TW398975B

TW398975B - Pharmaceutical composition for inhibiting bone loss

Info

Publication number: TW398975B
Application number: TW084107488A
Authority: TW
Inventors: Larry John Black; George Joseph Cullinan
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1994-07-22
Filing date: 1995-07-19
Publication date: 2000-07-21
Also published as: NO952890D0; AU2711295A; ES2168336T3; CA2154414A1; KR960003726A; EP0693285B1; EP0693285A2; EP0693285A3; HUT72754A; RU2149631C1; HU9502193D0; NZ272608A; US20010051636A1; IL114683A0; PT693285E; NO308194B1; CN1079671C; IL114683A; DE69525291T2; AU693235B2

Description

經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（1 ) 最近大部份引起公眾關心的骨疾病或狀況，包括停經後的骨質疏鬆症、老年的骨質疏鬆症、經過長期皮質酮處理的患者、因糖皮質激素或類固醇引起的副作用、罹患柯興式综合症、性腺發育不良、風濕性關節炎的關節周困糜爛、骨關節炎、柏哲德氏症、骨内鈣質耗損、軟骨症、惡性的高血鈣症、因骨質轉移引起的骨質減少症、齒周膜疾病和副甲狀腺機能亢進症的患者。這些狀況都有骨質流失的特徵，係因爲在骨質降解（骨質再吸收）與新的健康骨形成之間發生了不平衡。骨質的周轉在一生中正常地持續著，並藉此機轉使骨質再生。然而上述的狀況將使該平衡朝向骨質流失傾斜，如此使再吸收的骨質量不足以替換新骨，結果導致淨骨質流失。一種最常見的骨病是停經後的骨質疏鬆症，據估計該症僅在美國就侵襲了兩千萬到兩千五百萬的蜂女。停經後的婦女體驗到骨周轉速率的增加，導致淨骨質流失，因爲循環中的雌激素含量減少。骨周轉的速率在骨頭之間有差異，而在富含小梁骨之處最高，如脊椎和股骨頭。在這些位置骨質流失的可能性，隨著停經立刻成爲每年4_5%。所造成的骨質減少和骨腔擴大，導致增加骨折的危險，因爲骨的機械完整性迅速地惡化。目前，有兩千萬人因爲骨質疏鬆症而有可查知的脊椎骨折，且在美國每年因爲骨質疏鬆症而發生250,000件髖闞節骨折。後者在前兩年内令人聯想到12 %的死亡率，且有 30°/。的患者在骨折之後將需要私立醫院照顧。因此骨病的本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） G (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ο

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 特徵爲明顯的死亡率、存活者生命品質明顯降低，以及對家庭重大的財務負擔。所有上文列舉的狀況，本質上都將獲益於以抑制骨質再吸收之藥劑處理。由稱爲破骨細胞之特化細胞的活性開始骨質之再吸收。破骨細胞在其吸收骨質之羥磷灰石礦物質和有機基質的能力方面是卓越的。它們略似再吸收軟骨的細胞，叫做破軟骨細胞。因爲這個原因，對破骨細胞之骨質再吸收有效的抑制劑，也可能抑制在風濕性關節炎和骨關節炎中觀察到由細胞調節的軟骨降解作用。阻礙淨骨質流失的治療處理包括雌激素的使用。已明白地顯示出雌激素阻止了停經後的骨質流失，並限制骨質疏鬆症的進行；但是因爲雌激素的副作用而使患者的依從度差°這些副作用包括月經回復、乳房痛、增加子宮癌的危險，以及可能增加乳癌的危險。此外，已經使用降鈣素來處理骨質巯鬆症的患者。已顯示鮭魚降鈣素直接抑制了哺乳類破骨細胞的再吸收活性，並在義大利和日本被廣泛地作爲處方。然而，降鈣素是嚇人地筇贵許多，且在功效上似乎是短暫的。也就是説，破骨細胞能夠藉著向下調整降鈣素受體，而逃脱降鈣素的再吸收抑制作用。因此，最近的臨床資料暗示以降鈣素長期處理，對阻止停經後的骨質流失可能沒有長期效果。針對抑制骨質流失之新穎治療的研究，仍舊有相當大的興趣。本發明提供一種抑制骨質流失之新穎方法，包括對需要該方法的人類投予選自下列之主要化合物：1)三芳基乙烯一.. -5- 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS〉A4#L格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) οί

.IT 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 A7 -· B7 五、發明説明（3 ) ’2)2，-3-二芳基_211-1-苯駢吡喃；3)卜胺烷基-2-笨基 Η丨嘴；4)2-苯基-3-芳醯基笨駢嘍吩；5)1-經取代的-2-芳基-二氫萘；或6)苯駢呋喃，以及屬於雙膦酸鹽的次要化合物；或其藥學上可接受之鹽類和溶劑化物。本發明也包括結合醫藥調配物及鹽類。本發明係關於人類之結合治療法的發現，其包括投予如同上迷之主要化合物的成份，和對抑制骨質流失有效的雙鱗酸鹽。這種治療可以是連續的、共同的或同時的，而以後兩者較佳。在本發明化合物的敘述中所使用的普通化學名詞，具有其常用的意義。例如"烷基，，一詞本身或作爲其他取代基的一部份時，意指具有指定數目之碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基和異丙基，以及指定之較高級同系物和異構體。 "烷氧基"一詞意指具有指定數目之碳原子的烷基，並在其母體部份有氧原子連結，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基，亦包括支鏈的結構，像是例如異丙氧基和異丁氧基。 ••經取代的烷基"一詞包括以此項技藝中已知的取代基一次或多次取代的烷基。當該名詞與雙膦酸鹽連用時，在此項技藝中的那些參考資料將會揭示這類取代基。 "(^-(^烷醯氧基"意指-〇-C(0)-Ra基圈，其中Ra爲氫烷基，包括甲醣氧基、乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、戊醢氧基、己醯氧基及其類似物，亦包括支鍵的 -6 - _______—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

OI 訂 — I— t ο 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（4 ) 異構體，像是例如2,2 -二甲基丙酸氧基和3,3-二甲基丁磁氧基。類似地，"C4.C7環烷醢氧基••一詞意指-〇-C(0)-(C3-Ce環坡基）基圈’其中C3_C6娱*基包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。 "(Ci-C6_坑氧基燒酸氧基"一詞意指-C(0)-Rb-〇_(Ci-C6坑基）基團’其中尺1>是（匸1-.€6燒氧羰基氧基）或ci-c6烷二基（aUanediy1)鍵’並也括例如甲氧羰基氧基、乙氧羰基氧基、丙氧羰基氧基、丁氧叛基氧基、甲氧基乙醢氧基、甲氧基丙醯氧基、甲氧基丁錄氧基、甲氧基戊醢氧基、甲氧基己醢氧基、乙氧基两斑氧基、乙氧基丁酸氧基、乙氧基戊斑氧基、乙氧基己斑氧基、丙氧基乙醯氧基、丙氧基丙鏟氧基、丙氧基丁醯氧基及其類似物。 "未經取代的或經取代的芳錄氧基"一詞意指_〇_c(o)-芳基之基團，其中芳基爲苯基、荅基、嘍吩基或呋喃基’ 關於每個基圈則是未經取代的或是以羥基、鹵素、Ci_C3 烷基或C丨-c3烷氧基取代的。 "未經取代的或經取代的芳氧羰基氧基"一詞意指- 〇-c(o)-o -芳基之基圏，其中芳基爲苯基、莕基、嘧吩基或呋喃基，關於每個基困則是未經取代的或是以羥基、鹵素烷基或CrCs烷氧基取代的。 "鹵素"一詞意指氣、氟、溴或碘。 "抑制"一詞被定義爲其一般被接受的意義，包括阻止、 ____-7-__ 本紙張尺度適用中國國家揉準（CMS M4規格（210X297公釐） ΙΙΙΊ—d -ΐτίοί •(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局—工消費合作社印製 A7 ------ B7_________ 五、發明説明（5 ) 妨礙、制止和減慢，停止或逆轉進行或嚴重性，以及保持阻礙和/或處理存在的特徵。本方法包括適當的醫學治療及/或預防處理。 "藥學可接受鹽類"一詞意指上述種類之化合物的鹽類，其本質上對活生物是無毒性的。典型的藥學可接受鹽類包括藉著使該化合物依據上述種類之化合物上出現的取代基類型，與藥學可接受的無機或有機酸，或藥學可接受的鹼金屬.或有機鹼反應，而製備出的那些曼類。可用來製備藥學可接受鹽類的藥學可接受之無機酸的實例，包括氫氣酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、亞磷酸及其類似物。可用來製備藥學可接受鹽類的藥學可接受之有機酸的實例，包括脂肪族單或二羧酸、草酸、破酸、檸檬酸、琥珀酸、經苯基取代的烷酸、脂肪族和芳香族磺酸及其類似物。由無機或有機酸製備出的這類藥學可接受鹽類，因此包括了氩氣化物、氫溴化物、硝酸鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽 '亞硫酸氩鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氫碘化物、氫氟化物、醋酸鹽、丙酸鹽、甲酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、順丁烯二酸鹽及其類似物。許多含有羧基、羰基，或是羥基或亞諷基的上述種類之化合物，可藉著使其與藥學可接受的鹼金屬或有機鹼反應而轉變爲藥學可接受的鹽類。藥學可接受之有機瞼的實例包括銨、諸如三乙醇胺、三乙胺、乙胺之類的胺，及其類本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----；-------------ΐτ------ya 00 .(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -8- — 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 似物。藥學可接受之無機鹼的實例包括通式M〇z之化合物，其中Μ代表一個驗金屬原子，例如鈉、_或趣，而2 代表氫或C ! - C 4烷基》，應承認形成本發明任何鹽類的一部份的特定陰或陽離子 ’並不需要嚴格指定，只要該鹽類就整體而言是藥學上可接受的，而且該陰或陽離子之部份並未提供不想要的性質即可。此外，在本發明方法所揭示的有效化合物中，有某些化合物可以與水或常見的有機溶劑一起形成溶劑化物。這些溶劑化物亦包括於本發明及其溶劑化物的範圍内。已知屬於雙膦酸鹽的化合物種類，包括那些含有藉碳鍵分隔開之雙膦酸鹽部份的化合物，並含有各種側鏈，通常包含鹼性官能。該化合物具有下列的一般結構： % /〇丫 Ρ —ΟΥ

Rr--R2

Y i、R1和R2可以是美國專利第5，1 3 9,7 8 6號，以及 1991年3月13日公告的歐州專利0416689A2號中所定義的那些取代基，雖然不限於這些，但亦合併於此以作爲參考〇在藥理學上，這些化合物已經顯示藉著抑制破骨細胞的功.能而減慢或停止骨質的再吸收作用。在這類化合物中， -9 * -------- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） :· οο *(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（7 ) 最近有幾個化合物正接受對處理停經後之骨質疏鬆症方面的臨床評估。言些化合物中也有許多正在進行處理帕哲德氏症和惡性高血#5症方面的評估，而有數種已經獲得贊許〇此項技藝提及三種不同代的雙膦酸鹽。第一代通常是指艾地卓耐特（etidronate)。這種化合物已經上市，係用來處理帕哲德氏症和惡性1¾血_症。第一代雙鱗1酸鹽係指康卓財特（clodronate)和帕米卓耐特（pamidronate)。康卓耐特係爲了帕哲德氏症和惡性鬲血鈣症而上市。帕米卓耐特大概會在不久的將來，因爲骨質疏鬆症而在許多歐洲國家得到批准。第二代雙膦酸鹽係指亞倫·卓財特（alendronate)、若斯卓耐特（residronate)和替留卓耐特（tiiudr〇nate)，以及大眾較不熟知的化合物。在藥理學上，這些化合物是更有效的’且g稱其具有較少的副作用。某些雙膦酸鹽化合物的結構如下： 0~nh

%/0H OH — Η ,ΟΗ 環庚基胺基亞甲基雙膦酸鹽鈉鹽〇//；〇Na 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210乂297公着）五、發明説明（8 )

ONa 〇X\

〇H

OH C!-

— Cl OH

〇々\〇H

V/0H

OH H2NCH2CHr 〇//

OH

,0H 、0H A7 B7 若斯卓耐特（Risedronate) 3 -亞吡啶基甲基-1-羥基亞甲基雙膦'酸鹽鈉鹽康卓耐特（Clodronate) 二氣亞甲基雙膦酸鹽帕米卓对特（Pamidronate) 3 -胺基-1-羥基亞丙基雙膦酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d -9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

%/〇H CH，

OH — OH A: 艾地卓耐特（Etidronate) 1-羥基亞乙基雙膦酸鹽 -11 - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（9 ) h2nch2ch2ch2

vh OH ΌΗ

.OH 亞儉卓耐特（Alendronate) 4-胺基·1 -羥基亞丁基雙膦酸鹽鈉鹽‘ 〇//N〇Na h2nch2ch2ch2ch2ch2 0

0H

OH 々、ONa 6-胺基-1 -羥基亞己基雙膦酸鹽鈉鹽 S- —Η ,ΟΗ、〇Η 替留卓耐特（Tiludronate) 4 -氣苯基硫代亞甲基雙膦酸鹽 I # I - i 111 I I n I 11^^ -(請先閱讀背面之注意事項再填寫本x) 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印裝 °\\ /〇Η

3-峨哈啶基-1-羥基亞丙基雙膦酸鹽較佳的是亞倫卓耐特、帕米卓耐特、若斯卓封特、環庚基胺基亞甲基雙膦:酸金’和3-»»比鳴·咬基獲基亞丙基雙膦酸遵，及其鹽類和溶劑化物。 12- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 雙膦酸鹽顯不有處理骨質疏鬆症的可能性；然而，它們也類示其具有潘在的有害副作用： 1) 匕們可能有抑制骨質形成和再吸收的可能性； 2) 它們經由口服是不易吸收的，且已知會引起胃腸道刺激 • 3) 它們在骨頭中有極長的半衰期； 4) 它們全都有引起軟骨症的可能性；且 5) 對於以雙膦酸鹽類處理之骨骼的生物機械強度令人擔憂通常感覺到這些化合物對於處理骨質疏鬆症可能有相當大的希望；然而它們的長期作用卻令人擔憂。因此，想使骨質疏鬆症的患者以最低限度暴露於這些化合物下是合理的。可藉著以限制期間（週期性地）之方式使用雙膦酸鹽，或是藉著包含以不同作用機制運作的其他抗 •再吸收劑來促進其效力，而達到減少暴露但不犧牲其效力。第一種在治療上與雙膦酸鹽混合的化合物包括三芳基乙烯類。此種化合物已廣爲人知，被揭示於並根據美國專利 4,536,516號；美國專利2,914,563 號；Ogawa等人， Chgm. Phar.m. βμΐΐ. ，39(4)，911，（1991)中描述的程序來製備，將其全部合併於此以作爲參考。在此類化合物中特別加以説明的包括特莫西芬（Tamoxifene)、氯芪紛胺（Clomiphene)和（Z)-4-[l_[4-(2-二甲胺基）乙氧基 ]苯基]-2-(4-異丙基苯基）_ι_ 丁晞基]苯基單磷酸鹽。三芳基乙烯類包括具有下式之化合物： -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 -β

A7 B7 五、發明説明（11

其中R爲具有-〇CaH2nA式的驗性醚基圈，其中η爲2、3 或4，且Α爲二烷胺基，其中該烷基分別含有1到4個碳原子，或是選自N -六氫吡啶基、N -吡咯啶基、N -嗎啉基和 N -六亞甲基亞胺基的環狀結構；R1分別爲氫、羥基、鹵素或甲氧基；以及其藥學可接受的鹽類和溶劑化物。美國專利4,5 3 6,5 1 6號描述了特莫西芬，爲一種具有下式的三芳基乙烯： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) οί 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (h3c)2n-ch2-ch2

C-CH2CH3 -14- la 及其藥學可接受之酸加成鹽和溶劑化物，並揭示了合成方法。同樣地，美國專利2,914,563號描述了具有下式的三芳基乙晞類：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）五、發明説明（12 ) A7 B7

R

R1

II 其中R爲具有_〇CnH2nA式的鹼性醚基團，其中11爲2、3 或4，且A爲二烷胺基，其中該烷基分別含有】到4個碳原子，或是像Ν-ττ氫吡啶基、N -吡咯啶基或N -嗎淋基之類的環狀結構。基團_OCnH2nA連結在苯環上與乙烯基圈連結之碳原子相對之處分別爲氫、羥基、鹵素或甲氧基 ;X爲由素：以及其藥學可接受的鹽類和溶劑化物。這些化合物的合成法亦揭示於其中。在Ogaw a等人，在前，中揭示了具有下式的三芳基乙烯類：請先閲背之注項頁訂經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

R4

III 其中R2和R3分別選自氫和甲基； R爲異丙基、異丙晞-2-基，或是單或二輕基異丙基 R5爲輕基或锋酸根（-0Ρ03Η2);及其藥學可接受的鹽類 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21〇'〆297公釐） ct 〇 A7 _________B7_ 五、發明説明（13) 和溶劑化物。該論文亦揭示了這些化合物的合成。此外，美國專利5,254,594號和歐洲專利054,168號則描述卓羅西芬（droloxifene)，爲一種具有下式之三芳基乙烯 ch3\ - ijch2ch2〇v

ch3/ ；—\ Γ OJ ch2ch3

OH

Illb (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製第二種化合物包括2,3-二芳基-2 H-l-笨駢吡喃。這類化合物被揭示於並根據歐洲專利470 3 1 0A1號和Sh arm a 等人，J. Med. Chem,，U 3210,3216,3222(1990) 中描述的程序來製備，將其全部合併於此以作爲參考。在這些化合物中特別加以説明的包括2-[4·[2-(1-六氫吡啶基）乙氧基]苯基]-3-[4-羥苯基]-2Η-1-苯駢吡喃；2-[4-[2-(1-六氫吡啶基）乙氧基]苯基]-3-苯基-7 -甲氧基-2Η-1-苯駢吡喃；2-[4-[2-(1-六氫吡啶基）乙氧基]苯基]-3-[4-羥苯基]-7-羥基-2H-1-苯駢吡喃》歐洲專利470 310 A1號描述具有下式之苯耕吡喃

-、1T -IL-cl 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）五、發明説明（14 ) A7 B7

IV 其中R6和R7是相同的或不同的氫、羥基、Ci-Cu烷氧基或C2-C18坑斑乳基；_ — R8 爲 -OCH2CH2n(〉或 -〇CH2CH2N\ 及其藥學可接受的鹽類和溶劑化物。這些苯駢吡喃的合成亦描述於其中。第三種化合物包括1_胺烷基-2 -苯基峋哚。這些化合物被揭示於並根據von Anger er等人，J . Med . C hem， 2J_，2635(1990)中描述的程序來製備，將其全部合併於此以作爲參考。在von Angerer等人，在前，中描述的1-胺烷基-2-苯基啕哚，是具有下式的那些： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ο ο 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 R9

R 10

V 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210x297公釐）經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 A7 _____ B7__五、發明説明（15 ) 其中R9爲氫或甲基； R1Q和R11爲甲氧基或羥基；m爲4到8 ; Y爲NR12R13，其中R!2*R13分別選自氫、甲基和乙基，或是R12或R13中的一個是氫而另一個是苄基，或者與氮原子連結在一起，组成吡咯啶基、六氫吡啶基或嗎琳基 ’以及其藥學可接受的鹽類或溶劑化物。在其中特別揭示或提及了合成這些化合物的程序。第四種化合物包括2-苯基-3-芳醯基苯駢[b]噻吩；（z_ 二芳基丙稀酮類）。這些化合物被揭示於並根據美國專利 4，133,814號、美國專利4,418,068號；以及』〇1^8等人，. . Ch¢m> 27，1057-1066(1984)中描述的程序來製備，將其全部合併於此以作爲參考。在這類化合物中，特別加以説明的是羅西芬（Ral0Xifene)[6_羥基_ 2-(4-羥苯基）苯駢[b]嘍吩-3-基][4-[2-(1 -六氫吡啶基）乙氧基]苯基]甲明氫氣化物，從前的鼓西芬（Keoxifene) ;以及[6-羥基-2-(4-羥苯基）苯駢[b],墓吩_3-基][4-[2-(1-吡咯啶基）乙氧基]苯基]甲酮氫氣化物。美國專利4,133,814號中的那些化合物，以2 -苯基- 3-芳醯基苯肼[b]嶁吩作爲例證，並具有下式： -18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項鼻填寫本頁) ,0 訂 d 五、發明説明（16 A7 B7 其中 Γϊ 1 6

R 18

VI

C 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 C7環烷醯氧基、（Ci-C^烷氧基hCrCy烷醯氧基、經取代或未經取代的芳醯氧基，或經取代或未經取代的芳氧羰基氧基； R17爲氫、羥基、Ci-Cs烷氧基、金鋼烷醯氧基、氣、溴、烷醯氧基、C3-C7環烷醯氧基、烷氧基）-Ci-Cy烷醯氧基、經取代或未經取代的芳醯氧基，或經取代或未經取代的芳氧羰基氧基； R18 爲-o-ch2-ch2-x，-nr19r2。； X·爲鍵結或-CH2-， R1 9和R2G分別爲（：！-(： 4烷基，或與其所鍵結之氮原子結合在一起，組成吡咯啶基、六氫吡啶基、六亞甲基亞胺基或嗎啉基環；以及其藥學可接受的酸加成鹽和溶劑化物。合成這些化合物的方法揭示美國專利4,133，814號中。羅西芬及其製備法則描述於美國專利4,418,068號中。第五種化合物包括1-經取代的_2 -芳基-二氫莕。這些化合物被揭示於並根據美國專利4,400,543號；4,323,707 號；4,230,862號；和3,274,213號中描述的程序來製備，將其全部合併於此以作爲參考。在這類化合物中，柃別 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) οί 、?τ d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 19- A7 B7 五、發明説明（17 ) 加以説明的是奈夫西芬（Nafoxidene)和崔西务 (Trioxifene) ° 美國專利4，230,862號以1-經取代的-2-芳基-二氫莕作爲實例説明，其描述具有下式之化合物

VII 其中 Z爲-CH2-CH2-或-CH = CH-R16爲氫、羥基或<^-(：5烷氧基； R17爲氫、羥基、烷氧基、C,-C5醢氧基、c「c5 烷氧羰基氧基、芊氧基、金鋼烷醢氧基、氣或溴；尺18爲（：1-<：5烷氧基或-o-ch2-ch2-nr19r2();且 Rl9 和R2g分別是CrC*烷基，或是與其所鍵結之务原子結合在一起，組成吡洛啶基、六氫吡啶基、六亞甲基亞胺基或嗎啉基環；以及其藥學可接受的酸加成鹽和溶劑化物。合成這些化合物的方法揭示於美國專利4,230,862號中 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) οί 訂經濟部中央標準局負工消费合作社印製美國專利3，274,213號亦以1-經取代的-2-芳基-二氫荅作爲實例説明，其描述具有下式之化合物

VIII 本紙張尺度適用中國國家搞準（CNS ) A4规格（2丨0><297公釐）經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 A7 ____B7____ 五、發明説明（18 ) 其中 R19和烷基，或與其所鍵結之氮原子結合在一起，形成具有5到7員的飽和雜環基團，係選自吡咯啶基、2 -甲基吡咯啶基、2，2 -二甲基吡咯啶基、六氫吡，井基、 4·甲基六氫吡畊基、2,4-二甲基六氫吡岍基、嗎啉基、六氫吡啶基、2 -甲基六氫吡啶基、3 -甲基六氫吡啶1一、六亞甲基亞胺基、高六氫吡4基以及高嗎啉基； q爲2到6 ; P爲1到4 : R21爲C丨-(：8烷氧基；以及其藥學可接受之鹽類和溶劑化物。合成這些化合物的方法揭示於其中。第/、種化合物包括2 -經取代的-3-芳基-苯耕p夫喃。這也化合物被揭示於並根據Teo等人，J. Med rhpp ，3_1 ’ 1330-1339中描述的程序來製備，將其全部合併於此以作爲參考。

Teo等人 ’ Med_ „Chgm.，！_!，1 3 3 0- 1 3 3 9( 1 992) 中描述的2 -經取代的-3-芳基-苯駢u夫喃，包括了具有下式的那些； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ

A7 ----------_B7 五、發明説---- 其中χ2爲由素； Υ2爲一鍵結或_Ch2_ ; r22爲氫或甲基； R23爲基圈-NR”r2。’其中r1、r2。分別爲。。烷 "是與其所鍵結之氮原子連結在一起而組成峨洛淀基氳吡啶基、六亞甲基亞胺基或嗎啉基環；以及— 其藥學可接受之鹽類和溶劑化物。口成這些化合物的方法亦揭示於其中。在本發明方法中，較有用的化合物種類是苯駢嘍吩類。更佳的是具有下式之苯駢嘍吩類： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,0

其中 x 訂

il C 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X1爲一鍵結或- ch2-;

Rl6爲羥基、甲氧基、CrCy烷醯氧基、C3-C7環烷醯氧基、（CrC6烷氧基烷醯氧基、經取代或未經取代的芳醯氧基，或是經取代或未經取代的芳氧羰基氧基； R17爲氫、羥基、氣、溴、甲氧基、Ci-c?烷醯氧基、 C3_C7環烷醯氧基、（Cl-C6烷氧基、(^-(^烷醯氧基、經取代或未經取代的芳醢氧基，或是經取代或未經取代的芳氧羰基氧基； ______-22-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（20 ) Y1爲選自吡咯啶基、六氫吡啶基或六亞甲基亞胺基的雜環；以及其藥學可接受之鹽類和溶劑化物。特佳的是羅西芬及其吡咯啶基類似物。本發明範圍内亦包括裹式產物，較好是以一分子酸性雙膦酸鹽和一分子第_種鹼性化合物组成。較佳的鹽類是羅西芬/亞檢卓耐特；羅西芬/帕米卓耐特；羅西芬/若斯卓耐特；羅西芬/環庚基胺基亞甲基雙膦酸鹽，以及羅西芬 /3 -吡咯啶基-1-羥基亞丙基雙膦酸鹽。本發明方法使用之化合物，在廣泛的劑量範困内都是有效的。例如，主要化合物的每日劑量，通常落在約〇〇1到約1000毫克/每公斤體重的範囲内。當處理成年人時，較佳的是約10到600毫克/天的範園，以單一或分開的劑量。雙膦狻躉的用量將落在5毫克/天到400毫克/天之中。然而’應昧解到該化合物的確實投予量，將由主治醫師依據相關的情況來決定，包括待處理的狀況、待投予化合物的選擇、個別患者的年齡、體重和反應、患者症狀的嚴重程度，以及選擇的投藥途徑。因此，上述之劑量範圍並未企闽以任何方式限制本發明的範圍。然而，本發明化合物較好是以口服方式投予，這些化合物亦可以各種其他途徑投予，如經皮、皮下、鼻腔内、肌肉内和靜脈内之途徑。直接投予化合物是可能的，但最好是以含有藥學可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑，以及本發明化合物的藥學調配物之形式來使用該化合物。這類調配物將含有約〇.01到約 9 9%的該化合物。 -23- 本紙張Λ度適用中國國家搮準（CNS > A4M ( 210x297公釐） .、-ο •(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 A7 _B7 五、發明説明（21) 在製造本發明的調配物時，活性成份通常與至少一種載劑混合，或以至少一種載劑稀釋，或被封入以膠囊、藥囊、紙或其他容器之形式存在的載劑中。當載劑擔任稀釋劑時，它可以是固態、半固態或液態物質，其作用爲活性成份的媒劑、賦形劑或介質。因此，該調配物可能以藥片、顆粒、丸劑、散劑、錠劑、藥囊、扁囊劑、酊劑、乳劑、溶液、糖漿、懸浮液、噴霧劑（作成固體或以液態介質之形式），以及軟和硬明膠膠囊。適當之載劑、稀釋劑和賦形劑的實例，包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醉、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯樹膠、碎酸鈣、藻酸鹽、液體石蠟、矽酸鈣'微晶讖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、黃蓍膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、苯甲酸甲酯和丙酯、諸如橄欖油之類的植物油、諸如油酸乙醋之類的可注射有機酯類、滑石、硬脂酸鎂、水和礦物油。調配物也可以含有濕潤劑、潤滑、乳化及懸浮劑、防腐劑、増甜劑、增香劑、安定劑或調味劑。可藉著使用此項技藝中已熟知的程序，將本發明的調配物調製成能夠在投予患者之後，提供迅速、持續或延遲釋出活性成份。爲了口服投藥，可將化合物與載劑和稀釋劑混合，並塑模成藥片或封入明膠膠囊中。化合物最好調製成單一劑量形式，每個劑量含有從約1 到約500毫克的活性成份，更常見的是約5到3〇〇毫克的活性成份。"單一劑量形式"一詞意指物理上的個別單位，對人類患者及其他哺乳類適合作爲單位劑量，每個單位含 _______-24- 本紙張尺度適用--- Η_丨;α 1 丨 l (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印裝 A7 —--- B7____ 五、發明説明（22— 有預先決定含量的活性物質，其經過計算能產生想要的治療效果，並與其適當的藥學載劑、稀釋劑或職形劑聯合。更特定而言，在本發明中想出三種不同的基本調配物。 1) 分開的、共同投予的劑量調配物該調配物係由以諳熟此藝者所熟知的方式，並按照各個化合物所引用之參考資料中特別指導的，爲了非經腸或口服投藥而個別調製出的藥物所组成。因爲兩種不同的調配物要共同投予，因此每種調配物，特別是口服的那些，應以顏色做暗號或另外做出容易識別的標記，以避免使患者或主治醫師混淆。因爲本發明的觀念是減少患者暴露於高劑量的雙膦酸鹽下，同時增強其效力，因此想出適用於本發明之草案將需要短期或循環性地使用雙膦酸鹽，並連續使用主要化合物。 2) 單一混合調配物一種可避免可能的混淆，並容許兩種不同藥物的各種強度之方法，將是混合兩種實體成爲此項技藝中已熟知並敎導過之形式的單純混合物。患者可能有橘色的藥片，其含有例如50毫克的羅西芬和25毫克的若斯卓耐特，一日一次，服用兩週，接著連續服用含有50毫克羅西芬的藍色藥片。 3) 單一莫耳限定之鹽調配物在這種調配物中，一種藥物最好是另一種的相反離子，將導出限定化學組合物的鹽。這將對製品的一致性和均勾性有幫助，並可促進口服之雙膦酸鹽的吸收。 ______ -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> d d A7 B7 五、發明説明（23 ) 因爲對於雙膦酸鹽治療的副作用有許多擔憂，因此不建議長期、連續使用雙膦酸鹽，而以循環性治療法較適合。在關於使用雙膦酸鹽來處理帕哲德氏症，以及在"Watts, N.B.等人，The New England J. 〇f Medicine， 323(2)，73-79頁"中，特別用來處理骨質疏鬆症的技藝中，敎導了這類循環性草案的實例。爲了更完全地解釋本發明的操作，提供下列的調配物實例。實例僅用來解釋，並未企圖限制本發明之範園。這些調配物可使用任何上述的化合物來當作活性成份。調配物1 使用下列成份來製備硬明膠膠囊： < - _111—J-I-α 訂 rt-1 •(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製調配物2 以下法製造各含20毫克藥劑之膠囊： ..曼赛中的含量以重量計之濃度 ------- ...............................................................-................................—··… .................................................... 舞個膠囊中的含量 ' ---------------------------------------—... .......................... 以重量計之濃度（％) —…--+、,------------,............------—.................... 活性成份 250毫克 5 5.0 無水的澱粉 220毫克 43.0 硬脂酸鎂 10毫克 2.0 4 6 0毫克 100.0 混合以上的成份，並以460毫克的量裝入硬明膠膠囊中。 ----- -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（24 ) (%) 活性成分 20毫克 10.0 澱粉 89毫克 44.5 微晶纖維素 89毫克 44.5 硬脂酸鎂 2毫克 1 .0 200毫克 100.0 摻合活性成份、纖維素、澱粉和硬脂酸鎂，使其通過45 號篩孔的美國篩子，再裝入硬明膠膠囊中。調配物3 以下法製造各含100毫克活性成份之膠囊：每個膠囊中的含量以重量計之濃度 (%) 活性成份 1 00毫克 29.0 聚氧乙烯山梨糖醇 50毫厘克 0.02 單油酸酯澱粉粉末 250毫克 7 1.0 3 50.05毫克 100.02 徹底混合以上的成份，並置於空的明膠膠囊中。調配物4 以下法製造各含10毫克活性成份之藥片：每個膠囊中的含量以重量計之濃度 ............................................................—..............................................(%1..........................———........................——— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

In ^ϋιι> —^m —B^is tn^i 111 ^mB HI ^^^^1 ^^^^1 amt mfl \ e mfl up 一 -o _. 1 d t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -27- Α7 Β7 五、發明説明（25 ) 活性成份澱粉微晶纖維素聚乙烯吡咯烷酮 (作成在水中10% 的溶液）羧甲基濺粉鈉硬脂酸鎂滑石 1 〇毫克 1〇.〇 45毫克 45.0 35毫克 35.0 4毫克 4.0 4.5毫克 4 5 0 · 5毫克 0.5 —___ 1 .0 10 0 毫克 100.0 』(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

使活性成份、纖維素和藏粉通過45號篩孔的美國篩子，並撤底混合。將聚乙缔吡咯烷酮的溶液與所得的粉末混合，然後使其通過14號篩孔的美國篩子。在5〇_6(rc下將這樣產製出的賴粒脱水’並使其通過18號篩孔的美國薛子。然後將預先通過60號篩孔之美國篩子的幾甲基爽粉麵、硬脂酸鎂和滑石加至該顆粒中，在混合之後，於藥片壓製機上壓緊，得到重100毫克之藥片。調配物5 利用以下的成份製備藥片調配物：每個膠囊中的含量以重量計之；農度 ............................................................................ (%) -- ' 1~-...........................................................................................—...... 38.0 60.0 28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐）訂經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 250毫克 400毫克活性成分微晶纖維素 Α7 Β7 五、發明説明（26 ) 蒸氣態的二氧化矽硬脂酸 1 〇毫克 5毫克 .5 665毫克 100.0 摻合這些成份，並壓緊以形成各重665毫克之藥片。調配物6 以下法製造每40毫升劑量各含5毫克藥劑之懸浮液：每5毫升懸浮液活性成份羧甲基纖維素鈉糖漿苯甲酸溶液香料色素水 5毫克 50毫克 1.25毫升 0.1 0毫升參照參照補足至5毫升經濟部中央標準局員工消費合作社印製使藥劑通過45號篩孔的美國篩子，並與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合物，形成均勻的糊狀物。以一部份的水稀釋苯甲酸溶液、香料和色素，將其加入並攪拌之。然後加入足夠的水以產生所需的體積。調配物7 製備含有下列成份的噴霧劑：以重量計的no) -29- .(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

張紙本準標家國國中用適釐公 7 29 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 _B7 _ 五、發明説明（27 ) 活性成份 0.25 乙醇 29.75 推進劑22 70.00 (氣化二氟甲烷） ---- 100.00 將活性化合物與乙醇混合，並將混合物加至一部份的推進劑22中，冷卻至-30°c，並移至填裝裝置内。然後將所需的量裝入不銹鋼容器中，再以剩餘量之推進劑稀釋。然後將活瓣组件安裝於容器上。接下來是雙膦酸鹽和主要化合物之鹽式製品的實例。『2-(4-羥笨基）-6-羥基笨駢丨B1歧吩-3-基1丨六氫峨啶基）乙氣基1苯基1甲網和4 -胺基-1-幾丁基-11-螯膦酸鹽的混合鹽將2.37克的[2-(4·羥苯基）-6-羥基苯駢[B]嘍吩-3-基 ][4-[2-(1-六氫吡啶基）乙氧基]苯基]甲酮（〇,〇05莫耳）溶解於25毫升EtOH中。將1.36克的4 -胺基-1-羥丁基-1,1-雙膦酸鹽單鈉 (0.005莫耳）溶解25毫升的水中，並加入5毫升1N的 HC1(0.005)。將反應混合物蒸發成膠狀的白色固體，並再溶解於於10毫升的水中。然後將該水溶液加至上文製備的EtOH溶液中。在蒸氣浴中加熱該反應混合物！小時，以便於溶解所有的化合物。將反應混合物蒸發成白色不定形粉末’並在室溫下於眞空中脱水24小時。產生3.6克白色不定形粉末狀的標題化合物。 ______ -30- 本紙張X度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公羞) ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央揉準局貝工消费合作社印装 A7 B7_ 五、發明説明（28 ) MS ： m/e = 780(M- 1 ) 474(羅西芬鹼+l) 309(雙瞵酸鹽_NaCl +1) EA :計算値：C, 49.21 ; H，5.16 ; N, 3.59 實驗値：C，41，80 ; H, 5.06 ; N，3.57。接著利用停經後之骨質疏鬆症的模式，以股骨密度來決定不同處理的效果。從Charles River實驗室取得75日齡的雌性Sprague Dawley大鼠（體重範圍在225到275克之間）。以三隻一群的方式飼養，並可無限制地接近食物（約含量約爲1%) 和水。室溫維持在22.2° 土 1.7^C，並有最低40 %的相對濕度。室内的光週期爲1 2小時亮和1 2小時暗。在抵達之後一週，這些大鼠在麻醉（肌肉注射44毫克/公斤的氣胺酮（Ketamine)和5毫克/公斤甲苯嘧嗪 (Xy 1 azine ) ( B utl er，In d i an aρ ο 1 i s，IN )之下接受雙側卵巢切除術。在手術當天從麻醉恢復後或是手術後35天，開始以媒劑或指定化合物的處理。藉胃管灌食法的口服劑量爲0.5毫升的1 %羧甲基織維素 (CMC)。手術時和研究期間内每週測定體重，並以體重的改變來調整劑量。以媒劑處理之卵巢切除的大鼠（ovex)和未切除卵巢的（完整的）大鼠，同時與各個實驗組一起評估，並用來當作負和正對照组。 _____-31 -______ 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) οί 訂 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製五、發明説明（对）每天處理這些大鼠35天（每個處理組6隻大鼠），並在第 36天以斷頭術將其犧牲。這35_天的期間，足以容許骨質密度有最大限度地減少，按照後文中之描述來測量。犧牲時移出子宮，將其切離外部的組織，並在測定其濕重之前排除内含的液體，以便證實與完全卵巢切除有關聯的雌激素不足。對卵巢切除術有反應的予宮，通常減少約75 %的重量。然後將子宮置於1 〇〇/0中性經過緩衝的福馬林中，以容許接下來的组織學分析。切下右侧股骨，並藉著在Nicolet NXR-1200眞時X- 光影像系統上以數字顯示X -光發生的灰色刻度影像分析，在遠端幹艇之近侧處從生長板區域開始掃描。影像 (1_45)軟體完成另外的影像分析。在灰色刻度較低一端的上面，分析骨骼的相對密度（因此最高密度分布證明了活性）。在使用羅西芬和雙膦酸鹽處理骨質疏鬆症的IDM中提出的主要概念中，有一個是限制患者暴露於雙膦酸鹽可能之副作用下的觀念。我們已經做了某些更進一步的研究，將其他以激素方式作用的藥物與雙膦酸鹽混合，來看在以此種用藥程序使用時，羅西芬是否具有獨特的外觀。以下顯示的數據證實了當羅西芬與亞倫卓耐特混合使用時，其確實具有不同且更優異的外觀。在表1中，將亞倫卓耐特（ALN)與甲孕酮（provera)( — 種合成的黃體製劑）混合，並在停經後骨質疏鬆症的切除卵巢之大鼠模式中試驗5 -週。如同所見，兩種劑量的甲孕 ____ -32- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 訂

C 尽紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（30) 明（1和10毫克/公斤）和01毫克/公斤之A LN都不能防止骨質流失。必需使用高劑量的ALN( 1毫克/公斤）以獲得保護，即使10毫克/公斤的甲孕嗣本身也具有保護效力。相對於RAL和ALN(93-11)，低劑量的RAL(〇1毫克/公斤 )和ALN(0.1毫克/公斤）對防止骨質流失亦提供了一些保護。當以混合形式提供，且任一化合物爲高劑量時，似乎甲孕酮很少有所貢獻》在表2中，亞倫卓耐特與乙炔雌二醇（EE2，一種合成的雌激素）混合，該結果類似羅西芬與亞倫卓耐特的混合，除了羅西芬與亞倫卓砑特的整體保護性是較好的。再次切記限制暴露於亞倫卓耐特之下的概念，30和1〇〇微克/公斤的EE2與0.1毫克/公斤之亞倫卓耐特，不能達到像在完整對照组中所見的完全防止骨質流失。亞倫卓耐特的劑量必需被增加至可見其活性的含量。相對的在表3中，以1毫克/公斤之羅西芬和0.1毫克/公斤之亞倫卓耐特實際上可達到完全的保護。總括而言，在此種模式中單獨使用時，四種受試藥劑對骨質流失都能分別提供某種程度的保護。證實亞倫卓耐特和甲孕酮有最少的交互作用效果。ΕΕ2和羅西芬加上亞徐卓耐特則顯示出交互作用之效果。然而，證實了混合形式的羅西芬和亞倫卓耐特對骨質流失有最佳的保護，並對亞倫卓耐特的潛在不想要之副作用最低的暴露。 (應注意到當檢視附帶的生物學資料@0.1毫克/公斤亞倫卓耐特和0.1毫克/公斤羅西芬時，此混合物得到良好的 ___ -33- 本紙張尺度適用中國圏家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 S98975 A7 B7 五、發明説明（31 ) 抗-再吸收活性，即使每種化合物分開時是無活性的在此試驗中，兩種化合物的莫耳比爲1 : 2(羅西芬：亞儉卓对特）°似乎非常可能是以稍高劑量來提供按i :】之莫耳比形成的盞將是有效的，然而若是分別提供兩種化合物，則可能是無效的。） (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) d 訂 d 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -34- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^98975 五、發明説明（32) 表 1 X-光-電壓/對比 47千伏特/4.5居里 . 組別劑量範圍土標準偏差 — 0"50 " ;— ~ 完整的 58.81·* 土 7.55 除 CDX 口腋 19f85- ±6.27 ALN 0.1毫克/公斤口服CDX 37.47 ±7.08 ALN 1毫克/公斤口服CDX 73.79* 土 7.73 甲孕酮 1毫克/公斤口服CDX 30.10 ±5.61 甲孕酮 10毫克/公斤口服CDX 64.16* 土 6.78 ALN+甲孕酮 0.1毫克/公斤+1毫克/公斤口服CDX 35.46 土 4.85 ALN+甲孕酮 0.1毫克/公斤+10毫克/公斤口服CDX 38.89 ±9.67 ALN+甲孕酮 1毫克/公斤+1毫克/公斤口腋CDX 100.81* ±4.43 ALN +甲孕闕 1毫克/公斤+10毫克/公斤口服CDX 105.87- ±2.92 RAL 1毫克/公斤口腋CDX 57.67- ±10.25 EEe 100微克/公斤口服CDX 51.29- ±6.07 -:P<*.05，原始數據之雙尾Student T試驗 .(請光閱讀背面之注意事項再填寫本頁) __-35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^98975 SL、發明説明（33 ) 表 2 X-光-電壓/對比 47千伏特/4.5居里組別劑量範圍_ = i：±L標準偏差 0-50 完整的 84.40* ±7.70 »除 CDX 口服 34.24 ±7.53 ALN 0.1毫克/公斤口眼CDX 39.47 ±2.39 ALN 1毫克/公斤口腋CDX 65.60* ±3.71 ΕΕε 100微克/公斤口服CDX 61.09* ±6.72 ΕΕε 30微克/公斤口服CDX 50.87 ±7.89 ALN+EEz 0.1毫克/公斤+30微克/公斤口腋CDX 57.82* ± 5_. 86 ALN+EE广 0.1毫克/公斤+100微克/公斤口服CDX 51.14 ±11.09 ALN+EEs 1毫克/公斤+30微克/公斤口服CDX 86.93* ±4.71 ALH+EE2 1毫克/公斤+100微克/公斤口腋CDX 97.54" ±3.37 RAL 1毫克/公斤口服CDX 80.98* ±5.25 Μ:ΡΦ.05，原始數據之雙尾Student T試驗 --1/5不活潑的 (請尤閱讀背面之注意事項再填寫本頁) __-36- 本紙張尺度中酬家鮮（CNS )續剔21GX297公羡1 398975 A7 B7 五、發明説明（34 ) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製表3 X-光-電壓/對比 47千伏特/4.5居里組別劑量範圍土標準偏差 " 0-60 完整的 71.72^ ±5.66 _除 CDX 口服 31.49 ±7.27 ALN 0.1毫克/公斤口服CDX 47.25 ±6.15 ALN 1毫克/公斤口腋CDX 78.6r 土 7.26 RAL 0.1毫克/公斤口服CDX 36.76 土 6.36 RAL 1毫克/公斤口腋CDX 40.37 ±3.27 RAL+ALN 0.1毫克/公斤+0.1毫克/公斤口腋CDX 59.41** 土 9.12 RAL+ALN 0.1毫克/公斤+1毫克/公斤口服CDX 104.58* 土 7.97 RAL+ALN 1毫克/公斤+0.1毫克/公斤口服CDX 67.21* 土 6.77 RAL+ALK 1毫克/公斤+1毫克/公斤口服CDX 95.62" ±4.02 ee2 100微克/公斤口服CDX 62.88* ±11.34 -:P<=.05,原始數據之雙尾Student T試驗 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -37-本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐）

Claims

B8年月，補先ί E> 鹽為亞儉卓耐特（alendronate) 、申請專利範圍 —種用於抑制骨質流失之醫藥組合物，其包括[6 _經基-2_(4-羥苯基）苯駢[|3]嶁吩-3_基][4_[2_(】_六氫吡啶基）乙氧基]苯基]甲酮或[6-羥基_2-(4·羥笨基）苯駢 [b]-塞吩-3·基][4_[2_(ΐ-,比咯啶基）乙氧基]苯基]甲輞；及其藥學上可接受的酸加成鹽和溶劑化物；以及一為雙騰酸鹽之第二化合物及其藥學上可接受的酸加成.鹽和溶劑化物作為活性成分。根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其中該雙騰酸 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) S11 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝本纸張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4说格（2丨0X297公釐）公告本 if' 年 β ΰ 、 _____ 一 8a 4. J 9 ^ 申請曰期 — 案號 84. 7. 19. 84107488 398975 ^38375 說明書修正頁(89年4月） A4 C4 麵別 (以上各攔由本局填註）經濟部智慧^<吣；肖工消骨合作社印製 W 明7~~7^ ~~- 参斤型專利説明書發明a 、新型名稱中文抑制骨質流失之醫藥組合物英文 PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR INHIBITING ---- BONE LOSS 姓名 1.賴瑞·約翰·布萊克 - 2.喬治·約瑟夫.庫利南國籍均美國 _發明f —、創作人住、居所 1·美國印第安那州法蘭克林市南方家園街401號 2.美國印第安那州特拉法高市1號公路第468號郵箱姓-名美國禮來大藥廠 (名稱）國籍美國三、申請人住、居所美國印第安那州印第安那普利市禮來公司中心 (事務所）代表人姓名彼得.G.史君格 ---—-___ 裝訂線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐）第84107488號專利申請案說明書修正頁（89年4月）充 398975 Α5 Β5 四、中文發明摘要（發明之^稱：抑制骨質流失之醫藥組合物 } 本發明係提供一種抑制骨質流失之方法，包括對需要該方法的人類投予選自下列之主要化合物：丨）三芳基乙烯； 2)2,3-二芳基-2^1-苯駢吡喃；3)1_胺烷基_2_苯基4 嗓；4)2 -苯基-3 -芳醯基苯駢嘍吩；5)1_經取代的_2芳基-二氫莕；或6)苯駢吱喃，以及屬於雙腾酸鹽的次要化合物；或其藥學上可接受之鹽類和溶劑化物。本發明也包括組合之醫藥調配物及鹽類。 ----------ί.裝 1 •(請先»讀背面之注意事項再填寫本頁各棚吣英文發明摘要（發明之名稱： PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR INHIBITING BONE LOSS 訂 The present invention provides a method for inhibiting bone loss comprising administering to a human in need thereof a firsc. compound selected from 1) triarylethylenes； 2) 2,3-diaryl-N2H-l-benzopyrans, 3) l-aminoalkyl-2-phenylindoles； 4) 2-phenyl->-aroylBenzothiophenes, 5) 1-substituted-2-aryl-dihydronaphthalenes; or 6) benzofurans, and a second compound being a bisphosphonate： or pharmaceutically acceptable salts and| solvates thereof. Also encompassed by the invention are 1 combination pharmaceutical formulations and salts . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公董）線經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 B8年月，補先ί E> 鹽為亞儉卓耐特（alendronate) 、申請專利範圍 —種用於抑制骨質流失之醫藥組合物，其包括[6 _經基-2_(4-羥苯基）苯駢[|3]嶁吩-3_基][4_[2_(】_六氫吡啶基）乙氧基]苯基]甲酮或[6-羥基_2-(4·羥笨基）苯駢 [b]-塞吩-3·基][4_[2_(ΐ-,比咯啶基）乙氧基]苯基]甲輞；及其藥學上可接受的酸加成鹽和溶劑化物；以及一為雙騰酸鹽之第二化合物及其藥學上可接受的酸加成.鹽和溶劑化物作為活性成分。根據申請專利範圍第丨項之醫藥組合物，其中該雙騰酸 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) S11 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝本纸張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4说格（2丨0X297公釐）