CZ189195A3

CZ189195A3 - The use of a compound being selected from a group containing (1) triarylethylenes, (2) 2-diaryl-2h-1-benzopyrans, (3) 1-aminoalkyl-2-phenylindoles, (4) 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes, (5) 1-substituted-2-aryldihydronaphthalenes and (6) benzofurans for preparing a medicament inhibiting loss of marrow

Info

Publication number: CZ189195A3
Application number: CZ951891A
Authority: CZ
Inventors: Larry John Black; George Joseph Cullinan
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1994-07-22
Filing date: 1995-07-20
Publication date: 1996-06-12
Also published as: DE69525291D1; DE69525291T2; AU2711295A; JPH0840911A; BR9503406A; UA41909C2; PL309693A1; EP0693285A3; PT693285E; NO952890L; CN1079671C; IL114683A; ZA956029B; EP0693285B1; KR960003726A; TW398975B; NO308194B1; ATE212846T1; AU693235B2; HU9502193D0

Description

Oblast techniky ť

Vynález se týká kombinované léčby pro inhibici úbytku kostní hmoty.

Dosavadní stav techniky

V současné dobé jsou hlavními chorobami nebo stavy « kostí, které postihují obyvatelstvo, post-menopauzální osteoporosa, senilní osteoporosa, pacienti, kteří jsou podrobeni dlouhodobé léčbě kortikosteroidy, vedlejší účinky glukokortikoidové nebo steroidové léčby, pacienti postižení Cushingsovým syndromem, gonadáiní dysgensis, periartikulární erose v reumatoidní arthritidě, osteoarthritis, Pagetova. choroba, osteohalisteresis, osteomalacia, malignantní hyperkalcemie, osteopenia způsobená kostními metalízami, periodontální choroba a hyperparathryroidismus. Všechny tyto stavy jsou charakterizovány úbytkem kostní hmoty, vznikající z nerovnováhy mezi degradací kostí {resorpce kosti) a tvorbou nové zdravé kosti. Tento zvrat kostní hmoty probíhá normálně během života a existuje mechanismus, kterým se kostní hmota regeneruje. Ovšem výše uvedené podmínky budou obracet rovnováhu ve prospěch úbytku kostní hmoty tak, Že množství resorbované kostní/je neadekvátně nahrazeno novou kostní hmotou, což vede k čistému úbytku kostní hmoty.

Jednou z nejběžnějších kostních chorob je postmenopausální osteoporosa, která postihuje přibližně 20 až 25 milionů žen jen v samotných Spojených státech. U žen po menopauze dochází ke zvýšení rychlosti kostního éei^a-u^což vede k čistému úbytku kostí, podle toho, jak se snižují hladiny estrogenu. Rychlost kostního zvratu se mezi kostmi liší a nejvyšší je na místech obohacených trabekulární kostí, jako je vertebrae a hlavice femoru. Potenciál ztráty kostní hmoty na těchto místech bezprostředně po menopauze je

4-5 % za rok. Výsledná ztráta kostní hmoty a rozšíření kostních mezer vede ke zvýšenému riziku fraktur, protože mechanická integrita kostní hmoty se rychle poškozuje.

V současnosti existuje 20 milionů lidí s detegovatelnými veitebrálními frakturami díky osteoporose a 250000 kyčelních fraktur za rok lze přičíst v US osteoporose. Posledně uvedený případ je spojen s 12% mortalitou v prvních, dvou. letech.a. 30 % pacientů bude. , potřebovat domácí ošetřování po fraktuře. Kostní choroby jsou tak charakterizovány značnou mortalitou,, výrazným snížením kvality života u přežívajících a významným finančním zatížením rodin.

V podstatě všechny výše uvedené podmínky by měly být zlepšovány léčbou činidly, která inhibují resorpci kostní hmoty. Resorpce kostní hmoty probíhá za aktivity specializovaných buněk nazývaných osteoklasty. Osteoklasty jsou unikátní svojí schopností resorbovat jak hydroxyapatitový minerál tak organickou matrici kosti. Jsou poněkud.podobné chrupavkovým resorbujícím buňkám nazývaným chondroklasty. Toto je důvodem, proč potentní inhibitory osteoklastické resorpce kostní hmoty mohou také inhibovat buňkami zprostředkovanou degradaci chrupavek pozorovanou u revmatoidní artritidy a osteoarthritidy.

Terapeutická ošetření pro zabránění Čisté ztrátě kostní hmoty zahrnují použití estrogenú. Estrogeny byly zjištěny jako jasně bránící ztrátě kostní hmoty pozorované po menopauze a omezující progresi osteoporosy; pacienti je však špatně snášejí, protože mají nežádoucí vedlejší účinky. Tyto vedlejší účinky zahrnují resumpci menses, mastodynii,

Alternativně byl použit calcitonin pro léčbu paciei ’ vyi ' , JAI.3iNlSVi , CHJAO SA'/jqc· ,-ovaci· ·

I “ zvýšeni rizika rakoviny dělohy a možné zvýšení rizitka 3 5 ΛΙ '5 l rakoviny prsu. J

C\’0G tů , ó i; tí 3 ¹ s osteoporosou. Lososi calcitonin byl· zjištěn jako přímo I inhibujicí resorpčni aktivitu savčích osteoklastů a je I ·(□ v širokém rozsahu předepisován v Itálii a Japonsku. Nicméně však calcitoniny jsou pro mnohé značně nákladné a jejich účinnost se jeví jako krátkodobá. To znamená, že osteoklasty jsou schopny uniknout z cálcitoninové inhibice resorpce poklesem regulace calciťoninových receptorů. Klinické údaje z poslední doby potvrzuji, že chronická léčba calcitoninem nemůže být dlouhodobé účinná při zabránění post-menopauzální ztrátě kostní hmoty. Toto vede k velkému zájmu o výzkum směrovaný k novým terapiím inhibice úbytku kostní hmoty. v

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je použití první sloučeniny, _rvybrané z 1) triarylethylenů, 2) 2,3-diaryl-2H-l-benzopyra-_rnů, 3) l-aminoalkyl-2-fenylindolů, 4) 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenú, 5) 1-substituovaných 2-aryldihydronaftalenů a 6) benzofuranů, k výrobě léčiva pro inhibici ztráty kostní dřené, v kombinaci s bisfosfonáty, a jejich farmaceuticky přijatelnými solemi a solváty.

Do vynálezu jsou zahrnuty i kombinované farmaceutické přípravky a soli.

Využití vynálezu vede k nové metodě pro inhibici úbytku kostní hmoty tím, že se člověku podá v případě potřeby léčivo, které je předmětem tohoto vynálezu.

3a

Vynález je založen na zjištění, že kombinovaná terapie lidí, zahrnující podáni složky z první skupiny sloučenin, jak je definována výše, s druhou složkou tvořenou bisfosfonáty, je vhodná pro inhibici úbytku kostní hmoty. Terapie muže být postupná, současná nebo simultánní s tím, že preferovány jsou poslední dvě.

Obecné chemické termíny používané v popisu sloučenin podle vynálezu mají obvyklé významy. Například výraz alkyl¹' samotný nebo jako část jiných substituentů znamená přímý nebo rozvětvený alkylový radikál, mající uvedený počet atomů uhlíku jako je methyl, ethyl, propyl a isopropyl a vyšší homology a isomeiy, jak je uvedeno.

Výraz alkoxy znamená alkylovou skupinu, mající uvedený počet atomů uhlíku připojenou k základní skupině atomem kyslíku, jako je methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy a hexyloxy a také zahrnuje rozvětvené struktury jako je například isopropoxy a isobutoxy.

Výraz substituovaný alkyl zahrnuje alkyly substituované jedním nebo více substituenty, které jsou známé v oboru. Je-li tento výraz použitý ve spojení s bifosfonáty tyto odkazy v tomto oboru, měly by takové substituenty uvedené reference obsahovat.

Výraz -C7-alkanoyloxy znamená skupinu -O-C(O)-R^a, kde R^a je vodík nebo C^-Cg alkyl a zahrnuje formyloxy, acetoxy, propanoyloxy, butanoyloxy, pentanoyloxy, hexanoyloxy a podobně a také zahrnuje isomery s rozvětveným řetězcem jako je například 2,2-dimethylpropanoyloxy a 3,3dimethylbutanoyloxy.

Analogicky znamená výraz C4-C7 cykloalkanoyloxy skupinu -0-C{0)-(C₃-C₆ cykloalkyl), kde C₃-C₆ alkylová skupina zahrnuje cyklopropyl, cyklobutvl, cyklooentyl a cyklohexy1.

J

Výraz (C^-Cg-alkoxy)-C1.C7-alkanoyloxy znamená skupinu -O-C(O)-R^-o-(Cj-Cg alkyl), kde Rb je vazba, (C1-C6 alkoxykarbonyloxy) nebo C^-Cg alkandiyl a zahrnuje, například, methoxykarbonyloxy, ethoxykarbonyloxy, propoxykarbonyloxy, butoxykarbonyloxy, methoxyacetoxy, methoxypropanoyloxy, methoxybutanoyloxy, methoxypentanoyloxy, methoxyhexanoyloxy, ethoxyateoxy,' ethoxypropanoyloxy, ethoxybutanoyloxy, ethoxypéntanoyloxy, ethoxyhexanoyloxy, propoxyacetoxy, propoxypropanoyloxy, propoxybutanoyloxy a podobně.

Výraz nesubstituovaný nebo substituovaný aroyloxy' zahrnuje skupinu -0-C(0)-aryl, kde aiyl je fenyl, naftyl, thienyl nebo furyl-skupina, která je jednotlivě/ nesubstituována nebo je monosubstituována hydroxylem, halogenem, -alkylem nebo C^-C^ alkoxylem.

Výraz nesubstituovaná nebo substituovaný ‘ ary loxykarbony loxy znamená skupinu -0-C(0)-0-aryl, kde. aryl je fenyl, naftyl, thienyl nebo furylskupina, která je, jednotlivě, nesubstituována nebo je substituována hydroxylem, halogenem, C^-Cj alkylem nebo CJ.-C3 alkoxylem.

Výraz halogen znamená chlor, fluor, brom nebo jod.

Výraz inhibuje znamená, podle obecně přijímaného výkladu, že zahrnuje prevenci, zastavení, omezení, a zpomalení, ukončení nebo reverzi postupu nebo obtížnosti a udržení pod kontrolou a/nebo léčbu existujících charakteristik. Předložená metoda zahrnuje jak medikální léčebné tak profylaktické ošetření, podle potřeby.

Výraz farmaceuticky přijatelné sole zahrnuje sole sloučenin z výše uvedených tříd, které jsou v podstatě netoxické k živým organismům. Typické farmaceuticky přijatelné sole zahrnují ty sole, které jsou připraveny reakcí sloučeniny z výše uvedené třídy s farmaceuticky přijatelnou anorganickou nebo organickou kyselinou, nebo farmaceuticky přijatelné sole bází alkalických kovů nebo organických bází, v závislosti na typech substituentú přítomných ve sloučenině.

I

Příklady farmaceuticky přijatelných anorganických , kyselin, které mohou být využity pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu broraovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu fosforitou i

a podobně. Příklady farmaceuticky přijatelných organických kyselin, které mohou být použity pro výrobu farmaceuticky přijatelných solí zahrnují alifatické mono a dikarboxyíové kyseliny, štavelovou kyselinu, kyselinu uhličitou, kyselinu jantarovou, fenyl-substituované alkanové kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny a podobně, Z uvedených kyselin se připraví farmaceuticky přijatelné sole,,

M’· které zahrnují hydrochloridy, hydrobromidy, nitráty, sulfáty, pyrosulfáty, bisulfáty, sulfity, bisulfity, fosfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, metafosfáty, pyrofosfáty, hydrogenjodidy, hydrogenfluoridy, acetáty, propionáty, formiáty, oxaláty, citráty, laktáty, p' toluensulfonáty, methansulfonáty, maleáty a podobně.

Mnoho sloučenin z výše uvedených tříd, které obsahují karboxy, karbonyl, nebo hydroxy nebo sulf oxidovou skupinu • 4 ₍ může být převedeno na farmaceuticky přijatelnou sůl reakcí s ty farmaceuticky přijatelnou bází alkalického kovu nebo organickou bází. Příklady farmaceuticky přijatelných organických bází, které mohou být použity pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí zahrnují amoniak, aminy jako je triethanolamin, triethylamin, ethylamin a podobně.

Příklady farmaceuticky přijatelných bází alkalických kovů zahrnují sloučeniny obecného vzorce MOZ, kde M představuje atom alkalického kovu, např. sodík, draslík nebo lithium a Z představuje vodík nebo C₁-C₄alkyl.

je nutno uvést, že jednotlivý aniont nebo kationt, tvořící část jakékoliv sole podle vynálezu není kritický, pokud sůl jako celek, je farmakologicky přijatelná a pokud aniontová nebo kationtová skupina neposkytuje nežádoucí kvalitu.

Dále mohou být některé ze sloučenin popsaných jako vhodné v metodách podle vynálezu ve. formě solvátů s vodou nebo běžnými organickými rozpouštědly. Takové solváty spadají do rozsahu předloženého vynálezu a jejich solváty.

Třída sloučenin známých jako bisfosfonáty zahrnuje ty sloučeniny, které obsahují skupinu di-fosfonové kyseliny oddělenou od uhlíku vazbou a obsahují různé postranní řetězce, obvykle obsahující bázické funkce. Sloučeniny mají následující obecný vzorec:

%/^0Y

P—OY /Ί^χου ^J OY

Yp Rj_ a Rj roohou být substituenty definované v US patentu Č. 513786 a EPO publikaci 0416689A2, publikované 13.března

1991, které jsou zde zahrnuty jako odkazy, i když nejsou omezeny pouze na ně.

Farmakologicky byly tyto sloučeniny shledány jako zpomalující nebo zastavující resorpci kostní hmoty inhibici, funkce buněk osteoklastú. Některé ze sloučenin této třídy v současnosti procházejí klinickým hodnocením pro léčbu postraenopauzální osteoporosy. Mnoho z těchto sloučenin je také hodnoceno při léčbě Pagetovy choroby a hyperkaleiové škodlivosti a některé byly schváleny. .

Obor se týká tří různých generací bisfosfonátů. Pivní generace se obvykle týká sloučeniny etidronátu. Tato sloučenina je na trhu pro léčbu Pagetovy choroby a hyperkalcémie.

Druhá generace bisfosfonátů se. týká sloučeniny clodionatu a pamidronatu. Clodronate je na trhu pro Pagetovu chorobu a hyperkalcémii. Pamidronate bude pravděpodobně schválen pro osteoporosu v některých evropských zemích j iž v krátkém čase.

Třetí generace bisfosfonátů se týká alendronatu, residronatu a tiludronatu a mnoha méně známých sloučenin. Farmakologicky jsou tyto sloučeniny mnohém účinnější a je o nich prohlašováno, že mají méně vedlejších účinků.

„ Struktury některých bisfosfonátových sloučenin jsou i následující:

i

I

sodná sůl cykloheptylaminomethylidenbisfosfonátu

Risedronate sodná sůl 3-pyridanylmethyl1-hydroxymethylidenbisfosfo- * nátu

Cl%_p/°H ^aoh —Cl _/0H \

OH

Clodronate dichlormethyliden-bisfosfonát o _/0H

Pamidronate

3-amino-l-hydroxypropylidenbisfosfonát

OH

H₂NCH₂CH_r

OH _P'^OH

O* ^XOH ’CFG

H₂NCH₂CH₂CH_;

OH •OH

P'^0H q^{7/ x}oh

OH

OH —OH p'^0H. </\

O ONa %/^0H

H₂NCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂

OH —OH /<^0H0^Z ONa

Etidronate

1-hydroxyethyliden-bisfosfonát

Alendronate sodná sůl 4-amino-l-hydroxybutyliden-bisfosfonátu sodná sůl 6-amino-l-hydroxy ethylidan-bisfosfonátu

Tiludronate <t

4-chlorfjenylthiomethylidenbisfosfonát i

3-oyrolidenyl-l-hydroxypropyliden-bisfosfonát k

i

Preferovány jsou alendronate, pamidronate, risedronate, cykloheptylarainomethyliden-bis-fosfonát a 3-pyrolidenyl-lhydroxy-propyliden bisfosfonátofosfonát a jejich soli a solváty.

Bisfosfonáty se jeví jako účinné při léčbš osteoporosy; nicméně se také mají potenciální nežádoucí vedlejší účinky;

1) jsou schopny inhibovat tvorbu kostní hmoty i její resorpci,

2) špatně se adsorbují při orálním podání a je o nich známo že dráždí gastrointestinální trakt,

3) mají extrémně dlouhý poločas života v kosti,

4) mají všechny schopnost'působit osteomalacii. a

5) jsou zde pochyby o bíomechanické síle kostí ošetřených bisfosfonáty.

Obecně je zjištěno, že tyto sloučeniny, mají velkou schopnost léčby osteoporosy; avšak jsou pochyby o jejich dlouhodobých účincích.

Tomu odpovídá, že pacienti s osteoporosou by těmto sloučeninám měli. být vystaveni minimálně. Redukce vystavení

T bez ztráty účinnosti by mohlo být dosaženo bud použitím bisfosfonátú po omezenou dobu (cyklicky) nebo zvýšením jejich účinnosti inkluzi dalšího antiresorpčního činidla, působícího jiným mechanismem.

První třída sloučenin, které se terapeuticky kombinují s bisfosfonáty zahrnuje triarylethyleny. tyto sloučeniny jsou známy a jsou popsány v US patentu 4536516, US patentu 2914563, Ogawou a spol., Chem.Pharm.Bull., 39(4), 911 (1991)- tyto práce jsou zde zahrnuty jako odkazy v celém svém celku. Specifické ilustrativní sloučeniny této třídy zahrnují Tamoxifene, Clomiphene a (Z)-4-(1-(212 dimethy lamino) ethoxy] fenyl] - 2- (4 - isopropy lfenyl) -1butenyl]fenyl-monofosfát.

Triarylenethylény zahrnují sloučeniny, mající vzorec

kde R je bázická etherová skupina vzorce -0C_nH2_nA, kde n je 2,3 nebo 4 a A je dialkylaminoskupina, kde alkylové skupiny nezávisle obsahují od 1 do 4 atomů uhlíku nebo cyklická struktura vybraná ze skupiny, zahrnující N-piperidinyl, Npyrrolidinyl, N-morfolinyl, a N-hexamethylenimino; každý Rj. je nezávisle vodík, hydroxy, halogen nebo methoxy; a jejich farmaceuticky přijatelné sole a solváty.

I

US patent 4536516 popisuje Tamoxifene, triarylethylen, mající vzorec Ia

a jeho farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami a jeho solváty a popisuje způsoby jeho syntézy.

Podobně US patent 2914563 popisuje triarylethyleny mající vzorec II

R

(II) kde R je bázická etherová skupina vzorce -OC_nH2_nA, kde n je 2,3 nebo 4 a A je dialkylaminoskupina, kde alkylově skupiny nezávisle obsahují 1 až 4 atomy uhlíku nebo cyklickou strukturu jako je N-piperidinyl, N-pyrrolidinyl nebo Nmorfolinylskupina. Skupina -OC_nH2_nA je navázána k fenylovému kruhu para k atomu uhlíku navázanému k ethylenové skupině. Každý R¹ je nezávisle vodík, hydroxy, halogen nebo methoyxy, X je halogen a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty. Jsou popsány způsoby jejich přípravy.,

V práci Ogawy a spol.supra, jsou popsány triarylethyleny vzorce III o— ch_:ch-₄-nr²r³

(III)

R⁵ kde R^ a R³ jsou nezávisle vybrány z vodíku a methylu,

R⁴ je isopropyl, isopropen-2-yl nebo mono nebo * dihydroxy isopropy1;

R⁵ je hydroxy nebo fosfát (-OPO3H2) a jejich farmaceuticky řijatelné soli a solváty. Tento článek také popisuje syntézu těchto sloučenin.

Dále US patent 5254594 a EPO 054168 popisují droloxifene, triarylethylen vzorce Illb

Druhá třída sloučenin zahrnuje 2,3-diaryl-2H-1benzopyrany. Tyto sloučeniny jsou popsány v a připraveny podle postupů popsaných v EPO 47Q310A1, a práci, jejímž autorem je Sharma a spol,, J.Med.Chem., 33. 3210, 3216, 3222 (1990), které jsou zde zahrnuty jako odkaz v celém svém rozsahu. Specifické ilustrativní sloučeniny z této třídy zahrnují 2- [4- [2- (1 -piperidinyl)ethoxy] fenýl] - 3- [4hydroxyfenyl]-2H-1-benzopyran; 2- (4- [2-(1piper idinyl) ethoxy] fenyl] - 3 - fenyl-7 -methoxy-2H-1-benzopyran; 2- [4- (2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl] - 3-[4-hydroxyfenyl]-7 hydroxy-2H-1-benzopytan.

EP 470310 Al popisuje benzopyrany vzorce IV

(IV) kde

R⁶ a R⁷ jsou stejné nebo rozdílné a znaraenají vodík, hydroxy, Cj/Cjj alkoxy nebo Cj-C^g alkanoyloxy;

R⁸ je _t

-OCH₂CH₂N or

-och₂ch₂n

a jejich farmaceuticky přijatelné sole a solváty.

Je zde rovněž popsána syntéza těchto benzopyranů.

Třetí třída těchto sloučenin zahrnuje, l-aminoalkyl-2fenylindolý. Tyto sloučeniny jsou popsány a připraveny podle postupů popsaných Angererem a spol., J.Med.Chem., 33, 2635 (1990) - práce je zde zahrnuta jako odkaz ve svém celku.

l-Aminoalkyl-2 - fenylindoly popsané Angererera a spol., supra, mají vzorec V

Y kde R⁹ je vodík nebo methyl,

R¹⁰ a R¹¹ jsou methoxy nebo hydroxy, m je 4 až 8,

Y je NR¹²R¹³, kde R¹² a R¹³ jsou nezávisle vybrána ze skupiny, zahrnující vodík, methyl a ethyl nebo jeden z R¹² a R¹³ je vodík a druhý je benzyl nebo spolu s atomem dusíku tvoří pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinylskupinu a jejich farmaceuticky přijatelné sole a solváty. jsou specificky popsány způsoby přípravy těchto sloučenin nebo jsou uvedeny odkazy na jejich přípravu.

Čtvrtá třída sloučenin zahrnuje 2-fenyl-3aroylbenzo [b] thiofeny; (Z-triarylproperiony) . Tyto sloučeniny jsou popsány a připraveny postupy popsanými v US patentu č. 4133814, US patentu č. 4418068 a Jonesem a spol.,

J.Med.Chem., 27, 1057-1066 (1984), všechny tyto práce jsou zde zahrnuty jako odkazy v celém svém rozsahu. Specifické ilustrativní sloučeniny zahrnují Raloxifene [6-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)benzo[b]thien-3-yl][4-[2-(lpiperidinyl)ethoxy]fenyl]methanon hydrochlorid, dříve keoxifen; a [6-hydroxy-2-(4-hydroxyfeny 1)benzo[b]thien-3 yl] [4-[2- (1-pyrrolidinyl)ethoxy]methanon hydrochlorid.

Yl

Příklady 2-fenyl-3-aroylbenzo[b]thiofenů jsou Cy, které jsou popsány v US patentu 4133814 a mají vzorec VI

kde R¹⁶ je vodík, hydroxy, C^-Cs alkoxy; Οχ ^alkanoyloxy, C3 ^cykloalkanoyloxy, (Οχ-Cg alkoxy)alkanoyloxy, substituovaný nebo nesubstituovaný aroyloxy nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aryloxykaxbonyloxy;

R³·⁷ je vodík, hydroxy, CX-C5 alkoxy, adamantoyloxy, chlor, brom, C^-C|7 alkanoyloxy, C3-C7 cykloalkanoyloxy, (Οχ-Cg alkoxy)-C1-C7 alkanoyloxy, substituovaný nebo nesubstituovaný aryloxykarbonyloxy;

R¹⁸ je -O:CH2-CH2-X' -NR¹⁹R²⁸.; X' je vazba nebo -CH2-,

R¹⁵ a R²⁰ jsou nezávisle alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny tvoří pyrrolidinyl, piperidinyl, hexamethyleniminyl nebo roorfolinylový kruh a jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami a jejich solváty.

Způsoby syntézy těchto sloučenin jsou popsány v US patentu 4133814. Raloxifene a jeho příprava jsou popsány v US patentu 4418068.

Pátá třída sloučenin zahrnuje 1-substituované -2-arýldihydronaftaleny. Tyto sloučeniny jsou popsány a připravený podle postupů popsaných v US patentech č. 4400543, 4323707,

4230862 a 3274213, které jsou zde zahrnuty jako odkazy v celém svém rozsahu. Specifické ilustrativní sloučeniny této, třídy zahrnují Nafoxidene a Trioxifene.

Příklady 1-substituovaných-2-aryl-dihydronaftalenu jsou uvedeny v US patentu 4230862, který popisuje sloučeniny vzorce-VT-I--

(VII) kde Z je -CH₂-CH₂- nebo -CH-CHR¹⁶ je vodík, hydroxy nebo C^-Cg-alkoxy; j_e vodík, hydroxy, Ci-C5alkoxy, C^-Cjacyloxy,*^Cjalkoxykarbonyloxy, benzyloxy, adamantoyloxy, chlor nebo brom,

R¹⁸ je C_L-C₅alkoxy nebo -O-CH₂-CH₂-NR¹⁹R²⁰;a _r19 _{a r}20 jsou. nezávisle alkyl s 1 a2 4 atomy uhlíku, nebo tvoří spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny pyrrolidinylový, piperidinylový, hexamethyleniminový nebo morfolinový kruh, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a jejich solváty.

Způsoby syntézy jsou pro tyto sloučeniny popsány v US patentu Č. 4230362.

Příklady 1-substituovaných-2-aryl-dihydronaftalenů jsou také uvedeny v US patentu 3274213, který, popisuje sloučeniny vzorce Vlil

(VIII) kde R¹⁹ a R²⁰ jsou Ci-Cg alkyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 5 až 7členný nasycený heterocyklický radikál' vybraný ze skupiny, zahrnující pyrrolidinyl, 2-methylpyrxolidinyl, 2,2dimethylpyrrolidinyl, piperazinyl, 4-méthylpiperazinyl, 2,4dimethylpiperazinyl, morfolinyl, piperidinyl, 2me.thylpiper idinyl, 3-methylpiperidinyl, hexamethyleniminil, homopiperazinyl a homomorfolinyl, q je 2 až6, p je 1 až 4,

R²¹ je Ci-Cg alkoxy a jejich farmaceuticky přijatelné sole a solváty.

Jsou zde popsány způsoby jejich přípravy.

Šestá třída sloučenin zahrnuje 2-substituované-3-arylbenzofurany. Tyto sloučeniny jsou popsány a připraveny postupy, které jsou popsány v práci, jejímž autorem je teo a kol., J.Med.Chem., 35', 1330-1339, která je zde zahrnuta jako odkaz v celém svém rozsahu.

2-Substituovaná-3 -aryl-benzofurany popisované Téo-em a kol., J.Med.Chem., 35, 1330-1339, zahrnují ty, které mají vzorec IX

och₂ch₂r²³ kde

X² je halogen

Y² je vazba nebo -CH2-,

R²² je vodík nebo methyl, r23 j_e skupina -NR¹⁹R²⁰, kde R¹⁹ a R²⁰ jsou nezávisle C1-C4 alkyl nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří pyrrolidinylový, piperidinylový, hexamethyleniminový nebo morfolinylový kruh a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

Jsou zde tako popsány způsoby jejich přípravy.

Preferovanou třídou sloučenin vhodných pro použití v metodách podle tohoto vynálezu jsou benzothiofeny. Více preferovány jsou benzothiofeny vzorce X

kde

X¹ je vazba nebo -CH2-,

R¹⁶ je hydroxyl, methoxy, CJ.-C7 alkanoyloxy, C3-C7 cykloalkanoyloxy, (C^-Cg)-CX-C7 alkanoyloxy, substituovaný nebo nesubstituovaný aroyloxy nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aryloxykarbonyloxy;

R¹⁷ je vodík, hydroxyl, chlor, brom, methoxy, C2/C7 alkanoyloxy, C3-C7 cykloalkanoyloxy, (C^-Cg)-0^-07 alkanoyloxy, substituovaný nebo nesubstituovaný aroyloxy nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aryloxykarbonyloxy; Y¹ je heterocyklický kruh vybraný ze skupiny, zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexamethyleniminyl a jejich farmaceuticky přijatelné sole a jejich solváty. Zvláště preferován je raloxifene a jeho pyrrolidinylový analog.

V rozsahu vynálezu jsou zahrnuty produkty se solnou formací, výhodně obsahující jednu molekulu kyselého bisfosfonátu a jednu mulekulu bázické sloučeniny z první skupiny. Preferované soli jsou raloxifene/alendronate, raloxifene/pamidronate, raloxifene/risedronate., raloxifene/cykloheptylaminomethyliden bisfosfonát a taloxifene/3-pyrolidenyl-1-hydroxy-propyliden-bisfosfonát.

Sloučeniny použitelné v metodě podle předloženého vynálezu jsou účinné v širokém dávkovém rozmezí. Například dávky sloučenin z první skupiny na den budou normálně v

-rozmezí-od-as-i— Q-,-0-1— do-as-i—-l-QOQ--mg-/kg--tělesné-hmotnosti-.--P-ř-Íléčbě dospělých lidí bude preferováno rozmezí od asi 10 do asi 600 mg/den, v jediné nebo rozdělených dávkách. Množství bisfosfonátu bude v rozmezí 5 mg/den při 400 mg/den. Nicméně bude množství aktuálně podané sloučeniny záviset na rozhodnutí lékaře podle konkrétních podmínek jako je stav, který je léčen, volba podávané sloučeniny, věk, hmotnost a odezva individuálního pacienta, obtížnost pacientových symptomů a volba způsobu podání. Proto není uvedený rozsah dávek omezující pro rozsah vynálezu žádným způsobem. I když se předložené sloučeniny výhodně podávají orálně, mohou být také podávány jinými způsoby jako transdermálně, subkutánně, intranasálně, intramuskulárně a intravenozně.

I když je možno sloučeniny podávat přímo, výhodně se používají ve formě farmaceutických přípravků, obsahujících farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu a sloučeninu podle vynálezu. Takové přípravky budou obsahovat od asi 0,01 procenta do asi 99 procent sloučenin.

Při výrobě přípravků podle předloženého vynálezu se aktivní složky obvykle smísí s alespoň jedním nosičem, nebo se zředí alespoň jedním nosičem, nebo se uzavřou do nosiče,, který může mít ve formě kapele, sáčku, papíru nebo jiného kontejneru. Jestliže nosič slouží jako ředidlo, může být . topevný, polopevný nebo kapalný materiál, který působí jako vehikulum, přísada nebo medium pro aktivní složku. Přípravky tak mohou být ve formě tablet, granulí, pilulek, prášků, lozengů, sáčků, elixírů, emulzí, roztoků, sirupů, suspenzí, aerosolů (jak v pevném nebo i v kapalném mediu) a měkké a tvrdé Želatinové kapsle.

Příklady vhodných nosičů, ředidel a přísad zahrnují laktosu, dextrosu, sacharozu, sorbitol, mannitol, Škroby, arabskou gumu, fosforečnan vápenatý, algináty, kapalný parafin, křemičitan vápenatý, mikrokrystalickou celulózu, polyvinylpyrrolidon, celulózu, tragant, želatinu, sirup, methylcelulo2u, methyl- a propyl-hydroxybenzoáty, rostlinné oleje jako je olivový olej, injektovatelné organické estery jako je ethyloleát, talek, stearát hořečnatý, voda a, minerální oleje. Přípravky také mohou obsahovat smáčecí činidla, mazací, eraulgační a suspendační činidla, ochranná činidla, sladidla, parfémovací činidla, stabilizační činidla nebo příchutě. Přípravky podle vynálezu mohou být formulovány tak, že poskytují rychlé, udržované nebo , *

zpožděné uvolňování aktivní složky po podání pacientovi při použití postupů v oboru dobře známých.

Pro orální podání mohou být sloučeniny smíseny s nosiči a ředidly a tvarovány do tablet nebo uzavřených želatinových kapslí.

Přípravky jsou výhodně formulovány v jednotkové dávkové formě, taková dávka obsahuje od asi 1 do asi 500 mg, obvykleji od asi 5 do 300 mg aktivní složky. Výraz jednotková dávková forma označuje fyzicky oddělené jednotky vhodné dávky pro lidské subjekty a jiné savce, kde každá jednotka obsahuje předem stanovené množství aktivního materiálu spočtené pro dosažení požadovaného terapeutického účinku, ve spojení se vhodným terapeutickým nosičem, ředidlem nebo přísadou.

Konkrétněji existují tři rozdílné, základní přípravky spadající do tohoto vynálezu.

1) Oddělené, současně podávané dávkové přípravky

Tento přípravek obsahuje každé léčivo odděleně formulované pro parenterální nebo orální podání způsoby dobře známými odborníkům v oboru a je zvláště zmíněn v__ odkazech na každou z citovaných sloučenin. Protože se dva oddělené přípravky podávají současně, každý přípravek, zejména pro orální způsob podání, by měl být barevně označen nebo jinak označen pro rozeznání, aby se vyloučil omyl jak pacienta tak lékaře. Protože cílem tohoto vynálezu je minimalizovat vystavení pacienta vysokým dávkám bisfosfonátů při maximální účinnosti, protokoly pro použití- podle vynálezu by měly stanovit co nejkratší nebo cyklické použití bisfosfonátů a kontinuální používání sloučenin z první skupiny.

2) Směsné přípravky

Jednou cestou pro vyloučení možných omylů a pro dosažení různých sil dvou různých léčiv by mělo být kombinováné dvou účinných složek v jedné směsi ve formách, které jsou v oboru dobře známé. Pacient bere oranžovou tabletu, obsahující např. 50 mg raloxifenu a 25 mg risedronatu, jednou denně, po dva týdny a pak následuje podávání modré tablety s 50 mg raloxifenu.

3) Přípravky, obsahující molární definovanou sůl

Tento přípravek, kde každé léčivo je výhodně protiiontem druhého, by mělo poskytnout sul definovaného' chemického složení. Toto by mělo vést ke konzistenci a homogenitě přípravku a k absorpci bisfosfonátů při orálním podání.

Protože zde existuje nebezpečí vedlejších účinku bisfosfonátové terapie, prodloužené, kontinuální použití bisfosfonátů nemůže být doporučeno, vhodnější bude cyklický režim. Příkladem takového cyklického protokolu v oboru je podání bisfosfonátů při léčbě Pagetovy choroby a specificky při léčbě osteoporosy v práci, “Watts N.B. a spol., The New England J.of Medicine, 323(2), str. 73-79.

I

Za účelem důkladnější ilustrace postupu podle vynálezu jsou poskytovány následující příklady. Tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nejsou míněny jako omezující rozsah vynálezu. Přípravky mohou jako aktivní složky používat jakékoliv ze sloučenin popsaných výše. ‘

Příklady provedení vynálezu

Přípravek 1

Připraví se tvrdé želatinové kapsle za použití následujících složek:

	množ.na kapsli	koncentrace hmotn. (%)
aktivní složka(yj	250 mg	55,0
sušený škrob	220 mg	43,0
stearát hořečnatý.	10 mg	2,0
	46 0 mg	100,0
Výše uvedené složky	se smísí a plní	do tvrdých

želatinových kapslí.

Přípravek 2

Kapsle, obsahující každá 20 mg léčiva, se vyrobí následovně:

	množ;, na	koncentrace.
	kapsli	hmotn.(%)
aktivní složka(y)	20 mg	10,0
škrob	89 mg	44,5
mikrokrystalická celulóza	89 mg	44,5
stearát hořečnatý	2 mg	1,0
	200 mg	100,0

Aktivní složky, celulóza, škrob a stearát hořečnatý, celulóza a stearát hořečnatý se smísí, protlačí sítem č. 45 mesh US a naplní se do tvrdých žeiatinových kapslí.

Přípravek 3

Kapsle, obsahující každá 100 mg účinné složky (složek) se vyrobí následovně:

	množ. na kapsli	koncentra* hmotn.(%
aktivní složka (y)	10 0 mg	29,0
polyoxyethylensorbitan	50 /tg	0,02
monoleát
škrobový prášek	250 mg	71,0
	250,05	100,02

Výše uvedené složky se pečlivě smísí a umístí do prázdné želatinové kapsle.

Přípravek 4

Tablety, obsahující každá 10 mg účinné složky (složek) se připraví následovně:

	množ. na kapsli	koncentrace hmotn.{%)
aktivní složka(y)	10 mg	10,0
škrob	45 mg	45, 0
mikrokrystalická	35 mg	35, 0
celulóza
polyvinylpyrrolidon	4 mg	4,0
(jako 10% roztok ve vodě)
natr iumkarboxyethylškrob	4,5 mg	4,5
stearát hořečnatý	0,5 wg	0,5
talek	1 mg	1,0
	100 mg	100,0

Aktivní složka(y), škrob a celulóza se protlačí sítem č. 45 mesh US a pečlivě se ptomísí. Se vzniklými prášky se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se pak protře sítem č. 14 mesh US . Takto získané granule se suší při 50-60 °C a protřou sítem č. 18 mesh US Potom se granulím přidá natriumkarboxymethylškrob, stearát hořečnatý a talek, předem protřené sítem č. 60 mesh US, a směs se pak po smísení, slisuje na tabletovacím stroji a získají se tablety o hmotnosti 100 mg.

f ty

Přípravek 5 ?

Za použití dále uvedených složek se připraví tablety:

aktivní složka(y) celulóza mikrokrystalická oxid křemičitý odkouřený kyselina stearová

Složky se smísí 665 mg každá.

Přípravek 6

--_mn(:) 2™_natabletu

250 mg 400 mg mg mg

665 mg a slisují do formy koncentrace-hmotn. (%)

38,0.

60,0

1,5

0,5

A

100,0 tablet,o hmotnosti

Suspenze, obsahující 5 mg léčiva na 40 ml dávku se připraví následovně:

na 5 ml suspenze aktivní složka(y) 5 mg

natrlumkarboxyme thy1- celulóza	50 mg
sirup	1,25 ml
roztok kyseliny benzoové	0,10 ml
př íchut	q.v.
barvivo	q.v. do 5 ml

Léčivo se nechá projít sítem US 45 mesh a smísí se s natriurakarboxymnethylcelulozou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se roztok kyseliny benzoové, příchut a barvivo, které se předtím zředily poněkud vodou, za míchání. Přidá se dostatečné množství vody pro získání požadovaného objemu.

Přípravek 7

Připraví se aerosolový roztok, obsahující následující složky.

aktivní složka(y) ethanol propellant 22 (chlordifluoromethan) konc.hmotn.(%) 0,25 29,75 .70,00

100,00

Aktivní sloučenina(y) se smísí s ethanolem a směs. se po Částech přidá k podílu propellantu 22 ochlazenému na 30 °C a přenese se do plnícího zařízení. Požadované množství se pak naplní do ocelového konteineru a zředí se zbývajícím množstvím propellantu.Ke kontejneru se pak připojí ventilové jednotky,

Následující příklad je příkladem přípravy soli mezi bisfosfonátem a sloučeninou ze skupiny 1.

Kombinační sul [2 -(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxybenzo[B]thien-3yl] [4-[2-(1-piperidenyl)ethoxy] fenyl]methanonu a 4-amino-lhydroxybutyl-l,l-bisfosfonátu

2,37 g [2 -(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxybenzo [B]thien-3 yl]-4-[2-(4-piperidenyl)ethoxy]fenyl]methanonu (0,005 mol) se rozpustí ve 25 ml EtOH.

-301,36 g 4-amino-l-hydroxybutyl-l,l-bisfosfonátové monosodné soli (0,005 mol) se rozpustí ve 25 ml vody a přidá se 5 ml IN HC1 (0,005 mol). Reakční směs se odpaří na gumovitou pevnou látku, která se znovu rozpustí v 10 ml vody. Tento vodný roztok se pak přidá k EtOH roztoku

-př-i-pr~ave nému-výše-.—Ta t o-r-eakč ní-- smě s- s e-z ahř.ívá~na_par n £lázni jednu hodinu za účelem rozpuštění všech složek.

Reakční směs se odpaří na bílý amorfní prášek a suší se za vakua při teplotě místnosti.

Získá se tak 3,6 g titulní sloučeniny jako bílého amorfního prášku.

MS: m/e = 780 474 309 (M-l) (Raloxifene báze +1) ' (Bis-fosfonát-NaCl +1)

Elementární analýza:

vypočteno 49,21 % C, 5,16 % H, 3,59 %. N nalezeno 41,80 % C, 5,06 % H, 3,57 % N.

Dále byl použit model post-menopauzální osteoporosy,. ve kterém byly stanoveny vlivy různé léčby na hustotu femuru.

Sedmdesát pět dní staré samice krys Sprague Dawley /hmotnost v rozmezí 225 až 275 g) byly získány od Charles

River Laboratories /Portage, MI/. Byly chovány ve skupinách po 3 a dostávaly potravu ad libitum /obsah vápníku přibližně * %/ a vodu. Teplota místnosti byla udržována na 22,2 ±1,7 °C. s minimální vlhkostí vzduchu 40 %. Fotoperioda v místnosti byla 12 hodin světlo a 12 hodin tma.

Po jednom týdnu byly krysy podrobeny bilaterální ovariektomii za anestéze /44 mg/kg Ketamine a 5 mg/kg

-31Xylazine (Butler, Indianopolis, IN) podáno intramuskulárně/, Ošetření vehikulem nebo indikovanou sloučeninou započalo bud v den chirurgického zákroku po odstranění anestéze nebo 35 dnů po zákroku.

Orální dávka byla podávána sondou v 5 ml 1% karboxymethylcelulozy /CMC/.

Tělesná hmotnost byla stanovena v době chirurgického zákroku a každý týden během studie a dávka byla upravována podle změny tělesné hmotnosti. Vehikulem ošetřené ovariektomizované /ovex/ krysy a neovarikektomizované krysy /.intakt/ byly hodnoceny paralelně s každou pokusnou skupinou a sloužily jako negativní a pozitivní kontrola.

Krysy byly ošetřovány denně po 35 dnů {6 krys na ošetřovanou skupinu) a usmrceny dekapitací 36.den. 35-denní Časová perioda byla dostačující pro umožnění maximální, redukce kostní hustoty, měřeno jak popsáno: infra. Po usmrcení byly dělohy vyňaty, odděleny od vnější tkáně a kapalné obsahy byly odstraněny před stanovením vlhké hmotnosti za účelem potvrzení nedostatku estrogenu spojeného s kompletní ovariektomií. Hmotnost dělohy byla běžně snížena na.asi 75 % v odezvě na ovariektomií. Dělohy pak byly umístěny v 10 % neutrálně pufrovaném formalinu pro následující hístologickou analýzu.

Pravé femury byly vyříznuty a skanovány v distální metaphysis proximal od oblasti růstové plotny analýzou zobrazování šedou stupnicí digitalizovaným vývokem rentgenová záření na zobrazovacím systému Nicolet NXR-1200 reál time X-ray. Další zobrazovací analýza byla provedena s NIH Image /1,45/ software. Relativní hustota kosti byla hodnocena na nižším konci šedé stupnice (proto, že je zde nejvyšší hustotní rozsah pro demonstrování aktivity/.

-3 2Jedním z hlavních záměru v IDM použití Raloxifenu.a bis-fosfonátú pro léčbu osteoporosy byl záměr omezení vystavení pacienta potenciálním vedlejším účinkům bisfosfonátů. Byly prováděny další studie, kombinující jiná hormonálně působící léčiva s bisfosfonáty a z nich bylo

----zie-jmé-,—že-Raloxifene~mý—j.edinečný-_pr.o.f.il.,_j.e.s.t.l.iž.e_je_j:aXto____ použit. Dále předložené hodnoty dokládají, že raloxifene, je-li použit v kombinaci s alendronatem, má jiný a přijatelnější profil.

V tabulce 1 byl alendronate /ALN/ kombinován s Provera /syntetický progestin/ a testován na 5-týdením ovex krysím modelu post-,enopauzální osteoporosy. Je zřejmé, že dvě

S dávky Provera /1 a 10 mg/kg/ a ALN 0,1 mg/kg, neposkytly .·*?

ochranu před úbytkem kostní hmoty. Vysoká dávka ALN /1 mg/kg/ poskytla ochranu i když dávka 10 mg/kg provera měla samotná ochranný účinek. Toto je v kontrastu s RAL a ALN /93-11/, kdy nízká dávka RAL /0,1 mg/kg/ a ALN /0,1 mg/kg/ poskytují určitou ochranu před úbytkem kostní hmoty. Při vysokých dávkách jakékoliv ze sloučenin, jsou-li podávány v kombinaci, se jeví, že provera má malý přínos.

V tabulce 2, byl alendronate kombinován s ethinylestradiolem /EE2# syntetický estrogen/ a výsledky byly podobné jako u kombinace raloxifenu a alendronatu, s výjimkou,Že celková ochrana s raloxifenem a alendronatem byla vynikající. Opět se záměrem omezení vystavení alendronatu, EE2 jak při 30 tak 100 /tmg/kg tak alendronatu při 0,1 mg/kg nebylo dosaženo úplné ochrany před ztrátou kostní hmoty, jak je zřejmé z intaktní kontroly. Dávka alendronatu byla zvýšena, aby byla zřejmé hladina aktivity. Naopak v tabulce 3 by pravděpodobně mohlo být dosaženo úplné ochrany raloxifenem v dávce 1 mg/kg a alendronatem při 0,1 mg/kg.

-33Souhinně, každé ze čtyř testovaných Činidel by mohlo dosáhnout stejné úrovně ochrany před ztrátou kostní dřeně v tomto modelu, bylo-li by použito samotné. Alendronate a provera demonstrují alespoň interaktivní účinky. EEj a raloxifene plus alendronate vykazují interaktivní účinky. Nicméně, raloxifen a alendronate v kombinaci demonstrují největší ochranu před ztrátou kostní hmoty s nejnižším vystavením potenciálním nežádoucím vedlejším účinkům alendronatu.

(Je třeba uvést, že z hlediska uvedených biologických dat ®0,l mg/kg alendronatu a 0,1 mg/kg raloxifenu, měla tato kombinace dobrou antiresorpční aktivitu i když, byla každá ze' sloučenin samotná, neaktivní. Molární poměr těchto dvou sloučenin byl v tomto pokuse 1:2 /raloxifene:alendronate/.Je zřejmé, že solná forma s molárním poměrem 1:1 podaná v mírně zvýšené*'dávce . bude. účinná, ztímco dvě sloučeniny podávané odděleně ne.)

		-34-
		.....'.... · -_______ „

	Tabulka j
*,	rentgenový paprsky-napětí/kontrast	47KV/4.5C

	skupina	dávka	rozsah	±STD. cyba
			0-50

	intaktní		58.81*	±7.55
	OVEX kontrola	CDX PO	19.85	±6.27
	ALN	0.lmg/kg PO CDX	37.47	±7.08
	ALN	lmg/kg PO CDX	73.79*	±7.73
	Provera	lmg/kg PO CDX	30.10	±5.61 .
	• Provera	lQmgmq/kg PO CDX	64.16*	lil ±6.78
	ALN + Provera	0.lmg/kg + lmg/kg PO CDX	35.46	±4.85
	ALN + Provera	0. lmg/kg. + lOmg/kg PO CDX	38.89	±9.67
	ALN +· Provera	lmg/kg + lOmg/kg PO CDX	100.81*	±4.43
	ALN + Provera	lmg/kg + lOmg/kg PO CĎX	105.87*	±2.92.
	RAL	lmg/kg PO CDX	- 57.67*	±10.25
	ΞΕ2	ΙΟΟμς/kg PO CDX	51.29* '	±6.07

	*:P<=.05, dva koncové Student T na původních údajích

	Tabulka 2

. rentgenový paprsky-napětí kontrast	47KV/4.5C

skupina	dávka	rozsah	+STD. chyba
		0-50

, intaktnx		84.40*	±7.70
OVEX kontrola	CDX PO	34.24	±7.53
ALN	O.lmg/kg PO CDX	39.47	±2.39
ALN	lmg/kg PO CDX	65.60*	±3 .71
ΞΞ2	100u.g/kg PO CDX	61.09*	±6.72
ΞΕ2 '	30ug/kg PO CDX	50.87	±7.89
ALN + ΕΞ2	O.lmg/kg + 30\|ig/kg PO CDX	57.82*	±5.86
ALN + EE2**	O.lmg/kg + 100μg/kg PO CDX	51.14	±11.09
ALN' + ΈΕ2 '	lmg/kg- + 30ug/kg PO' CDX.	85.93*	+4-.71
ALN + EE2	lmq/kg + ΙΟΟΐΐσ’/kg PO CDX	97.54*	±3.37
HAL	lmg/kg PO CDX	80.98*	±5.25
			2
*:?<=.05, £_Va koncové Student T na původních údajích
-1/5 ^smrt

*		-36-
	---------------—-------—	------	* --------. — ' '
	Tabulka 3
	1

•	rentgenový paprsky kontrast	47KV/4.5C

	skupina	dávka	rozsah	±STD. chyba
			0-60

	intaktní		71.72*	±5.66
	OVEX kontrola	CDX PO	31.49	±7-. 27
	ALN	0.lmg/kg PO CDX	47.25	±6.15
	ALN	lmg/kg PO CDX	78.61*	±7.26/
	RAL	0.1 mg/kg PO CDX	36.76	±6.36
	RAL	lmg/kg PO CDX	40.37	±3.27
	RAL + ALN	0.lmg/kg + 0.lmgkg PO CDX	59,41*	±9.12
	RAL + ALN	0.lmg/kg + lmg/kg PO CDX	104.58*	±7.97
	RAL + ALN	lmg/kg + 0.lmg/kg PO CDX	67.21*	±6.77’
	RAL + ALN	lmg/kg h- lmg/kg PO CDX	95.62’	±4.02
	EE2	lOOug/kg PO CDX	62.88*	±11.34

	*:P<=.05, dva koncové Student Z . na původních údajích

Claims

PATENTOVÉ MÁ RO K Y

1. Použiti první sloučeniny, vybraně z l) I triarylethylenů, 2) 2,3-diaryl-2H-l-benzopyranů, 3) !

l-aminoalkyl-2-fenylindolů, 4) 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenú, 5) 1-substituovaných 2-aryldihydronaftalenů a 6) benzofuranů, k výrobě léčiva pro inhibici ztráty kostní dřené, v kombinaci s bisfosfonáty,.a jejich farmaceuticky přijatelnými solemi a solváty.
2. Použití první sloučeniny, vybrané z 1) triarylethylenů, 2) 2,3-diaryl-2H-l-benzopyranu, 3) l-aminoalkyl-2-fenylindolů, 4) 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenů, 5) 1-substituovaných 2-aryldihydronaftalenů a 6) benzofuranů, k výrobě léčiva pro inhibici ztráty kostní dřeně, v kombinaci s bisfosfonáty, podle nároku 1, kde bisfosfonát je vybrán z alendronatu, pomidronatu, rišedronatu, cykloheptylaminomethylidinbisfosfonátu a 3-pyrolidonyl-l-hydroxypropylidenbisfosfonátu.
3. Použiti první sloučeniny, kterou je triarylethylen obecného vzorce I nebo obecného vzorce XI ve kterém

R je bazická etherová skupina vzorce -OC_nH_2nA, kde n představuje číslo 2, 3 nebo 4 a A je dialkylaminoskupina, kde alkylová skupina 3 obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíků, nebo cyklická struktura vybraná z N-piperidinylové, N-pyrrolidinylové skupiny, N-hexamethyleniminoskupiny a N-morfolinylové skupiny, každý

R¹ znamená nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo methoxyskupinu a ♦

X představuje atom halogenu, nebo obecného vzorce III f

ve kterém

R a R jsou vybrány nezávisle na sobé z atomu vodíku a methylu,

R⁴ znamená isopropyl, isopropylen-2-yl nebo mono- nebo dihydroxyisopropyl a c

R znamená hydroxyskupinu nebo fosfátový zbytek vzorce

-opo₃h₂, a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty, k výrobě léčiva pro inhibici ztráty kostní dřené, v kombinaci s bisfosfonáty, podle nároku 1.
4. Použití první sloučeniny, kterou je 2,3-diaryl-2H-1-benzopyran k výrobě léčiva pro inhibici ztráty kostní dřené, v kombinaci s bisfosfonáty, podle nároku 1.
5. Použití první sloučeniny, kterou je 2,3-diaryl-2H- -l-benzopyran obecného vzorce IV.

•.i

Λ’ c

(IV) ve kterém 6 7

R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atomu vodíku, hydroxyskupinu, C^-C^alkoxyskupinu nebo ^c2~^ci3-alkoxykarbonylovou skupinu a

R³ je -OCH:CH₂5 a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty, k výrobě léčiva pro inhibici ztráty kostní dřené, v kombinaci ►

s bisfosfonáty, podle nároku 1.
6. Použití první sloučeniny, kterou je l-aminoalkyl-2-fenylindol obecného vzorce V v

ve kterém q

R znamená atomu vodíku nebo methyl,

R¹⁰ a R¹¹ znamenají methoxyskupinu nebo hydroxyškupinu, ra představuje číslo 4 až 8,

Y znamená skupinu vzorce NR¹²R¹³, kde R¹·² a R³³ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující vodík, methyl a ethyl nebo jeden z R¹² a R¹³ je atom vodíku a druhý je benzyl, nebo jsou spojeny s atomem dusíku, za vzniku pyrrolidinylo vé, piperidinylové nebo morfilinylové skupiny, a jeho farmaceuticky přijatelné soli asolváty, k výrobě léčiva pro inhibici .ztráty kostní dřené, v kombinaci s bisfosfonáty, podle nároku 1.
7. Použití první sloučeniny, kterou je 2-fenyl-3-aroylbenzo[b]thiofen obecného vzorce VI ve kterém

R¹⁶ znamená atomu vodíku, hydroxyškupinu, C^-C₅alkoxy- .

-C₁-C₇alkanóyíoxyskupinu, C₃-C₇cykloalkanoyloxyskupinu, (.C^-C₆alkoxy)-C₁-C₇alkanoyloxys'kupinu,· substituo- i vanou nebo nesubstituovanou aroyloxyskupínu, substituovanou nebo nesubstituovanou aryloxykarbonyloxysku42 pinu,

R¹⁷ znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, C^-Cgalkoxyskupinu, adamantyloxyskupinu, atom»chloru, atom bromu, Cx-C₇alkanoyloxyskupinu, C₃-C₇cykloalkanoyloxyskupmu, fCx~Cgalkoxy)-Cx-C₇alkanoyloxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aroyloxyskupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aryloxykarbonyloxyskupinu,

R¹⁸ znamená skupinu vzorce -O-CH₂-CH₂-X'-NR¹⁹R²⁰, kde X' představuje vazbu nebo skupinu vzorce -CH₂~,

R¹⁹ a R²⁰ znamenají nezávisle na sobě Cx-C₄alkylovou skupinu nebo tvoři s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, pyrrolidinylový, piperidinylový, hexamethylent iminylový nebo morfolinylový kruh, a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty, k výrobě léčiva pro inhibici ztráty kostní dřené, v kombinaci s bisfosfonáty, podle nároku 1.
8. Použiti, kde 2-fenyl-3-aroylbenzo[b]thiofenem je [ 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thien-3-yl]-(4-/2-(l-piperidinyl)ethoxy/fenyl]methanon a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty, k výrobě léčiva pro inhibici ztráty kostní dřené, v kombinaci s bisfosfonáty, podle nároku

7.
9. Použiti, kde 2-fenyl-3-aroylbenzo[b]thiofenem je [ 6-hydroxy-2-{4-hydroxyfenyl)benzo[b]thien-3-yl]-[4-/2-( 1-pyrrolidinyl)ethoxy/fenyl]methanon a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty, k výrobě léčiva pro inhibici ztráty kostní dřené, v kombinaci s bisfosfonáty, podle nároku

7.
10. Použiti prvni sloučeniny, kterou je 1-substituovaný 2-aryldihydronaftalen obecného vzorce VII ve kterém

Z znamená skupinu vzorce nebo -CH=CH-,

R¹⁶ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo' C^-Cgalkoxyskupinu,

R¹⁷ představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, C-^-Cgalkoxyskupinu, Cj^-Cgacyloxyskupinu, C^-Cgalkoxykarbonyloxyskupinu, benzyloxyskupinu, adamantyloxyskupinu, atom chloru nebo atom bromu,

R znamená C^-C₅alkoxyskupinu nebo skupinu vzorce

-o-ch₂-ch₂-nr¹⁹r²⁰, kde R¹⁹ a R²⁰ znamenají nezávisle na sobě C^-C^alkylovou skupinu nebo tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, pyrrolidinylový, piperidinylový, hexamethyleniminový nebo morfilinylový kruh, s tím omezením, že když R¹⁷ značí atom vodíku, R¹⁶ představuje. atom vodíku, hydroxyskupinu nebo C₁-C₅alkoxyskupinu a alespoň jeden z R¹® a R^⁷ má jiný význam než je atom vodíku, nebo obecného vzorce VIII ve kterém 19 20

R a R znamenají C^-Cgalkylovou skupinu nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoři pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklický radikál, vybraný ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl,

2- methylpyrrolidinyl, 2,2-dimethylpyrrolidinyl, piperazinyl, 4-methylpiperazinyl, 2,4-dimethylpipera zinyl, morfilinyl, piperidinyl., 2-methylpiperidinyl,

3- methylpiperidinyl, hexamethylemiminyl, homopiperaz nyl a homomorfolinyl, ►

q představuje číslo 2 až 6, p představuje číslo 1 až 4 a

R²¹ znamená C|-C_galkoxyskupinu, ·;

a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty, k výrobě léčiva pro inhibici ztráty kostní dřeně, v kombinaci s bisfosfonáty, podle nároku 7.
11- Použití první sloučeniny, kterou je 2-substituovaný 3-arylbenzofuran obecného vzorce IX ve kterém .

X² znamená atom halogenu,

Y² znamená vazbu nebo skupinu vzorce -CH₂“,

R představuje atom vodíku nebo methyl a

R²³ znamená skupinu vzorce -NR¹⁹R²⁰, kde R³⁹ a R²⁰ znamenají nezávisle na sobé C^-C^alkylovou skupinu nebo tvoři s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, pyrrolidinylový, piperidinylový, hexamethylenirainylový nebo morfolinylový kruh, a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty, k výrobě léčiva pro inhibici ztráty kostní dřené, v kombinaci s bisfosfonáty, podle nároku 1.