JPH0840911A

JPH0840911A - 骨損失を抑制するための併用療法

Info

Publication number: JPH0840911A
Application number: JP7185512A
Authority: JP
Inventors: Larry J Black; ラリー・ジョン・ブラック; George Joseph Cullinan; ジョージ・ジョゼフ・カリナン
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1994-07-22
Filing date: 1995-07-21
Publication date: 1996-02-13
Also published as: HU9502193D0; CN1079671C; EP0693285A3; IL114683A; NZ272608A; DE69525291T2; CN1119940A; US20010051636A1; DK0693285T3; EP0693285B1; DE69525291D1; CA2154414A1; AU2711295A; EP0693285A2; RU2149631C1; PL181304B1; NO308194B1; CZ189195A3; NO952890L; ATE212846T1

Abstract

(57)【要約】【課題】骨損失を抑制するための製剤を提供する。【解決手段】ビスホスホネートと１）トリアリールエ
チレン、２）２，３−ジアリール−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン、３）１−アミノアルキル−２−フェニルインドー
ル、４）２−フェニル−３−アロイルベンゾチオフェ
ン、５）１−置換−２−アリール−ジヒドロナフタレン
または６）ベンゾフランおよびそれらの医薬的に許容さ
れる塩および溶媒和物から選ばれる化合物とを含有する
製剤は、骨損失の抑制に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、骨損失を抑制する
ための併用療法に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】現在
社会的な関心が持たれている主な骨の疾患または状態に
は、閉経後骨粗しょう症、老年性骨粗しょう症、長期間
にわたるコルチコステロイド療法を受けている患者、グ
ルココルチコイド療法またはステロイド療法の副作用、
クッシング症候群に罹患している患者、生殖器の発育不
全、リウマチ性関節炎による関節周囲の侵食、パジェッ
ト病、骨石灰脱失症、骨硬化症、悪性腫瘍による高カル
シウム血症、骨転移によるオステオペニア、歯周病およ
び上皮小体機能亢進症が含まれる。これらの状態は全
て、骨の分解（骨の吸収）と新たな健康な骨の形成のバ
ランスが壊れることによって生じる骨の損失を特徴とし
ている。この骨の代謝回転は、通常一生を通じて継続す
る骨再生の機序である。しかしながら、上記の状態は、
吸収された骨の量の新たな骨への置き換えが充分に行わ
れない骨損失へとバランスが傾き、正味の骨量の減少が
生じる。

【０００３】最も一般的な骨障害の１つは閉経後骨粗し
ょう症で、米国だけでも推定２０００万人から２５００
万人の女性が罹患している。閉経後の女性では、循環血
中のエストロゲン濃度の低下に伴って、骨の代謝回転の
速度が増加し、その結果、正味の骨損失が生じる。骨の
代謝回転の速度は骨ごとに異なっており、椎骨や大腿骨
頭などの小柱骨に富む部位において最も速い。これらの
部位では閉経直後で、１年当たり４〜５％の骨損失が生
じる可能性がある。その結果、骨量の減少と骨空間の拡
大が生じ、骨の力学的完全性が急速に低下するにつれ
て、骨折の危険率が増大する。現在米国には、２０００
万人に骨粗しょう症による検出可能な脊椎骨折の患者が
おり、年間２５００００人の骨粗しょう症による股関節
骨折が発生している。後者の場合、最初の２年以内の死
亡率が１２％であり、３０％の患者が骨折後に療養所で
の療養を必要とするようになる。したがって、骨疾患
は、死亡率が高いこと、生存者の生活の質がかなり低下
すること、および家族にかなりの経経済的負担を強いる
ことが特徴である。

【０００４】基本的に、上に挙げたこれら全ての状態に
対しては、骨吸収を抑制する薬剤を用いる治療が有効で
ある。骨吸収は、破骨細胞と呼ばれる専門の細胞の活性
によって進行する。破骨細胞は、骨のハイドロキシアパ
タイトの無機マトリックスと有機マトリックスの両方を
吸収する独特な作用を持っている。破骨細胞は軟骨吸収
細胞と呼ばれる軟骨を吸収する細胞に幾分似ている。こ
のため、破骨細胞による骨吸収に対して有効な阻害剤
は、リウマチ性関節炎および骨関節炎において認められ
る細胞介在性の軟骨の変成をも阻害し得る。正味の骨損
失を抑制する治療的処置には、エストロゲンの使用が含
まれる。エストロゲンは明らかに、閉経後にみられる骨
損失を抑制し、骨粗しょう症の進行を制限することが示
されているが、エストロゲンの副作用のため患者のコン
プライアンスはよくない。これらの副作用には、月経の
再開、乳房痛、子宮癌の危険率の増加ならびに乳癌の危
険率が増加する可能性が含まれる。

【０００５】そのほかには、カルシトニンが骨粗しょう
症患者の治療に用いられている。サケカルシトニンは哺
乳類の破骨細胞の骨吸収活性を直接阻害することが示さ
れており、イタリアや日本では広く処方されている。し
かしながら、カルシトニンは多くの患者にとって手が出
ないほど高価であり、その上効果の持続時間が短いよう
である。すなわち、破骨細胞はカルシトニン受容体のダ
ウンレギュレーション（ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎ
ｇ）によってカルシトニンによる阻害を「免れる」こと
ができる。したがって、最近の臨床データは、カルシト
ニンによる慢性的治療が、閉経後の骨損失に対して長期
間の抑制効果をもたらさないかも知れないことを示唆し
ている。骨損失を抑制するための新しい治療法をみいだ
すための研究は、大きな関心が持たれ続けている。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、実際にヒトに
投与することによって骨損失を抑制するための新しい方
法を提供する。なお、投与する最初の化合物は、１）ト
リアリールエチレン、２）２，３−ジアリール−２Ｈ−
１−ベンゾピラン、３）１−アミノアルキル−２−フェ
ニルインドール、４）２−フェニル−３−アロイルベン
ゾチオフェン、５）１−置換−２−アリール−ジヒドロ
ナフタレンまたは６）ベンゾフランから選択し、第２の
化合物はビスホスホネートまたはそれらの医薬的に許容
される塩および溶媒和物である。さらに本発明には組合
せ製剤および塩も含まれる。本発明は、上記の第１群の
化合物の中から選択した成分をビスホスホネートととも
に投与することから成る、骨損失の抑制に有用なヒトの
ための併用療法の開示に関する。この治療法は連続的で
あるか、共同で作用させるかまたは同時に存在させるこ
とができるが、後者の２つの方法が望ましい。

【０００７】本発明の化合物の説明の中で用いた一般的
な化学用語は、通常の意味である。例えば、それ自身ま
たは別の置換基の一部として示された用語「アルキル」
は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルおよ
びより高分子の同族化合物および異性体などの示された
数の炭素原子を有する直鎖または分枝状のアルキル基を
意味する。用語「アルコキシ」は、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキ
シルオキシなどの酸素原子によって母体の部分と結合し
た示された数の炭素原子をもつアルキル基を意味し、例
えばイソプロポキシやイソブトキシといった分枝状構造
も含んでいる。

【０００８】用語「置換アルキル」には、当該技術分野
において知られている１またはそれ以上の置換基で置換
されたアルキルが含まれる。本用語はビスホスホネート
とともに用いられるので、当該技術分野のそれらの引用
文献に、そのような置換基が示されているであろう。用
語「Ｃ₁−Ｃ₇−アルカノイルオキシ」は、−Ｏ−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ^aを意味する。ここで、Ｒ^aは水素またはＣ₁
−Ｃ₆アルキルで、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロ
パノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキ
シ、ヘキサノイルオキシなどを含み、さらに例えば、
２，２−ジメチルプロパノイルオキシおよび３、３ージ
メチルブタノイルオキシなどの分岐鎖イソマーをも含
む。

【０００９】同様に、用語「Ｃ₄−Ｃ₇シクロアルカノイ
ルオキシ」は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキ
ル）基を意味する。ここで、Ｃ₃−Ｃ₆アルキル基はシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシク
ロヘキシルを含む。用語「（Ｃ₁−Ｃ₆ーアルコキシ）−
Ｃ₁−Ｃ₇−アルカノイルオキシ」は−ＯーＣ（Ｏ）−Ｒ
^b−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）基を意味する。ここで、
Ｒ^bは（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシカルボニルオキシ）結合ま
たはＣ₁−Ｃ₆アルカンジイル結合であり、例えば、メト
キシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プ
ロポキシカルボニルアキシ、ブトキシカルボニルオキ
シ、メトキシアセトキシ、メトキシプロパノイルオキ
シ、メトキシブタノイルオキシ、メトキシペンタノイル
オキシ、メトキシヘキサノイルオキシ、エトキシアセト
キシ、エトキシプロパノイルオキシ、エトキシブタノイ
ルオキシ、エトキシペンタノイルオキシ、エトキシヘキ
サノイルオキシ、プロポキシアセトキシ、プロポキシプ
ロパノイルオキシおよびプロポキシブタノイルオキシな
どを含む。

【００１０】用語「未置換または置換アロイルオキシ」
は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール基を意味する。ここで、
アリールはフェニル基、ナフチル基、チエニル基または
フリル基であり、各基ごとに未置換か、ヒドロキシ、ハ
ロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルまたはＣ₁−Ｃ₃アルコキシによっ
て１回置換されている。用語「未置換または置換アリー
ルオキシカルボニルオキシ」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−
アリル基を意味する。ここで、アリールはフェニル基、
ナフチル基、チエニル基またはフリル基であり、各基ご
とに未置換か、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルま
たはＣ₁−Ｃ₃アルコキシによって１回置換されている。
用語「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード
を意味する。

【００１１】用語「抑制する」は、進行または重症度の
予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）、抑制（ｐｒｏｈｉｂｉ
ｔｉｎｇ）、制限（ｒｅｓｔｒａｉｎｉｎｇ）および緩
和（ｓｌｏｗｉｎｇ）、停止（ｓｔｏｐｐｉｎｇ）また
は逆転（ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ）、ならびに存在する特性
の抑制（ｈｏｌｄｉｎｇｉｎｃｈｅｃｋ）および／
または治療を含む一般に受け入れられている意味を含む
ものと定義する。今回の方法には、適宜、治療的処置お
よび／または予防的処置が含まれる。用語「医薬的に許
容される塩」は、生命体に対して本質的に無毒性の上記
のクラスの化合物の塩を示す。典型的な医薬的に許容さ
れる塩には、その化合物上に存在する置換基の種類に応
じて、上記のクラスの化合物と医薬的に許容される無機
酸または有機酸、または医薬的に許容されるアルカリ金
属または有機塩基との反応によって生成される塩が含ま
れる。

【００１２】医薬的に容認できる塩を生成するために用
いられる医薬的に容認できる無機酸の例には、塩酸、リ
ン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および亜リン酸
などが含まれる。医薬的に許容される塩を生成するため
に用いられる医薬的に容認できる有機酸の例には、脂肪
族モノおよびジカルボン酸、シュウ酸、炭酸、クエン
酸、コハク酸、フェニル置換アルカン酸、および脂肪族
硫酸および芳香族硫酸などが含まれる。したがって、無
機酸または有機酸から生成されたこのような医薬的に許
容される塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸
塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リ
ン酸塩、１水素リン酸塩、２水素リン酸塩、メタリン酸
塩、ピロリン酸塩、ヨウ化水素酸塩、フッ化水素酸塩、
酢酸塩、プロピオン酸塩、ギ酸塩、シュウ酸塩、クエン
酸塩、乳酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスル
ホン酸塩およびマレイン酸塩などが含まれる。

【００１３】カルボキシ基、カルボニル基またはヒドロ
キシ基またはスルホキシド基を含む上記の種類の化合物
の多くは、医薬的に許容されるアルカリ金属または有機
塩基と反応して医薬的に許容される塩に変換することが
できる。医薬的に許容される塩を生成するために使用可
能な医薬的に許容される有機塩基の例には、アンモニ
ア、およびトリエタノールアミン、トリエチルアミンお
よびエチルアミンなどのアミンなどが含まれる。医薬的
に許容されるアルカリ金属塩基の例には、一般式がＭＯ
Ｚの化合物が含まれる。ここで、Ｍは例えばナトリウ
ム、カリウムまたはリチウムといったアルカリ金属原子
を示し、Ｚは水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルを示す。本発
明の任意の塩の一部を形成する特定の陰イオンまたは陽
イオンも、全体として、塩が医薬的に許容され、陰イオ
ン部分または陽イオン部分が好ましくない特性をもたら
さない限りにおいて、決定的なものではない。さらに、
本発明の方法の中で有用として示した化合物のいくつか
は、水または通常の有機溶媒によって溶媒和物を形成す
ることができる。そのような溶媒和物は、本発明および
その溶媒和物の範囲内に含まれる。

【００１４】

【発明の実施の形態】ビスホスホネートとして知られる
種類の化合物には、炭素結合によって分けられたジホス
ホン酸成分を含む化合物が含まれ、また、通常塩基性作
用を示す様々な側鎖を有する。これらの化合物は、下記
の一般構造を有している。

【化２】［式中、Ｙ₁、Ｒ₁およびＲ₂は本明細書中に引用して組
み込まれる米国特許第５１３９７８６号およびＥＰＯ公
開第０４１６６８９Ａ２号（１９９１年３月１３日に公
開）中で定義された置換基であってよいが、それに制限
されるものではない。］

【００１５】薬理学的にこれらの化合物は、破骨細胞の
細胞機能を抑制することによって骨吸収を緩めるかまた
は停止させることが示されている。このクラスのいくつ
かの化合物は、閉経後骨粗しょう症の治療薬として現在
臨床評価中である。また、これらの化合物の多くも、パ
ジェット病、および悪性腫瘍性高カルシウム血症の治療
のために臨床評価中であり、それらのいくつかは認可さ
れている。本技術は、３世代の異なるビスホスホネート
に関連する。第１世代は通常エチドロネート化合物に関
連する。この化合物はパジェット病、および悪性腫瘍に
よる高カルシウム血症を治療するために市販化されつつ
ある。

【００１６】第２世代のビスホスホネートは、クロドロ
ネート化合物およびパミドロネート化合物を指す。クロ
ドロネートはパジェット病、および悪性腫瘍による高カ
ルシウム血症を治療するために市販化されている。パミ
ドロネートはおそらくヨーロッパの何カ国かで近い将来
認可されるであろう。第３世代のビスホスホネートは、
アレンドロネート、レシドロネートおよびチルドロネー
トおよび多くのほとんど知られていない化合物を指す。
薬理学的にこれらの化合物は有効性が遥かに高く、副作
用が殆ど少ないと言われている。いくつかのビスホスホ
ネート化合物の構造を以下に示す。

【００１７】シクロヘプチルアミノメチリデン・ビスホ
スホネート・ナトリウム塩：

【化３】リセドロネート３−ピリデニルメチル−１−ヒドロキシメチリデン・ビ
スホスホネート・ナトリウム塩：

【化４】クロドロネートジクロロメチリデン・ビスホスホネート：

【化５】パミドロネート３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン・ビスホスホ
ネート：

【化６】

【００１８】エチドロネート１−ヒドロキシエチリデン・ビスホスホネート：

【化７】アレンドロネート４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン・ビスホスホネ
ート・ナトリウム塩：

【化８】６−アミノ−１−ヒドロキシヘキシリデン・ビスホスホ
ネート、ナトリウム塩:

【化９】チルドロネート４−クロロフェニルチオメチリデン・ビスホスホネー
ト：

【化１０】３−ピロリデニル−１−ヒドロキシプロピリデン・ビス
ホスホネー：

【化１１】

【００１９】アレンドロネート、パミドロネート、リセ
ドロネート、シクロヘプチルアミノメチリデン・ビスホ
スホネートおよび３−ピロリデニル−１−ヒドロキシ−
プロピリデン・ビスホスホネートならびにそれらの溶媒
和物が好ましい。ビスホスホネートには骨粗しょう症を
治療する可能性があるようであるが、それらはまた、以
下の有害な副作用も持っている可能性があるようであ
る。すなわち、ビスホスホネートは、１）骨の吸収のみならず骨の形成を抑制する可能性があ
る；２）経口投与ではほとんど吸収されず、胃腸（Ｇ．
Ｉ．）刺激の原因となることが知られている；３）骨中での半減期が極めて長い；４）その全てが骨軟化症を生じる可能性がある、および５）ビスホスホネートで治療した骨の生体力学的強度に
不安が持たれる。一般に、これらの化合物は、骨粗しょう症の治療に大い
に有望であると思われるが、それらの長期的影響が心配
される。

【００２０】したがって、骨粗しょう症患者のこれらの
化合物に対する暴露を最小限に止めることが望ましいの
は当然である。有効性を損なわずに暴露を減らすこと
は、ビスホスホネートの使用期間を制限する（周期的）
か、あるいは作用機序の異なる別の吸収抑制剤を併用す
ることによってそれらの効果を増強することにより可能
である。

【００２１】治療のためにビスホスホネートと併用する
第１クラスの化合物はトリアリールエチレン類を含む。
これらの化合物は広く知られており、米国特許第４５３
６５１６号；米国特許第２９１４５６３号；Ｏｇａｗａ
ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３９（４），
９１１（１９９１）（これらは全て本明細書に引用して
組み込まれている）にその全体が開示されており、その
中に述べられた方法に従って製造される。このクラスの
化合物の具体例には、タモキシフェン、クロミフェンお
よび（Ｚ）−４−［１−［４−［２−ジメチルアミノ）
エトキシ］フェニル］−２−（４−イソプロピルフェニ
ル）−１−ブテニル］フェニルモノホスフェートが含ま
れる。トリアリルエチレンには、式（Ｉ）：

【化１２】［式中、Ｒは式−ＣＯ_nＨ_2nＡの塩基性エーテル基であ
り、ｎは２，３または４、Ａはジアルキルアミノ基（ア
ルキル基は独立して１から４個の炭素原子を有する）ま
たはＮ−ピペリジニル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−モルホ
リニルおよびＮ−ヘキサメチレンイミノから選択される
環状構造；各Ｒ¹は独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲ
ンまたはメトキシを表す］で示される化合物およびそれ
らの医薬的に許容される塩および溶媒和物が含まれる。

【００２２】米国特許第４５３６５１６号は、式（Ｉ
ａ）：

【化１３】を持つトリアリールエチレンであるタモキシフェンおよ
びそれらの医薬的に許容される酸付加塩および溶媒和物
について記載し、合成法を開示している。同様に、米国
特許第２９１４５６３号は、式（ＩＩ）：

【化１４】［式中、Ｒは式−ＣＯ_nＨ_2nＡの塩基性エーテル基であ
り、ｎは２，３または４、Ａはジアルキルアミノ基（ア
ルキル基は独立して１から４個の炭素原子を有する）ま
たはＮ−ピペリジニル基、Ｎ−ピロリジニル基またはＮ
−モルホリニル基などの環状構造を表す。 −ＣＯ_nＨ
_2nＡ基は、エチレン基と結合した炭素原子とパラ位にフ
ェニル環と結合している。各Ｒ¹は別々に水素、ヒドロ
キシ、ハロゲンまたはメトキシであり、Ｘはハロゲンを
表す］で示されるトリアリールエチレンおよびそれらの
医薬的に許容される塩および溶媒和物を開示している。
これら化合物の合成法は、その中に開示されている。

【００２３】上記のＯｇａｗａらの文献のなかで、式
（ＩＩＩ）：

【化１５】［式中、Ｒ²およびＲ³は別々に水素およびメチルから選
択され；Ｒ⁴はイソプロピル、イソプロペン−２−イル
またはモノまたはジヒドロキシイソプロピル；Ｒ⁵はヒ
ドロキシまたはホスフェート（−ＯＰＯ₃Ｈ₂）を表す］
で示されるトリアリールエチレンおよびそれらの医薬的
に許容される塩および溶媒和物が開示されている。この
文献はこれら化合物の合成をも開示している。

【００２４】さらに、米国特許第５２５４５９４号およ
びＥＰＯ第０５４１６８号は、式（ＩＩＩｂ）：

【化１６】を持つトリアリールエチレンであるドロロキシフェンに
ついて説明している。

【００２５】第２のクラスの化合物は、２，３−ジアリ
ール−２Ｈ−１−ベンゾピランを含む。これらの化合物
は、ＥＰ４７０３１０Ａ１号およびＳｈａｒｍａら、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３３．２１０、３２１６、３
２２２（１９９１）（これら全文を本明細書に引用して
組み込む）に示され、それらに述べられた方法に従って
製造される。このクラス中の化合物の具体例には、２−
［４−２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］
−３−［４−ヒドロキシフェニル］−２Ｈ−１−（１−
ベンゾピラン；２−［４−［２−（１−ピペリジニル）
エトキシ］フェニル］−３−フェニル−７−メトキシ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン；２−［４−［２−（１−ピペ
リジニル）エトキシ］フェニル］−３−［４−ヒドロキ
シフェニル］−７−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ンが含まれる。

【００２６】ＥＰ第４７０３１０Ａ１号には、式
（ＩＶ）：

【化１７】［式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は、同じかまたは異なって水素、
ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₇アルコキシまたはＣ₂−Ｃ₁₈アル
カノイルオキシ；Ｒ⁸は

【化１８】を表す］で示されるベンゾピランおよびそれらの医薬的
に許容される塩および溶媒和物が記載されている。これ
らベンゾピランの合成は、その中に述べられている。

【００２７】第３のクラスの化合物は、１−アミノアル
キル−２−フェニルインドールを含む。これらの化合物
は、ｖｏｎＡｎｇｅｒｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．、３３、２６３５（１９９０）（全文を本明細書に
引用して組み込む）に開示されており、その中に述べら
れた方法に従って生成される。上記のｖｏｎＡｎｇｅ
ｒｅｒらの文献に述べられた１−アミノアルキル−２−
フェニルインドールは、式（Ｖ）：

【化１９】［式中、Ｒ⁹は水素またはメチル；Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、
メトキシまたはヒドロキシ；ｍは４から８；ＹはＮＲ¹²
Ｒ¹³（Ｒ¹²およびＲ¹³は独立して水素、メチルおよびエ
チルから選択されるか、またはＲ¹²およびＲ¹³の１つが
水素で他の１つがベンジルであるか、または窒素原子と
結合してピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホ
リニル基を構成する）を表す］で示される化合物および
それらの医薬的に許容される塩および溶媒和物である。
これら化合物の合成法は、特に示されるかまたはその中
に引用されている。

【００２８】第４のクラスの化合物は、２−フェニル−
３−アロイルベンゾ［ｂ］チオフェン；（Ｚ−トリアリ
ールプロペノン）を含む。これらの化合物は、米国特許
第４１３３８１４号；米国特許第４４１８０６８号およ
びＪｏｎｅｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２７、１０
５７−１０６６（１９８４）（これらは全て本明細書に
引用して組み込まれている）に開示されており、それら
に述べられた方法に従って生成される。このクラスの化
合物の具体例には、ラロキシフェン［６−ヒドロキシ−
２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−
３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキ
シ］フェニル］メタノン塩酸塩（以前はケオキシフェ
ン）および［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−
（１−ピロリジニル）エトキシ］フェニル］］メタノン
塩酸塩が含まれる。

【００２９】２−フェニル−３−アロイルベンゾ［ｂ］
チオフェンの例は、米国特許第４１３３８１４号に記載
の、式（ＶＩ）：

【化２０】［式中、Ｒ¹⁶は水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアル
カノイルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）−Ｃ₁−Ｃ₇ア
ルカノイルオキシ、置換または未置換のアロイルオキシ
または置換または未置換のアリールオキシカルボニルオ
キシ；Ｒ¹⁷は水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ、
アダマントイルオキシ、クロロ、ブロモ、Ｃ₁−Ｃ₇アル
カノイルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルカノイルオキシ、
（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）−Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイルオキ
シ、置換または未置換のアロイルオキシまたは置換また
は未置換のアリールオキシカルボニルオキシ；Ｒ¹⁸は−
Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｘ’−ＮＲ¹⁹Ｒ²⁰；Ｘ’は結合また
は−ＣＨ₂−；Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は独立してＣ₁−Ｃ₄アル
キル、またはそれらが結合している窒素原子と一緒にな
ってピロリジニル、ピペリジニル、ヘキサメチレンイミ
ニルまたはモルホリニル環を構成する］で示される化合
物およびそれらの医薬的に許容される酸付加塩および溶
媒和物である。これら化合物の合成法は、米国特許第４
１３３８１４号に示されている。ラロキシフェンおよび
その製剤は米国特許第４４１８０６８号に示されてい
る。

【００３０】第５のクラスの化合物は、１−置換−２−
アリール−ジヒドロナフタレンを含む。これらの化合物
は、米国特許第４４００５４３号、第４３２３７０７
号、第４２３０８６２号および第３２７４２１３号に示
されており、それらに述べられた方法に従って生成され
る（これら全てを本明細書に引用して組み込む）。この
クラスの化合物の具体例には、ナホキシデンおよびトリ
オキシフェンが含まれる。１−置換−２−アリール−ジ
ヒドロナフタレンは米国特許第４２３０８６２号に例示
されており、そこには、式（ＶＩＩ）：

【化２１】［式中、Ｚは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−ＣＨ＝ＣＨ−；
Ｒ¹⁶は水素、ヒドロキシまたはＣ₁−Ｃ₅アルコキシ；Ｒ
¹⁷は水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₅
アシルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシカルボニルオキシ、
ベンジルオキシ、アダマントイルオキシ、クロロまたは
ブロモ；Ｒ¹⁸はＣ₁−Ｃ₅アルコキシまたは−Ｏ−ＣＨ₂
−ＣＨ₂−ＮＲ¹⁹Ｒ²⁰；およびＲ¹⁹およびＲ²⁰は独立し
てＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはそれらが結合している窒素原
子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ヘキサ
メチレンイミノまたはモルホリニル環を構成する］で示
される化合物およびそれらの医薬的に許容される酸付加
塩および溶媒和物が記載されている。これらの化合物の
合成法は、米国特許第４２３０８６２号に示されてい
る。１−置換−２−アリール−ジヒドロナフタレンも米
国特許第３２７４２１３号に例示されており、そこに
は、式（ＶＩＩＩ）：

【化２２】［式中、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルまたはそ
れらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニ
ル、２−メチルピロリジニル、２，２−ジメチルピロリ
ジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、２，
４−ジメチルピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニ
ル、２−メチルピペリジニル、３−メチルピペリジニ
ル、ヘキサメチレンイミニルまたはホモピペラジニルお
よびホモモルホリニルから選択される５〜７員環の飽和
複素環基を形成し；ｑは２から６；ｐは１から４；Ｒ²¹
はＣ₁−Ｃ₈アルコキシを表す］で示される化合物および
それらの医薬的に許容される酸付加塩および溶媒和物が
記載されている。これら化合物の合成法は、その中に示
されている。

【００３１】第６のクラスの化合物は、２−置換−３−
アリール−ベンゾフランを含む。これらの化合物は、Ｔ
ｅｏら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３５、１３３０−１
３３９（１９９２）に示されており、これらに記載され
た方法に従って生成される（その全文を本明細書に引用
して組み込む）。上記のＴｅｏらの論文に記載された２
−置換−３−アリール−ベンゾフランには、式（Ｉ
Ｘ）：

【化２３】［式中、Ｘ²はハロ；Ｙ²は結合または−ＣＨ₂−；Ｒ²²
は水素またはメチル；Ｒ²³は基−ＮＲ¹⁹Ｒ²⁰（Ｒ¹⁹およ
びＲ²⁰は独立してＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはそれらが結合
している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリ
ジニル、ヘキサメチレンイミニルまたはモルホリニル環
を構成する］で示される化合物およびそれらの医薬的に
許容される酸付加塩および溶媒和物が含まれる。これら
化合物の合成法もまた、その中に示されている。

【００３２】本発明の方法において有用な望ましいクラ
スの化合物は、ベンゾチオフェンである。式（Ｘ）：

【化２４】［式中、Ｘ¹は結合または−ＣＨ₂−；Ｒ¹⁶はヒドロキシ
ル、メトキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₇
シクロアルカノイルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）−
Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイルオキシ、置換または未置換アロイ
ルオキシ、または置換または未置換アリルオキシカルボ
ニルオキシ；Ｒ¹⁷は水素、ヒドロキシル、クロロ、ブロ
モ、メトキシ、Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₇
シクロアルカノイルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）−
Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイルオキシ、置換または未置換アロイ
ルオキシ、または置換または未置換アリールオキシカル
ボニルオキシ；Ｙ¹はピロリジニル、ピペリジニルまた
はヘキサメチレンイミニルから成るグループから選択さ
れる複素環基を表す］で示されるベンソチオフェンおよ
びそれらの医薬的に許容される塩および溶媒和物がより
好ましい。特にラロキシフェンおよびそのピロリジニル
類似体が好ましい。

【００３３】この発明の範囲には塩形成産物、好ましく
は、酸性ビスホスホネート１分子および第１グループの
塩基性化合物１分子から成る塩形成産物が含まれる。好
ましい塩は、ラロキシフェン／アレンドロネート、ラロ
キシフェン／パミドロネート、ラロキシフェン／リセド
ロネート、ラロキシフェン／シクロヘプチルアミノメチ
リデン・ビスホスホネートおよびラロキシフェン／３−
ピロリジニル−１−ヒドロキシプロピリデン・ビスホス
ホネートである。

【００３４】本発明の方法に用いられる化合物は、広い
用量範囲にわたって有効である。例えば、第１グループ
の化合物の１日当たりの用量は、通常、体重１ｋｇ当た
り約０．０１ｍｇから１０００ｍｇの範囲であろう。成
人の治療には、単回投与または分割投与で１日量約１０
ｍｇから６００ｍｇが望ましい。ビスホスホネートの用
量は、５ｍｇ／日から４００ｍｇ／日の範囲であろう。
しかし、実際に投与される本化合物の用量は、治療条
件、投与される化合物の選択、個々の患者の年令、体重
および反応、患者の症状の重症度ならびに選択する投与
経路を含む、関連した状況に照らして医師により決定さ
れることが理解されるであろう。したがって、上記の用
量範囲は、いかなる面からも、本発明の範囲を制限する
ものではない。本化合物は経口投与が好ましいが、他の
様々な経路からも投与することができる（経皮、皮下、
経鼻、筋肉内および静脈内経路など）。本化合物は直接
投与することができるが、医薬的に許容される担体、希
釈剤または賦形剤と本発明の化合物からなる医薬製剤の
形で使用することが好ましい。そのような製剤は本化合
物を約０．０１％から約９９％含むであろう。

【００３５】本発明の製剤を製造する際は、活性成分は
通常少なくとも１つの担体と混合されるか、または少な
くとも１つの担体によって希釈されるか、あるいはカプ
セル、サシェー、紙状物または他の容器の形状をした担
体の中に封入されるであろう。担体を希釈剤として用い
る場合は、その担体は本活性成分に対するビークル、賦
形剤または媒質（ｍｅｄｉｕｍ）として作用する固形
物、半固形物または液体材料でも良い。したがって、製
剤は、錠剤、顆粒剤、丸剤、粉末剤、口中剤、サシェー
剤、カシェー剤、エリキシル剤、乳剤、溶液剤、シロッ
プ剤、懸濁剤、エアゾル剤（固体としてまたは液体の媒
質中の）および軟および硬ゼラチンカプセル剤の形態を
取り得る。

【００３６】適当な担体、希釈剤および賦形剤の例とし
ては、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、
マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシ
ウム、アルギン酸塩、液体パラフィン、ケイ酸カルシウ
ム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セル
ロース、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセ
ルロース、メチル−およびプロピル−ヒドロキシベンゾ
エート、植物油（オリーブ油など）、注射可能な有機エ
ステル（エチルオレイン酸エステルなど）、タルク、ス
テアリン酸マグネシウム、水および鉱物油が含まれる。
またこの製剤は、湿潤剤、潤沢剤、乳化剤および懸濁化
剤、保存剤、甘味料、香料、安定剤または着香剤も含む
ことができる。本発明の製剤は、当該技術分野でよく知
られた方法を用いることによって、患者に投与後に活性
成分が迅速に、あるいは徐々に、あるいは遅れて放出さ
れるように製剤化することができる。

【００３７】経口投与を行うために、本化合物を担体お
よび希釈剤と混合し、錠剤に成型するか、またはゼラチ
ンカプセルに封入することができる。本組成物は、活性
成分をそれぞれ約１ｍｇから約５００ｍｇ（より一般的
には約５ｍｇから約３００ｍｇ）を含む単位剤形に製剤
化することが望ましい。用語「単位剤形」とは、各単位
中に、所望する治療効果を得るために計算によって予め
決定した量の活性物質と適当な医薬的担体、希釈剤また
は賦形剤とを含有する、ヒト対象および他の哺乳動物の
ための単位用量として、適切に物理的に分離した単位を
いう。

【００３８】さらに詳細には、本発明には３種類の異な
る基本的な製剤が予測される。１）別個の、併用投与される剤形の製剤この製剤は、当業者に広く知られ、示された本化合物の
各々の引用文献中に詳細に記載されている方法で、非経
口的投与または経口投与を行うために別個に製剤化され
た各薬剤から成る。２種類の別の製剤は併用投与される
で、各製剤（特に経口投与される製剤）はカラーコード
を付けるか、あるいは他の方法でたやすく確認できるよ
うに標識して、患者や医師が混乱しないようにする。本
発明の概念は、最大の有効性を保ちながら患者が高用量
のビスホスホネートにさらされるのを最小限に止めるこ
とであるから、本発明を実施するためのプロトコールで
は、ビスホスホネートの短期使用あるいは周期的使用お
よび第１グループの化合物の連続的使用が必要となるで
あろう。

【００３９】２）単一合剤起こり得る混乱を避けつつ、効力の異なる２種類の薬剤
の使用を可能にする１つの方法は、これらの２薬剤を、
当該技術分野においてよく知られ、教示された形態の単
一の合剤とすることであろう。患者は、例えばラロキシ
フェン５０ｍｇおよびリセドロネート２５ｍｇを含むオ
レンジ色の錠剤を１日１回、２週間した後、ラロキシフ
ェン５０ｍｇを含む青い錠剤を服用することができ
る。。

【００４０】３）単モル規定塩製剤本製剤（各薬剤は互いに逆のイオンであることがのぞま
しい）は、規定された化学組成の塩を生じるであろう。
これにより製剤に一貫性と均質性が与えられ、経口投与
によるビスホスホネートの吸収が助長されるであろう。
ビスホスホネート療法には大きな不安があるので、ビス
ホスホネートの長引く、連続的な使用は推奨できず、む
しろ周期的な投与法を用いる方が適当であろう。そのよ
うな周期的プロトコールの例としては、パジェット病の
治療とりわけ骨粗しょう症の治療のためのビスホスホネ
ートの使用法がＷａｔｔｓ，Ｎ．Ｂ．ら、ＴｈｅＮｅ
ｗＥｎｇｌａｎｄＪ．ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ、３
２３（２）、ｐ．７３−７９が、当該技術分野で知られ
ている。

【００４１】本発明の操作をより完全に示すために、以
下の製剤例を示す。これらの製剤例は、単に具体例を示
すものであって、本発明の範囲を制限するものではな
い。本製剤には、上記のいかなる化合物も活性成分とし
て使用できる。

【００４２】

【実施例】製剤例１以下の成分を用いて、硬ゼラチンカプセルを製造する。カプセル当たりの含有量濃度（重量％）活性成分２５０ｍｇ５５．０デンプン（乾燥）２２０ｍｇ４３．０ステアリン酸マクネシウム１０ｍｇ２．０合計４６０ｍｇ１００．０上記成分を混合し、４６０ｍｇ量を硬ゼラチンカプセル
に充填する。

【００４３】製剤例２各々２０ｍｇの活性成分を含有するカプセルを、以下の
通りに製造する。カプセル当たりの含有量濃度（重量％）活性成分２０ｍｇ１０．０デンプン８９ｍｇ４４．５微結晶性セルロース８９ｍｇ４４．５ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ１．０合計２００ｍｇ１００．０活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュ（Ｕ．Ｓ．）
のふるいにかけた後、硬質ゼラチンカプセルに充填す
る。

【００４４】製剤例３各々１００ｍｇの活性成分を含有するカプセルを、以下
の通りに製造する。カプセル当たりの含有量含有濃度（重量％）活性成分１００ｍｇ２９．０ポリオキシエチレンソルビタン・モノオレアート５０ｍｇ０．０２デンプン粉末２５０ｍｇ７１．５合計２５０．０５ｍｇ１００．０２上記成分を完全に混合し、空のゼラチンカプセルに充填
する。

【００４５】製剤例４各々１０ｍｇの活性成分を含有するカプセルを、以下の
通りに製造する。カプセル当たりの含有量含有濃度（重量％）活性成分１０ｍｇ１０．０デンプン４５ｍｇ４５．０微結晶性セルロース３５ｍｇ３５．０ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として）４ｍｇ４．０カルボキシエチルデンプン・ナトリウム４．５ｍｇ４．５ステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ０．５タルク１ｍｇ１．０合計１００ｍｇ１００．０活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッ
シュ（Ｕ．Ｓ．）のふるいにかけ、完全に混合する。得
られた粉末とポリビニルピロリドンの溶液を混合した
後、Ｎｏ．１４メッシュ（Ｕ．Ｓ．）のふるいにかけ
る。このように製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、
Ｎｏ．１８メッシュ（Ｕ．Ｓ．）のふるいにかける。次
に予めＮｏ．６０メッシュ（Ｕ．Ｓ．）のふるいにかけ
ておいたカルボキシメチルデンプン・ナトリウム、ステ
アリン酸マグネシウムおよびタルクを、顆粒に加えて混
合後、錠剤機で圧縮して１００ｍｇの錠剤を得る。

【００４６】製剤例５以下の活性成分を用いて錠剤を製造することができる。カプセル当たりの含有量含有濃度（重量％）活性成分２５０ｍｇ３８．０微結晶性セルロース４００ｍｇ６０．０二酸化ケイ素（燻蒸）１０ｍｇ１．５ステアリン酸５ｍｇ０．５合計６６５ｍｇ１００．０これらの成分を混合し、圧縮して、各重量が６６５ｍｇ
の錠剤を製造する。

【００４７】製剤例６それぞれ用量４０ｍｌ当たり５ｍｇの活性成分を含む懸
濁液を以下に従って製造する。懸濁液５ｍｌ当たり活性成分５ｍｌカルボキシメチルセルロース・ナトリウム５０ｍｇシロップ１．２５ｍｇ安息香酸溶液０．１０ｍｇ香料適量着色剤適量水全量が５ｍｌとなるように添加Ｎｏ．４５メッシュ（Ｕ．Ｓ．）のふるいにかけた活性成分をカルボキシセルロース・ナトリウムおよびシロップと混合し、なめらかなペーストを生成する。安息香酸溶液、香料および着色剤をいくらかの水で希釈し、撹拌しながら加える。次に適量の水を加えて所定量とする。

【００４８】製剤例７以下の成分を含むエアゾル溶液を製造する。濃度（重量％）活性成分０．２５エタノール２９．７５プロペラント２２７０．００（クロロジフルオロメタン）合計１００．００活性成分をエタノールと混合し、その混合物に−３０℃
に冷却したプロペラント２２の一部を加え、充填機に移
す。次に所要量をステンレス製容器に加え、プロペラン
トの残量でさらに希釈する。次にバルブ装置を容器に接
続する。

【００４９】以下は、ビスホスホネートと第１グループ
の化合物による塩製剤の製造例である。［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−ヒドロキシベ
ンソ［Ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペ
リデニル）エトキシ］フェニル］メタノンと４−アミノ
−１−ヒドロキシブチル−１，１−ビスホスホネートの
複合塩２．３７ｇの［２−（４−ヒドロキシフェニル）−６−
ヒドロキシベンソ［Ｂ］チエン−３−イル］［４−［２
−（１−ピペリデニル）エトキシ］フェニル］メタノン
（０．００５Ｍ）を２５ｍｌのエタノールに溶解した。
１．３６ｇの４−アミノ−１−ヒドロキシブチル−１，
１−ビスホスホネート・１ナトリウム（０．００５Ｍ）
を２５ｍｌの水に溶解し、５ｍｌの１ＮＨＣｌ（０．
００５Ｍ）を加えた。反応混合物を、蒸発させることに
より粘着性の白色固体とし、１０ｍｌの水に溶解した。
次にこの水溶液を先に調製したエタノール溶液に加え
た。この反応混合物を、蒸気浴で１時間加熱し、全ての
成分を溶解させた。反応混合物を蒸発により白色の無晶
形粉末とし、室温で２４時間真空乾燥させた。

【００５０】これにより標題の化合物が白色無晶形粉末
として３．６ｇ得られた。質量分析：ｍ／ｅ＝７８０（Ｍ−１）４７４（ラロキシフェン塩基＋１）３０９（ビスホスホネート・ＮａＣｌ＋１）元素分析：理論値：Ｃ，４９．２１；Ｈ，５．１６；
Ｎ，３．５９実測値：Ｃ，４１．８０；Ｈ，５．０
６；Ｎ，３．５７。次に閉経後骨粗しょう症モデルを用いて、異なる処置の
大腿骨密度に対する影響について検討した。

【００５１】７５日令の雌のスプラグ・ドーレイ系ラッ
ト（体重：２２５〜２７５ｇ）をＣｈａｒｌｅｓＲｉ
ｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｐｏｒｔａｇｅ，
ＭＩ）から購入した。ラットを３群に分けて収容し、餌
（カルシウムを約１％含有）および水を自由に摂取でき
るようにした。室温は２２．２±１．７℃に、最小相対
湿度は４０％に維持した。室内の光周期は、１２時間
明、１２時間暗とした。入荷後１週間目に、ラットに対
し麻酔下［４４ｍｇ／ｋｇケタミンおよび５ｍｇ／ｋｇ
キシラジン（Ｂｕｔｌｅｒ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉ
ｓ，ＩＮ）筋肉内投与］で、両側卵巣切除術を行った。
外科手術実施日のラットが麻酔から回復した後または外
科手術後３５日目に、ビークルまたは示した化合物の投
与を開始した。

【００５２】経口投与は０．５ｍｌの１％カルボキシメ
チルセルロース（ＣＭＣ）中製剤を胃管栄養法的に投与
して行った。体重を外科手術時ならびに試験中は週１回
測定し、体重変化に応じて投与量を補正した。各実験群
ごとにビークルを投与した卵巣切除（ｏｖｅｘ）ラット
と非卵巣切除（完全）ラットを同時に評価し、陰性対照
および陽性対照とした。ラットに対して３５日間毎日処
置を行い（処置群当たり各６匹）、３６日目に断頭によ
り屠殺した。以下の記載に従って測定した骨密度の低下
が最大となるには、３５日間で十分であった。屠殺時に
子宮を切除し、外来組織が混入しないように解剖し、液
状内容物を除去後、湿重量を測定することによって完全
な卵巣切除術によりエストロゲンの欠乏が生じているこ
とを確認した。卵巣切除術に伴って、子宮重量は通常約
７５％の減少を示した。次に子宮を１０％中性緩衝化ホ
ルマリンに浸漬し、以降の組織学的分析に用いた。

【００５３】右大腿を切除し、ＮｉｃｏｌｅｔＮＸＲ
−１２００リアルタイムＸ線画像システムによるデ
ジタルＸ線発生をグレースケール画像分析によって成長
板領域から近位の遠位骨端線を走査した。ＮＩＨＩｍ
ａｇｅ（１．４５）ソフトウエアを用いてさらに画像分
析を実施した。骨の相対密度をグレースケールの下端に
わたって分析した（したがって、最高の密度範囲で活性
を立証）。骨粗しょう症の治療のためにラロキシフェン
およびビスホスホネートの使用のＩＤＭを発揮する主な
概念の一つは、ビスホスホネートによって起こり得る副
作用に対して患者のばく露を最小限に止めるいう概念で
ある。我々はビスホスホネートと他のホルモン的に作用
する薬剤との併用実験をさらに実施し、この物理療法に
用いたときにラロキシフェンが独特の特性を示すかにつ
いて検討した。以下に示したデータは、ラロキシフェン
がアレンドロネートとの併用によって、異なるより有益
な特性を示すことを立証している。

【００５４】表１では、閉経後骨粗しょう症の５週ｏｖ
ｅｘラットモデルを用いて、アレンドロネート（ＡＬ
Ｎ）とプロヴェラ（合成プロゲスチン）の併用効果につ
いて試験した。表から明らかなように、２種類の用量の
プロヴェラ（１および１０ｍｇ／ｋｇ）と０．１ｍｇ／
ｋｇのアレンドロネートでは、骨損失の防御効果はみら
れなかった。１０ｍｇ／ｋｇのプロヴェラはそれ自体で
防御作用を示すが、防御効果を増大させるには高用量の
アレンドロネート（１ｍｇ／ｋｇ）を用いる必要があ
る。これは、低用量のラロキシフェン（０．１ｍｇ／ｋ
ｇ）およびアレンドロネート（０．１ｍｇ／ｋｇ）で骨
損失に対する防御効果がある程度みられたが、これらラ
ロキシフェンおよびアレンドロネート（９３−１１）と
は著しく異なっている。併用投与を行う場合には、いず
れかの化合物を高用量で用いても、プロヴェラの寄与は
みられないようである。

【００５５】表２ではアレンドロネートとエチニルエス
トラジオール（ＥＥ₂、合成エストロゲン）を併用し
た。これらの結果は、ラロキシフェンとアレンドロネー
トを併用したときの全体的防御効果がより優れていた他
は、ラロキシフェンとアレンドロネートの併用効果と同
様であった。アレンドロネートおよびＥＥ₂の投与量を
いずれも３０μｇ／ｋｇおよび１００μｇ／ｋｇに、ま
たアレンドロネートの投与量を０．１ｍｇ／ｋｇに制限
すると、完全対照が示すように、骨損失に対する完全な
防御効果は得られなかったことを、再度、心に止めてお
く必要がある。その水準の活性を得るためにはアレンド
ロネートの用量を増量しなければならなかった。反対
に、表３では、１ｍｇ／ｋｇのラロキシフェンと０．１
ｍｇ／ｋｇのアレンドロネートによってほぼ完全な防御
効果が得られた。

【００５６】要約すると、試験した４薬剤は、それぞれ
単独で用いたとき、本モデルにおける骨損失に対してあ
る程度の防御効果を示すことができた。アレンドロネー
トとプロヴェラの併用効果はほとんどみられないことが
立証された。ＥＥ₂およびラロキシフェンとアレンドロ
ネートとの併用効果はみられなかった。しかし、ラロキ
シフェンとアレンドロネートを併用することによって、
アレンドロネートによって生じ得る有害な副作用を避け
るために最低限の用量を用いて、骨損失に対する最大の
防御効果が得られることを立証した。（添付した生物学
的データを検討する際には、０．１ｍｇ／ｋｇのアレン
ドロネートと０．１ｍｇ／ｋｇのラロキシフェンを併用
することによって、各々の化合物単独では活性を示さな
い場合でも、良好な吸収抑制作用が得られることに注目
すべきである。本質量分析において、これら２つの化合
物のモル比は、１：２（ラロキシフェン：アレンドロネ
ート）であった。これら２つの化合物を単独で投与する
と有効性はみられないであろうが、モル比が１：１の塩
の形で、わずかにより高用量で投与すると有効性を示す
であろう。）

【００５７】

【表１】Ｘ線電圧／コントラスト４７ＫＶ／４．５Ｃグループ用量範囲 ±ＳＴＤ. 誤差 0-50 完全 58.81* ±7.55 ＯＶＥＸ対照 CDX PO 19.85 ±6.27 ＡＬＮ 0.1mg/kg PO CDX 37.47 ±7.08 ＡＬＮ 1mg/kg PO CDX 73.79＊ ±7.73 フ゜ロヴェラ 1mg/kg PO CDX 30.10 ±5.61 フ゜ロヴェラ 10mg/kg PO CDX 64.16＊ ±6.78 ALN+フ゜ロヴェラ 0.1mg/kg + 1mg/kg PO CDX 35.46 ±4.85 ALN+フ゜ロヴェラ 0.1mg/kg + 10mg/kg PO CDX 38.89 ±9.67 ALN+フ゜ロヴェラ 1mg/kg + 10mg/kg PO CDX 100.81＊ ±4.43 ALN+フ゜ロヴェラ 1mg/kg + 10mg/kg PO CDX 105.87＊ ±2.92 RAL 1mg/kg PO CDX 57.67＊ ±10.25 EE2 100μg/kg PO CDX 51.29＊ ±6.07 ＊：Ｐ＜＝０．０５、生データに対する両側スチユーデントＴ検定

【００５８】

【表２】Ｘ線電圧／コントラスト４７ＫＶ／４．５Ｃグループ用量範囲 ±ＳＴＤ．誤差 0-50 完全 84.40＊ ±7.70 ＯＶＥＸ対照 CDX PO 34.24 ±7.53 ＡＬＮ 0.1mg/kg PO CDX 39.47 ±2.39 ＡＬＮ 1mg/kg PO CDX 65.60＊ ±3.71 ＥＥ２ 100μg/kg PO CDX 61.09＊ ±6.72 ＥＥ２ 30μg/kg PO CDX 50.87 ±7.89 ＡＬＮ＋ＥＥ２ 0.1mg/kg + 30μg/kg PO CDX 57.82＊ ±5.86 ＡＬＮ＋ＥＥ２＊＊ 0.1mg/kg + 100μg/kg PO CDX 51.14 ±11.09 ＡＬＮ＋ＥＥ２ 1mg/kg + 30μg/kg PO CDX 86.93＊ ±4.71 ＡＬＮ＋ＥＥ２ 1mg/kg + 100μg/kg PO CDX 97.54＊ ±3.37 ＲＡＬ 1mg/kg PO CDX 80.98＊ ±5.25 ＊：Ｐ＜＝０．０５、生データに対する両側スチユーデントＴ検定＊＊：１／５死亡

【００５９】

【表３】Ｘ線電圧／コントラスト４７ＫＶ／４．５Ｃグループ用量範囲 ±ＳＴＤ. 誤差 0-60 完全 71.72＊ ±5.66 ＯＶＥＸ対照 CDX PO 31.49 ±7.27 ＡＬＮ 0.1mg/kg PO CDX 47.25 ±6.15 ＡＬＮ 1mg/kg PO CDX 78.61＊ ±7.26 ＲＡＬ 0.1mg/kg PO CDX 36.76 ±6.36 ＲＡＬ 1mg/kg PO CDX 40.37 ±3.27 ＲＡＬ＋ＡＬＮ 0.1mg/kg + 0.1mg/kg PO CDX 59.41＊ ±9.12 ＲＡＬ＋ＡＬＮ 0.1mg/kg + 1mg/kg PO CDX 104.58＊ ±7.97 ＲＡＬ＋ＡＬＮ 1mg/kg + 0.1mg/kg PO CDX 67.21＊ ±6.77 ＲＡＬ＋ＡＬＮ 1mg/kg + 1mg/kg PO CDX 95.62＊ ±4.02 ＥＥ２ 100μg/kg PO CDX 62.88＊ ±11.34 ＊：Ｐ＜＝０．０５、生データに対する両側スチユーデントＴ検定

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ジョージ・ジョゼフ・カリナンアメリカ合衆国46181インディアナ州トラファルガー、アール・アール１番ボックス468

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】活性成分として、１）トリアリールエチ
レン、２）２，３−ジアリール−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン、３）１−アミノアルキル−２−フェニルインドー
ル、４）２−フェニル−３−アロイルベンゾチオフェ
ン、５）１−置換−２−アリール−ジヒドロナフタレン
および６）ベンゾフラン、およびそれらの医薬的に許容
される塩および溶媒和物から選ばれる第一化合物を、ビ
スホスホネートと組み合わせて含有するヒトの骨損失を
抑制するための医薬製剤。
【請求項２】ビスホスホネートがアレンドロネート、
ポミドロネート、リセドロネート、シクロヘプチルアミ
ノメチルイディンビスホスホネートおよび３−ピロリド
ニル−１−ヒドロキシプロピリデン・ビスホスホネート
から選ばれる請求項１の医薬製剤。
【請求項３】第一化合物が式（ＶＩ）：【化１】［式中、Ｒ¹⁶は水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキ
シ、Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアル
カノイルオキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）−Ｃ₁−Ｃ₇ア
ルカノイルオキシ、置換または非置換アロイルオキシ、
または置換または非置換アリルオキシカルボニルオキ
シ；Ｒ¹⁷が水素、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₅アルコキシ、ア
ダマントイルオキシ、クロロ、ブロモ、Ｃ₁−Ｃ₇アル
カノイルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルカノイルオキシ、
（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）−Ｃ₁−Ｃ₇アルカノイルオキ
シ、置換または非置換アロイルオキシ、または置換また
は非置換アリールオキシカルボニルオキシ；Ｒ¹⁸は−Ｏ
−ＣＨ₂ーＣＨ₂−Ｘ’−ＮＲ¹⁹Ｒ²⁰（Ｘ’は結合または
−ＣＨ₂−、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は独立してＣ₁−Ｃ₄アルキ
ル、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になっ
てピロリニジニル、ピペリジニル、ヘキサメチレンイミ
ニルまたはモルホリニル環を構成する］で示される２−
フェニル−３−アロイルベンゾ［ｂ］チオフェンおよび
それらの医薬的に許容される酸付加塩および溶媒和物で
ある請求項１の製剤。
【請求項４】２−フェニル−３−アロイルベンゾ
［ｂ］チオフェンが［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４
−［２−（１−ピペリニジル）エトキシ］フェニル］メ
タノンおよびそれらの医薬的に許容される塩および溶媒
和物である請求項３の製剤。
【請求項５】２−フェニル−３−アロイルベンゾ
［ｂ］チオフェンが［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４
−［２−（１−ピロリニジル）エトキシ］フェニル］メ
タノンおよびそれらの医薬的に許容される塩および溶媒
和物である請求項３の製剤。
【請求項６】ビスホスホネートおよび請求項１に定義
した第一化合物を含有するヒトの骨損失を抑制するため
に適した医薬製剤。