 신속한 내피세포재증식이 혈관 내피 성장 인자의 국소적인 발현을 부분적으로 증가시킬 수 있다. 또한, 에스트로겐은 에스트로겐 수용체-의존성 방식으로 배양된 인간 내피 세포의 세포소멸을 억제한다(스피리도포울로스(Spyridopoulos, I.) 등의 문헌[Circulation 1997;95:1505-14]). 에스트로겐에 의한 내피 세포 일체성의 초기 복원은 산화질소의 생체 이용률을 증가시킴으로써 손상에 대한 반응을 감소시킬 수 있고, 이는 평활근 세포의 증식을 직접적으로 억제할 수 있다(콘웰(Cornwell, T.L.) 등의 문헌[Am J Physiol 1994;267:C14O5-C1413]). 에스트로겐은 시험관내에서 평활근 세포의 이동 및 증식을 직접적으로 억제한다(콜로드직(Kolodgic, F.D.) 등의 문헌[Am J Pathol 1996;148:969-76]; 브할라(Bhalla, R.C.) 등의 문헌[Am J Physiol 1997;272:H1996-H2003]).
따라서 에스트로겐은 혈관벽에 대해 신속한 효과와 장기 효과 둘모두를 갖는다. 에스트로겐이 내피-유도 산화질소의 생체 이용률에 영향을 미치며, 산화 질소가 매개하는 사이클릭 구아노신 모노포스페이트의 증가를 통해서 혈관 평활근 세포를 이완시키는 것으로 알려졌다. 에스트로겐의 장기 효과는 적어도 부분적으로 혈관 세포 유전자의 변화 및 에스트로겐 수용체 α, β 또는 둘다에 의해서 매개된 단백질 발현 때문에 일어난다. 에스트로겐-조절 단백질은 자가분비 또는 측분비 양식으로 혈관 기능에 영향을 미친다.
맥관계에 대한 에스트로겐의 직접적인 효과는 혈관확장을 촉진시키고 죽상경화증의 발달 및 진행을 억제하는 것이다. 그러나, 에스트로겐의 비혈관 효과 일부가 이의 유익한 혈관 효과를 상쇄시킬 수 있다.
유방암은 호르몬-의존성 질환이다. 에스트로겐을 대체 치료를 받은 적이 없는, 난소가 기능하지 않는 여성은 유방암이 일어나지 않는다. 이 질환의 여성-대-남성의 비는 약 150 대 1이다. 호르몬이 질환의 촉진제로써 중요한 역할을 하는 것을 암시하는 많은 발견이 있다. 대부분의 내피 악성 종양에 있어서, 발병률 대 연령의 로그-로그 플롯(log-log plot)은 나이에 직선으로 증가함을 나타낸다. 유방암에 대한 유사한 플롯은 동일한 직선 증가를 나타내지만, 폐경기 연령이 되면 기울기가 줄어든다. 유방암 발병에 주요한 영향을 미치는 여성의 일생에서의 3가지 시기는 초경 연령, 제 1 정상 임신 기간 연령, 및 폐경 연령이다. 16세에 초경을 경험한 여성의 유방암 발생 위험은 12세에 초경을 경험한 여성이 일생동안 유방암이 걸릴 위험성의 50 내지 60%뿐이다. 유사하게, 자연스러운 것이든 혹은 외과적인 수술에 의한 것이든지 간에 중년 연령(52세) 10년 전에 폐경되면 일생동안의 유방암 위험성이 약 35%로 감소된다. 아이를 낳지 않은 여성과 비교하여, 18세에 제 1 정상 임신 기간을 경험한 여성은 30 내지 40%의 유방암의 위험성을 갖는다. 이런 방식으로, 월경을 하는 길이--특히 제 1 정상 임신 기간 전의 월경 기간의 비율--는 유방암의 총 위험에 있어 중요한 구성 요소이다. 이들 인자는 여러 국가에서의 유방암 발생 빈도가 다양한 이유를 70 내지 80% 정도 설명할 수 있다.
국제적인 다양성은 호르몬으로 인한 발암 현상에서 가장 중요한 몇몇 단서를 제공한다. 북미에서 살고있는 80세 여성은 9명중 1명꼴로 침윤성 유방암에 걸릴 확률이 있다. 아시아 여성은 북미 또는 서구 여성이 유방암이 걸릴 위험성의 1/5 내지 1/10이다. 아시아 여성은 실질적으로 보다 낮은 농도의 에스트로겐 및 프로게스테론을 갖는다. 이들 차이를 유전적인 이유로 설명할 수는 없는데, 서구 환경에서 살고 있는 아시아 여성은 서구에서 살고 있는 여성과 동일한 위험성을 갖기 때문이다. 또한, 이들 여성은 아시아에 살고 있는 아시아 여성과 신장 및 체중이 현격히 달랐는데, 신장 및 체중은 초경 연령의 중요한 조절자이고 에스트로겐의 혈장 농도에 상당한 영향을 미친다(리프만(Lippman, M.E.)의 문헌[Breast Cancer, Chapter 91, in Harrison's Principles of Internal Medicine, 14th ed., 1998]).
미국에서는 평균적으로 50 내지 51세의 연령에서 폐경이 자연스럽게 일어난다. 난소가 나이가 듬에 따라 뇌하수체성 고나도트로핀(여포-자극 호르몬[follicle-stimulating hormone; FSH] 및 황체 호르몬[luteinizing hormone; LH])에 대한 반응이 감소하여 초기에는 여포 단계가 짧아지고(그러므로, 월경 주기가 짧아진다), 배란이 적어지고, 프로게스테론 생산이 감소하며, 주기가 보다 불규칙해진다. 마침내, 여포는 반응하지 못하고 에스트로겐을 생산하지 않는다. 여성이 생식 단계를 벗어나는 과도기가 폐경기 전에 시작된다. 이를 갱년기 또는 폐경전후기로 지칭하나, 많은 사람들이 이를 폐경기라고 지칭한다.
조기 폐경이란 40세 전에 일어나는 원인이 알려지지 않은 난소 기능부전을 지칭한다. 이는 흡연, 고지대에서의 생활 또는 불량한 영양 상태와 연관이 있을 수 있다. 인위적인 폐경은 난소상체 절제술, 화학치료, 골반의 조사 또는 난소 혈액 공급을 손상시키는 임의의 방법에 의해서 일어날 수 있다.
갱년기의 증상은 존재하지 않는 것부터 심한 것까지 다양하다. 여성의 75%가 및 혈관운동의 불안정성에 부차적인 얼굴 홍조와 발한을 겪는다. 대부분은 1년 이상 동안 얼굴 홍조를 경험하며, 25 내지 50%가 5년 이상동안 홍조 현상을 경험한다. 여성은 덥다고 느끼거나, 종종 많이 발한할 수도 있다. 특히 머리 및 목의 피부가 적색이 되고 가온된다. 30초 내지 5분 동안 지속될 수 있는 홍조 후에는 한기를 느낄수도 있다. 고온 홍조라는 혈관운동 증상이 LH 펄스의 개시와 연관되는데, LH 증가가 항상 홍조와 연관된 것은 아니므로, 이는 LH 펄스의 시상하부 조절이 홍조 조절과 무관한 현상임을 제시한다. 이러한 독립성은 뇌하수체 기능부전을 갖고 있어 LH 및/또는 FSH를 분비하지 않는 여성에게서 고온 홍조가 일어난다는 사실에 의해 확인된다.
피로, 흥분, 불면증, 집중 불능, 우울증, 기억 상실증, 두통, 초조, 신경질 및 소심증을 포함한 심인성 증상 및 감정적 증상이 일어날 수 있다. 재발성 고온 홍조에 의해 수면이 방해되면 피로하고 초조해진다. 간헐적인 졸음, 착감각증, 심계항진, 및 빈박증이 또한 일어날 수 있다. 메스꺼움, 변비, 설사, 관절통, 근육통, 수족 냉증, 및 체중 증가 또한 일반적이다.
에스트로겐이 크게 감소하는 것은 보다 아래에 위치한 생식기에 심각한 변화를 초래하는데, 예컨대 질 점막 및 외음부 피부가 점점 얇아져서 일반적인 박테리아상(bacterial flora)이 변화하고, 소음순, 음핵, 자궁, 및 난소의 크기가 작아지게 된다. 질 점막의 염증(위축성 질염)으로 인해 점막이 딸기같은 외관을 가질 수 있고 소변 빈발증 및 긴박증, 질 건조, 및 성교동통을 유발할 수 있다. 여성은 골반 근육 강도가 느근해지고 요실금, 방광염, 및 질염이 생기는 경향이 있다.
폐경전 여성에서 임상적인 관상 동맥 질환(coronary artery disease; CAD)의 발병율은 매우 낮다. 그러나, 폐경 후, 죽종형성성 위험 인자가 증가하고(예컨대, 증가된 LDL, 감소된 HDL), 임상적인 관상 질환 발생 비율이 남성에서 관찰되는 수치까지 상승된다. 여성에게 보다 흔한 당뇨병은 임상적인 CAD의 발병율을 증가시키고 긴장 항진증, 고지혈증, 및 흡연의 해로운 효과를 증폭시킨다. 호르몬 대체 치료법(프로게스틴과 병행하거나 또는 단독의 에스트로겐)을 폐경후에 사용하면 해로운 관상 질환 발생을 감소시키나, 유방암 위험이 평균 이상인 환자에게 처방되어서는 안된다.
산과 및 부인과 증상에서, 여성들은 남성들보다 이병률을 더 크게 경험하거나 겪게된다. 모든 연령대를 거쳐 조절한 연구에서 여성들은 25% 이상의 비율이 활동 제한을 경험하며, 40% 이상의 비율이 병상 장애를 경험한다고 밝혔다. 예컨대, 이 연령 그룹에서 남성이 14.5%인 것에 비교하여, 85세 이상의 여성중 22.2%가 매일의 일상 생활 활동에 있어 보조를 필요로 한다. 또한, 여성은 특히 급성 자가제한 질병 때문에 의사들을 보다 자주 방문한다. 증상을 인식한 다음에 관리를 추구하는 행동이나 이병률의 보급에서 진정한 차이가 있는지는 명확하지 않다.
선진국에서는, 여성은 남성보다 수명이 길다. 1995년, 미국에서 출생부터 연장된 평균 수명이 여성은 79.7세이고 남성은 72.8세였다. 여성 태아보다 더 많은 남성 태아가 임신됨에도 불구하고, 여성은 모든 연령 그룹에 있어서 남성에 비해 생존 장점을 갖는다. 선진국에서의 여성의 수명이 남성과 비교하여 길어지는 것은 크게 허혈성 심질환(ischemic heart disease; IHD)에 의한 치사율의 차이에 기인한다.
표 2에 제시된 바대로, 미국에서 젊은 여성이 사망하는 주요 원인은 사고, 살인, 및 자살이다. 중년동안에 유방암은 IHD 및 폐암 보다 약간 더 흔한 원인이다. 65세와 74세 사이의 여성에서는 IHD, 폐암, 및 뇌혈관 질환이 사망의 주요 원인으로 유방암을 앞지른다. 모든 연령의 여성에게서 IHD가 사망의 주요 원인이며, 치사율은 폐암 또는 유방암의 비율보다 5 내지 6배 높다.
미국 여성의 주요 사망 원인의 사망률(100,000명당), 1990
24 내지 34세 45 내지 54세 65 내지 74세 모든 연령
총:74.2 총:342.7 총:1991.2 총:812.0
1. 자동차 운송수단 사고(11.5) 1. 유방암(45.4) 1.허혈성 심장 질환(415.2) 1.허혈성 심장 질환(185.6)
2. 살인(7.2) 2.허혈성 심장 질환(33.6) 2. 폐암*(181.7) 2. 뇌혈관 질환(68.6)
3. 자살(5.6) 3. 폐암(35.3)* 3.뇌혈관 질환(126.9) 3. 폐암*(40.4)
4. 자동차 운송수단 사고외(4.6) 4. 뇌혈관 질환(17.0) 4. 유방암(111.7) 4. 유방암(34.0)
발췌: 문헌[National Center for Health Statistics Vital Statistics, 미국, 1990, vol II: Mortality, Part A. Washington, Public Health Service, 1994. DHHS Publication No.(PHS)95-1101, pp40-52.*호흡기 및 내흉부 기관암, 주로 폐암.
또한, 특정한 생물학적 차이로 인해 여성의 수명이 크게 연장된다. 가장 명확한 것은 대부분의 여성이 일생중 약 40년동안 경험하는 에스트로겐에 대한 노출(이는 IHD로부터의 보호를 어느 정도 제공할 수 있다)이다.
우선적인 예방 및 선별이 여성의 건강을 향상시키는데 중요한 요소이다. 여성에서 예방적 개입을 위한 명확한 임상 실험이 별로 없었음에도 불구하고, 점점 많은 수의 실험군-대조군 및 예상되는 코호트 관찰 연구(예컨대, 간호사들의 건강 연구(Nurses' Health Study))에서 여성에서의 질환 예방을 평가해왔다. 입수가능한 문헌 및 경험에 근거하여, 여러 당국 기관[예컨대, 미국 예방 서비스 대책 위원회(U.S. Preventive Services Task Force), 캐나다 대책 위원회(Canadian Task Force), 미국 의과대학(American College of Physicians), 미국 심장 협회(American Heart Association), 미국 암 협회(American Cancer Society)]에서 여성의 예방 조치에 대한 정책을 제시했다(블루멘탈(Blumenthal, S.J.) 등의 문헌[Towards a Women's Health Research Agenda. Findings of the Scientific Advisory Meeting. Washington, DC, Bass and Howes, 1991]; 콜디쯔(Colditz, G.A.)의 문헌[JAMWA 50:40, 1995]; 기스버스 반 위크(Gijsbers van Wijk, C.M.T.) 등의 문헌[Women Health 17:91, 1991]; 및 베르브루거(Verbrugge, L.M.) 및 윙가드(Wingard, D.L.)의 문헌[Women Health 12:103, 1987]).
폐경후 에스트로겐 치료법은 IHD로 인한 사망이 40 내지 50% 감소되는 것과 연관이 있으며, 여러 실험군-대조군 연구에 의해 이 사실이 뒷받침되었다. 칼슘 및 에스트로겐 대체 치료법은 골다공증의 진행을 늦추고 폐경후 여성에서 척추 골절 및 둔부 골절이 일어나는 빈도를 감소시키는 것으로 나타났다(리치-에드워드(Rich-Edwards, J.W.) 등의 문헌[N Engl J Med 332:1758, 1995]).
많은 사람들은 IHD가 주로 남성에서의 문제라고 생각하는데, 아마도 이는 35 내지 84세의 연령 사이에서 남성의 심혈관 이병률 및 치사율의 총 발병률이 여성의 2배 이상이기 때문이다. 그러나, 앞서 언급된 바대로, IHD의 치사율 곡선이 남성 보다 약 12년 정도 뒤쳐지지만, 미국에서 IHD는 남성 뿐만 아니라 여성의 주요 사망 원인이다(표 1). 거의 250,000명의 여성이 매해 IHD로 인해 사망하고, 40세 이후에는 3명 중 1명의 여성이 심장 질환으로 사망할 것이다. IHD 치사율이 미국에서 지난 30년동안 감소되어 왔지만, 감소 비율은 남성보다 여성이 보다 낮았다.
여성은 일부 측면에서 IHD에 대해 보다 바람직한 위험성 프로파일을 보인다: HDL 콜레스테롤 수치가 더 높고, 트리글리세라이드 수치가 더 낮고, 남성보다 상체 비만도가 낮다. 그러나, 여성은 다른 측면에서 덜 바람직한 위험성 프로파일을 보인다: 보다 비만하고, 혈압이 더 높고, 혈장 콜레스테롤 수치가 더 높고, 섬유소원 수치가 더 높고, 당뇨병이 더 많다. IHD에 있어서의 성 차이에 대한 설명은 지방 프로파일, 직접적인 혈관확장 효과, 및 기타 다른 인자들의 향상에 기인한 에스트로겐의 심장보호 효과 때문이다. HDL 콜레스테롤 수치가 여성의 IHD에서 특히 중요한 위험성 인자로 부각된다. HDL 수치는 모든 연령 그룹의 여성에서 남성보다 더 높고, 에스트로겐으로 치료하지 않은 폐경후 여성보다 에스트로겐으로 치료한 폐경후 여성 및 폐경전 여성이 더 높다.
IHD는 남성 및 여성에서 상이하게 나타난다. 프래밍햄(Framingham) 연구에서, 협심증은 여성의 47%에서 일어나는, 여성에서의 IHD 초기 증상중 가장 빈번한 것이였다. 심근경색증은 남성의 46%에서 일어나는, 초기 증상중 가장 빈번한 것이였다. 운동 심전도는 남성보다 여성에서 IHD에 대한 특이성이 낮게 나타나는 것으로 보였다.
고령 그룹에서 고혈압증이 보다 만연하고 여성의 수명이 더 길기 때문에, 미국에서는 고혈압증이 남성보다 여성에게 더 흔하다. 여성에게는 섬유근성 형성장애로부터의 신혈관성 고혈압이 보다 더 흔하다. 2차적 고혈압의 다른 원인이 여성 및 남성에서 같은 빈도로 일어난다. 다양한 항고혈압제의 효과 및 부작용 둘다 여성 및 남성에서 비슷한 것으로 보인다. 심각한 고혈압증의 치료 잇점이 여성 및 남성 둘다에서 극적으로 나타난다. 그러나, 경증인 고혈압증 내지 평균적인 고혈압증을 임상적으로 치료하기 위한 실험에서, 여성은 남성보다 이병률 및 치사율이 보다 적게 감소하였는데, 이는 아마도 여성이 남성보다 심근경색 및 뇌졸증이 개시될 위험성이 보다 낮기 때문일 것이다. 노인에서의 수축 고혈압증 연구에 의해 증명된 바와 같이 남성에서 만큼이나 연령이 많은 여성에게도 치료가 잇점이 된다. 경구 피임약이 처음으로 도입되었을 때, 많은 여성들의 혈압이 약간 증가하였는데, 5% 정도가 5년의 기간에 걸쳐 140/90 이상까지 혈압이 증가하였다. 고혈압증의 발병율은 현재 통용되는 저투여량 경구 피임약의 경우 보다 낮게 나타난다. 폐경후 에스트로겐 치료법은 혈압의 증가와 연관되어 있지는 않다(카플란(Kaplan, N.M.)의 문헌[Arch Intern Med 185:563, 1995]).
에스트로겐 분비는 또한 골 밀도 조절에도 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 폐경후 여성에서의 골다공증 위험성이 동일 연령에서의 남성에서보다 크고, 폐경후 에스트로겐 보충이 골다공증 발병율의 감소와 연관되어 있다는 것이 명확하지만, 에스트로겐이 이의 보호 효과를 발휘하는 기작은 완전히 설명되지 않았다.
1947년부터 진행중인 남성 및 여성의 관찰 연구인 프래밍햄 연구에서 여성에 대해 특이적인 자료의 분석이 증가되고 있다. 1976년부터, 간호사 건강 연구는 120,000명 이상의 여성을 추적하여, 이들의 흡연, 식이, 육체 활동, 약물 치료, 예방 및 스크리닝 행동, 및 일부 심리사회학적 인자에 대한 예측 자료를 수집하여왔다. 이들 연구는 이미 이들 인자가 치사율의 원인에 대해서 뿐만 아니라 유방암, 허혈성 심장 질환, 뇌졸증, 당뇨병 및 골절을 포함한 다수의 의학적 질환을 진행시키는 상대적인 위험성에 얼마나 기여하는지에 대한 정보를 밝혀냈다(무라비토(Murabito, J.M.)의 문헌[JAMWA 50:35, 1995]).
폐경후 에스트로겐/프로게스틴 조정(Post-menopausal Estrogens/Progestins Intervention; PEPI) 실험은 폐경후 호르몬 대체 치료법의 효과를 제일 주요하게 실험하는 시험이었다. 이는 3년에 걸쳐, 심혈관 질환, 골 무기질 밀도, 및 자궁내막 조직에 대한 위험 인자에 대한 3가지 에스트로겐/프로게스틴 섭생의 효과를 다중심, 무작위, 이중 맹검, 위약-대조군 시험 방법으로 시험하였다. 이런 방식으로 이제까지, 연구는 단독으로 또는 프로게스틴과 조합된 에스트로겐이 HDL의 혈청 수치를 증가시키고 저밀도 지단백질(LDL) 및 섬유소원 수치를 감소시킴을 보고하였다. 비경쟁적 에스트로겐(프로게스틴이 없음)이 지방에 대해 가장 이로운 효과를 나타나는 반면, 이는 자궁내막 증식증 위험증가와 연관되어 있다(PEPI 실험을 위한 집필 그룹의 문헌[JAMA 273:199, 1995]).
본 발명의 조성물 및 방법은 남성 및 폐경후 여성에서 심혈관 치사율에 기여하는 병리학적 질환을 치유, 경감 또는 예방하고, 심혈관 질환, 유방암 및 골다공증을 함께 감소시킴으로써 폐경후 여성에서 이병률 및 치사 위험성을 감소시키는 작용을 한다. 이들 효과는 에스트로겐 투여와 연관된 부작용이 동시에 일어나는 경향을 실질적으로 감소시킴으로서 본 발명의 조성물 및 방법에 의해서 성취된다. 임의의 단일 이론에 얽매려 하는 것은 아니지만, 본 발명의 조성물을 투여하는 것이 심혈관 기작 및 뼈에 에스트로겐 효과를 일으키며, 유방 및 다른 조직에는 항에스트로겐 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 전체적인 효과는 에스트로겐 투여에 의한 부작용이 실질적으로 없는 유익한 효과이다.
본 발명에서는 에스트로겐 작용제/길항제를 투여함으로써, 부작용없이 남성 및 폐경후 여성에서 심혈관 이병률 및 치사 위험성을 감소시키고자 한다.
도 1은 인간 에스트로겐 수용체에 대한 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올((-)-cis-6-phenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-ethoxy)-phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-ol; PPTN) 및 17β-에스트라디올의 로그-선형 경쟁성 결합 플롯(log-linear competition binding plot)이다. X축은 수용체에 결합된 방사선 표지된 에스트로겐 비율을 나타낸다. Y축은 첨가된 리간드의 몰농도를 나타낸다. 수치는 평균±SEM이다.
본 발명은 이병률 및 치사 위험성의 감소에 유용한 약학 조성물에 관한 것이다. 조성물은 에스트로겐 작용제/길항제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제로 구성된다. 이들 조성물은 남성 및 여성 환자에서 심혈관 이병률 및 치사 위험성을 감소시키고 심혈관 질환, 유방암 및 골다공증의 조합된 감소 효과로 인해 폐경후 여성에서 이병률 및/또는 치사 위험성을 감소시키는데 효과가 있다.
본 발명의 제 2 양태는 이병률 및 치사율을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 특히 본 방법은 남성 및 여성 환자의 심혈관 이병률 및 치사 위험성을 감소시키고 심혈관 질환, 유방암 및 골다공증의 조합된 감소 효과로 인해 폐경후 여성의 이병률 및/또는 치사 위험성을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 효과량의 에스트로겐 작용제/길항제를 본원에 기술된 바대로 투여함을 포함한다.
남성 및 여성 환자의 심혈관 이병률 및 치사 위험성을 감소시키고, 심혈관 질환, 유방암 및 골다공증의 조합된 감소 효과로 인해 폐경후 여성에서 이병률 및/또는 치사 위험성을 감소시키는 조성물 및 방법인 본 발명의 제 3 양태는 에스트로겐 투여와 연관된 부작용이 동시에 일어나는 경향을 실질적으로 감소시키면서도 효과적이다.
제 4 양태에서, 본 발명은 남성 및 여성 환자의 심혈관 이병률 및 위험성을 감소시키고 심혈관 질환, 유방암 및 골다공증의 조합된 감소 효과로 인해 이병률 및/또는 치사 위험성을 감소시키기 위해 사용하는 키트를 소비자에게 제공한다. 키트는 a) 본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물; 및 b) 남성 및 폐경후 여성에서 심혈관 치사율을 감소시키고 심혈관 질환, 유방암 및 골다공증의 조합된 감소 효과 로 인해, 이병률 및 치사 위험성을 감소시키기 위한 약학 조성물의 사용법을 설명하는 지침서를 포함한다. 본 지침서는 또한 키트가 에스트로겐 투여와 연관된 부작용이 동시에 일어나는 경향을 실질적으로 감소시키면서, 남성 및 폐경후 여성에서 심혈관 치사율을 감소시키고/감소시키거나, 심혈관 질환, 유방암 및 골다공증의 조합된 감소 효과로 인해 폐경후 여성에서 이병률 및/또는 치사 위험성을 감소시키기 위한 것임을 나타낼 수 있다.
제 5 양태에서, 본 발명은 남성 및 여성 환자의 심혈관을 감소시키고 심혈관 질환, 유방암 및 골다공증의 조합된 감소 효과로 인해 폐경후 여성의 이병률 및/또는 치사 위험성을 감소시키기 위한 의약품을 제조하기 위한 본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제의 용도를 제공한다. 또한, 이들 증상들은 의약품에 의해 치료되며, 에스트로겐 투여와 연관된 부작용이 동시에 일어나는 경향은 실질적으로 감소된다.
본 발명은 이병률을 감소시키고 치사 위험성을 감소시키기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 달리 특정되지 않으면, 하기 용어는 하기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다:
본원에서 사용된 "치료제"는 예방적 및 완화적 치료제를 포함하고 본원에서 사용된 "치료"는 예방적 및/또는 완화적 치료를 제공하는 행위를 지칭한다.
"환자"는 본 발명의 조성물, 방법 및 키트로 치료가능한 인간을 포함한 포유동물이다. 용어 "환자" 또는 "환자들"은 하나의 성이 특별히 지시되지 않는한, 남성 및 여성 둘다를 지칭하려는 의도이다.
"에스트로겐과 연관된 부작용"은 여성의 유방 압통, 유방암, 위확대증, 두통, 혈액 응고 및 월경혈의 증가를 포함한다. 비경쟁적 에스트로겐 치료법은 자궁내막 암종의 위험성을 증가시킨다. 장기간동안 에스트로겐 치료를 받은 여성은 프로게스틴을 동시 사용하여도 역전되지 않는 위험성이 증가될 수 있다(문헌[N Engl J Med 332:1589, 1995]). 남성의 경우, 에스트로겐의 부작용은 혈액 응고, 여성 유방증, 여성화 및 성욕의 감소를 포함한다.
용어 "폐경후 여성"은 폐경기를 지난 고령의 여성만을 포함하는 것이 아니라, 자궁절제술 또는 일부 다른 이유로 에스트로겐 생산이 억제된 여성, 예컨대 코르티코스테로이드를 장기간 투여받은 사람으로 쿠션(Cushions') 증후군으로 고생하거나 또는 생식선 발육 장애를 갖는 여성도 포함한다.
"유방암"은 유방의 상피 세포 내층 유방관 또는 소엽의 악성 증식으로 정의된다.
"에스트로겐 작용제/길항제"는 에스트로겐처럼 동일한 몇몇 수용체에 영향을 미치는 화합물로서, 모든 경우일 필요는 없지만 일부 경우에서 에스트로겐을 길항하거나 차단시키는 화합물이다. 또한, 이는 "선택적 에스트로겐 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulator; SERM)"로 공지되어 있다. 에스트로겐 작용제/길항제는, 또한 일부 에스트로겐 수용체에서는 에스트로겐성 활성을 일부 가지지만, 항에스트로겐이라 지칭될 수 있다. 따라서, 에스트로겐 작용제/길항제는 통상적으로 "순수한 항에스트로겐"으로 지칭되는 것이 아니다. 또한 작용제로 작용할 수 있는 항에스트로겐을 항에스트로겐 유형 I이라 지칭한다. 항에스트로겐 유형 I은 손상된 수용체 보충을 제외하고 에스트로겐 수용체를 활성화시켜서 연장된 시간동안 핵에 단단히 결합시킨다(클라크(Clark) 등의 문헌[Steroids 22:707, 1973]; 카포니(Capony) 등의 문헌[Mol Cell Endocrinol, 3:233, 1975]).
이병률 및/또는 치사율을 감소시키위해 상기에 지칭된 방법은 일반적으로 장기간에서의 잇점 및/또는 생존을 지칭한다. 임상적인 잇점을 수주, 예컨대 2 내지 3주내에서 관찰할 수 있는데, 이것이 실제적인 임상 관찰전에 환자가 치료 이익을 받지 못함을 의미하지는 않는다. 그러나, 장기간, 예컨대 16주 이상, 바람직하게는 6개월 이상동안 투여하는 것이 효과적이다.
임의의 단일 이론에 얽매려는 것은 아니지만, 본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제 및 이들 에스트로겐 작용제/길항제를 함유하는 조성물은 남성에서 심혈관 치사 위험성을 감소시키고, 에스트로겐 수용체에서의 활성으로 인해 폐경후 여성에서 치사 위험성 및 이병률을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제는 동물에서 에스트로겐성 심장보호 효과 및 골다공증을 치료하는 뼈에 대한 에스트로겐성 효과를 발휘한다. 본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제는 유방 조직에서 항에스트로겐 효과를 발휘하여 동물의 유방암을 예방 또는 치료한다. 이들 효과는 유방 조직과 같은 다른 조직에서의 에스트로겐 작용제/길항제 항에스트로겐 효과 때문에 일어나는, 에스트로겐 투여와 연관된 부작용을 동시에 일으키지 않고 성취된다.
본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제는 전문이 본원에 인용된 미국 특허 제 5,552,412 호에 기술된 화합물을 포함한다. 화합물은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 광학적 또는 기하학적 이성질체; 또는 이들의 무독성인 약리학적으로 허용가능한 산 부가염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄 염 또는 전구 약물로 기술된다:
상기 식에서,
A는 CH2및 NR로 구성된 군에서 선택되고;
B, D 및 E는 독립적으로 CH 및 N으로 구성된 군에서 선택되고;
Y는 (a) 독립적으로 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐,
(b) 독립적으로 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸,
(c) 독립적으로 R4로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8사이클로알킬,
(d) 독립적으로 R4로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8사이클로알케닐,
(e) -O-, -NR2- 및 -S(O)n-로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하고, 독립적으로 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 5원 헤테로사이클,
(f) -O-, -NR2- 및 -S(O)n-로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하고, 독립적으로 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 6원 헤테로사이클, 또는
(g) 페닐 고리와 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클(이때, 헤테로사이클 고리는 -O-, -NR2- 및 -S(O)n-로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하며, 독립적으로 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 것임)로 구성된 비사이클릭 고리 시스템이고;
Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-,
(b) -O(CH2)pCR5R6,
(c) -O(CH2)pW(CH2)q-,
(d) -OCHR2CHR3-, 또는
(e) -SCHR2CHR3-이고;
G는 (a) -NR7R8,
(b)
(식중, n은 0, 1 또는 2이고; m은 1, 2 또는 3이고; Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-이고; 인접한 탄소 원자상에서 1 내지 2개의 페닐 고리와 융합되거나 융합되지 않고, 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 탄소상에서 치환되거나 치환되지 않고, 독립적으로 R4로부터 선택된 화학적으로 적합한 치환기로 질소상에서 치환되거나 치환되지 않는다), 또는
(c) 독립적으로 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 가교화하거나 융합된 탄소수 5 내지 12의 비사이클릭 아민이거나; 또는
Z1및 G는 조합하여일 수 있고;
W는 (a) -CH2-,
(b) -CH=CH-,
(c) -O-,
(d) -NR2-,
(e) -S(O)n-,
(f),
(g) -CR2(OH)-,
(h) -CONR2-,
(i) -NR2CO-,
(j), 또는
(k) -C≡C-이고;
R은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R2및 R3은 독립적으로 (a) 수소, 또는
(b) C1-C4알킬이고;
R4는 (a) 수소,
(b) 할로겐,
(c) C1-C6알킬,
(d) C1-C4알콕시,
(e) C1-C4아실옥시,
(f) C1-C4알킬티오,
(g) C1-C4알킬설피닐,
(h) C1-C4알킬설포닐,
(i) 하이드록시(C1-C4)알킬,
(j) 아릴(C1-C4)알킬,
(k) -CO2H,
(l) -CN,
(m) -CONHOR,
(n) -SO2NHR,
(o) -NH2,
(p) C1-C4알킬아미노,
(q) C1-C4디알킬아미노,
(r) -NHSO2R,
(s) -NO2,
(t) -아릴, 또는
(u) -OH이고;
R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나, 또는 함께 C3-C10카보사이클릭 고리를 형성하고;
R7및 R8은 독립적으로 (a) 페닐,
(b) 포화되거나 포화되지 않은 C3-C10카보사이클릭 고리,
(c) -O-, -N- 및 -S-로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 C3-C10헤테로사이클릭 고리,
(d) H,
(e) C1-C6알킬, 또는
(f) R5또는 R6과 함께 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하고;
R7및 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 하이드록시 및 카복시로 구성된 군에서 선택된 3개 이하의 치환기로 치환될 수 있거나 치환될 수 없는 선형 또는 고리 형태중 하나이고;
R7및 R8에 의해서 형성된 고리는 페닐 고리와 융합될 수 있거나 융합되지 않을 수 있고;
e는 0, 1 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이다.
할로는 클로로, 브로모, 요오드 또는 플루오로를 의미하고, 할로겐은 염소, 브롬, 요오드 또는 불소를 의미한다.
알킬은 직쇄 또는 분지쇄인 포화 탄화수소를 의미한다. 상기 알킬기의 예(특정한 예를 포함하는 명시된 길이를 갖고 있다)로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 및 이소헥실이 포함된다.
알콕시는 옥시를 통해서 결합된 직쇄 또는 분지쇄 포화된 알킬을 의미한다. 상기 알콕시기의 예(특정한 예를 포함하는 명시된 길이를 갖고 있다)로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급 부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥속시 및 이소헥속시가 포함된다.
본원에서 명명에 사용한 괄호안의 -/+ 기호는 특정 입체이성질체가 회전시키는 편광면의 방향을 나타낸다.
본 발명의 추가적으로 바람직한 화합물은 하기 화학식 1a의 화합물이다:
상기 식에서,
G는또는이고;
R4는 H, OH, F 또는 Cl이고;
B 및 E는 독립적으로 CH 및 N으로 구성된 군에서 선택된다.
조성물 및 방법을 위해 본 발명에서 특히 바람직한 화합물은 하기와 같다:
시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올;
시스-1-[6'-피롤리디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌;
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
시스-6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올; 및
1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 염. 상기중 특히 바람직한 염은 타르트레이트 염이다.
다른 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제가 미국 특허 제 5,047,431 호에 기술되어 있다. 이들 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 전구 약물의 구조가 하기 화학식 2에 주어진 바와 같다:
상기 식에서,
R1A및 R2A는 동일하거나 또는 상이할 수 있으나, 단, R1A및 R2A가 동일한 경우 각각은 메틸 또는 에틸기이고, R1A및 R2A가 상이한 경우, 이들 중 하나는 메틸 또는 에틸기이고 다른 하나는 수소 또는 벤질기이어야 한다.
추가적으로 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 타목시펜: (에탄아민, 2-[-4-(1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸, (Z)-2,2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트(1:1)) 및 미국 특허 제 4,536,516 호에 개시된 바와 같은 다른 화합물; 미국 특허 제 4,623,660 호에 개시된 바와 같은 4-하이드록시 탐옥시펜(즉, 2-페닐 잔기가 4 위치에서 하이드록시기를 갖는 타목시펜) 및 다른 화합물; 라록시펜: (메탄온, [6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)벤조[b]티엔-3-일][4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-, 하이드로클로라이드) 및 미국 특허 제 4,418,068 호, 제 5,393,763 호, 제 5,457,117 호, 제 5,478,847 호 및 제 5,641,790 호에 개시된 바와 같은 다른 화합물; 토레미펜: (에탄아민, 2-[4-(4-클로로-1,2-디페닐-1-부테닐)페녹시]-N,N-디메틸-, (Z)-, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카복실레이트(1:1)) 및 미국 특허 제 4,696,949 호 및 제 4,996,225 호에 개시된 바와 같은 다른 화합물; 센트크로만: 1-[2-[[4-(-메톡시-2,2,디메틸-3-페닐-크로만-4-일)-페녹시]-에틸]-피롤리딘 및 미국 특허 제 3,822,287 호에 개시된 바와 같은 다른 화합물; 이독시펜: 피롤리딘, 1-[-[4-[[1-(4-요오드페닐)-2-페닐-1-부테닐]페녹시]에틸] 및 미국 특허 제 4,839,155 호에 개시된 바와 같은 다른 화합물; 미국 특허 제 5,484,795 호에 개시된 바와 같은 6-(4-하이드록시-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤질]-나프탈렌-2-올 및 다른 화합물; 및 국제 특허 공개 공보 제 WO 95/10513 호에 개시된 바와 같은 [4-[2-(2-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-에톡시]-페닐]-[6-하이드록시-2-(4-하이드록시-페닐)-벤조[b]티오펜-3-일]-메탄온 및 다른 화합물이다. 다른 바람직한 화합물로는 GW 5638 및 GW 7604가 포함된다. 이들 화합물의 합성이 윌슨(Willson) 등의 문헌[J. Med. Chem., 1994;37:1550-1552]에 기술되어 있다.
더욱 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 EM-652(본원에서 화학식 3으로 제시된 바와 같다) 및 EM-800(본원에서 화학식 4로 제시된 바와 같다)을 포함한다. EM-562 및 EM-800의 합성 및 다양한 거울상이성질체의 활성이 가우티에르(Gauthier) 등의 문헌[J. Med. Chem., 1997;40:2117-2122]에 기술되어 있다:
더욱 바람직한 에스트로겐 작용제/길항제는 하기 화학식 5 및 6으로 본원에서 기술된 화합물을 포함하는 미국 특허 제 5,998,402 호, 제 5,985,910 호, 제 5,780,497 호, 제 5,880,137 호 및 유럽 특허 제 EP 0802183 A1 호에 개시된 TSE 424 및 다른 화합물, 또는 이의 광학적 또는 기하학적 이성질체; 또는 이들의 무독성인 약리학적으로 허용가능한 산 부가 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄 염, 또는 전구 약물을 포함한다:
상기 식에서,
R1B는 H, OH, C1-C12에스테르(직쇄 또는 분지쇄) 또는 이의 C1-C12(직쇄, 분지쇄 또는 환형) 알킬 에테르, 할로겐, 및 트리플루오로메틸 에테르 및 트리클로로메틸 에테르를 포함한 C1-C4할로겐화 에테르로 구성된 군에서 선택되고;
R2B, R3B, R4B, R5B및 R6B는 독립적으로 H, OH, C1-C12에스테르(직쇄 또는 분지쇄) 또는 이의 C1-C12알킬 에테르(직쇄, 분지쇄 또는 환형), 할로겐, 트리플루오로메틸 에테르 및 트리클로로메틸 에테르를 포함한 C1-C4할로겐화 에테르, 시아노, C1-C6알킬(직쇄 또는 분지쇄), 및 트리플루오로메틸로 구성된 군에서 선택되고;
XA는 H, C1-C6알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되고;
s는 2 또는 3이고;
YA는 하기 (a) 내지 (e)로 구성된 군에서 선택된다:
a) 잔기(식중, R7B및 R8B는 독립적으로 H; C1-C6알킬; 및 CN, C1-C6알킬(직쇄 또는 분지쇄), C1-C6알콕시(직쇄 또는 분지쇄), 할로겐, -OH, -CF3또는 -OCF3로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 선택된다);
b) -O-, -NH-, -N(C1-C4알킬), -N= 및 -S(O)u-(식중, u는 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하며, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 5원의 포화되거나, 불포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클;
c) -O-, -NH-, -N(C1-C4알킬), -N= 및 -S(O)u-(식중, u는 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하며, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 6원의 포화되거나, 불포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클;
d) -O-, -NH-, -N(C1-C4알킬), -N= 및 -S(O)u-(식중, u는 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하며, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 7원의 포화되거나, 불포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클; 및
e) -O-, -NH-, -N(C1-C4알킬), -N= 및 -S(O)u-(식중, u는 0 내지 2의 정수이다)로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하며, 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4아실옥시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONHR1B, -NH2, -N=, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2R1B, -NHCOR1B, -NO2, 및 1 내지 3개의 (C1-C4)알킬로 치환되거나 치환되지 않은 페닐로 구성된 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 가교화하거나 또는 융합된 탄소수 6 내지 12의 비사이클릭 헤테로사이클.
본 발명의 보다 바람직한 화합물, 또는 이의 광학적 또는 기하학적 이성질체; 또는 이들의 무독성인 약리학적으로 허용가능한 산 부가 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄 염 또는 전구 약물은 화학식 5 또는 6의 구조를 갖는 것들로, 이때
R1B는 H, OH 또는 이의 C1-C12에스테르 또는 알킬 에테르 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되고;
R2B, R3B, R4B, R5B, 및 R6B는 독립적으로 H, OH 또는 이의 C1-C12에스테르 또는 알킬 에테르, 할로겐, 시아노, C1-C6알킬, 및 트리할로메틸로 구성된 군에서 선택되고,바람직하게는 트리플루오로메틸이며, 단 R1B가 H인 경우, R2B는 OH가 아니고;
XA는 H, C1-C6알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되고;
YA는 잔기인데, 이때
R7B및 R8B는 독립적으로 H, C1-C6알킬로 구성된 군에서 선택되거나 또는 -(CH2)w-(식중, w는 2 내지 6이다)로 결합하여 고리를 형성하는데, 이때 고리는 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시 (C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONH(C1-C4알킬), -NH2, C1-C4알킬아미노, C1-C4디알킬아미노, -NHSO2(C1-C4알킬), -CO(C1-C4알킬), 및 -NO2로 구성된 군에서 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다.
연결된 R7B및 R8B에 의해 형성된 고리는, 상기 언급된 바대로, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 헥사메틸렌아민 또는 헵타메틸렌아민 고리를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화학식 5 및 6의 가장 바람직한 화합물, 또는 이의 광학적 또는 기하학적 이성질체; 또는 이들의 무독성인 약리학적으로 허용가능한 산 부가 염, N-산화물, 에스테르, 4급 암모늄 염 또는 전구 약물은 R1B가 OH이고; R2B내지R6B가 상기 정의된 바와 같고; XA는 Cl, NO2, CN, CF3및 CH3로 구성된 군에서 선택되고; YA는 잔기이고, 이때 R7B및 R8B는 -(CH2)t-(식중, t는 4 내지 6의 정수이다)로 함께 연결되어 수소, 하이드록실, 할로, C1-C4알킬, 트리할로메틸, C1-C4알콕시, 트리할로메톡시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설피닐, C1-C4알킬설포닐, 하이드록시(C1-C4)알킬, -CO2H, -CN, -CONH(C1-C4)알킬, -NH2, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, -NHSO2(C1-C4)알킬, -NHCO(C1-C4)알킬, 및 -NO2로 구성된 군에서 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는 고리를 형성하는 것들이다.
또다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 5a로 본원에 기술된 바와 같은 TSE-424이다:
숙련된 화학자는 본 발명의 특정 화합물이 입체이성질체, 토토머(tautomer) 및 배위 이성질체를 생성하는 특정한 입체이성질적, 토토머적 또는 기하학적 배위일 수 있는 1개 이상의 원자를 함유할 것임을 인식할 것이다. 상기 모든 이성질체 및 이의 혼합물이 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물의 수화물이 포함된다.
하나 이상의 에스트로겐 작용제/길항제를 투여하는 것 또한, 본 발명의 한 부분이다. 추가로, 에스트로겐 작용제/길항제 또는 에스트로겐 작용제/길항제의 조합물을 다른 치료 활성 화합물, 특히 류마티스 관절염, 대장암, 조직 손상 또는 백내장을 치료하는데 사용하는 화합물과 조합하여 투여할 수 있다. 상이한 화합물을 동시에 또는 차등 시간에 동일한 투여 형태 또는 상이한 투여 형태로 투여할 수 있다.
숙련된 화학자는 본 발명의 특정 화합물이 입체이성질체, 토토머 및 배위 이성질체를 생성하는 특정한 입체이성질적, 토토머적, 기하학적 배위일 수 있는 1개 이상의 원자를 함유할 것임을 인식할 것이다. 상기 모든 이성질체 및 이의 혼합물이 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물의 수화물이 포함된다.
또한 본 발명은 동위원소로 표지된 화합물을 포함하는데, 이는 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된다는 사실을 제외하고는, 화학식 1에 인용된 것과 동일하다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소가 포함되는데, 예를 들면 각각2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F 및36Cl이다. 본 발명의 화합물, 이의 전구 약물, 및 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 상기 전구 약물의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 본 발명의 범위내에 있다. 예컨대3H 및14C와 같은 방사능 동위원소가 혼입된 특정 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물이 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 즉,3H 및 탄소-14(즉,14C)와 같은 연마된 동위원소가 제조 및 검출의 용이함을 위해 특히 바람직하다. 또한, 중수소(즉,2H)와 같은 보다 무거운 동위원소로 치환하면 보다 큰 대사적 안정성, 예컨대 생체내 반감기를 증가시키거나 또는 투여 요구량을 감소시켜 일부 환경에서 바람직할 수 있는 특정한 치료상 장점을 제공할 수 있다. 본 발명의 화학식 1의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 전구 약물은 미국 특허 제 5,552,412 호에 요약되고/요약되거나 예시된 방법을 수행하고 비동위원소로 표지된 시약을 용이하게 동위원소로 표지된 시약으로 치환시킴으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
약학 화학자는 사용가능한 하이드록시기를 갖는 생리학적으로 활성인 화합물이 종종 약학적으로 허용가능한 에스테르의 형태로 투여됨을 용이하게 알 것이다. 에스트라디올과 같은 상기 화합물에 대한 문헌이 상기 에스테르에 대한 다수의 예를 제공한다. 이 양태에서 본 발명의 화합물에는 예외가 없으며, 약학 화학 분야에서 숙련가가 예상하는 바대로 하이드록시기상에서 형성된 에스테르로 효과적으로 투여될 수 있다. 상기 에스테르가 신체내에서 대사적으로 쪼개져서 유리 하이드록시기를 갖는 화합물을 제공하는 것으로 생각된다. 약학 화학에서 공지되어온 바대로, 에스테르기를 적당하게 선택함으로써 화합물의 작용 속도 또는 작용 기간을 조정하는 것이 가능하다.
특정한 에스테르기가 본 발명의 화합물의 구성물로 바람직하다. 화학식 1 또는 1a의 화합물은 본원에서 상기 정의된 바대로 다양한 위치에서 에스테르기를 함유할 수 있는데, 이들 기는 -COOR9로 나타내며, 이때 R9는 C1-C14알킬, C1-C3클로로알킬, C1-C3플루오로알킬, C5-C7사이클로알킬, 페닐; 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시, 니트로, 클로로, 플루오로 또는 트리(클로로 또는 플루오로)메틸로 일치환 또는 이치환된 페닐이다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 화합물 그 자체로 또는 이의 임의의 에스테르의 화합물로 형성될 수 있으며, 약학 화학에서 종종 사용되는 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 예를 들면, 염은 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 나프탈렌설폰산, 메탄설폰산 및 톨루엔설폰산과 같은 상기 시약을 포함하는 설폰산, 황산, 질산, 인산, 타르타르산, 피로황산, 메타인산, 숙신산, 포름산, 프탈산, 락트산 등과 같은 무기산 또는 유기산으로 형성될 수 있으며, 염화수소산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 아세트산 및 프로피온산으로 형성되는 것이 가장 바람직하다.
상기 설명된 바대로 본 발명의 화합물은 산 부가 염의 형태로 투여될 수 있다. 상기 기술된 바대로 본 발명의 화합물을 적합한 산과 반응시켜 유기 화학에서 통상 사용되는 것처럼 염을 쉽게 형성한다. 염은 적당한 온도에서 높은 수율로 빨리 형성되며, 종종 합성의 최종 단계로서 적합한 산성 세척액으로부터 화합물을 단순히 단리시킴으로써 제조된다. 염-형성 산을 적당한 유기 용매에 용해시키거나 또는 알칸올, 케톤 또는 에스테르와 같은 수성 유기 용매에 용해시킨다. 다른 한편으로, 본 발명의 화합물이 유리 염기 형태인 것이 바람직한 경우, 통상적인 관행에 따라서 염기성 최종 세척 단계로부터 단리시킨다. 염화수소를 제조하는 바람직한 기술은 염화수소 기체를 발포시키기 전에, 분자체상에서처럼 적합한 용매에 유리 염기를 용해시키고 용액을 완전히 건조시키는 것이다. (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올의 바람직한 염은 D-(-)-타르트레이트 염이다.
환자에 투여될 본 발명의 화합물의 투여량은 다소 광범위하게 다양하며 참여하는 의사의 처방에 달려있다. 라우레이트와 같은 적당한 분자량을 갖는 잔기를 형성하는 염의 형태로 투여하는 경우, 화합물의 투여량을 조정할 필요가 있을 수 있음을 주지하여야 한다.
본 발명의 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 상기 기술된 투여량 및 다른 투여량은 약 65 내지 70㎏의 중량을 갖는 평균적인 인간 환자를 위해서이다. 숙련된 실행자는 환자의 예컨대 당뇨병과 같은 질환의 존재 및 환자의 병력에 근거하여 65 내지 70㎏ 범위 밖의 중량을 갖는 환자에서 요구되는 투여량을 쉽게 결정할 수 있을 것이다. 본원 및 첨부된 특허청구범위에서 기술된 모든 투여량은 에스트로겐 작용제/길항제의 유리 염기 형태의 일일 투여량이다. 염 또는 수화물과 같은 유리 염기 형태의 다른 형태를 위한 투여량을 연관된 종의 분자량에 대한 단순한 비율을 측정함으로써 쉽게 계산할 수 있다.
에스트로겐 작용제/길항제의 효과적인 투여비의 일반적인 범위는 약 0.001 내지 10㎎/일이다. 바람직한 비율 범위는 약 0.010 내지 5㎎/일이다. 물론, 종종 화합물의 일일 투여량을 나누어서 하루 동안 다양한 시간에 걸쳐 투여하기도 한다. 그러나, 어떤 경우든, 투여된 화합물의 양은 활성 성분의 용해도, 사용된 배합물 및 투여 경로와 같은 상기 인자에 의존할 것이다.
본 발명의 화합물의 투여 경로는 중요하지 않다. 화합물은 소화관으로부터 흡수되는 것으로 공지되어 있으므로, 사용 편의성 목적으로 화합물을 경구 투여하는 것이 통상 바람직하다. 그러나, 주어진 예에서 바람직한 바대로, 화합물을 똑같이 효과적으로 피하, 또는 직장에 의한 흡수용 좌약으로 투여할 수 있다. 정제, 씹을수 있는 정제, 캡슐, 용액, 비경구용 용액, 트로키, 좌약 및 현탁액을 포함한 모든 통상적인 유형의 조성물을 사용할 수 있다. 조성물은 투여량 단위에서 일일 투여량, 또는 일일 투여량의 사용하기 쉬운 분획을 함유하도록 배합되는데, 이는 단일 정제 또는 캡슐 또는 사용하기 쉬운 부피의 액체일 수 있다.
일반적으로, 모든 조성물은 미국 특허 제 5,552,412 호에 요약되고/요약되거나 예시된 방법에 의해거나 약학 화학에서 통상적인 방법에 따라서 제조된다.
캡슐은 화합물을 적합한 희석제와 혼합하고 적당량의 혼합물을 캡슐에 충진시켜 제조한다. 통상적인 희석제로는 많은 상이한 종류의 불활성 분말 물질, 예를들면, 전분, 분말 셀룰로즈, 특히 결정질 및 미세결정질 셀룰로즈, 당분, 예를들면 프룩토스, 만니톨 및 수크로스, 곡물 밀가루 및 유사한 식용 분말이 포함된다.
정제는 직접 압축, 습윤 과립화, 또는 건조 과립화에 의해서 제조된다. 이들 배합물은 통상적으로 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕해제 뿐만 아니라 화합물을 혼입한다. 예를 들면, 전형적인 희석제로는 다양한 유형의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 인산칼슘 또는 황산칼슘, 염화나트륨과 같은 무기염 및 분말 당분이 포함된다. 분말 셀룰로즈 유도체가 또한 유용하다. 전형적인 정제 결합제는 전분, 젤라틴과 같은 물질 및 락토스, 프룩토스, 글루코스 등과 같은 당분이다. 아카시아, 알지네이트, 메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리딘 등을 포함한 천연 및 합성 고무가 또한 사용하기 쉽다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로즈 및 왁스가 또한 결합제로 사용될 수 있다.
정제 배합물에서 정제 및 천공물이 다이에 들러붙는 것을 방지하기 위해 윤활제가 필요하다. 윤활제는 활석과 같은 미끄러운 고체, 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트, 스테아르산 및 수소화된 식물성 오일로부터 선택된다.
정제 붕해제는 습윤시 팽창되어 정제를 파괴하고 화합물이 방출되도록 하는 물질이다. 붕해제로는 전분, 클레이, 셀룰로즈, 알긴 및 고무, 보다 구체적으로는, 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로즈, 아가, 벤토니트, 목질 셀룰로즈, 천연 분말 스폰지, 양이온-교환 수지, 알긴산, 구아 고무, 시트루스 펄프 및 카복실메틸셀룰로즈 뿐만 아니라 나트륨 라우릴 설페이트가 사용될 수 있다.
종종 가향제 및 밀봉제로 당분을 사용하여 정제를 피복하거나 또는 필름 형성 보호제를 사용하여 피복하여 정제의 용해 특성을 변형시킨다. 또한, 화합물은 당분야에 확립된 바대로, 배합물내에 만니톨과 같은 감미 물질을 다량 사용하여 씹을 수 있는 정제로 배합될 수 있다.
좌약으로 화합물을 투여하는 것이 바람직한 경우, 전형적인 베이스가 사용될 수 있다. 코코아 버터는 전형적인 좌약용 베이스인데, 이는 왁스를 첨가하여 용융점을 약간 상승시킴으로써 변형될 수 있다. 수혼화성 좌약용 베이스는 구체적으로 다양하게 사용되는 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적당한 배합에 의해 화합물의 효과가 늦춰지거나 또는 연장될 수 있다. 예를 들면, 화합물의 서방성 펠렛이 제조되어 정제 또는 캡슐에 혼입될 수 있다. 수개의 상이한 용해 속도를 갖는 펠렛을 제조하고 캡슐을 펠렛의 혼합물로 충진시킴으로써 기술을 향상시킬 수 있다. 예상가능한 시간 동안 용해에 대해 내성이 있는 필름으로 정제 또는 캡슐을 피복할 수 있다. 심지어는 비경구 제제조차도 혈청내에서 서서히 분산되도록 하는 오일성 또는 유화성 비히클내에 화합물을 용해하거나 또는 현탁시킴으로써 장기간동안 작용하도록 제조할 수 있다.
용어 "전구 약물"은 생체내에서 변형되어 본 발명의 화합물을 수득하기 위한 화합물을 의미한다. 변형체는 다양한 기작, 예를 들면 혈액내의 가수분해를 통해서 일어날 수 있다. 히구치(T. Higuchi) 및 스텔라(W. Stella)의 문헌["Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S Symposium Series] 및 에드워드(Edward B. Roche)가 편집한 문헌[Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.]에는 전구 약물의 사용이 잘 설명되어 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물이 카복실산 작용기를 함유하는 경우, 전구 약물은 산성기의 수소 원자를 (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 탄소수 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소수 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소수 3 내지 6의 알콕시카보닐옥시메틸, 탄소수 4 내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 5 내지 8의 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 탄소수 3 내지 9의 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 탄소수 4 내지 10의 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예컨대, β-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬과 같은 기로 치환하여 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 본 발명의 화합물이 알콜 작용기를 포함하는 경우, 전구 약물은 알콜기의 수소 원자를 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, (C1-C6)알카노일카보닐옥시메틸, N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, α-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 α-아미노아실, 또는 α-아미노아실-α-아미노아실과 같은 기로 치환하여 형성할 수 있고, 이때 각각의 α-아미노아실기는 독립적으로 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 하이드록실기를 제거하여 생성된 라디칼)로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 화합물이 아민 작용기를 포함하는 경우, 전구 약물은 아민기내의 수소 원자를 Rx-카보닐, RxO-카보닐, NRxRx'-카보닐(이때, Rx및 Rx'는 각각 독립적으로 ((C1-C10)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, 벤질이거나 또는 Rx-카보닐은 천연 α-아미노아실 또는 천연 α-아미노아실-천연 α-아미노아실), -C(OH)C(O)OYx(이때, Yx는 H, (C1-C6)알킬 또는 벤질이다), -C(OYx0)Yx1(이때, Yx0는 (C1-C4)알킬이고 Yx1은 ((C1-C6)알킬, 카복실(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬이다), -C(Yx2)Yx3(이때, Yx2는 H 또는 메틸이다)이고 Yx3은 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다)와 같은 기로 치환함으로써 형성될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "효과량"은 기술된 병리학적 상태의 증상을 치료할 수 있는 본 발명의 방법의 화합물 양을 의미한다. 본 발명에 따라서 투여된 화합물의 특정한 투여량이 물론 예컨대, 투여되는 화합물, 투여 경로, 환자의 상태, 치료되어야할 병리학적 상태의 심각도를 포함한 경우를 둘러싼 구체적인 환경에 의해 결정될 것이다.
이롭게는, 본 발명은 또한 남성 및 여성 환자에서의 심혈관 이병률 및 치사 위험성을 감소시키거나, 심혈관 질환, 유방암 및 골다공증의 조합된 감소 효과로 인해 폐경기 여성에서 이병률 및/또는 치사 위험성을 감소시키기 위해 사용하는 키트를 소비자에게 제공한다. 키트는 a) 에스트로겐 작용제/길항제 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물; 및 b) 남성 및 여성 환자에서 심혈관 이병률 및 치사 위험성을 감소시키고, 심혈관 질환, 유방암 및 골다공증의 조합된 감소 효과로 인해 폐경기 여성에서 이병률 및/또는 치사 위험성을 감소시키기 위한 약학 조성물의 사용법을 설명하는 지침서(instructions)를 포함한다. 지침서는 또한 키트가 에스트로겐 투여와 연관된 부작용이 동시에 일어나는 경향을 실질적으로 감소시키면서 남성 및 여성 환자에서 심혈관 이병률 및 치사 위험성을 감소시키거나, 심혈관 질환, 유방암 및 골다공증의 조합된 감소 효과로 인해 폐경기 여성에서 이병률 및/또는 치사율을 감소시키기 위한 것임을 나타낼 수 있다.
본원에서 사용된 "키트"는 분리된 병 또는 분리된 호일 패킷과 같은 조성물을 함유하기 위한 별도의 용기를 포함한다. 용기는 임의의 사용하기 쉬운 모양이거나 또는 약학적으로 허용가능한 물질, 예를 들면 종이 또는 마분지 박스, 유리 또는 플라스틱 병 또는 단지, 재밀봉가능한 가방(예컨대, 다른 용기에 넣기 위한 "리필"용 정제가 들어있음), 또는 치료상 계획에 따른 팩에 압축시키기 위해 개별적인 투여량이 담긴 블리스터 팩(blister pack)으로 제조된 당분야에 공지된 바와 같은 형태일 수 있다. 사용된 용기는 연관된 정확한 투여 형태에 의존할 수 있는데, 예컨대 일반적으로 액체 현탁액을 유지시키기 위해 통상적인 마분지 상자를 사용하지는 않을 것이다. 하나 이상의 용기를 단일 포장지에 함께 사용하여 단일한 투여 형태로 매매되도록 할 수 있다. 예를 들면, 정제를 병에 넣고, 이 병을 상자내에 담을 수 있다.
상기 키트와 같은 예가 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업계에 공지되어 있고, 정제, 캡슐 등과 같은 약학 단위 투여 형태의 포장에 광범위하게 사용된다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명성 플라스틱 물질의 호일로 피복된 비교적 강성인 물질의 시이트로 구성된다. 포장 공정중 플라스틱 호일에 오목부(recess)가 형성된다. 오목부는 포장될 개별적인 정제 또는 캡슐의 크기 및 형태를 갖거나 포장될 다수의 정제 및/또는 캡슐에 일치되는 크기 및 모양을 가질 수 있다. 그런 다음, 정제 또는 캡슐을 그에 적절하게 오목부에 위치시키고 비교적 강성인 물질의 시이트를 오목부가 형성된 방향과 반대쪽 호일 면에서 플라스틱 호일에 대해 밀봉시킨다. 결과적으로, 정제 또는 캡슐을 플라스틱 호일과 시이트 사이의 오목부 안에 개별적으로 밀봉시키거나 또는 집단적으로 밀봉시킨다. 바람직하게는, 시이트의 강도는 오목부에 손으로 압력을 가하여 오목부의 시이트에 구멍을 형성함으로써 블리스터 팩으로부터 정제 또는 캡슐이 제거될 수 있는 정도이다. 그런다음 정제 또는 캡슐을 구멍을 통해 제거할 수 있다.
정제 또는 캡슐 옆에 예를 들면 숫자가 정제 또는 캡슐이 특별히 섭취되어야 하는 동안의 양생법의 날과 일치하며, 숫자 형태로 의사, 약사 또는 환자를 위한 정보 및/또는 지침서를 함유하는 유형이거나 또는 동일한 유형의 정보를 함유하는 카드인 서면 기억 보조물을 제공하는 것이 바람직하다. 상기 기억 보조물의 또다른 예는 카드상에 인쇄된 달력인데, 예를 들면 "제 1 주, 월요일, 화요일",...등..."제 2 주, 월요일, 화요일,..."등과 같다. 기억 보조물의 다른 변형물도 쉽게 명확할 것이다. "하루치 투여량"은 필요한 날 사용될 단일 정제 또는 캡슐이거나 또는 수개의 알약 또는 캡슐일 수 있다. 키트가 별도의 조성물을 함유하는 경우, 키트의 하나 이상의 조성물의 일일 투여량은 하나의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있지만 키트의 또다른 조성물의 일일 투여량은 수개의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있다.
키트의 또다른 특정 양태는 일일 투여량을 이들의 의도된 용도를 목적으로 한번에 분배시키기 위해 고안된 분배기이다. 바람직하게는, 분배기에는 섭생법과 일치시키기에 용이하도록 기억 보조물이 장착되어 있다. 상기 기억 보조물의 예로는 분배된 일일 투여량의 수를 나타내는 기계적 계수기이다. 상기 기억 보조물의 또다른 예는 액정 판독기, 또는 예컨대 지난번에 하루치를 투여한 날짜를 알려주고/알려주거나 다음 투여일을 기억시켜 주는 청각적 기억 신호기와 커플링된 건전지-동력 마이크로칩 메모리이다.
본 기술내용 및 특허청구범위를 읽어보면, 본원에 기술된 조성물 및 방법에 대한 특정한 변형이 당분야의 숙련가에게 자명할 것이다. 본원에 첨부된 특허청구범위는 이들 변형을 포함하고자 한다.
본원에서 인용된 모든 참고문헌 및 특허원이 참고로 본원에 언급되어 있다.
실시예
실시예 1: 에스트로겐 수용체 결합
에스트로겐 및 에스트로겐 작용제/길항제 결합 친화도를 하기 방법에 의해서 측정하였다:
인간 ERα의 cDNA 클로닝.액스팬드(Expand; 등록상표) 하이 피델리티 PCR System(High Fidelity PCR System)을 사용하고, 제조자의 지침서(미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 뵈링거-맨하임(Boehringer-Mannheim) 제품)에 따라서 인간 유방암 세포 mRNA로부터 RT-PCR에 의해 인간 ERα의 암호화 부위를 클로닝하였다. PCR 생성물을 pCR2.1 TA 클로닝 키트(미국 캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로젠(Invitrogen) 제품)에 클로닝하고 염기서열을 분석하였다. 각각의 수용체 암호화 부위를 포유동물 발현 벡터인 pcDNA3(미국 캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로젠 제품)에 서브클로닝하였다.
포유동물 세포 발현.수용체 단백질을 293T 세포에서 과발현시켰다. HEK293 세포(미국 버지니아주 매나싸스 소재의 ATCC)로부터 유도된 이들 세포는 큰 T 항체를 안정하게 발현하였고, 그러므로 SV40의 복제 근원을 함유하는 플라스미드를 높은 카피수로 복제할 수 있었다. 293T 세포를 제조자(미국 매릴랜드주 베테스다 소재의 집코/비알엘(Gibco/BRL) 제품)에 의해 기술된 바대로 리포펙타민을 사용하여 hERα-pcDNA3 또는 hERβ-PCDNA3 둘 중 하나로 형질감염시켰다. 형질감염 48시간 후, 세포를 0.5Mm EDTA가 들어있는 인산 완충 식염수(phosphate buffered saline; PBS)에서 수확하였다. 세포 펠렛을 PBS/EDTA로 1회 세척하였다. 총 세포 용출액을 TEG 완충 용액(50mM 트리스 pH 7.4, 1.5mM EDTA, 50mM NaCl, 10% 글리세롤, 5mM DTT, 5㎍/㎖ 아프로티닌, 10㎍/㎖ 류펩틴, 0.1㎎/㎖ 퍼파블록(Perfabloc))에서 도운스 호모게나이저(dounce homogenizor)를 사용하여 균질화함으로써 제조하였다. 추출물을 100,000×g로 2시간 동안 4℃에서 원심분리시키고 상층액을 수집하였다. 총 단백질 농도를 바이오라드(BioRad) 시약(미국 캘리포니아주 헤라큘레스 소재의 바이오라드 제품)을 사용하여 측정하였다.
경쟁성 결합 분석법.[3H]-에스트라디올 결합을 억제하는 다양한 화합물의 능력을 이미 기술된 바와 같은 덱스트란-피복된 약용탄을 사용한 경쟁성 결합 분석법에 의해 측정하였다(리크(Leake RE) 및 하비브(Habib F)의 문헌[Steroid hormone receptors: assay and characterization, 1987] 및 그린(B. Green) 및 리크가 편집한 문헌[Steroid Hormones a Practical Approach. IRL Press Ltd, Oxford. 67-92.]). hERα 또는 hERβ 둘 중 하나를 발현하는 293T 세포 추출물을 최종 부피가 0.2㎖인 50mM 트리스HCl pH7.4, 1.5mM EDTA, 50mM NaCl, 10% 글리세롤, 5mM DTT, 0.5㎎/㎖ β-락토글로불린중에서 경쟁 물질 농도가 증가하고 [3H]-에스트라디올의 농도가 고정된 조건하에서(141μCi/mmol, 미국 매사츄세스주 보스톤 소재의 뉴 잉글랜드 뉴클리어(New England Nuclear) 제품) 항온처리하였다. 모든 경쟁 물질을 디메틸설폭사이드에 용해시켰다. 수용체의 최종 농도는 0.5nM[3H]-에스트라디올과 함께 50pM이였다. 4℃에서 16시간 후, 덱스트란-피복된 약용탄(20㎕)을 첨가하였다. 실온에서 15분 후, 약용탄을 원심분리로 제거시키고 상층액에 존재하는 방사능 리간드를 섬광 계수기로 측정하였다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 시약은 시그마(Sigma)(미국 미조리주 세인트 루이스 소재)에서 구입하였다.
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올(PPTN) 및 17β-에스트라디올의 결합 친화도를 재조합 인간 에스트로겐 수용체(ER)를 사용하여 측정하였다. 도 1은 PPTN의 결합도가 17β-에스트라디올의 결합도와 유사한 것으로 밝혀진 결합 시험의 결과를 제시한다.
실시예 2: 시험관내에서의 인간 유방암 세포 성장 억제
(-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올(PPTN)의 시험관내 항증식 효과를 2개 유형의 인간 유방암 세포주를 사용하여 시험하였다: 첫 번째는 프로게스테론 수용체(progesterone receptor; PgR) 뿐만 아니라 ER을 함유하는 MCF-7 세포이고, 두 번째는 ER 및 PgR이 결핍되어 있고 ER 기작과는 독립적인 효과를 측정할 수 있는 MDA-MB-231 세포이였다. 6일 동안 다양한 화합물 농도를 사용하여 세포를 항온처리하여 이들 상이한 세포주의 성장에 대한 PPTN 효과를 측정하였다.
이어서, 항증식 효과를 직접적인 세포 계수로 측정하였다. PPTN은 ER-양성 세포주 MCF-7의 성장을 억제하였다. 성장 억제를 위한 IC50이 대략 3 내지 5×10-11M이였다. ER-음성 세포주인 MDA-MB-231에서, 화합물은 세포 증식을 억제하지 못했다. 이들 결과는 성장 억제가 ER-특이성이며 화합물이 ER-음성 세포주에 대해 관찰할만한 효과를 보이지 않는 것으로 보아 세포 파괴 때문에 일어나는 것이 아님을 나타낸다.
실시예 3: 난소절제된 래트 모델에서의 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올(PPTN)의 효과: 폐경후 골다공증 모델
여성에서, 폐경기중 에스트로겐이 결핍되면 골 전이율이 증가되어 골 손실이 생겨난다. 래트를 난소절제시켜 폐경후 여성에서 관찰되는 것과 유사한 에스트로겐 결핍증이 생기고 골 전이율이 증가시켜 섬유주 골 손실이 생기게 하였다 (칼루(Kalu, D.N.)의 문헌[Bone and Mineral 1991;15:175]; 프로스트(Frost, H.M.) 및 지(Jee W.S.S.)의 문헌[Bone and Mineral 1992;18:227]; 브론스키(Wronski, T.J.) 및 엔(Yen, C-F)의 문헌[Cells Materials 1991;(추록.1):69]). 따라서, OVX 래트는 폐경후 골다공증의 예방 및 치료를 위한 화합물을 평가하는 적당한 모델이다. 에스트로겐 결핍성 골 손실을 억제하기 위한 PPTN의 능력을 5월령 OVX 래트에서 평가하였는데, 난소절제술이 요부 척추, 근위 경골, 및 원위 대퇴 골 간단(骨幹端)(케(Ke, H.Z.)의 문헌[Endocrin 1995;136:2435]; 첸(Chen, H.K.) 등의 문헌[J Bone Miner Res 1995;10:1256])에서 상당한 골 손실을 일으키기 때문이였다.
5월령 OVX 암컷 래트를 0.733, 7.33, 73.3 및 733㎍/㎏/일의 PPTN으로 경구 투여 처리하거나, 또는 17α-에티닐 에스트라디올(EE)을 4주 동안 일일 30㎍/㎏/일(하위 그룹당 10마리의 래트)의 양의 PPTN으로 경구 투여 처리하였다. 수술 후 1일 후에 경구 치료를 시작하였다. 비히클-처리된 모의조작 래트(n=10) 및 비히클-처리된 OVX 래트(n=10)의 그룹을 대조군으로 사용하였다. 검시 12일 및 2일전에 불소크롬 골 표시제로 10㎎/㎏의 칼세인을 사용하여 모든 래트에 피하 주사하여 변수를 측정하였다. 하기 종말점에서의 PPTN의 효과를 측정하였다: (a) 혈청 오스테로칼신, 골 전이의 생화학적 표지, (b) 요부 척추의 골 무기질 밀도 및 원위 대퇴 골 간단, (c) 제 5 요부 척추 몸체 및 근위 경골 간단의 골 조직형태.
혈청 오스테오칼신 농도를 방사선 면역 분석법으로 측정하였다. 수술 4주 후, 비히클-처리된 모의조작 대조군과 비교하여 비히클-처리된 OVX 대조군에서 혈청 오스테오칼신 농도가 85%로 급격히 증가하였다. 이 증가는 PPTN을 7.33㎍/㎏/일 이상의 투여량으로 처리하거나 또는 EE로 처리하면 완전히 방지되었다. 그러므로, 7.33㎍/㎏/일의 PPTN 및 EE 둘모두 래트에서 에스트로겐 결핍에 의해 유도된 오스테로칼신 농도가 증가되는 것을 방지하였다. 이들 자료는 PPTN이 에스트로겐 결핍으로 유도된 골 전이를 억제함을 제시한다.
각각의 래트로부터의 제 1 내지 제 6 요부 척추를 검시중 제거하였다. 이어서, 이중 에너지 X-선 흡수계를 사용하여 이들을 생체외 주사하였다. 주사 이미지를 분석하고 총 요부 척추(whole lumbar vertebrae; WLV) 및 LV1에서 LV6까지의 골 면적, 골 무기질 함량(bone mineral content; BMC), 및 골 무기질 밀도(bone mineral density; BMD)를 측정하였다. WLV 및 LV1에서 LV6까지의 골 면적은 군 사이에서 차이가 나지는 않았다. BMC에서의 변화는 BMD에서 관찰된 것과 유사하였다. 또한, WLV의 BMD에서의 변화가 6개의 척추 각각에서 관찰된 바와 동일하였다. 그러므로, 총 요부 척추에서의 변화만이 보고되었다.
난소절제 후 비히클 처리한 경우, 요부 척추의 BMD의 유의한 감소가 난소절제 4주 후에 발견되었다. 모든 투여량의 PPTN 및 EE가 요부 척추 BMD의 감소를 완전히 방지하였다. 또한, 73.3㎍/㎏/일의 PPTN으로 처리된 OVX 래트의 BMD이 모의조작 대조군 및 OVX 대조군과 비교하여 상당히 증가하였다. 이들 자료는 0.733㎍/㎏/일보다 낮은 투여량의 PPTN이 에스트로겐 결핍으로 유도된 요부 척추 골 손실을 완전히 방지한다는 것을 나타낸다.
조직 수준에서 PPTN의 골 보호 효과의 세포 기작을 이해하기 위해서, OVX 래트에서의 제 5 요부 척추 본체의 종양성 골에 대한 PPTN 효과를 결정하기 위해 골 조직형태학 방법을 사용하였다. 난소절제술은 경골 골 부피(퍼센트로 나타내면, 골수 이격 영역으로 분리된 경골 골 영역) 및 경골 수가 상당히 감소되도록 하고 제 5 요부 척추 본체의 경골 분리가 상당히 증가되도록 하였다. 난소절제로 유도된 이들 변화를 모든 투여량의 PPTN 및 EE로 처리하여 완전히 방지하였다. 또한, 모의조작 대조군과 비교하여 73.3 또는 733㎍/㎏/일의 EE 또는 PPTN으로 처리된 OVX 래트에서 경골수가 상당히 증가하였다. 이들 자료는 PPTN이 에스트로겐-결핍된 래트에서 골 보호제임을 밝혀주었다. OVX 래트에서 요부 척추 종양성 골 질량 및 구조를 예방하는 PPTN의 ED50은 0.733㎍/㎏/일 미만이였다.
파골성 골 재흡수 지수인 부식된 표면 퍼센트(+59%)가, 비히클-처리된 모의조작 대조군과 비교하여 비히클-처리된 OVX 래트에서 상당히 증가하는 것을 발견하였다. EE와 유사하게, 모든 투여량에서의 PPTN이 모의조작 대조군과 비교하여 OVX 래트에서 부식된 표면의 퍼센트를 상당히 감소시켰다. 그러므로, PPTN은 에스트로겐 결핍과 연관된 골 재흡수를 억제시킴으로써 OVX 래트에서 골 손실을 방지하였다.
난소절제술은 골 전이 지수인 골 형성률(bone formation rate; BFR, 골의 단위 표면당 골 형성량)를 상당히 증가시키나, 모든 투여량의 EE 및 PPTN은 이들 증가를 억제시켰다.
골 전이율은 비히클-처리된 모의조작 대조군과 비교하여 비히클-처리된 OVX 래트에서 상당히 증가하였다. PPTN 또는 EE 둘 중 하나로 처리된 OVX 래트에서의 골 전이율은 모의조작 대조군과 차이가 없었는데, 이는 모든 투여량의 PPTN 및 EE가 에스트로겐 결핍과 연관된 골 전이율의 증가를 완전히 방지함을 의미한다.
요약하면, PPTN은 에스트로겐 결핍과 연관된 골 재흡수 및 골 전이를 에스트로겐과 구별할 수 없는 방식으로 억제함으로써 요부 척추 골 손실을 방지하였다. 상기 모델에서 경골을 보존하는데 있어서의 PPTN의 ED50은 0.733㎍/㎏/일 미만이였다.
이중 에너지 X-선 흡수계를 사용하여, 각 래트의 오른쪽 대퇴골을 생체외 주사하였다. 원위 대퇴 골 간단(대퇴의 원위 말단으로부터 두 번째 0.5㎝) 및 근위 대퇴골(대퇴골머리, 대퇴골목 및 보다 큰 전절을 함유하는, 대퇴골의 근위 말단으로부터 첫 번째 0.5㎝)의 골 무기질 밀도(BMD)를 결정하였다.
비히클-처리된 래트에서 난소절제 4주 후, 원위 대퇴 골 간단 및 근위 대퇴골의 BMD가 상당히 감소하였다. EE는 원위 대퇴 골 간단의 BMD 감소를 방지하나, 근위 대퇴골 BMD상에서는 효과가 없었다. 0.733 또는 7.33㎍/㎏/일의 PPTN으로 처리된 OVX 래트에서, 원위 대퇴 골 간단 및 근위 대퇴골의 BMD가 OVX 대조군과 차이가 나지 않았다. 그러나, 73.3 또는 733㎍/㎏/일의 PPTN은 OVX 래트에서 원위 대퇴 골 간단 및 근위 대퇴골의 BMD 감소를 완전히 방지하였다.
장골 간단에 대한 PPTN의 효과를 측정하기 위해서, 조직형태학 분석법이 근위 경골상에서 수행되었다. 경골 골 부피는 모의조작 대조군과 비교하여 비히클-처리된 OVX 대조군에서 상당히 감소하였다. 7.33㎍/㎏/일 이상의 투여량의 PPTN은 OVX 대조군과 비교하여 경골 골 부피를 상당히 증가시켰다. 0.733㎍/㎏/일에서, PPTN은 경골 골 부피에 대한 유의한 효과를 보이지 않았다. 근위 대퇴골 경골 골 질량을 보존하는데 있어서의 PPTN의 ED50은 0.733 및 7.33㎍/㎏/일 사이였다.
비히클-처리된 모의조작 대조군과 비교하여 비히클-처리된 OVX 래트에서 파골성 골 재흡수 지수(파골세포 수/골 표면 ㎜)가 상당히 증가한다는 것을 발견하였다. EE와 유사하게, 7.33, 73.3, 또는 733㎍/㎏/일의 투여량의 PPTN이 모의조작 대조군 및 OVX 대조군 둘다와 비교하여 골 표면 ㎜당 파골세포 수 및 파골세포 표면 퍼센트를 상당히 감소시켰다. 또한, 0.733㎍/㎏/일에서의 PPTN으로 처리된 OVX 래트에서의 파골세포 표면 퍼센트가 OVX 대조군과 비교하여 상당히 감소하였다.
난소절제술을 받은 군에서는 비히클-처리된 모의조작 대조군과 비교하여 근위 경골 섬유지주 골에서의 골 전이율이 상당히 증가하였다. PPTN 또는 EE 둘 중 하나로 처리된 OVX 래트에서의 골 전이율은 PPTN이 0.733㎍/㎏/일의 투여량인 것만을 제외하고 모의조작 대조군과 차이가 없었는데, 이는 7.33 내지 733㎍/㎏/일의 투여량인 PPTN이 에스트로겐 결핍과 연관되어 있는 골 전이율의 증가를 방지하고 모의조작 대조군 수준으로 이를 유지시킴을 의미한다.
요약하면, PPTN은 근위 경골 및 요부 척추 둘다에서 골 무기질 밀도 및 섬유지주 골 부피를 보존하는데 유사한 효과를 가졌다. 단지 0.733㎍/㎏/일의 투여량에서 요부 척추 및 근위 경골에서 PPTN에 대한 반응이 불일치하는 것으로 발견되었는데, 이는 0.733㎍/㎏/일의 PPTN가 요부 척추에서의 골 손실을 완전히 방지하고 근위 경골에서 골 손실을 방지하는 데 실패하였음을 나타낸다. 그러므로, 종양성 골 질량을 보존하고 골 재흡수를 억제시키는데 있어서의 PPTN의 ED50은 요부 척추에서는 0.733㎍/㎏/일 미만이었고, 근위 경골에서는 0.733 및 7.33㎍/㎏/일 사이였다.
실시예 4: 배양시킨 내피 세포에 의한 산화질소 형성
NO-형성을 배양된 내피 세포에서 내세포성 사이클릭 GMP를 측정하여 평가하였으나, 이들 세포로부터의 NO 방출은 가용성 구아닐일 사이클라제의 활성에 대한 NO 자극 효과에 의해서 측정한다(뤽호프(Luckhoff) 등의 문헌[Br J Pharmacol, 95:189, 1988]; 비에머(Wiemer) 등의 문헌[Hypertension, 18:558, 1991]; 린쯔(Linz) 등의 문헌[J Mol Cell Cardiol, 24:909, 1992]).
소 또는 돼지 동맥을 얻어 내피 세포를 디스파제(dispase)로 분해시켜 단리시켰다. 세포를 6웰 또는 24웰 플레이트에 시딩(seeding)하고 꽉 차도록 성장시켰다. 20% 태아 송아지 혈청을 함유하는 둘베코 모디파이드 이글스/햄스 F-12(Dulbecco's modified Eagle's/Ham's F-12) 배지를 페니실린(10U/㎖), 스트렙토마이신(10㎎/㎖), L-글루타메이트(1mM/ℓ), 글루타치온(5㎎/㎖), 및 L(+)아스코르브산(5㎎/㎖)으로 보충하였다.
내피 세포의 제 1 배양물을 사용하였다. 흡인하여 배양 배지를 제거시킨 후, 단층을 2㎖의 HEPES-티로드(Tyrode's) 용액(37℃)으로 2회 세척하였다. 그 후, 세포를 15분 동안 37℃에서 3-이소부틸-1-메틸-크산틴(3-isobutyl-1-methyl-xanthine; IBMX, 10-4M)으로 예비항온처리하였다. 이 후, 화합물 또는 용매를 첨가하였다. 소정의 기간 후, 배양 배지를 재빨리 제거하였다. 이어서 세포를 0.6㎖의 6% 트리클로로아세트산으로 바로 추출하고 고무 갈퀴로 벗겨내었다. 세포 현탁액을 10초 동안 초음파 분쇄시킨 후 5분 동안 4,000g로 원심분리하였다. 상층액을 4배 부피의 물로 포화된 디에틸에테르로 추출하고 분석전까지 시료를 냉동시킨다(-20℃). 시료의 단백질 함량을 로우리(Lowry) 등의 문헌[J Biol Chem, 193:265, 1951)에 따라 측정하였다. 사이클릭 GMP를 통상적으로 사용가능한 방사선 면역 분석법(뉴 잉글랜드 뉴클리어 제품)을 사용하는 것과 같은 다양한 방법(몬카타(Moncada, S.) 등이 편집한 문헌[The Biology of Nitric Oxide: 2Enzymology, Biochemistry and Immunology. Portland Press, Londom, pp98, 1992)] 중에서 히쓰(Heath) 등의 문헌[Which Cyclic GMP Assay ?])에 의해서 아세틸화된 시료내에서 측정할 수 있었다. 사이클릭 GMP 함량을 단백질 ㎎당 GMP pmol로 표현하였다.
(소 폐로부터 정제된)가용성 구아닐일 사이클라제(게르제(Gerzer) 등의 문헌[Eur J Biochem 116:479, 1981])의 활성에 대한 NO 자극 효과에 근거하여 내피 세포로부터의 NO 방출을 분석하였다. 효소 활성을 α-[32P]GTP로부터의 사이클릭 [32P]GMP의 형성으로 측정하였다. 30mM 트리에탄올아민 HCl(pH 7.4), 1mM 환원된 글루타치온, 4mM MgCl2, 1mM cGMP 및 0.1㎎/㎖ 소 g-글로불린을 함유하는 반응 혼합물(총 부피: 0.18㎖)에서 α-[32P]GTP(0.03mM; 0.2mCi) 및 가용성 구아닐일 사이클라제(4㎎)의 존재하에서 37℃에서 반응시켰다. 10㎖의 시료를 반응 혼합물에 빠르게 옮겼다. cGMP 효소 형성을 60초간 진행시키고 이어서 450㎖의 아세트산아연(120mM) 및 500㎖의 탄산나트륨(120mM)을 첨가하여 중단시켰다. 단층을 30분동안 NO 합성 효소의 입체특이적 저해제인, NG-니트로-L-아르기닌으로 예비항온처리하여 cGMP 형성을 완전히 억제시킬 수 있었다.
본 발명의 에스트로겐 작용제/길항제를 첨가한 후 시간-반응 곡선 및 투여량-반응 곡선을 수득하였다. 자료는 cGMP(pmol/㎎ 단백질) 또는 구아닐일 사이클라제 활성(nmol/㎎/분)의 평균값 ±SEM으로 보고되었다.
실시예 5: 안정한 심혈관 질환의 이병률 및 치사 위험성
심혈관 이병률 및/또는 치사 위험성을 감소시키기 위한 에스트로겐 작용제/길항제 효과를 심전도(ECG) 측정을 이용하여 대리 말단점으로 위험 집단에서 측정하였다. ECG에 의해 밝혀지는, 미세혈관 국소 빈혈의 존재는 안정한 관상 동맥 질환(CAD)를 갖는 환자의 부정적인 임상 결과에 의존적인, 비침윤성 전조이다. 휴지기 ECG상에 ST-단편 침하가 존재하는 것은 이병률 및 치사율이 증가되는 것을 예견한다(채이트만(Chaitman, B.R.) 등의 문헌[J Am Coll Cardiol 1995;26;585]; 스톤(Stone, P.H.) 등의 문헌[Am J Cardiol 1997;80:1395]). 운동으로 유도된 ST-단편 침하의 발달이 불량한 예후의 표준적인 비침윤성 표지이고, CAD를 앓는 환자의 관상 조형술 및 관동맥재개통술의 필요성을 확인시키는 근본적인 임상 기준으로 사용된다. 보행중의 ECG(홀터(Holter)) 모니터링으로 확인되는, 일상 생활 활동중에서의 ST-단편 침하 에피소드는 증가되는 예후 정보를 제공하였다. 이중맹검 무작위 추출된 임상 연구에서, 위험성이 있는 환자들에게 에스트로겐 작용제/길항제 또는 위약 둘 중 하나를 투여하였다. ECG를 홀터 모니터링, 또는 매일 또는 정기적 ECG 측정을 통해서 연속적으로 모니터링하였다. 에스트로겐 작용제/길항제를 투여받는 환자에서 ST-단편 침하가 상당히 제거되거나 감소되는 것은 심혈관 이병률 및/또는 치사 위험성의 감소 가능성을 의미한다.
본 발명에 의해 에스트로겐 투여와 연관된 부작용이 동시에 일어나는 경향을 실질적으로 감소시키면서 남성 및 폐경후 여성에서 심혈관 이병률 및 치사 위험성을 감소시키고, 유방암, 골다공증 및 심혈관 질환의 조합된 감소 효과로 인해 폐경후 여성에서 이병률 및 치사 위험성을 감소시킬 수 있었다.

Claims (25)

  1. 효과량의 하기 화학식 1의 에스트로겐 작용제/길항제, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 무독성 산 부가염, 또는 4급 암모늄염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 남성과 여성의 심혈관 질환; 및 폐경 후 여성의 심혈관 질환, 유방암 및 골다공증을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물:
    화학식 1
    상기 식에서,
    A는 CH2및 NR로 구성된 군에서 선택되고;
    B, D 및 E는 독립적으로 CH 및 N으로 구성된 군에서 선택되고;
    Y는 (a) 독립적으로 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐,
    (b) 독립적으로 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸,
    (c) 독립적으로 R4로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8사이클로알킬,
    (d) 독립적으로 R4로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8사이클로알케닐,
    (e) -O-, -NR2- 및 -S(O)n-로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하고, 독립적으로 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 5원 헤테로사이클,
    (f) -O-, -NR2- 및 -S(O)n-로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하고, 독립적으로 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 6원 헤테로사이클, 또는
    (g) 페닐 고리와 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클(이때, 헤테로사이클 고리는 -O-, -NR2- 및 -S(O)n-로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하며, 독립적으로 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 것임)로 구성된 비사이클릭 고리 시스템이고;
    Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-,
    (b) -O(CH2)pCR5R6,
    (c) -O(CH2)pW(CH2)q-,
    (d) -OCHR2CHR3-, 또는
    (e) -SCHR2CHR3-이고;
    G는 (a) -NR7R8,
    (b)
    (이때, n은 0, 1 또는 2이고; m은 1, 2 또는 3이고; Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-이고; 인접한 탄소 원자상에서 1 내지 2개의 페닐 고리와 융합되거나 융합되지 않고, 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 탄소상에서 치환되거나 치환되지 않고, 독립적으로 R4로부터 선택된 화학적으로 적합한 치환기로 질소상에서 치환되거나 치환되지 않는다), 또는
    (c) 독립적으로 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 가교화하거나 융합된 탄소수 5 내지 12의 비사이클릭 아민이거나; 또는
    Z1및 G는 조합하여일 수 있고;
    W는 (a) -CH2-,
    (b) -CH=CH-,
    (c) -O-,
    (d) -NR2-,
    (e) -S(O)n-,
    (f),
    (g) -CR2(OH)-,
    (h) -CONR2-,
    (i) -NR2CO-,
    (j), 또는
    (k) -C≡C-이고;
    R은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R2및 R3은 독립적으로 (a) 수소, 또는
    (b) C1-C4알킬이고;
    R4는 (a) 수소,
    (b) 할로겐,
    (c) C1-C6알킬,
    (d) C1-C4알콕시,
    (e) C1-C4아실옥시,
    (f) C1-C4알킬티오,
    (g) C1-C4알킬설피닐,
    (h) C1-C4알킬설포닐,
    (i) 하이드록시(C1-C4)알킬,
    (j) 아릴(C1-C4)알킬,
    (k) -CO2H,
    (l) -CN,
    (m) -CONHOR,
    (n) -SO2NHR,
    (o) -NH2,
    (p) C1-C4알킬아미노,
    (q) C1-C4디알킬아미노,
    (r) -NHSO2R,
    (s) -NO2,
    (t) -아릴, 또는
    (u) -OH이고;
    R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나, 또는 함께 C3-C10카보사이클릭 고리를 형성하고;
    R7및 R8은 독립적으로 (a) 페닐,
    (b) 포화되거나 포화되지 않은 C3-C10카보사이클릭 고리,
    (c) -O-, -N- 및 -S-로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 C3-C10헤테로사이클릭 고리,
    (d) H,
    (e) C1-C6알킬, 또는
    (f) R5또는 R6과 함께 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하고;
    R7및 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 하이드록시 및 카복시로 구성된 군에서 선택된 3개 이하의 치환기로 치환될 수 있거나 치환될 수 없는 선형 또는 고리 형태중 하나이고;
    R7및 R8에 의해서 형성된 고리는 페닐 고리와 융합될 수 있거나 융합되지 않을 수 있고;
    e는 0, 1 또는 2이고;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 하기 화학식 1a의 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 무독성 산 부가염, 또는 4급 암모늄염인 약학 조성물:
    화학식 1a
    상기 식에서,
    G는또는이고;
    R4는 H, OH, F 또는 Cl이고;
    B 및 E는 독립적으로 CH 및 N으로 구성된 군에서 선택된다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가
    시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올,
    (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올,
    시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올,
    시스-1-[6'-피롤리디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌,
    1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,
    시스-6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올 및
    1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 및 이들의 약리학적으로 허용가능한 무독성 산 부가염 및 4급 암모늄염으로 구성된 군에서 선택된 1종인 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 무독성 산 부가염 또는 4급 암모늄염인 약학 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 무독성 산 부가염 또는 4급 암모늄염인 약학 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 무독성 산 부가염 또는 4급 암모늄염인 약학 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 시스-1-[6'-피롤리디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 무독성 산 부가염 또는 4급 암모늄염인 약학 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 무독성 산 부가염 또는 4급 암모늄염인 약학 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 시스-6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 무독성 산 부가염 또는 4급 암모늄염인 약학 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 무독성 산 부가염 또는 4급 암모늄염인 약학 조성물.
  11. 제 5 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 D-타르트레이트 염의 형태인 약학 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. a) 하기 화학식 1의 에스트로겐 작용제/길항제, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 무독성 산 부가염 또는 4급 암모늄염, 및 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물; 및
    b) 남성과 여성의 심혈관 질환; 및 폐경 후 여성의 심혈관 질환, 유방암 및 골다공증을 치료 또는 예방하기 위한, 약학 조성물의 사용법을 설명하는 지침서(instructions)를 포함하는,
    남성과 여성의 심혈관 질환; 및 폐경 후 여성의 심혈관 질환, 유방암 및 골다공증을 치료 또는 예방하기 위한, 소비자가 사용하기 위한 키트(kit):
    화학식 1
    상기 식에서,
    A는 CH2및 NR로 구성된 군에서 선택되고;
    B, D 및 E는 독립적으로 CH 및 N으로 구성된 군에서 선택되고;
    Y는 (a) 독립적으로 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐,
    (b) 독립적으로 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸,
    (c) 독립적으로 R4로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8사이클로알킬,
    (d) 독립적으로 R4로부터 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C3-C8사이클로알케닐,
    (e) -O-, -NR2- 및 -S(O)n-로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하고, 독립적으로 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 5원 헤테로사이클,
    (f) -O-, -NR2- 및 -S(O)n-로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하고, 독립적으로 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 6원 헤테로사이클, 또는
    (g) 페닐 고리와 융합된 5원 또는 6원 헤테로사이클(이때, 헤테로사이클 고리는 -O-, -NR2- 및 -S(O)n-로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하며, 독립적으로 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 것임)로 구성된 비사이클릭 고리 시스템이고;
    Z1은 (a) -(CH2)pW(CH2)q-,
    (b) -O(CH2)pCR5R6-,
    (c) -O(CH2)pW(CH2)q-,
    (d) -OCHR2CHR3-, 또는
    (e) -SCHR2CHR3-이고;
    G는 (a) -NR7R8,
    (b)
    (이때, n은 0, 1 또는 2이고; m은 1, 2 또는 3이고; Z2는 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-이고; 인접한 탄소 원자상에서 1 내지 2개의 페닐 고리와 융합되거나 융합되지 않고, 독립적으로 1 내지 3개의 치환기로 탄소상에서 치환되거나 치환되지 않고, 독립적으로 R4로부터 선택된 화학적으로 적합한 치환기로 질소상에서 치환되거나 치환되지 않는다), 또는
    (c) 독립적으로 R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 가교화하거나 융합된 탄소수 5 내지 12의 비사이클릭 아민이거나; 또는
    Z1및 G는 조합하여일 수 있고;
    W는 (a) -CH2-,
    (b) -CH=CH-,
    (c) -O-,
    (d) -NR2-,
    (e) -S(O)n-,
    (f),
    (g) -CR2(OH)-,
    (h) -CONR2-,
    (i) -NR2CO-,
    (j), 또는
    (k) -C≡C-이고;
    R은 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    R2및 R3은 독립적으로 (a) 수소, 또는
    (b) C1-C4알킬이고;
    R4는 (a) 수소,
    (b) 할로겐,
    (c) C1-C6알킬,
    (d) C1-C4알콕시,
    (e) C1-C4아실옥시,
    (f) C1-C4알킬티오,
    (g) C1-C4알킬설피닐,
    (h) C1-C4알킬설포닐,
    (i) 하이드록시(C1-C4)알킬,
    (j) 아릴(C1-C4)알킬,
    (k) -CO2H,
    (l) -CN,
    (m) -CONHOR,
    (n) -SO2NHR,
    (o) -NH2,
    (p) C1-C4알킬아미노,
    (q) C1-C4디알킬아미노,
    (r) -NHSO2R,
    (s) -NO2,
    (t) -아릴, 또는
    (u) -OH이고;
    R5및 R6은 독립적으로 C1-C8알킬이거나, 또는 함께 C3-C10카보사이클릭 고리를 형성하고;
    R7및 R8은 독립적으로 (a) 페닐,
    (b) 포화되거나 포화되지 않은 C3-C10카보사이클릭 고리,
    (c) -O-, -N- 및 -S-로 구성된 군에서 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 C3-C10헤테로사이클릭 고리,
    (d) H,
    (e) C1-C6알킬, 또는
    (f) R5또는 R6과 함께 3 내지 8원의 질소 함유 고리를 형성하고;
    R7및 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, 할로겐, 알콕시, 하이드록시 및 카복시로 구성된 군에서 선택된 3개 이하의 치환기로 치환될 수 있거나 치환될 수 없는 선형 또는 고리 형태중 하나이고;
    R7및 R8에 의해서 형성된 고리는 페닐 고리와 융합될 수 있거나 융합되지 않을 수 있고;
    e는 0, 1 또는 2이고;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3이다.
  15. 제 14 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 하기 화학식 1a의 화합물, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 무독성 산 부가염 또는 4급 암모늄염인 키트:
    화학식 1a
    상기 식에서,
    G는또는이고;
    R4는 H, OH, F 또는 Cl이고;
    B 및 E는 독립적으로 CH 및 N으로 구성된 군에서 선택된다.
  16. 제 14 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가
    시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올,
    (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올,
    시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올,
    시스-1-[6'-피롤리디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌,
    1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린,
    시스-6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올 및
    1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 및 이들의 약리학적으로 허용가능한 무독성 산 부가염 또는 4급 암모늄염으로 구성된 군에서 선택된 1종인 키트.
  17. 제 14 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 시스-6-(4-플루오로-페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 무독성 산 부가염 또는 4급 암모늄염인 키트.
  18. 제 14 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 무독성 산 부가염 또는 4급 암모늄염인 키트.
  19. 제 14 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 무독성 산 부가염 또는 4급 암모늄염인 키트.
  20. 제 14 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 시스-1-[6'-피롤리디노에톡시-3'-피리딜]-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 무독성 산 부가염 또는 4급 암모늄염인 키트.
  21. 제 14 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-(4"-플루오로페닐)-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 무독성 산 부가염 또는 4급 암모늄염인 키트.
  22. 제 14 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 시스-6-(4-하이드록시페닐)-5-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-2-올, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 무독성 산 부가염 또는 4급 암모늄염인 키트.
  23. 제 14 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 1-(4'-피롤리디노에톡시페닐)-2-페닐-6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 무독성 산 부가염 또는 4급 암모늄염인 키트.
  24. 제 18 항에 있어서,
    에스트로겐 작용제/길항제가 D-타르트레이트 염의 형태인 키트.
  25. 삭제
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