ES2627692T3 - Moduladores de receptores de estrógenos y usos de los mismos - Google Patents

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Mehmet Kahraman
Steven P. Govek
Johnny Y. Nagasawa
Nicholas D. Smith
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Abstract

Un compuesto de fórmula (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo: en donde, R1 es H, F, alquilo C1-C4, o fluoroalquilo C1-C4; R3 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, o fluoroalquilo C1-C4; cada R4 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(>=O)R10, -S(>=O)2R10, -C(>=O)R10, -C(>=O)OH, -C(>=O)OR10, -C(>=O)NHR10, -C(>=O)N(R10)2, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; cada R5 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(>=O)R10, -S(>=O)2R10, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; cada R6 se selecciona independientemente de H, halógeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(>=O)R10, -S(>=O)2R10, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; es azetidinilo o pirrolidinilo; R7 es H o alquilo C1-C4; cada R8 se selecciona independientemente de F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(>=O)R10, - S(>=O)2R10, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; o 1 R8 se considera con R1 junto con los átomos intermedios que unen R8 a R1 para formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros; cada R9 se selecciona independientemente de H, -C(>=O)R10, -C(>=O)OR10, -C(>=O)NHR10, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquilenC1-C2-(cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido), -alquilenC1-C2- (heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido), -alquilenC1-C2-(arilo sustituido o no sustituido), y -alquilenC1-C2- (heteroarilo sustituido o no sustituido); o cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquilenC1-C2-(cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido), -alquilenC1-C2-(heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido), -alquilenC1-C2-(arilo sustituido o no sustituido), y -alquilenC1-C2-(heteroarilo sustituido o no sustituido); Y es -O-, -S-, o -NR11-; R11 es H, -C(>=O)R10, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido; X es -O-, -S-, -CH2-, -NH- o -N(alquilo C1-C6)- ; m es 0, 1, 2, 3 o 4; p es 0, 1, 2, 3 o 4; t es 1, 2, 3 o 4. 40 n es 0, 1, 2, o 3;

Description

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DESCRIPCION
Moduladores de receptores de estrogenos y usos de los mismos Campo de la invencion
Se describen en la presente memoria compuestos, incluyendo sales, solvatos, metabolites, profarmacos de los mismos farmaceuticamente aceptables, composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos, y usos de dichos compuestos para tratar, prevenir o el diagnostico de enfermedades o afecciones que son sensibles a estrogenos, dependientes de receptores de estrogenos o mediadas por receptores de estrogenos.
Antecedentes de la invencion
El receptor de estrogeno (“ER”) es una protema reguladora transcripcional activada por ligando que media la induccion de una variedad de efectos biologicos a traves de su interaccion con estrogenos endogenos. Los estrogenos endogenos incluyen 17p-estradiol y estronas. Se ha encontrado que el ER tiene dos isoformas ER-a y ER-p.
Los estrogenos y receptores de estrogenos estan implicados en una serie de enfermedades o afecciones, tales como el cancer de mama, cancer de pulmon, cancer de ovario, cancer de colon, cancer de prostata, cancer endometrial, cancer uterino, asf como otras enfermedades o afecciones.
Resumen de la invencion
Se describen en la presente memoria compuestos de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) y (XIII) que disminuyen los efectos de estrogenos con receptores de estrogenos y/o disminuyen las concentraciones de receptores de estrogenos, y por lo tanto son utiles como agentes para el tratamiento o prevencion de enfermedades o afecciones en los que estan implicadas las acciones de estrogenos y/o receptores de estrogenos en la etiologfa o patologfa de la enfermedad o afeccion, o contribuyen a al menos un smtoma de la enfermedad o afeccion y en donde dichas acciones de estrogenos y/o receptores de estrogenos no son deseables. En algunos casos, los compuestos descritos en la presente memoria son compuestos degradadores de receptores de estrogenos.
La presente invencion proporciona compuestos de formula (VI), o sales o solvatos de los mismos farmaceuticamente aceptables, composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos y usos medicos de los mismos como se definen en las reivindicaciones adjuntas.
Los compuestos de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), o (XIII) son utiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones relacionadas con los ER, que incluyen, pero no se limitan a disfuncion de ER-a asociada con el cancer (cancer de hueso, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer colorrectal, cancer endometrial, cancer de prostata, cancer ovarico y uterino), defectos del sistema nervioso central (SNC) (alcoholismo, migrana), defectos del sistema cardiovascular (aneurisma aortico, susceptibilidad al infarto de miocardio, esclerosis valvular aortica, enfermedad cardiovascular, enfermedad arterial coronaria, hipertension), defectos en el sistema hematologico (trombosis venosa profunda), enfermedades inmunitarias e inflamatorias (enfermedad de Graves, artritis, esclerosis multiple, cirrosis), susceptibilidad a la infeccion (hepatitis B, enfermedad hepatica cronica), defectos metabolicos (densidad osea, colestasis, hipospadias, obesidad, osteoartritis, osteopenia, osteoporosis), defectos neurologicos (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, migrana, vertigo), defectos psiquiatricos (anorexia nerviosa, trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (ADHD), demencia, trastorno depresivo mayor, psicosis) y defectos reproductivos (edad de la menarquia, endometriosis, infertilidad).
Se describen en la presente memoria compuestos de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) y (XIII), sales, solvatos, metabolitos y profarmacos de los mismos farmaceuticamente aceptables. Los compuestos descritos en la presente memoria son moduladores del receptor de estrogeno. En algunos casos el compuesto de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) o (XIII), es un antagonista del receptor de estrogeno. En algunos casos el compuesto de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (Vi), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) o (XIII), es un degradador del receptor de estrogeno. En algunos casos el compuesto de formula (I), (ll), (lll), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) o (XIII), es un antagonista del receptor de estrogeno, asf como degradador del receptor de estrogeno. En algunos casos el compuesto de formula (I), (II), (Ill), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) o (XIII), presenta una actividad minima o no presenta actividad de agonista del receptor de estrogeno. En algunos casos, en el contexto del tratamiento de canceres, el compuesto de formula (I), (II), (Ill), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) o (XIII), puede ofrecer mejor actividad terapeutica caracterizada por la regresion tumoral completa o de mayor duracion, una menor incidencia o tasa de desarrollo de resistencia al tratamiento y/o una reduccion de la invasividad del tumor.
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En un aspecto, la invencion proporciona un compuesto de formula (VI), o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo:
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en donde,
R1 es H, F, alquilo C1-C4, o fluoroalquilo C1-C4;
R3 es H, halogeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, o fluoroalquilo C1-C4;
cada R4 se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10,-S(=O)2R10, -C(=O)R10, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, -C(=O)N(R10)2, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
cada R5 se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10,-S(=O)2R10, alquilo C1- C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
cada R6 se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10,-S(=O)2R10, alquilo C1- C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
es azetidinilo o pirrolidinilo;
R7 es H o alquilo C1-C4;
cada R8 se selecciona independientemente de F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10,-S(=O)2R10, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
o 1 R8 se considera con R1 junto con los atomos intermedios que unen R8 a R1 para formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros;
cada R9 se selecciona independientemente de H, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquilenC1-C2-(cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido), -alquilenC1-C2- (heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido), - alquilenC1-C2-(arilo sustituido o no sustituido), y -alquilenC1-C2 -(heteroarilo sustituido o no sustituido); o
cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, - alquilenC1-C2-(cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido), - alquilenC1-C2-(heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido), - alquilenC1-C2-(arilo sustituido o no sustituido), y - alquilenC1-C2 -(heteroarilo sustituido o no sustituido);
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Y es -O-, -S-, o -NR -; R es H, -C(=O)R , alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
X es -O-, -S-, -CH2-, -NH- o -N(alquilo C1-C6)-;
m es 0, 1, 2, 3 o 4; n es 0, 1, 2, o 3; p es 0, 1, 2, 3 o 4; t es 1, 2, 3 o 4.
En algunas realizaciones, R1 es H o alquilo C1-C4; R3 es alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4; cada R4 se selecciona
independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1- C4, fluoroalcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4, y heteroalquilo C1-C4; cada R5 se selecciona independientemente de H, F, Cl, - OH, -CH3, -CF3, -OCF3 y -OCH3; cada R6 se selecciona independientemente de H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3 y - OCH3; R7 es H; cada R8 se selecciona independientemente de F, Cl, -OH, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, 5 fluoroalcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4, y heteroalquilo C1-C4; Y es -O- o -S-; X es -O-, -S-, -CH2-, -NH- o -N(CH3)-; p es 0, 1,
o 2.
En algunas realizaciones;
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En algunas realizaciones;
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En algunas realizaciones, el compuesto de formula (VI) tiene la estructura de formula (VIII):
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Formula (VIII)
15 En algunas realizaciones, el compuesto de formula (VI) tiene la estructura de formula (IX):
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Formula (IX)
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En algunas realizaciones, el compuesto de formula (VI) tiene la estructura de formula (X):
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Formula (X)
o(R8)' xQ xQ
en donde
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cada R8 se selecciona independientemente de F, Cl, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -OCF3,- OCH2CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, y -CH2OH.
En algunas realizaciones, R1 es H o -CH3; R3 es -CH3 o -CF3; R9 es H; X es -O-.
Cualquier combinacion de los grupos descritos antes para las diferentes variables esta contemplada en la presente memoria. A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sus sustituyentes los puede elegir el experto en la tecnica para proporcionar los restos y compuestos estables.
Los compuestos descritos en la presente memoria son moduladores del receptor de estrogeno. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria tienen una alta especificidad por el receptor de estrogeno y tienen actividades farmacologicas selectivas de tejido. De forma conveniente, las actividades farmacologicas selectivas de tejido incluyen, pero no se limitan a actividad antagonista de ER en celulas de mama y no tienen actividad agonista de ER en celulas uterinas. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria son degradadores del receptor de estrogeno que presentan actividad antagonista del receptor de estrogeno completa con una actividad de agonista de receptor de estrogeno minima o despreciable.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria son degradadores del receptor de estrogeno. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria son antagonistas del receptor de estrogeno. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria tienen una actividad de agonista de receptor de estrogeno minima o despreciable.
Tambien se describen en la presente memoria compuestos seleccionados de metabolitos activos, tautomeros, solvatos farmaceuticamente aceptables, sales farmaceuticamente aceptables o profarmacos de un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX), o (X).
Tambien se describen composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica tambien contiene al menos un principio activo farmaceuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica se formula para inyeccion intravenosa, inyeccion subcutanea, administracion oral o administracion topica. En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica es un comprimido, una pfldora, una capsula, un lfquido, una suspension, un gel, una dispersion, una suspension, una solucion, una emulsion, una pomada o una locion.
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende ademas uno o mas agentes terapeuticamente activos adicionales seleccionados de: corticosteroides, agentes antiemeticos, analgesicos, agentes antineoplasicos, antiinflamatorios, inhibidores de quinasa, anticuerpos, inhibidores de HSP90, inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), inhibidores de la poli-ADP-ribosa (PARP) e inhibidores de aromatasa.
En algunas realizaciones, se proporciona en la presente memoria el compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de un ser humano con una enfermedad o afeccion que es sensible a estrogenos, mediada por estrogenos o dependiente del receptor de estrogeno. En algunas realizaciones, al ser humano ya se le estan administrando uno o mas agentes terapeuticamente activos adicionales distintos de un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente
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aceptables. En algunas realizaciones, los compuestos se proporcionan para usar en combinacion con uno o mas agentes terapeuticamente activos adicionales distintos del compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, el uno o mas agentes terapeuticamente activos adicionales distintos del compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se selecciona de corticosteroides, agentes antiemeticos, analgesicos, agentes antineoplasicos, antiinflamatorios, inhibidores de quinasa, anticuerpos, inhibidores de HSP90, inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), e inhibidores de aromatasa.
Las formulaciones farmaceuticas descritas en la presente memoria se proporcionan para la administracion a un marnffero en una variedad de formas, que incluyen, pero no se limitan a las vfas de administracion oral, parenteral (p. ej., intravenosa, subcutanea, intramuscular), bucal, topica o transdermica. Las formulaciones farmaceuticas descritas en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a dispersiones lfquidas acuosas, dispersiones autoemulsionantes, soluciones solidas, dispersiones de liposomas, formas farmaceuticas solidas, formulaciones de liberacion inmediata, formulaciones de liberacion controlada, formulaciones de fusion rapida, comprimidos, capsulas, pfldoras, formulaciones de liberacion retardada, formulaciones de liberacion prolongada, formulaciones de liberacion pulsatil, formulaciones de multipartfculas y formulaciones de liberacion inmediata y controlada mixta.
En algunas realizaciones, los compuestos de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, son para administracion oral.
En algunas realizaciones, los compuestos de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, son para administracion sistemica.
En algunas realizaciones, los compuestos de formula (VI), (VIII), (IX) o (X) son para administracion intravenosa.
En algunas realizaciones, los compuestos de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, son para administracion subcutanea.
En algunas realizaciones, los compuestos de formula (VI), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) o (XIII), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, son para administracion topica. En dichas realizaciones, el compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se formula en una variedad de composiciones administrables por via topica, tales como soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, champus, esponjas, fricciones, frotis, bastoncillos medicinales, vendajes medicinales, balsamos, cremas o pomadas. En algunas realizaciones, los compuestos de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, son para administracion topica en la piel de mamffero.
En otro aspecto, un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, es para usar en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afecciones en los que la actividad de los receptores de estrogeno contribuye a la patologfa y/o smtomas de la enfermedad o afeccion. En un aspecto, la enfermedad o afeccion es cualquiera de las enfermedades o afecciones especificadas en la presente memoria.
En cualquiera de los aspectos mencionados en lo que antecede hay realizaciones adicionales que comprenden proporcionar el compuesto para administraciones individuales de la cantidad eficaz del compuesto, incluyendo realizaciones adicionales en las que (i) el compuesto se administra una vez; (ii) el compuesto se administra al marnffero multiples veces a lo largo de un periodo de un dfa; (iii) continuamente; o (iv) continuamente de forma constante.
En cualquiera de los aspectos mencionados en lo que antecede hay realizaciones adicionales que comprenden proporcionar el compuesto para administraciones multiples de la cantidad eficaz del compuesto, que incluyen realizaciones adicionales en la que (i) el compuesto se administra de forma continua o intermitente: como en una dosis individual; (ii) el tiempo entre administraciones multiples es cada 6 horas; (iii) el compuesto se administra al marnffero cada 8 horas; (iv) el compuesto se administra al marnffero cada 12 horas; (v) el compuesto se administra al marnffero cada 24 horas. En realizaciones adicionales o alternativas, los usos comprenden un descanso del farmaco, en donde la administracion del compuesto se suspende temporalmente o la dosis del compuesto que se administra se reduce temporalmente; al final del descanso del farmaco, se reanuda la administracion del compuesto. En una realizacion, la longitud del descanso de farmaco vana de 2 dfas a 1 ano.
Tambien se proporcionan los compuestos de la invencion o sus sales farmaceuticamente aceptables para usar para reducir la activacion de ER en un mamffero. En algunas realizaciones, el uso comprende reducir la activacion de ER en celulas de mama, celulas de pulmon, celulas de ovario, celulas de colon, celulas de prostata, celulas endometriales o celulas uterinas en el mairnfero. En algunas realizaciones, la reduccion de la activacion de ER en el marnffero comprende reducir la union de estrogenos a receptores de estrogenos en el mamffero. En algunas realizaciones, la reduccion de la activacion de ER en el mamffero comprende reducir las concentraciones de ER en el mam^era.
En un aspecto, un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, son para usar en el tratamiento de enfermedades o afecciones que son sensibles a estrogenos, dependientes del
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receptor de estrogeno o mediadas por el receptor de estrogeno. En algunas realizaciones, la enfermedad o afeccion es cancer de mama, cancer de pulmon, cancer de ovario, cancer de colon, cancer de prostata, cancer endometrial, o cancer uterino. En algunas realizaciones, la enfermedad o afeccion se describe en la presente memoria.
En cualquiera de las realizaciones descritas en la presente memoria, el mairnfero es un ser humano.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente invencion se usan para disminuir, reducir o eliminar la actividad de los receptores de estrogenos.
Se proporcionan artmulos manufacturados que incluyen: material de acondicionamiento; un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una sal farmaceuticamente aceptable, metabolito activo, profarmaco o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, o composicion del mismo, en el material de acondicionamiento; y una etiqueta que indica que el compuesto o sal farmaceuticamente aceptable, metabolito activo, profarmaco o solvato del mismo farmaceuticamente, o composicion del mismo, o composicion del mismo, se usa para reducir, disminuir o eliminar los efectos de receptores de estrogenos, o para el tratamiento, prevencion o mejora de uno o mas smtomas de una enfermedad o afeccion que se beneficiana de una reduccion o eliminacion de la actividad del receptor de estrogeno.
Otros objetos, caractensticas y ventajas de los compuestos, metodos y composiciones descritos en la presente memoria seran evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada.
Descripcion detallada de la invencion
El receptor de estrogeno alfa (ER-a; NR3A1) y receptor de estrogeno beta (ER-p; NR3A2) son receptores de hormonas esteroideas, que son miembros de una gran superfamilia de receptores nucleares. Los receptores nucleares comparten una estructura modular comun, que incluye como mmimo un dominio de union al ADN (DBD) y un dominio de union al ligando (LBD). Los receptores de hormonas esteroideas son protemas intracelulares solubles que actuan como factores de transcripcion regulados por ligando. Los vertebrados contienen cinco receptores de hormonas esteroideas estrechamente relacionados (receptor de estrogeno, receptor de androgeno, receptor de progesterona, receptor de glucocorticoide, receptor de mineralocorticoide) que regulan un amplio espectro de actividades de reproduccion, metabolicas y de desarrollo. Las actividades del ER son controladas por la union de los estrogenos endogenos, que incluyen 17p-estradiol y estronas.
El gen de ER-a esta situado en 6q25.1 y codifica una protema de 595 AA. El gen de ER-p reside en el cromosoma 14q23.3 y produce una protema de 530 AA. Sin embargo, debido a los sitios de corte y empalme alternativos y de inicio de la traduccion, cada uno de estos genes puede dar lugar a multiples isoformas. Ademas del dominio de union al ADN (llamado dominio C) y el dominio de union al ligando (dominio E), estos receptores contienen un dominio N-terminal (A/B), un dominio bisagra (D) que une los dominios C y E, y una extension C-terminal (dominio F) (Gronemeyer y Laudet; Protein Profile 2: 1173-1308, 1995). Aunque los dominios C y E de ER-a y ER-p estan bastante conservados (95% y 55% de identidad de aminoacidos, respectivamente), la conservacion de los dominios A/B, D y F es poca (menos de 30% de identidad de aminoacidos). Ambos receptores estan implicados en la regulacion y desarrollo del tracto reproductor femenino, pero tambien tienen diversas funciones en el sistema nervioso central, sistema cardiovascular y metabolismo oseo.
El bolsillo de union del ligando de los receptores de hormonas esteroideas esta profundamente enterrado dentro del dominio de union del ligando. Tras la union, el ligando se convierte en parte del nucleo hidrofobo de este dominio. Por consiguiente, la mayona de los receptores de hormonas esteroideas son inestables en ausencia de hormona y requieren la asistencia de chaperonas, tales como Hsp90, con el fin de mantener la competencia de union a la hormona. La interaccion con Hsp90 tambien controla la translocacion nuclear de estos receptores. La union del ligando estabiliza el receptor e inicia cambios conformacionales secuencias que liberan las chaperonas, alteran las interacciones entre los diferentes dominios receptores y remodelan las superficies de interaccion de la protema que permite a estos receptores traslocarse al nucleo, unirse al ADN e implicarse en interacciones con complejos de remodelado de cromatina y la maquinaria transcripcional. Aunque el ER puede interaccionar con Hsp90, esta interaccion no es necesaria para la union de hormonas, y dependiendo del contexto celular, apo-ER puede sertanto citoplasmatico como nuclear. Estudios bioffsicos indicaban que la union de ADN en lugar de union de ligando, contribuye a la estabilidad del receptor (Greenfield et al., Biochemistry 40: 6646-6652, 2001).
El ER puede interaccionar con ADN sea directamente por union a un motivo de la secuencia de ADN espedfico llamado elemento de respuesta a estrogenos (ERE) (ruta clasica), o indirectamente por interacciones protema- protema (ruta no clasica) (Welboren et al., Endocrine-Related Cancer 16: 1073-1089, 2009). En la ruta no clasica, se ha mostrado que el ER se ancla a otros factores de transcripcion que incluyen SP-1, AP-1 y NF-KB. Parece que estas interacciones tienen funciones cnticas en la capacidad del ER para regular la proliferacion y diferenciacion celular.
Ambos tipos de interacciones de ADN y ER pueden dar como resultado la activacion o represion genica dependiente de los correguladores transcripcionales que son reclutados por el correspondiente complejo ER-ERE (Klinge, Steroid 65: 227-251, 2000). El reclutamiento de correguladores es mediado principalmente pordos superficies de interaccion de protema, la AF2 y AF1. AF2 esta situada en el dominio E de eR y su conformacion esta directamente regulada por el ligando (Brzozowski et al., Nature 389: 753-758, 1997). Parece que los agonistas completos promueven el
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reclutamiento de coactivadores, mientras que los agonistas debiles y antagonistas facilitan la union de correpresores. La regulacion de protema con la AF1 es entiende menos, pero puede ser controlada por la fosforilacion de serina (Ward y Weigel, Biofactors 35: 528-536, 2009). Uno de los sitios de fosforilacion implicados (S118) parece que controla la actividad transcripcional de ER en presencia de antagonistas tales como el tamoxifeno, que tiene una funcion importante en el tratamiento del cancer de mama. Aunque parece que los agonistas completos detienen el Er en una determinada conformacion, los agonistas debiles tienen a mantener el ER en equilibrio entre diferentes conformaciones, permitiendo diferencias dependientes de la celula en repertorios correguladores para modular la actividad del Er de una forma dependiente de la celula (Tamrazi et al., Mol. Endocrinol. 17: 2593-2602, 2003). Las interacciones de ER con el ADN son dinamicas e incluyen, pero no se limitan a la degradacion del Er por el proteasoma (Reid et al., Mol Cell 11: 695-707, 2003). La degradacion del ER con ligandos proporciona una estrategia de tratamiento atractiva para enfermedades o afecciones que son sensibles a estrogenos y/o resistentes a tratamientos antihormonales disponibles.
La senalizacion del ER es crucial para el desarrollo y mantenimiento de los organos de reproduccion femeninos incluyendo mamas, ovulacion y engrosamiento del endometrio. La senalizacion del ER tambien tiene una funcion en la masa osea, metabolismo de lfpidos, canceres, etc. Aproximadamente 70% de los canceres de mama expresan ER-a (ER-a positivos) y dependen de estrogenos para el crecimiento y supervivencia. Se cree que otros canceres tambien dependen de la senalizacion del ER-a para el crecimiento y supervivencia, tales como por ejemplo canceres de ovario y endometrio. El antagonista de ER-a tamoxifeno se ha usado para tratar el cancer de mama ER-a positivo temprano y avanzado tanto en mujeres pre como post-menopausicas. Fulvestrant (Faslodex™) un antagonista de ER basado en esteroides se usa para tratar el cancer de mama en mujeres que han avanzado a pesar de la terapia con tamoxifeno. Los inhibidores de aromatasa esteroideos y no esteroideos tambien se usan para tratar canceres en seres humanos. En algunas realizaciones, los inhibidores de aromatasa esteroideos y no esteroideos bloquean la produccion de estrogenos a partir de androstenodiona y testosterona en mujeres post-menopausicas, bloqueando asf el crecimiento dependiente de Er en los canceres. Ademas de estos agentes antihormonales, el cancer de mama ER positivo progresivo se trata en algunos casos con una variedad de otros agentes quimioterapeuticos, tales como por ejemplo las antraciclinas, platinos, taxanos. En algunos casos, los canceres de mama ER positivos que llevan amplificacion genetica del receptor de tirosina quinasa ERB-B/HER2 se tratan con el anticuerpo monoclonal trastuzumab (Herceptin™) o la molecula pequena inhibidora de pan-ERB-B lapatinib. A pesar de esta batena de terapias dirigidas antihormonales, quimioterapeuticas y de molecula pequena y basada en anticuerpos, muchas mujeres con cancer de mama ER-a positivo desarrollan enfermedad metastasica progresiva y necesitan nuevas terapias. Es importante que la mayona de los tumores ER positivos que progresan durante tratamientos antihormonales, asf como otros tratamientos, se cree que siguen siendo dependientes de ER-a para el crecimiento y supervivencia. Por lo tanto, son necesarios nuevos agentes que se dirijan a ER-a que tengan actividad en el marco de la enfermedad metastasica y resistencia adquirida. En un aspecto, se describen en la presente memoria compuestos que son moduladores selectivos del receptor de estrogeno (SERM). En realizaciones espedficas, los SERM descritos en la presente memoria son degradadores selectivos del receptor de estrogeno (SERD). En algunas realizaciones, en ensayos basados en celulas, los compuestos descritos en la presente memoria dan como resultado la reduccion en el estado de equilibrio de los niveles de ER-a (es decir, degradacion de ER) y son utiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones sensibles a estrogenos y/o enfermedades o afecciones que han desarrollado resistencia a terapias antihormonales.
Dada la funcion central del ER-a en el desarrollo y progreso del cancer de mama, los compuestos descritos en la presente memoria son utiles en el tratamiento del cancer de mama, sea solos o en combinacion con otros agentes que pueden modular otras rutas cnticas en el cancer de mama, que incluyen, pero no se limitan a los que se dirigen a IGF1R, EGFR, erB-B2 y 3 ejes PI3K/AKT/mTOR, HSP90, PARP o histona deacetilasas.
Dada la funcion central del ER-a en el desarrollo y progreso del cancer de mama, los compuestos descritos en la presente memoria son utiles en el tratamiento del cancer de mama, sea solos o en combinacion con otro agente usado para tratar el cancer de mama, que incluye, pero no se limita a inhibidores de aromatasa, antraciclinas, platinos, mostazas nitrogenadas, agentes alquilantes. El agente ilustrativo para tratar el cancer de mama incluye, pero no se limitan a paclitaxel, anastrozol exemestano, ciclofosfamida, epirubicina, fulvestrant, letrozol, gemcitabina, trastuzumab, pegfilgrastim, filgrastim, tamoxifeno, docetaxel, toremifeno, vinorelbina, capecitabina, ixabepilona, asf como otros descritos en la presente memoria.
Las enfermedades o afecciones relacionadas con ER incluyen la disfuncion de ER-a asociada con el cancer (cancer de hueso, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer colorrectal, cancer endometrial, cancer de prostata, cancer ovarico y uterino), defectos del sistema nervioso central (SNC) (alcoholismo, migrana), defectos del sistema cardiovascular (aneurisma aortico, susceptibilidad al infarto de miocardio, esclerosis valvular aortica, enfermedad cardiovascular, enfermedad arterial coronaria, hipertension), defectos en el sistema hematologico (trombosis venosa profunda), enfermedades inmunitarias e inflamatorias (enfermedad de Graves, artritis, esclerosis multiple, cirrosis), susceptibilidad a la infeccion (hepatitis B, enfermedad hepatica cronica), defectos metabolicos (densidad osea, colestasis, hipospadias, obesidad, osteoartritis, osteopenia, osteoporosis), defectos neurologicos (enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, migrana, vertigo), defectos psiquiatricos (anorexia nerviosa, trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (ADHD), demencia, trastorno depresivo mayor, psicosis) y defectos reproductivos (edad de la menarquia, endometriosis, infertilidad).
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En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria son para usar en el tratamiento de una enfermedad o afeccion dependiente del receptor de estrogeno o mediada por el receptor de estrogeno, en un mairnfero.
En algunas realizaciones, la enfermedad o afeccion dependiente del receptor de estrogeno o mediada por el receptor de estrogeno se selecciona de cancer, defectos del sistema nervioso central (SNC), defectos del sistema cardiovascular, defectos en el sistema hematologico, enfermedades inmunitarias e inflamatorias, susceptibilidad a la infeccion, defectos metabolicos, defectos neurologicos, defectos psiquiatricos y defectos reproductivos.
En algunas realizaciones, la enfermedad o afeccion dependiente del receptor de estrogeno o mediada por el receptor de estrogeno se selecciona de cancer de hueso, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer colorrectal, cancer endometrial, cancer de prostata, cancer ovarico, cancer uterino, alcoholismo, migrana, aneurisma aortico, susceptibilidad al infarto de miocardio, esclerosis valvular aortica, enfermedad cardiovascular, enfermedad arterial coronaria, hipertension, trombosis venosa profunda, enfermedad de Graves, artritis, esclerosis multiple, cirrosis, hepatitis B, enfermedad hepatica cronica, densidad osea, colestasis, hipospadias, obesidad, osteoartritis, osteopenia, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, migrana, vertigo, anorexia nerviosa, trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (ADHD), demencia, trastorno depresivo mayor, psicosis, edad de la menarquia, endometriosis, infertilidad.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria son para tratar el cancer en un marnffero. En algunas realizaciones, el cancer es cancer de mama, cancer de ovario, cancer endometrial, cancer de prostata o cancer uterino. En algunas realizaciones, el cancer es cancer de mama, cancer de pulmon, cancer de ovario, cancer endometrial, cancer de prostata o cancer uterino. En algunas realizaciones, el cancer es cancer de mama. En algunas realizaciones, el cancer es un cancer dependiente de hormonas. En algunas realizaciones, el cancer es un cancer dependiente del receptor de estrogeno. En algunas realizaciones, el cancer es un cancer sensible a estrogenos. En algunas realizaciones, el cancer es resistente al tratamiento antihormonal. En algunas realizaciones, el cancer es un cancer sensible a estrogenos o un cancer dependiente del receptor de estrogeno que es resistente al tratamiento antihormonal. En algunas realizaciones, el cancer es un cancer sensible a hormonas o un cancer dependiente del receptor de hormonas que es resistente al tratamiento antihormonal. En algunas realizaciones, el tratamiento antihormonal incluye el tratamiento con al menos un agente seleccionado de tamoxifeno, fulvestrant, inhibidores de aromatasa esteroideos e inhibidores de aromatasa no esteroideo con resistencia.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se usan para tatar el cancer de mama metastasico positivo al receptor de hormonas en una mujer postmenopausica con progreso de la enfermedad que sigue terapia de antiestrogeno.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se usan para tratar una enfermedad benigna o maligna dependiente de hormonas de mama o del tracto reproductor en un mam^era. En algunas realizaciones, la enfermedad benigna o maligna es el cancer de mama.
En algunas realizaciones, el compuesto usado en la presente memoria es un degradador del receptor de estrogeno; es un antagonista del receptor de estrogeno; tiene una actividad de agonista del receptor de estrogeno minima o despreciable; o combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, los usos medicos con compuestos descritos en la presente memoria incluyen un regimen de tratamiento que incluye administrar terapia de radiacion al mam^era.
En algunas realizaciones, los usos medicos con compuestos descritos en la presente memoria incluyen administrar el compuesto antes o despues de cirugfa.
En algunas realizaciones, los usos medicos con compuestos descritos en la presente memoria incluyen administrar al mamffero al menos un agente antineoplasico adicional.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se usan para tratar el cancer en un mamffero, en donde el mamffero no ha recibido previamente quimioterapia.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se usan para tratar el cancer en un mamffero, en donde el mamffero se esta tratando para el cancer con al menos un agente antineoplasico. En una realizacion, el cancer es un cancer refractario a hormonas.
Compuestos
Los compuestos de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) y (XIII), incluyendo las sales, profarmacos, metabolitos activos y solvatos de los mismos farmaceuticamente aceptables, son moduladores del receptor de estrogeno. En casos espedficos, los compuestos descritos en la presente memoria son degradadores del receptor de estrogeno. En casos espedficos, los compuestos descritos en la presente memoria son antagonistas del receptor de estrogeno. En casos espedficos, los compuestos descritos en la presente memoria son
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degradadores del receptor de estrogeno y antagonistas del receptor de estrogeno con actividad mmima o sin actividad de agonista del receptor de estrogeno.
En algunos casos, los compuestos descritos en la presente memoria son degradadores del receptor de estrogeno y antagonistas del receptor de estrogeno que: no presentan agonismo del receptor de estrogeno; y/o presentan actividad antiproliferativa contra lmeas celulares de cancer de mama, cancer de ovario, cancer endometrial, cancer de cuello uterino; y/o presentan eficacia antiproliferativa maxima contra lmeas celulares de cancer de mama, cancer de ovario, cancer endometrial, cuello uterino in vitro; y/o presentan agonismo mmimo en la lmea celular de endometrio humano (Ishikawa); y/o no presentan agonismo en la lmea celular de endometrio humano (Ishikawa); y/o no presentan agonismo en el ensayo uterino in vivo de rata inmadura; y/o presentan agonismo inverso en el ensayo uterino in vivo de rata inmadura; y/o presentan actividad antitumoral en las lmeas celulares de cancer de mama, cancer de ovario, cancer endometrial, cuello uterino en ensayos de xenoinjerto in vivo u otros modelos de roedores en estos canceres.
Se describe en la presente memoria un compuesto de formula (I), o una de sus sales, solvatos, metabolito o profarmaco farmaceuticamente aceptables:
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en donde,
R1 es F, alquilo C1-C6, o fluoroalquilo C1-C6;
R2a se selecciona de H o R10;
R2b se selecciona de -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, -S(=O)2R10, o R10; o
R2a y R2b are se consideran junto con el atomo de N al que estan unidos para formar un heterocicloalquilo monodclico sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo bidclico sustituido o no sustituido, un heteroarilo monodclico sustituido o no sustituido, o un heteroarilo bidclico sustituido o no sustituido;
R3 es H, halogeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, o fluoroalquilo C1-C4;
cada R4 se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10,-S(=O)2R10, -C(=O)R10, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, -C(=O)N(R10)2, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
cada R5 se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10,-S(=O)2R10, alquilo C1- C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
cada R6 se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, - S(=O)2R10, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
R7 es H o alquilo C1-C4;
cada R9 se selecciona independientemente de H, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquilenC1-C2-(cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido), -alquilenC1-C2- (heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido), alquilenC1-C2-(arilo sustituido o no sustituido), y- alquilenC1-C2- (heteroarilo sustituido o no sustituido); o
cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, alquilenC1-C2-(cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido), alquilenC1-C2-(heterocicloalquilo C2-C10
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sustituido o no sustituido), alquilenCi-C2-(arilo sustituido o no sustituido), y alquilenCi-C2-(heteroarilo sustituido o no sustituido);
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Y es -O-, -S-, o -NR -; R es H, -C(=O)R , alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
X es -O-, -S-, -CH2-, -NH- o -N(alquilo CrCa)-;
m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; n es 0, 1, 2, 3 o 4; p es 0, 1,2, 3 o 4.
En algunos casos, los sustituyentes se seleccionan de un subconjunto de las alternativas citadas. Por ejemplo, en algunos casos, R1 es F, alquilo C1-C4, o fluoroalquilo C1-C4. En otros casos, R1 es alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4. En algunos casos, R1 es -CH3, -CH2CH3, -CF3, o -CH2CF3.
En algunos casos, R3 es H, halogeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, o fluoroalquilo C1-C4. En algunos casos, R3 es H, halogeno, alquilo C1-C4, o fluoroalquilo C1-C4. En algunos casos, R3 es alquilo C1-C4, o fluoroalquilo C1-C4. En algunos casos, R3 es alquilo C1-C4. En algunos casos, R3 es fluoroalquilo C1-C4. En algunos casos, R3 es cicloalquilo C3-C6. En algunos casos, R3 es H. En algunos casos, R3 es halogeno. En algunos casos, R1 es H, halogeno, -CH3, - CH2CH3, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, -CF3, o -CH2CF3- En algunos casos, R1 es H, halogeno, - CH3, ciclopropilo, ciclobutilo, o -CF3. En algunos casos, R1 es -CH3, ciclopropilo, ciclobutilo, o -CF3. En algunos casos, R1 es -CH3. En algunos casos, R1 es -CF3. En algunos casos, R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo. En algunos casos, R1 es ciclopropilo, o ciclobutilo.
En algunos casos, R7 es H o -CH3. En algunos casos, R7 es H.
En algunos casos, cada R4 se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
En algunos casos, n es 0, 1, 2, 3 o 4. En algunos casos, n es 0, 1, 2 o 3. En algunos casos, n es 0, 1 o 2. En algunos casos, n es 0 o 1. En algunos casos, n es 1, 2, 3 o 4. En algunos casos, n es 1, 2 o 3. En algunos casos, n es 1 o 2. En algunos casos, n es 1, 2, 3 o 4, y al menos un R5 es -OH o -OR9. En algunos casos, n es 1, 2 o 3, y al menos un R5 es -OH. En algunos casos, n es 1 o 2, y al menos un R5 es -OH.
En algunos casos, p es 0, 1, 2, 3 o 4. En algunos casos, p es 0, 1, 2 o 3. En algunos casos, p es 0, 1 o 2. En algunos casos, p es 0 o 1. En algunos casos, p es 0.
En algunos casos, m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5. En algunos casos, m es 0, 1, 2, 3 o 4. En algunos casos, m es 0, 1, 2 o 3. En algunos casos, m es 0, 1 o 2.
En algunos casos, m es 0 o 1. En algunos casos, m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5. En algunos casos, cada R4 se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1- C6, fluoroalcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6, y heteroalquilo C1-C6. En algunos casos, cada R4 es independientemente halogeno, -CN, -OH, -S(=O)2CH3,-S(=O)2CH2CH3, -CH3, -CH2CH3, -CHCH2, -CeCH, -CF3, -CH2OH, -OCF3, -OCH3, o -OCH2CH3.
En algunos casos, "V v es fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4-
difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3- diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2- metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2-etenilfenilo, 3-etenilfenilo, 4-etenilfenilo, 2- etinilfenilo, 3-etinilfenilo, 4-etinilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3- trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-fluoro-3- clorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 2-fluoro-5-clorofenilo, 2-fluoro-6-clorofenilo, 2-cloro-3-fluorofenilo, 2-cloro-4- fluorofenilo, 2-cloro-5-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2-metil-3-clorofenilo, 2-metil-4-clorofenilo, 2-metil-5- clorofenilo, 2-metil-6-clorofenilo, 2-metil-3-fluorofenilo, 2-metil-4-fluorofenilo, 2-metil-5-fluorofenilo, 2-metil-6- fluorofenilo, 3-metil-4-fluorofenilo, 2-trifluorometil-3-clorofenilo, 2-trifluorometil-4-clorofenilo, 2-trifluorometil-5- clorofenilo, 2-trifluorometil-6-clorofenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3-hidroxi-2-metilfenilo, 3- hidroxi-4-metilfenilo, 4-hidroxi-2-metilfenilo, 4-hidroxi-3-metilfenilo, 3-fluoro-5-hidroxifenilo, 2-fluoro-3-hidroxifenilo, 2- fluoro-4-hidroxifenilo, 2-fluoro-5-hidroxifenilo, 3-fluoro-4-hidroxifenilo, 4-fluoro-3-hidroxifenilo, 3,5-difluoro-4- hidroxifenilo, 2,4-difluoro-3-hidroxifenilo, 3,4-difluoro-5-hidroxifenilo, 3-hidroxi-4-(trifluorometil)fenilo, 4-hidroxi-3- (trifluorometil)fenilo, 2-hidroximetilfenilo, 3-hidroximetilfenilo, 4-hidroximetilfenilo, 2-metilsulfonilfenilo, 3- metilsulfonilfenilo, o 4-metilsulfonilfenilo.
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En algunos casos;
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es 3-hidroxifenilo. En algunos casos,
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es 4-hidroxifenilo.
En algunos casos, R1 es alquilo C1-C4; R2 es H o -CH3; R2a y R2b se consideran junto con el atomo de N al que estan unidos para formar un heterocicloalquilo monodclico sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo sustituido bidclico o no sustituido, un heteroarilo monodclico sustituido o no sustituido, o un heteroarilo bidclico sustituido o no sustituido; R3 es alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4; cada R4 se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, alquilo Ci-Ca, fluoroalquilo Ci-Ca, fluoroalcoxi Ci-Ce, alcoxi Ci-Ce, y
heteroalquilo Ci-Ca; cada R5 se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, -OR9, alquilo Ci-Ca, fluoroalquilo Ci-Ca, fluoroalcoxi Ci-Ca, alcoxi Ci-Ca, y heteroalquilo Ci-Ca; cada Ra se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, alquilo Ci-Ca, fluoroalquilo Ci-Ca, fluoroalcoxi Ci-Ca, y alcoxi Ci-Ca; Y es -O- o -S-.
En algunos casos, el compuesto de formula (I) tiene la estructura de formula (II):
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en donde,
X es -O-, -S-, -CH2-, -NH- o -N(CH3)-;
cada R5 se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, alquilo Ci-Ca, fluoroalquilo Ci-Ca, fluoroalcoxi Ci-Ca, alcoxi Ci-Ca, y heteroalquilo Ci-Ca;
cada Ra se selecciona independientemente de H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3 y -OCH3; n es 0, i, 2, o 3; p es 0, i, o 2.
En algunos casos, el compuesto de formula (I) tiene la estructura de formula (III):
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en donde,
X es -O-, -S-, -CH2-, -NH- o -N(CH3)-;
cada R5 se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, alquilo Ci-Ca, fluoroalquilo Ci-Ca, fluoroalcoxi Ci-Ca, alcoxi Ci-Ca, y heteroalquilo Ci-Ca;
cada Ra se selecciona independientemente de H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3 y -OCH3; n es 0, i, 2, o 3; p es 0, i, o 2.
En algunos casos, R2a y R2b se consideran junto con el atomo de N al que estan unidos para formar un heterocicloalquilo monodclico sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo bidclico sustituido o no sustituido, un heteroarilo monodclico sustituido o no sustituido, o un heteroarilo bidclico sustituido o no sustituido.
En algunos casos, R2a y R2b se consideran junto con el atomo de N al que estan unidos para formar un
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heterocicloalquMo monodclico sustituido o no sustituido o un heteroarilo monodclico sustituido o no sustituido.
En algunos casos, R2a y R2b se consideran junto con el atomo de N al que estan unidos para formar un sustituido o no sustituido monodclico heterocicloalquil.
En algunos casos, R2a y R2b se consideran junto con el atomo de N al que estan unidos para formar un azetidinilo sustituido o no sustituido, pirrolidinilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, azepanilo
sustituido o no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, piperazinilo sustituido o no sustituido, 3-
azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo sustituido o no sustituido, 3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilo sustituido o no sustituido, 7- azabiciclo[2.2.1]heptan-7-ilo sustituido o no sustituido, octahidrociclopenta[c]pirrolilo sustituido o no sustituido, octahidro-IH-isoindolilo sustituido o no sustituido, isoindolinilo sustituido o no sustituido, pirazolilo sustituido o no sustituido, triazolilo sustituido o no sustituido, pirrolilo sustituido o no sustituido, un imidazolilo sustituido o no sustituido, o isoindolilo sustituido o no sustituido.
En algunos casos, R2a y R2b se consideran junto con el atomo de N al que estan unidos para formar un azetidinilo sustituido o no sustituido, pirrolidinilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, azepanilo
sustituido o no sustituido, morfolinilo sustituido o no sustituido, piperazinilo sustituido o no sustituido, 3-
azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo sustituido o no sustituido, 3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilo sustituido o no sustituido, octahidrociclopenta[c]pirrolilo sustituido o no sustituido, octahidro-IH-isoindolilo sustituido o no sustituido, isoindolinilo sustituido o no sustituido, pirazolilo sustituido o no sustituido, triazolilo sustituido o no sustituido, pirrolilo sustituido o no sustituido, un imidazolilo sustituido o no sustituido, o isoindolilo sustituido o no sustituido.
En algunos casos, R2a y R2b se consideran junto con el atomo de N al que estan unidos para formar un azetidinilo
sustituido o no sustituido, pirrolidinilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, azepanilo sustituido o no sustituido, pirazolilo sustituido o no sustituido, triazolilo sustituido o no sustituido, pirrolilo sustituido o no sustituido, o un imidazolilo sustituido o no sustituido.
En algunos casos, R2a y R2b se consideran junto con el atomo de N al que estan unidos para formar un azetidinilo
sustituido o no sustituido, pirrolidinilo sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, o azepanilo
sustituido o no sustituido.
En algunos casos, R2a y R2b se consideran junto con el atomo de N al que estan unidos para formar un sustituido o no sustituido pirrolidinilo, o un piperidinilo sustituido o no sustituido.
En algunos casos, R2a y R2b se consideran junto con el atomo de N al que estan unidos para formar un pirazolilo sustituido o no sustituido, triazolilo sustituido o no sustituido, pirrolilo sustituido o no sustituido, o un imidazolilo sustituido o no sustituido.
En algunos casos, R1 es -CH3; R3 es -CH3 o -CF3; R2a y R2b se consideran junto con el atomo de N al que estan unidos para formar pirrolidinilo sustituido o no sustituido o un piperidinilo sustituido o no sustituido.
En algunos casos, Y es -O- o -S-. En algunos casos, Y es -O-.
En algunos casos, X es -O-, -S-, -CH2-, -NH- o -N(CH3)-. En algunos casos, X es -O-.
En algunos casos, R2a y R2b se consideran junto con el atomo de N al que estan unidos para formar un pirrolidinilo sustituido o no sustituido.
En algunos casos, el compuesto de formula (I) tiene la estructura de formula (IV):
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En algunos casos, el compuesto de formula (I) tiene la estructura de formula (V):
en donde,
n es 0, 1 o 2; p es 0, 1 o 2.
5 En algunos casos, R1 es -CH3; R2a y R2b se consideran junto con el atomo de N al que estan unidos para formar un heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; R3 es -CH3 o -CF3; Y es -O-; X es -O-.
En algunos casos, R2a y R2b forman pirrolidinilo sustituido o no sustituido o un piperidinilo sustituido o no sustituido.
En algunos casos, R2a y R2b se consideran junto con el atomo de N al que estan unidos para formar
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En algunos casos, R1 es -CH3; R3 es -CH3 o -CF3; R2a y R2b se consideran junto con el atomo de N al que estan unidos para formar
5
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o
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Y es -O- o -S-; X es -O-, -S-, -NH- o -N(CH3)-.
En algunos casos, R2a y R2b se consideran junto con el atomo de N al que estan unidos para formar
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5
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En algunos casos, R2a y R2b se consideran junto con el atomo de N al que estan unidos para formar
V
nO ynO^ vnO.yQ y9
xO< vnO^ vn0^f vO-f vn0^f vnC^cf3
o
VnO"0F3
En algunos casos, R2a y R2b se consideran junto con el atomo de N al que estan unidos para formar
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En algunos casos, R9 es H; Y es -O-; X es -O-.
Tambien se describe un compuesto que tiene la estructura de formula (XIII), o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo:
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en donde,
R1 es H, F, alquilo C1-C4, o fluoroalquilo C1-C4;
R3 es H, halogeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, o fluoroalquilo C1-C4;
cada R4 se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10,-S(=O)2R10,
5
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-C(=O)R10, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, -C(=O)N(R10)2, alquilo Ci-Ca sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
cada R5 se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10,-S(=O)2R10, alquilo C1- C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
cada R6 se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10,-S(=O)2R10, alquilo C1- C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
R7 es H o alquilo C1-C4;
es un heterocicloalquilo o un heteroarilo;
cada R8 se selecciona independientemente de F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10,-S(=O)2R10, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
o 1 R8 se considera junto con R1 junto con los atomos intermedios que unen R8 a R1 para formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros;
cada R9 se selecciona independientemente de H, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquilenC1-C2-(cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido), -alquilenC1-C2- (heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido), -alquilenC1-C2-(arilo sustituido o no sustituido), y -alquilenC1-C2- (heteroarilo sustituido o no sustituido); o
cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquilenC1-C2-(cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido), -alquilenC1-C2-(heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido), -alquilenC1-C2-(arilo sustituido o no sustituido), y -alquilenC1-C2-(heteroarilo sustituido o no sustituido);
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Y es -O-, -S-, o -NR -; R es H, -C(=O)R , alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
X es -O-, -S-, -CH2-, -NH- o -N(alquilo CrCa)-; m es 0, 1, 2, 3 o 4; n es 0, 1, 2, 3 o 4; p es 0, 1, 2, 3 o 4; t es 1, 2, 3 o 4.
La presente invencion proporciona en un primer aspecto, el compuesto de formula (XIII) que tiene la estructura de formula (VI), o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo:
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en donde,
R1 es H, F, alquilo C1-C4, o fluoroalquilo C1-C4;
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R3 es H, halogeno, alquilo C1-C4, C3-C6cicloalquilo, o fluoroalquilo C1-C4;
cada R4 se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10,-S(=O)2R10, -C(=O)R10, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, -C(=O)N(R10)2, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
cada R5 se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10,-S(=O)2R10, alquilo C1- C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
cada R6 se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10,-S(=O)2R10, alquilo C1- C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
R7 es H o alquilo C1-C4;
es azetidinilo o pirrolidinilo;
cada R8 se selecciona independientemente de F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
o 1 R8 se considera junto con R1 junto con los atomos intermedios que unen R8 a R1 para formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros;
cada R9 se selecciona independientemente de H, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquilenC1-C2-(cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido), -alquilenC1-C2- (heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido), -alquilenC1-C2-(arilo sustituido o no sustituido), y -alquilenC1-C2- (heteroarilo sustituido o no sustituido); o
cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquilenC1-C2-(cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido), -alquilenC1-C2-(heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido), -alquilenC1-C2-(arilo sustituido o no sustituido), y -alquilenC1-C2-(heteroarilo sustituido o no sustituido);
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11 11 10
Y es -O-, -S-, o -NR -; R es H, -C(=O)R , alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
X es -O-, -S-, -CH2-, -NH- o -N(alquilo C1-C6)-;
m es 0, 1, 2, 3 o 4; n es 0, 1, 2, o 3; p es 0, 1, 2, 3 o 4; t es 1, 2, 3 o 4.
En algunas realizaciones, cada R4 se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, R1 es H o alquilo C1-C4; R3 es alquilo C1-C4 o fluoroalquilo C1-C4; cada R4 se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1- C4, fluoroalcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4, y heteroalquilo C1-C4; cada R5 se selecciona independientemente de H, F, Cl, - OH, -CH3, -CF3, -OCF3 y -OCH3; cada R6 se selecciona independientemente de H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3 y - OCH3; R7 es H; cada R8 se selecciona independientemente de F, Cl, -OH, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4, y heteroalquilo C1-C4; Y es -O- o -S-; X es -O-, -S-, -CH2-, -NH- o -N(CH3)-; p es 0, 1, o 2.
En algunas realizaciones, cada R5 se selecciona independientemente de H, F, Cl, -OH, -CH3,-CF3, -OCF3 y -OCH3.
En algunas realizaciones, cada R5 se selecciona independientemente de H, F, Cl, -OH, -CH3 and -CF3. En algunas realizaciones, cada R5 se selecciona independientemente de H, F, Cl, -CH3 y-CF3.
En algunas realizaciones, cada R6 se selecciona independientemente de H, F, Cl, -OH, -CH3,-CF3, -OCF3 y -OCH3. En algunas realizaciones, cada R6 se selecciona independientemente de H, F, Cl, -OH, -CH3, y -CF3. En algunas 5 realizaciones, cada R6 es H.
En algunas realizaciones, p es 0, 1, o 2. En algunas realizaciones, p es 0 o 1. En algunas realizaciones, p es 0.
En algunas realizaciones, R2 es H; cada R5 se selecciona independientemente de H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3 y -OCH3; cada R6 se selecciona independientemente de H, F, Cl, -OH, -CH3,-CF3, -OCF3 y -OCH3;
es azetidinilo o pirrolidinilo. 10 En algunas realizaciones,
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es azetidinilo o pirrolidinilo.
En algunas realizaciones, cada R8 se selecciona independientemente de F, Cl, -OH, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1- C4, fluoroalcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4 y heteroalquilo C1-C4.
En algunas realizaciones,
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ynO-»
Q v'Q,. v-n^r' vnc5~f
0^rs
v
R8, ^ rSR^ R8 V
, 0
V
R8
,r8
En algunas realizaciones,
En algunas realizaciones, cada R8 se selecciona independientemente de F, Cl, -OH, -CF3, -CH2CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3,-CH2OCH2CH3 realizaciones, cada R8 es -CH3.
-CH3,-CH2CH3, -CH(CH3)2, y -CH2OH. En algunas
En algunas realizaciones
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5
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En algunos casos, el compuesto de formula (VI) tiene la estructura de formula (VII)
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En algunas realizaciones, el compuesto de formula (VI) tiene la estructura de formula (VIII):
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En algunas realizaciones, el compuesto de formula (VI) tiene la estructura de formula (IX):
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En algunas realizaciones, el compuesto de formula (VI) tiene la estructura de formula (X):
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Formula (X)
en donde,
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cada R8 se selecciona
independientemente de F, Cl, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -OCF3,-OCH2CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, y -CH2OH.
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En algunas realizaciones,
En algunas realizaciones, R1 es H o -CH3; R3 es -CH3 o -CF3; R7 es H. En algunas realizaciones, R1 es H o -CH3; R3
es -CH3 o -CF3; R7 es H; X es -O-. En algunas realizaciones, R1 es H o -CH3; R3 es -CH3 o -CF3; R7 es H; X es -O-; Y es -O-.
En algunas realizaciones, R1 es -CH3; R3 es -CH3 o -CF3; R7 es H.
Tambien se describe un compuesto que tiene la estructura de formula (XI), o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo:
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en donde,
R3 es H, halogeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, o fluoroalquilo C1-C4;
cada R4 se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10,-S(=O)2R10, alquilo Ci- Ca, fluoroalquilo C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6, y heteroalquilo C1-C6;
cada R5 se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10,-S(=O)2R10, alquilo Ci- Ca, fluoroalquilo Ci-Ca, fluoroalcoxi Ci-Ca, alcoxi Ci-Ca, y heteroalquilo Ci-Ca;
cada Ra se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)Ri0,-S(=O)2Ri0, alquilo Ci- Ca, fluoroalquilo Ci-Ca, fluoroalcoxi Ci-Ca, alcoxi Ci-Ca, y heteroalquilo Ci-Ca;
R7 es H o alquilo Ci-C4;
cada R8 se selecciona independientemente de F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)Ri0,-S(=O)2Ri0 alquilo Ci-Ca, fluoroalquilo Ci-Ca, fluoroalcoxi Ci-Ca, alcoxi Ci-Ca, y heteroalquilo Ci-Ca;
cada R9 se selecciona independientemente de H, -C(=O)Ri0, -C(=O)ORi0, -C(=O)NHRi0, alquilo Ci-Ca, heteroalquilo Ci-Ca, fluoroalquilo Ci-Ca, cicloalquilo C3-Ci0 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido; o
cada Ri0 se selecciona independientemente de alquilo Ci-Ca, heteroalquilo Ci-Ca, fluoroalquilo Ci-Ca, cicloalquilo C3- Ci0 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-Ci0 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, y heteroarilo sustituido o no sustituido;
Y es -O-, o -S-;
X es -O-, -S-, -CH2-, -NH- o -N(alquilo Ci-Ca)-;
m es 0, i, 2, 3 o 4; n es 0, i, 2, o 3; p es 0, i, 2, 3 o 4; q es 0, i o 2; r es 0, i o 2; t es 0, i, 2, 3 o 4.
En algunos casos, R3 es -CH3 o -CF3; cada R5 se selecciona independientemente de H, halogeno, -OH, alquilo Ci- C4, fluoroalquilo Ci-C4, fluoroalcoxi Ci-C4, y alcoxi Ci-C4; cada Ra se selecciona independientemente de H, halogeno, -OH, alquilo Ci-C4, fluoroalquilo Ci-C4, fluoroalcoxi Ci-C4, y alcoxi Ci-C4; R7 es H; cada R8 se selecciona independientemente de F, Cl, -OH, alquilo Ci-C4, fluoroalquilo Ci-C4, fluoroalcoxi Ci-C4, alcoxi Ci-C4, y heteroalquilo Ci-C4; Y es -O-; X es -O-; m es 0, i, o 2; n es 0, i, o 2; p es 0, i, o 2; t es 0, i, o 2.
En algunos casos, q es i.
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Tambien se describe un compuesto que tiene la estructura de formula (XII), o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo:
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en donde,
R3 es H, halogeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, o fluoroalquilo C1-C4;
cada R4 se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, - S(=O)2R10, -C(=O)R10, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, -C(=O)N(R10)2, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
cada R5 se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, - S(=O)2R10, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
cada R6 se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, - S(=O)2R10, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
R7 es H o alquilo C1-C4;
cada R9 se selecciona independientemente de H, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquilenC1-C2-(cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido), -alquilenC1-C2- (heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido), -alquilenC1-C2-(arilo sustituido o no sustituido), y -alquilenC1-C2- (heteroarilo sustituido o no sustituido); o
cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquilenC1-C2-(cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido), -alquilenC1-C2-(heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido), -alquilenC1-C2-(arilo sustituido o no sustituido), y -alquilenC1-C2-(heteroarilo sustituido o no sustituido);
R12 es -L-NR2aR2b,
L es a alquileno C1-C6 sustituido o no sustituido, donde si L es un sustituyente entonces L esta sustituido con R1, donde R1 es F, alquilo C1-C4, o fluoroalquilo C1-C4;
R2a es H o R10;
R2b es -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, -S(=O)2R10, o R10; o
R2a y R2b se consideran junto con el atomo de N al que estan unidos para formar heterocicloalquilo monodclico sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo bidclico sustituido o no sustituido, un heteroarilo monodclico sustituido o no sustituido, o un heteroarilo bidclico sustituido o no sustituido;
11 11 10
Y es -O-, -S-, o -NR -; R es H, -C(=O)R , alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
X es -O-, -S-, -CH2-, -NH- o -N(alquilo C1-C6)-;
m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; n es 0, 1, 2 o 3; p es 0, 1, 2, 3 o 4.
5
10
15
20
25
30
En algunos casos, R3 es H, -CH3 o CF3; cada R4 se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, fluoroalcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6, y heteroalquilo C1-C6; cada R5 se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, -OR9, alquilo C1-C6, fluoroalquilo Ci- Ca, fluoroalcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6, y heteroalquilo C1-C6; cada R6 se selecciona independientemente de H,
halogeno, -CN, -OH, alquilo C1-Ca, fluoroalquilo C1-Ca, fluoroalcoxi C1-Ca, y alcoxi C1-Ca; R7 es H o -CH3; R12 es -L- NR2aR2b, L es un etileno sustituido o no sustituido, donde si L esta sustituido entonces L esta sustituido con R1, donde R1 es -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F; R2a es H o R10; R2b es R10; o R2a y R2b se consideran junto con el atomo de N al que estan unidos para formar un heterocicloalquilo monodclico sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo bidclico sustituido o no sustituido, un heteroarilo monodclico sustituido o no sustituido, o un heteroarilo bidclico sustituido o no sustituido; Y es -O-; X es -O-, -S-, -CH2-, -NH- o -N(CH3)-; m es 0, 1, 2, o 3; n es 0, 1, 2 o 3; p es 0 o 1.
En algunos casos, L es un etileno o propileno sustituido o no sustituido, donde si L esta sustituido entonces L esta sustituido con R1. En algunos casos, L es un etileno sustituido o no sustituido, donde si L esta sustituido entonces L esta sustituido con R1.
En algunos casos, R12 es -CH2CH2-NR2aR2b o -CH2CH(R1)-NR2aR2b. En algunos casos, R12 es -CH2CH2-NR2aR2b En algunos casos, R12 es -CH2CH(R1)-NR2aR2b.
R2a
imagen52
En algunos casos, R12 es -CH2CH2-NR2aR2b 0 R'
R2a
imagen53
En algunos casos, R12 es R
imagen54
3 7 o R 1
En algunos casos, R es -CH3; R es H; R es IA > R es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10, arilo
sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; R2b es alquilo C1-Ca, cicloalquilo C3-C10, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; o R2a y R2b se consideran junto con el atomo de N al que estan unidos para formar un heterocicloalquilo monodclico sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo bidclico sustituido o no sustituido, un heteroarilo monodclico sustituido o no sustituido, o un heteroarilo bidclico sustituido o no sustituido; Y es -O-; X es -O-; p es 0.
En algunos casos, R2a y R2b se consideran junto con el atomo de N al que estan unidos para formar un heterociclo como se describe en la presente memoria.
En algunos casos, R2a y R2b
se consideran junto con el atomo de N al que estan unidos para formar
VN0“(R8)t
como se describe en la presente memoria.
En algunos casos, R2a y R2b se consideran junto con el atomo de N al que estan unidos para formar
rV R8)t
NV
como se describe en la presente memoria.
En algunos casos, el compuesto de formula (XII) tiene la estructura:
imagen55
imagen56
En algunos casos, cada R9 se selecciona independientemente de H, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, - C(=O)NHR10, alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 5 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquilenC1-C2- (cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido), -alquilenC1-C2-(heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido), -alquilenC1-C2-(arilo sustituido o no sustituido), y -alquilenC1-C2-(heteroarilo sustituido o no sustituido). En algunos casos, cada R9 se selecciona independientemente de H, -C(=O)R10, - C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 10 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido. En algunos casos, cada R9 se selecciona independientemente de H y alquilo C1-C6.
En algunos casos, cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquilenC1-C2-(cicloalquilo C3-C10 sustituido o no 15 sustituido), -alquilenC1-C2-(heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido), -alquilenC1-C2-(arilo sustituido o no sustituido), y -alquilenC1-C2-(heteroarilo sustituido o no sustituido). En algunos casos, cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido. En algunos casos, cada R10 es alquilo C1-C6.
20 Se contempla en la presente memoria cualquier combinacion de grupos descritos antes para las diferentes variables. A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos los elige el experto en la materia para proporcionar restos y compuestos estables.
Los compuestos de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) o (XIII), incluyen, pero no se limitan a los compuestos en la siguiente tabla:
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto
1
h°yyV^oh ^ 0 if^l O 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-(piperidin-1- il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
2
ho^AXXoh ^ 0 [f^l /"Y^ 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1- il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto
2a
ho^yM^oh 0 (S)-3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3- metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
2b
h°yy*Y^°h ^ 0 if^l /"V, (R)-3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3- metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
3
ho^aXX^ ^ °”l3^ N 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-(2-(metilamino)etoxi)fenil)- 2H-cromen-6-ol
4
HO. 1 X. JL 1 2-(4-((2-Hidroxietil)(metil)amino)fenil)-3-(3-hidroxifenil)-4- metil-2H-cromen-6-ol
5
o ^-z , l o X 2-(4-(2-(Dietilamino)etoxi)fenil)-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H- cromen-6-ol
6
0 = ^ o o o X 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-(pirrolidin-1- il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
7
h°YYi^oh o XAo-ynV 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((R)-2-(pirrolidin-1- il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
8
HOyyLCLoh ]Pl r\ 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-(2-((R)-3-metilpirrolidin-1- il)etoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto
9
^ 0 o 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-(2-piperidiletoxi)fenil)-2H- cromen-6-ol
10
hoyy^XXoh ° jdd r"\ 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((R)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1- il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
11
6 * ^ o o o X 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-(2-((S)-3-metilpirrolidin-1- il)etoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
12
d o o o X 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((S)-3-metilpirrolidin-1- il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
13
^°Vl ry, ^o-vN-/ " 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((R)-2-((S)-3-metilpirrolidin-1- il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
14
HO. d X. JL. °da0_o 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-(2-pirroliletoxi)fenil)-2H- cromen-6-ol
15
HO. a Jv X. Jd ^0 iPd 2-(4-((S)-2-(Azepan-1-N)propoxi)feml)-3-(3-hidroxifeml)-4- metil-2H-cromen-6-ol
16
HOy^yMXIoh ^dn ri 3-(3-Hidroxifenil)-2-(4-(2-imidazoliletoxi)fenil)-4-metil-2H- cromen-6-ol
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto
17
HO. J. Xs, J-L. Y y^-y °H o 2-(4-(2-(Azepan-1-il)etoxi)fenil)-3-(3-hidroxifenil)-4-metil- 2H-cromen-6-ol
18
2-(4-((S)-2-(3,3-Dimetilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-3-(3- hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol
19
HO. /k X. X. X T i i v 0H ^°Y rv 1!^A0^.nV^ 2-(4-(2-(3,3-Dimetilpirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-3-(3- hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol
20
h°yyV^°h r\ ny 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-(2-((R)-2-metilpirrolidin-1- il)etoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
21
HO. X. X. X 1 1 1 °H UY ry 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-(2-(4-metilpiperidin-1- il)etoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
22
hoyySt^°h ^°Vi o H 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((2-(pirrolidin-1- il)etil)amino)fenil)-2H-cromen-6-ol
23
HOyYYl'°H ^ °xPi o 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-2-metilpirrolidin-1- il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
24
o.... o o o X 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((S)-2-metilpirrolidin-1- il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto
25
0 ji o X 2-(4-(2-(Azocan-1-il)etoxi)fenil)-3-(3-hidroxifenil)-4-metil- 2H-cromen-6-ol
26
r\ 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)- 2H-cromen-7-ol
27
^o-Yn^ 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1- il)propoxi)fenil)-2H-cromen-7-ol
28
i (^Y°h i—\ 3-(4-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1- il)propoxi)fenil)-2H-cromen-7-ol
29
^ 0 jf^i r\ 4-Metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-3- fenil-2H-cromen-6-ol
30
h°yyI^Xj ^ 0 iT^l rv« ^0-Yn^ 3-(4-Fluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1- il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
30a
"" (XyO- (S)-3-(4-FluorofenNM-metN-2-(4-((S)-2-((R)-3- metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
30b
il r\ (R)-3-(4-Fluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3- metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto
31
i nr“ HO^yLAJ ^ 0 rv 3-(4-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1- il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
32
hOYyV^f r\ 3-(3-Fluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1- il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
33
r^YOH hoyy^aaf ^ ° |T^1 r"\ 3-(3-Fluoro-4-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3- metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
34
VrV^ r\ 2-(2-Fluoro-4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-3-(3-hidroxifenil)- 4-metil-2H-cromen-6-ol
35
»»Y%AXXoh ^ °'VS1 r"\ 2- (2-Fluoro-4-((S)-2-((R)-3-metNpirroNdin-1-N)propoxi)fenN)- 3- (3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol
36
hotyV^°h ^°Vi r\ 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)- 2H-cromen-6-ol
37
^ ° [f\ ^7 2-(4-((S)-2-(Azetidin-1-N)propoxi)feml)-3-(3-hidroxifeml)-4- metil-2H-cromen-6-ol
38
HO^pAXX0H ^ °' r~7 2-(4-(2-(Azetidin-1-il)etoxi)fenil)-3-(3-hidroxifenil)-4-metil- 2H-cromen-6-ol
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto
39
h°yyV^°h r\ 3-(3-Hidroxi-4-metNfeml)-4-metN-2-(4-((S)-2-((R)-3- metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
40
OH ho^^LX) XX rv ^Vy-^ 3-(3-Hidroxi-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3- metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
41
yyoh XX r\ 3-(4-Hidroxi-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3- metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
42
XrOH r\ 3-(4-Hidroxi-3-metilfenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3- metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
43
F ho^^X^oh ^°Xy r\ 3-(3-Fluoro-5-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3- metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
44
HOy^XX XX r\ ^Vy^ 3-(4-Clorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1- il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
45
F-^^- .°H HOyyiyX XX r\ ^Vy^ 3-(2-Fluoro-4-hidroxifeml)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3- metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto
46
HOYYtrCXF r\ 3-(3,4-Difluorofeml)-4-metN-2-(4-((S)-2-((R)-3-iTietNpirroNdin- 1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
47
F i r"VOH rA 3-(3,5-Difluoro-4-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3- metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
48
OH ho^lXJ ^°Vl rv 3-(2,4-Difluoro-3-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3- metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
49
F ho^p^XXoh r\ 3-(3,4-Difluoro-5-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3- metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
50
HOyyLXX ^°Vi ry_ 3-(2-Cloro-4-fluorofeml)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3- metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
51
“YyMA™ 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-(4-metil-1H-imidazol-1- il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
52
HOyyiyCX rA ^o-Yn^ 3-(2,4-Difluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin- 1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
imagen57
Ejemplo
Estructura
Nombre del compuesto
60
imagen58
3-(2-Fluoro-3-hidroxifeml)-4-metN-2-(4-((S)-2-((R)-3-
metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
61
imagen59
5-Fluoro-3-(3-hidroxifeml)-4-metN-2-(4-((S)-2-((R)-3-
metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
62
imagen60
3-(2-Fluoro-5-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-
metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
63
imagen61
3-(4-Fluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-2-metilpirrolidin-1-
il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
64
imagen62
2-(4-((S)-2-((R)-3-Fluoropirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-3-(3-
hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol
65
imagen63
3-(4-Hidroxifenil)-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-
il)propoxi)fenil)-4-(trifluorometil)-2H-cromen-6-ol
66
imagen64
3-(3-Hidroxifenil)-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-
il)propoxi)fenil)-4-(trifluorometil)-2H-cromen-6-ol
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto
67
ho^yM^oh 2-(4-((S)-2-(7-Azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)propoxi)fenil)-3- (3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol
68
^ ° rA 3-(3-Hidroxi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3- metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
69
r^Y°H ho r\ 3-(4-Hidroxi-3-(trifluorometil)fenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3- metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
70
^o-YN"^ 3-(4-Fluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-morfolinopropoxi)fenil)- 2H-cromen-6-ol
71
rv 2-(4-((2S)-2-(3-Azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)propoxi)fenil)-3- (4-fluorofenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol
En algunos casos, una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII),
(VIII) , (IX), (X), (XI), (XII) o (XIII), incluye una sal farmaceuticamente aceptable de uno cualquiera de los compuestos de la tabla de compuestos precedentes.
5 Smtesis de compuestos
Los compuestos de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) o (XIII), descritos en la presente memoria se sintetizan usando tecnicas sinteticas convencionales o usando metodos conocidos en la materia en combinacion con metodos descritos en la presente memoria. Ademas, los disolventes, temperaturas y otras condiciones de reaccion presentados en la presente memoria pueden variar.
10 Los materiales de partida usados para la smtesis de los compuestos formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII),
(IX) , (X), (XI), (XII) o (XIII) se sintetizan o se obtienen de fuentes comerciales, tales como, pero no limitado a Sigma- Aldrich, Fluka, Acros Organics, Alfa Aesar, y similares. Los compuestos descritos en la presente memoria y otros compuestos relacionados que tienen diferentes sustituyentes se sintetizan usando tecnicas y materiales descritos en la presente memoria o conocidos de otra forma, incluyendo los que se encuentran en March, ADVANCED ORGANIC
15 CHEMISTRY 4a Ed., (Wiley 1992); Carey y Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4a Ed., Vols. A y B (Plenum 2000, 2001), y Green yWuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3a Ed., (Wiley 1999). Los metodos generales para preparar compuestos se pueden modificar usando los reactivos y condiciones adecuadas
para introducir los diferentes restos encontrados en las formulas proporcionadas en la presente memoria.
En algunos casos, los compuestos de formula (I), (II), (111), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) o (XIII) se preparan como se resume en los siguientes esquemas.
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El tratamiento de los fenoles de estructura I con acidos fenilaceticos de estructura II en presencia de un acido de Lewis adecuado en un disolvente adecuado proporciona las cetonas de estructura III. En algunos casos, el acido de 5 Lewis adecuado es BF3-Et2O. En algunos casos, el disolvente adecuado es tolueno. En algunos casos, la reaccion se calienta. En algunos casos, la reaccion se calienta a 90°C durante 2 horas. Las cetonas de estructura III se hacen reaccionar con benzaldehfdos de estructura IV en presencia de una base adecuada para proporcionar los compuestos de estructura V. En algunos casos, la base adecuada es piperidina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). En algunos casos, las cetonas de estructura III se hacen reaccionar con benzaldehfdos de estructura IV en 10 presencia de piperidina, DBU, en s-butanol a reflujo durante 3 horas y despues se anade i-propanol y la reaccion se agita a temperatura ambiente durante 1-3 dfas. Los compuestos de estructura V se tratan con reactivos organometalicos adecuados para proporcionar alcoholes terciarios que despues se deshidratan para proporcionar los cromenos de estructura VI. En algunos casos, el reactivo organometalico adecuado es R3-Li o R3-MgCl. En algunos casos, el reactivo organometalico adecuado es metil-litio, cloruro de metilmagnesio o bromuro de 15 metilmagnesio. En algunos casos, los compuestos de estructura V se disuelven en tetrahidrofurano y se tratan con metil-litio a -78°C a temperatura ambiente durante 1 hora, o con cloruro de metilmagnesio a 0°C a temperatura ambiente durante 2 horas. El alcohol terciario que se forma despues se trata con acido acetico/agua para eliminar el cromeno.
En algunos casos, los compuestos se preparan como se resume en el esquema 2.
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En algunos casos, las cetonas de estructura III se preparan como se resume en el esquema 1 y despues se hacen reaccionar con 4-halogenobenzaldehndos de estructura VII en presencia de una base adecuada y disolvente 5 adecuado para proporcionar los compuestos de estructura VIII. En algunos casos, la base adecuada es piperidina y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). En algunos casos, el o los disolventes adecuados son s-butanol e i- propanol. Los compuestos de estructura VIII despues se tratan con reactivos organometalicos adecuados, seguido de deshidratacion del alcohol terciario para proporcionar cromenos de estructura IX. En algunos casos, el reactivo organometalico adecuado es R3-Li o R3-MgCl. En algunos casos, los compuestos de estructura VIII se hacen 10 reaccionar con CsF y CF3TMS en un disolvente adecuado a temperatura ambiente, seguido de desproteccion del grupo protector TMS y despues deshidratacion del alcohol terciario resultante para proporcionar cromenos de estructura IX donde R3 es -CF3. Los cromenos de estructura IX despues se hacen reaccionar con compuestos amino de estructura X en condiciones de reaccion de Ullmann para proporcionar cromenos de estructura VI. Las condiciones de reaccion de Ullmann incluyen el uso de sales de cobre. En algunos casos, las condiciones de la 15 reaccion de Ullmann incluyen el uso de CuI, Cs2CO3, y butironitrilo con calentamiento a aproximadamente 125°C. En algunos casos, las condiciones de reaccion de Ullmann incluyen el uso de CuI, bipiridina y K2CO3 con calentamiento a aproximadamente 140°C. En algunos casos, las condiciones de reaccion de Ullmann incluyen el uso de CuI, carbonato potasico y butironitrilo con calentamiento a aproximadamente 125°C durante aproximadamente 5 dfas.
En algunos casos, las cetonas de estructura III se preparan como se resume en el esquema 3:
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Los compuestos de acido benzoico de estructura XI se convierten en amidas de Weinreb de estructura XII. En algunos casos, los compuestos de acido benzoico de estructura XI se hacen reaccionar con cloruro de oxalilo, 5 dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM) a temperatura ambiente durante 2 horas, seguido de tratamientos con trietilamina (Et3N), N,O-dimetilhidroxilamina-HCl, DCM, de 0°C a t.a. durante 1 hora para proporcionar las amidas de Weinreb de estructura XII. Las amidas Weinreb de estructura XII despues se tratan con reactivos organometalicos adecuados de estructura XIII para proporcionar cetonas de estructura XIV. En algunos casos, R100 es un grupo protector de fenol. En algunos casos, R100 es metilo. En algunos casos, cuando R100 es metilo entonces 10 las cetonas de estructura XIV se tratan con BBr3, DCM, de -78 °C a 0 °C durante aproximadamente 30 minutos para proporcionar las cetonas de estructura III.
En algunos casos, las cetonas de estructura III se preparan como se resume en el esquema 4:
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En algunos casos, los fenoles adecuadamente protegidos de estructura XV se tratan con acido polifosforico y acidos 15 fenilaceticos de estructura II para proporcionar las cetonas de estructura XIV. en algunos casos, R100 es un grupo protector de fenol. En algunos casos, R100 es metilo. Las cetonas de estructura XIV se convierten entonces en cetonas de estructura III como se resume en el esquema 3.
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Los esteres de alquilo de acidos fenilaceticos, tales como los compuestos de estructura XVII, se tratan con una base adecuada y despues se hacen reaccionar con cloruros de acido de estructura XVI para proporcionar ceto-esteres que son descarboxilados para proporcionar cetonas de estructura XIV. En algunos casos, R100 es alquilo. En algunos casos, R100 es metilo. En algunos casos, la base adecuada es bis(trimetilsilil)amida de litio (LiHMDS). En algunos casos, los compuestos de estructura XVII se tratan con LiHMDS en tetrahidrofurano a -78°C durante aproximadamente 15 minutos y despues se hacen reaccionar con cloruros de acido de estructura XVI a -78°C durante aproximadamente 1 hora. En algunos casos, la descarboxilacion del ceto-ester se lleva a cabo usando condiciones de descarboxilacion de Krapcho. En algunos casos, las condiciones de descarboxilacion de Krapcho incluyen dimetilsulfoxido, salmuera con calentamiento a aproximadamente 150°C durante aproximadamente 5 horas. Otras condiciones de descarboxilacion incluyen el uso de acido clorhndrico concentrado en etanol a 130°C durante aproximadamente 3 horas. Despues R100 se elimina de las cetonas de estructura XIV como se describe en el esquema 3 para proporcionar cetonas de estructura III.
En algunos casos, cuando R2a y R2b se consideran junto con el atomo de N al que estan unidos para formar un heterociclo sustituido o no sustituido, el heterociclo sustituido o no sustituido se prepara como se resume en el esquema 6.
Esquema 6:
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En algunos casos, los heterociclos sustituidos o no sustituidos de estructura XXI se hacen reaccionar con compuestos de estructura XX, donde LG1 es un grupo labil, para proporcionar compuestos de estructura XXII. En algunos casos, los heterociclos sustituidos o no sustituidos de estructura XXI se hacen reaccionar con compuestos de estructura XX: en presencia de trietilamina, diclorometano, a temperatura ambiente; o en presencia de K2CO3, acetonitrilo, temperatura ambiente. En algunos casos, R200 es un grupo protector adecuado para X. En algunos casos, X es oxfgeno.
Alternativamente, la reaccion de las aminas de estructura XXV con alcanos activados de estructura XXVI, donde LG2 es un grupo labil adecuado, proporciona los compuestos de estructura XXII. Los grupos labiles adecuados incluyen cloro, bromo, yodo, tosilato, mesilato, ytriflato.
Alternativamente, la reaccion de diacidos de estructura XXIV, donde LG3 es -OH, con anhfdrido acetico a
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aproximadamente 85°C durante aproximadamente 30 minutos proporciona un anhfdrido que despues se trata con aminas de estructura XXV seguido de anhfdrido acetico para proporcionar las imidas de estructura XXIII. Las imidas de estructura XXIII despues se hacen reaccionar para proporcionar las aminas de estructura XXII.
Los compuestos de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) o (XIII) se pueden sintetizar como se indica en los ejemplos.
A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos los escoge el experto en la tecnica para proporcionar restos y compuestos estables.
Se describe una descripcion detallada de tecnicas aplicables para la creacion de grupos protectores y su eliminacion, en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, y Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994.
Formas adicionales de los compuestos
En un ejemplo, los compuestos de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) o (XIII), tienen uno o mas estereocentros y cada estereocentro existe independientemente en la configuracion R o S. Los compuestos presentados en la presente memoria incluyen todas las formas diastereoisomeras, enantiomeras y epfmeras, asf como las mezclas adecuadas de las mismas. Los compuestos y metodos proporcionados en la presente memoria incluyen todos los isomeros cis, trans, sin, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), asf como las mezclas adecuadas de los mismos. En algunos casos, los compuestos de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII),
(VIII) , (IX), (X), (XI), (XII) o (XIII), se preparan como sus estereoisomeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racemica del compuesto con un agente de resolucion opticamente activo para formar una pareja de compuestos/sales diastereoisomeras, separando los diastereoisomeros y recuperando los enantiomeros opticamente puros. En algunos casos, la resolucion de los enantiomeros se lleva a cabo usando derivados diastereoisomeros covalentes de los compuestos descritos en la presente memoria. En otro caso, los diastereoisomeros se separan por tecnicas de separacion/resolucion basadas en diferencias de solubilidad. En otros casos, la separacion de los estereoisomeros se lleva a cabo por cromatograffa o formando sales diastereoisomeras y separacion por recristalizacion o cromatograffa o cualquier combinacion de los mismos. Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981. En algunos casos, los estereoisomeros se obtienen por sfntesis estereoselectiva.
Los metodos y composiciones descritos en la presente memoria incluyen el uso de formas amorfas, asf como de formas cristalinas (tambien conocidas como polimorfos). En un caso, los compuestos descritos en la presente memoria estan en forma de sales farmaceuticamente aceptables. Tambien los metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad estan incluidos en el alcance de la presente descripcion. Ademas, los compuestos descritos en la presente memoria pueden existir en forma no solvatada asf como en formas solvatadas con disolventes farmaceuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en la presente memoria tambien se considera que estan descritos en la presente memoria.
En algunos casos, los compuestos descritos en la presente memoria se preparan como profarmacos. Un “profarmaco” se refiere a un agente que se convierte en el farmaco original in vivo. Los profarmacos a menudo son utiles, porque en algunas situaciones pueden ser mas faciles de administrar que el farmaco original. Por ejemplo, pueden estar biodisponibles por administracion oral mientras que el original no. El profarmaco tambien puede tener mejor solubilidad en composiciones farmaceuticas frente al farmaco original. En algunos casos, el diseno de un profarmaco aumenta la solubilidad en agua efectiva. Un ejemplo, sin limitacion, de un profarmaco es un compuesto descrito en la presente memoria, que se administra como un ester (el “profarmaco”) pero despues se hidrolizado metabolicamente para proporcionar la entidad activa. En algunos casos, la entidad activa es un compuesto fenolico como se describe en la presente memoria (p. ej., un compuesto de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII),
(IX) , (X), (XI), (XII) o (XIII)). Un ejemplo mas de profarmaco puede ser un peptido corto (poliaminoacido) unido a un grupo acido donde el peptido es metabolizado para poner de manifiesto el resto activo. En algunos casos, tras la administracion in vivo, un profarmaco se convierte en la forma biologica, farmaceutica o terapeuticamente activa. En algunos casos, un profarmaco es metabolizado por una o mas etapas o procesos a la forma biologica, farmaceutica o terapeuticamente activa del compuesto.
Los profarmacos de los compuestos descritos en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a esteres, esteres, carbonatos, tiocarbonatos, derivados de N-acilo, derivados de N-aciloxialquilo, derivados cuaternarios de aminas terciarias, bases de N-Mannich, bases de Schiff, conjugados de aminoacidos, esteres de fosfato y esteres de sulfonato. Vease, por ejemplo, Design of Prodrugs, Bundgaard, A. Ed., Elseview, 1985 y Method in Enzymology, Widder, K. et al., Ed.; Academic, 1985, vol. 42, p. 309-396; Bundgaard, H. "Design and Application of Prodrugs" en A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, Ed., 1991, capftulo 5, pag. 113-191; y Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38. En algunos casos, un grupo hidroxilo en los compuestos descritos en la presente memoria se usa para formar un profarmaco, en donde el grupo hidroxilo se incorpora en un ester de aciloxialquilo, ester de alcoxicarboniloxialquilo, ester de alquilo, ester de arilo, ester de fosfato, ester de azucar, eter y similares.
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Las formas de profarmacos de los compuestos descritos en la presente memoria, en donde el profarmaco es metabolizado in vivo para producir un compuesto de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) o (XIII), como se expone en la presente memoria, estan incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones. En algunos casos, algunos de los compuestos descritos en la presente memoria pueden ser un profarmaco para otro derivado o compuesto activo.
En algunos casos, los sitios en partes de anillo aromatico de los compuestos de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) y (XIII), son susceptibles de diferentes reacciones metabolicas. La incorporacion de sustituyentes adecuados en las estructuras de anillo aromatico reducira, minimizara o eliminara su ruta metabolica. En casos espedficos, el sustituyente adecuado para disminuir o eliminar la susceptibilidad del anillo aromatico a reacciones metabolicas es, solo a modo de ejemplo, un halogeno, deuterio o un grupo alquilo.
En otro caso, los compuestos descritos en la presente memoria se marcan con isotopos (p. ej., con un radioisotopo) o por otro medio, que incluye, pero no se limita, al uso de restos cromoforos o fluorescentes, marcadores bioluminiscentes o marcadores quimioluminiscentes.
Los compuestos descritos en la presente memoria incluyen compuestos marcados con isotopos que son identicos a los citados en las diferentes formulas y estructuras presentadas en la presente memoria, salvo por el hecho de que uno o mas atomos son sustituidos por un atomo que tiene una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico encontrado normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que se pueden incorporar en los presentes compuestos incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fluor y cloro, tales como, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl. En un caso, los compuestos marcados con isotopos descritos en la presente memoria, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isotopos radiactivos tales como 3H y 14C, son utiles en ensayos de distribucion tisular de farmaco y/o sustrato. En un caso, la sustitucion con isotopos tales como deuterio, da varias ventajas terapeuticas que son resultado de la mayor estabilidad metabolica, tal como, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosis.
En casos adicionales u otros casos, los compuestos descritos en la presente memoria son metabolizados tras la administracion a un organismo que lo necesite, para producir un metabolito que despues se usa para producir un efecto deseado, que incluye un efecto terapeutico deseado.
“Farmaceuticamente aceptable” como se usa en la presente memoria, se refiere a un material, tal como un vedculo o diluyente, que no anula la actividad biologica o propiedades del compuesto, y es relativamente no toxico, es decir, el material se puede administrar a un individuo sin causar efectos biologicos indeseables o interaccionar de una forma perjudicial con cualquiera de los componentes de la composicion en la que esta contenido.
La expresion “sal farmaceuticamente aceptable” se refiere a una formulacion de un compuesto que no produce irritacion significativa a un organismo al que se le administra y no anula la actividad biologica o propiedades del compuesto. En algunos casos, las sales farmaceuticamente aceptables se obtienen haciendo reaccionar un compuesto de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) o (XIII), con acidos. Las sales farmaceuticamente aceptables tambien se obtienen haciendo reaccionar un compuesto de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) o (XIII), con una base para formar una sal.
Los compuestos descritos en la presente memoria se pueden formar como, y/o usar como sales farmaceuticamente aceptables. El tipo de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: (1) sales de adicion de acido, formadas haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un acido inorganico farmaceuticamente aceptable para formar una sal tal como, por ejemplo, una sal de acido clorddrico, una sal de acido bromddrico, una sal de acido sulfurico, una sal de acido fosforico, una sal de acido metafosforico, y similares; o con un acido organico para formar una sal tal como, por ejemplo, una sal de acido acetico, una sal de acido propionico, una sal de acido hexanoico, una sal de acido ciclopentanopropionico, una sal de acido glicolico, una sal de acido piruvico, una sal de acido lactico, una sal de acido malonico, una sal de acido sucdnico, una sal de acido malico, una sal de acido maleico, una sal de acido fumarico, una sal de acido trifluoroacetico, una sal de acido tartarico, una sal de acido dtrico, una sal de acido benzoico, una sal de acido 3-(4-hidroxibenzoil) benzoico, una sal de acido cinamico, una sal de acido mandelico, una sal de acido metanosulfonico, una sal de acido etanosulfonico, una sal de acido 1,2-etanodisulfonico, una sal de acido 2-hidroxietanosulfonico, una sal de acido bencenosulfonico, una sal de acido toluenosulfonico, una sal de acido 2-naftalenosulfonico, una sal de acido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2- eno-1-carboxflico, una sal de acido glucoheptonico, una sal de 4,4'-metilenbis-(acido 3-hidroxi-2-eno-1-carboxflico), una sal de acido 3-fenilpropionico, una sal de acido trimetilacetico, una sal de acido butilacetico terciario, una sal de acido laurilsulfurico, una sal de acido gluconico, una sal de acido glutamico, una sal de acido hidroxinaftoico, una sal de acido salidlico, una sal de acido estearico, una sal de acido muconico, una sal de acido butmco, una sal de acido fenilacetico, una sal de acido fenilbutmco, una sal de acido valproico y similares; (2) sales formadas cuando un proton acido presente en el compuesto original se sustituye por un ion metalico, p. ej., un ion de metal alcalino (p. ej., una sal de litio, un sal de sodio o una sal de potasio), un ion alcalinoterreo (p. ej., una sal de magnesio o una sal de calcio), o un ion aluminio (p. ej., una sal de aluminio). En algunos casos, los compuestos descritos en la presente memoria se pueden coordinar con una base organica para formar una sal, tal como, pero no limitado a sal de etanolamina, una sal de dietanolamina, una sal de trietanolamina, una sal de trometamina, una sal de N- metilglucamina, una sal de diciclohexilamina o una sal de tris(hidroximetil)metilamina. En otros casos, los
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compuestos descritos en la presente memoria pueden formar sales con aminoacidos tales como, pero no limitados a una sal de arginina, una sal de lisina y similares. Las bases inorganicas aceptables usadas para formar sales con compuestos que incluyen un proton acido incluyen, pero no se limitan a hidroxido de aluminio, hidroxido de calcio, hidroxido de potasio, carbonato de sodio, hidroxido de sodio y similares.
Debe entenderse que una referencia a una sal farmaceuticamente aceptable incluye las formas de adicion de disolvente. Los solvatos contienen cantidades sea estequiometricas o no estequiometricas de un disolvente, y se pueden formar durante el procedimiento de cristalizacion con disolventes farmaceuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Los hidratos se forman cuando el disolvente es agua o se forman alcoholatos cuando el disolvente es alcohol. Los solvatos de compuestos descritos en la presente memoria se pueden preparar de forma conveniente o se pueden formar durante los procedimientos descritos en la presente memoria. Ademas, los compuestos descritos en la presente memoria compuestos proporcionados en la presente memoria pueden existir en formas no solvatadas, asf como solvatadas.
Alguna terminologfa
Salvo que se exponga de otra forma, los siguientes terminos usados en esta solicitud, que incluye la memoria descriptiva y reivindicaciones, tienen las definiciones dadas a continuacion. Se debe indicar que, como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares “un”, “una”, “el” y “la” incluyen las referencias en plural salvo que el contexto dicte claramente otra cosa. Salvo que se indique otra cosa, se usan los metodos convencionales de espectrometna de masas, RMN, HPLC, qmmica de protemas, bioqmmica, tecnicas de ADN recombinante y farmacologfa. En esta solicitud, el uso de “o” y “y” significa “y/o” salvo que se indique otra cosa. Ademas, el uso del termino “que incluye” asf como otras formas tales como “incluyen”, “incluye” e “incluido”, no es limitante. Los encabezamientos de las secciones usados en la presente memoria tienen solo fines de organizacion y no deben considerarse como limitantes de la materia objeto descrita.
Un grupo “alquilo” se refiere a un grupo hidrocarburo alifatico. El grupo alquilo es saturado o insaturado. El resto alquilo, sea saturado o insaturado, puede ser de cadena ramificada o lineal. El grupo “alquilo” puede tener de 1 a 6 atomos de carbono (donde aparezca en la presente memoria, un intervalo numerico tal como “de 1 a 6” se refiere a cada numero entero en el intervalo dado; p. ej., “de 1 a 6 atomos de carbono” significa que el grupo alquilo puede consistir en 1 atomo de carbono, 2 atomos de carbono, 3 atomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 6 atomos de carbono, aunque la presente definicion cubre tambien la aparicion del termino “alquilo” donde no se indica intervalo numerico). En un caso, el alquilo se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, y t-butilo. Los grupos alquilo tfpicos incluyen, pero no se limitan de ninguna manera a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, neopentilo, hexilo, alilo, vinilo, acetileno, but-2-enilo, but-3-enilo, y similares.
El termino "alquileno" se refiere a un radical alquilo divalente. Cualquiera de los grupos alquilo monovalentes mencionados antes puede ser un alquileno con la abstraccion de un segundo atomo de hidrogeno del alquilo. Los grupos alquileno tfpicos incluyen, pero no se limitan a -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- y similares.
Un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo (alquil)O-, donde el alquilo es como se define en la presente memoria.
El termino "alquilamina" se refiere al grupo -N(alquil)xHy, donde x e y se seleccionan del grupo x=1, y=1 y x=2, y=0.
El termino “aromatico” se refiere a un anillo plano que tiene un sistema de electrones n deslocalizados que contiene 4n+2 electrones n. Los anillos aromaticos estan opcionalmente sustituidos. El termino “aromatico” incluye tanto grupos arilo carbodclicos (“arilo”, p. ej., fenilo) como arilo heterodclicos (o “heteroarilo” o “heteroaromatico”) (p. ej., piridina). El termino incluye grupos monodclicos o polidclicos de anillos condensados (es decir, anillos que compartes pares de atomos de carbono adyacentes).
El termino “carbodclico” o “carbociclo” se refiere a un anillo o sistema de anillo donde los atomos que forman la cadena principal del anillo son todos atomos de carbono. Por lo tanto, el termino distingue los anillos carbodclicos de los heterodclicos en los que la cadena principal del anillo contiene al menos un atomo que se diferencia del carbono.
Como se usa en la presente memoria, el termino “arilo” se refiere a un anillo aromatico en donde cada uno de los atomos que forman el anillo es un atomo de carbono. Los grupos arilo estan opcionalmente sustituidos. En un caso, un arilo es un fenilo o un naftalenilo. En un caso, un arilo es un fenilo. En un caso, un arilo es un arilo C6-C10. Dependiendo de la estructura, un grupo arilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo arileno).
El termino “cicloalquilo” se refiere a un radical monodclico o polidclico, alifatico, no aromatico, en donde cada uno de los atomos que forman el anillo (es decir, los atomos de la cadena principal) es un atomo de carbono. Los cicloalquilos pueden ser saturados o parcialmente insaturados. Los cicloalquilo pueden estar condensados con un anillo aromatico, y el punto de union es en un carbono que no es un carbono del anillo aromatico. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 atomos en el anillo. En algunos casos, los grupos cicloalquilo se seleccionan de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, y ciclooctilo.
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Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Dependiendo de la estructura, un grupo cicloalquilo puede ser un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo cicloalquileno, tal como, pero no limitado a ciclopropan- 1,1-diilo, ciclobutan-1,1-diilo, ciclopentan-1,1-diilo, ciclohexan-1,1-diilo, ciclohexan-1,4-diilo, cicloheptan-1,1-diilo, y similares). En un caso, un cicloalquilo es un cicloalquilo C3-C6.
El termino "halogeno" o alternativamente “halogeno” o “haluro” significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
El termino "fluoroalquilo” se refiere a un alquilo en el que uno o mas atomos de hidrogeno se sustituyen por un atomo de fluor. En un caso, un fluoralquilo es un fluoroalquilo C1-C6.
El termino "heteroalquilo” se refiere a un grupo alquilo en el que uno o mas atomos de la cadena principal del alquilo se seleccionan de un atomo distinto de carbono, p. ej., oxfgeno, nitrogeno (p. ej., -NH-,-N(alquilo)-, azufre, o combinaciones de los mismos. En un caso, un heteroalquilo es un heteroalquilo C1-C6.
El termino “heterociclo” o “heterodclico” se refiere a anillos heteroaromaticos (tambien conocidos como heteroarilos) y anillos de heterocicloalquilo (tambien conocidos como grupos heteroalidclicos) que contienen de 1 a 4 heteroatomos en el anillo o anillos, donde cada heteroatomo en el o los anillos se selecciona de O, S y N, en donde cada grupo heterodclico tiene de 4 a 10 atomos en el sistema de anillo, y con la condicion de que ningun anillo contiene dos atomos de O o S adyacentes. Los grupos heterodclicos no aromaticos (tambien conocidos como heterocicloalquilos) incluyen grupos quetienen solo 3 atomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterodclicos aromaticos deben tener al menos 5 atomos en su sistema de anillo. Los grupos heterodclicos incluyen sistemas de anillos condensados con benzo. Un ejemplo de un grupo heterodclico de 3 miembros es aziridinilo. Un ejemplo de un grupo heterodclico de 4 miembros es azetidinilo. Un ejemplo de un grupo heterodclico de 5 miembros es tiazolilo. Un ejemplo de un grupo heterodclico de 6 miembros es piridilo, y un ejemplo de un grupo heterodclico de 10 miembros es quinolinilo. Los ejemplos de grupos heterodclicos no aromaticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, oxazolidinonilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, pirrolin-2-ilo, pirrolin-3-ilo, indolinilo, 2H- piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Los ejemplos de grupos heterodclicos aromaticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo. Los grupos anteriores pueden estar unidos por el C (o C-unidos) o unidos por N cuando esto sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido por N) o pirrol-3-ilo (unido por C). Ademas, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-1-ilo o imidazol-3-ilo (ambos unidos por N) o imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo (todos unidos por C). Los grupos heterodclicos incluyen sistema de anillo condensados con benzo. Los heterociclos no aromaticos pueden estar sustituidos con uno o dos restos oxo (=O), tales como pirrolidin-2-ona.
Los terminos “heteroarilo” o alternativamente “heteroaromatico” se refieren a un grupo arilo que incluye uno o mas heteroatomos en el anillo seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes restos:
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y similares. Los heteroarilos monodclicos incluyen piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo,
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tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piridazinilo, triazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, y furazanilo. En algunos casos, un heteroarilo contiene 0-3 atomos de N en el anillo. En algunos casos, un heteroarilo contiene 1-3 atomos de N en el anillo. En algunos casos, un heteroarilo contiene 0-3 atomos de N, 0-1 atomos de O, y 0-1 S atomos en el anillo. En algunos casos, un heteroarilo es un heteroarilo monodclico o bidclico. En algunos casos, heteroarilo es un heteroarilo C1-C9. En algunos casos, heteroarilo monodclico es un heteroarilo C1-C5. En algunos casos, heteroarilo monodclico es un heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros. En algunos casos, heteroarilo bidclico es un heteroarilo C6-C9. Dependiendo de la estructura, un grupo heteroarilo puede ser un monorradical o a dirradical (es decir, un grupo heteroarileno).
Un grupo "heterocicloalquilo” o "heteroalidclico" se refiere a un grupo cicloalquilo que incluye al menos un heteroatomo seleccionado de nitrogeno, oxfgeno y azufre. Los radicales pueden estar condensados con un arilo o heteroarilo. En algunos casos, el heterocicloalquilo se selecciona de oxazolidinonilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, e indolinilo. El termino heteroalidclico tambien incluye todas las formas de anillos de los hidratos de carbono, que incluyen, pero no se limitan a monosacaridos, los disacaridos y los oligosacaridos. En un caso, un heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo C2-C10. En otro caso, un heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo C4-C10. En algunos casos, un heterocicloalquilo contiene 0-2 atomos de N en el anillo. En algunos casos, un heterocicloalquilo contiene 0-2 atomos de N, 0-2 atomos de O y 0-1 S atomos en el anillo.
El termino "enlace” o “enlace sencillo” se refiere a un enlace qmmico entre dos atomos, o dos restos cuando los atomos unidos por el enlace se consideran parte de una subestructura mayor. En un caso, cuando un grupo descrito en la presente memoria es un enlace, el grupo al que se hace referencia esta ausente permitiendo asf que se forme un enlace entre los demas grupos identificados.
El termino “resto” se refiere a un segmento espedfico o grupo funcional de una molecula. Los restos qmmicos a menudo son entidades qmmicas reconocidas insertadas en o adjuntas a una molecula.
La expresion “opcionalmente sustituido” o “sustituido” significa que el grupo al que se hace referencia puede estar sustituido con uno o mas grupos adicionales seleccionados individual e independientemente de alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalidclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxido, arilsulfoxido, alquilsulfona, arilsulfona, ciano, halo, nitro, halogenoalquilo, fluoroalquilo, fluoroalcoxi, y amino, incluyendo grupos mono- y di- sustituidos, y los derivados protegidos de los mismos. En algunos casos, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de halogeno, -CN, -NH2, -NH(CHa), -N(CHa)2, -OH, -CO2H -CO2alquilo, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquilo), -C(=O)N(alquilo)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alquilo), -S(=O)2N(alquilo)2, alquilo, cicloalquilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, alcoxi, fluoroalcoxi, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxido, arilsulfoxido, alquilsulfona, y arilsulfona. En algunos casos, los sustituyentes opcionales se seleccionan independientemente de halogeno, -CN, -NH2, -OH, -NH(CHa), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3, y -OCF3. En algunos casos, los grupos sustituidos estan sustituidos con uno o dos de los grupos precedentes. En algunos casos, un sustituyente opcional en un atomo de carbono alifatico (atomos de carbono saturados o insaturados, adclicos o dclicos, excluyendo atomos de carbono aromaticos) incluye oxo (=O).
En algunos casos, los compuestos presentados en la presente memoria tienen uno o mas estereocentros y cada centro existe independientemente en su configuracion RoS. Los compuestos presentados en la presente memoria incluyen todas las formas diastereoisomeras, enantiomeras y epfmeras, asf como las mezclas adecuadas de las mismas. Los estereoisomeros se obtienen, si se desea, por metodos tales como la srntesis estereoselectiva y/o separacion de estereoisomeros por columnas cromatograficas quirales.
Los metodos y formulaciones descritos en la presente memoria incluyen el uso de N-oxidos (si es adecuado), formas cristalinas (tambien conocidas como polimorfos), o sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos que tienen la estructura de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XlI) o (XIII), asf como metabolitos activos de estos compuestos que tiene el mismo tipo de actividad. En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautomeros. Todos los tautomeros estan incluidos dentro del alcance de los compuestos presentados en la presente memoria. En casos espedficos, los compuestos descritos en la presente memoria existen en formas solvatadas con disolventes farmaceuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En otros casos, los compuestos descritos en la presente memoria existen en forma no solvatada.
El termino “aceptable” con respecto a una formulacion, composicion o ingrediente, como se usa en la presente memoria, significa que no tiene efecto perjudicial en la salud general del sujeto que se trata.
El termino “modular” como se usa en la presente memoria, significa interaccionar con un objetivo sea directa o indirectamente de modo que se altere la actividad del objetivo, que incluye, solo a modo de ejemplo, potenciar la actividad del objetivo, inhibir la actividad del objetivo, limitar la actividad del objetivo o extender la actividad del objetivo.
El termino “modulador” como se usa en la presente memoria, se refiere a una molecula que interacciona con un objetivo sea directa o indirectamente. Las interacciones incluyen, pero no se limitan a interacciones de un agonista, agonista parcial, un agonista inverso, antagonista, degradador, o combinaciones de los mismos. En algunos casos,
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un modulador es un antagonista. En algunos casos, un modulador es un degradador.
“Modulador selectivo del receptor de estrogeno” o “SERM” como se usa en la presente memoria, se refiere a una molecula que modula de forma diferencial la actividad de receptores de estrogenos en tejidos diferentes. Por ejemplo, en algunos casos el SERM presenta actividad antagonista del ER en algunos tejidos y actividad agonista del ER en otros tejidos. En algunos casos, el SERM presenta actividad antagonista del ER en algunos tejidos y actividad minima o no presenta actividad agonista del ER en otros tejidos. En algunos casos, el SERM presenta actividad antagonista del ER en tejidos de mama, tejidos de ovario, tejidos endometriales y/o tejidos de cuello uterino, pero presenta actividad minima o no presenta actividad agonista del ER en tejidos uterinos.
El termino “antagonista” como se usa en la presente memoria, se refiere a un agente molecula pequena que se une a un receptor hormonal nuclear y posteriormente disminuye la actividad transcripcional inducida por el agonista del receptor hormonal nuclear.
El termino “agonista” como se usa en la presente memoria, se refiere a un agente molecula pequena que se une a un receptor hormonal nuclear y posteriormente aumenta la actividad transcripcional del receptor hormonal nuclear en ausencia de un agonista conocido.
La expresion “agonista inverso” como se usa en la presente memoria, se refiere a un agente molecula pequena que se une a un receptor hormonal nuclear y posteriormente disminuye el nivel basal de la actividad transcripcional del receptor hormonal nuclear que esta presente en ausencia de un agonista conocido.
El termino “degradador” como se usa en la presente memoria, se refiere a un agente molecula pequena que se une a un receptor hormonal nuclear y posteriormente disminuye los niveles de protema en estado estacionario de dicho receptor. En algunos casos, un degradador como se describe en la presente memoria disminuye los niveles de receptor de estrogeno en estado estacionario en al menos 10%, al menos 20%, al menos 30%, al menos 40%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90% o al menos 95%. En algunos casos, un degradador como se describe en la presente memoria disminuye los niveles de receptor de estrogeno en estado estacionario en al menos 65%. En algunos casos, un degradador como se describe en la presente memoria disminuye los niveles de receptor de estrogeno en estado estacionario en al menos 85%.
La expresion “degradador selectivo del receptor de estrogeno” o “SERD” como se usa en la presente memoria, se refiere a un agente molecula pequena que se une con preferencia a receptores de estrogenos frente a otros receptores y posteriormente disminuye los niveles de receptor de estrogeno en estado estacionario.
La expresion “dependiente de ER”, como se usa en la presente memoria, se refiere a enfermedades o afecciones que no ocurrinan, o no ocurrinan en la misma extension, en ausencia de receptores de estrogenos.
La expresion “mediado por ER”, como se usa en la presente memoria, se refiere a enfermedades o afecciones que podnan ocurrir en ausencia de receptores de estrogenos, pero pueden ocurrir en presencia de receptores de estrogenos.
La expresion “sensible a ER”, como se usa en la presente memoria, se refiere a enfermedades o afecciones que no ocurrinan, o no ocurrinan en la misma extension, en ausencia de estrogenos.
El termino “cancer” como se usa en la presente memoria, se refiere a un crecimiento anomalo de celulas que tienden a proliferar de una forma no controlada y, en algunos casos, a metastatizar (extenderse). Los tipos de canceres incluyen, pero no se limitan a tumores solidos (tales como los de vejiga, intestino, cerebro, mama, endometrio, corazon, rinon, pulmon, utero, tejido linfatico (linfoma), ovario, pancreas u otro organo endocrino (tiroides), prostata, piel (melanoma o cancer basocelular) o tumores hematologicos (tales como las leucemias y los linfomas) en cualquier etapa de la enfermedad con o sin metastasis.
Ejemplos adicionales no limitantes de canceres incluyen leucemia linfoblastica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, cancer anal, cancer de apendice, astrocitomas, tumor teratoide/rabdoide atfpico, carcinoma basocelular, cancer de conductos biliares, cancer de vejiga, cancer de hueso (osteosarcoma y histiocitoma fibroso maligno), glioma de tronco encefalico, tumores cerebrales, tumores cerebrales y de medula espinal, cancer de mama, tumores bronquiales, linfoma de Burkitt, cancer de cuello uterino, leucemia linfocftica cronica, leucemia mielogena cronica, cancer de colon, cancer colorrectal, craneofaringioma, linfoma cutaneo de celulas T, tumores embrionarios, cancer de endometrio, ependimoblastoma, ependimoma, cancer de esofago, tumores de la familia del sarcoma de Ewing, cancer de ojo, retinoblastoma, cancer de vesfcula biliar, cancer gastrico (estomago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor de estroma gastrointestinal (GIST), tumor de celulas del estroma gastrointestinal, tumor de celulas germinales, glioma, leucemia de celulas pilosas, cancer de cabeza y cuello, cancer hepatocelular (hngado), linfoma de Hodgkin, cancer de hipofaringe, melanoma intraocular, tumores de celulas de islote (pancreas endocrino), sarcoma de Kaposi, cancer de rinon, histiocitosis de celulas de Langerhans, cancer de laringe, leucemia, leucemia linfoblastica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocftica cronica, leucemia mielogena cronica, leucemia de celulas pilosas, cancer de tngado, cancer de pulmon, cancer de pulmon no microcftico, cancer de pulmon microcftico, linfoma de Burkitt, linfoma cutaneo de celulas T, linfoma de Hodgkin,
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Los terminos “coadministracion” o similares, como se usan en la presente memoria, se entiende que abarcan la administracion de los agentes terapeuticos seleccionados a un solo paciente, y se pretende que incluyan regfmenes de tratamiento en los que los agentes se administran por la misma o diferente via de administracion al mismo tiempo o en tiempos diferentes.
Las expresiones “cantidad eficaz” o “cantidad terapeuticamente eficaz”, como se usan en la presente memoria, se refieren a una cantidad suficiente de un agente o un compuesto que se administra, que aliviara en alguna medida uno o mas de los smtomas de la enfermedad o afeccion que se trata. El resultado puede ser la reduccion y/o alivio de los signos, smtomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteracion deseada de un sistema biologico. Por ejemplo, una “cantidad eficaz” para usos terapeuticos es la cantidad de la composicion que comprende un compuesto como se describe en la presente memoria necesario para proporcionar una disminucion clmicamente significativa de los smtomas de la enfermedad. Una cantidad “eficaz” adecuada en un caso individual se puede determinar usando tecnicas, tales como un estudio de aumento de la dosis.
Los terminos “potencia” o “potenciar”, como se usan en la presente memoria, significan el aumento o prolongacion sea de la potencia o duracion de un efecto deseado. Por lo tanto, en relacion con potenciar el efecto de agentes terapeuticos, el termino “potenciar” se refiere a la capacidad para aumentar o prolongar, en potencia o duracion, el efecto de otros agentes terapeuticos en un sistema. Una “cantidad potenciadora eficaz” como se usa en la presente memoria, se refiere a una cantidad adecuada para potenciar el efecto de otro agente terapeutico en un sistema deseado.
La expresion “combinacion farmaceutica” como se usa en la presente memoria, significa un producto que es resultado de mezclar o combinar mas de un ingrediente activo e incluye tanto combinaciones fijas como no fijas de los principios activos, p. ej., un compuesto de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) o (XIII), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y un coagente, se administran ambos a un paciente simultaneamente en forma de una sola entidad o dosificacion. La expresion “combinacion no fija” significa que los principios activos, p. ej., un compuesto de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) o (XiII),, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y un coagente, se administran a un paciente en entidades separadas, sea de forma simultanea, a la vez o secuencial, sin ftmites de tiempo intermedios espedficos, en donde dicha administracion proporciona niveles eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto ultimo tambien se aplica a una terapia de coctel, p. ej., la administracion de tres o mas principios activos.
Los terminos “kit” y “artteulo manufacturado” se usan como sinonimos.
Un “metabolite” de un compuesto descrito en la presente memoria es un derivado de ese compuesto que se forma cuando el compuesto es metabolizado. La expresion “metabolite activo” se refiere a un derivado biologicamente activo de un compuesto que se forma cuando el compuesto es metabolizado. El termino “metabolizado”, como se usa en la presente memoria, se refiere a la suma de los procesos (que incluyen, pero no se limitan a reacciones de hidrolisis y reacciones catalizadas por enzimas) mediante los cuales una sustancia particular es cambiada por el organismo. Por lo tanto, las enzimas pueden producir alteraciones estructurales espedficas en un compuesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza una variedad de reacciones oxidativas y reductoras, mientras que las uridina difosfato glucuroniltransferasas catalizan la transferencia de una molecula de acido glucuronico activada a alcoholes aromaticos, alcoholes alifaticos, acidos carboxflicos, aminas y grupos sulfhidrilo libres. Los metabolitos de los compuestos descritos en la presente memoria se identifican opcionalmente, por administracion de compuestos a un hospedante y analisis de las muestras de tejido del hospedante, o por incubacion de los compuestos con celulas hepaticas in vitro y analisis de los compuestos resultantes.
El termino “sujeto” o “paciente” abarca mamferos. Los ejemplos de mamferos incluyen, pero no se limitan a cualquier miembro de la clase de mairftferos: seres humanos, primates no humanos tales como chimpances y otras especies de simios y monos; animales de granja tales como ganado, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domesticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores, tales como ratas, ratonas y cobayas, y similares. En un caso, el mairftfero es un ser humano.
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Los terminos “trata”, “tratar” o “tratamiento”, como se usan en la presente memoria, incluyen aliviar, reducir o mejorar al menos un smtoma de una enfermedad o afeccion, prevenir smtomas adicionales, inhibir la enfermedad o afeccion, p. ej., detener el desarrollo de la enfermedad o afeccion, aliviar la enfermedad o afeccion, producir el retroceso de la enfermedad o afeccion, aliviar una afeccion causada por la enfermedad o afeccion, o detener los smtomas de la enfermedad o afeccion sea de forma profilactica y/o terapeutica.
Vfas de administracion
Las vfas de administracion adecuadas incluyen, pero no se limitan a administracion oral, intravenosa, rectal, aerosol, parenteral, oftalmica, pulmonar, transmucosa, transdermica, vaginal, otica, nasal, ytopica. Ademas, solo a modo de ejemplo, el suministro parenteral incluye inyecciones intramusculares, subcutaneas, intravenosas, intramedulares, asf como inyecciones intratecales, intraventriculares directa, intraperitoneales, intralinfaticas e intranasales.
En algunas realizaciones, un compuesto como se describe en la presente memoria se administra de una forma local en lugar de sistemica, por ejemplo, por inyeccion del compuesto directamente en un organo, a menudo en una preparacion de deposito o formulacion de liberacion sostenida. En realizaciones espedficas, las formulaciones de accion prolongada se administran por implante (por ejemplo, subcutaneo o intramuscular) o por inyeccion intramuscular. Ademas, en otras realizaciones, el farmaco se suministra en un sistema de suministro de farmaco dirigido, por ejemplo, en un liposoma recubierto con anticuerpo espedfico de organo. En dichas realizaciones, los liposomas se dirigen a y son absorbidos selectivamente por el organo. En otras realizaciones mas, el compuesto como se describe en la presente memoria se proporciona en forma de una formulacion de liberacion rapida, en forma de una formulacion de liberacion prolongada o en forma de una formulacion de liberacion intermedia. En otras realizaciones mas, el compuesto descrito en la presente memoria se administra por via topica.
Composiciones/formulaciones farmaceuticas
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se formulan en composiciones farmaceuticas. Las composiciones farmaceuticas se formulan de una forma convencional usando uno o mas ingredientes inactivos farmaceuticamente aceptables que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en las preparaciones que se pueden usar farmaceuticamente. La formulacion adecuada depende de la via de administracion elegida. Se puede encontrar un resumen de composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7a Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999).
Se proporcionan en la presente memoria composiciones farmaceuticas que incluyen un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y al menos un ingrediente inactivo farmaceuticamente aceptable. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se administran como composiciones farmaceuticas en las que un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se mezcla con otros ingredientes inactivos, como una terapia de combinacion. En otras realizaciones, las composiciones farmaceuticas incluyen otros agentes medicinales o farmaceuticos, veldculos, diluyentes, adyuvantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes o emulsionantes, promotores de disolucion, sales para regular la presion osmotica y/o tampones. En otras realizaciones mas, las composiciones farmaceuticas incluyen sustancias terapeuticamente valiosas.
Una composicion farmaceutica, como se usa en la presente memoria, se refiere a una mezcla de un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, con otros componentes qrnmicos (es decir, ingredientes inactivos farmaceuticamente aceptables), tales como veldculos, excipientes, aglutinantes, agentes de carga, agentes de suspension, agentes de sabor, agentes edulcorantes, agentes disgregantes, agentes dispersantes, tensioactivos, lubricantes, colorantes, diluyentes, solubilizantes, agentes humidificantes, plastificantes, estabilizantes, potenciadores de la penetracion, agentes humectantes, agentes antiespumantes, antioxidantes, conservantes, combinaciones de uno o mas de los mismos. La composicion farmaceutica facilita la administracion del compuesto a un marnffero.
Una cantidad terapeuticamente eficaz puede variar dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado y otros factores. El compuesto se puede usar solo o en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos como componentes de mezclas.
Las formulaciones farmaceuticas descritas en la presente memoria se administran a un sujeto por vfas de administracion adecuadas, que incluyen, pero no se limitan a vfas de administracion oral, parenteral (p. ej., intravenosa, subcutanea, intramuscular), intranasal, bucal, topica, rectal, o transdermica. Las formulaciones farmaceuticas descritas en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a dispersiones lfquidas acuosas, dispersiones autoemulsionantes, soluciones solidas, dispersiones liposomales, aerosoles, formas farmaceuticas solidas, polvos, formulaciones de liberacion inmediata, formulaciones de liberacion controlada, formulaciones de fundido rapido, comprimidos, capsulas, pfldoras, formulaciones de liberacion retardada, formulaciones de liberacion
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prolongada, formulaciones de liberacion pulsatil, formulaciones de multipartfculas y formulaciones de liberacion mixta inmediata y controlada.
Las composiciones farmaceuticas que incluyen un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se fabrican de una forma convencional, tal como, solo a modo de ejemplo, mediante procedimientos convencionales de mezcla, disolucion, granulacion, formacion de gragea, levigado, emulsion, encapsulacion, atrapado o compresion.
Las composiciones farmaceuticas incluiran al menos un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X) como un principio activo en forma de acido libre o base libre, o en una forma de sal farmaceuticamente aceptable. Ademas, los metodos y composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria incluyen el uso de N-oxidos (si es adecuado), formas cristalinas, fases amorfas, asf como metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria existen en forma no solvatada o en formas solvatadas con disolventes farmaceuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en la presente memoria tambien se considera que estan descritos en la presente memoria.
Las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria, que incluyen un compuesto de formula (VI),
(VIII) , (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se formulan en cualquier forma farmaceutica adecuada, que incluyen, pero no se limitan a dispersiones orales acuosas, lfquidos, geles, jarabes, elixires, suspensiones, formas farmaceuticas orales solidas, formulaciones de liberacion controlada, formulaciones de fundido rapido, formulaciones efervescentes, formulaciones liofilizadas, comprimidos, polvos, pfldoras, grageas, capsulas, formulaciones de liberacion retardada, formulaciones de liberacion prolongada, formulaciones de liberacion pulsatil, formulaciones de multipartfculas y formulaciones de liberacion mixta inmediata y controlada.
Las preparaciones farmaceuticas que se administran porvfa oral incluyen capsulas de ajuste por presion hechas de gelatina, asf como capsulas selladas, blandas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las capsulas de ajuste por presion contienen los principios activos mezclados con carga tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato magnesico, y opcionalmente estabilizantes. En algunas realizaciones, las capsulas de ajuste por presion no incluyen ningun otro ingrediente aparte de la cubierta de la capsula y el principio activo. En las capsulas blandas, los compuestos activos estan disueltos o suspendidos en lfquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina lfquida o polietilenglicoles lfquidos. En algunas realizaciones, se anaden estabilizantes.
Todas las formulaciones para administracion oral estan en dosificaciones adecuadas para dicha administracion.
En un aspecto, las formas farmaceuticas orales solidas se preparan mezclando un compuesto de formula (VI), (VIII),
(IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, con uno o mas de los siguientes: antioxidantes, agentes de sabor y materiales vehfculo tales como aglutinantes, agentes de suspension, agentes disgregantes, agentes de carga, tensioactivos, solubilizantes, estabilizantes, lubricantes, agentes humectantes y diluyentes.
En algunas realizaciones, las formas farmaceuticas solidas descritas en la presente memoria estan en forma de un comprimido (que incluye un comprimido para suspension, un comprimido de fundido rapido, un comprimido que se disgrega al morderlo, un comprimido de disgregacion rapida, un comprimido efervescente o un comprimido oblongo), una pfldora, una capsula, una dispersion solida, solucion solida, forma farmaceutica bioerosionable, formulaciones de liberacion controlada, formulaciones de liberacion pulsatil, formulaciones de liberacion de multipartfculas, perlas, microgranulos, granulos. En otras realizaciones, la formulacion farmaceutica esta en forma de un polvo. En otras realizaciones mas, la formulacion farmaceutica esta en forma de un comprimido. En otras realizaciones, la formulacion farmaceutica esta en forma de una capsula.
En algunas realizaciones, las formas farmaceuticas solidas, p. ej., comprimidos, comprimidos efervescentes y capsulas, se preparan mezclando las partfculas de un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, con uno o mas excipientes farmaceuticos para formar una composicion mezclada a granel. La mezcla a granel se subdivide facilmente en formas farmaceuticas unitarias igualmente efectivas, tales como comprimidos, pfldoras y capsulas. En algunas realizaciones, las dosis unitarias individuales incluyen recubrimientos de pelfcula. Estas formulaciones se fabrican portecnicas de formulacion convencionales.
Las tecnicas de formulacion convencionales incluyen, p. ej., uno o una combinacion de metodos: (1) mezclado en seco, (2) compresion directa, (3) molienda, (4) granulacion en seco o no acuosa, (5) granulacion en humedo o (6) fusion. Otros metodos incluyen, p. ej., secado por atomizacion, recubrimiento en paila, granulacion en fundido, granulacion, secado por atomizacion o recubrimiento en lecho fluidizado (p. ej., recubrimiento por el proceso Wurster), recubrimiento tangencial, pulverizacion superior, formacion de comprimido, extrusion y similares.
En algunas realizaciones, los comprimidos incluiran una pelfcula que rodea el comprimido por compresion final. En algunas realizaciones, el recubrimiento de pelfcula puede proporcionar liberacion retardada del compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, de la formulacion. En otras realizaciones, el recubrimiento de pelfcula ayuda a la observancia del paciente (p. ej., recubrimientos Opadry® o recubrimiento con azucar). Los recubrimientos de pelfcula que incluyen Opadry® tfpicamente estan en el intervalo de
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aproximadamente 1% a aproximadamente 3% en peso del comprimido.
Se puede preparar una capsula, por ejemplo, poniendo la mezcla a granel de la formulacion del compuesto descrito antes, dentro de una capsula. En algunas realizaciones, las formulaciones (suspensiones y soluciones no acuosas) se ponen en una capsula de gelatina blanda. En otras realizaciones, las formulaciones se ponen en capsulas de gelatina convencionales o capsulas que no son de gelatina, tales como capsulas que comprenden HPMC. En otras realizaciones, la formulacion se pone en una capsula de espolvoreo, en donde la capsula se traga entera o la capsula se abre y el contenido se espolvorea en alimento antes de comerlo.
En diferentes realizaciones, las partfculas del compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y uno o mas excipientes se mezclan en seco y se comprimen en una masa, tal como un comprimido que tiene una dureza suficiente para proporcionar una composicion farmaceutica que se disgrega sustancialmente en menos de aproximadamente 30 minutos, menos de aproximadamente 35 minutos, menos de aproximadamente 40 minutos, menos de aproximadamente 45 minutos, menos de aproximadamente 50 minutos, menos de aproximadamente 55 minutos, o menos de aproximadamente 60 minutos, despues de administracion oral, liberando asf la formulacion en el fluido gastrointestinal.
En otras realizaciones mas, tambien se preparan polvos efervescentes. Se han usado sales efervescentes para dispersar medicamentos en agua para administracion oral.
En algunas realizaciones, las formas farmaceuticas orales solidas se formulan para proporcionar una liberacion controlada del compuesto activo. La liberacion controlada se refiere a la liberacion del compuesto activo de una forma farmaceutica en la que esta incorporado, segun un perfil deseado a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. Los perfiles de liberacion controlada incluyen, por ejemplo, perfiles de liberacion sostenida, liberacion prolongada, liberacion pulsatil y liberacion retardada. A diferencia de las composiciones de liberacion inmediata, las composiciones de liberacion controlada permiten el suministro de un agente a un sujeto a lo largo de un periodo de tiempo extendido segun un perfil predeterminado. Dicha velocidad de liberacion puede proporcionar niveles terapeuticamente eficaces del agente durante un periodo de tiempo prolongado y proporcionar asf un periodo mas largo de respuesta farmacologica a la vez que se minimizan los efectos secundarios, comparado con las formas farmaceuticas de liberacion rapida convencionales. Dichos periodos mas largos de respuesta proporcionan muchos beneficios inherentes que no se logran con las preparaciones de liberacion inmediata, de actuacion corta.
En algunas realizaciones, las formas farmaceuticas solidas descritas en la presente memoria se formulan como formas farmaceuticas orales de liberacion retardada con recubrimiento enterico, es decir, como una forma farmaceutica oral de una composicion farmaceutica como se describe en la presente memoria, que usa un recubrimiento enterico para realizar la liberacion en el intestino delgado o intestino grueso. En un aspecto, la forma farmaceutica con recubrimiento enterico es un comprimido por compresion o moldeado o extruido/molde (recubierto o no recubierto) que contiene granulos, polvos, microgranulos, perlas o partfculas del principio activo y/u otros componentes de la composicion, que estan ellos mismos recubiertos o no recubiertos. En un aspecto, la forma farmaceutica oral con recubrimiento enterico esta en forma de una capsula que contiene microgranulos, perlas o granulos.
Se usan tecnicas de recubrimiento convencionales tales como recubrimiento por pulverizacion o en paila para aplicar los recubrimientos. El espesor del recubrimiento debe ser suficiente para asegurar que la forma farmaceutica permanece intacta hasta llegar al sitio deseado de suministro topico en el tracto intestinal.
En otras realizaciones, las formulaciones descritas en la presente memoria se suministran usando una forma farmaceutica pulsatil. Una forma farmaceutica pulsatil es capaz de proporcionar uno o mas pulsos de liberacion inmediata en tiempos predeterminados despues de un tiempo de descanso controlado o en sitios espedficos. Las formas farmaceuticas pulsatiles de ejemplo y metodos para su fabricacion se describen en las patentes de EE.UU. n° 5.011.692, 5.017.381, 5.229.135, 5.840.329 y 5.837.284. En algunas realizaciones, la forma farmaceutica pulsatil incluye al menos dos grupos de partfculas (es decir, multipartfculas) que contiene cada uno la formulacion descrita en la presente memoria. El primer grupo de partfculas proporciona una dosis sustancialmente inmediata del compuesto activo tras ingerirlo un marnffero. El primer grupo de partfculas puede estar no recubierto o puede incluir un recubrimiento y/o sellado. En un aspecto, el segundo grupo de partfculas comprende partfculas recubiertas. El recubrimiento en el segundo grupo de partfculas proporciona un retraso de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 7 horas despues de la ingestion antes de la liberacion de la segunda dosis. Los recubrimientos adecuados para composiciones farmaceuticas se describen en la presente memoria o en la tecnica.
En algunas realizaciones, se proporcionan formulaciones farmaceuticas que incluyen partfculas de un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y al menos un agente de dispersion o agente de suspension para administracion oral a un sujeto. Las formulaciones pueden ser polvos y/o granulos para suspension, y tras la mezcla con agua, se obtiene una suspension sustancialmente uniforme.
En un aspecto, las formas farmaceuticas de formulaciones lfquidas para administracion oral estan en forma de suspensiones acuosas seleccionadas del grupo que incluye, pero no se limita a dispersiones, emulsiones, soluciones, elixires, geles y jarabes orales acuosos farmaceuticamente aceptables. Vease, p. ej., Singh et al.,
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Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2a Ed., pag. 754-757 (2002). Ademas de las partfculas del compuesto de formula (I), las formas farmaceuticas Kquidas incluyen aditivos, tales como (a) agentes disgregantes; (b) agentes de dispersion; (c) agentes humectantes; (d) al menos un conservante, (e) agentes potenciadores de la viscosidad; (f) al menos un agente edulcorante, y (g) al menos un agente de sabor. En algunas realizaciones, las dispersiones acuosas pueden incluir ademas un inhibidor cristalino.
Las formulaciones bucales que incluyen un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se administran usando una variedad de formulaciones conocidas en la materia. Por ejemplo, dichas formulaciones incluyen, pero no se limitan a las de las patentes de EE.UU. n° 4.229.447, 4.596.795, 4.755.386, y 5.739.136. Ademas, las formas farmaceuticas bucales descritas en la presente memoria pueden incluir ademas un vehnculo polimerico bioerosionable (hidrolizable) que tambien sirve para adherir la forma farmaceutica a la mucosa oral. Para la administracion bucal o sublingual, las composiciones pueden tener forma de comprimidos, pastillas para chupar, o geles formulados de forma convencional.
En algunas realizaciones los compuestos de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se preparan como formas farmaceuticas transdermicas. En una realizacion, las formulaciones transdermicas descritas en la presente memoria incluyen al menos tres componentes: (1) una formulacion de un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables; (2) un potenciador de la penetracion; y (3) un adyuvante acuoso. En algunas realizaciones, las formulaciones transdermicas incluyen componentes adicionales tales como, pero no limitados a agentes gelificantes, cremas y bases de pomada. En algunas realizaciones, la formulacion transdermica incluye ademas un material de respaldo tejido o no tejido para potenciar la absorcion y prevenir la eliminacion de la formulacion transdermica de la piel. En otras realizaciones, las formulaciones transdermicas descritas en la presente memoria pueden mantener un estado saturado o supersaturado para promover la difusion en la piel.
En un aspecto, las formulaciones adecuadas para la administracion transdermica de compuestos descritos en la presente memoria, usan dispositivos de suministro transdermico y parches de suministro transdermico y pueden ser emulsiones lipofilas o soluciones acuosas, tamponadas, disueltos y/o dispersos en un polfmero o un adhesivo. En un aspecto, dichos parches estan construidos para el suministro continuo, pulsatil o segun demanda de los agentes farmaceuticos. Ademas, tambien el suministro transdermico de los compuestos descritos en la presente memoria se puede llevar a cabo por medio de parches iontoforeticos y similares. En un aspecto, los dispositivos transdermicos estan en forma de un vendaje que comprende un elemento de soporte, un deposito que contiene el compuesto opcionalmente con vehfculos, opcionalmente una barrera que controla la velocidad para suministrar el compuesto a la piel del hospedante a una velocidad controlada y predeterminada a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
En un aspecto, un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se formula en una composicion farmaceutica adecuada para inyeccion intramuscular, subcutanea o intravenosa. En un aspecto, formulaciones adecuadas para inyeccion intramuscular, subcutanea o intravenosa incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas, esteriles, fisiologicamente aceptables y polvos esteriles para reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables esteriles. Los ejemplos de excipientes, diluyentes, disolventes o vehfculos acuosos o no acuosos, incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, cremophor y similares), aceites vegetales y esteres organicos, tales como oleato de etilo. En algunas realizaciones, las formulaciones adecuadas para inyeccion subcutanea contienen aditivos tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y de dispersion. La absorcion prolongada de la forma farmaceutica inyectable se puede realizar mediante el uso de agentes que retrasan la absorcion, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
Para inyecciones intravenosas, los compuestos descritos en la presente memoria se formulan en soluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiologicamente compatibles tales como solucion de Hank, solucion de Ringer o tampon salino fisiologico.
Para la administracion transmucosa, se usan en la formulacion penetrantes adecuados para que la barrera sea permeada. Dichos penetrantes son en general conocidos en la tecnica. Para otras inyecciones parenterales, las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas o no acuosas, preferiblemente con tampones o excipientes fisiologicamente compatibles. Dichos excipientes son conocidos.
Las inyecciones parenterales pueden implican la inyeccion de bolo o infusion continua. Las formulaciones para inyeccion se pueden presentar en forma farmaceutica unitaria, p. ej., en ampollas o recipientes de multiples dosis, con un conservante anadido. La composicion farmaceutica descrita en la presente memoria puede estar en cualquier forma adecuada para la inyeccion parenteral como suspensiones, soluciones o emulsiones esteriles en vehfculo aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulacion tales como agentes de suspension, estabilizantes y/o dispersion. En un aspecto, el principio activo esta en forma de polvo para constitucion con un vehfculo adecuado, p. ej., agua esteril exenta de pirogenos, antes de usar.
En algunas realizaciones, se pueden usar sistemas de suministro de compuestos farmaceuticos tales como, por ejemplo, liposomas y emulsiones. En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en la presente
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memoria tambien pueden incluir un poKmero mucoadhesivo, seleccionado de, por ejemplo, carboximetilceluosa, carbomero (polfmero de acido acnlico), poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, policarbofilo, copoKmero de acido acnlico/acrilato de butilo, alginato sodico y dextrano
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en la presente memoria se pueden administrar por via topica y se pueden formular en una variedad de composiciones administrables por via topica, tales como soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, bastoncillos medicinales, balsamos, cremas o pomadas. Dichos compuestos farmaceuticos contienen solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.
Metodos de administracion y regfmenes de tratamiento
En una realizacion los compuestos de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se usan en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades o afecciones en un mairnfero que se beneficianan de una reduccion de la actividad del receptor de estrogeno. Los usos medicos descritos en la presente memoria son para el tratamiento de cualquier enfermedad o afeccion descrita en la presente memoria, en un mairnfero que necesite dicho tratamiento, que implica la administracion de composiciones farmaceuticas que incluyen al menos un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, o una sal farmaceuticamente aceptable, metabolito activo, profarmaco o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, en cantidades terapeuticamente eficaces a dicho mairnfero.
En algunas realizaciones, las composiciones que contienen el o los compuestos descritos en la presente memoria se administran para tratamientos profilacticos y/o terapeuticos. En algunas aplicaciones terapeuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya padece una enfermedad o afeccion, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente al menos uno de los smtomas de la enfermedad o afeccion. Las cantidades eficaces para este uso dependen de la gravedad y evolucion de la enfermedad o afeccion, terapia previa, estado de salud del paciente, peso y respuesta a los farmacos, y el criterio del medico que atiende. Las cantidades terapeuticamente eficaces se determinan opcionalmente por metodos que incluyen, pero no se limitan a un ensayo clmico de aumento de la dosis.
En aplicaciones profilacticas, las composiciones que contienen los compuestos descritos en la presente memoria se administran a un paciente susceptible a o en riesgo de otra forma de tener una enfermedad, trastorno o afeccion particular. Dicha cantidad se define como una “cantidad o dosis profilacticamente eficaz”. En este uso, las cantidades precisas tambien dependen del estado de salud, peso del paciente y similares. Cuando se usa en un paciente, las cantidades eficaces para este uso dependeran de la gravedad y el curso de la enfermedad, trastorno o afeccion, terapia previa, estado de salud del paciente y respuesta a los farmacos, y el criterio del medico que trata. En un aspecto, los tratamientos profilacticos incluyen administrar a un marnffero, que previamente ha experimentado al menos un smtoma de la enfermedad que se esta tratando y actualmente esta en remision, una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, con el fin de prevenir la vuelta de los smtomas de la enfermedad o afeccion.
En algunas realizaciones en donde la afeccion del paciente no mejora, segun criterio de medico, la administracion de los compuestos es administracion cronica, es decir, durante un periodo de tiempo prolongado, que incluye la duracion completa de la vida del paciente con el fin de mejorar o controlar de otra forma o limitar los smtomas de la enfermedad o afeccion del paciente.
En algunas realizaciones en donde el estado del paciente mejora, la dosis del farmaco que se esta administrando se puede reducir temporalmente o suspender temporalmente durante un determinado periodo de tiempo (es decir, un “periodo de descanso”). En realizaciones espedficas, la duracion del periodo de descanso es entre 2 dfas y 1 anos, que incluye, solo a modo de ejemplo, 2 dfas, 3 dfas, 4 dfas, 5 dfas, 6 dfas, 7 dfas, 10 dfas, 12 dfas, 15 dfas, 20 dfas, 28 dfas, o mas de 28 dfas. La reduccion de la dosis durante un periodo de descanso es, solo a modo de ejemplo, de 10%-100%, incluyendo, solo a modo de ejemplo, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, y 100%.
Una vez que se ha producido la mejora de las afecciones del paciente, se administra una dosis de mantenimiento, si es necesario. Posteriormente, en realizaciones espedficas, la dosis o frecuencia de administracion, o ambas, se reducen, en funcion de los smtomas, a un nivel en el que se retiene la mejora de la enfermedad, trastorno o afeccion. Sin embargo, en algunas realizaciones, el paciente requiere el tratamiento intermitente a largo plazo, tras cualquier recurrencia de los smtomas.
La cantidad de un agente dado que corresponde a dicha cantidad vana dependiendo de factores tales como el compuesto particular, enfermedad, afeccion y su gravedad, identidad (p. ej., peso, sexo) del sujeto u hospedante que necesita tratamiento, pero, no obstante, se puede determinar segun las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo, p. ej., el agente espedfico que se administra, la via de administracion, la afeccion que se esta tratando y el sujeto u hospedante que se esta tratando.
Sin embargo, en general, las dosis usadas para el tratamiento humano adulto estan tfpicamente en el intervalo de 0,01 mg - 5000 mg al dfa. En un aspecto, las dosis usadas para el tratamiento humano adulto son de
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aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg al dfa. En una realizacion, la dosis deseada se presenta convenientemente en una sola dosis o en dosis individuales administrados simultaneamente o a intervalos adecuados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o mas subdosis al dfa.
En una realizacion, las dosis diarias adecuadas para el compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, descrito en la presente memoria son de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. En algunas realizaciones, la dosis diaria o la cantidad de principio activo en la forma farmaceutica son menores o mayores que los intervalos indicados en la presente memoria, basado en una serie de variables en relacion con el regimen de tratamiento individual. En diferentes realizaciones, la dosis diaria y unitaria se alteran dependiendo de una serie de variables que incluyen, pero no se limitan a la actividad del compuesto usado, la enfermedad o afeccion que se va a tratar, el modo de administracion, los requisitos del sujeto individual, la gravedad de la enfermedad o afeccion que se va a tratar y el criterio del profesional medico.
La toxicidad y eficacia terapeutica de dichos regfmenes terapeuticos se determinar por procedimientos farmaceuticos convencionales en cultivos celulares o animales experimentales, incluyendo, pero no limita a la determinacion de la DL50 y DE50. La relacion de dosis entre los efectos toxicos y terapeuticos es el mdice terapeutico y se expresa como la relacion entre DL50 y DE50. En algunas realizaciones, los datos obtenidos de los ensayos de cultivo celular y estudios con animales se usan en la formulacion del intervalo de dosis diario terapeuticamente eficaz y/ola cantidad de dosis unitaria terapeuticamente eficaz para usar en animales, incluyendo seres humanos. En algunas realizaciones, la cantidad de dosis diaria de los compuestos descritos en la presente memoria esta dentro de un intervalo de concentraciones en la circulacion que incluye la DE50 con toxicidad minima. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis diaria y/o la cantidad de dosis unitaria vanan dentro de este intervalo dependiendo de la dosis usada y la via de administracion usada.
Tratamientos de combinacion
En algunos casos, es adecuado administrar al menos un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en combinacion con uno o mas de otros agentes terapeuticos.
En una realizacion, la eficacia terapeutica de uno de los compuestos descritos en la presente memoria es potenciada por la administracion de un adyuvante (es decir, por sf mismo el adyuvante puede tener beneficio terapeutico mmimo, pero en combinacion con otro agente terapeutico, se potencia el beneficio terapeutico general al paciente). O, en algunas realizaciones, el beneficio experimentado por un paciente aumenta administrando uno de los compuestos descritos en la presente memoria con otro agente terapeutico (que tambien incluye un regimen terapeutico) que tambien tiene beneficio terapeutico.
En una realizacion espedfica, un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, es para la coadministracion con un segundo agente terapeutico, en donde el compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y el segundo agente terapeutico modulan diferentes aspectos de la enfermedad, trastorno o afeccion que se esta tratando, proporcionando asf un mayor beneficio global que la administracion de cualquiera de los agentes terapeuticos solo.
En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, trastorno o afeccion que se esta tratando, el beneficio global experimentado por el paciente puede ser simplemente aditivo de los dos agentes terapeuticos o el paciente puede experimentar un beneficio sinergico.
En algunas realizaciones, se usaran diferentes dosis terapeuticamente eficaces de los compuestos descritos en la presente memoria en la formulacion de la composicion farmaceutica y/o en los regfmenes de tratamiento, cuando se administren los compuestos descritos en la presente memoria en combinacion con uno o mas agentes adicionales, tales como un farmaco terapeuticamente eficaz adicional, un adyuvante o similares. Las dosis terapeuticamente eficaces de farmacos y otros agentes para usar en regfmenes de tratamiento de combinacion se pueden determinar por medios similares a los expuestos en lo que antecede para los propios compuestos activos. Ademas, los usos medicos descritos en la presente memoria abarcan el uso de dosis metronomicas, es decir, proporcionar dosis menores, mas frecuentes, con el fin de minimizar efectos secundarios toxicos. En algunas realizaciones, un regimen de tratamiento de combinacion abarca regfmenes de tratamiento en los que la administracion de un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se inicia antes, durante o despues de tratamiento con un segundo agente descrito en la presente memoria, y continua hasta cualquier momento durante el tratamiento con el segundo agente o despues de terminar el tratamiento con el segundo agente. Tambien incluye tratamiento en los que un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y el segundo agente que se esta usando en combinacion, se administran simultaneamente o en tiempos diferentes y/o con intervalos de dosis decrecientes o crecientes durante el periodo de tratamiento. El tratamiento de combinacion incluye ademas tratamientos periodicos que empiezan y se detienen en diferentes tiempos para ayudar al tratamiento clmico del paciente.
Se entiende que la pauta posologica para tratar, prevenir o mejorar el o las afecciones para las que se busca alivio, se modifica segun una variedad de factores (p. ej., la enfermedad, trastorno o afeccion que padece el sujeto; la
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edad, peso, sexo, dieta y afeccion medica del sujeto). Por lo tanto, en algunos casos, la pauta posologica realmente usada vana y, en algunas realizaciones, se desvfa de las pautas posologicas expuestas en la presente memoria.
Para las terapias de combinacion descritas en la presente memoria, las dosis de los compuestos coadministrados puede variar dependiendo del tipo de cofarmaco usado, del farmaco espedfico usado, de la enfermedad o afeccion que se esta tratando, etc. En realizaciones adicionales, cuando se coadministra con uno o mas de otros agentes terapeuticos, el compuesto proporcionado en la presente memoria se administra bien simultaneamente con el uno o mas de otros agentes terapeuticos, o de forma secuencial.
En terapias de combinacion, los multiples agentes terapeuticos (uno de los cuales es uno de los compuestos descritos en la presente memoria) se administran en cualquier orden o incluso simultaneamente. Si la administracion es simultanea, los multiples agentes terapeuticos, solo a modo de ejemplo, se proporcionan en una forma unificada unica o en multiples formas (p. ej., como una sola pfldora o como dos pfldoras separadas).
Los compuestos de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, asf como las terapias de combinacion, se administran antes, durante o despues de la aparicion de una enfermedad o afeccion, y el momento de administrar la composicion que contiene un compuesto vana. Por lo tanto, en una realizacion, los compuestos descritos en la presente memoria se usan como tratamiento profilactico y se administran de forma continua a sujetos con tendencia a desarrollar afecciones o enfermedades con el fin de prevenir la aparicion de la enfermedad o afeccion. En otra realizacion, los compuestos y composiciones se administran a un sujeto durante o tan pronto como sea posible despues del inicio de los smtomas. En realizaciones espedficas, un compuesto descrito en la presente memoria se administra tan pronto como es factible despues de detectarse o sospecharse el inicio de una enfermedad o afeccion, y durante un periodo de tiempo necesario para el tratamiento de la enfermedad. En algunas realizaciones, la duracion requerida para el tratamiento vana y la duracion del tratamiento se ajusta para adecuarse a las necesidades espedficas de cada sujeto. Por ejemplo, en realizaciones espedficas, un compuesto descrito en la presente memoria o una formulacion que contiene el compuesto se administra durante al menos 2 semanas, de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 5 anos.
Agente de ejemplo para usar en terapia de combinacion.
En algunas realizaciones, el tratamiento de afecciones o enfermedades dependientes del receptor de estrogeno o mediadas por el receptor de estrogeno, tales como trastornos proliferativos, que incluyen el cancer, comprende la administracion a un marnffero de un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en combinacion con al menos un agente terapeutico adicional.
En algunas realizaciones, un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se combina con terapia bloqueadora de hormonas, quimioterapia, radioterapia, anticuerpos monoclonales o combinaciones de las mismas.
La terapia bloqueadora de hormonas incluye el uso de agente que bloquean la produccion de estrogenos o bloquean los receptores de estrogenos. En algunas realizaciones, la terapia bloqueadora de hormonas incluye el uso de moduladores del receptor de estrogeno y/o inhibidores de aromatasa. Los moduladores del receptor de estrogeno incluyen derivados de trifeniletileno (p. ej., tamoxifeno, toremifeno, droloxifeno, 3-hidroxitamoxifeno, idoxifeno, TAT- 59 (un derivado fosforilado de 4-hidroxitamoxifeno) y GW5638 (un derivado de acido carboxflico del tamoxifeno)); moduladores del receptor de estrogeno no esteroideos (p. ej., raloxifeno, LY353381 (SERM3) y LY357489); moduladores del receptor de estrogeno esteroideos (p. ej., ICI-182.780). Los inhibidores de aromatasa incluyen inhibidores de aromatasa esteroideos e inhibidores de aromatasa no esteroideos. Los inhibidores de aromatasa esteroideos incluyen, pero no se limitan a inhibidores tales como exemestano. Los inhibidores de aromatasa no esteroideos incluyen, pero no se limitan a inhibidores tales como anastrozol y letrozol.
La quimioterapia incluye el uso de agentes antineoplasicos.
Los anticuerpos monoclonales incluyen, pero no se limitan atrastuzumab (Herceptin).
En algunas realizaciones, el al menos un agente terapeutico adicional para usar en combinacion con los compuestos de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, incluye uno o mas de los siguientes: abiraterona; abarelix; adriamicina; aactinomicina; acivicina; aclarubicina; hidrocloruro de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleukina; alemtuzumab; alopurinol; alitretinoina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; acido aminolevulmico; amifostina; amsacrina; anastrozol; antramicina; aprepitant; trioxido de arsenico; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; hidrocloruro de
bendamustina; benzodepa; bevacizumab; bexaroteno; bicalutamida; hidrocloruro de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; bleomicina; sulfato de bleomicina; bortezomib; brequinar de sodio; bropirimina; busulfan; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; hidrocloruro de carubicina;
carzelesina; capecitabina; cedefingol; cetuximab; chlorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cladribina; clofarabina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dasatinib; hidrocloruro de daunorubicina; dactinomicina; darbepoetin alfa; decitabina; degarelix; denileukina diftitox; dexormaplatino; hidrocloruro de
dexrazoxano; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; docetaxel; doxorubicina; hidrocloruro de
doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato;
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hidrocloruro de eflornitina; elsamitrucina; eltrombopag olamina; enloplatino; enpromato; epipropidina; hidrocloruro de epirubicina; epoetina alfa; erbulozol; hidrocloruro de erlotinib; hidrocloruro de esorubicina; estramustina; fosfato de sodio y estramustina; etanidazol; etoposido; fosfato de etoposido; etoprina; everolimus; exemestano; hidrocloruro de fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina de sodio; fulvestrant; gefitinib; gemcitabina; hidrocloruro de gemcitabina; gemcitabina-cisplatino; gemtuzumab ozogamicina; acetato de goserelina; acetato de histrelina; hidroxiurea; hidrocloruro de idarubicina; ifosfamida; iimofosina; ibritumomab tiuxetan; idarubicina; ifosfamida; mesilato de imatinib; imiquimod; interleuquina I1 (incluyendo interleuquina II recombinante, o rlL2), interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa-n1; interferon alfa-n3; interferon beta-1 a; interferon gamma-1 b; iproplatino; hidrocloruro de irinotecan; ixabepilona; acetato de lanreotida; lapatinib; lenalidomida; letrozol; acetato de leuprolida; leucovorina de calcio; acetato de leuprolida; levamisol; citarabina liposomal; hidrocloruro de liarozol; lometrexol de sodio; lomustina; hidrocloruro de losoxantrona; masoprocol; maitansina; hidrocloruro de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalan; menogarilo; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato de sodio; metoxsalen; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina C; mitosper; mitotano; hidrocloruro de mitoxantrona; acido micofenolico; fenpropionato de nandrolona; nelarabina; nilotinib; nocodazol; nofetumomab; nogalamicina; ofatumumab; oprelvekin; ormaplatino; oxaliplatino; oxisuran; paclitaxel; palifermina; hidrocloruro de palonosetron; pamidronato; pegfilgrastim; pemetrexed de disodio; pentostatina; panitumumab; hidrocloruro de pazopanib; pemetrexed de disodio; plerixafor; pralatrexato; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobroman; piposulfan; hidrocloruro de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfimer de sodio; porfiromicina; prednimustina; hidrocloruro de procarbazina; puromicina; hidrocloruro de puromicina; pirazofurina; quinacrina; hidrocloruro de raloxifeno; rasburicasa; vacuna bivalente de HPV recombinante; vacuna tetravalente de HPV recombinante; riboprina; rogletimida; rituximab; romidepsina; romiplostim; safingol; hidrocloruro de safingol; sargramostim; semustina; simtrazeno; sipuleucel-T; sorafenib; sparfosato de sodio; sparsomicina; hidrocloruro de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; streptonigrina; estreptozocina; sulofenur; malato de sunitinib; talisomicina; citrato de tamoxifeno; tecogalan de sodio; tegafur; hidrocloruro de teloxantrono; temozolomida; temoporfina; temsirolimus; teniposido; teroxirona; testolactona; talidomida; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; hidrocloruro de topotecan; toremifeno; tositumomab y I-131 yoduro de tositumomab; trastuzumab; acetato de trestolona; tretinoina; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; hidrocloruro de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; valrubicina; vapreotida; verteporfina; vinblastina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorinostat; vorozol; zeniplatino; zinostatina; acido zoledronico; o hidrocloruro de zorubicina.
En algunas realizaciones, el al menos un agente quimioterapeutico adicional se selecciona, solo a modo de ejemplo, de alemtuzumab, trioxido de arsenico, asparaginasa (pegilada o no), bevacizumab, cetuximab, compuestos basados en platino tales como cisplatino, cladribina, daunorubicina/doxorubicina/idarubicina, irinotecan, fludarabina, 5- fluorouracilo, gemtuzumab, metotrexato, taxol, temozolomida, tioguanina, o clases de farmacos que incluyen hormonas (un antiestrogeno, un antiandrogeno o analogos de la hormona liberadora de gonadotropina, interferones tales como interferon alfa, mostazas nitrogenadas tales como busulfan o melfalan o mecloretamina, retinoides tales como tretinoina, inhibidores de topoisomerasa tales como irinotecan o topotecan, inhibidores de tirosina quinasa tales como gefinitinib o imatinib, o agentes para tratar signos o smtomas inducidos por dicha terapia que incluyen el alopurinol, filgrastim, granisetron/ondansetron/palonosetron, dronabinol.
En un aspecto, el compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se administra o formula en combinacion con uno o mas agentes antineoplasicos. En algunas realizaciones, uno o mas de los agentes antineoplasicos son agentes proaopototicos. Los ejemplos de agentes antineoplasicos incluyen, pero no se limitan a cualquiera de los siguientes: gossipol, genasense, polifenol E, clorofusina, acido retinoico todo trans (ATRA), briostatina, tligando inductor de apoptosis relacionado con el factor de necrosis tumoral (TRAILO), 5-aza-2'- desoxicitidina, acido retinoico todo trans, doxorubicina, vincristina, etoposido, gemcitabina, imatinib, geldanamicina, 17-N-Alilamino-17-desmetoxigeldanamicina (17-AAG), flavopiridol, LY294002, bortezomib, trastuzumab, BAY 117082, PKC412, o PD184352, paclitaxel, y analogos de paclitaxel. Los compuestos que tienen la cadena principal de taxano basica como caractenstica estructural comun, tambien han mostrado la capacidad de detener las celulas en las fases G2-M debido a los microtubulos estabilizados y pueden ser utiles para tratar el cancer en combinacion con los compuestos descritos en la presente memoria.
Ejemplos adicionales de agentes antineoplasicos para usar en combinacion con los compuestos de formula (VI),
(VIII) , (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, incluyen inhibidores de la senalizacion de protema quinasa activada por mitogenos, p. ej., U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmannina, o LY294002; inhibidores de Syk; inhibidores de mTOR; y anticuerpos (p. ej., rituxan).
Ejemplos adicionales de agentes antineoplasicos para usar en combinacion los compuestos de formula (VI), (VIII),
(IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, incluyen inhibidores de aromatasa. Los inhibidores de aromatasa incluyen inhibidores de aromatasa esteroideos e inhibidores de aromatasa no esteroideos. Los inhibidores de aromatasa esteroideos incluyen, pero no se limitan a exemestano. Los inhibidores de aromatasa no esteroideos incluyen, pero no se limitan a inhibidores tales como anastrozol y letrozol.
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Otros agentes antineoplasicos mas para usar en combinacion con los compuestos de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, incluyen agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales, u hormonas, p. ej., mostazas nitrogenadas (p. ej., mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucilo, etc.), sulfonatos de alquilo (p. ej., busulfano), nitrosoureas (p. ej., carmustina, lomusitna, etc.), o triazenos (decarbazina, etc.). Los ejemplos de antimetabolitos incluyen, pero no se limitan a analogo de acido folico (p. ej., metotrexato), o analogos de pirimidina (p. ej., citarabina), analogos de purina (p. ej., mercaptopurina, tioguanina, pentostatina).
Los ejemplos de productos naturales para usar en combinacion con los compuestos de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, incluyen, pero no se limitan a alcaloides de la vinca (p. ej., vinblastina, vincristina), epipodofilotoxinas (p. ej., etoposido), antibioticos (p. ej., daunorubicina, doxorubicina, bleomicina), enzimas (p. ej., L-asparaginasa), o modificadores de la respuesta biologica (p. ej., interferon alfa).
Los ejemplos de agentes alquilantes para usar en combinacion con los compuestos de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, incluyen, pero no se limitan a mostazas nitrogenadas (p. ej., mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucilo, melfalan, etc.), etilenimina y metilmelaminas (p. ej., hexametilmelamina, tiotepa), sulfonatos de alquilo (p. ej., busulfan), nitrosoureas (p. ej., carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, etc.), o triazenos (decarbazina, etc.).
En algunas realizaciones, compuestos de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se usan para tratar el cancer en combinacion con: un segundo antiestrogeno (p. ej., tamoxifeno), un antiandrogeno (p. ej., bicalutamida, flutamida), un analogo de la hormona liberadora de gonadotropina (p. ej., leuprolida).
Otros agentes que se pueden usar en los metodos y composiciones descritos en la presente memoria para el tratamiento o prevencion del cancer incluyen complejos de coordinacion de platino (p. ej., cisplatino, carboplatino), antracenodiona (p. ej., mitoxantrona), urea sustituida (p. ej., hidroxiurea), derivado de metil-hidrazina (p. ej., procarbazina), supresores adrenocorticales (p. ej., mitotana, aminoglutetimida).
Los ejemplos de agentes antineoplasicos que actuan deteniendo las celulas en las fases G2-M debido a los microtubulos estabilizados incluyen, sin limitacion, los siguientes farmacos comercializados y farmacos en desarrollo: erbulozol, dolastatina 10, isetionato de mivobulina, vincristina, NSC-639829, discodermolida, ABT-751, altoritrinas (tales como altoritrina A y altoritrina C), espongistatinas (tales como espongistatina 1, espongistatina 2, espongistatina 3, espongistatina 4, espongistatina 5, espongistatina 6, espongistatina 7, espongistatina 8, y espongistatina 9), hidrocloruro de cemadotina, epotilonas (tales como epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D, epotilona E, epotilona F, N-oxido de epotilona B, N-oxido de epotilona A, 16-aza-epotilona B, 21-aminoepotilona B, 21-hidroxiepotilona D, 26-fluoroepotilona, auristatina PE, soblidotina, sulfato de vincristina, criptoficina 52, vitilevuamida, tubulisina A, canadensol, centaureidina, oncocidina A1 fijianolida B, laulimalida, narcosina, nascapina, hemiasterlina, vanadocena acetilacetonato, indanocina eleuterobinas (tales como desmetileleuterobina, desaetileleuterobina, isoeleuherobina A, y z-eleuterobina), caribaeosida, caribaeolina, halicondrina B, diazonamida A, tacalonolida A, diozostatina, (-)-fenilahistina, mioseverina B, resverastatina-fosfato de sodio.
En un aspecto, un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se coadministra con agentes tromboltticos (p. ej., alteplasa anistreplasa, estreptoquinasa, uroquinasa, o activadortisular del plasminogeno), heparina, tinzaparina, warfarina, dabigatran (p. ej., etexilato de dabigatran), inhibidores de factor Xa (p. ej., fondaparinux, draparinux, rivaroxaban, DX-9065a, otamixaban, LY517717, o YM150), ticlopidina, clopidogrel, CS-747 (prasugrel, LY640315), ximelagatran, o BIBR 1048.
En algunas realizaciones, un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se usa en combinacion con agente antiemeticos para tratar nauseas o emesis, que pueden ser resultado del uso de un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, agente o agentes antineoplasicos y/o terapia con radiacion.
Los agentes antiemeticos incluyen, pero no se limitan a: antagonistas del receptor de neuroquinina-1, antagonistas del receptor 5HT3 (tales como ondansetron, granisetron, tropisetron, palonosetron, y zatisetron), agonistas del receptor GABAb (tales como baclofeno), corticosteroides (tales como dexametasona, prednisona, prednisolona, u otros), antagonistas de dopamina (tales como, pero no limitado a domperidona, droperidol, haloperidol, clorpromazina, prometazina, proclorperazina, metoclopramida), antihistaminas (antagonistas del receptor de histamina H1, tales como, pero no limitado a ciclizina, difenhidramina, dimenhidrinato, meclizina, prometazina, hidroxizina), canabinoides (tales como, pero no limitados a cannabis, marinol, dronabinol), y otros (tales como, pero no limitados a trimetobenzamida; ginger, emetrol, propofol).
En algunas realizaciones, un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se usa en combinacion con un agente util en el tratamiento de la anemia. Dicho agente de tratamiento de la anemia es, por ejemplo, un activador del receptor de eritropoyesis (tal como epoetina-a).
En algunas realizaciones, un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se usa en combinacion con un agente util en el tratamiento de la neutropenia. Los ejemplos de agentes utiles en el tratamiento de la neutropenia incluyen, pero no se limitan a factor de crecimiento hematopoyetico que
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regula la produccion y funcion de neutrofilos tales como un factor estimulador de la colonia de granulocitos humano, (G-CSF). Los ejemplos de un G-CSF incluyen filgrastim.
En algunas realizaciones, un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se administra con corticosteroides. Los corticosteroides incluyen, peso no se limitan a: betametasona, prednisona, alclometasona, aldosterona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, cortisona, cortivazol, deflazacort, deoxicorticosterona, desonida, desoximetasona, desoxicortona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, fluclorolona, fludrocortisona, fludroxicortida, flumetasona, flunisolida, acetonido de fluocinolona, fluocinonida, fluocortina, fluocortolona, fluorometolona, fluperolona, fluprednideno, fluticasona, formocortal, halcinonida, halometasona, hidrocortisona/cortisol, aceponato de hidrocortisona, buteprato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, loteprednol, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, aceponato de metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisona/prednisolona, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, y ulobetasol.
En una realizacion, un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se administra a un marnffero en combinacion con un farmaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE). Los AINE incluyen, pero no se limitan a: aspirina, acido salidlico, acido gentfsico, salicilato de colina y magnesio, salicilato de colina, salicilato de colina y magnesio, salicilato de colina, salicilato de magnesio, salicilato de sodio, diflunisal, carprofeno, fenoprofeno, fenoprofeno de calcio, flurobiprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, nabutona, ketolorac, ketorolac trometamina, naproxeno, oxaprozina, diclofenaco, etodolaco, indometacina, sulindac, tolmetina, meclofenamato, meclofenamato de sodio, acido mefenamicod, piroxicam, meloxicam, inhibidores espedficos de COX-2 (tales como, pero no limitado a celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, CS-502, JTE-522, L-745,337 y NS398).
En algunas realizaciones, un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se coadministra con un analgesico.
En algunas realizaciones, un compuesto de formula (VI), (VIII), (IX) o (X), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, es se usa en combinacion con terapia de radiacion (o radioterapia). La terapia de radiacion es el tratamiento del cancer y otras enfermedades con radiacion ionizante. La terapia de radiacion se puede usar para tratar tumores solidos localizados, tales como canceres de la piel, lengua, laringe, cerebro, mama, prostata, colon, utero y/o cuello uterino. Se puede usar tambien para tratar la leucemia y linfomas (canceres de celulas formadoras de sangre y sistema linfatico, respectivamente).
Una tecnica para suministrar radiacion a celulas de cancer es poner implantes radiactivos directamente en un tumor o cavidad corporal. Esto se llama radioterapia interna (la braquiterapia, irradiacion intersticial e irradiacion intracavitaria son tipos de radioterapia interna). En el uso de radioterapia interna, la dosis de radiacion se concentra en una zona pequena, y el paciente permanece en el hospital unos dfas. La radioterapia interna se usa con frecuencia en canceres de la lengua, utero, prostata, colon y cuello uterino.
El termino "radioterapia" o "radiacion ionizante” incluye todas las formas de radiacion, incluyendo, pero no limitado a la radiacion a, p y y y luz ultravioleta.
Kits/artfculos manufacturados
Para usar en las aplicaciones terapeuticas descritas en la presente memoria, tambien se describen en la presente memoria kits y artfculos manufacturados. Dichos kits pueden comprender un soporte, envase o recipiente que esta compartimentalizado para recibir uno o mas recipientes tales como viales, tubos y similares, comprendiendo cada uno de los recipientes uno de los elementos separados para usar en un metodo descrito en la presente memoria. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, frascos, viales, jeringas y tubos de ensayo. Los recipientes estan formados de cualquier material aceptable, incluyendo, p. ej., vidrio o plastico.
Por ejemplo, el o los recipientes pueden comprender uno o mas compuestos descritos en la presente memoria, opcionalmente en una composicion o en combinacion con otro agente como se describe en la presente memoria. El o los recipientes tienen opcionalmente un puerto de acceso esteril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa de disolucion intravenosa o un vial que tiene un tapon perforable mediante una aguja de inyeccion hipodermica. Dichos kits comprenden opcionalmente un compuesto con una descripcion o etiqueta identificativa o instrucciones relacionadas con su uso en los usos medicos descritos en la presente memoria.
Un kit tfpicamente comprendera uno o mas recipientes adicionales, cada uno con uno o mas de diferentes materiales (tales como reactivos, opcionalmente en forma concentrada y/o dispositivos) convenientes desde el punto de vista comercial y del usuario para usar un compuesto descrito en la presente memoria. Los ejemplos no limitantes de dichos materiales incluyen, pero no se limitan a tampones, diluyentes, filtros, agujas, jeringas; soporte, envase, recipiente, etiquetas de vial y/o tubo que citan el contenido y/o instrucciones de uso, y prospectos con instrucciones de uso. Tfpicamente tambien se incluira un conjunto de instrucciones.
Puede haber o estar asociada con el recipiente una etiqueta. Una etiqueta puede estar sobre un recipiente cuando las letras, numeros u otros caracteres que forman la etiqueta estan unidos, moldeados o grabados en el propio
recipiente; una etiqueta puede estar asociada con un recipiente cuando esta presente dentro de un receptaculo o soporte que contiene tambien el recipiente, p. ej., como un prospecto. Una etiqueta se puede usar para indicar que los contenidos son para usar para una aplicacion terapeutica espedfica. La etiqueta tambien puede indicar instrucciones de uso de los contenidos, tales como los usos medicos descritos en la presente memoria.
5 Ejemplos
Estos ejemplos se proporcionan para fines ilustrativos solo y no limitan el alcance de las reivindicaciones proporcionadas en la presente memoria. Los compuestos que no estan dentro del alcance reivindicado son compuestos de referencia.
Smtesis de compuestos
10 Compuesto intermedio 1
N,2,5-Trimetoxi-N-metilbenzamida
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A una disolucion de acido 2,5-dimetoxibenzoico (6,00 g, 33,0 mmol) en DCM (100 ml) se anadio cloruro de oxalilo (3,6 ml, 41,3 mmol) y despues DMF (0,2 ml). La disolucion se agito a temperatura ambiente durante 2 h, y el 15 disolvente se separo a presion reducida. El material bruto se puso con vado durante 30 min para separar todo el cloruro de oxalilo. A una mezcla del residuo e hidrocloruro de W,0-dimetilhidroxilamina (4,03 g, 41,32 mmol) en DCM (100 ml) a 0°C, se anadio gota a gota trietilamina (6,8 ml, 48,78 mmol). La disolucion se agito a 0°C durante 30 min y despues a temperatura ambiente durante 30 min adicionales. La reaccion se diluyo con DCM (50 ml), se lavo (2x100 ml de H2O, 100 ml de salmuera), se seco sobre Na2SO4, y se concentro a presion reducida. El material bruto se 20 purifico en una columna de gel de sflice para dar la N,2,5-trimetoxi-N-metilbenzamida (7,32 g, 99%) en forma de un aceite transparente que solidifico con el tiempo. RMN 1H (CDCh): 8 7,90 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,58 (s an., 3H), 3,32 (s an., 3H).
Compuesto intermedio 2
1-(2-Hidroxi-5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)fenil)-2-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)fenil)etanona
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Etapa 1: 1-(2,5-Dimetoxifenil)-2-(3-metoxifenil)etanona
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A una mezcla de magnesio (2,88 g, 118 mmol) y yodo (1 cristal) en THF (30 ml) se anadio una porcion de 5 ml de una disolucion de cloruro de 3-metoxibencilo (12,8 ml, 88,1 mmol) en THF (60 ml). La mezcla de reaccion se agito 30 hasta desaparicion del color y se anadio gota a gota la disolucion que quedaba de cloruro de 3-metoxibencilo a lo largo de 45 min. La mezcla se calento a 60°C durante 1 h, se enfrio a 0°C, y despues se anadio a lo largo de 30 min a una disolucion del compuesto intermedio 1 (6,65 g 29,6 mmol) en THF (70 ml) a 0°C. La reaccion se agito durante 30 min a 0°C y se inactivo con salmuera (50 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x100 ml), y los extractos organicos combinados se lavaron (50 ml de salmuera), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a presion 35 reducida para dar la 1-(2,5-dimetoxifenil)-2-(3-metoxifenil)etanona (7,99 g, 95%) en forma de un solido blanco. RMN 1H (CDCla): 8 7,25 (m, 2H), 7,01 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,83 (m, 3H), 4,30 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
Nota: Para otros compuestos sintetizados usando esta reaccion, el tiempo, temperatura, disolvente, concentracion y equivalentes pueden variar dependiendo del reactivo de Grignard usado. Esta reaccion se puede inactivar con HCl y 40 puede necesitar ser purificada por cromatograffa en gel de sflice.
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Etapa 2: 1-(2,5-Dihidroxifenil)-2-(3-hidroxifenil)etanona
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A una disolucion de 1-(2,5-dimetoxifenil)-2-(3-metoxifenil)etanona (3,35 g, 11,7 mmol) en DCM (50 ml) a -78°C, se anadio gota a gota BBr3 (1 M en DCM, 48,0 ml, 48,0 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 0°C, se agito durante 30 min, se volvio a enfriar a -78°C, y despues se inactivo con metanol (15 ml). La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente, se concentro a presion reducida y se purifico en una columna de gel de sflice para dar la 1-(2,5-dihidroxifenil)-2-(3-hidroxifenil)etanona (1,78 g, 62%) en forma de un solido amarillo. RMN 1H (DMSO- da): 8 11,24 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,98 (dd, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,70(m, 3H), 4,24 (s, 2H).
Nota: Para este compuesto u otros compuestos sintetizados usando esta reaccion, se puede usar un procedimiento de tratamiento alternativo: despues de inactivar con metanol, la mezcla de reaccion se lavo (disolucion saturada de NaHCO3 y salmuera), se seco sobre Na2SO4, se concentro a presion reducida, y despues se purifico en una columna de gel de sflice.
Etapa 3: 1-(2-Hidroxi-5-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)fenil)-2-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)fenil)etanona
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A una mezcla de 1-(2,5-dihidroxifenil)-2-(3-hidroxifenil)etanona (1,50 g, 6,15 mmol) y p-toluenosulfonato de piridinio (320 mg, 1,27 mmol) en DCM (40 ml) se anadio 3,4-dihidro-2H-piran (2,65 g, 30,8 mmol) en DCM (6 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h y se diluyo con DCM (100 ml). La disolucion se lavo (2x50 ml de disolucion saturada de NaHCO3, 50 ml de salmuera), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El material bruto se purifico en una columna de gel de sflice para dar la 1-(2-hidroxi-5-((tetrahidro-2H-piran- 2-il)oxi)fenil)-2-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)fenil)etanona (2,42 g, 96%) en forma de un aceite amarillo que solidifico con el tiempo. RMN 1H (CDCh): 8 11,88 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,92 (m, 2H), 5,42 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 1,55-2,07 (m, 12H).
Compuesto intermedio 3
2-(4-Yodofenil)-4-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)fenil)-2H-cromeno
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Etapa 1: 2-(4-Yodofenil)-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)fenil)croman-4-ona
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Una disolucion del compuesto intermedio 2 (2,41 g, 5,84 mmol), 4-yodobenzaldehndo (1,37 g, 5,91 mmol), piperidina (166 mg, 1,95 mmol), y DBU (301 mg, 1,98 mmol) en s-butanol (10 ml) se calento a reflujo. Usando una trampa de Dean-Stark se recogio la mitad (5 ml) del disolvente a lo largo de 45 min, y la reaccion se mantuvo a reflujo sin mas concentracion durante 45 min adicionales. La mezcla de reaccion se enfrio a 90°C, se anadio /'-propanol (10 ml), y la reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y se agito toda la noche. El precipitado resultante se recogio por filtracion para dar la 2-(4-yodofenil)-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)fenil)croman-4- ona (3,17 g, 87%) en forma de un solido blanco. RMN 1H (DMSO-d6): 8 7,63 (d, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,79 (m, 3H), 5,88 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,60 (d, 1H), 3,40-3,80 (m, 4H), 1,551,90 (m, 12H).
Nota: Para este compuesto y otros compuestos sintetizados usando esta reaccion, i) el tiempo de reflujo puede ser mas largo (1-6h), ii) se ha usado eter de petroleo en lugar de isopropanol, iii) el tiempo de agitacion despues de enfriar a temperatura ambiente puede ser mas largo (2-3 dfas), y iv) el producto puede necesitar ser purificado por cromatograffa en gel de sflice.
5 Etapa 2: 3-(3-Hidroxifenil)-2-(4-yodofenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol
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A una disolucion de 2-(4-yodofenil)-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)fenil)croman-4- ona (1,99 g, 3,18 mmol) en THF (40 ml) a 0°C, se anadio gota a gota cloruro de metilmagnesio (3 M en THF, 4,0 ml, 12 mmol). La reaccion se agito a 0°C durante 15 min y se dejo calentar a temperatura ambiente. Despues de agitar 10 durante 2 h, la disolucion se enfrio a 0°C, se inactivo con disolucion saturada de cloruro amonico, y despues se dejo calentar a temperatura ambiente. Se anadieron acetato de etilo (100 ml) y H2O (50 ml), y las capas se separaron. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se concentro a presion reducida, y se purifico en una columna de gel de sflice para dar una espuma blanca (1,75 g). Este material purificado se calento en acido acetico/H2O al 80% (50 ml) durante una noche a 90°C. La disolucion se diluyo con acetato de etilo (100 ml), se lavo (50 ml de H2O, 50 ml de 15 disolucion saturada de NaHCO3, 50 ml de salmuera), y se seco sobre Na2SO4. El disolvente se separo a presion reducida, y el material bruto se purifico en una columna de gel de sflice para dar el 3-(3-hidroxifenil)-2-(4-yodofenil)- 4-metil-2H-cromen-6-ol (0,99 g, 68 %) en forma de un solido de color beige. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,46 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,17 (t, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,70 (m, 4H), 6,51 (s, 2H), 5,90 (s, 1H), 2,03 (s, 3H).
Etapa 3: 2-(4-Yodofenil)-4-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)fenil)-2H-cromeno
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A una disolucion de 3-(3-hidroxifenil)-2-(4-yodofenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol (990 mg, 2,19 mmol) y p- toluenosulfonato de piridinio (115 mg, 0,458 mmol) en DCM (30 ml) se anadio 3,4-dihidro-2H-pirano (1,1 ml, 12 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h, se diluyo con DCM (100 ml), se lavo (100 ml de disolucion saturada de NaHCO3, 2x50 ml de H2O, 50 ml de salmuera), y se seco sobre Na2SO4. El disolvente se 25 separo a presion reducida y el material bruto se purifico en una columna de gel de sflice para dar el 2-(4-yodofenil)- 4-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)fenil)-2H-cromeno (1,30 g, 95%) en forma de una espuma blanca. RMN 1H (DMSO-d6): 8 7,62 (d, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,10 (d, 2H), 6,92 (m, 4H), 6,81 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,04 (d, 1H), 5,43 (m, 1H), 5,36 (s, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,50-1,99 (m, 12H).
Compuesto intermedio 4
30 1-(2,4-Dihidroxifenil)-2-(3-hidroxifenil)etanona
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Una disolucion de resorcinol (3,56 g, 32,3 mmol), acido 2-(3-hidroxifenil)acetico (5,39 g, 35,4 mmol), y complejo de eterato de trifluoruro de boro (12 ml) en tolueno (10 ml) se calento a 90°C durante 2 h. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente, y se anadio una disolucion de acetato sodico en H2O al 12% (17 ml). Despues de 35 agitar durante 3 h, el precipitado resultante se recogio por filtracion para dar la 1-(2,4-dihidroxifenil)-2-(3- hidroxifenil)etanona (4,47 g, 57%) en forma de un solido amarillo. RMN 1H (DMSO-d6): 8 12,57 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,65 (m, 2H), 6,40 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,14 (s, 2H).
Compuesto intermedio 5 1-(2,5-Dimetoxifenil)-2-(3-fluorofenil)etanona
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A una mezcla de magnesio (1,75 g, 72,0 mmol) en eter dietilico (7,8 ml) a 0°C se anadio una porcion (0,5 ml) de una 5 disolucion de cloruro de 3-fluorobencilo (3,25 g, 22,5 mmol) en eter dietilico (30 ml). La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente para asegurar que la reaccion se iniciaba, se volvio a enfriar a 0°C, y se anadio gota a gota el resto de disolucion de cloruro de 3-flurobencilo a lo largo de 2 h. La mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 2 h y despues se anadio a una disolucion del compuesto intermedio 1 (2,15 g, 9,56 mmol) en THF (20 ml) y eter dietflico (40 ml) a 0°C. La disolucion se agito durante 1 h a 0°C, se inactivo con disolucion saturada de cloruro amonico (5 ml) 10 y se dejo calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyo con acetato de etilo (150 ml), se lavo (100 ml de salmuera), se seco sobre Na2SO4, y se concentro a presion reducida. El material bruto se purifico en una columna de gel de sflice para dar la 1-(2,5-dimetoxifenil)-2-(3-fluorofenil)etanona (2,43 g, 93%) en forma de un solido blanco. RMN 1H (CDCla): 8 7,35 (m, 1H), 7,11 (m, 6H), 4,31 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,73 (s, 3H).
Compuesto intermedio 6
15 2-(2-Fluoro-4-yodofenil)-4-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)fenil)-2H-cromeno
imagen87
El compuesto del tttulo se sintetizo como se describe en el compuesto intermedio 3 usando el compuesto intermedio 2 y 2-fluoro-4-yodobenzaldel'ndo como materiales de partida. RMN 1H (DMSO-d6): 8 7,61 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,95 (m, 3H), 6,85 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,45 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 20 3,75 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,40-1,90 (m, 12H).
Compuesto intermedio 7
2-(4-Yodofenil)-4-metil-7-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)fenil)-2H-cromeno
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El compuesto del tftulo se preparo a partir del compuesto intermedio 4 siguiendo la secuencia sintetica indicada para 25 el compuesto intermedio 2 (Etapa 3) y el compuesto intermedio 3. RMN Y (DMSO-d6): 8 7,65 (d, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,90 (m, 3H), 6,63 (m, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,08 (d, 1H), 5,42 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,40-1,90 (m, 12H).
Compuesto intermedio 8
4-(2-(Pirrolidin-1-il)etoxi)benzaldel'ndo
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Una mezcla de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (1,19 g, 8,83 mmol), 4-hidroxibenzaldehndo (1,02 g, 8,33 mmol), y carbonato potasico (2,30 g, 16,7 mmol) en DMF (5 ml) se calento a 60°C durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con H2O y se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron (50 ml de salmuera), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron. El material bruto se purifico en una columna de gel de sflice para dar
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el 4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)benzaldel'ndo (996 mg, 53%). RMN 1H (CDCI3): 8 9,90 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 4,22 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,69 (m, 4H), 1,82 (m, 4H).
Compuesto intermedio 9
(S)-2-(Pirrolidin-1-il)propan-1-ol
imagen90
Una mezcla de (S)-2-aminopropan-1-ol (566 mg, 7,54 mmol), 1,4-dibromobutano, y carbonato potasico (2,09 g, 15,1 mmol) en acetonitrilo (70 ml) se calento a reflujo durante la noche y se dejo enfriar a temperatura ambiente. El solido insoluble se separo por filtracion y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se diluyo con DCM (75 ml) y se lavo (25 ml de disolucion saturada de K2CO3). La fase acuosa se extrajo con DCM (2x25 ml) y los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se separo a presion reducida y se purifico en una columna de gel de sflice para dar el (S)-2-(pirrolidin-1-il)propan-1-ol (630 mg, 65%) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (CDCla): 8 3,63 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,97 (s an., 1H), 2,69 (m, 1H), 2,60 (s an., 4H), 1,72 (s an., 4H), 1,06 (d, 3H).
Compuesto intermedio 10
(R)-2-(Pirrolidin-1-il)propan-1-ol
imagen91
El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el compuesto intermedio 9 usando 1,4-dibromobutano y (R)- 2-aminopropan-1-ol como materiales de partida. RMN 1H (CDCla): 8 3,61 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,97 (s an., 1H), 2,72 (m, 1H), 2,60 (s an., 4H), 1,78 (s an., 4H), 1,06 (d, 3H).
Compuesto intermedio 11 (R)-2-(3-Metilpirrolidin-1-il)etanol
imagen92
Etapa 1: (R)-2-Metilbutano-1,4-diol
imagen93
Una disolucion de (R)-2-metilsuccinato de dimetilo (25 g, 0,16 mol) en THF (200 ml) se anadio gota a gota a una suspension agitada de LAH (11,8 g, 0,31 mol) en THF (500 ml) a 0°C en atmosfera de nitrogeno. La mezcla resultante se agito durante 17 h a temperatura ambiente. Despues de completarse la reaccion, la mezcla se enfrio a 0°C y el exceso de LAH se descompuso por adicion sucesiva de agua (11,8 ml), disolucion acuosa de NaOH al 10% (24 ml) y agua (36 ml). La mezcla despues se agito durante 3 h a temperatura ambiente. Despues de filtrar la mezcla y lavar el solido con eter dietflico, el filtrado y lavados combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vado. El producto resultante (16,7 g, cuant.) se uso directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 3,82-3,73 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,57 (dd, 1H), 3,43 (dd, 1H), 3,10 (ancho, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,64-1,56 (m, 2H), 0,93 (d, 3H).
Etapa 2: Dimetanosulfonato de (R)-2-metilbutano-1,4-diilo
imagen94
A una disolucion de (R)-2-metilbutano-1,4-diol (30 g, 0,29 mol) en DCM (600 ml) se anadio trietilamina (100 ml, 0,72 mol). La disolucion se enfrio a -20°C, y se anadio gota a gota cloruro de metanosulfonilo (49 ml, 0,63 mol) a lo largo de 30 min con agitacion energica, La mezcla resultante se agito durante 1 h adicional mientras la temperatura se mantema entre -20 y -15°C. La mezcla se dejo calentar a 0°C y despues se vertio en disolucion fria de HCl 1 N (100 ml). La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con DCM (100 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con disolucion saturada de NaHCO3, salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacfo. El producto resultante (75,9 g, cuant.) se uso directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (400
MHz, CDCI3): 8 4,41-4,24 (m, 2H), 4,12 (dq, 2H), 3,02 (d, 6H), 2,13 (td, 1H), 1,95 (td, 1H), 1,80-1,65 (m, 1H), 1,07 (d, 3H).
Etapa 3: (R)-2-(3-Metilpirrolidin-1-il)etanol
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5 Una mezcla de dimetanosulfonato de (R)-2-metilbutano-1,4-diilo (30 g, 0,115 mol), 2-aminoetanol (7,0 g, 0,115 mol), y K2CO3 (31,7 g, 0,23 mol) en acetonitrilo (0,9 litros) se calento a reflujo durante 20 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se concentro con vado para dar un residuo (una mezcla de aceite y solido). Se anadieron DCM (300 ml) y disolucion saturada de K2CO3 (300 ml) y se anadio justo el agua suficiente para disolver todo el solido. La capa organica se separo, y la fase acuosa se extrajo mas con DCM (2x300 ml). Las capas organicas 10 combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vado. La purificacion por cromatograffa en columna ultrarrapida [EA/Hex/MeOH/TEA = 10:7:2:1] dio el (R)-2-(3-metilpirrolidin-1-il)etanol (4,19 g, 28%). RMN 1H (CDCla): 8 3,61 (t, 2H), 2,84 (dd, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,11 (dd, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 1,03 (d, 3H); MS: 130,2 (M+H)+.
Compuesto intermedio 12
15 (S)-2-(3-Metilpirrolidin-1-il)etanol
imagen96
El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el compuesto intermedio 11 usando (S)-2-metilsuccinato de dimetilo y 2-aminoetanol como materiales de partida. RMN 1H (CDCla): 8 3,66 (t, 1H), 2,93 (dd, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,18 (dd, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,04 (d, 3H); MS: 20 130,2 (M+H)+.
Compuesto intermedio 13
(R)-2-((S)-3-Metilpirrolidin-1-il)propan-1-ol
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El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el compuesto intermedio 11 usando (S)-2-metilsuccinato de 25 dimetilo y (R)-2-aminopropan-1-ol como materiales de partida. RMN 1H (CDCh): 8 3,60 (dd, 1H), 3,58 (s an., 1H), 3,40 (dd, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,17 (dd, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,04 (m, 6H); MS: 144,3 (M+H)+.
Compuesto intermedio 14
(R)-2-((R)-3-Metilpirrolidin-1-il)propan-1-ol
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El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el compuesto intermedio 11 usando (R)-2-metilsuccinato de dimetilo y (R)-2-aminopropan-1-ol como materiales de partida. RmN 1H (CDCh): 8 3,57 (dd, 1h), 3,32 (dd, 1H), 3,02 (s an., 1H), 2,81 (dd, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,12 (dd, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,04 (m, 6H); MS: 144,3 (M+H)+.
35 Compuesto intermedio 15
(S)-2-((S)-3-Metilpirrolidin-1-il)propan-1-ol
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El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el compuesto intermedio 11 usando (S)-2-metilsuccinato de dimetilo y (S)-2-aminopropan-1-ol como materiales de partida. RmN 1H (CDCh): 8 3,57 (dd, 1h), 3,32 (dd, 1H), 3,02 40 (s an., 1H), 2,81 (dd, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,12 (dd, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 1,04
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(m, 6H); MS: 144,3 (M+H)+.
Compuesto intermedio 16 (S)-2-((R)-3-Metilpirrolidin-1-il)propan-1-ol
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El dimetanosulfonato de (R)-2-metilbutano-1,4-diilo (37,5 g, 0,144 mol, de la etapa 2 del compuesto intermedio 11) se anadio a (S)-2-aminopropan-1-ol solo (54,8 g, 0,730 mol). La mezcla se agito en un bano de agua a temperatura ambiente para minimizar la reaccion exotermica. Despues de 24 h, la reaccion se diluyo con DCM (150 ml), disolucion saturada de K2CO3 (150 ml), y justo el agua suficiente (60 ml) para disolver el precipitado resultante. La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con DCM (150 ml). Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatograffa en gel de sflice (10:7; acetato de etilo: hexanos ^ 10:7:2:1; acetato de etilo:hexanos:metanol:trietilamina) para dar el (S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1- il)propan-1-ol (17,9 g) en forma de un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 4,33 (t, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,01 (dd, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,20 (m, 1H), 0,98 (d, 3H), 0,96 (d, 3H); LCMS: 144,3 (M+H)+.
Compuesto intermedio 17 (S)-2-(Piperidin-1-il)propan-1-ol
imagen101
Una mezcla de (S)-2-aminopropan-1-ol (2,0 ml, 26 mmol), 1,5-diyodopentano (4,7 ml), y carbonato de sodio (7,13 g, 67,3 mmol) en /'-propanol (200 ml) se calento a reflujo durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro, se diluyo con acetato de etilo (100 ml) y el solido insoluble se separo por filtracion. El disolvente se separo a presion reducida y el residuo se purifico en una columna de gel de sflice para dar el ((S)-2-(piperidin-1-il)propan-1-ol (2,0 g, 54%) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (CDCla): 8 3,37 (dd, 1H), 3,30 (t, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,40-1,70 (m, 6H), 0,86 (d, 3H).
Compuesto intermedio 18
(S)-2-(Azepan-1-il)propan-1-ol
imagen102
El compuesto del tttulo se sintetizo como se describe en el compuesto intermedio 17 usando 1,6-yodohexano y (S)- 2-aminopropan-1-ol como materiales de partida. RMN 1H (CDCla): 8 3,63 (s an., 1H), 3,34 (dd, 1H), 3,23 (t, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 1,50-1,80 (m, 8H), 0,86 (d, 3H).
Compuesto intermedio 19
(R)-2-(2-Metilpirrolidin-1-il)etanol
imagen103
Una mezcla de hidrocloruro de (R)-2-metilpirrolidina (4 g, 0,03 mol), 2-bromoetanol (3,7 g, 0,029 mmol) y K2CO3 (8,28 g, 0,0618 mol) en acetonitrilo (50 ml) se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtro y la torta de filtracion se lavo con acetato de etilo (100 ml). Los filtrados combinados se concentraron y el residuo se purifico en una columna de gel de sflice (MeOH/DCM = 1/50) para dar el (R)-2-(2-metilpirrolidin-1-il)etanol (0,9 g) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCh): 8 3,63 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,24 (dt, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,38 (m, 1H), 1,07 (d, 3H); LCMS: 130(M+H)+.
imagen104
Una mezcla de 4-metilpiperidina (10 g, 0,10 mol), 2-bromoetanol (12,5 g, 0,10 mol), y trietilamina (15 g, 0,15 mol) en 5 CHCl3 (100 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 d^as. La mezcla se concentro, y el residuo se purifico en
una columna de gel de sflice (eluyendo con NH3-H2O/MeOH/DCM = 1/6/300) para dar el 2-(4-metilpiperidin-1- il)etanol (3 g) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3): 8 3,57 (m, 2H), 3,24 (s an., 1H), 2,84 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,00 (dt, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,35 (m, 1H), 1,21 (dt, 2H), 0,89 (d, 3H); LCMS: 144 (M+H)+.
Compuesto intermedio 21
10 (S)-2-(3,3-Dimetilpirrolidin-1-il)propan-1-ol
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Etapa 1: Acetato de (S)-2-(3,3-dimetil-2,5-dioxopirrolidin-1-il)propilo
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Una suspension de acido 2,2-dimetilsuccmico (10,5 g, 71,7 mmol) en anhfdrido acetico (50 ml) se calento a 85°C 15 durante 30 minutos y despues se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en tolueno (150 ml) y se anadio (S)-2-aminopropan-1-ol (6,0 g, 80 mmol). La mezcla se calento a reflujo durante 1 h en atmosfera de nitrogeno y se enfrio a temperatura ambiente. El disolvente se separo a presion reducida, y el residuo se calento en anhfdrido acetico (50 ml) a 80°C en atmosfera de nitrogeno durante la noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y el disolvente se separo a presion reducida. El residuo se purifico en una columna de gel de 20 sflice (eluyendo con PE/EA = 3/1) para dar el acetato de (S)-2-(3,3-dimetil-2,5-dioxopirrolidin-1-il)propilo (10,1 g, 62,3%). RMN 1H (CDCla) 8 4,41 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 2,50 (s, 2H), 1,97 (s, 3H), ,137 (d, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,28 (s, 3H).
Etapa 2: (S)-2-(3,3-Dimetilpirrolidin-1-il)propan-1-ol
O'-
25 Una disolucion de acetato de (S)-2-(3,3-dimetil-2,5-dioxopirrolidin-1-il)propilo (6,15 g, 27,1 mmol) en eter dietflico anhidro (20 ml) se anadio a una suspension de LiAlH4 (3,0 g, 79 mmol) en eter dietflico anhidro (250 ml) a temperatura ambiente en atmosfera de nitrogeno. Despues de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reaccion se inactivo con H2O (3 ml). La suspension resultante se filtro, y la torta de filtracion se lavo con acetato de etilo (50 ml). Los filtrados combinados se concentraron a presion reducida, y el residuo se purifico en una 30 columna de gel de sflice (eluyendo con DCM/MeOH = 20/1) para dar el (S)-2-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)propan-1-ol (2,37 g, 59%). RMN 1H (CDCla): 8 3,53 (dd, 1H), 3,27 (dd, 1H), 2,70 (m, 3H), 2,37 (s, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,07 (s, 3H), 1,06 (s, 3H), 0,94 (d, 3H); LCMS: 158 (M+H)+.
Compuesto intermedio 22
2-(3,3-Dimetilpirrolidin-1-il)etanol
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El compuesto del tttulo se sintetizo como se describe en el compuesto intermedio 21 usando acido 2,2- dimetilsuccmico y 2-aminoetanol como materiales de partida. RMN 1H (CDCh): 8 3,55 (t, 2H), 3,35 (s an., 1H), 2,60 (m, 4H), 2,33 (s, 2H), 1,55 (t, 2H), 1,43 (s, 6H).
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Una mezcla de (S)-2-aminopropan-1-ol (12,5 g, 0,166 mol), 1,4-dibromopentano (42 g, 0,18 mol) y Na2CO3 (53 g, 5 0,51 mol) en EtOH (800 ml) se calento a 100°C durante 24 h. La mezcla se filtro y la torta de filtracion se lavo con
EtOH (50 ml). Los filtrados combinados se concentraron a presion reducida, y el producto bruto se purifico en una columna de gel de sflice (NH4OH/MeOH/DCM = 1/6/300) para dar el (S)-2-((S)-2-metilpirrolidin-1-il)propan-1-ol (2,1 g) en forma de un aceite incoloro y una mezcla bruta que contema (S)-2-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)propan-1-ol. RMN 1H (DMSO-da): 8 4,22 (s an., 1H), 3,36 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,42 (q, 1H), 1,78 (m, 1H), 10 1,60 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 0,95 (d, 3H), 0,84 (d, 3H); LCMS: 144(M+H)+.
Compuesto intermedio 24
(S)-2-((R)-2-Metilpirrolidin-1-il)propan-1-ol
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La mezcla bruta que contema (S)-2-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)propan-1-ol de la purificacion del compuesto intermedio 15 23 se purifico mas (tres veces) en una columna de gel de sflice (NH4OH/MeOH/DCM = 1/6/300) para dar el (S)-2-
((R)-2-metilpirrolidin-1-il)propan-1-ol (2,0 g) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (DMSO-d6): 8 4,30 (s an., 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,27 (m, 1H), 1,00 (d, 3H), 0,94 (d, 3H); LCMS: 144(M+H)+.
Compuesto intermedio 25
20 2-(Azocan-1-il)etanol
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Etapa 1: 1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)azocano
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A una disolucion de azocano (5,59 g, 49,4 mmol) y trietilamina (6,53 g, 64,7 mmol) en DCM (50 ml) a temperatura 25 ambiente se anadio (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (13,0 g, 54,4 mmol). La mezcla se agito durante la noche, y el disolvente se separo a presion reducida. El residuo se disolvio en acetato de etilo, se lavo (salmuera (2x)), se seco sobre Na2SO4 y se filtro. El disolvente se separo a presion reducida, y el residuo se purifico en una columna de gel de sflice (eluyendo con PE/EA = 10/1) para dar el 1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)azocano (11,8 g, 88%). LCMS: 272 (M+H)+.
30 Etapa 2: 2-(Azocan-1-il)etanol
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Una disolucion de 1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)azocano (9,13 g, 33,7 agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentro y (eluyendo con DCM/MeOH = 30/1-50/1) para dar el 2-(azocan-1-il)etanol 35 (s an., 1H), 3,45 (t, 2H), 2,53 (m, 6H), 1,54 (m, 10H); LCMS: 158 (M+H)+.
mmol) y TBAF (1 M en THF, 36 mmol) se se purifico en una columna de gel de sflice (1,96 g, 37%). RMN 1H (DMSO-d6): 8 4,33
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Etapa 1: (S)-2-(Azetidin-1-il)propan-1-ol
D
HO/^\
Una mezcla de 1,3-dibromopropano (21,1 g, 104,5 mmol), (S)-2-aminopropan-1-ol (7,48 g, 99,7 mmol), y NaHCO3 (18,98 g, 226,0 mmol) en tolueno anhidro (150 ml) se desgasifico y se burbujeo con nitrogeno durante 10 min. La mezcla se calento a 130°C y se agito durante 22 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se uso directamente en la siguiente etapa. LCMS: 116 (M+H)+.
Etapa 2: (S)-1-(1-((terc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)azetidina
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Una mezcla de (S)-2-(azetidin-1-il)propan-1-ol (99,7 mmol), TBSCl (15,8 g, 105 mmol), DMAP (1,22 g, 10 mmol), y TEA (30,3 g, 0,30 mol) en tolueno (150 ml) se agito a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se separo a presion reducida. El residuo se purifico en una columna de gel de sflice eluyendo con acetato de etilo/eter de petroleo 1:5 y despues MeOH/DCM 1:10, para dar el compuesto del tftulo (2,92 g). RMN 1H (CDCh): 8 3,54-3,49 (m, 1H), 3,29-3,16 (m, 5H), 2,33-2,27 (m, 1H), 2,07-1,98 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,87 (d, 3H), 0,03 (s, 6H); LCMS: 230 (M+H)+.
Etapa 3: (S)-2-(Azetidin-1-il)propan-1-ol
■P
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, la (S)-1-(1-((terc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)azetidina (10,8 g, 47,2 mmol) se disolvio en CHCh (50 ml) y CH3CN (50 ml) a temperatura ambiente. A esta disolucion se anadio BF3-Et2O (45 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche, se inactivo con MeOH (50 ml), y se filtro a traves de una almohadilla de gel de sflice. El filtrado se concentro para dar el producto bruto se purifico en una columna de gel de sflice eluida con MeOH/DCM (que contema NH3) 1:10, para dar el compuesto del tftulo (3,75 g). RMN 1H (DMSO-d6): 8 4,36 (s an., 1H), 3,28-3,24 (m, 1H), 3,10-3,01 (m, 5H), 2,18-2,11 (m, 1H), 1,92-1,83 (m, 2H), 0,78 (d, 3H); LCMS: 116 (M+H)+.
Compuesto intermedio 27
2-(Azetidin-1-il)etanol
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Etapa 1: Azetidina
HN
□
Una mezcla de hidrocloruro de azetidina (40 g, 0,43 mol) y NaOH (20 g, 0,50 mol) en H2O (40 ml) se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La fase organica se formo lentamente y se separo de la fase acuosa. La capa organica se destilo para dar el compuesto del tftulo (18 g). pe: 60°C (bibl.: 61-62°C).
Etapa 2: 2-(Azetidin-1-il)etanol
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En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se disolvio azetidina (8,22 g, 144,4 mmol) en CH3CN (200 ml) a temperatura ambiente. A esta disolucion se anadieron lentamente CS2CO3 (47,1 g, 144,5 mmol) y 2-bromoetanol (18,3 g, 146 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente a lo largo del fin de semana. La mezcla se filtro, y el solido se lavo con CH3CN. Los filtrados combinados se concentraron, y el residuo se destilo con vado 5 mediante una bomba de aceite. La fraccion con punto de ebullicion 84°C se recogio y se purifico mas mediante una columna de gel de sflice eluida con MeOH/DCM (que contema NH3) 1:10, para dar el compuesto del tftulo (1,5 g). RMN 1H (DMSO-da): 8 4,30 (ancho, 1H), 3,30-3,25 (m, 2H), 3,06 (t, 4H), 2,36 (t, 2H), 1,90 (pent, 2H); LCMS: 102 (M+H)+.
Compuesto intermedio 28 10 4-(Clorometil)-2-metoxi-1-metilbenceno
Etapa 1: (3-Metoxi-4-metilfenil)metanol
A una disolucion de acido 3-metoxi-4-metil-benzoico (20,0 g, 0,12 mol) en THF seco (200 ml) a 0°C, se anadio 15 lentamente LiAlH4 (6,9 g). La reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito toda la noche. Se anadio lentamente agua (20 ml) a 0°C, y despues se anadio disolucion acuosa de NaOH al 15% (50 ml). La mezcla se filtro, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del tftulo en forma de aceite amarillo palido (16,0 g). RMN 1H (CDCla): 8 7,13 (d, 1H), 6,85-6,79 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,21 (s, 3H).
20 Etapa 2: 4-(Clorometil)-2-metoxi-1-metilbenceno
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A una disolucion de (3-metoxi-4-metilfenil)metanol (2,0 g, 13,0 mmol) en DCM seco (20 ml) a 0°C, se anadio lentamente SOCl2 (3,1 g, 26,0 mmol). La disolucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 0,5 h. La mezcla se evaporo, y el residuo se disolvio en DCM (20 ml). La mezcla se lavo con disolucion saturada de NaHCO3 25 (3x10 ml), se seco sobre Na2SO4 y se evaporo para dar el compuesto del tftulo en forma de aceite marron (2,1 g).
Compuesto intermedio 29
1-(Clorometil)-4-metoxi-2-metilbenceno
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Etapa 1: 4-Metoxi-2-metilbenzoato de metilo
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A una suspension de acido 4-hidroxi-2-metilbenzoico (10,0 g, 65,7 mmol) y carbonato de cesio (53,5 g, 164,3 mmol) en DMF (70 ml) a 0°C, se anadio yodometano (10,3 ml, 164,3 mmol) en DMF (10 ml) a lo largo de 20 min. La reaccion se calento de 0°C a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtro y se lavo con eter. El filtrado se lavo con agua y se separaron las capas. La capa acuosa se lavo con eter (3 x 100 ml). Las capas 35 organicas se combinaron y se lavaron con H2O y despues salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a presion reducida para dar el 4-metoxi-2-metilbenzoato de metilo (11,4 g) en forma de un aceite amarillo. RMN 1H
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(300 MHz, CDCI3): 8 7,95 (m, 1H), 6,76 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). Etapa 2: (4-Metoxi-2-metilfenil)metanol
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A una disolucion de 4-metoxi-2-metilbenzoato de metilo (11,4 g, 63,3 mmol) en THF (65 ml) a 0°C, se anadio LiAlH4 (1 M en eter, 76,0 ml, 75,9 mmol) mediante un embudo de adicion a lo largo de 50 min. Se retiro el bano de agua y hielo, y la reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante 30 min. Tras completarse, la reaccion se enfrio a 0°C y se anadio sulfato de sodio decahidrato en porciones hasta cesar el burbujeo. La reaccion despues se diluyo con eter y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida para dar el (4-metoxi-2-metilfenil)metanol (8,2 g) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (300 MHz, CDCls): 8 7,23 (d, 1H), 6,72 (m, 2H), 4,63 (d, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,42 (t, 1H).
Etapa 3: 1-(Clorometil)-4-metoxi-2-metilbenceno
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A una disolucion de (4-metoxi-2-metilfenil)metanol (8,2 g, 54,0 mmol) y trietilamina (9,1 ml, 65,0 mmol) en tolueno (100 ml) a 0°C, se anadio cloruro de metanosulfonilo (5,1 ml, 65,0 mmol) mediante una jeringa a lo largo de 20 min. Se retiro el bano de agua y hielo y la reaccion se dejo agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se calento a 80°C durante 3 dfas, y despues se concentro. La reaccion se diluyo con DCM, se lavo con H2O (3 x 100 ml) y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro a presion reducida para dar el 1-(clorometil)-4-metoxi-2- metilbenceno (8,1 g) en forma de un aceite marron oscuro. RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 7,25 (d, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
Compuesto intermedio 30
1-(2,5-Dimetoxifenil)-2-(3-fluoro-5-metoxifenil)etanona
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Etapa 1: Acido 3-fluoro-5-metoxibenzoico
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A una disolucion de acido 3,5-difluoro-benzoico (6,38 g, 40,3 mmol) en DMF (10 ml), se anadio NaOMe (6,48 g, 121 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a 120°C durante 12 h, se enfrio a temperatura ambiente y se filtro. El solido obtenido se disolvio en H2O y el pH se ajusto a 3~4 con disolucion acuosa de HCl 4 M. La mezcla se filtro de nuevo y el solido blanco se lavo con agua (3x10 ml) para dar 5,1 g de acido 3-fluoro-5-metoxibenzoico. RMN 1H (CDCls): 8 7,37-7,43 (m, 2H), 6,83-6,88 (m, 1H), 3,86 (s, 3H).
Etapa 2: (3-Fluoro-5-metoxifenil)metanol
F
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A una disolucion de acido 3-fluoro-5-metoxibenzoico (5,1 g, 30 mmol) en eter seco a 0°C, se anadio lentamente LiAlH4 (3,44 g, 90 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 h, y se inactivo por
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adicion lenta de disolucion acuosa de HCl 1 M (30 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x15 ml). La fase organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar 4,9 g de (3-fluoro-5-metoxifenil)metanol. RMN 1H (CDCh): 8 6,67-6,70 (m, 2H), 6,50-6,55 (m, 1H), 4,64 (d, 2H), 3,79 (s, 3H).
Etapa 3: 1-(Clorometil)-3-fluoro-5-metoxibenceno
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A una disolucion de (3-fluoro-5-metoxifenil)metanol (4,9 g, 30 mmol) en CCU (50 ml), se anadio PCl5 (13 g, 60 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. A esta mezcla se anadio lentamente disolucion acuosa saturada de Na2CO3 hasta ajustar el pH a 7~8. La mezcla se extrajo con DCM (3x15 ml), y la fase organica se concentro para dar un aceite incoloro, que se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (100% de eter de petroleo) para dar 2,9 g de 1-(clorometil)-3-fluoro-5-metoxibenceno. RMN 1H (CDCh): 8 6,68-6,72 (m, 2H), 6,54-6,59 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).
Etapa 4: 2-(3-Fluoro-5-metoxifenil)acetonitrilo
F
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A una disolucion de 1-(clorometil)-3-fluoro-5-metoxibenceno (2,9 g, 17 mmol) en DMSO (20 ml), se anadio una disolucion de KCN (2,2 g, 34 mmol) y KI (5,6 g, 34 mmol) en H2O (10 ml). La mezcla se agito a 45°C durante 6 h, se vertio en H2O (20 ml), y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). La fase organica se lavo con salmuera (2x10 ml), se seco sobre Na2SO4, y se concentro para dar 2,62 g de 2-(3-fluoro-5-metoxifenil)acetonitrilo. RMN 1H (CDCh): 8 6,62-6,68 (m, 2H), 6,56-6,60 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (s, 2H).
Etapa 5: Acido 2-(3-fluoro-5-metoxifenil)acetico
F
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A una disolucion de 2-(3-fluoro-5-metoxifenil)acetonitrilo (2,62 g, 16 mmol) en MeOH:H2O (1:1; 15 ml), se anadio NaOH (1,28 g, 32 mmol). Despues la mezcla se agito a 65°C durante 4 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y se anadio disolucion acuosa de HCl 4 M hasta ajustar el pH a 4~5. La mezcla se filtro y el solido obtenido se lavo con H2O (2x5 ml) para dar 2,33 g de acido 2-(3-fluoro-5-metoxifenil)acetico. RMN 1H (CDCh): 8 6,52-6,62 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,59 (s, 2H).
Etapa 6: 1-(2,5-Dimetoxifenil)-2-(3-fluoro-5-metoxifenil)etanona
F
O'"
A una disolucion de 1,4-dimetoxibenceno (2,62 g, 19 mmol) en PPA(10 ml) a temperatura ambiente, se anadio acido
2-(3-fluoro-5-metoxifenil)acetico (2,33 g, 12,6 mmol). La mezcla se agito a 80°C durante 3 h, se enfrio a temperatura ambiente, y despues se anadio H2O (100 ml). Despues de extraccion con acetato de etilo (3 x 50 ml), la fase organica se seco sobre Na2SO4, se concentro, y el producto bruto se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (acetato de etilo/eter de petroleo = 1/4) para dar 1,0 g de 1-(2,5-dimetoxifenil)-2-(3-fluoro-5- metoxifenil)etanona. LCMS: 305,1 [M+H]+.
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Compuesto intermedio 31 2-(4-Clorofenil)-1-(2,5-dimetoxifenil)etanona
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A una disolucion del compuesto intermedio 1 (3,0 g, 13,3 mmol) en THF (24 ml) a 0°C, se anadio cloruro de 4- clorobencilmegnesio (0,25 M en eter, 100 ml, 24,9 mmol) mediante jeringa a lo largo de 30 min. La reaccion se agito a 0°C durante 30 min y despues se calento a temperatura ambiente a lo largo de 1 h. La mezcla se enfrio a 0°C y se neutralizo con 1,0 M disolucion acuosa de HCl. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavo con eter (100 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con H2O (200 ml) y despues salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a presion reducida. El material bruto se purifico en una columna de gel de sflice para dar la 2-(4- clorofenil)-1-(2,5-dimetoxifenil)etanona (3,1 g) en forma de un aceite amarillo. RMN 1H (300 MHz, DMsO-d6): 8 7,387,33 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,73 (s, 3H).
Compuesto intermedio 32
2-(3,4-Difluorofenil)-1-(2,5-dimetoxifenil)etanona
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Se calentaron acido 3,4-difluorofenilacetico (3,0 g, 17,4 mmol) y 1,4-dimetoxibenceno (3,6 g, 26,1 mmol) en acido polifosforico (50 g) a 72°C durante 3 h. La reaccion se enfrio a 50°C, y se anadio H2O (70 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a presion reducida. El material bruto se purifico en una columna de gel de sflice para dar la 2-(3,4-difluorofenil)-1-(2,5-dimetoxifenil)etanona (1,3 g) en forma de un solido amarillo palido. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 7,40-7,25 (m, 2H), 7,14-7,10 (m, 3H), 7,08-7,7,03 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,73 (s, 3H).
Compuesto intermedio 33
2-(3,4-Difluoro-5-metoxifenil)-1-(2,5-dimetoxifenil)etanona
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Etapa 1: 5-Bromo-1,2-difluoro-3-metoxibenceno
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A una disolucion de 5-bromo-2,3-difluorofenol (19 g, 90 mmol) en acetona (180 ml), se anadieron K2CO3 (18 g, 0,13 mol) y yodometano (25,8 g, 0,18 mol). La mezcla resultante se calento a reflujo durante 4 h. Tras completarse, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se filtro y el filtrado se evaporo para dar el producto bruto, que se purifico por cromatograffa en columna en gel de sflice (eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo = 80/1 ~ 40/1) para dar un lfquido amarillo, 5-bromo-1,2-difluoro-3-metoxibenceno (19 g). RMN 1H (CDCh): 8 7,00-6,88 (m, 2H), 3,89 (s, 3H).
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F
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Un matraz de fondo redondo de 100 ml cargado con Pd2dba3 (69 mg, 0,075 mmol), BINAP (112 mg, 0,18 mmol), y NaOt-Bu (650 mg, 6,5 mmol) se desgasifico y se lleno con N2. Se anadio THF (20 ml), seguido de una disolucion de 5-bromo-1,2-difluoro-3-metoxibenceno (1,1 g, 5 mmol) y 1-(2,5-dimetoxifenil)etanona (1,08 g, 6 mmol) en THF (10 ml). La mezcla resultante se calento a 70°C durante 16 h. Se anadio agua (30 ml), y la mezcla se extrajo con eter (3 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el producto bruto, que se purifico por cromatograffa en columna en gel de sflice (eluyendo con eter de petroleo/acetato de etilo = 80/1 ~ 40/1) para dar la 2-(3,4-difluoro-5-metoxifenil)-1-(2,5-dimetoxifenil)etanona (0,4 g) en forma de un solido amarillo claro. RMN 1H (CDCla): 8 7,24 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,68-6,61 (m, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,78 (s, 3H); LCMS: 323 (M+H)+.
Compuesto intermedio 34
(S)-2-(4-Metil-1H-imidazol-1-il)propan-1-ol
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Etapa 1: (S)-1-((1-Hidroxipropan-2-il)amino)propan-2-ona
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Una disolucion de 1-bromopropan-2-ona (7,8 ml, 102 mmol) en DCM (15 ml) se anadio gota a gota a una disolucion de (S)-2-aminopropan-1-ol (18,2 g, 0,243 mol) y DCM anhidro (150 ml) a 0°C. La reaccion se agito a 0°C durante 2 h. Se anadio agua (150 ml) y la fase organica se separo. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 40 ml), y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar el producto bruto 19,5 g, que se uso directamente en la siguiente etapa. LCMS: 132 (M+H)+.
Etapa 2: (S)-2-(4-Metil-1H-imidazol-1-il)propan-1-ol
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A un matraz de fondo redondo de 100 ml, equipado con un refrigerante enfriado con aire, se anadio gota a gota (S)-
1-((1-hidroxipropan-2-il)amino)propan-2-ona (16 g) a formamida (30 ml) que se calento a 180°C. La mezcla resultante se calento a 200°C durante 3,5 h y despues se enfrio a temperatura ambiente. La mayor parte de la formamida se elimino con vado. El residuo se purifico dos veces en una columna de gel de sflice eluida con MeOH/DCM (que contema algo de NH3) 1/20—1/12. El producto bruto obtenido (12,0 g) estaba contaminado con formamida y otra impureza desconocida. LCMS: 141 (M+H)+.
Etapa 3: (S)-1-(1-((terc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)-4-metil-1H-imidazol
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En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se disolvieron (S)-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)propan-1-ol (12,0 g) y TEA (12 ml) en DCM a temperatura ambiente. A esta disolucion se anadio TBSCl (21,3 g, 0,141 mol), y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavo con H2O, se separo la fase organica y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacfo. El residuo se purifico en una columna de gel de sflice eluida con MeOH/DCM 1/30—1/9, dando una muestra (1,20 g), que se purifico mas por prep-HPLC, para dar el compuesto del tftulo (0,557 g). RMN 1H (CDCh): 8 7,41 (d, 1H), 6,67-6,65 (m, 1H), 4,16-4,10 (m, 1H), 3,73-3,62 (m, 2H), 2,20 (d,
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3H), 1,44 (d, 3H), 0,86 (s, 9H), -0,04 (s, 6H); LCMS: 255 (M+H)+. Etapa 4: (S)-2-(4-Metil-1H-imidazol-1-il)propan-1-ol
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A una disolucion de (S)-1-(1-((terc-butildimetilsilil)oxi)propan-2-il)-4-metil-1H-imidazol (0,425 g, 1,67 mmol) en DCM (5 ml) se anadio HCl 3 M en eter (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentro con vado. El residuo se disolvio en MeOH, y se anadio NaHCO3 solido. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. El solido se filtro y se lavo con MeOH. Las capas organicas combinadas se concentraron para dar el compuesto del tftulo (0,212 g). RMN 1H (CDCl3): 8 7,33 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,18-4,12 (m, 1H), 3,78-3,47 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,42 (d, 3H); LCMS: 141 (M+H)+.
Compuesto intermedio 35
(R)-2-(3-Metilpiperidin-1-il)etanol
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Etapa 1: L-(+)-tartrato de (R)-3-metilpiperidinio
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A una disolucion de acido L-(+)-tartarico (37,9 g, 0,253 mol) en H2O (40 ml), se anadio lentamente 3-metil-piperidina racemica (25 g, 0,252 mol). La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h. El solido deseado se cristalizo en agua y se recogio por filtracion. El solido obtenido se recristalizo tres veces en MeOH/EtOH/H2O = 50/25/2 (154 ml) para dar el producto deseado (13,5 g) en forma de un solido blanco (99,6% ee). [El exceso enantiomerico (%ee) se determino por HPLC despues de derivatizacion con Cbz-Val].
Etapa 2: (2-Bromo-etoxi)-terc-butil-dimetil-silano
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A una mezcla de 2-bromo-etanol (12,5 g, 0,1 mol) y TEA (11,2 g, 0,11 mol) en CH2Cl2 (40 ml), se anadieron TBSCl (15,8 g, 0,105 mol) y DMAP (0,122 g, 1 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 h, se lavo (10 ml de HCl 2 M, 10 ml de H2O) se seco (Na2SO4) y se concentro para dar el producto deseado en forma de aceite incoloro. RMN 1H (CDCla): 8 3,88 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).
Etapa 3: (R)-1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-3-metil-piperidina
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A una disolucion de (2-bromo-etoxi)-terc-butil-dimetil-silano (6,2 g, 26 mmol) y TEA (10,4 g, 104 mmol) en CH2Cl2 (100 ml), se anadio L-(+)-tartrato de (R)-3-metilpiperidinio (6,5 g, 26 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 40°C durante 48 h. La disolucion se lavo (3x 20 ml de H2O), se seco (Na2SO4), y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (MeOH/CH2Cl2 = 1/50) para dar la(R)-1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-
3-metil-piperidina (4,9 g) en forma de un aceite amarillo. RMN 1H (CDCla): 8 3,83 (t, 2H), 3,02-2,94 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,11-2,03 (m, 1H), 1,82-1,64 (m, 5H), 0,90-0,80 (m, 13H), 0,05 (s, 6H); LCMS: 258,2 (M+H)+.
Etapa 4: (R)-2-(3-Metil-piperidin-1-il)-etanol
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A una disolucion de (R)-1-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-3-metil-piperidina (500 mg, 1,9 mmol) en THF (5 ml) a 0°C, se anadio lentamente TBAF (1 M en THF, 2,8 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (MeOH/ CH2Cl2 = 1/50) para dar el (R)-2-(3-metil-piperidin-1-il)-etanol (0,23 g) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (DMSO-d6): 8 4,39 (s an., 1H), 3,48 (t, 2H), 2,80-2,77 (m, 2H), 2,38 (t, 2H), 1,88-1,86 (m, 1H), 1,65-1,47 (m, 5H), 0,81 (d, 3H), 0,820,78 (m, 1H); LCMS: 144,1 [M+H]+.
Compuesto intermedio 36
Acido 2-(2-Fluoro-3-metoxifenil)acetico
Etapa 1: (2-Fluoro-3-metoxifenil)metanol
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A una mezcla de acido 2-fluoro-3-metoxibenzoico (14,5 g, 85,2 mmol) en eter etflico seco (300 ml) a 0°C, se anadio LiAlH4 (9,3 g, 245 mmol) a lo largo de un periodo de 20 minutos. La mezcla resultante se calento a 80°C durante 20 min y despues se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se inactivo con cuidado con NaOH al 15% (10 ml) a 0°C, y se anadio agua (100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x100 ml), y las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacfo para dar el compuesto del tftulo (13,5 g).
Etapa 2: 1-(Clorometil)-2-fluoro-3-metoxibenceno
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A una disolucion de (2-fluoro-3-metoxifenil)metanol (13 g, 83,2 mmol) en CCU (75 ml), se anadio PCl5 (26 g, 128,7 mmol). La mezcla resultante se calento a 90°C durante 30 min y despues se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se vertio en agua (160 ml) y se extrajo con diclorometano (2x150 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron (Na2SO4), y se concentraron a vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/eter de petroleo 1:15) para dar el compuesto del tftulo (11,5 g). RMN 1H (CDCla): ~ 7,10-6,91 (m, 3H), 4,63 (s, 2H), 3,89 (s, 3H).
Etapa 3: 2-(2-Fluoro-3-metoxifenil)acetonitrilo
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A una disolucion de 1-(clorometil)-2-fluoro-3-metoxibenceno (8,6 g, 49,3 mmol) en etanol (60 ml) y agua (10 ml), se anadio cianuro sodico (4,8 g, 98,5 mmol). La disolucion resultante se calento a 70°C durante 16 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la disolucion se vertio en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x200 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron (salmuera), se secaron (Na2SO4), y se concentraron a vacfo para dar el compuesto del tftulo (6,7 g). RMN 1H (CDCla): 8 7,13-7,07 (m, 1H), 7,02-6,92 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,81 (s, 2H).
Etapa 4: Acido 2-(2-fluoro-3-metoxifenil)acetico
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A una mezcla de 2-(2-fluoro-3-metoxifenil)acetonitrilo (6,7 g, 40,6 mmol) en agua (40 ml) y metanol (40 ml), se
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anadio hidroxido sodico (3,2 g, 81,1 mmol). La mezcla resultante se agito a 60°C durante 5 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente, se evaporo el metanol a presion reducida. El residuo se acidifico con HCl al 10% hasta pH 5. El precipitado resultante se recogio por filtracion y se seco para dar el compuesto del tftulo (6,3 g).
Compuesto intermedio 37
1-(2-Fluoro-3,6-dimetoxifenil)-2-(3-metoxifenil)etanona
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Etapa 1: 2-Fluoro-3,6-dimetoxibenzoato de etilo
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A una disolucion de 2-fluoro-1,4-dimetoxibenceno (8,1 g, 52,0 mmol) en THF anhidro a -78°C, se anadio gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexano, 22 ml, 55 mmol). La mezcla resultante se agito a -78°C durante 1 h, y despues se anadio gota a gota cloroformiato de etilo (5 ml, 52,1 mmol). La mezcla de reaccion se agito a -78°C durante 2 h adicionales y se inactivo con agua (200 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x180 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron (Na2SO4), y se concentraron a vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/eter de petroleo 1:5) para dar el 2-fluoro-3,6- dimetoxibenzoato de etilo (8,1 g).
Etapa 2: Acido 2-fluoro-3,6-dimetoxibenzoico
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A una mezcla de 2-fluoro-3,6-dimetoxibenzoato de etilo (8,1 g, 35,5 mmol) en metanol (150 ml) y agua (50 ml), se anadio hidroxido de litio (7,5 g, 178 mmol). La mezcla resultante se calento a 80°C durante 5 h. La mezcla de reaccion se concentro para separar el metanol, se acidifico con HCl 2 M hasta pH 4, y se extrajo con diclorometano (4x200 ml). Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presion reducida para dar el compuesto del tftulo (6,98 g). RMN 1H (DMSO-da): 8 13,39 (s an., 1H), 7,19 (t, 1H), 6,82 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
Etapa 3: 3-(2-Fluoro-3,6-dimetoxifenil)-2-(3-metoxifenil)-3-oxopropanoato de etilo
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A una mezcla de acido 2-fluoro-3,6-dimetoxibenzoico (4,8 g, 24 mmol) en diclorometano anhidro (75 ml) a 0°C, se anadio lentamente SOCl2 (14,2 g, 120 mmol) seguido de DMF (0,1 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 h y se concentraron a vado para dar el cloruro de 2-fluoro-3,6-dimetoxibenzoilo (5,2 g). A una disolucion de 2-(3-metoxifenil)acetato de etilo (4,7 g, 24 mmol) en THF anhidro (40 ml) a -78°C, se anadio gota a gota LiHMDS (1,0 M en THF, 36 ml). La disolucion resultante se agito a -78°C durante 30 min y se anadio gota a gota una disolucion de cloruro de 2-fluoro-3,6-dimetoxibenzoilo (5,2 g, 24 mmol) en THF anhidro (60 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 2 h adicionales a -78°C y se inactivo con disolucion saturada de NH4CL La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x200 ml). Las capas organicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presion reducida para dar el compuesto del tftuio (7,8 g).
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Una mezcla de 3-(2-fluoro-3,6-dimetoxifenil)-2-(3-metoxifenil)-3-oxopropanoato de etilo (7,8 g, 20,7 mmol) en DMSO (75 ml) y salmuera (7,5 ml) se agito a 150°C durante 5 h. La mezcla de reaccion se concentro a vado y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/eter de petroleo 1:10) para dar el compuesto del tftulo (3,6 g). RMN 1H (CDCls): 8 7,24-7,15 (m, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,84-6,75 (m, 3H), 6,56 (dd, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).
Compuesto intermedio 38
2-(Bromometil)-1-fluoro-4-metoxibenceno
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A una disolucion de 1-fluoro-4-metoxi-2-metilbenceno (2,0 g, 14,29 mmol) en CCU, se anadieron NBS (2,55 g, 14,29 mmol) y PhCOaH (80 mg). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 2 h, se enfrio a temperatura ambiente, y el solido se separo por filtracion. El filtrado se concentro, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (eluyendo con PE/EA = 20/1) para dar el compuesto objetivo (3,0 g) en forma de un aceite. RMN 1H (CDCla): 8 6,97-6,83 (m, 3H), 4,48 (s, 2H), 3,78 (s, 3H).
Compuesto intermedio 39
(S)-2-((R)-3-Fluoropirrolidin-1-il)propan-1-ol
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Etapa 1: Metanosulfonato de (R)-1-(tritiloxi)propan-2-ilo
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A una disolucion de (R)-propano-1,2-diol (2,82 g, 37,1 mmol) y cloruro de tritilo (10,5 g, 37,7 mmol) en DCM (100 ml) a 0°C, se anadio dimetilaminopiridina (53 mg, 0,43 mmol) seguido de la adicion gota a gota de trietilamina (13,0 ml, 93,3 mmol). La disolucion se dejo calentar a temperatura ambiente, se agito durante la noche, y volvio a enfriar a 0°C. Se anadio cloruro de metanosulfonilo (3,2 ml, 41,2 mmol) se anadio a la reaccion, y la mezcla se agito durante 4 h a 0°C. La reaccion se inactivo (50 ml HCl 1 N), y se separaron las capas. La fase organica se lavo (50 ml HCl 1 N y 50 ml de salmuera), se seco (Na2SO4) y se concentro a presion reducida. El material bruto se purifico en una columna de gel de sflice para dar metanosulfonato de (R)-1-(tritiloxi)propan-2-ilo (13,1 g) en forma de un aceite espeso que solidifico con el tiempo. RMN 1H (DMSO-d6): 8 7,50-7,20 (m, 15H), 4,85 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 1,28 (d, 3H).
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Una mezcla de metanosulfonato de (R)-1-(tritiloxi)propan-2-ilo (1,25g, 3,15 mmol), hidrocloruro de(R)-3- fluoropirrolidina (480 mg, 3,52 mmol), y K2CO3 (1,31 g, 9,48 mmol) en acetonitrilo (40 ml) se calento a reflujo durante 4 dfas. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se concentro a presion reducida, y se diluyo con DCM (100 ml). La disolucion se lavo (50 ml de disolucion saturada de NaHCO3), se seco (Na2 SO4), y se concentro a presion reducida. El material bruto se purifico en una columna de gel de sflice para dar la (R)-3-fluoro-1-((S)-1- (tritiloxi)propan-2-il)pirrolidina (725 mg) en forma de un aceite marron palido. RMN 1H (CDCh): 8 7,60-7,20 (m, 15H), 5,40-4,95 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,05-2,50 (m, 5H), 2,29 (m, 1H), 2,06-1,70 (m, 2H), 1,07 (d, 3H).
Etapa 3: (S)-2-((R)-3-Fluoropirrolidin-1-il)propan-1-ol
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Se agitaron (R)-3-fluoro-1-((S)-1-(tritiloxi)propan-2-il)pirrolidina (732 mg, 1,87 mmol) y HCl (2 N en Et2O, 1,4 ml, 2,8 mmol) a temperatura ambiente durante 5 h. El disolvente se separo por decantacion, y el solido se disolvio en DCM (30 ml). La disolucion se lavo (disolucion saturada de K2CO3), se seco (Na2SO4), y se concentro a presion reducida. El material bruto se purifico en una columna de gel de sflice para dar el (S)-2-((R)-3-fluoropirrolidin-1-il)propan-1-ol (115 mg) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (DMSO-da): 8 5,26-5,00 (m, 1H), 4,42 (t, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,90-2,65 (m, 3H), 2,45-2,20 (m, 2H), 2,15-1,75 (m, 2H), 1,00 (d, 3H).
Compuesto intermedio 40
(S)-2-(7-Azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)propan-1-ol
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El compuesto del tttulo se sintetizo como se describe en el compuesto intermedio 39 (etapas 2-3) usando metanosulfonato de (R)-1-(tritiloxi)propan-2-ilo y el hidrocloruro de 7-azabiciclo[2.2.1]heptano como materiales de partida. RMN 1H (DMSO-d6): 8 4,36 (t, 1H), 3,42 (m, 3H), 3,07 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 1,54 (m, 4H), 1,18 (m, 4H), 0,96 (d, 3H).
Compuesto intermedio 41
2-(4-Yodofenil)-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3-(4-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)fenil)-4-(trifluorometil)-2H-cromeno
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Etapa 1: {2-(4-Yodo-fenil)-6-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-croman-4- iloxi}-trimetil-silano
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A una disolucion de 2-(4-yodo-fenil)-6-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-fenil]-croman-4-ona (16,5 g, 26,36 mmol) en DME (160 ml), se anadieron CsF (450 mg, 2,96 mmol) y CF3TMS (16 ml, 0,11 mol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 24 h y se diluyo con H2O (200 ml). La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo (4x150 ml), y los extractos organicos combinados se secaron (Na2SO4), y se concentraron a vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice para dar el producto deseado (15 g). RMN 1H (DMSO-d6): 8 7,64-7,54 (m, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,35 (dd, 1H), 6,99-6,97 (m, 1H), 6,90-6,88 (m, 6H), 5,43-5,13 (m, 3H), 4,04 (dd, 1H), 3,91-3,55(m, 4H), 1,97-1,57 (m, 12H), 0,04 (s, 9H).
Etapa 2: 3-(4-Hidroxifenil)-2-(4-yodofenil)-4-(trifluorometil)croman-4,6-diol
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A una disolucion de {2-(4-yodo-fenil)-6-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-3-[4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil- croman-4-iloxi}-trimetil-silano (15 g, 73 mmol) en MeOH (400 ml), se anadio HCl concentrado (100 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 h, se concentro, y se volvio a disolver en DCM (150 ml). La disolucion se lavo (3x100ml de salmuera), se seco (Na2SO4), se filtro, y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (PE/EA=10/1) para dar el producto deseado (10 g). RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,17 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,06-6,99 (m, 3H), 6,76-6,65 (m, 2H), 6,55-6,48 (m, 3H), 5,77 (d, 1H), 3,55 (d, 1H); LCMS: 527 (M-H)‘.
Etapa 3: 3-(4-Hidroxi-fenil)-2-(4-yodo-fenil)-4-trifluorometil-2H-cromen-6-ol
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Una mezcla de 2-(4-yodo-fenil)-6-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-croman- 4-ol (3,0 g, 5,7 mmol) y TsOH (0,6 g, 3,18 mmol) en tolueno (60 ml) se calento a reflujo durante 18 h, separando el agua con una trampa Dean Stark. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (PE/EA=10/1~4/1) para dar un solido blanco (1,5 g). RMN 1H (DMSO- d6): 8 9,17 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 7,56-7,54 (m, 2H), 7,35-6,95 (m, 5H), 6,67-6,50 (m, 4H), 5,73 (s, 1H). LCMS: 509 (M- H)-.
Etapa 4: 2-(4-Yodo-fenil)-6-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-fenil]-4-trifluorometil-2H-cromeno
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A una disolucion de 3-(4-hidroxi-fenil)-2-(4-yodo-fenil)-4-trifluorometil-2H-cromen-6-ol (1,5 g, 2,94 mmol) en DCM (50 ml), se anadieron DHP (1,45 g, 17,65 mmol) y PPTS (370 mg, 1,47 mmol). La mezcla se agito a 30°C durante 16 h, se lavo (2x100 ml de H2O, salmuera 100 ml), se seco (Na2SO4), se filtro, y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice para dar el compuesto del tttulo (1,5 g). RMN 1H (DMSO-d6): 8 7,62 (d, 2H), 7,33 (dt, 2H), 7,04-6,99 (m, 5H), 6,90 (dt, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,20 (s an., 1H), 5,45 (s an., 1H), 5,32-5,29 (m, 1H), 3,83-3,31 (m, 4H), 1,86-1,42 (m, 12H).
Compuesto intermedio 42
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Etapa 1: 2-(3-Metoxi-4-(trifluorometil)fenil)acetato de metilo
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A una disolucion de acido 2-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)acetico (17,0 g, 72,6 mmol) en MeOH (200 ml), se anadio gota a gota cloruro de tionilo (10 ml, 141 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 h y se concentro a vado para dar el compuesto del tftulo (18,8 g). RMN 1H (DMSO-d6): 8 7,49 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,64-3,58 (m, 2H).
10 Etapa 2: 3-(2,5-Dimetoxifenil)-2-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-3-oxopropanoato de metilo
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A una disolucion de 2-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)acetato de metilo (18,6 g, 75 mmol) en THF anhidro (250 ml) a - 78°C, se anadio gota a gota LiHMDS (1,0 M en THF, 79 ml, 79 mmol) en atmosfera de N2. La mezcla resultante se agito a -78°C durante 30 minutos, y se anadio gota a gota una disolucion de cloruro de 2,5-dimetoxibenzoilo (15,9 g,
15 78 mmol; compuesto intermedio en el compuesto intermedio 1) en THF anhidro (50 ml). La mezcla de reaccion se
agito durante 1 h mas a -78°C, se inactivo con disolucion acuosa saturada de NH4Cl (100 ml), y se extrajo con acetato de etilo (2x100 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y se concentraron a vado para dar el compuesto del tftulo (30,1 g). RMN 1H (DMSO-d6): 8 7,50 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,09-7,07 (m, 1H), 6,94-6,87 (m, 3H), 5,71 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,65 (s, 3H).
20 Etapa 3: 1-(2,5-Dimetoxifenil)-2-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)etanona
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A una disolucion de 3-(2,5-dimetoxifenil)-2-(3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)-3-oxopropanoato de metilo (30,1 g, 73 mmol) en EtOH (400 ml), se anadio HCl concentrado (100 ml). La mezcla de reaccion se calento a 130°C durante 3 h, se enfrio a temperatura ambiente, y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (150 ml) y se lavo con 25 salmuera (3x100 ml). La capa organica se seco (Na2SO4), se concentro y se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (EtOAc/eter de petroleo 1:10) para dar el compuesto del tftulo (27,7 g). RMN 1H (DMSO-d6): 8 7,48 (d, 1H), 7,26-7,25 (m, 1H), 7,07-7,03 (m, 1H), 6,93-6,84 (m, 3H), 4,33 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,77 (s, 3H).
Compuesto intermedio 43
(S)-2-Morfolinopropan-1 -ol
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Se anadio eter de bis(2-bromoetilo) (2,3 g, 10 mmol) a (S)-2-aminopropan-1-ol (3,8 g, 50 mmol) t.a. con agitacion energica. Se produjo lentamente reaccion exotermica y la temperature interna alcanzo 42°C despues de 19 min. Despues de 24h, la reaccion se diluyo con diclorometano (10 ml) y se inactivo con disolucion saturada de carbonato potasico (10 ml). Se anadio agua (~2,5 ml) a la mezcla heterogenea hasta que se disolvieron los solidos, y la capa 5 acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml ^ 2). Las capas organicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron, y se purificaron por cromatograffa en columna de gel de sflice (10:7; acetato de etilo: hexanos — 10:7:2:1; acetato de etilo:hexanos:metanol:trietilamina) para dar 1,27 g de (S)-2-morfolinopropan-1-ol. RMN 1H (DMSO-da): 8 4,29 (dd, 1H), 3,54 (t, 4H), 3,45 (ddd, 1H), 3,25 (ddd, 1H), 2,54-2,40 (m, 5H), 0,92 (d, 3H); MS: 146,1 (M+H)+.
10 Compuesto intermedio 44
(2S)-2-(3-Azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)propan-1-ol
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Etapa 1: Acetato de (2S)-2-(2,4-dioxo-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)propilo
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15 Una disolucion de 3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (1,0 g, 8,9 mmol), (S)-2-aminopropan-1-ol (1,5 g, 20 mmol), y tolueno (20 ml) se calento a reflujo en atmosfera de N2 durante 1,75 h, se dejo enfriar a t.a., y se concentro. Se anadio anhfdrido acetico (10 ml) al residuo, y la reaccion se calento a 80°C durante 18,5 h, se dejo enfriar a t.a., y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en gel de sflice (hexanos:acetato de etilo 9:1—»0:1) para dar 0,97 g de acetato de (2S)-2-(2,4-dioxo-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)propilo. RMN 1H (DMSO-d6): 8 4,25-4,16 (m, 1H), 20 4,14-4,05 (m, 2H), 2,56 (dd, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), 1,21 (d, 3H).
Etapa 2: (2S)-2-(3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)propan-1-ol
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Una disolucion de acetato de (2S)-2-(2,4-dioxo-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)propilo (485 mg, 2,3 mmol) y eter dietflico anhidro (3 ml) se anadio a lo largo de 5 min a una suspension de LiAlH4 (262 mg, 6,9 mmol) y eter dietflico 25 anhidro (20 ml) a t.a. en atmosfera de N2 (se uso un bano de agua para controlar la reaccion exotermica). Despues de ~9h, se anadio eter dietflico anhidro (10 ml). Despues de 24h, se anadio un cristal de Na2SO4^10H2O de una vez hasta que ceso el burbujeo. La mezcla se diluyo con eter dietflico (50 ml) y se filtro a traves de Celite con eter dietflico adicional (100 ml). El filtrado se concentro y se purifico por cromatograffa en gel de sflice (10:7; acetato de etilo:hexanos — 10:7:2:1; acetato de etilo:hexanos:metanol:trietilamina) para dar 220 mg de (2S)-2-(3- 30 azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)propan-1-ol. RMN 1H (DMSO-d6): 8 4,26 (t, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,13 (ddd, 1H), 2,91 (d, 1H), 2,85 (d, 1H), 2,39-2,28 (m, 3H), 1,31 (m, 2H), 0,93 (d, 3H), 0,54 (m, 1H), 0,25 (m, 1H); MS: 142,2 (M+H)+.
Ejemplo 1
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-(piperidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
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35 Una mezcla del compuesto intermedio 3 (180 mg, 0,288 mmol), el compuesto intermedio 17 (0,3 ml), yoduro de cobre (55 mg, 0,29 mmol), 2,2'-bipiridina (54 mg, 0,35 mmol) y carbonato potasico (130 mg, 0,942 mmol) se desgasifico mediante burbujeo de nitrogeno durante 15 min. La mezcla de reaccion se calento a 140°C durante la noche, se dejo enfriar a temperatura ambiente, y se diluyo con acetato de etilo (75 ml). El material insoluble se separo por filtracion pasando la disolucion a traves de Celite, y la Celite se lavo con acetato de etilo (50 ml). El 40 filtrado se lavo (50 ml de H2O, 2x50 ml de sulfato de cobre 0,1 M, y 50 ml de salmuera), se seco sobre Na2SO4, y se
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concentro a presion reducida. El material bruto se purifico en una columna de gel de s^lice para dar la 1-((2S)-1-(4- (4-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)fenil)-2H-cromen-2-il)fenoxi)propan-2- il)piperidina en forma de una espuma blanca (130 mg). La espuma blanca se disolvio en acido acetico/H2O al 80% (2 ml) y se calento a 90°C durante 15 min. El disolvente se separo a presion reducida y el residuo se purifico por HPLC de fase inversa (acetonitrilo, H2O, TFA) para dar el 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-(piperidin-1-il)propoxi)fenil)- 2H-cromen-6-ol como la sal de TFA (79 mg). RMN 1H (DMSO-da): 8 9,46 (s, 1H), 9,03 (s an., 1H), 8,97 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,69 (m, 4H), 6,48 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,01 (m, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,83 (m, 5H), 1,40 (m, 1H), 1,33 (d, 3H); LCMS: 472,7(M+H)+.
Ejemplo 2
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
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Etapa 1: (3R)-3-MetiM-((2S)-1-(4-(4-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)fenil)-2H- cromen-2-il)fenoxi)propan-2-il)pirrolidina
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Una mezcla del compuesto intermedio 3 (242 mg, 0,388 mmol), el compuesto intermedio 16 (115 mg, 0,804 mmol), yoduro de cobre (8 mg, 0,04 mmol), y carbonato de cesio (255 mg, 0,785 mmol) en butironitrilo (0,4 ml) se desgasifico por burbujeo de nitrogeno durante 15 min. La mezcla de reaccion se calento a 125°C durante la noche, se dejo enfriar a temperatura ambiente, y se diluyo con acetato de etilo (50 ml). El material insoluble se separo por filtracion pasandolo a traves de Celite, y la Celite se lavo con acetato de etilo (25 ml). El filtrado se lavo (50 ml H2O, 50 ml de salmuera), se seco sobre Na2SO4, y se concentro a presion reducida. El material bruto se purifico en una columna de gel de sflice para dar la (3R)-3-metil-1-((2S)-1-(4-(4-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3-(3- ((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)fenil)-2H-cromen-2-il)fenoxi)propan-2-il)pirrolidina (155 mg, 63%) en forma de una espuma blanca. RMN 1H (DMSO-d6): 8 7,25 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 6,92 (m, 3H), 6,78 (m, 3H), 6,60 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 5,40 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,75 (m, 3H), 3,55 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,60 (m, 3H), 2,07 (m, 4H), 1,50-1,99 (m, 13H), 1,25 (m, 2H), 1,19 (d, 3H), 0,95 (d, 3H).
Note: Para este compuesto y otros compuestos sintetizados usando esta reaccion, i) el tiempo de reaccion vario dependiendo del aminoalcohol (de una noche a 3 dfas; el avance se siguio por LCMS), y ii) se puede usar carbonato potasico con tiempo de reaccion mas largos (5-7 dfas).
Etapa 2: 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
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Una disolucion de (3R)-3-metil-1-((2S)-1-(4-(4-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2- il)oxi)fenil)-2H-cromen-2-il)fenoxi)propan-2-il)pirrolidina (360 mg, 0,560 mmol) en acido acetico/H2O al 80% (6 ml) se calento a 90°C durante 15 min. La reaccion se concentro a presion reducida, y se purifico por HPLC de fase inversa (acetonitrilo, H2O, TFA) para dar el compuesto deseado en forma de una sal de TFA. Se formo la base libre del compuesto con bicarbonato de sodio extrayendo con acetato de etilo para dar el 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2- ((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol (210 mg, 74%) en forma de una espuma blanca. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,44 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,70 (m, 4H), 6,48 (m, 2H), 5,84 (s, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,55 (m, 1H),
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1,35 (m, 1H), 1,25(m, 1H), 1,19 (d, 3H), 0,94 (d, 3H); LCMS: 472,7(M+H)+.
Nota: Para este compuesto y otros compuestos sintetizados usando esta reaccion, i) la reaccion se puede llevar a cabo a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo prolongado (2 h-una noche), y ii) el compuesto se puede convertir en la sal de hidrocloruro por el siguiente metodo general: El compuesto se suspendio en eter dietilico, y se anadio metanol hasta que la disolucion se hizo transparente. Se anadio cloruro de hidrogeno en eter dietilico (2 N) y el disolvente se separo a presion reducida.
Ejemplo 2a
(S)-3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
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El compuesto del tftulo es el primer diastereoisomero que eluye cuando el compuesto del ejemplo 2 se separa en una columna CHIRALPAK® IA [hexanos/etanol/tetrahidrofurano/dietilamina (22:2:1:0,009)]. LcMs: 472,7 (M+H)+; Relacion de diastereoisomeros: >99:1.
Ejemplo 2b
(R)-3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
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El compuesto del tftulo es el 2° diastereoisomero que eluye cuando el compuesto del ejemplo 2 se separa en una columna CHIRALPAK® IA [hexanos/etanol/tetrahidrofurano/dietilamina (22:2:1:0,009)]. LCMS: 472,7 (M+H)+; Relacion de diastereoisomeros: 99:1.
Ejemplo 3
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-(2-(metilamino)etoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
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Una mezcla del compuesto intermedio 3 (115 mg, 0,184 mmol), 2-(metilamino)etanol (71 mg, 0,95 mmol), yoduro de cobre (19 mg, 0,099 mmol), y carbonato de cesio (122 mg, 0,375 mmol) en butironitrilo (0,4 ml) se desgasifico por burbujeo de nitrogeno durante 15 min. La mezcla de reaccion se calento a 125°C durante 4 h, se dejo enfriar a temperatura ambiente, y se diluyo con acetato de etilo (15 ml). El material insoluble se separo por filtracion pasandolo a traves de Celite, y la Celite se lavo con acetato de etilo (10 ml). El filtrado se lavo (2x5 ml de H2O, 5 ml de salmuera), se seco sobre Na2SO4, y se concentro a presion reducida. El material bruto se purifico en una columna de gel de sflice para dar la N-metil-2-(4-(4-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2- il)oxi)fenil)-2H-cromen-2-il)fenoxi)etanamina. El compuesto intermedio aislado se disolvio en acido acetico/H2O al 80% (1 ml) y se calento a 90°C durante 15 min. El disolvente se separo a presion reducida y el residuo se purifico por HPLC de fase inversa (acetonitrilo, H2O, TFA) para dar el 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-(2- (metilamino)etoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol como una sal de TFA (79 mg). RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,45 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,53 (s an., 2H), 7,24 (d, 2H), 7,16 (t, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,70 (m, 3H), 6,48 (m, 2H), 5,87 (s, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,37 (s an., 2H), 2,60 (m, 3H), 2,04 (s, 3H); LCMS: 404,6 (M+H)+.
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2-(4-((2-Hidroxietil)(metil)amino)fenil)-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol
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Durante la purificacion en gel de s^lice descrita en el ejemplo 3, se aislo el precursor bis-THP del ejemplo 4. Este precursor se desprotegio siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 3 para dar el compuesto del ejemplo 4. RMN 1H (DMSO-da): 8 8,34 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,17 (m, 3H), 6,87 (d, 2H), 6,48 (m, 4H), 5,63 (s, 1H), 3,66 (m, 3H), 3,43 (t, 2H), 2,92 (s an., 5H), 2,10 (s, 3H); LCMS: 404,6 (M+H)+.
Ejemplo 5
2-(4-(2-(Dietilamino)etoxi)fenil)-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol
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El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 1 usando el compuesto intermedio 3 y 2- (dietilamino)etanol como materiales de partida. RMN 1H (DMSO-d6; sal de TFA): 8 9,44 (s an., 1H), 9,25 (s an., 1H), 8,95 (s an., 1H), 7,25 (d, 2H), 7,13 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,71 (m, 3H), 6,49 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 1,19 (t, 6H); LCMS: 446,7 (M+H)+.
Ejemplo 6
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
imagen184
El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 1 usando el compuesto intermedio 3 y el compuesto intermedio 9 como materiales de partida. RMN 1H (DMsO-d6; sal de TFA): 8 9,58 (s an., 1H), 9,45 (s an., 1H), 8,96 (s an., 1H), 7,25 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,71 (m, 3H), 6,49 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,70 (m, 3H), 3,17 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,34 (d, 3H); LCMS: 458,7 (M+H)+.
Ejemplo 7
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((R)-2-(pirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
imagen185
El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 1 usando el compuesto intermedio 3 y el compuesto intermedio 10 como materiales de partida. RMN 1H (DMSo-d6; sal de TFA): 8 9,56 (s an., 1H), 9,45 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,89 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,68 (m, 3H), 6,49 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,34 (d, 3H); LCMS: 458,7 (M+H)+.
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imagen186
El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 1 usando el compuesto intermedio 3 y el compuesto intermedio 11 como materiales de partida. RMN 1H (DMSO-d6; sal de TFA): 8 9,72 (s an., 1H), 9,45 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,68 (m, 3H), 6,48 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,54 (m, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,60 (m, 1H), 1,03 (t, 3H); LCMS: 458,7 (M+H)+.
Ejemplo 9
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-(2-piperidiletoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
imagen187
El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 1 usando el compuesto intermedio 3 y 2- (piperidin-1 -il)etanol como materiales de partida. RMN 1H (DMsO-d6; sal de TFA): 8 9,45 (s, 1H), 9,25 (s an., 1H), 8,96 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,71 (m, 3H), 6,49 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,26 (t, 2H), 3,45 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,66 (m, 3H), 1,38 (m, 1H); LCMS: 458,7 (M+H)+.
Ejemplo 10
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((R)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
imagen188
El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 1 usando el compuesto intermedio 3 y el compuesto intermedio 14 como materiales de partida. RMN 1H (DMSo-d6; sal de TFA): 8 9,65 (s an., 1H), 9,45 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,65 (m, 3H), 6,48 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,55(m, 1H),
1,33 (d, 3H), 1,02 (t, 3H); LCMS: 472,7 (M+H)+.
Ejemplo 11
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-(2-((S)-3-metilpirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
imagen189
El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 1 usando el compuesto intermedio 3 y el compuesto intermedio 12 como materiales de partida. RMN 1H (DMSO-d6; sal de TFA): 8 9,71 (s an., 1H), 9,45 (s an., 1H), 8,96 (s an., 1H), 7,25 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,68 (m, 3H), 6,48 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,30 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,60 (m, 1H), 1,03 (t, 3H); LCMS: 458,7 (M+H)+.
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imagen190
El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 1 usando el compuesto intermedio 3 y el compuesto intermedio 15 como materiales de partida. RMN 1H (DMSO-d6; sal de TFA): 8 9,68 (s an., 1H), 9,45 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,65 (m, 3H), 6,48 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,55(m, 1H),
1,33 (d, 3H), 1,02 (m, 3H); LCMS: 472,6 (M+H)+.
Ejemplo 13
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((R)-2-((S)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
imagen191
El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 1 usando el compuesto intermedio 3 y el compuesto intermedio 13 como materiales de partida. RMN 1H (DMSo-d6; sal de TFA): 8 9,68 (s an., 1H), 9,45 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,65 (m, 3H), 6,48 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,55(m, 1H),
1,33 (m, 3H), 1,03 (d, 3H); LCMS: 472,6 (M+H)+.
Ejemplo 14
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-(2-pirroliletoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
imagen192
El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 1 usando el compuesto intermedio 3 y 2-(1H- pirrol-1 -il)etanol como materiales de partida. RMN 1H (acetona-d6): 8 8,34 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,17 (t, 1H), 6,77 (m, 8H), 6,60 (m, 2H), 6,00 (m, 2H), 5,83 (s, 1H), 4,26 (m, 4H), 2,81 (s, 3H); LCMS: 440,7 (M+H)+.
Ejemplo 15
2-(4-((S)-2-(Azepan-1-il)propoxi)fenil)-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol
imagen193
El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 1 usando el compuesto intermedio 3 y el compuesto intermedio 18 como materiales de partida. RMN 1H (DMSO-d6; sal de TFA): 8 9,47 (s, 1H), 9,07(s an., 1H), 8,97 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,69 (m, 3H), 6,48 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,36 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 1,80 (m, 4H), 1,59 (m, 4H), 1,33 (d, 3H); LCMS: 486,8 (M+H)+.
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3-(3-Hidroxifenil)-2-(4-(2-imidazoliletoxi)fenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol
imagen194
El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 1 usando el compuesto intermedio 3 y 2-(1H- imidazol-1-il)etanol como materiales de partida. RMN 1H (MeOD-d3; sal de TFA): 8 9,00 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,13 (t, 1H), 6,80 (m, 3H), 6,67 (d, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,52 (m, 2H), 5,78 (s, 1H), 4,63 (t, 2H), 4,33 (t, 2H), 2,07 (s, 3H); LCMS: 441,6 (M+H)+.
Ejemplo 17
2-(4-(2-(Azepan-1-il)etoxi)fenil)-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol
imagen195
El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 2 usando el compuesto intermedio 3 y 2- (azepan-1-il)etanol como materiales de partida. RMN 1H (DMSO-d6; sal de TFA): 8 9,46 (s, 1H), 9,37(s an., 1H), 8,97 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,87 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,69 (m, 3H), 6,48 (m, 2H), 5,88 (s, 1H),4,25 (t, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,80 (m, 4H), 1,59 (m, 4H); LCMS: 472,7 (M+H)+.
Ejemplo 18
2-(4-((S)-2-(3,3-Dimetilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol
imagen196
El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 2 usando el compuesto intermedio 3 y el compuesto intermedio 21 como materiales de partida. RMN 1H (DMSO-d6; sal de TFA): 8 9,68 (s an., 1H), 9,46(s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,69 (m, 3H), 6,48 (m, 2H), 5,88 (s, 1H),4,13 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,33 (dd, 3H), 1,13 (m, 6H); LCMS: 486,7 (M+H)+.
Ejemplo 19
2-(4-(2-(3,3-Dimetilpirrofidin-1-il)etoxi)fenil)-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol
imagen197
El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 2 usando el compuesto intermedio 3 y el compuesto intermedio 22 como materiales de partida. RMN 1H (DMSO-d6; sal de TFA): 8 9,77 (s an., 1H), 9,46(s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,69 (m, 3H), 6,48 (m, 2H), 5,88 (s, 1H),4,21 (t, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 1,08 (s, 3H); LCMS: 472,7 (M+H)+.
5
10
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imagen198
El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 2 usando el compuesto intermedio 3 y el compuesto intermedio 19 como materiales de partida. RMN 1H (DMSO-d6; sal de TFA): 8 9,46 (s, 1H), 9,22 (s an., 1H), 8,97 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,69 (m, 3H), 6,48 (m, 2H), 5,88 (s, 1H),4,22 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,90 (m, 2H), 1,57 (m, 1H), 1,32 (d, 3H); LCMS: 458,7 (M+H)+.
Ejemplo 21
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-(2-(4-metilpiperidin-1-il)etoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
imagen199
El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 2 usando el compuesto intermedio 3 y el compuesto intermedio 20 como materiales de partida. RMN 1H (DMSo-d6; sal de TFA): 8 9,46 (s, 1H), 9,15 (s an., 1H), 8,97 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,71 (m, 3H), 6,49 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,26 (t, 2H), 3,45 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,38 (m, 1H), 0,89 (d, 3H); LCMS: 472,7
(M+H)+.
Ejemplo 22
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((2-(pirrolidin-1-il)etil)amino)fenil)-2H-cromen-6-ol
imagen200
El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 2 usando el compuesto intermedio 3 y 2- (pirrolidin-1 -il)etanamina como materiales de partida. RMN 1H (DMSO-d6; sal de TFA): 8 9,44 (s, 1H), 9,35 (s an., 1H), 8,92 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,70 (m, 4H), 6,46 (m, 4H), 5,88 (s ancho, 1H), 5,75 (s, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,98(m, 2H), 1,83 (m, 2H); LCMS: 443,7 (M+H)+.
Ejemplo 23
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
imagen201
El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 2 usando el compuesto intermedio 3 y el compuesto intermedio 24 como materiales de partida. RMN 1H (DMSo-d6; sal de HCl): 8 10,05 (s an., 1H), 9,49 (s an., 1H), 8,96 (s an., 1H), 7,25 (d, 2H), 7,13 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,68 (m, 3H), 6,45 (m, 2H), 5,87 (s,
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25
1H), 4,19 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,60 (m, 1H),
1,36 (m, 6H); LCMS: 472,7 (M+H)+.
Ejemplo 24
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((S)-2-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
imagen202
El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 2 usando el compuesto intermedio 3 y el compuesto intermedio 23 como materiales de partida. RMN 1H (DMSO-d6; sal de HCl): 8 9,78 (s an., 1H), 9,48 (s an., 1H), 8,99 (s an., 1H), 7,25 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,68 (m, 3H), 6,45 (m, 2H), 5,87 (s, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,60 (m, 1H),
1,36 (m, 6H); LCMS: 472,7 (M+H)+.
Ejemplo 25
2-(4-(2-(Azocan-1-il)etoxi)fenil)-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol
imagen203
El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 2 usando el compuesto intermedio 3 y el compuesto intermedio 25 como materiales de partida. RMN 1H (DMSO-d6; sal de TFA): 8 9,46 (s, 1H), 9,22(s an., 1H), 8,97 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,69 (m, 3H), 6,48 (m, 2H), 5,88 (s, 1H),4,25 (t, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,89 (m, 2H), 1,63 (m, 8H); LCMS: 486,8 (M+H)+.
Ejemplo 26
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-2H-cromen-7-ol
imagen204
El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 1 usando el compuesto intermedio 7 y 2- (pirrolidin-1 -il)etanol como materiales de partida. RMN 1H (DMsO-d6; sal de TFA): 8 9,63 (s an., 1H), 9,50 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,65 (m, 3H), 6,34 (dd, 1H), 6,07 (d, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,08 (m, 2H),2,04 (s, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,87 (m, 2H); LCMS: 444,7 (M+H)+.
Ejemplo 27
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-7-ol
imagen205
El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 1 usando el compuesto intermedio 7 y el compuesto intermedio 16 como materiales de partida. RMN 1H (DMSO-d6; sal de TFA): 8 9,67 (s an., 1H), 9,50 (s
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an., 1H), 9,40 (s an., 1H), 7,27 (d, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,90 (d, 2H), 6,61 (m, 3H), 6,34 (dd, 1H), 6,07 (d, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,53 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,04(s, 3H), 1,62 (m, 1H), 1,34 (m, 3H), 1,03 (d, 3H); LCMS: 472,7 (M+H)+.
Ejemplo 28
3-(4-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-7-ol
imagen206
El compuesto del tftulo se preparo a partir de resorcinol y 4-hidroxifenilacetico siguiendo la secuencia sintetica indicada para el compuesto intermedio 4, compuesto intermedio 7, y ejemplo 27. RMN 1H (DMSO-d6; sal de TFA): 8 9,66 (s an., 1H), 9,46 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,10 (m, 3H), 6,88 (d, 2H), 6,71 (d, 2H), 6,34 (dd, 1H), 6,07 (d, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,33 (m, 3H), 1,03 (d, 3H); LCMS: 472,7 (M+H)+.
Ejemplo 29
4-Metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-3-fenil-2H-cromen-6-ol
imagen207
El compuesto del tftulo se preparo a partir de cloruro de bencilo y el compuesto intermedio 1 siguiendo la secuencia sintetica indicada para el compuesto intermedio 2, compuesto intermedio 3, y ejemplo 2. RMN 'H (DMSO-d6; sal de HCl): 8 10,00 (s an., 1H), 8,99 (s, 1H), 7,30 (m, 7H), 6,86 (d, 2H), 6,77 (m, 1H), 6,50 (m, 2H), 5,97 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,55 (m, 1H),
1,37 (m, 3H), 1,03 (m, 3H);LCMS: 456,7 (M+H)+.
Ejemplo 30
3-(4-Fluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
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El compuesto del tftulo se preparo a partir de cloruro de 4-fluorobencilo y el compuesto intermedio 1 siguiendo la secuencia sintetica indicada para el compuesto intermedio 2, compuesto intermedio 3, y ejemplo 2. RMN 1H (DMSO- d6; sal de HCl):8 10,30 (ancho, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,19 (m, 4H), 6,86 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,50 (m, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,35 (m, 3H), 1,03 (m, 3H); LCMS: 474,7 (M+H)+.
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(S)-3-(4-Fluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
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El compuesto del tftulo es el primer diastereoisomero que eluye cuando el compuesto del ejemplo 30 se separa en una columna CHIRALPAK® IA [hexanos/etanol/tetrahidrofurano/dietilamina (47:2:1:0,009)]. LCMS: 474,1 (M+H)+; Relacion de diastereoisomeros: >99:1.
Ejemplo 30b
(R)-3-(4-Fluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
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El compuesto del tftulo es el 2° diastereoisomero que eluye cuando el compuesto del ejemplo 30 se separa en una columna CHIRALPAK® IA [hexanos/etanol/tetrahidrofurano/dietilamina (47:2:1:0,009)]. LCMS: 474,1 (M+H)+; Relacion de diastereoisomeros: 98:2.
Ejemplo 31
3-(4-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
imagen211
El compuesto del tftulo se preparo a partir de 4-metoxibencilo cloruro de y el compuesto intermedio 1 siguiendo la secuencia sintetica indicada para el compuesto intermedio 2, compuesto intermedio 3, y ejemplo 2. RMN 1H (DMSO- da; sal de HCl): 8 10,30 (ancho, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 6,73 (m, 3H), 6,47 (d, 2H), 5,91 (s, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,33 (m, 3H), 1,03 (m, 3H); LCMS: 472,7 (M+H)+.
Ejemplo 32
3-(3-Fluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
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El compuesto del tftulo se preparo a partir del compuesto intermedio 5 siguiendo la secuencia sintetica indicada para el compuesto intermedio 2, compuesto intermedio 3, y ejemplo 2. RMN 1H (DMSO-d6; sal de HCl):8 10,30 (ancho, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,41 (m, 1H),7,25 (d, 2H), 7,18 (m, 3H), 6,88 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,50 (m, 2H), 5,94 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,34 (m, 3H), 1,02 (m, 3H); LCMS: 474,7 (M+H)+.
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El compuesto del tftulo se preparo a partir de cloruro de 3-fluoro-4-metoxibencilo y el compuesto intermedio 1 siguiendo la secuencia sintetica indicada para el compuesto intermedio 2, compuesto intermedio 3, y ejemplo 2. RMN 1H (DMSO-da; sal de HCl):5 10,30 (ancho, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,23 (d, 2H),7,10 (dd,1H), 6,92 (m, 2H), 6,86 (d, 2H), 6,73 (m, 1H), 6,47 (m, 2H), 5,94 (s, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,33 (m, 3H), 1,03 (m, 3H); LCMS: 490,7 (M+H)+.
Ejemplo 34
2-(2-Fluoro-4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol
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El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 1 usando el compuesto intermedio 6 y 2- (pirrolidin-1 -il)etanol como materiales de partida. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,90 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,85 (dd, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,60 (m, 4H), 6,52 (m, 2H), 6,13 (s, 1H), 4,26 (t, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,86 (m, 2H); LCMS: 462,6 (M+H)+.
Ejemplo 35
2-(2-Fluoro-4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol
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El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 1 usando el compuesto intermedio 6 y el compuesto intermedio 16 como materiales de partida. RMN 1H (DMSO-d6; sal de HCl): 8 10,30 (ancho, 1H), 9,50 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,68 (m, 4H), 6,50 (m, 2H), 6,13 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,53 (m, 1H), 1,32 (m, 3H), 1,06 (m, 3H); LCMS: 490,7 (M+H)+.
Ejemplo 36
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
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Etapa 1: 2-(4-(2-(Pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-
il)oxi)fenil)croman-4-ona
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Una disolucion del compuesto intermedio 2 (475 mg, 1,15 mmol), compuesto intermedio 8 (262 mg, 1,19 mmol), piperidina (30 mg, 0,35 mmol), y DBU (54 mg, 0,36 mmol) en s-butanol (6 ml) se calento a reflujo durante 3 h. La disolucion se enfrio a 90°C, se anadio /'-propanol (10 ml), y la mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y se agito durante 3 dfas. El disolvente se separo a presion reducida y el material bruto se purifico en una columna de gel de sflice para dar la 2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3-(3-((tetrahidro- 2H-piran-2-il)oxi)fenil)croman-4-ona (312 mg, 44%) en forma de una espuma amarilla. RMN 1H (DMSO-d6): 8 7,41 (m, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,80 (m, 5H), 6,52 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 4,60 (d, 1H), 3,97 (t, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,50 (m, 4H), 1,50-1,90 (m, 16H).
Etapa 2: 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
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A una disolucion de 2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2- il)oxi)fenil)croman-4-ona (30 mg, 0,049 mmol) en THF (40 ml) a -78°C se anadio metil-litio (1,6 M en eter dietflico, 0,09 ml, 0,14 mmol). La disolucion se agito a -78°C durante 30 min y se dejo calentar a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 1 h, la reaccion se enfrio a -78°C, se inactivo con disolucion saturada de cloruro amonico (0,5 ml), y despues se calento a temperatura ambiente. La reaccion se diluyo con acetato de etilo (20 ml), se lavo (2x5 ml disolucion saturada de NaHCOa), y se seco sobre Na2SO4. El disolvente se separo a presion reducida y el material bruto se calento en acido acetico/H2O al 80% (1 ml) a 90°C durante la noche. El disolvente se concentro a presion reducida y se purifico por HPLC de fase inversa (acetonitrilo, H2O, TFA) para dar el 3-(3-hidroxifenil)-4-metil- 2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol (7,8 mg) como una sal de TFA. RMN 1H (MeOD-da): 8 7,28 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,67 (m, 3H), 6,53 (m, 2H), 5,81 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,31(m, 2H), 2,08 (m, 7H).
Ejemplo 37
2-(4-((S)-2-(Azetidin-1-il)propoxi)fenil)-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol
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El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 2 usando el compuesto intermedio 3 y el compuesto intermedio 26 como materiales de partida. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,44 (s an., 1H), 8,99 (s an., 1H), 7,20-7,10 (m, 3H), 6,87-6,74 (m, 3H), 6,70-6,62 (m, 3H), 6,44 (m, 2H), 5,84 (s, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,11 (m, 4H), 2,03 (s, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,21 (m, 2H), 0,87 (d, 3H); LCMS: 444,7 (M+H)+.
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2-(4-(2-(Azetidin-1-il)etoxi)fenil)-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol
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El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 2 usando el compuesto intermedio 3 y el compuesto intermedio 27 como materiales de partida. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8 9,44 (s an., 1H), 8,94 (s an., 1H), 7,20-7,10 (m, 3H), 6,78-6,74(m, 3H), 6,70-6,62 (m, 3H), 6,48 (m, 2H), 5,83 (s, 1H), 3,81 (t, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,15 (t, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,93 (m, 2H); LCMS: 430 (M+H)+.
Ejemplo 39
3-(3-Hidroxi-4-metilfenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
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El compuesto del tftulo se preparo a partir del compuesto intermedio 28 y el compuesto intermedio 1 siguiendo la secuencia sintetica indicada para el compuesto intermedio 2, compuesto intermedio 3, y ejemplo 2. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6; sal de HCl):8 10,10 (s an., 1H), 9,31 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,48 (m, 2H), 5,84 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,22-2,94 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,44 (m, 1H), 1,33 (m, 3H), 1,03 (m, 3H); LCMS: 486,9 (M+H)+.
Ejemplo 40
3-(3-Hidroxi-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
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El compuesto del tftulo se preparo a partir del acido 3-metoxi-2-metilbenzoico siguiendo la secuencia sintetica indicada para el compuesto intermedio 28, compuesto intermedio 2, compuesto intermedio 3, y ejemplo 2. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6; sal de HCl): 8 10,26 (d ancho), 9,40 (s), 9,33 (s), 8,99 (d), 7,28 (d),7,10-7,00 (m), 6,90-6,78 (m), 6,75-6,68 (m), 6,55-6,44 (m), 6,17 (d), 5,85 (s), 5,56 (s), 4,16 (m), 3,67 (m), 3,50-3,27 (m), 3,15 (m), 3,08-2,95 (m), 2,73 (m), 2,27 (m), 2,14 (m), 1,82 (s), 1,73 (s), 1,64 (s), 1,56 (m), 1,36 (m), 1,04 (m). LCMS: 486,9 (M+H)+.
Ejemplo 41
3-(4-Hidroxi-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
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El compuesto del tftulo se preparo a partir del compuesto intermedio 29 y el compuesto intermedio 1 siguiendo la secuencia sintetica indicada para el compuesto intermedio 2, compuesto intermedio 3, y ejemplo 2. RMN 1H (300 MHz, DMSO-da; sal de HCl):5 10,32 (d ancho), 9,35 (s), 9,31 (s), 8,96 (d), 7,27 (d),7,15-7,06 (m), 6,90-6,81 (m), 6,73-6,62 (m), 6,53-6,36 (m), 5,78 (s), 5,54 (s), 4,18 (m), 3,68 (m), 3,47 (m), 3,16 (m), 3,00 (m), 2,72 (m), 2,25 (s), 2,07 (m), 1,74 (m), 1,50 (m), 1,35 (m), 1,04 (m). LCMS: 486,9 (M+H)+.
Ejemplo 42
3-(4-Hidroxi-3-metilfenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
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El compuesto del tftulo se preparo a partir del acido 3-metoxi-3-metilbenzoico siguiendo la secuencia sintetica indicada para el compuesto intermedio 28, compuesto intermedio 2, compuesto intermedio 3, y ejemplo 2. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6; sal de HCl):8 10,31 (s an., 1H), 9,43 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,23 (d, 2H),7,03 (s,1H), 6,94 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,74 (m, 2H), 6,46 (s, 2H), 5,91 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,55-3,26 (m, 2H), 3,22-2,94 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,33 (m, 3H), 1,03 (m, 3H); LCMS: 486,9 (M+H)+.
Ejemplo 43
3-(3-Fluoro-5-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
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El compuesto del tftulo se preparo a partir del compuesto intermedio 30 siguiendo la secuencia sintetica indicada para el compuesto intermedio 2 (etapas 2-3), compuesto intermedio 3, y ejemplo 2. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6; sal de HCl):8 10,35 (d ancho, 1H), 10,02 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 6,89 (d,2H), 6,76 (d, 1H), 6,57-6,45 (m, 5H), 5,89 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,58-3,27 (m, 2H), 3,22-2,94 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,05 (s, 4H), 1,50 (m, 1H), 1,35 (m, 3H), 1,03 (m, 3H); LCMS: 490,1 (M+H)+.
Ejemplo 44
3-(4-Clorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
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El compuesto del tftulo se preparo a partir del compuesto intermedio 31 siguiendo la secuencia sintetica indicada para el compuesto intermedio 2 (etapas 2-3), compuesto intermedio 3, y ejemplo 2. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6; sal de HCl): 8 10,40 (d ancho, 1H), 9,02 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,51 (m, 2H), 5,96 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,54-3,27 (m, 2H), 3,22-2,94 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,04 (m, 4H), 1,50 (m, 1H), 1,35 (m, 3H), 1,03 (m, 3H); LCMS: 490,1 (M+H)+.
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El compuesto del tftulo se preparo a partir del acido 2-fluoro-4-metoxibenzoico siguiendo la secuencia sintetica indicada para el compuesto intermedio 30 (etapas 2-6), compuesto intermedio 2 (etapas 2-3), compuesto intermedio 3, y ejemplo 2. RMN 1H (300 MHz, DMSO-da; sal de HCl): 8 10,35 (s an., 1H), 10,03 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,61-6,46 (m, 4H), 5,83 (s, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,55-3,22 (m, 2H), 3,21-2,92 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,35 (m, 3H), 1,05 (m, 3H); LCMS: 490,1 (M+H)+.
Ejemplo 46
3-(3,4-Difluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
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El compuesto del tftulo se preparo a partir del compuesto intermedio 32 siguiendo la secuencia sintetica indicada para el compuesto intermedio 2 (etapas 2-3), compuesto intermedio 3, y ejemplo 2. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6; sal de HCl): 8 10,40 (d ancho, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,49-7,37 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,17-7,14 (m, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,55-6,48 (m, 2H), 5,99 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,55-3,27 (m, 1H), 3,16-2,96 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,47-2,21 (m, 2H), 2,11 (m, 4H), 1,55 (m, 1H), 1,33 (m, 3H), 1,03 (m, 3H); LCMS: 492,1 (M+H)+.
Ejemplo 47
3-(3,5-Difluoro-4-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
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El compuesto del tftulo se preparo a partir del acido 3,5-difluoro-4-metoxifenilacetico siguiendo la secuencia sintetica indicada para el compuesto intermedio 32, compuesto intermedio 2 (etapas 2-3), compuesto intermedio 3, y ejemplo 2. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6; sal de HCl): 8 10,31 (s, 1H), 10,10 (s an., 1H), 8,99 (s, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,49 (d, 2H), 5,97 (s, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,21-2,96 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,07 (m, 4H), 1,51 (m, 1H), 1,34 (m, 3H), 1,01 (m, 3H); LCMS: 508,1 (M+H)+.
5
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El compuesto del tftulo se preparo a partir de 2,4-difluoro-3-metoxifenilacetico acido siguiendo la secuencia sintetica indicada para el compuesto intermedio 32, compuesto intermedio 2 (etapas 2-3), compuesto intermedio 3, y ejemplo 2. RMN 1H (300 MHz, DMSO-da; sal de HCl): 8 10,37 (ancho, 1H), 10,23 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,01 (dt, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,71 (s an., 1H), 6,56-6,42 (m, 2H), 5,84 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,54-3,22 (m, 2H), 3,20-2,94 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,45-2,22 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,36 (m, 3H), 1,03 (m, 3H); LCMS: 508,1 (M+H)+.
Ejemplo 49
3-(3,4-Difluoro-5-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
imagen231
El compuesto del tftulo se preparo a partir del compuesto intermedio 33 siguiendo la secuencia sintetica indicada para el compuesto intermedio 2 (etapas 2-3), compuesto intermedio 3, y ejemplo 2. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6; sal de HCl): 8 10,50 (s, 1H), 10,17 (s an., 1H), 9,02 (s, 1H), 7,24 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 6,82-6,76 (m, 2H), 6,67 (m, 1H), 6,54-6,47 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,77-3,41 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,04 (m, 4H), 1,50 (m, 2H), 1,34 (m, 3H), 1,03 (m, 3H); LCMS: 508,1 (M+H)+.
Ejemplo 50
3-(2-Cloro-4-fluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
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El compuesto del tftulo se preparo a partir del acido 2-cloro-4-fluorofenilacetico siguiendo la secuencia sintetica indicada para el compuesto intermedio 32, compuesto intermedio 2 (etapas 2-3), compuesto intermedio 3, y ejemplo 2. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6; sal de HCl): 8 10,38 (ancho), 9,05 (s), 7,64-7,53 (m),7,39-7,26 (m), 7,23-7,11 (m), 6,99-6,87 (m), 6,86-6,77(m), 6,59-6,48 (m), 5,91 (s), 5,71 (s), 4,16 (m), 3,67 (m), 3,53-3,26 (m), 3,15 (m), 3,01 (m), 2,73 (m), 2,45-2,12 (m), 2,11 (m), 1,83 (s), 1,52 (m), 1,34 (m), 1,04 (m). LCMS: 508,1 (M+H)+.
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35
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
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Una mezcla del compuesto intermedio 3 (80 mg, 0,128 mmol), compuesto intermedio 34, 1,10-fenantrolina (5,2 mg, 0,030 mmol), yoduro de cobre (3,6 mg, 0,018 mmol), y carbonato de cesio (84 mg, 0,256 mmol) se desgasifico evacuando y volviendo a llenar con nitrogeno 3 veces. La reaccion se calento a 110°C durante 2 dfas, se dejo enfriar a t.a., se diluyo con acetato de etilo, se filtro a traves de una almohadilla de Celite, y se concentro a presion reducida. El material bruto se purifico en una columna de gel de sflice para dar el 4-metil-1-((2S)-1-(4-(4-metil-6- ((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3-(3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)fenil)-2H-cromen-2-il)fenoxi)propan-2-il)-1H-imidazol en forma de una espuma amarilla (44 mg). La espuma amarilla se disolvio en acido acetico/H2O al 80% (2 ml) y s agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyo con acetato de etilo, se neutralizo con disolucion saturada de NaHCO3 y se separaron las capas. La capa organica se lavo con H2O y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro a presion reducida. El material bruto se purifico por HPLC de fase inversa (acetonitrilo, H2O, TFA) para dar el 3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-(4-metil-1H-imidazol-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol (13,8 mg). RMN 1H 300 MHz, (DMSO-da): 8 9,52 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,20-7,10 (m, 3H), 6,94 (s, 1H), 6,796,74 (m, 3H), 6,66 (dt, 2H), 6,58 (m, 1H), 6,47 (m, 2H), 5,82 (s, 1H), 4,07 (d, 2H), 2,03 (s, 4H), 1,41 (d, 3H), 1,24 (s, 3H); LCMS: 469,1 (M+H)+.
Ejemplo 52
3-(2,4-Difluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
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El compuesto del tftulo se preparo a partir del acido 2,4-difluorofenilacetico siguiendo la secuencia sintetica indicada para el compuesto intermedio 32, compuesto intermedio 2 (etapas 2-3), compuesto intermedio 3, y ejemplo 2. RMN 'H (300 MHz, DMSO-d6; sal de HCl): 8 10,22 (d ancho, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,28 (ancho, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,04-6,98 (m, 1H), 6,79 (d, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,44 (m, 2H), 5,78 (s, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,42-3,33 (m, 2H), 3,152,87 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,25 (m, 3H), 0,96 (m, 3H); LCMS: 492,1 (M+H)+.
Ejemplo 53
3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-(2-((R)-3-metilpiperidin-1-il)etoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
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El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 2 usando el compuesto intermedio 3 y el compuesto intermedio 35 como materiales de partida. RMN 1H (DMSO-d6; sal de TFA): 8 9,47 (s an., 1H), 9,36 (s an., 1H), 8,98 (s an., 1H), 7,26 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,72 (m, 1H), 6,68 (m, 3H), 6,48 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,44 (m, 4H), 2,80 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,73 (m, 4H), 1,02 (m, 1H), 0,88 (d, 3H); LCMS: 472,7 (M+H)+.
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El compuesto del tftulo se preparo a partir del acido 2-(4-bromofenil)acetico y 1,4-dimetoxibenceno siguiendo la secuencia sintetica indicada para el compuesto intermedio 32, compuesto intermedio 2 (etapas 2-3), compuesto intermedio 3, y ejemplo 2. RMN 1H (DMSO-da; sal de HCl): 8 10,40 (s an., 1H), 9,02 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,51 (m, 2H), 5,96 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,34 (m, 3H), 1,03 (m, 3H); LCMS: 534,1 (M+H)+.
Ejemplo 55
3-(4-Fluorofenil)-4-metil-2-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
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El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 30 usando 3-(4-fluorofenil)-2-(4-yodofenil)-4- metil-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-2H-cromeno y 2-(pirrolidin-1-il)etanol como materiales de partida. RMN 1H (DMSO-d6; sal de TFA): 8 9,65 (s an., 1H), 8,99 (s an., 1H), 7,32 (m, 2H), 7,22 (m, 4H), 6,86 (d, 2H), 6,76 (m, 1H), 6,50 (m, 2H), 5,96 (s, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,84 (m, 2H); LCMS: 446 (M+H)+.
Ejemplo 56
4-Metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-3-(o-tolil)-2H-cromen-6-ol
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El compuesto del tftulo se preparo a partir de 1-(clorometil)-2-metilbenceno y el compuesto intermedio 1 siguiendo la secuencia sintetica indicada para el compuesto intermedio 2, compuesto intermedio 3, y ejemplo 2. RMN 1H (DMSO- d6): 8 9,00 (s), 8,97 (s), 7,40-7,00 (m), 6,83 (d), 6,78-6,70 (m), 6,57 (s), 6,52 (m), 5,82 (s), 5,58 (s), 4,07-3,91 (m), 3,80-3,68 (m), 2,83 (m), 2,64 (m), 2,50 (s), 2,35 (s), 2,08 (m), 1,90 (m), 1,80 (s), 1,74 (s), 1,22 (m), 1,07 (m), 0,91 (m). El numero de protones (n°H) no se dio debido a la complejidad del RMN resultante, seguramente por la rotacion restringida. LCMS: 470,1 (M+H)+.
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El compuesto del tttulo se preparo a partir del acido 2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetico y 1,4-dimetoxibenceno 5 siguiendo la secuencia sintetica indicada para el compuesto intermedio 32, compuesto intermedio 2 (etapas 2-3), compuesto intermedio 3, y ejemplo 2. RMN 1H (DMsO-d6; sal de HCl): 8 10,20 (ancho, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,10 (dd, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,83 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,49 (m, 2H), 5,86 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,15-2,90 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,34 (m, 3H), 1,03 (m, 3H); LCMS: 490 (M+H)+.
10 Ejemplo 58
3-(4-Etinilfenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
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Una disolucion de (3R)-1-((2S)-1-(4-(3-(4-bromofenil)-4-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-2H-cromen-2-
il)fenoxi)propan-2-il)-3-metilpirrolidina (150 mg, 0,243mmol); compuesto intermedio de la smtesis del ejemplo 54), 15 dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (150 mg, 0,214 mmol), yoduro de cobre (100 mg, 0,525 mmol), y trietilamina (1,0 ml, 7,17 mmol) en THF (2 ml) se desgasifico burbujeando con nitrogeno durante 15 min. Despues de anadir etiniltrimetilsilano, la mezcla de reaccion se calento a 70°C durante la noche. La reaccion se diluyo con acetato de etilo (75 ml), se filtro a traves de Celite, y la Celite se lavo con acetato de etilo adicional (50 ml). El filtrado se lavo (50 ml de disolucion saturada de NaHCO3, 50 ml de salmuera), se seco (Na2SO4), y se concentro a presion reducida. El 20 material bruto se purifico en una columna de gel de sflice para dar la (3R)-3-metil-1-((2S)-1-(4-(4-metil-6-((tetrahidro- 2H-piran-2-il)oxi)-3-(4-((trimetilsilil)etinil)fenil)-2H-cromen-2-il)fenoxi)propan-2-il)pirrolidina en forma de una espuma marron (150 mg). La espuma y carbonato potasico (150 mg, 1,09 mmol) en metanol (10 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 3,5 h. El disolvente se separo a presion reducida, y el residuo se disolvio en acetato de etilo (100 ml). La mezcla se lavo (50 ml de disolucion saturada de NaHCOa, 50 ml de salmuera), se seco 25 (Na2SO4), y se concentro a presion reducida. El material bruto se disolvio en AcOH/agua al 80% (2 ml) y se agito
toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente se separo a presion reducida, y el residuo se purifico por HPLC de fase inversa para dar el 3-(4-etinilfenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol. RMN 1H (DMSO-d6; sal de TFA): 8 8,98 (s, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 6,76 (m, 1H), 6,50 (m, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,48-3,25 (m, 2H), 2,83 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 30 2,05 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,88 (m, 1H), 1,22 (m, 1H), 1,06 (d, 3H), 0,85 (d, 3H); LCMS: 480 (M+H)+.
Ejemplo 59
4-Metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2H-cromen-6-ol
imagen241
Una mezcla de (3R)-1-((2S)-1-(4-(3-(4-bromofenil)-4-metil-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-2H-cromen-2- 35 il)fenoxi)propan-2-il)-3-metilpirrolidina (32 mg, 0,052mmol); compuesto intermedio de la smtesis del ejemplo 54),
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30
metanosulfinato de sodio (12 mg, 0,118 mmol), yoduro de cobre (11 mg, 0,058 mmol), DL-prolina (12 mg, 0,104 mmol), e hidroxido de sodio (5 mg, 0,125 mmol) en DMSO (0,5 ml) se calento a 95°C durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (20 ml), se lavo (50 ml de disolucion saturada de NaHCO3, 50 ml de salmuera), y se seco (Na2SO4). El disolvente se separo a presion reducida, y el residuo se agito en AcOH/agua al 80% (0,5 ml) durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se separo a presion reducida, y el residuo se purifico por HPLC de fase inversa para dar el 4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-3-(4- (metilsulfonil)fenil)-2H-cromen-6-ol. RMN 1H (DMSO-da; sal de TFA): 8 11,60 (ancho, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,64 (dd, 1H), 6,60 (ancho, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,93 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,54 (m, 3H), 1,11 (m, 3H); LCMS: 534,9 (M+H)+.
Ejemplo 60
3-(2-Fluoro-3-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
imagen242
El compuesto del tftulo se preparo a partir del compuesto intermedio 36 y 1,4-dimetoxibenceno siguiendo la secuencia sintetica indicada para el compuesto intermedio 32, compuesto intermedio 2 (etapas 2-3), compuesto intermedio 3, y ejemplo 2. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,87 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,19 (d, 2H), 6,91 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,79 (d, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,51 (m, 2H), 5,82 (s, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,24 (m, 1H), 1,06 (d, 3H), 0,85 (d, 3H); LCMS: 490,1 (M+H)+.
Ejemplo 61
5-Fluoro-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
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El compuesto del tftulo se preparo a partir del compuesto intermedio 37 siguiendo la secuencia sintetica indicada para el compuesto intermedio 2 (etapas 2-3), compuesto intermedio 3, y ejemplo 2. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,49 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,17 (t, 1H), 6,80 (m, 3H), 6,67 (m, 3H), 6,37 (d, 1H), 5,88 (s, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,15 (d, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,18 (m, 1H), 1,07 (m, 3H), 0,95 (m, 3H); LCMS: 490,1 (M+H)+.
Ejemplo 62
3-(2-Fluoro-5-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
imagen244
El compuesto del tftulo se preparo a partir del compuesto intermedio 38 siguiendo la secuencia sintetica indicada para el compuesto intermedio 36 (etapas 3-4), compuesto intermedio 32, compuesto intermedio 2 (etapas 2-3), compuesto intermedio 3, y ejemplo 2. RMN 1H (DMSO-d6; sal de HCl): 8 10,52 (ancho, 1H), 9,48 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,00 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,52 (m, 2H), 5,81 (s, 1H), 3,17
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(m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,20-2,93 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,48-2,20 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 1,53 (m, 1H), 1,35 (m, 3H), 1,06 (m, 3H); LCMS: 490,1 (M+H)+.
Ejemplo 63
3-(4-Fluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
imagen245
El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 30 usando 3-(4-fluorofenil)-2-(4-yodofenil)-4- metil-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-2H-cromeno y el compuesto intermedio 24 como materiales de partida. RMN 1H (DMSO-d6; sal de HCl): 8 10,02 (ancho, 1H), 9,03 (s an., 1H), 7,36 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,87 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,50 (m, 2H), 5,92 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,02 (d, 3H), 1,90 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,35 (m, 6H); LCMS: 474,1 (M+H)+.
Ejemplo 64
2-(4-((S)-2-((R)-3-Fluoropirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol
imagen246
El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 2 usando el compuesto intermedio 3 y el compuesto intermedio 39 como materiales de partida. RMN 1H (DMSO-d6): 8 9,31 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,06 (d, 2h), 7,01 (t, 1H), 6,68 (d, 2H), 6,61 (m, 1H), 6,61-6,47 (m, 3H), 6,35 (m, 2H), 5,71 (s, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 2,80-2,52 (m, 4H), 2,30 (m, 2H), 2,03-1,60 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 0,96 (d, 3H); LCMS: 476,1 (M+H)+.
Ejemplo 65
3-(4-Hidroxifenil)-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-4-(trifluorometil)-2H-cromen-6-ol y 3-(4- hidroxifenil)-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-4-(trifluorometil)-4H-cromen-6-ol
imagen247
Los compuestos del tftulo se sintetizaron como se describe en el ejemplo 2 usando el compuesto intermedio 41 y el compuesto intermedio 16 como materiales de partida. Los compuestos se aislaron como una mezcla porque se produjo la isomerizacion del doble enlace durante la smtesis y los isomeros no se podfan separar por HPLc de fase inversa. LCMS: 526,1 (M+H)+.
5
10
15
20
25
imagen248
Los compuestos del tftulo se prepararon a partir de 2-(4-yodofenil)-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-3-(3-((tetrahidro- 2H-piran-2-il)oxi)fenil)croman-4-ona (compuesto intermedio en la smtesis del compuesto intermedio 3) siguiendo la secuencia sintetica indicada para el compuesto intermedio 41 y ejemplo 2. Los compuestos se aislaron como una mezcla porque se produjo la isomerizacion del doble enlace durante la smtesis y los isomeros no se podfan separar por HPLC de fase inversa. LCMS: 526,1 (M+H)+.
Ejemplo 67
2-(4-((S)-2-(7-Azabiciclo[2,2,1]heptan-7-il)propoxi)fenil)-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol
imagen249
El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 2 usando el compuesto intermedio 3 y el compuesto intermedio 40 como materiales de partida. RMN 1H (DMSo-d6; sal de HCl): 8 9,72 (ancho, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,13 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,71-6,62 (m, 3H), 6,48 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,95 (m, 4H), 1,66 (m, 4H), 1,31 (d, 3H); LCMS: 484,2 (M+H)+.
Ejemplo 68
3-(3-Hidroxi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
imagen250
El compuesto del tftulo se preparo a partir del compuesto intermedio 42 siguiendo la secuencia sintetica indicada para el compuesto intermedio 2 (etapas 2-3), compuesto intermedio 3, y ejemplo 2. RMN 1H (DMSO-d6; sal de HCl): 8 10,65 (s, 1H), 10,25 (ancho, 1H), 9,04 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,40 (m, 3H), 6,83 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,52 (m, 2H), 5,88 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,20-2,90 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,45-2,20 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,54 (m, 1H), 1,34 (m, 3H), 1,03 (m, 3H); LCMS: 540,1 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
imagen251
El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 68 usando el acido 2-(4-metoxi-3- (trifluorometil)fenil)acetico como material de partida. RMN 1H (DMSO-d6; sal de HCl): 8 10,73 (s, 1H), 10,15 (ancho, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,46 (m, 2H), 5,96 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,20-2,90 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,45-2,20 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,54 (m, 1H), 1,34 (m, 3H), 1,04 (m, 3H); LCMS: 540,1 (M+H)+.
Ejemplo 70
3-(4-Fluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-morfolinopropoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
imagen252
El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 30 usando 3-(4-fluorofenil)-2-(4-yodofenil)-4- metil-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-2H-cromeno y el compuesto intermedio 43 como materiales de partida. RMN 1H (DMSO-d6, sal de TFA): 8 9,85 (s an., 1H), 8,99 (s an., 1H), 7,34 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,18 (t, 2H), 6,87 (d, 2H), 6,76 (m, 1H), 6,49 (m, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,11-4,26 (m, 2H), 3,91-4,01 (m, 2H), 3,63-3,78 (m, 3H), 3,33-3,47 (m, 2H), 3,123,29 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,36 (d, 3H); LCMS: 476,1 (M+H)+.
Ejemplo 71
2-(4-((2S)-2-(3-Azabiciclo [3,1,0] hexan-3-il)propoxi)fenil)-3-(4-fluorofenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol
imagen253
El compuesto del tftulo se sintetizo como se describe en el ejemplo 30 usando 3-(4-fluorofenil)-2-(4-yodofenil)-4- metil-6-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)-2H-cromeno y el compuesto intermedio 44 como materiales de partida. RMN 1H (DMSO-d6): 8 8,96 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,14-7,20 (m, 4H), 6,75-6,79 (m, 3H), 6,50 (m, 2H), 5,91 (s, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,92 (d, 1H), 2,88 (d, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,31 (m, 2H), 1,02 (d, 3H), 0,50 (m, 1H), 0,25 (m, 1H); LCMS: 472,1 (M+H)+.
Ejemplo 72: Ensayo de indicador en MCF-7 3x ERE
Celulas MCF7 se mantuvieron en RPMI 1640 complementado con FCS al 10%. Se llevaron a cabo ensayos de transcripcion sembrando 100 pl de celulas con una densidad de 250.000 celulas/ml en placas de cultivo celular de 96 pocillos en RPMI 1640 complementado con suero con bandas de carbon al 10% y se dejo que se unieran durante la noche. Las celulas se transfectaron transitoriamente usando lipofectina (Life Technologies) de acuerdo con el protocolo del fabricante. Se llevaron a cabo transfecciones por triplicado usando 300 ng 3X ERE-TK-Luc (vector indicador), 50 ng de CMVpRL (vector de normalizacion), y 130 ng de pCMX (ADN de carga). Las celulas transfectadas se incubaron durante la noche y despues se trataron con ligando. Para los ensayos de agonista del ER, se llevaron a cabo diluciones seriadas de los compuestos y se anadieron a las celulas 50 pl de compuesto mas RPMI 1640 complementado con suero con bandas de carbon. Para los ensayos de antagonistas del ER, se llevaron a cabo diluciones seriadas de los compuestos y se anadieron a las celulas 50 pl de compuesto con RPMI mas 17p-
estradiol complementado con suero con bandas de carbon. La concentracion final de 17p-estradiol usada en los ensayos de antagonista era 0,1 nM. Despues de 24 horas de incubacion se separo el medio y las celulas se lisaron en 40 |jl de tampon de lisis (Tris Fosfato 25 mM, CDTA 2 mM, glicerol al 10%, Triton X-100 al 0,5%, DTT 2 mM). La actividad de la luciferasa de luciernaga se midio inmediatamente despues de la adicion de 40 jl de tampon de 5 luciferasa (tricina 20 mM, EDTA 0,1 mM, (MgCO3)4 Mg(OH)2 • 5H2O 1,07 mM, MgSO4 2,67 mM, DTT 33,3 mM, coenzima A 270 jM, luciferina 470 jM, ATP 530 jM). Se midio la luciferasa de renilla despues de la adicion de 40 jl de tampon de colelenterazina (NaCl 1,1 M, Na2EDTA 2,2 mM, KXPO4 0,22 M (pH 5,1), BSA 0,44 mg/ml, NaN31,3 mM, coelenterazina 1,43 jM, pH final ajustado a 5,0).
Ejemplo 73: Ensayos de viabilidad de celulas de cancer de mama
10 Celulas MCF-7 se ajustaron a una concentracion de 20.000 celulas por ml en RPMI que contema FBS al 10% y HEPES 20 mM, se anadieron 16 microlitros de la suspension celular (320 celulas) a cada pocillo de una placa de 384 pocillos, y las celulas se incubaron durante la noche para dejar que las celulas se adhirieran. Al dfa siguiente se anadio una dilucion seriada semilogantmica de 11 puntos de cada compuesto a las celulas en 16 jl a una concentracion final en el intervalo de 0,3-0,000003 jM. Despues de exposicion del compuesto de 5 dfas, se 15 anadieron 16 jl de CellTiter-GLo (Promega, Madison Wl) a las celulas y se determinaron las unidades relativas de luminiscencia (URL) de cada pocillo. Se anadio CellTiter-Glo a 32 jl de medio sin celulas y se uso para obtener el valor de fondo. El porcentaje de viabilidad de cada muestra se determino como sigue: (URL de la muestra - URL de fondo/ URL de celulas no tratadas - URL de fondo) x 100=% de viabilidad.
Se pueden determinar los perfiles de efectos de viabilidad en lmeas de celulas de cancer de mama ER+ adicionales, 20 que incluyen BT474, CAMA1, MDA-MB-361, ZR-75-1, T47D, en ensayos similares al ejemplo 73.
En la siguiente tabla se presentan datos biologicos ilustrativos para los compuestos representativos descritos en la presente memoria:
Ejemplo
Ensayo de viabilidad de MCF7 CI50 Ensayo de viabilidad de MCF7 Respuesta maxima
1
A + +
2
A + +
2a
A + +
2b
B + +
3
A + +
4
B +
5
A + +
6
A + +
7
A +
8
A + +
9
A + +
10
A +
11
A + +
12
A + +
13
A + +
14
A +
15
A + +
16
A +
17
A +
Ejemplo
Ensayo de viabilidad de MCF7 CI50 Ensayo de viabilidad de MCF7 Respuesta maxima
18
A + +
19
A + +
20
A + +
21
A + +
22
A +
23
A + +
24
A +
25
A +
26
A + +
27
A + +
28
A + +
29
A + +
30
A + +
30a
A + +
30b
B + +
31
A + +
32
A +
33
A + +
34
A + +
35
A + +
36
A + +
37
A + +
38
A + +
39
B + +
40
A + +
41
A + +
42
A + +
43
A + +
44
B + +
45
A + +
46
B + +
47
A + +
48
B + +
Ejemplo
Ensayo de viabilidad de MCF7 CI50 Ensayo de viabilidad de MCF7 Respuesta maxima
49
A + +
50
A + +
51
A + +
52
A + +
53
A + +
54
B + +
55
B + +
56
A + +
57
A + +
58
B + +
59
B + +
60
A + +
61
A + +
62
A + +
63
A + +
64
A + +
65
A + +
66
A + +
67
A + +
68
B + +
69
B + +
70
B + +
71
B + +
A = CI50 solo <1 nM; B = CI50 solo >1 nM; + = un valor de % solo < 50%; ++ = un valor de % solo > 50%
Ejemplo 74: Ensayo Western de ER-a en celulas (ER1D5)
Celulas MCF-7 se ajustaron a una concentracion de 200.000 celulas por ml en RPMI que contema FBS con bandas de carbon al 10% y HEPES 20 mM. Se anadieron 16 microlitros de la suspension celular (3200 celulas) a cada 5 pocillo de una placa de 384 pocillos con poli-D-lisina, y las celulas se incubaron durante la noche para dejar que las celulas se adhirieran. Al dfa siguiente se anadio una dilucion seriada semilogantmica de 11 puntos de cada compuesto a las celulas en 16 pl a una concentracion final en el intervalo de 0,3-0,000003 pM. Al las 4 o 24 h despues de la adicion del compuesto, las celulas se fijaron (formalina al 10% en PBS) durante 20 minutos. Las celulas se permeabilizaron en Triton en PBS al 0,1% y se bloquearon con tampon de bloqueo LICOR (50 pl/pocillo, 10 90 min). Despues los pocillos se incubaron a 4°C con ER1D5 (Santa Cruz Biotechnology) diluido 1:100 en tampon
de bloqueo LICOR/Tween-20 al 0,1%. Los pocillos que se trataron con tampon de bloqueo con Tween pero no con anticuerpo, se usaron como un control de fondo. Los pocillos se lavaron con Tween-20/PBS al 0,1% y despues se incubaron con anticuerpo de cabra anti-IgG de raton IRDye™ 800CW (LICOR Inc.; 1:1000) y colorante DRAQ5 DNA (1:2000 para disolucion madre 2 mM) diluido en tampon de bloqueo LICOR que contema Tween-20 al 0,1% y SDS al
0,01% durante 60 minutes. Las celulas se lavaron (50 |jl/pocillo, 5 min cada uno) en Tween-20/PBS al 0,1%. Se hizo un barrido de las placas en un sistema de generacion de imagenes de infrarrojo LICOR Odissey. Se midieron las intensidades integradas en el canal de 800 nm y el canal de 700 nm para determinar, respectivamente, los niveles de ER y ADN. Los niveles de ER en porcentaje se determinaron como sigue: (intensidad integrada a 800 nm de la 5 muestra/intensidad integrada a 700 nm de la muestra)/(intensidad integrada a 800 nm de celulas no tratadas/ intensidad integrada a 700 nm de celulas no tratadas) x 100=% niveles de ER.
Se pueden determinar los perfiles de los efectos en los niveles en estado estacionario de ER-a en lmeas de celulas de cancer de mama ER + adicionales, que incluyen BT474, CAMA1, MDA-MB-361, ZR-75-1, T47D, en ensayos similares a los ejemplos 74 y 75.
10 En la siguiente tabla se presentan datos biologicos ilustrativos para los compuestos representativos descritos en la presente memoria:
Ejemplo
Ensayo Western de ER en celulas (ER1D5); Ensayo Western de ER en celulas (ER1D5);
O cn o Respuesta maxima
1
A + +
2
A + + +
2a
A + + +
2b
B + + +
3
A +
4
B +
5
B +
6
A + + +
7
B +
8
A + + +
9
A + +
10
A +
11
A + +
12
A + +
13
A +
14
A + +
15
A + +
16
B +
17
A + +
18
A + + +
19
A + + +
20
A + +
21
A + +
22
B + +
23
A + + +
24
A + +
Ejemplo
Ensayo Western de ER en celulas (ER1D5); Ensayo Western de ER en celulas (ER1D5);
O cn o Respuesta maxima
25
A +
26
A + +
27
A + + +
28
A + + +
29
A + + +
30
A + + +
30a
- -
30b
- -
31
A + + +
32
A + + +
33
A + + +
34
A + +
35
A + + +
36
A + +
37
A + +
38
A + +
39
B + + +
40
- -
41
- -
42
- -
43
- -
44
- -
45
- -
46
- -
47
- -
48
- -
49
- -
50
- -
51
- -
52
- -
53
A + +
54
B + + +
55
B + +
Ejemplo
Ensayo Western de ER en celulas (ER1D5); CI50 Ensayo Western de ER en celulas (ER1D5); Respuesta maxima
56
A + + +
57
A + + +
58
B + + +
59
B + +
60
- -
61
- -
62
- -
63
- -
64
- -
65
- -
66
- -
67
- -
68
- -
69
- -
70
- -
71
- -
A = CI50 solo <1 nM; B = CI50 solo >1 nM + = un valor de % solo que es <40%; ++ = un valor de % solo que es % >40% a <65%;
+++ = un valor de % solo que es >65%.
Ejemplo 75: Ensayo Western de ER-a en celulas (SP1)
Celulas MCF-7 se ajustaron a una concentracion de 200.000 celulas por ml en RPMI que contema FBS con bandas de carbon al 10% y HEPES 20 mM. Se anadieron 16 microlitros de la suspension celular (3200 celulas) a cada 5 pocillo de una placa de 384 pocillos con poli-D-lisina, y las celulas se incubaron durante la noche para dejar que las celulas se adhirieran. Al dfa siguiente se anadio una dilucion seriada semilogantmica de 11 puntos de cada compuesto a las celulas en 16 pl a una concentracion final en el intervalo de 0,3-0,000003 pM. Al las 4 o 24 h despues de la adicion del compuesto, las celulas se fijaron (formalina al 10% en PBS) durante 20 minutos. Las celulas se permeabilizaron en Triton en PBS al 0,1% y se bloquearon con tampon de bloqueo LICOR (50 pl/pocillo, 10 90 min). Despues los pocillos se incubaron a 4°C con anticuerpo monoclonal de conejo SP1 (Thermo Scientific)
diluido 1:1000 en tampon de bloqueo LICOR/Tween-20 al 0,1%. Los pocillos que se trataron con tampon de bloqueo con Tween pero no con anticuerpo, se usaron como un control de fondo. Los pocillos se lavaron con Tween-20/PBS al 0,1% y despues se incubaron con anticuerpo de cabra anti-IgG de conejo iRDye™ 800CW (LICOR Inc.; 1:1000) y colorante DRAQ5 DNA (1:2000 para disolucion madre 2 mM) diluido en tampon de bloqueo LICOR que contema 15 Tween-20 al 0,1% y SDS al 0,01% durante 60 minutos. Las celulas se lavaron (50 pl/pocillo, 5 min cada uno) en Tween-20/PBS al 0,1%. Se hizo un barrido de las placas en un sistema de generacion de imagenes de infrarrojo LICOR Odissey. Se midieron las intensidades integradas en el canal de 800 nm y el canal de 700 nm para determinar, respectivamente, los niveles de ER y ADN. Los niveles de ER en porcentaje se determinaron como sigue:
20 (intensidad integrada a 800 nm de la muestra/intensidad integrada a 700 nm de la muestra)/(intensidad integrada a 800 nm de celulas no tratadas/ intensidad integrada a 700 nm de celulas no tratadas) x 100=% niveles de ER.
En la siguiente tabla se presentan datos biologicos ilustrativos para los compuestos representativos descritos en la presente memoria:
Ejemplo
Ensayo Western de ER en celulas (SP1); Ensayo Western de ER en celulas (SP1);
O cn O Respuesta maxima
1
A + +
2
A + + +
2a
A + + +
2b
B + + +
3
A +
4
B +
5
A +
6
A + +
7
A +
8
A + + +
9
A + +
10
A + +
11
A + +
12
A + +
13
A +
14
A + +
15
A + +
16
A +
17
A + +
18
A + +
19
A + +
20
A + +
21
A + +
22
A + +
23
A + + +
24
A +
25
A +
26
A + +
27
A + + +
28
A + + +
29
A + +
30
A + +
30a
A + +
Ejemplo
Ensayo Western de ER en celulas (SP1); Ensayo Western de ER en celulas (SP1);
O cn O Respuesta maxima
30b
B + +
31
A + + +
32
A + + +
33
A + + +
34
A + +
35
A + + +
36
A + +
37
A + +
38
A + +
39
B + +
40
A + +
41
A + +
42
A + + +
43
A + + +
44
B + +
45
A + + +
46
B + +
47
A + + +
48
A + + +
49
A + + +
50
A + +
51
A + +
52
A + +
53
A + +
54
B + +
55
A + +
56
A + +
57
A + + +
58
A + +
59
B + +
60
A + + +
61
A + + +
62
A + + +
5
10
15
20
25
30
Ejemplo
Ensayo Western de ER en celulas (SP1); CI50 Ensayo Western de ER en celulas (SP1); Respuesta maxima
63
A + +
64
A + + +
65
A + +
66
A + + +
67
A +
68
B + +
69
A + +
70
A + +
71
A + +
A = CI50 solo <1 nM; B = CI50 solo >1 nM + = un valor de % solo que es <60%; ++ = un valor de % solo que es % >60% a <85%;
+++ = un valor de % solo que es >85%.
Ejemplo 76: Ensayo de fosfatasa alcalina en celulas uterinas de Ishikawa
Celulas de Ishikawa subconfluentes en un T225 se incubaron 24 horas en un medio basal exento de estrogenos (EFBM) que consistfa en DMEM:Ham's F-12 50:50, medio basal exento de rojo fenol que contema FBS tratado con dextrano-carbon al 5% y HEPES 20 mM. Las celulas se ponen en placas al dfa siguiente en EFBM en placas de 384 pocillos transparentes en una concentracion de 2,5 x 105 celulas por ml, 16 pl por pocillo (4000 celulas por pocillo). Se lleva a cabo una dilucion semilogantmica de 12 puntos de cada pocillo en DMSO y posteriormente se diluye en EFBM. Se anade un volumen igual de compuesto en EFBM inmediatamente despues de sembrar las celulas en placas y las celulas se incuban durante 3 dfas. Las celulas se fijan con formalina al 5%, y se lavan con PBS. Se anade sustrato de fosfatasa alcalina, sal disodica de 4-nitrofenil-fosfato hexahidrato, a una disolucion que contiene MgC^2 mM, dietanolamina 1 M, y se ajusta a pH 9,0. Se anade la disolucion de sustrato a los cultivos celulares (16 pl por pocillo), y se mide la DO405 en un espectrofotometro de placa de multipocillos cuando la densidad optica a la longitud de onda de 405 nm de las celulas tratadas con 17p-estradiol en el intervalo de concentracion de 1-30 nM, alcanza 1,0-1,2 unidades de absorbancia. Las celulas tratadas solo con DMSO sirven como control de fondo. El porcentaje de actividad en las muestras con el valor de fondo restado, se mide como sigue: % de actividad = DO405 de la muestra/DO405 maximo en celulas tratadas con 17p-estradiol x 100.
Ejemplo 77: Ensayos de viabilidad de celulas de cancer de ovario
Celulas BG-1 se ajustaron a una concentracion de 20.000 celulas por ml en RPMI que contema FBS al 10% y HEPES 20 mM. Se anadieron 16 microlitros de la suspension celular (320 celulas) a cada pocillo de una placa de 384 pocillos, y las celulas se incubaron durante la noche para dejar que las celulas se adhirieran. Al dfa siguiente se anadio una dilucion seriada semilogantmica de 11 puntos de cada compuesto a las celulas en 16 pl a una concentracion final en el intervalo de 0,3-0,000003 pM. Despues de exposicion al compuesto de 5 dfas, se anadieron 16 pl de CellTiter-GLo (Promega, Madison WI) a las celulas y se determinaron las unidades relativas de luminiscencia (URL) de cada pocillo. Se anadio CellTiter-Glo a 32 pl de medio sin celulas y se uso para obtener el valor de fondo. El porcentaje de viabilidad de cada muestra se determino como sigue: (URL de la muestra - URL de fondo/ URL de celulas no tratadas - URL de fondo) x 100=% de viabilidad.
Se pueden determinar los perfiles de efectos de viabilidad en lmeas de celulas de cancer de ovario ER+ adicionales, que incluyen A1847, SKOV3, SW626, A2780, en ensayos similares al ejemplo 77.
Ejemplo 78: Ensayo Western de ER-a en celulas en celulas de cancer de ovario
Celulas BG-1 se ajustaron a una concentracion de 200.000 celulas por ml en RPMI que contema FBS con bandas de carbon al 10% y HEPES 20 mM. Se anadieron 16 microlitros de la suspension celular (3200 celulas) a cada pocillo de una placa de 384 pocillos con poli-D-lisina, y las celulas se incubaron durante la noche para dejar que las celulas se adhirieran. Al dfa siguiente se anadio una dilucion seriada semilogantmica de 11 puntos de cada compuesto a las celulas en 16 pl a una concentracion final en el intervalo de 0,3-0,000003 pM. Al las 4 o 24 h
despues de la adicion del compuesto, las celulas se fijaron (formalina al 10% en PBS) durante 20 minutos. Las celulas se permeabilizaron en Triton en PBS al 0,1% y se bloquearon con tampon de bloqueo LICOR (50 pl/pocillo, 90 min). Despues los pocillos se incubaron a 4°C con ER1D5 (Santa Cruz Biotechnology) diluido 1:100 en tampon de bloqueo LICOR/Tween-20 al 0,1%. Los pocillos que se trataron con tampon de bloqueo con Tween pero no con 5 anticuerpo, se usaron como un control de fondo. Los pocillos se lavaron con Tween-20/PBS al 0,1% y despues se incubaron con anticuerpo de cabra anti-IgG de raton IRDye™ 800CW (LICOR Inc.; 1:1000) y colorante DRAQ5 DNA (1:2000 para disolucion madre 2 mM) diluido en tampon de bloqueo LICOR que contema Tween-20 al 0,1% y SDS al 0,01% durante 60 minutos. Las celulas se lavaron (50 pl/pocillo, 5 min cada uno) en Tween-20/PBS al 0,1%. Se hizo un barrido de las placas en un sistema de generacion de imagenes de infrarrojo LICOR Odissey. Se midieron las 10 intensidades integradas en el canal de 800 nm y el canal de 700 nm para determinar, respectivamente, los niveles de ER y ADN. Los niveles de ER en porcentaje se determinaron como sigue:
(intensidad integrada a 800 nm de la muestra/intensidad integrada a 700 nm de la muestra)/(intensidad integrada a 800 nm de celulas no tratadas/ intensidad integrada a 700 nm de celulas no tratadas) x 100=% niveles de ER.
Se pueden determinar los perfiles de los efectos en los niveles en estado estacionario de ER-a en lmeas de celulas 15 de cancer de ovario ER+ adicionales, que incluyen A1847, SKOV3, SW626, A2780, en ensayos similares al ejemplo 78.
Otras lmeas de celulas de cancer contempladas para ensayar los compuestos descritos en la presente memoria incluyen: lmeas de celulas endometriales ER-positivas (Ishikawa, ECC1, HEC-1, EnCa-101) y lmeas de celulas de cuello uterino ER-positivas (Caski, HeLa, SiHa).
20 Ejemplo 79: Ensayo de xenoinjerto (MCF-7)
Se implantaron por via subcutanea microgranulos de liberacion con el tiempo que conteman 0,72 mg de 17-p estradiol en ratones nu/nu. Se cultivaron celulas MCF-7 en RPMI que contema FBS al 10% con 5% de CO2, a 37°C. Las celulas se centrifugaron y se volvieron a suspender en RPMI al 50% (exento de suero) y Matrigel al 50% con 1X107 celulas/ml. Se inyectaron por via subcutanea celulas MCF-7 (100 pl/animal) en el flanco derecho 2-3 dfas 25 despues del implante. Se controlo el volumen tumoral cada dos semanas (longitud x anchura2/2). Cuando los tumores alcanzaron un volumen medio de ~200 mm3 los animales se dividieron aleatoriamente y se inicio el tratamiento. Los animales se trataron con vehmulo o compuesto de ensayo diariamente durante 4 semanas. Se controlaron el volumen tumoral y el peso corporal cada dos semanas durante todo el estudio. Al finalizar el periodo de tratamiento, se tomaron muestras de plasma y tumor para los analisis farmacocinetico y farmacodinamico, 30 respectivamente.
Ejemplo 80: Ensayo de xenoinjerto (MCF-7 derivadas)
Ratones hembra nu/nu (con microgranulos de 17-p estradiol complementarios; 0,72 mg; liberacion lenta de 60 dfas) que llevaban tumores MCF-7 (volumen tumoral medio 200 mm3) se trataron con tamoxifeno (citrato) por alimentacion oral con sonda. Se controlaron el volumen tumoral (longitud x anchura2/2) y el peso corporal cada dos veces por 35 semana. Despues de una respuesta antitumoral significativa en la que el volumen tumoral permaneda estatico, se observo primero crecimiento tumoral evidente aproximadamente a los 100 dfas de tratamiento. A los 120 dfas de tratamiento, se aumento la dosis de tamoxifeno. Los tumores que credan rapidamente se consideraron resistentes al tamoxifeno y se seleccionaron para el paso in vivo a nuevos animales hospedantes. Se implantaron por via subcutanea fragmentos de tumor (~100 mm3/animal) de los tumores resistentes al tamoxifeno en el flanco derecho 40 de ratones hembra nu/nu (con microgranulos de 17-p estradiol (0,72 mg; liberacion lenta de 60 dfas)). Los tumores sometidos a pases se mantuvieron con seleccion de tamoxifeno constante y el volumen tumoral (longitud x anchura2/2) se controlo semanalmente. Cuando el tumor alcanzo -150-250 mm3, los animales se dividieron aleatoriamente en grupos de tratamiento (volumen tumoral medio 200 mm3) y se termino el tratamiento con tamoxifeno (excepto para un grupo de control de tamoxifeno). Los animales se trataron con vehmulo o compuesto de 45 ensayo diariamente durante 4 semanas. Se controlaron el volumen tumoral y el peso corporal cada dos veces por semana durante todo el estudio. Al finalizar el periodo de tratamiento, se tomaron muestras de plasma y tumor para los analisis farmacocinetico y farmacodinamico, respectivamente.
Ejemplo 81: Ensayo de xenoinjerto (BG-1)
Se implantaron por via subcutanea microgranulos de liberacion con el tiempo (0,72 mg de 17-p estradiol/60 dfas) en 50 ratones hembra nu/nu. Se cultivaron celulas BG-1 en DMEM Ham's F-12 50/50 que contema FBS al 10%, piruvato sodico 10 mM, aminoacidos no esenciales 10 mM con 5% de CO2, a 37°C. Las celulas se centrifugaron y se volvieron a suspender en DMEM Ham's F-12 al 50% (exento de suero) y Matrigel al 50% con 5X107 celulas/ml. Se inyectaron por via subcutanea celulas BG-1 (100 pl/animal) en el flanco derecho 2-3 dfas despues del implante. Se controlo el volumen tumoral cada dos semanas (longitud x anchura2/2). Cuando los tumores alcanzaron un volumen 55 medio de -250 mm3, los animales se dividieron aleatoriamente y se inicio el tratamiento. Los animales se trataron con vehmulo o compuesto de ensayo diariamente durante 4 semanas. Se controlaron el volumen tumoral y el peso corporal cada dos semanas durante todo el estudio. Al finalizar el periodo de tratamiento, se tomaron muestras de plasma y tumor para los analisis farmacocinetico y farmacodinamico, respectivamente.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 82: Peso de utero inmaduro humedo - Modo antagonista
Ratas hembra inmaduras CD-IGS (21 dfas de edad cuando llegan) se trataron durante tres dfas. Se administro a los animales diariamente durante tres d^as. Se administro vetuculo o compuesto de ensayo por via oral por alimentacion con sonda despues de 15 minutos una dosis oral de etinil-estradiol 0,1 mg/kg. El cuarto dfa 24 horas despues de la dosis, se recogio plasma para el analisis farmacocinetico. Inmediatamente despues de recoger el plasma, los animales se sacrificaron y se retiro el utero y se peso.
Ejemplo 83: Peso de utero inmaduro humedo - Modo agonista
Ratas hembra inmaduras CD-IGS (21 dfas de edad cuando llegan) se trataron durante tres dfas. Se administro a los animales diariamente durante tres dfas. Se administro vetuculo o compuesto de ensayo por via oral por alimentacion con sonda despues de 15 minutos tras una segunda dosis oral de vetuculo. El cuarto dfa 24 horas despues de la dosis, se recogio plasma para el analisis farmacocinetico. Inmediatamente despues de recoger el plasma, los animales se sacrificaron y se retiro el utero y se peso.
Ejemplo 84: Composicion farmaceutica parenteral
Para preparar una composicion farmaceutica parenteral adecuada para inyeccion (subcutanea, intravenosa), se disuelven 100 mg de un compuesto o una sal soluble en agua de un compuesto de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) o (XIII) en agua esteril y despues se mezclan con 10 ml de disolucion salina esteril al 0,9%. La mezcla se incorpora en una forma farmaceutica unitaria para la administracion por inyeccion.
En otra realizacion, se mezclan los siguientes ingredientes para formar una formulacion inyectable: 1,2 g de un compuesto de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) o (XIII), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, 2,0 ml de disolucion tampon de acetato sodico (0,4 M), HCl (1 N) o NaOH (1 M) (c.s. para el pH adecuado), agua (destilada esteril) (c.s. para 20 ml). Todos los ingredientes anteriores, excepto el agua, se combinaron y agitaron si era necesario, con ligero calentamiento si era necesario. Despues se anadio una cantidad suficiente de agua.
Ejemplo 85: Solucion oral
Para preparar una composicion farmaceutica para suministro oral, se prepara una solucion acuosa de propilenglicol al 20%. A esta se anade una cantidad suficiente del compuesto de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (ViI), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) o (XIII), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para proporcionar una solucion de 20 mg/ml.
Ejemplo 86: Capsula oral
Para preparar una composicion farmaceutica para suministro oral, se mezclan 100-500 mg de un compuesto de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) o (XIII), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, con almidon. La mezcla se incorpora en una unidad de dosificacion oral como una capsula de gelatina dura, que es adecuada para administracion oral.
En otra realizacion, 100-500 mg de un compuesto de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) o (XIII), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se ponen en una capsula de tamano 4, o capsula de tamano 1 (hipromelosa o gelatina dura) y se cierra la capsula.
Ejemplo 87: Comprimido oral
Se prepara un comprimido mezclando 48% en peso de un compuesto de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) o (XIII), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, 45% en peso de celulosa microcristalina, 5% en peso de hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion, y 2% en peso de estearato magnesico. Los comprimidos se preparan por compresion directa. El peso total de los comprimidos por compresion se mantiene en 250-500 mg.
Ejemplo 88: Composicion en gel topica
Para preparar una composicion farmaceutica en gel topica, se mezcla un compuesto de formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) o (XIII), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, con hidroxipropilcelulosa, propilenglicol, miristato de isopropilo y alcohol purificado USP. Despues, la mezcla de gel resultante se incorpora en recipientes, tales como tubos, que son adecuados para la administracion topica.

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    1. Un compuesto de formula (VI), o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo:
    imagen1
    en donde,
    R1 es H, F, alquilo C1-C4, o fluoroalquilo C1-C4;
    R3 es H, halogeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, o fluoroalquilo C1-C4;
    cada R4 se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -C(=O)R10, -C(=O)OH, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, -C(=O)N(R10)2, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
    cada R5 se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
    cada R6 se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
    es azetidinilo o pirrolidinilo;
    R7 es H o alquilo C1-C4;
    cada R8 se selecciona independientemente de F, Cl, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, - S(=O)2R10, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, alcoxi C1-C6 sustituido o no sustituido, y heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
    o 1 R8 se considera con R1 junto con los atomos intermedios que unen R8 a R1 para formar un anillo de 5, 6 o 7 miembros;
    cada R9 se selecciona independientemente de H, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NHR10, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquilenC1-C2-(cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido), -alquilenC1-C2- (heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido), -alquilenC1-C2-(arilo sustituido o no sustituido), y -alquilenC1-C2- (heteroarilo sustituido o no sustituido); o
    cada R10 se selecciona independientemente de alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, -alquilenC1-C2-(cicloalquilo C3-C10 sustituido o no sustituido), -alquilenC1-C2-(heterocicloalquilo C2-C10 sustituido o no sustituido), -alquilenC1-C2-(arilo sustituido o no sustituido), y -alquilenC1-C2-(heteroarilo sustituido o no sustituido);
    imagen2
    11 11 10
    Y es -O-, -S-, o -NR -; R es H, -C(=O)R , alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, fluoroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o heteroalquilo C1-C6 sustituido o no sustituido;
    X es -O-, -S-, -CH2-, -NH- o -N(alquilo C1-C6)-;
    m es 0, 1, 2, 3 o 4; n es 0, 1, 2, o 3;
    5
    10
    15
    20
    25
    p es 0, 1, 2, 3 o 4; t es 1, 2, 3 o 4.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde:
    R1 es H o alquilo C1-C4;
    R3 es alquilo C1-C4o fluoroalquilo C1-C4;
    cada R4 se selecciona independientemente de H, halogeno, -CN, -OH, -OR9, -SR9, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4, y heteroalquilo C1-C4;
    cada R5 se selecciona independientemente de H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3 y -OCH3;
    cada R6 se selecciona independientemente de H, F, Cl, -OH, -CH3, -CF3, -OCF3 y -OCH3;
    R7 es H;
    cada R8 se selecciona independientemente de F, Cl, -OH, alquilo C1-C4, fluoroalquilo C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, alcoxi C1-C4, y heteroalquilo C1-C4;
    Y es -O- o -S-;
    X es -O-, -S-, -CH2-, -NH- o -N(CH3)-; p es 0, 1, o 2.
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 1 o reivindicacion 2, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde:
    imagen3
  4. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde el compuesto de formula (VI) tiene la estructura de formula (VIII):
    imagen4
  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde el compuesto de formula (VI) tiene la estructura de formula (IX):
    imagen5
    Formula (IX)
  6. 6. El compuesto de la reivindicacion 1 o reivindicacion 2, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde el compuesto de formula (VI) tiene la estructura de formula (X):
    5
    10
    15
    imagen6
    en donde,
    imagen7
    cada R8 se selecciona independientemente de F, Cl, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -CF3, -CH2CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, y -CH2OH.
  7. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde:
    R1 es H o -CH3;
    R3 es -CH3 o -CF3;
    R9 es H;
    X es -O-.
  8. 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, en donde:
    imagen8
  9. 9. Un compuesto segun la reivindicacion 1 que es:
    3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol;
    (S)-3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol
    (R)-3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol;
    3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-(2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-(2-((S)-3-metilpirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol;
    3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((S)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol;
    3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((R)-2-((S)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol;
    2-(4-((S)-2-(3,3-Dimetilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol;
    2- (4-(2-(3,3-Dimetilpirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol;
    3- (3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-(2-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol; 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol; 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((S)-2-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol; 3-(3-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-7-ol;
    3- (4-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-7-ol;
    4- Metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-3-fenil-2H-cromen-6-ol; 3-(4-Fluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol; (S)-3-(4-Fluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol; (R)-3-(4-Fluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol; 3-(4-Hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol; 3-(3-Fluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol; 3-(3-Fluoro-4-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol;
    2- (2-Fluoro-4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol;
    3- (3-Hidroxi-4-metilfenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol; 3-(3-Hidroxi-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol; 3-(4-Hidroxi-2-metilfenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol; 3-(4-Hidroxi-3-metilfenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol; 3-(3-Fluoro-5-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol; 3-(4-Clorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol; 3-(2-Fluoro-4-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol; 3-(3,4-Difluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol; 3-(3,5-Difluoro-4-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol; 3-(2,4-Difluoro-3-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol; 3-(3,4-Difluoro-5-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol; 3-(2-Cloro-4-fluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol; 3-(2,4-Difluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol;
    3- (4-Bromofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol;
    4- Metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-3-(o-tolil)-2H-cromen-6-ol; 3-(4-Fluoro-3-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol;
    3- (4-Etinilfenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol;
    4- Metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2H-cromen-6-ol;
    5
    10
    15
    20
    25
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    5-Fluoro-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol;
    3-(2-Fluoro-5-hidroxifenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol;
    3-(4-Fluorofenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol;
    2- (4-((S)-2-((R)-3-Fluoropirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-3-(3-hidroxifenil)-4-metil-2H-cromen-6-ol;
    3- (4-Hidroxifenil)-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-4-(trifluorometil)-2H-cromen-6-ol; 3-(3-Hidroxifenil)-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-4-(trifluorometil)-2H-cromen-6-ol; 3-(3-Hidroxi-4-(trifluorometil)fenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol; 3-(4-Hidroxi-3-(trifluorometil)fenil)-4-metil-2-(4-((S)-2-((R)-3-metilpirrolidin-1-il)propoxi)fenil)-2H-cromen-6-ol; o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  10. 10. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
  11. 11. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 10, en donde la composicion farmaceutica se formula para inyeccion intravenosa, inyeccion subcutanea, administracion oral o administracion topica.
  12. 12. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 10, en donde la composicion farmaceutica esta en forma de un comprimido, una pfldora, una capsula, un lfquido, una suspension, un gel, una dispersion, una solucion, una emulsion, una pomada o una locion.
  13. 13. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para usar en el tratamiento de una enfermedad o afeccion dependiente del receptor de estrogeno o mediada por el receptor de estrogeno en un mairnfero.
  14. 14. El compuesto para usar de la reivindicacion 13, en donde la enfermedad o afeccion dependiente del receptor de estrogeno o mediada por el receptor de estrogeno se selecciona de cancer, defectos del sistema nervioso central (SNC), defectos del sistema cardiovascular, defectos del sistema hematologico, enfermedades inmunitarias e inflamatorias, susceptibilidad a la infeccion, defectos metabolicos, defectos neurologicos, defectos psiquiatricos y defectos reproductivos.
  15. 15. El compuesto para usar de la reivindicacion 13, en donde la enfermedad o afeccion dependiente del receptor de estrogeno o mediada por el receptor de estrogeno se selecciona de cancer de hueso, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer colorrectal, cancer endometrial, cancer de prostata, cancer ovarico, cancer uterino, alcoholismo, migrana, aneurisma aortico, susceptibilidad al infarto de miocardio, esclerosis valvular aortica, enfermedad cardiovascular, enfermedad arterial coronaria, hipertension, trombosis venosa profunda, enfermedad de Graves, artritis, esclerosis multiple, cirrosis, hepatitis B, enfermedad hepatica cronica, densidad osea, colestasis, hipospadias, obesidad, osteoartritis, osteopenia, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, migrana, vertigo, anorexia nerviosa, trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (ADHD), demencia, trastorno depresivo mayor, psicosis, edad de la menarquia, endometriosis e infertilidad.
  16. 16. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para usar en el tratamiento del cancer en mamfferos.
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