PL181304B1 - Preparat farmaceutyczny do hamowania zmniejszania masy kosci PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Preparat farmaceutyczny do hamowania zmniejszania masy kosci PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL181304B1
PL181304B1 PL95309693A PL30969395A PL181304B1 PL 181304 B1 PL181304 B1 PL 181304B1 PL 95309693 A PL95309693 A PL 95309693A PL 30969395 A PL30969395 A PL 30969395A PL 181304 B1 PL181304 B1 PL 181304B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
bone
compounds
cdx
acid
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PL95309693A
Other languages
English (en)
Other versions
PL309693A1 (en
Inventor
Larry J Black
George J Cullinan
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PL309693A1 publication Critical patent/PL309693A1/xx
Publication of PL181304B1 publication Critical patent/PL181304B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Control Of Motors That Do Not Use Commutators (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Preparat farmaceutyczny do hamowa- nia zmniejszania masy kosci zawierajacy chlorowodorek [6-hydroksy-2-(4-hydro- ksyfenylo)benzo[b]tienylo-3][4-[2-(1-pi- perydynylo)etoksy]fenylo]metanonowy jako jedna z substancji czynnych oraz far- maceutycznie dopuszczalny nosnik, zna- mienny tym, ze jako substancje czynna zawiera jednoczesnie chlorowodorek [6-hy- droksy-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tieny- lo-3][4-[2-(1-piperydynylo)etoksy]fenyl o]metanonowy i zwiazek alendronowy oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty. W zór 1 Wzór 2 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny do hamowania zmniejszania masy kości zawierający chlorowodorek [6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl°)benxo[b]tienylo-3][4-[2-( 1-piperydynylo)etoksy]fenylo]metanonowy jako jedną z substancji czynnych oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Do najważniejszych chorób kości, stanowiących obecnie problem społeczny, należąosteoporoza postmenopauzalna, osteoporoza starcza, zaburzenia będące skutkiem długotrwałego leczenia kortykosteroidami, działania niepożądane glukokortykosteroidów lub steroidów, zespół Cushinga, dysgenezja gonad, nadżerki okołostawowe w reumatoidalnym zapaleniu stawów, zapalenie kości i stawów, choroba Pageta, rozmiękanie kości, osteomalacja, hiperkalcemia nowotworowa, zmniejszanie masy kości, spowodowane obecnością przerzutów nowotworowych w kościach, choroby przyzębia oraz nadczynność przytarczyc. Dla wszystkich tych chorób charakterystyczne jest zmniejszanie masy kości, wynikajace z zaburzenia równowagi między degradacją(resporpcją) kości a tworzeniem nowej, prawidłowej tkanki kostnej. Ten obrót metaboliczny w tkance kostnej w prawidłowych warunkach odbywa się przez całe życie. Stanowi on mechanizm, dzięki któremu kość regeneruje. Jednakże wymienione powyżej choroby przechylają tę równowagę na korzyść zmniejszania masy kości, tak że zresorbowana tkanka kostna nie jest zastępowana przez odpowiednią ilość nowopowstałej kości, co w sumie daje zmniejszanie masy kości.
Jednąz najczęściej występujących chorób kości stanowi osteoporoza postmenopauzalna. Ocenia się, że w samych tylko Stanach Zjednoczonych Ameryki cierpi na nią 20 - 25 milionów kobiet. U kobiet po menopauzie występuje zwiększenie szybkości obrotu metabolicznego w tkance kostnej, czego wynikiem jest zmniejszenie masy kości, towarzyszące spadkowi poziomu krążących estrogenów. Szybkość obrotu metabolicznego jest różna w różnych kościach; największa w miejscach bogatych w beleczki kostne, jak np. kręgi lub głowa kości udowej. Potencjał zmniejszania masy kości w tych miejscach w okresie tuż po menopauzie wynosi 4-5% rocznie. Wynikajace z tego zmniej szanie masy kości i poszerzanie przestrzeni międzybeleczkowych prowadzi do zwiększenia ryzyka złamań wskutek gwałtownego pogorszenia mechanicznej integralności kości.
W chwili obecnej w Stanach Zjednoczonych Ameryki u 20 milionów osób stwierdza się złamania kręgów, będące następstwem osteoporozy. 250 tysięcy przypadków złamań w stawie biodrowym rocznie przypisuje się osteoporozie. Te ostatnie wiążą się z 12% śmiertelnością w ciągu pierwszych dwóch lat; 30% pacjentów po złamaniu w stawie biodrowym wymaga umieszczenia w domu opieki społecznej. Tak więc choroby kości powodują zwiększenie umieralności, znaczące pogorszenie jakości życia pacjenta i duże obciążenie finansowe jego rodziny.
We wszystkich powyższych chorobach korzystne byłoby leczenie środkami hamującymi resorpcję kości. Resorpcja kości odbywa się dzięki działaniu wyspecjalizowanych komórek, zwanych osteoklastami, lub komórkami kościogrubnymi. Osteoklasty wykazują unikalną zdol181 304 ność resorbowania zarówno hydroksyapatytów, jak i macierzy organicznej kości. Są one podobne do komórek resorbujących tkankę chrzęstną, zwanych chondroklastami. Z tego też powodu silne inhibitory resorpcji kości, wywołanej działaniem osteoklastów, hamują również komórkową degradację chrząstki, obserwowanąw reumatoidalnym zapaleniu stawów oraz w zapaleniu kości i stawów.
Jednym ze sposobów leczenia, zapobiegającego zmniejszaniu masy kości, jest stosowanie estrogenów.
Wykazano, że estrogeny hamują zmniejszanie masy kości występujące po menopauzie i ograniczająpostęp osteoporozy. Jednakże pacjentki nie zawsze ściśle stosująsię do wskazań lekarza z powodu działań niepożądanych estrogenów. Do tych działań niepożądanych należy ponowne pojawienie się miesiączek, bóle sutków, zwiększone ryzyko zachorowania na raka macicy oraz prawdopodobnie zwiększone ryzyko zachorowania na raka sutka.
Inną metodą leczenia osteoporozy jest stosowanie kalcytoniny. Stwierdzono, że kalcytonina łososiowa bezpośrednio hamuje czynność resorpcyjną osteoklastów ssaków. Kalcytonina ta jest szeroko stosowana przez lekarzy we Włoszech i Japonii. Jednkaże cena kalcytoniny jest dla wielu pacjentów zbyt wysoka, a skuteczność leku wydaje się krótkotrwała. Osteoklasty bowiem wykazują zdolność „obrony” przed hamującym wpływem kalcytoniny na resorpcję kości dzięki zjawisku zmniejszania liczby i wrażliwości receptorów kalcytoninowych. I tak, najnowsze dane z badań klinicznych wskazują, że przewlekłe leczenie kalcytoniną nie wykazuje długotrwałej skuteczności w hamowaniu postmenopauzalnego zmniejszania masy kości. W dalszym ciągu istnieje duże zapotrzebowanie na badania nad nowymi spoosbami leczenia hamujacego zmniejszanie masy kości.
Wynalazek dotyczy preparatu farmaceutycznego do hamowania zmniejszania masy kości zawierający chlorowodorek [6-hydroksy-2-(4-hydroksy-fenylo)benzo[b]tienylo-3] [4-[2-( 1 -piperydynylo)-etoksy]fenylo]metanonowyjako jednąz substancji czynnych oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzujący się tym, że jako substancję czynną, zawierajednocześnie chlorowodorek [6-hyyroksy-2--4-hhdroksyffnylo)benzo[b]tienylo-3]]4-i2-- (ąpiperydynylo)etoksy]fenylo]metanonowy i związek alendronowy oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty.
Leczenie polegające na podawaniu pacjentom preparatu według wynaalzku skutecznie hamuje zmniejszanie masy kości. Leczenie może być sekwencyjne, jednoczesne lub równoległe, przy czym dwa ostatnie są korzystne.
Termin „hamować” w niniejszym opisie używany jest w ogólnie stosowanym znaczeniu, obejmującym zapobieganie, uniemożliwianie, ograniczanie, spowalnianie, wstrzymywanie lub odwracanie skutków postępu choroby, zmniejszenie nasilenia objawów oraz kontrolowanie i/lub leczenie już istniejącej choroby.
Termin „farmaceutycznie dopuszczalne sole” oznacza sole związku alendronowego, które są w zasadzie nietoksyczne dla organizmów żywych. Typowe farmaceutycznie dopuszczalne sole stanowią sole wytworzone przez reakcję związku z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem nieorganicznym lub organicznym lub też z farmaceutycznie dopuszczalną zasadą metalu alkalicznego lub zasadą organiczną, w zależności od rodzaju podstawników obecnych w związku.
Do farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów nieorganicznych, które można stosować do wytwarzania faramceutycznie dopuszczalnych soli, należą kwas solny, kwas fosforowy, kwas siarkowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas fosforawy itp. Do farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów organicznych, które można stosować do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli, należą alifatyczne kwasy jedno- i dwukarboksylowe, kwas szczawiowy, kwas węglowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy, kwasy alkanoidowe z podstawnikiem fenylowym, alifatyczne i aromatyczne kwasy sulfonowe itp. Do farmaceutycznie dopuszczalnych soli, wytwarzanych z użyciem kwasów nieorganicznych lub organicznych, należą więc: chlorowodorek, bromowodorek, azotan, siarczan, pirosiarczan, wodorosiarczan, siarczyn,
181 304 wodorosiarczyn, fosforan, jednowodorofosforan, dwuwodorofosforan, metafosforan, pirofosforan, jodowodorek, fluorowodorek, octan, propionian, mrówczan, szczawian itp.
Farmaceutycznie dopuszczalną sól można również wytwarzać poprzez reakcję związku aktywnego z farmaceutycznie dopuszczalną zasadą metalu alkalicznego lub zasadą organiczną. Do farmaceutycznie dopuszczalnych zasad organicznych, które można stosować do wytwarzania faramceutycznie dopuszczalnych soli, należą amoniak, aminy, jak np. trójetanoloamina, trójetyloamina, etyloamina itp. Do farmaceutycznie dopuszczalnych zasad metali alkalicznych należązwiązki o ogólnym wzorze MOZ, w którym M oznaczajon metalu alkalicznego, np. sodu, potasu lub litu, a Z wodór lub grupę C-C4 alkilową. Zauważyć, należy, że dla niniejszego wynalazku nie jest krytyczne zastosowanie konkretnego anionu lub kationu, wchodzącego w skład soli, pod warunkiem, że sól jako całość jest farmakologicznie dopuszczalna, a dany anion lub kation nie powoduje wystąpienia niepożądanych właściwości soli. Ponadto, związki wchodzące w skład preparatu według wynalazku mogą tworzyć solwaty z wodą lub pospolitymi rozpuszczalnikami organicznymi. Solwaty te są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Związek alendronowy wchodzący w skład preparatu według wynalazku należy do klasy związków, znanej jako związki bifosfonowe. Są to związki, których część cząsteczki stanowi kwas bifosfoniowy, rozdzielony wiązaniem węglowym, zawierajace różne łańcuchy boczne, zwykle z zasadowymi grupami ftinkcyjnymi. Związki te mają strukturę przedstawioną wzorem 1, w ktrym Y, R,i R2 mogą stanowić podstawniki opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 5139786 oraz w publikacji EPO - 0416689A2, opublikowanej 13 marca 1991 r. Farmakologicznie stwierdzono, że związki te spowalniają, lub powodują ustanie resorpcji kości, hamując czynność osteoklastów. Nad niektórymi związkami z tej klasy prowadzi się obecnie badania kliniczne, służące ocenie ich skuteczności w leczeniu osteoporozy postmenopauzalnej. Nad wieloma spośród tych związków prowadzi się również badania kliniczne, mające ocenić ich skuteczność w leczeniu choroby Pageta i hiperkalcemii nowotworowej. Dla kilku z nich taką skuteczność już wykazano.
Ze stanu techni znane są trzy generacje związków bifosfoniowych. Do pierwszej generacji należy związek etydronowy. Związek ten został już wprowadzony na rynek jako lek w terapii choroby Pageta i hiperkalcemii nowotworowej.
Do drugiej generacji związków bifosfoniowych należą związki klodronowe i pamidronowe. Związek klodronowy zarejestrowano jako lek do terapii choroby Pageta i hiperkalcemii nowotworowej. Związek pamidronowy zostanie prawdopodobnie w najbliższej przyszłości zarejestrowany w niektórych krajach europejskich jako lek do terapii osteoporozy.
Do trzeciej generacji związków bifosfoniowych należą związki alendronowe, rezydronowe i tiludronowe oraz liczne mniej znane związki. Związki te mają znacznie większą siłę działania farmakologicznego. Uważa się, że wykazują one mniej działań niepożądanych. Strukturę związku alendronowego przedstawia wzór 2.
Związki bifosfoniowe wydają się wykazywać działanie lecznicze w przypadkach osteoporozy, jednakże mają one również potencjalne szkodliwe działania niepożądane:
1) posiadają potencjał hamowania nie tylko resorpcji, ale i tworzenia kości;
2) źle się wchłaniaj ąpo podaniu doustnym i wywołuj ąpodrażnienie przewodu pokarmowego;
3) wykazują niezmiernie długi czas półtrwania w tkance kostnej;
4) wszystkie te związki mogą potencjalnie powodować osteomalację, i
5) problememjest biomechaniczna wytrzymałość kości po leczeniu związkami bifosfoniowymi.
Ogólnie uważa się że związki te są bardzo obiecujące w leczeniu osteoporozy, jednak problem stanowią odległe skutki ich działania. Tak więc korzystne byłobyjak najmniejsze narażenie pacjenta cierpiącego na osteoporozę na działanie tych związków. Ograniczenie narażenia bez zmniejszania skuteczności można osiągnąć albo stosując związki bifosfoniowe przez ograniczony okres czasu (cyklicznie), albo przez zwiększenie ich skuteczności popzrzez połączenie z innym środkiem antyresorpcyjnym o odmiennym mechanizmie działania.
Związkiem czynnym, który stosuje się w leczeniu skojarzonym wraz ze związkiem alendronowym jest Raloksyfen - chlorowodorek [6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)ben181 304 zo[b]tienylo-3][4-[2-(1-piperydynylo)etoksy]fenylo]metanonowy, zwany dawniej keoksyfenem. Raloksyfen i sposób jego wytwarzania przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4418068.
Związki czynne stosowane w preparacie według wynalazku wykazują skuteczne działanie w szerokim zakresie dawkowania. Na przykład, dzienna dawka raloksyfenu mieści się zwykle w zakresie od około 0,01 do około 1000 mg/kg masy ciała. W leczeniu osób dorosłych korzystne jest dawkowanie w zakresie od około 10 do około 600 mg/dzień, w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych. Dawka związku alendronowego wynosi od 5 mg/dzień do 400 mg/dzień. Jednakże rozumie się, że związki podawane będą w dawce określonej przez lekarza, zależnie od okoliczności, np. schorzenia danego pacjenta, wyboru stosowanego związku, wieku, masy ciała i indywidualnej wrażliwości na lek pacjenta, nasilenia objawów choroby i wybranej drogi podawania. Tak więc podane powyżej zakresy dawkowania nie stanowiąjakiegokolwiek ograniczenia zakresu niniejszego wynalazku. Związki według wynalazku podaje się, korzystnie, doustnie, jednakże możnaje podawa także innymi drogami, np. przezskórnie, podskórnie, donosowo, domięśniowo i dożylnie. Preparat według wynalazku zawiera od 0,01% do 99% każdego ze związków czynnych.
Przy wytwarzaniu preparatów według niniejszego wynalazku składniki czynne miesza się zwykle z co najmiej jednym nośnikiem lub rozpuszcza się w co najmniej jednym nośniku lub umieszcza się w nośniku, który może mieć postać kapsułki, saszetki, pakieciku lub innego pojemnika. Jeżeli nośnik spełnia rolę rozcieńczalnika, może on być substancją stałą, półstałą lub płynną, służącą za rozczynnik, zaróbkę lub fazę dla składnika czynnego. I tak preparaty mogą mieć postać tabletek, granulatu, pigułek, proszku, pastylek do ssania, saszetek, opłatków, nalewek, emulsji roztworów, syropów, zawiesin, aerozoli (w medium stałym lub płynnym) oraz kapsułek żelatynowych elastycznych lub twardych.
Odpowiednie nośniki, rozcieńczalniki i zarobki stanowią np. laktoza, dekstroza, sacharoza, sorbit, mannit, skrobie, guma arabska, fosforan wapniowy, alginiany, ciekła parafina, krzem wapniowy, celuloza mikrokrystaliczna, poliwinylopirolidon, celuloza, tragakanta, żelatyna, syrop, metyloceluloza, metylo- i propylohydroksybenzoesany, oleje roślinne, np. olej z oliwek, organiczne estry nadające się do wstrzyknięć, jak np. oleinian etylowy, talk stearynian magnezowy, woda i oleje mineralne. Preparaty mogą również zawierać środki zwilżające, poślizgowe, emulgujące, zawieszające, konserwujące, słodzące, zapachowe, stabilizujące i smakowe. Preparaty według wynalazku można wytwarzać w postaci zapewniającej natychmiastowe, przedłużone lub opóźnione uwalnianie składnika czynnego po podaniu leku pacjentowi, dzięki zastosowaniu sposobów znanych ze stanu techniki.
Związki w preparatach do podawania doustnego mogą być zmieszane z nośnikami i rozcieńczalnikami, i uformowane w postać tabletek lub kapsułek żelatynowych.
Poniżej podano przykłady preparatów według wynalazku dla pełniejszego jego objaśnienia. Przykłady te majjącharakter wyłącznie objaśniający i nie ograniczają w jakikolwiek sposób zakresu wynalazku. W preparatach tych jako składniki czynne mogą być stosowane dowolne spośród powyżej opisanych związków.
PREPARAT 1
Twarde kapsułki żelatynowe wytwarza się stosując następujące składniki:
Ilość na kaps. Stężenie wagowe (%)
Składnik(i) czynny/e 250 mg 55,0
Skrobia (sucha) 220 mg 43,0
Stearynian magnezowy 10 mg 2,0
460 mg 100,0
181 304
Powyższe składniki miesza się i dozuje do twardych kapsułek żelatynowych po 460 mg.
PREPARAT 2
Kapsułki, zawierające po 20 mg leku, wytwarza się w następujący sposób:
Ilość na kaps. Stężenie wagowe (%)
Składnik(i) czynny/e 20 mg 10,0
Skrobia 89 mg 44,5
Celuloza mikrokrystliczna 89 mg 44,5
Stearynian magnezwy 2 mg 1,0
200 mg 100,0
Składnik (lub składniki) czynne, celulzoę, skrobię i stearynian magnezowy, miesza się przesiewa przez sito o oczkach 0,35 mm i dozuje do twardych kapsułek żelatynowych.
PREPARAT 3
Kapsułki, zawierające po 100 mg składnika (lub składników) czynnych, wytwarza się w następujący sposób:
Ilość na kaps. Stężenie wagowe (%)
Składnik(i) czynny/e 100 mg 29,0
Monooleinian polioksyetylenosorbotanu 50 mg 0,02
Proszek skrobiowy 250 mg 71,0
Stearynian magnezowy 2 mg 1,0
250,05 mg 100,02
Powyższe składniki dokładnie miesza się i dozuje do pustych kapsułek żelatynowych.
PREPARAT 4
Tabletki, zawierające po 10 mg składnika (składników) czynnych, wytwarza się w następujący sposób:
Ilość na kaps. Stężenie wagowe (%)
Składnik(i) czynny/e 10 mg 10,0
Skrobia 45 mg 45,0
Celuloza mikrokrystaliczna 35 mg 35,0
Poliwinylopirolidon (w postaci 10% wodnego roztworu) 4 mg 4,0
Sól sodowa skrobi karboksyetylowej 4,5 mg 4,5
Stearynian magnezowy 0,5 mg 0,5
Talk 1 mg 1,0
100 mg 100,0
Składnik (lub składniki) czynne, skrobię i celulozę przesiewa się przez sito o oczkach 0,35 mm i dokładnie miesza. Z wytworzonym proszkiem miesza się roztwór poliwinylopirolido181 304 nu, a następnie mieszaninę tę przesiewa się przez sito o oczkach 1,41 mm. Tak wytworzony granulat suszy się w temperaturze 50-60°C i przesiewa przez sito o oczkach 1,0 mm. Do granulatu dodaje się następnie sól sodową skrobi karboksymetylowej, stearynian magnezowy i talk, uprzednio przesiano przez sito o oczkach 0,25 mm. Wytworzoną mieszaninę prasuje się w urządzeniu tabletkującym do wytworzenia tabletek o masie 100 mg.
PREPARAT 5
Tabletki można wytwarzać z użyciem poniższych składników:
Ilość na kaps. Stężenie wagowe (%)
Składnik(i) czynny/e 250 mg 38,0
Celuloza mikrokrystliczna 400 mg 60,0
Bezpostaciowy dwutlenek krzemu 10 mg 1,5
Kwas stearynowy 5 mg 0,5
665 mg 100,0
Składniki miesza się i prasuje do wytworzenia tabletek o masie 665 mg.
PREPARAT 6
Zawiesinę, zawierającą po 5 mg leku na 40 ml, wytwarza się w następujący sposób:
Na 5 ml zawiesiny
Składniki(i) czynny/e 5 mg
Sól sodowa karboksymetylocelulozy 50 mg
Syrop 1,25 ml
Roztwór kwasu benzoesowego 0,10 ml
Substancje smakowe q.v.
Substancje barwiące g.v.
Woda g.s. do 5 ml
Lek przesiewa się przez sito o oczkach 0,35 mm i miesza z solą sodowąkarboksymetylocelulozy i syropem, do wytworzenia gładkiej pasty. Mieszając dodaje się roztwór kwasu benzoesowego, substancje smakowe i barwiące rozcieńcza się w niewielkiej ilości wody. Następnie dodaje się wodę w ilości niezbędnej do uzyskania żądanej objętości.
PREPARAT 7
Roztwór aerozolowy wytwarza się z użyciem następujących składników:
Stępienie wagowe (%)
Składnik(i) czynny/e 0,25
Etanol 29,75
Propelent 22 (chlorodwufluorometan) 70,00
100,0
181 304
Składnik (lub składniki) czynne miesza się z etanolem, a następnie mieszaninę dodaje się do pewnej ilości propelentu 22, schładza do temperatury -30°C i podaje do urządzenia dozującego. Następnie zadana ilość roztworu dozowana jest do pojemnika ze stali nierdzewnej i rozcieńcza w pozostałej ilości propelentu. Do pojemnika przytwierdza się następnie zawór.
Poniżej przedstawiono przykład wytwarzania soli kwasu bifosfoniowego i raloksyfenu.
Sól złożona [2-(4-hydroksyfenylo-6-hydroksybenzo[B]tienylo-3][4-[2-( 1 -pipey/denylo)etoksy]fenylo]metanonu i kwasu 4-amino-1-hydroksybutylo-1,1-bisfosfoniowego
2,37 g [2-(4-hydroksyfenylo)-6-hydroksybenzo[B]tienylo-3][4-[2-( 1 -pipeIydenyloeetoksy]fenylo]metanonu (0,005 mola) rozpuszcza się w 25 ml EtOH.
1,36 g soli jednosodowej kwasu 4-amino-1-hydroksybutylo-1,1-bisfosfbniowego (0,005 mola) rozpuszcza się w 25 ml wody i dodaje się 5 ml 1N HCl (0,005 mola).
Mieszaninę reakcyjną odparowuje się do uzyskania lepkiej białej substancji, którą następnie rozpuszcza się ponownie w 10 ml wody. Ten roztwór wodny dodaje się następnie do roztworu EtOH, wytworzonego w sposób opisany powyżej. Tę mieszaninę reakcyjną podgzrewa się w łaźni parowej przez 1 godzinę w celu rozpuszczenia wszystkich składników.
Mieszaninę reakcyjną odparowuje się do wytworzenia białego, bezpostaciowego proszku i suszy pod próżnią w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. W wyniku powyższego procesu wytwarza się 3,6 g wymienionego związku jako białego, bezpostaciowego proszku.
MS:m/e = 780 (M-1)
474 (zasada raloksyfenowa +1)
309 (bisfosfoniano-NaCl +1) EA: obliczone: C. 49,21; H, 5,16; N, 3,59 Znalezione: C,41,80; H, 5,06; N, 3,57.
W następującym doświadczeniu wykorzystano model osteoporozy postmenopauzalnej dla oceny wpływu różnych sposbów leczenia na gęstość kości udowej.
Z laboratorium Charles River (Portage, stan Michigan) uzyskano samice szczurów szczepu Sprague-Dawleya (o masie ciała wynoszącej 225 - 275 g) w wieku siedemdziesięciu pięciu dni. Zwierzęta umieszczono w grupach po trzy i zapewniono im swobodny dostęp do pożywienia (zawartość wapnia wynosiła około 1 %) i wody. Temperaturę pomieszczeń utrzymywano w zakresie 22,2°C ± 1,7°C, a minimalna wilgotność względna wynosiła 40%. Warunki oświetlenia w pomieszczeniach były nastęujące: 12 godzin światła, 12 godzin ciemności.
Po tygodniu od przybycia do ośrodka, szczury poddano zabiegowi obustronnego usunięcia jajników, w znieczuleniu ogólnym (44 mg/kg ketaminy i 5 mg/kg ksylazyny (Butler, Indianapolis, stan Indiana), podane domięśniowo). Leczenie, z użyciem samej zarobki lub też związku według wynalazku, rozpoczynano w dzień zabiegu operacyjnego, tuż po wybudzeniu ze znieczulenia, lub też 35 dni po zabiegu. Dawki podawano doustnie przez sondę w 0,5 ml 1% karboksymetylocelulozy (CMC).
W dzień zabiegu i następnie co tydzień w czasie trwania badania określano masę ciała zwierząt, dostosowując dawkowanie związków do zmian masy ciała.
Szczury otrzmujące samązaróbkę, po usunięciu jajników (operowane - op.) i nieoperowane (nieop.), oceniane względem każdej z grup doświadczalnych, służyły za kontrolę ujemną i dodatnią. Lek podawano szczurom codziennie przez 35 dni (liczebność każdej grupy -6); w 36 dniu zwierzęta uśmiercano przez dekapitację. Okres 35-dniowy był wystarczający dla osiągnięcia maksymalnego zmniejszenia gęstości kości, mierzonego w opisany poniżej sposób. Po uśmierceniu usuwano macicę, oczyszczano narząd z zewnętrznej tkanki i usuwano jego płynną zawartość przed określeniem wilgotnej masy w celu potwierdzenia istnienia niedoboru estrogenów, powstałego w wyniku całkowitego usunięcia jajników. U zwierząt operowanych masa macicy była zazwyczaj zmniejszona o około75%. Macicę umieszczano następnie w 10% obojętnej, zbuforowanej formalinie w celu przeprowadzenia późniejszych badań histologicznych.
Wycięto prawe kości udowe i przeprowadzono badania skaningowe przynasady dalszej, proksymalnie do okolicy płytki wzrostowej, stosując analizę obrazową skali szarości za pomocą
181 304 cyfrowego urządzenia rentgenowskiego - rentgenowskiego układu obrazującego w czasie rzeczywistym NocoletNXR-1200. Dodatkową analizę obrazową przeprowadzono stosując software NIH Image (1,45). Względną gęstość kości określano nad dolnym krańcem skali szarości (co odpowiadało najwyższym wartościom gęstości, dla udowodnienia aktywności).
Jednym z najważniejszych założeń skojarzonego podawania raloksyfenu i pochodnych kwasu bifosfoniowego w leczeniu osteoporozy stanowi ograniczenie narażenia pacjenta na ewentualne działania niepożądane pochodnych kwasu bifosfoniowego. Przeprowadziliśmy kilka dalszych badań, podając wraz z pochodnymi kwasu bifosfoniowego inne leki hormonalnie czynne, aby stwierdzić, czy raloksyfen wykazuje unikalny profil działania przy stosowaniu go w tej kombinacji. Poniższe dane dowodzą, że raloksyfen stosowany wraz z kwasem alendronowym wykazuje odmienny, bardziej korzystny profil działania.
W tabeli 1, kwas alendronowy (ALN) kojarzono z preparatem Provera (syntetyczny Progestin) i badano na 5-tygodniowym modelu zwierzęcym (szczury po usunięciu jajników) osteoporozy postmenopauzalnej. Jak widać, przy stosowaniu dwóch dawek Provery (1 i 10 mg/kg) i ALN w dawce 0,1 mg/kg, nie stwierdzono działania zabezpieczającego przed zmniejszaniem masy kości. Dla uzyskania działania zabezpieczającego konieczne było zastosowanie ALN w wysokiej dawce (1 mg/kg), przy czym stosowanie tylko Provery w dawce 10 mg/kg miało działanie zabezpieczające. Przeciwnie, przy stosowaniu RAL i ALN (93-11), mała dawka RAL (0,1 mg/kg) i ALN (0,1 mg/kg) pozwoliła uzyskać pewien stopień zabezpieczenia przed zmniejszaniem masy kości. Przy podawaniu w leczeniu skojarzonym obu związków w wysokich dawkach, jak się wydaje, udział Provery w działaniu zabezpieczającym jest niewielki.
W tabeli 2, kwas alendronowy kojarzono z etynyloestradiolem (EE2, syntetyczny estrogen); wyniki były podobne do uzyskanych przy kojarzeniu raloksyfenu i kwasu alendronowego, z tym wyjątkiem, że przy podawaniu raloksyfenu i kwasu alendronowego uzyskano lepszy całkowity efekt zabezpieczający. Pamiętając o tym, że założeniem było zmniejszenie narażenia na działanie kwasu alendronowego, należy stwierdzić, że podawanie EE2, zarówno w dawce 30, jak i 100 pg/kg,przy podawaniu kwasu alendronowego w dawce 0,1 mg/kg, nie pozwala uzyskać pełnego działania zabezpieczającego przed zmniejszeniem masy kości w porównaniu z nieoperowanymi zwierzętami z grupy kontrolnej. Dla uzyskania takiego stopnia działania konieczne było zwiększenie dawki kwasu alendronowego. W przeciwieństwie do powyższych wyników, w tabeli 3 wykazano, że przy podawaniu raloksyfenu w dawce 1 mg/kg i kwasu alendronowego w dawce 0,1 mg/kg uzyskano absolutnie pełne działanie zabezpieczające.
Podsumowując, należy stwierdzić, że w zastosowanym modelu wszystkie cztery badane środki, podawane oddzielnie, wykazywały w pewnym stopniu działanie zabezpieczające przed zmniejszaniem masy kości. Najmniej interakcji zaobserwowano między kwasem alendronowym a Proverą. EE2 i raloksyfen w połączeniu z kwasem alendronowym wykazywały w pewnym stopniu interakcję. Jednakże najsilniejsze działanie zabezpieczające przed zmniejszaniem masy kości przy najmniejszym narażeniu na ewnetualne działania niepożądane kwasu alendronowego, wykazywało skojarzenie raloksyfenu i kwasu alendronowego.
Należy zauważyć, że zgodnie z załączonymi danymi biologicznymi skojarzenie 0,1 mg/kg kwasu alendronowego i 0,1 mg/kg raloksyfenu wykazywało dobrą skuteczność w działaniu antyresorpcyjnym, mimo, że każdy z tych związków, stosowany oddzielnie, był nieczynny. Stosunek molowy tych dwóch związków w przeprowadzonych badaniach wynosił 1:2 (raloksyfen: kwas alendronowy). Wydaje się, że sól o stosunku molowym 1:1, podawana w nieco wyższej dawce, wykazywałaby skuteczne działanie, mimo że oba związki, stosowane oddzielnie, nie wykazują skuteczności.
181 304
T a b e l a 1
Kontrast napięciowy RTG 47KV/4(0C
Grupa Dawka Zakres ± BłąU stanU.
0-00
Nieop. 08(81* ±7,00
Op. kontr. CDXPO 19(80 ±6,27
ALN 0(1 my/ky PO CDX 37(47 ±7,08
ALN 1 my/ky PO CDX 73(79* ±7,73
Provera 1 my/ky PO CDX 30(10 ±5,61
Provera 10 my/ky PO CDX 64(16* ±6,78
ALN+Provera 0(1 my/ky + 1 my/ky PO CDX 30(46 ±4,80
ALN+Provera 0(1 my/ky + 10 my/ky PO CDX 38(89 ±91,67
ALN+Provera 1 my/ky + 10 my/ky PO CDX 100(81* ±41,43
ALN+Provera 1 my/ky + 10 my/ky PO CDX 105,87* ±21,92
RAL 1 my/ky PO CDX 07(67* ± 10(20
ee2 100 py/ky PO CDX 01(29** ±6,07
: Pp= 0,05 ,tss t Studnnta wyskkiej wiaryoonności(„Woo-tailed”) dladnyych piewootnych
Tabela 2
Kontrast napięciowy RTG 47KV/4(0C
Grupa Dawka Zakres ± BłąU stanU.
1 2 3 4
0-00
Nieop. 84(40* ±7,70
Op. kontr. CDXPO 34(24 ±7,03
ALN 0(1 my/ky PO CDX 39(47 ±2,39
ALN 1 my/ky PO CDX 60(60* ±3,71
ee2 100 py/ky PO CDX 61(09>* ±6,72
ee2 30 py/ky PO CDX 00(87 ±7,89
ALN + EE2 0(1 my/ky + 30 py/ky PO CDX 07(82* ±0,86
ALN+ EE2pp 0(1 my/ky + 100 py/ky PO CDX 01(14 ± 11(09
ALN + EE2 1 my/ky + 30 py/ky PO CDX 86(93* ±4,71
ALN + EE2 1 my/ky + 100 py/ky PO CDX 97(041* ±3,37
RAL 1 my/ky PO CDX 80(98* ±5,20
* : P <= 0(00( test Studenta wysokiej wiarygnUnoOyi („two-taileU”” Ula UanyyC pierwotnych
’’: 1A zwierząt paUła
181 304
T a b e l a 3
Kontrast napięciowy RTG 47KV/4,5C
Grupa Dawka Zakres ± Błąd stand.
0-60
Nieop. 71,72* ± 5,66
Op. kontr. CDXPO 31,49 ±7,27
ALN 0,1 mg/kg PO CDX 47,25 ±65,15
ALN 1 mg/kg PO CDX 78,61* ±1,26
RAL 0,1 mg/kg PO CDX 36,76 ±6,36
RAL 1 mg/kg PO CDX 40,37 ±3,27
RAL +ALN 0,1 mg/kg + 0,1 mg/kg PO CDX 59,41* ±9,12
RAL +ALN 0,1 mg/kg + 1 mg/kg PO CDX 104,58* ±7,97
RAL +ALN 1 mg/kg + 0,1 mg/kg PO CDX 67,21* ±65,77
RAL +ALN 1 mg/kg + 1 mg/kg PO CDX 95,62* ±4,02
EE2 100 pg/kg PO CDX 62,88* ±11,34
* : Pc= 0,0 5,teSt utunentowysokiej wiyrydndnościC.o-o-teiled”) dla dynycp pierwotnych
181 304 /0Y
Ρ-ΟΥ
Rr
-R2
Ο^ΟΥ
ΟΥ
Wzór 1
H2NCH2CH2CH2 vh
OH kz
OH
OH
K σ ΟΝα
Sól sodowa kwasu alendronowego (4-amino-1-hydroksybutylidenobifosfo n.owego
Wzór 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Preparat farmaceutyczny do hamowania zmniejszania masy kości zawierający chlorowodorek [6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tienylo-3][4-[2-( 1 -pipeiydynylojetoksyjeenylo]metanonowy jako jedną z substancji czynnych oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera jednocześnie chlorowodorek [6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tienylo-3][4-[2-(1-piperydynylo)etoksy]fenylo]metanonowy i związek alendronowy oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole i solwaty.
PL95309693A 1994-07-22 1995-07-19 Preparat farmaceutyczny do hamowania zmniejszania masy kosci PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL181304B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27936394A 1994-07-22 1994-07-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL309693A1 PL309693A1 (en) 1996-02-05
PL181304B1 true PL181304B1 (pl) 2001-07-31

Family

ID=23068631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95309693A PL181304B1 (pl) 1994-07-22 1995-07-19 Preparat farmaceutyczny do hamowania zmniejszania masy kosci PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20010051636A1 (pl)
EP (1) EP0693285B1 (pl)
JP (1) JPH0840911A (pl)
KR (1) KR960003726A (pl)
CN (1) CN1079671C (pl)
AT (1) ATE212846T1 (pl)
AU (1) AU693235B2 (pl)
BR (1) BR9503406A (pl)
CA (1) CA2154414A1 (pl)
CZ (1) CZ189195A3 (pl)
DE (1) DE69525291T2 (pl)
DK (1) DK0693285T3 (pl)
ES (1) ES2168336T3 (pl)
HU (1) HUT72754A (pl)
IL (1) IL114683A (pl)
NO (1) NO308194B1 (pl)
NZ (1) NZ272608A (pl)
PL (1) PL181304B1 (pl)
PT (1) PT693285E (pl)
RU (1) RU2149631C1 (pl)
TW (1) TW398975B (pl)
UA (1) UA41909C2 (pl)
ZA (1) ZA956029B (pl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0794771A1 (en) * 1994-11-29 1997-09-17 Hoechst Marion Roussel, Inc. Method of using triaryl-ethylene derivatives in the treatment and prevention of osteoporosis
AU712711B2 (en) * 1994-11-29 1999-11-11 Hoechst Marion Roussel, Inc. Method of using triaryl-ethylene derivatives in the treatment and prevention of osteoporosis
US5554600A (en) * 1995-01-20 1996-09-10 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting endometriosis
EP0722727A1 (en) * 1995-01-20 1996-07-24 Eli Lilly And Company Benzofuran derivatives for inhibiting uterine fibroid disease
US5512583A (en) * 1995-01-30 1996-04-30 Eli Lilly And Company Methods of decreasing serum calcium levels
US6479517B1 (en) * 1995-02-28 2002-11-12 Eli Lilly And Company Phosphorous-containing benzothiophenes
US5616571A (en) * 1995-06-06 1997-04-01 Merck & Co., Inc. Bisphosphonates prevent bone loss associated with immunosuppressive therapy
US5958969A (en) * 1996-10-10 1999-09-28 Eli Lilly And Company Benzo b!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
GB2324726A (en) * 1997-05-01 1998-11-04 Merck & Co Inc Combination Therapy for the Treatment of Osteoporosis
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
JP2004504351A (ja) * 2000-07-19 2004-02-12 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 骨量増加の増強方法
KR100593510B1 (ko) 2001-01-23 2006-06-28 가도르 에스.에이. 골의 대사성 질병의 예방 및/또는 치료를 위한비스포스포네이트 함유 조성물, 그 조성물의 제조방법 및그의 이용
TR200300510A2 (tr) * 2003-04-18 2004-11-22 Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret A.�. Dağılan alendronat mikropartikül formülasyonu
TR201910177T4 (tr) * 2003-09-12 2019-08-21 Amgen Inc Bir sinakalset HCl içeren hızlı çözünme formülasyonu.
KR100557086B1 (ko) * 2003-11-14 2006-03-03 한미약품 주식회사 랄록시펜과 비스포스포네이트의 상호 염
CA2555406A1 (en) * 2004-02-19 2005-09-01 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Improved therapy using a combination of raloxifene and alendronate
FR2875807B1 (fr) 2004-09-30 2006-11-17 Servier Lab Forme cristalline alpha du ranelate de strontium, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
CN1304401C (zh) * 2004-12-28 2007-03-14 浙江工业大学 一种阿伦膦酸的制备方法
NZ556673A (en) 2005-02-03 2010-03-26 Gen Hospital Corp Method for treating gefitinib and/or erlotinib resistant cancer with an EGFR inhibitor
KR101354828B1 (ko) 2005-11-04 2014-02-18 와이어쓰 엘엘씨 ｍＴＯＲ 저해자, 헤르셉틴, 및/또는 ＨＫＩ-272의항신생물성 조합
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
EP3730139B1 (en) 2008-06-17 2023-08-16 Wyeth LLC Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine
KR101434009B1 (ko) 2008-08-04 2014-08-25 와이어쓰 엘엘씨 4-아닐리노-3-사이아노퀴놀린과 카페시타빈의 항신생물성 조합물
JP5992325B2 (ja) 2009-04-06 2016-09-14 ワイス・エルエルシー 乳癌のための、ネラチニブを活用する治療計画
KR101698238B1 (ko) 2010-06-10 2017-01-19 세라곤 파마슈티컬스, 인크. 에스트로겐 수용체 조정제 및 이의 용도
SG11201403002RA (en) 2011-12-14 2014-07-30 Seragon Pharmaceuticals Inc Fluorinated estrogen receptor modulators and uses thereof
US20210392934A1 (en) * 2016-03-10 2021-12-23 Enzymotec Ltd. Lipid compositions and uses thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2914563A (en) 1957-08-06 1959-11-24 Wm S Merrell Co Therapeutic composition
US3274213A (en) 1961-09-05 1966-09-20 Upjohn Co Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
BE637389A (pl) 1962-09-13
US4230862A (en) 1975-10-28 1980-10-28 Eli Lilly And Company Antifertility compounds
US4323707A (en) 1975-10-28 1982-04-06 Eli Lilly And Company Antifertility compounds
US4133814A (en) 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4400543A (en) 1975-10-28 1983-08-23 Eli Lilly And Company 3-Phenyl-4-benzoyl-1,2-dihydronaphthalenes
DE3046719C2 (de) 1980-12-11 1983-02-17 Klinge Pharma GmbH, 8000 München 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US5139786A (en) 1989-07-07 1992-08-18 Ciba-Geigy Corporation Topical formulations
EP0416689B1 (en) 1989-09-06 1995-11-29 Merck & Co. Inc. Acyloxymethyl esters of bisphosphonic acids as bone resorption inhibitors
DE69023906T2 (de) 1990-08-09 1996-04-11 Council Scient Ind Res Benzopyrane und Verfahren zu deren Herstellung.
JPH04312526A (ja) 1991-04-09 1992-11-04 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 骨疾患治療剤
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
WO1994014455A1 (en) * 1992-12-23 1994-07-07 Merck & Co., Inc. Bisphosphonate/estrogen therapy for treating and preventing bone loss
US5591753A (en) * 1994-01-28 1997-01-07 Eli Lilly And Company Combination treatment for osteoporosis

Also Published As

Publication number Publication date
NO952890D0 (no) 1995-07-20
AU2711295A (en) 1996-02-01
ES2168336T3 (es) 2002-06-16
CA2154414A1 (en) 1996-01-23
KR960003726A (ko) 1996-02-23
EP0693285B1 (en) 2002-02-06
EP0693285A2 (en) 1996-01-24
EP0693285A3 (en) 1998-05-06
HUT72754A (en) 1996-05-28
RU2149631C1 (ru) 2000-05-27
HU9502193D0 (en) 1995-09-28
NZ272608A (en) 2000-05-26
US20010051636A1 (en) 2001-12-13
IL114683A0 (en) 1995-11-27
TW398975B (en) 2000-07-21
PT693285E (pt) 2002-06-28
NO308194B1 (no) 2000-08-14
CN1079671C (zh) 2002-02-27
IL114683A (en) 2001-06-14
DE69525291T2 (de) 2002-09-19
AU693235B2 (en) 1998-06-25
DK0693285T3 (da) 2002-05-27
ZA956029B (en) 1997-01-20
BR9503406A (pt) 1996-02-27
CZ189195A3 (en) 1996-06-12
PL309693A1 (en) 1996-02-05
CN1119940A (zh) 1996-04-10
ATE212846T1 (de) 2002-02-15
NO952890L (no) 1996-01-23
UA41909C2 (uk) 2001-10-15
JPH0840911A (ja) 1996-02-13
DE69525291D1 (de) 2002-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL181304B1 (pl) Preparat farmaceutyczny do hamowania zmniejszania masy kosci PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
AU702575B2 (en) Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
US5494920A (en) Methods of inhibiting viral replication
JPH04312526A (ja) 骨疾患治療剤
RO113212B1 (ro) Metoda pentru inhibarea pierderii de substanta osoasa la om
HUT71222A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting pulmonary hypertenzive diseases containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene derivatives and process for their preparation
HUT71478A (en) Pharmaceutical compositions, for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
JPH07215858A (ja) 機能障害性子宮出血を抑制する方法
JPH07304674A (ja) タモキシフェンおよびタモキシフェン類似体の子宮刺激作用を最小限にするための方法
US5698572A (en) Methods of inhibiting turner&#39;s syndrome
US20080161307A1 (en) Organic Compounds
MX2009000150A (es) Formulaciones de dosis solida de un antagonista del receptor de trombina.
US5545661A (en) Methods for inhibiting bone loss with bis-pyrone oxovanadium compounds
US5547685A (en) Methods for inhibiting bone loss with vanadyl sulfate
HU208078B (en) Process for producing pharmaceutical composition suitable for inhibiting demineralisation of bones
SK159597A3 (en) Use of alendronate for the prevention of osteoporosis
JP2004504351A (ja) 骨量増加の増強方法
HUT76855A (en) Use of benzotiophene derivatives for production pharmaceutical compositions useful for bone healing and fracture repair
HUT77381A (hu) Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US20030216358A1 (en) Method for enhancing bone mineral density gain
JP2000512998A (ja) ドロロキシフェンの子宮向性効果を最小限にする方法