CZ189195A3 - The use of a compound being selected from a group containing (1) triarylethylenes, (2) 2-diaryl-2h-1-benzopyrans, (3) 1-aminoalkyl-2-phenylindoles, (4) 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes, (5) 1-substituted-2-aryldihydronaphthalenes and (6) benzofurans for preparing a medicament inhibiting loss of marrow - Google Patents
The use of a compound being selected from a group containing (1) triarylethylenes, (2) 2-diaryl-2h-1-benzopyrans, (3) 1-aminoalkyl-2-phenylindoles, (4) 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes, (5) 1-substituted-2-aryldihydronaphthalenes and (6) benzofurans for preparing a medicament inhibiting loss of marrow Download PDFInfo
- Publication number
- CZ189195A3 CZ189195A3 CZ951891A CZ189195A CZ189195A3 CZ 189195 A3 CZ189195 A3 CZ 189195A3 CZ 951891 A CZ951891 A CZ 951891A CZ 189195 A CZ189195 A CZ 189195A CZ 189195 A3 CZ189195 A3 CZ 189195A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- formula
- bisphosphonates
- substituted
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Control Of Motors That Do Not Use Commutators (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky ť
Vynález se týká kombinované léčby pro inhibici úbytku kostní hmoty.
Dosavadní stav techniky
V současné dobé jsou hlavními chorobami nebo stavy « kostí, které postihují obyvatelstvo, post-menopauzální osteoporosa, senilní osteoporosa, pacienti, kteří jsou podrobeni dlouhodobé léčbě kortikosteroidy, vedlejší účinky glukokortikoidové nebo steroidové léčby, pacienti postižení Cushingsovým syndromem, gonadáiní dysgensis, periartikulární erose v reumatoidní arthritidě, osteoarthritis, Pagetova. choroba, osteohalisteresis, osteomalacia, malignantní hyperkalcemie, osteopenia způsobená kostními metalízami, periodontální choroba a hyperparathryroidismus. Všechny tyto stavy jsou charakterizovány úbytkem kostní hmoty, vznikající z nerovnováhy mezi degradací kostí {resorpce kosti) a tvorbou nové zdravé kosti. Tento zvrat kostní hmoty probíhá normálně během života a existuje mechanismus, kterým se kostní hmota regeneruje. Ovšem výše uvedené podmínky budou obracet rovnováhu ve prospěch úbytku kostní hmoty tak, Že množství resorbované kostní/je neadekvátně nahrazeno novou kostní hmotou, což vede k čistému úbytku kostní hmoty.
Jednou z nejběžnějších kostních chorob je postmenopausální osteoporosa, která postihuje přibližně 20 až 25 milionů žen jen v samotných Spojených státech. U žen po menopauze dochází ke zvýšení rychlosti kostního éei^a-u^což vede k čistému úbytku kostí, podle toho, jak se snižují hladiny estrogenu. Rychlost kostního zvratu se mezi kostmi liší a nejvyšší je na místech obohacených trabekulární kostí, jako je vertebrae a hlavice femoru. Potenciál ztráty kostní hmoty na těchto místech bezprostředně po menopauze je
4-5 % za rok. Výsledná ztráta kostní hmoty a rozšíření kostních mezer vede ke zvýšenému riziku fraktur, protože mechanická integrita kostní hmoty se rychle poškozuje.
V současnosti existuje 20 milionů lidí s detegovatelnými veitebrálními frakturami díky osteoporose a 250000 kyčelních fraktur za rok lze přičíst v US osteoporose. Posledně uvedený případ je spojen s 12% mortalitou v prvních, dvou. letech.a. 30 % pacientů bude. , potřebovat domácí ošetřování po fraktuře. Kostní choroby jsou tak charakterizovány značnou mortalitou,, výrazným snížením kvality života u přežívajících a významným finančním zatížením rodin.
V podstatě všechny výše uvedené podmínky by měly být zlepšovány léčbou činidly, která inhibují resorpci kostní hmoty. Resorpce kostní hmoty probíhá za aktivity specializovaných buněk nazývaných osteoklasty. Osteoklasty jsou unikátní svojí schopností resorbovat jak hydroxyapatitový minerál tak organickou matrici kosti. Jsou poněkud.podobné chrupavkovým resorbujícím buňkám nazývaným chondroklasty. Toto je důvodem, proč potentní inhibitory osteoklastické resorpce kostní hmoty mohou také inhibovat buňkami zprostředkovanou degradaci chrupavek pozorovanou u revmatoidní artritidy a osteoarthritidy.
Terapeutická ošetření pro zabránění Čisté ztrátě kostní hmoty zahrnují použití estrogenú. Estrogeny byly zjištěny jako jasně bránící ztrátě kostní hmoty pozorované po menopauze a omezující progresi osteoporosy; pacienti je však špatně snášejí, protože mají nežádoucí vedlejší účinky. Tyto vedlejší účinky zahrnují resumpci menses, mastodynii,
Alternativně byl použit calcitonin pro léčbu paciei ’ vyi ' , JAI.3iNlSVi , CHJAO SA'/jqc· ,-ovaci· ·
I “ zvýšeni rizika rakoviny dělohy a možné zvýšení rizitka 3 5 ΛΙ '5 l rakoviny prsu. J
C\’0G tů , ó i; tí 3 1 s osteoporosou. Lososi calcitonin byl· zjištěn jako přímo I inhibujicí resorpčni aktivitu savčích osteoklastů a je I ·(□ v širokém rozsahu předepisován v Itálii a Japonsku. Nicméně však calcitoniny jsou pro mnohé značně nákladné a jejich účinnost se jeví jako krátkodobá. To znamená, že osteoklasty jsou schopny uniknout z cálcitoninové inhibice resorpce poklesem regulace calciťoninových receptorů. Klinické údaje z poslední doby potvrzuji, že chronická léčba calcitoninem nemůže být dlouhodobé účinná při zabránění post-menopauzální ztrátě kostní hmoty. Toto vede k velkému zájmu o výzkum směrovaný k novým terapiím inhibice úbytku kostní hmoty. v
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití první sloučeniny, r vybrané z 1) triarylethylenů, 2) 2,3-diaryl-2H-l-benzopyra-r nů, 3) l-aminoalkyl-2-fenylindolů, 4) 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenú, 5) 1-substituovaných 2-aryldihydronaftalenů a 6) benzofuranů, k výrobě léčiva pro inhibici ztráty kostní dřené, v kombinaci s bisfosfonáty, a jejich farmaceuticky přijatelnými solemi a solváty.
Do vynálezu jsou zahrnuty i kombinované farmaceutické přípravky a soli.
Využití vynálezu vede k nové metodě pro inhibici úbytku kostní hmoty tím, že se člověku podá v případě potřeby léčivo, které je předmětem tohoto vynálezu.
3a
Vynález je založen na zjištění, že kombinovaná terapie lidí, zahrnující podáni složky z první skupiny sloučenin, jak je definována výše, s druhou složkou tvořenou bisfosfonáty, je vhodná pro inhibici úbytku kostní hmoty. Terapie muže být postupná, současná nebo simultánní s tím, že preferovány jsou poslední dvě.
Obecné chemické termíny používané v popisu sloučenin podle vynálezu mají obvyklé významy. Například výraz alkyl1' samotný nebo jako část jiných substituentů znamená přímý nebo rozvětvený alkylový radikál, mající uvedený počet atomů uhlíku jako je methyl, ethyl, propyl a isopropyl a vyšší homology a isomeiy, jak je uvedeno.
Výraz alkoxy znamená alkylovou skupinu, mající uvedený počet atomů uhlíku připojenou k základní skupině atomem kyslíku, jako je methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy a hexyloxy a také zahrnuje rozvětvené struktury jako je například isopropoxy a isobutoxy.
Výraz substituovaný alkyl zahrnuje alkyly substituované jedním nebo více substituenty, které jsou známé v oboru. Je-li tento výraz použitý ve spojení s bifosfonáty tyto odkazy v tomto oboru, měly by takové substituenty uvedené reference obsahovat.
Výraz -C7-alkanoyloxy znamená skupinu -O-C(O)-Ra, kde Ra je vodík nebo C^-Cg alkyl a zahrnuje formyloxy, acetoxy, propanoyloxy, butanoyloxy, pentanoyloxy, hexanoyloxy a podobně a také zahrnuje isomery s rozvětveným řetězcem jako je například 2,2-dimethylpropanoyloxy a 3,3dimethylbutanoyloxy.
Analogicky znamená výraz C4-C7 cykloalkanoyloxy skupinu -0-C{0)-(C3-C6 cykloalkyl), kde C3-C6 alkylová skupina zahrnuje cyklopropyl, cyklobutvl, cyklooentyl a cyklohexy1.
J
Výraz (C^-Cg-alkoxy)-C1.C7-alkanoyloxy znamená skupinu -O-C(O)-R^-o-(Cj-Cg alkyl), kde Rb je vazba, (C1-C6 alkoxykarbonyloxy) nebo C^-Cg alkandiyl a zahrnuje, například, methoxykarbonyloxy, ethoxykarbonyloxy, propoxykarbonyloxy, butoxykarbonyloxy, methoxyacetoxy, methoxypropanoyloxy, methoxybutanoyloxy, methoxypentanoyloxy, methoxyhexanoyloxy, ethoxyateoxy,' ethoxypropanoyloxy, ethoxybutanoyloxy, ethoxypéntanoyloxy, ethoxyhexanoyloxy, propoxyacetoxy, propoxypropanoyloxy, propoxybutanoyloxy a podobně.
Výraz nesubstituovaný nebo substituovaný aroyloxy' zahrnuje skupinu -0-C(0)-aryl, kde aiyl je fenyl, naftyl, thienyl nebo furyl-skupina, která je jednotlivě/ nesubstituována nebo je monosubstituována hydroxylem, halogenem, -alkylem nebo C^-C^ alkoxylem.
Výraz nesubstituovaná nebo substituovaný ‘ ary loxykarbony loxy znamená skupinu -0-C(0)-0-aryl, kde. aryl je fenyl, naftyl, thienyl nebo furylskupina, která je, jednotlivě, nesubstituována nebo je substituována hydroxylem, halogenem, C^-Cj alkylem nebo CJ.-C3 alkoxylem.
Výraz halogen znamená chlor, fluor, brom nebo jod.
Výraz inhibuje znamená, podle obecně přijímaného výkladu, že zahrnuje prevenci, zastavení, omezení, a zpomalení, ukončení nebo reverzi postupu nebo obtížnosti a udržení pod kontrolou a/nebo léčbu existujících charakteristik. Předložená metoda zahrnuje jak medikální léčebné tak profylaktické ošetření, podle potřeby.
Výraz farmaceuticky přijatelné sole zahrnuje sole sloučenin z výše uvedených tříd, které jsou v podstatě netoxické k živým organismům. Typické farmaceuticky přijatelné sole zahrnují ty sole, které jsou připraveny reakcí sloučeniny z výše uvedené třídy s farmaceuticky přijatelnou anorganickou nebo organickou kyselinou, nebo farmaceuticky přijatelné sole bází alkalických kovů nebo organických bází, v závislosti na typech substituentú přítomných ve sloučenině.
I
Příklady farmaceuticky přijatelných anorganických , kyselin, které mohou být využity pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu broraovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu fosforitou i
a podobně. Příklady farmaceuticky přijatelných organických kyselin, které mohou být použity pro výrobu farmaceuticky přijatelných solí zahrnují alifatické mono a dikarboxyíové kyseliny, štavelovou kyselinu, kyselinu uhličitou, kyselinu jantarovou, fenyl-substituované alkanové kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny a podobně, Z uvedených kyselin se připraví farmaceuticky přijatelné sole,,
M’· které zahrnují hydrochloridy, hydrobromidy, nitráty, sulfáty, pyrosulfáty, bisulfáty, sulfity, bisulfity, fosfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, metafosfáty, pyrofosfáty, hydrogenjodidy, hydrogenfluoridy, acetáty, propionáty, formiáty, oxaláty, citráty, laktáty, p' toluensulfonáty, methansulfonáty, maleáty a podobně.
Mnoho sloučenin z výše uvedených tříd, které obsahují karboxy, karbonyl, nebo hydroxy nebo sulf oxidovou skupinu • 4 ( může být převedeno na farmaceuticky přijatelnou sůl reakcí s ty farmaceuticky přijatelnou bází alkalického kovu nebo organickou bází. Příklady farmaceuticky přijatelných organických bází, které mohou být použity pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí zahrnují amoniak, aminy jako je triethanolamin, triethylamin, ethylamin a podobně.
Příklady farmaceuticky přijatelných bází alkalických kovů zahrnují sloučeniny obecného vzorce MOZ, kde M představuje atom alkalického kovu, např. sodík, draslík nebo lithium a Z představuje vodík nebo C1-C4alkyl.
je nutno uvést, že jednotlivý aniont nebo kationt, tvořící část jakékoliv sole podle vynálezu není kritický, pokud sůl jako celek, je farmakologicky přijatelná a pokud aniontová nebo kationtová skupina neposkytuje nežádoucí kvalitu.
Dále mohou být některé ze sloučenin popsaných jako vhodné v metodách podle vynálezu ve. formě solvátů s vodou nebo běžnými organickými rozpouštědly. Takové solváty spadají do rozsahu předloženého vynálezu a jejich solváty.
Třída sloučenin známých jako bisfosfonáty zahrnuje ty sloučeniny, které obsahují skupinu di-fosfonové kyseliny oddělenou od uhlíku vazbou a obsahují různé postranní řetězce, obvykle obsahující bázické funkce. Sloučeniny mají následující obecný vzorec:
%/0Y
P—OY /Ίχου J OY
Yp Rj_ a Rj roohou být substituenty definované v US patentu Č. 513786 a EPO publikaci 0416689A2, publikované 13.března
1991, které jsou zde zahrnuty jako odkazy, i když nejsou omezeny pouze na ně.
Farmakologicky byly tyto sloučeniny shledány jako zpomalující nebo zastavující resorpci kostní hmoty inhibici, funkce buněk osteoklastú. Některé ze sloučenin této třídy v současnosti procházejí klinickým hodnocením pro léčbu postraenopauzální osteoporosy. Mnoho z těchto sloučenin je také hodnoceno při léčbě Pagetovy choroby a hyperkaleiové škodlivosti a některé byly schváleny. .
Obor se týká tří různých generací bisfosfonátů. Pivní generace se obvykle týká sloučeniny etidronátu. Tato sloučenina je na trhu pro léčbu Pagetovy choroby a hyperkalcémie.
Druhá generace bisfosfonátů se. týká sloučeniny clodionatu a pamidronatu. Clodronate je na trhu pro Pagetovu chorobu a hyperkalcémii. Pamidronate bude pravděpodobně schválen pro osteoporosu v některých evropských zemích j iž v krátkém čase.
Třetí generace bisfosfonátů se týká alendronatu, residronatu a tiludronatu a mnoha méně známých sloučenin. Farmakologicky jsou tyto sloučeniny mnohém účinnější a je o nich prohlašováno, že mají méně vedlejších účinků.
„ Struktury některých bisfosfonátových sloučenin jsou i následující:
i
I
sodná sůl cykloheptylaminomethylidenbisfosfonátu
Risedronate sodná sůl 3-pyridanylmethyl1-hydroxymethylidenbisfosfo- * nátu
Cl%p/°H aoh —Cl /0H \
OH
Clodronate dichlormethyliden-bisfosfonát o /0H
Pamidronate
3-amino-l-hydroxypropylidenbisfosfonát
OH
H2NCH2CHr
OH P'OH
O* XOH ’CFG
H2NCH2CH2CH;
OH •OH
P'0H q7/ xoh
OH
OH —OH p'0H. </\
O ONa %/0H
H2NCH2CH2CH2CH2CH2
OH —OH /<0H 0Z ONa
Etidronate
1-hydroxyethyliden-bisfosfonát
Alendronate sodná sůl 4-amino-l-hydroxybutyliden-bisfosfonátu sodná sůl 6-amino-l-hydroxy ethylidan-bisfosfonátu
Tiludronate <t
4-chlorfjenylthiomethylidenbisfosfonát i
3-oyrolidenyl-l-hydroxypropyliden-bisfosfonát k
i
Preferovány jsou alendronate, pamidronate, risedronate, cykloheptylarainomethyliden-bis-fosfonát a 3-pyrolidenyl-lhydroxy-propyliden bisfosfonátofosfonát a jejich soli a solváty.
Bisfosfonáty se jeví jako účinné při léčbš osteoporosy; nicméně se také mají potenciální nežádoucí vedlejší účinky;
1) jsou schopny inhibovat tvorbu kostní hmoty i její resorpci,
2) špatně se adsorbují při orálním podání a je o nich známo že dráždí gastrointestinální trakt,
3) mají extrémně dlouhý poločas života v kosti,
4) mají všechny schopnost'působit osteomalacii. a
5) jsou zde pochyby o bíomechanické síle kostí ošetřených bisfosfonáty.
Obecně je zjištěno, že tyto sloučeniny, mají velkou schopnost léčby osteoporosy; avšak jsou pochyby o jejich dlouhodobých účincích.
Tomu odpovídá, že pacienti s osteoporosou by těmto sloučeninám měli. být vystaveni minimálně. Redukce vystavení
T bez ztráty účinnosti by mohlo být dosaženo bud použitím bisfosfonátú po omezenou dobu (cyklicky) nebo zvýšením jejich účinnosti inkluzi dalšího antiresorpčního činidla, působícího jiným mechanismem.
První třída sloučenin, které se terapeuticky kombinují s bisfosfonáty zahrnuje triarylethyleny. tyto sloučeniny jsou známy a jsou popsány v US patentu 4536516, US patentu 2914563, Ogawou a spol., Chem.Pharm.Bull., 39(4), 911 (1991)- tyto práce jsou zde zahrnuty jako odkazy v celém svém celku. Specifické ilustrativní sloučeniny této třídy zahrnují Tamoxifene, Clomiphene a (Z)-4-(1-(212 dimethy lamino) ethoxy] fenyl] - 2- (4 - isopropy lfenyl) -1butenyl]fenyl-monofosfát.
Triarylenethylény zahrnují sloučeniny, mající vzorec
kde R je bázická etherová skupina vzorce -0CnH2nA, kde n je 2,3 nebo 4 a A je dialkylaminoskupina, kde alkylové skupiny nezávisle obsahují od 1 do 4 atomů uhlíku nebo cyklická struktura vybraná ze skupiny, zahrnující N-piperidinyl, Npyrrolidinyl, N-morfolinyl, a N-hexamethylenimino; každý Rj. je nezávisle vodík, hydroxy, halogen nebo methoxy; a jejich farmaceuticky přijatelné sole a solváty.
I
US patent 4536516 popisuje Tamoxifene, triarylethylen, mající vzorec Ia
a jeho farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami a jeho solváty a popisuje způsoby jeho syntézy.
Podobně US patent 2914563 popisuje triarylethyleny mající vzorec II
R
(II) kde R je bázická etherová skupina vzorce -OCnH2nA, kde n je 2,3 nebo 4 a A je dialkylaminoskupina, kde alkylově skupiny nezávisle obsahují 1 až 4 atomy uhlíku nebo cyklickou strukturu jako je N-piperidinyl, N-pyrrolidinyl nebo Nmorfolinylskupina. Skupina -OCnH2nA je navázána k fenylovému kruhu para k atomu uhlíku navázanému k ethylenové skupině. Každý R1 je nezávisle vodík, hydroxy, halogen nebo methoyxy, X je halogen a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty. Jsou popsány způsoby jejich přípravy.,
V práci Ogawy a spol.supra, jsou popsány triarylethyleny vzorce III o— ch:ch-4-nr2r3
(III)
R5 kde R^ a R3 jsou nezávisle vybrány z vodíku a methylu,
R4 je isopropyl, isopropen-2-yl nebo mono nebo * dihydroxy isopropy1;
R5 je hydroxy nebo fosfát (-OPO3H2) a jejich farmaceuticky řijatelné soli a solváty. Tento článek také popisuje syntézu těchto sloučenin.
Dále US patent 5254594 a EPO 054168 popisují droloxifene, triarylethylen vzorce Illb
Druhá třída sloučenin zahrnuje 2,3-diaryl-2H-1benzopyrany. Tyto sloučeniny jsou popsány v a připraveny podle postupů popsaných v EPO 47Q310A1, a práci, jejímž autorem je Sharma a spol,, J.Med.Chem., 33. 3210, 3216, 3222 (1990), které jsou zde zahrnuty jako odkaz v celém svém rozsahu. Specifické ilustrativní sloučeniny z této třídy zahrnují 2- [4- [2- (1 -piperidinyl)ethoxy] fenýl] - 3- [4hydroxyfenyl]-2H-1-benzopyran; 2- (4- [2-(1piper idinyl) ethoxy] fenyl] - 3 - fenyl-7 -methoxy-2H-1-benzopyran; 2- [4- (2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl] - 3-[4-hydroxyfenyl]-7 hydroxy-2H-1-benzopytan.
EP 470310 Al popisuje benzopyrany vzorce IV
(IV) kde
R6 a R7 jsou stejné nebo rozdílné a znaraenají vodík, hydroxy, Cj/Cjj alkoxy nebo Cj-C^g alkanoyloxy;
R8 je t
-OCH2CH2N or
-och2ch2n
a jejich farmaceuticky přijatelné sole a solváty.
Je zde rovněž popsána syntéza těchto benzopyranů.
Třetí třída těchto sloučenin zahrnuje, l-aminoalkyl-2fenylindolý. Tyto sloučeniny jsou popsány a připraveny podle postupů popsaných Angererem a spol., J.Med.Chem., 33, 2635 (1990) - práce je zde zahrnuta jako odkaz ve svém celku.
l-Aminoalkyl-2 - fenylindoly popsané Angererera a spol., supra, mají vzorec V
Y kde R9 je vodík nebo methyl,
R10 a R11 jsou methoxy nebo hydroxy, m je 4 až 8,
Y je NR12R13, kde R12 a R13 jsou nezávisle vybrána ze skupiny, zahrnující vodík, methyl a ethyl nebo jeden z R12 a R13 je vodík a druhý je benzyl nebo spolu s atomem dusíku tvoří pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinylskupinu a jejich farmaceuticky přijatelné sole a solváty. jsou specificky popsány způsoby přípravy těchto sloučenin nebo jsou uvedeny odkazy na jejich přípravu.
Čtvrtá třída sloučenin zahrnuje 2-fenyl-3aroylbenzo [b] thiofeny; (Z-triarylproperiony) . Tyto sloučeniny jsou popsány a připraveny postupy popsanými v US patentu č. 4133814, US patentu č. 4418068 a Jonesem a spol.,
J.Med.Chem., 27, 1057-1066 (1984), všechny tyto práce jsou zde zahrnuty jako odkazy v celém svém rozsahu. Specifické ilustrativní sloučeniny zahrnují Raloxifene [6-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)benzo[b]thien-3-yl][4-[2-(lpiperidinyl)ethoxy]fenyl]methanon hydrochlorid, dříve keoxifen; a [6-hydroxy-2-(4-hydroxyfeny 1)benzo[b]thien-3 yl] [4-[2- (1-pyrrolidinyl)ethoxy]methanon hydrochlorid.
Yl
Příklady 2-fenyl-3-aroylbenzo[b]thiofenů jsou Cy, které jsou popsány v US patentu 4133814 a mají vzorec VI
kde R16 je vodík, hydroxy, C^-Cs alkoxy; Οχ ^alkanoyloxy, C3 ^cykloalkanoyloxy, (Οχ-Cg alkoxy)alkanoyloxy, substituovaný nebo nesubstituovaný aroyloxy nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aryloxykaxbonyloxy;
R3·7 je vodík, hydroxy, CX-C5 alkoxy, adamantoyloxy, chlor, brom, C^-C|7 alkanoyloxy, C3-C7 cykloalkanoyloxy, (Οχ-Cg alkoxy)-C1-C7 alkanoyloxy, substituovaný nebo nesubstituovaný aryloxykarbonyloxy;
R18 je -O:CH2-CH2-X' -NR19R28.; X' je vazba nebo -CH2-,
R15 a R20 jsou nezávisle alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo spolu s dusíkem, ke kterému jsou připojeny tvoří pyrrolidinyl, piperidinyl, hexamethyleniminyl nebo roorfolinylový kruh a jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinami a jejich solváty.
Způsoby syntézy těchto sloučenin jsou popsány v US patentu 4133814. Raloxifene a jeho příprava jsou popsány v US patentu 4418068.
Pátá třída sloučenin zahrnuje 1-substituované -2-arýldihydronaftaleny. Tyto sloučeniny jsou popsány a připravený podle postupů popsaných v US patentech č. 4400543, 4323707,
4230862 a 3274213, které jsou zde zahrnuty jako odkazy v celém svém rozsahu. Specifické ilustrativní sloučeniny této, třídy zahrnují Nafoxidene a Trioxifene.
Příklady 1-substituovaných-2-aryl-dihydronaftalenu jsou uvedeny v US patentu 4230862, který popisuje sloučeniny vzorce-VT-I--
(VII) kde Z je -CH2-CH2- nebo -CH-CHR16 je vodík, hydroxy nebo C^-Cg-alkoxy; je vodík, hydroxy, Ci-C5alkoxy, C^-Cjacyloxy,*^Cjalkoxykarbonyloxy, benzyloxy, adamantoyloxy, chlor nebo brom,
R18 je CL-C5alkoxy nebo -O-CH2-CH2-NR19R20;a r19 a r20 jsou. nezávisle alkyl s 1 a2 4 atomy uhlíku, nebo tvoří spolu s dusíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny pyrrolidinylový, piperidinylový, hexamethyleniminový nebo morfolinový kruh, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami a jejich solváty.
Způsoby syntézy jsou pro tyto sloučeniny popsány v US patentu Č. 4230362.
Příklady 1-substituovaných-2-aryl-dihydronaftalenů jsou také uvedeny v US patentu 3274213, který, popisuje sloučeniny vzorce Vlil
(VIII) kde R19 a R20 jsou Ci-Cg alkyl nebo tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny 5 až 7členný nasycený heterocyklický radikál' vybraný ze skupiny, zahrnující pyrrolidinyl, 2-methylpyrxolidinyl, 2,2dimethylpyrrolidinyl, piperazinyl, 4-méthylpiperazinyl, 2,4dimethylpiperazinyl, morfolinyl, piperidinyl, 2me.thylpiper idinyl, 3-methylpiperidinyl, hexamethyleniminil, homopiperazinyl a homomorfolinyl, q je 2 až6, p je 1 až 4,
R21 je Ci-Cg alkoxy a jejich farmaceuticky přijatelné sole a solváty.
Jsou zde popsány způsoby jejich přípravy.
Šestá třída sloučenin zahrnuje 2-substituované-3-arylbenzofurany. Tyto sloučeniny jsou popsány a připraveny postupy, které jsou popsány v práci, jejímž autorem je teo a kol., J.Med.Chem., 35', 1330-1339, která je zde zahrnuta jako odkaz v celém svém rozsahu.
2-Substituovaná-3 -aryl-benzofurany popisované Téo-em a kol., J.Med.Chem., 35, 1330-1339, zahrnují ty, které mají vzorec IX
och2ch2r23 kde
X2 je halogen
Y2 je vazba nebo -CH2-,
R22 je vodík nebo methyl, r23 je skupina -NR19R20, kde R19 a R20 jsou nezávisle C1-C4 alkyl nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny tvoří pyrrolidinylový, piperidinylový, hexamethyleniminový nebo morfolinylový kruh a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
Jsou zde tako popsány způsoby jejich přípravy.
Preferovanou třídou sloučenin vhodných pro použití v metodách podle tohoto vynálezu jsou benzothiofeny. Více preferovány jsou benzothiofeny vzorce X
kde
X1 je vazba nebo -CH2-,
R16 je hydroxyl, methoxy, CJ.-C7 alkanoyloxy, C3-C7 cykloalkanoyloxy, (C^-Cg)-CX-C7 alkanoyloxy, substituovaný nebo nesubstituovaný aroyloxy nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aryloxykarbonyloxy;
R17 je vodík, hydroxyl, chlor, brom, methoxy, C2/C7 alkanoyloxy, C3-C7 cykloalkanoyloxy, (C^-Cg)-0^-07 alkanoyloxy, substituovaný nebo nesubstituovaný aroyloxy nebo substituovaný nebo nesubstituovaný aryloxykarbonyloxy; Y1 je heterocyklický kruh vybraný ze skupiny, zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl nebo hexamethyleniminyl a jejich farmaceuticky přijatelné sole a jejich solváty. Zvláště preferován je raloxifene a jeho pyrrolidinylový analog.
V rozsahu vynálezu jsou zahrnuty produkty se solnou formací, výhodně obsahující jednu molekulu kyselého bisfosfonátu a jednu mulekulu bázické sloučeniny z první skupiny. Preferované soli jsou raloxifene/alendronate, raloxifene/pamidronate, raloxifene/risedronate., raloxifene/cykloheptylaminomethyliden bisfosfonát a taloxifene/3-pyrolidenyl-1-hydroxy-propyliden-bisfosfonát.
Sloučeniny použitelné v metodě podle předloženého vynálezu jsou účinné v širokém dávkovém rozmezí. Například dávky sloučenin z první skupiny na den budou normálně v
-rozmezí-od-as-i— Q-,-0-1— do-as-i—-l-QOQ--mg-/kg--tělesné-hmotnosti-.--P-ř-Íléčbě dospělých lidí bude preferováno rozmezí od asi 10 do asi 600 mg/den, v jediné nebo rozdělených dávkách. Množství bisfosfonátu bude v rozmezí 5 mg/den při 400 mg/den. Nicméně bude množství aktuálně podané sloučeniny záviset na rozhodnutí lékaře podle konkrétních podmínek jako je stav, který je léčen, volba podávané sloučeniny, věk, hmotnost a odezva individuálního pacienta, obtížnost pacientových symptomů a volba způsobu podání. Proto není uvedený rozsah dávek omezující pro rozsah vynálezu žádným způsobem. I když se předložené sloučeniny výhodně podávají orálně, mohou být také podávány jinými způsoby jako transdermálně, subkutánně, intranasálně, intramuskulárně a intravenozně.
I když je možno sloučeniny podávat přímo, výhodně se používají ve formě farmaceutických přípravků, obsahujících farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo přísadu a sloučeninu podle vynálezu. Takové přípravky budou obsahovat od asi 0,01 procenta do asi 99 procent sloučenin.
Při výrobě přípravků podle předloženého vynálezu se aktivní složky obvykle smísí s alespoň jedním nosičem, nebo se zředí alespoň jedním nosičem, nebo se uzavřou do nosiče,, který může mít ve formě kapele, sáčku, papíru nebo jiného kontejneru. Jestliže nosič slouží jako ředidlo, může být . topevný, polopevný nebo kapalný materiál, který působí jako vehikulum, přísada nebo medium pro aktivní složku. Přípravky tak mohou být ve formě tablet, granulí, pilulek, prášků, lozengů, sáčků, elixírů, emulzí, roztoků, sirupů, suspenzí, aerosolů (jak v pevném nebo i v kapalném mediu) a měkké a tvrdé Želatinové kapsle.
Příklady vhodných nosičů, ředidel a přísad zahrnují laktosu, dextrosu, sacharozu, sorbitol, mannitol, Škroby, arabskou gumu, fosforečnan vápenatý, algináty, kapalný parafin, křemičitan vápenatý, mikrokrystalickou celulózu, polyvinylpyrrolidon, celulózu, tragant, želatinu, sirup, methylcelulo2u, methyl- a propyl-hydroxybenzoáty, rostlinné oleje jako je olivový olej, injektovatelné organické estery jako je ethyloleát, talek, stearát hořečnatý, voda a, minerální oleje. Přípravky také mohou obsahovat smáčecí činidla, mazací, eraulgační a suspendační činidla, ochranná činidla, sladidla, parfémovací činidla, stabilizační činidla nebo příchutě. Přípravky podle vynálezu mohou být formulovány tak, že poskytují rychlé, udržované nebo , *
zpožděné uvolňování aktivní složky po podání pacientovi při použití postupů v oboru dobře známých.
Pro orální podání mohou být sloučeniny smíseny s nosiči a ředidly a tvarovány do tablet nebo uzavřených želatinových kapslí.
Přípravky jsou výhodně formulovány v jednotkové dávkové formě, taková dávka obsahuje od asi 1 do asi 500 mg, obvykleji od asi 5 do 300 mg aktivní složky. Výraz jednotková dávková forma označuje fyzicky oddělené jednotky vhodné dávky pro lidské subjekty a jiné savce, kde každá jednotka obsahuje předem stanovené množství aktivního materiálu spočtené pro dosažení požadovaného terapeutického účinku, ve spojení se vhodným terapeutickým nosičem, ředidlem nebo přísadou.
Konkrétněji existují tři rozdílné, základní přípravky spadající do tohoto vynálezu.
1) Oddělené, současně podávané dávkové přípravky
Tento přípravek obsahuje každé léčivo odděleně formulované pro parenterální nebo orální podání způsoby dobře známými odborníkům v oboru a je zvláště zmíněn v__ odkazech na každou z citovaných sloučenin. Protože se dva oddělené přípravky podávají současně, každý přípravek, zejména pro orální způsob podání, by měl být barevně označen nebo jinak označen pro rozeznání, aby se vyloučil omyl jak pacienta tak lékaře. Protože cílem tohoto vynálezu je minimalizovat vystavení pacienta vysokým dávkám bisfosfonátů při maximální účinnosti, protokoly pro použití- podle vynálezu by měly stanovit co nejkratší nebo cyklické použití bisfosfonátů a kontinuální používání sloučenin z první skupiny.
2) Směsné přípravky
Jednou cestou pro vyloučení možných omylů a pro dosažení různých sil dvou různých léčiv by mělo být kombinováné dvou účinných složek v jedné směsi ve formách, které jsou v oboru dobře známé. Pacient bere oranžovou tabletu, obsahující např. 50 mg raloxifenu a 25 mg risedronatu, jednou denně, po dva týdny a pak následuje podávání modré tablety s 50 mg raloxifenu.
3) Přípravky, obsahující molární definovanou sůl
Tento přípravek, kde každé léčivo je výhodně protiiontem druhého, by mělo poskytnout sul definovaného' chemického složení. Toto by mělo vést ke konzistenci a homogenitě přípravku a k absorpci bisfosfonátů při orálním podání.
Protože zde existuje nebezpečí vedlejších účinku bisfosfonátové terapie, prodloužené, kontinuální použití bisfosfonátů nemůže být doporučeno, vhodnější bude cyklický režim. Příkladem takového cyklického protokolu v oboru je podání bisfosfonátů při léčbě Pagetovy choroby a specificky při léčbě osteoporosy v práci, “Watts N.B. a spol., The New England J.of Medicine, 323(2), str. 73-79.
I
Za účelem důkladnější ilustrace postupu podle vynálezu jsou poskytovány následující příklady. Tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nejsou míněny jako omezující rozsah vynálezu. Přípravky mohou jako aktivní složky používat jakékoliv ze sloučenin popsaných výše. ‘
Příklady provedení vynálezu
Přípravek 1
Připraví se tvrdé želatinové kapsle za použití následujících složek:
množ.na kapsli | koncentrace hmotn. (%) | |
aktivní složka(yj | 250 mg | 55,0 |
sušený škrob | 220 mg | 43,0 |
stearát hořečnatý. | 10 mg | 2,0 |
46 0 mg | 100,0 | |
Výše uvedené složky | se smísí a plní | do tvrdých |
želatinových kapslí.
Přípravek 2
Kapsle, obsahující každá 20 mg léčiva, se vyrobí následovně:
množ;, na | koncentrace. | |
kapsli | hmotn.(%) | |
aktivní složka(y) | 20 mg | 10,0 |
škrob | 89 mg | 44,5 |
mikrokrystalická celulóza | 89 mg | 44,5 |
stearát hořečnatý | 2 mg | 1,0 |
200 mg | 100,0 |
Aktivní složky, celulóza, škrob a stearát hořečnatý, celulóza a stearát hořečnatý se smísí, protlačí sítem č. 45 mesh US a naplní se do tvrdých žeiatinových kapslí.
Přípravek 3
Kapsle, obsahující každá 100 mg účinné složky (složek) se vyrobí následovně:
množ. na kapsli | koncentra* hmotn.(% | |
aktivní složka (y) | 10 0 mg | 29,0 |
polyoxyethylensorbitan | 50 /tg | 0,02 |
monoleát | ||
škrobový prášek | 250 mg | 71,0 |
250,05 | 100,02 |
Výše uvedené složky se pečlivě smísí a umístí do prázdné želatinové kapsle.
Přípravek 4
Tablety, obsahující každá 10 mg účinné složky (složek) se připraví následovně:
množ. na kapsli | koncentrace hmotn.{%) | |
aktivní složka(y) | 10 mg | 10,0 |
škrob | 45 mg | 45, 0 |
mikrokrystalická | 35 mg | 35, 0 |
celulóza | ||
polyvinylpyrrolidon | 4 mg | 4,0 |
(jako 10% roztok ve vodě) | ||
natr iumkarboxyethylškrob | 4,5 mg | 4,5 |
stearát hořečnatý | 0,5 wg | 0,5 |
talek | 1 mg | 1,0 |
100 mg | 100,0 |
Aktivní složka(y), škrob a celulóza se protlačí sítem č. 45 mesh US a pečlivě se ptomísí. Se vzniklými prášky se smísí roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se pak protře sítem č. 14 mesh US . Takto získané granule se suší při 50-60 °C a protřou sítem č. 18 mesh US Potom se granulím přidá natriumkarboxymethylškrob, stearát hořečnatý a talek, předem protřené sítem č. 60 mesh US, a směs se pak po smísení, slisuje na tabletovacím stroji a získají se tablety o hmotnosti 100 mg.
f ty
Přípravek 5 ?
Za použití dále uvedených složek se připraví tablety:
aktivní složka(y) celulóza mikrokrystalická oxid křemičitý odkouřený kyselina stearová
Složky se smísí 665 mg každá.
Přípravek 6
--mn(:) 2™natabletu
250 mg 400 mg mg mg
665 mg a slisují do formy koncentrace-hmotn. (%)
38,0.
60,0
1,5
0,5
A
100,0 tablet,o hmotnosti
Suspenze, obsahující 5 mg léčiva na 40 ml dávku se připraví následovně:
na 5 ml suspenze aktivní složka(y) 5 mg
natrlumkarboxyme thy1- celulóza | 50 mg |
sirup | 1,25 ml |
roztok kyseliny benzoové | 0,10 ml |
př íchut | q.v. |
barvivo | q.v. do 5 ml |
Léčivo se nechá projít sítem US 45 mesh a smísí se s natriurakarboxymnethylcelulozou a sirupem za vzniku hladké pasty. Přidá se roztok kyseliny benzoové, příchut a barvivo, které se předtím zředily poněkud vodou, za míchání. Přidá se dostatečné množství vody pro získání požadovaného objemu.
Přípravek 7
Připraví se aerosolový roztok, obsahující následující složky.
aktivní složka(y) ethanol propellant 22 (chlordifluoromethan) konc.hmotn.(%) 0,25 29,75 .70,00
100,00
Aktivní sloučenina(y) se smísí s ethanolem a směs. se po Částech přidá k podílu propellantu 22 ochlazenému na 30 °C a přenese se do plnícího zařízení. Požadované množství se pak naplní do ocelového konteineru a zředí se zbývajícím množstvím propellantu.Ke kontejneru se pak připojí ventilové jednotky,
Následující příklad je příkladem přípravy soli mezi bisfosfonátem a sloučeninou ze skupiny 1.
Kombinační sul [2 -(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxybenzo[B]thien-3yl] [4-[2-(1-piperidenyl)ethoxy] fenyl]methanonu a 4-amino-lhydroxybutyl-l,l-bisfosfonátu
2,37 g [2 -(4-hydroxyfenyl)-6-hydroxybenzo [B]thien-3 yl]-4-[2-(4-piperidenyl)ethoxy]fenyl]methanonu (0,005 mol) se rozpustí ve 25 ml EtOH.
-301,36 g 4-amino-l-hydroxybutyl-l,l-bisfosfonátové monosodné soli (0,005 mol) se rozpustí ve 25 ml vody a přidá se 5 ml IN HC1 (0,005 mol). Reakční směs se odpaří na gumovitou pevnou látku, která se znovu rozpustí v 10 ml vody. Tento vodný roztok se pak přidá k EtOH roztoku
-př-i-pr~ave nému-výše-.—Ta t o-r-eakč ní-- smě s- s e-z ahř.ívá~na_par n £lázni jednu hodinu za účelem rozpuštění všech složek.
Reakční směs se odpaří na bílý amorfní prášek a suší se za vakua při teplotě místnosti.
Získá se tak 3,6 g titulní sloučeniny jako bílého amorfního prášku.
MS: m/e = 780 474 309 (M-l) (Raloxifene báze +1) ' (Bis-fosfonát-NaCl +1)
Elementární analýza:
vypočteno 49,21 % C, 5,16 % H, 3,59 %. N nalezeno 41,80 % C, 5,06 % H, 3,57 % N.
Dále byl použit model post-menopauzální osteoporosy,. ve kterém byly stanoveny vlivy různé léčby na hustotu femuru.
Sedmdesát pět dní staré samice krys Sprague Dawley /hmotnost v rozmezí 225 až 275 g) byly získány od Charles
River Laboratories /Portage, MI/. Byly chovány ve skupinách po 3 a dostávaly potravu ad libitum /obsah vápníku přibližně * %/ a vodu. Teplota místnosti byla udržována na 22,2 ±1,7 °C. s minimální vlhkostí vzduchu 40 %. Fotoperioda v místnosti byla 12 hodin světlo a 12 hodin tma.
Po jednom týdnu byly krysy podrobeny bilaterální ovariektomii za anestéze /44 mg/kg Ketamine a 5 mg/kg
-31Xylazine (Butler, Indianopolis, IN) podáno intramuskulárně/, Ošetření vehikulem nebo indikovanou sloučeninou započalo bud v den chirurgického zákroku po odstranění anestéze nebo 35 dnů po zákroku.
Orální dávka byla podávána sondou v 5 ml 1% karboxymethylcelulozy /CMC/.
Tělesná hmotnost byla stanovena v době chirurgického zákroku a každý týden během studie a dávka byla upravována podle změny tělesné hmotnosti. Vehikulem ošetřené ovariektomizované /ovex/ krysy a neovarikektomizované krysy /.intakt/ byly hodnoceny paralelně s každou pokusnou skupinou a sloužily jako negativní a pozitivní kontrola.
Krysy byly ošetřovány denně po 35 dnů {6 krys na ošetřovanou skupinu) a usmrceny dekapitací 36.den. 35-denní Časová perioda byla dostačující pro umožnění maximální, redukce kostní hustoty, měřeno jak popsáno: infra. Po usmrcení byly dělohy vyňaty, odděleny od vnější tkáně a kapalné obsahy byly odstraněny před stanovením vlhké hmotnosti za účelem potvrzení nedostatku estrogenu spojeného s kompletní ovariektomií. Hmotnost dělohy byla běžně snížena na.asi 75 % v odezvě na ovariektomií. Dělohy pak byly umístěny v 10 % neutrálně pufrovaném formalinu pro následující hístologickou analýzu.
Pravé femury byly vyříznuty a skanovány v distální metaphysis proximal od oblasti růstové plotny analýzou zobrazování šedou stupnicí digitalizovaným vývokem rentgenová záření na zobrazovacím systému Nicolet NXR-1200 reál time X-ray. Další zobrazovací analýza byla provedena s NIH Image /1,45/ software. Relativní hustota kosti byla hodnocena na nižším konci šedé stupnice (proto, že je zde nejvyšší hustotní rozsah pro demonstrování aktivity/.
-3 2Jedním z hlavních záměru v IDM použití Raloxifenu.a bis-fosfonátú pro léčbu osteoporosy byl záměr omezení vystavení pacienta potenciálním vedlejším účinkům bisfosfonátů. Byly prováděny další studie, kombinující jiná hormonálně působící léčiva s bisfosfonáty a z nich bylo
----zie-jmé-,—že-Raloxifene~mý—j.edinečný-_pr.o.f.il.,_j.e.s.t.l.iž.e_je_j:aXto____ použit. Dále předložené hodnoty dokládají, že raloxifene, je-li použit v kombinaci s alendronatem, má jiný a přijatelnější profil.
V tabulce 1 byl alendronate /ALN/ kombinován s Provera /syntetický progestin/ a testován na 5-týdením ovex krysím modelu post-,enopauzální osteoporosy. Je zřejmé, že dvě
S dávky Provera /1 a 10 mg/kg/ a ALN 0,1 mg/kg, neposkytly .·*?
ochranu před úbytkem kostní hmoty. Vysoká dávka ALN /1 mg/kg/ poskytla ochranu i když dávka 10 mg/kg provera měla samotná ochranný účinek. Toto je v kontrastu s RAL a ALN /93-11/, kdy nízká dávka RAL /0,1 mg/kg/ a ALN /0,1 mg/kg/ poskytují určitou ochranu před úbytkem kostní hmoty. Při vysokých dávkách jakékoliv ze sloučenin, jsou-li podávány v kombinaci, se jeví, že provera má malý přínos.
V tabulce 2, byl alendronate kombinován s ethinylestradiolem /EE2# syntetický estrogen/ a výsledky byly podobné jako u kombinace raloxifenu a alendronatu, s výjimkou,Že celková ochrana s raloxifenem a alendronatem byla vynikající. Opět se záměrem omezení vystavení alendronatu, EE2 jak při 30 tak 100 /tmg/kg tak alendronatu při 0,1 mg/kg nebylo dosaženo úplné ochrany před ztrátou kostní hmoty, jak je zřejmé z intaktní kontroly. Dávka alendronatu byla zvýšena, aby byla zřejmé hladina aktivity. Naopak v tabulce 3 by pravděpodobně mohlo být dosaženo úplné ochrany raloxifenem v dávce 1 mg/kg a alendronatem při 0,1 mg/kg.
-33Souhinně, každé ze čtyř testovaných Činidel by mohlo dosáhnout stejné úrovně ochrany před ztrátou kostní dřeně v tomto modelu, bylo-li by použito samotné. Alendronate a provera demonstrují alespoň interaktivní účinky. EEj a raloxifene plus alendronate vykazují interaktivní účinky. Nicméně, raloxifen a alendronate v kombinaci demonstrují největší ochranu před ztrátou kostní hmoty s nejnižším vystavením potenciálním nežádoucím vedlejším účinkům alendronatu.
(Je třeba uvést, že z hlediska uvedených biologických dat ®0,l mg/kg alendronatu a 0,1 mg/kg raloxifenu, měla tato kombinace dobrou antiresorpční aktivitu i když, byla každá ze' sloučenin samotná, neaktivní. Molární poměr těchto dvou sloučenin byl v tomto pokuse 1:2 /raloxifene:alendronate/.Je zřejmé, že solná forma s molárním poměrem 1:1 podaná v mírně zvýšené*'dávce . bude. účinná, ztímco dvě sloučeniny podávané odděleně ne.)
-34- | ||||
.....'.... · -_______ „ | ||||
Tabulka j | ||||
*, | rentgenový paprsky-napětí/kontrast | 47KV/4.5C | ||
skupina | dávka | rozsah | ±STD. cyba | |
0-50 | ||||
intaktní | 58.81* | ±7.55 | ||
OVEX kontrola | CDX PO | 19.85 | ±6.27 | |
ALN | 0.lmg/kg PO CDX | 37.47 | ±7.08 | |
ALN | lmg/kg PO CDX | 73.79* | ±7.73 | |
Provera | lmg/kg PO CDX | 30.10 | ±5.61 . | |
• Provera | lQmgmq/kg PO CDX | 64.16* | lil ±6.78 | |
ALN + Provera | 0.lmg/kg + lmg/kg PO CDX | 35.46 | ±4.85 | |
ALN + Provera | 0. lmg/kg. + lOmg/kg PO CDX | 38.89 | ±9.67 | |
ALN +· Provera | lmg/kg + lOmg/kg PO CDX | 100.81* | ±4.43 | |
ALN + Provera | lmg/kg + lOmg/kg PO CĎX | 105.87* | ±2.92. | |
RAL | lmg/kg PO CDX | - 57.67* | ±10.25 | |
ΞΕ2 | ΙΟΟμς/kg PO CDX | 51.29* ' | ±6.07 | |
*:P<=.05, dva koncové Student T na původních údajích |
Tabulka 2 | |||
. rentgenový paprsky-napětí kontrast | 47KV/4.5C | ||
skupina | dávka | rozsah | +STD. chyba |
0-50 | |||
, intaktnx | 84.40* | ±7.70 | |
OVEX kontrola | CDX PO | 34.24 | ±7.53 |
ALN | O.lmg/kg PO CDX | 39.47 | ±2.39 |
ALN | lmg/kg PO CDX | 65.60* | ±3 .71 |
ΞΞ2 | 100u.g/kg PO CDX | 61.09* | ±6.72 |
ΞΕ2 ' | 30ug/kg PO CDX | 50.87 | ±7.89 |
ALN + ΕΞ2 | O.lmg/kg + 30|ig/kg PO CDX | 57.82* | ±5.86 |
ALN + EE2** | O.lmg/kg + 100μg/kg PO CDX | 51.14 | ±11.09 |
ALN' + ΈΕ2 ' | lmg/kg- + 30ug/kg PO' CDX. | 85.93* | +4-.71 |
ALN + EE2 | lmq/kg + ΙΟΟΐΐσ’/kg PO CDX | 97.54* | ±3.37 |
HAL | lmg/kg PO CDX | 80.98* | ±5.25 |
2 | |||
*:?<=.05, £Va koncové Student T na původních údajích | |||
-1/5 smrt |
* | -36- | |||
---------------—-------— | ------ | * --------. — ' ' | ||
Tabulka 3 | ||||
1 | ||||
• | rentgenový paprsky kontrast | 47KV/4.5C | ||
skupina | dávka | rozsah | ±STD. chyba | |
0-60 | ||||
intaktní | 71.72* | ±5.66 | ||
OVEX kontrola | CDX PO | 31.49 | ±7-. 27 | |
ALN | 0.lmg/kg PO CDX | 47.25 | ±6.15 | |
ALN | lmg/kg PO CDX | 78.61* | ±7.26/ | |
RAL | 0.1 mg/kg PO CDX | 36.76 | ±6.36 | |
RAL | lmg/kg PO CDX | 40.37 | ±3.27 | |
RAL + ALN | 0.lmg/kg + 0.lmgkg PO CDX | 59,41* | ±9.12 | |
RAL + ALN | 0.lmg/kg + lmg/kg PO CDX | 104.58* | ±7.97 | |
RAL + ALN | lmg/kg + 0.lmg/kg PO CDX | 67.21* | ±6.77’ | |
RAL + ALN | lmg/kg h- lmg/kg PO CDX | 95.62’ | ±4.02 | |
EE2 | lOOug/kg PO CDX | 62.88* | ±11.34 | |
*:P<=.05, dva koncové Student Z . na původních údajích |
Claims (11)
- PATENTOVÉ MÁ RO K Y1. Použiti první sloučeniny, vybraně z l) I triarylethylenů, 2) 2,3-diaryl-2H-l-benzopyranů, 3) !l-aminoalkyl-2-fenylindolů, 4) 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenú, 5) 1-substituovaných 2-aryldihydronaftalenů a 6) benzofuranů, k výrobě léčiva pro inhibici ztráty kostní dřené, v kombinaci s bisfosfonáty,.a jejich farmaceuticky přijatelnými solemi a solváty.
- 2. Použití první sloučeniny, vybrané z 1) triarylethylenů, 2) 2,3-diaryl-2H-l-benzopyranu, 3) l-aminoalkyl-2-fenylindolů, 4) 2-fenyl-3-aroylbenzothiofenů, 5) 1-substituovaných 2-aryldihydronaftalenů a 6) benzofuranů, k výrobě léčiva pro inhibici ztráty kostní dřeně, v kombinaci s bisfosfonáty, podle nároku 1, kde bisfosfonát je vybrán z alendronatu, pomidronatu, rišedronatu, cykloheptylaminomethylidinbisfosfonátu a 3-pyrolidonyl-l-hydroxypropylidenbisfosfonátu.
- 3. Použiti první sloučeniny, kterou je triarylethylen obecného vzorce I nebo obecného vzorce XI ve kterémR je bazická etherová skupina vzorce -OCnH2nA, kde n představuje číslo 2, 3 nebo 4 a A je dialkylaminoskupina, kde alkylová skupina 3 obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíků, nebo cyklická struktura vybraná z N-piperidinylové, N-pyrrolidinylové skupiny, N-hexamethyleniminoskupiny a N-morfolinylové skupiny, každýR1 znamená nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo methoxyskupinu a ♦X představuje atom halogenu, nebo obecného vzorce III fve kterémR a R jsou vybrány nezávisle na sobé z atomu vodíku a methylu,R4 znamená isopropyl, isopropylen-2-yl nebo mono- nebo dihydroxyisopropyl a cR znamená hydroxyskupinu nebo fosfátový zbytek vzorce-opo3h2, a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty, k výrobě léčiva pro inhibici ztráty kostní dřené, v kombinaci s bisfosfonáty, podle nároku 1.
- 4. Použití první sloučeniny, kterou je 2,3-diaryl-2H-1-benzopyran k výrobě léčiva pro inhibici ztráty kostní dřené, v kombinaci s bisfosfonáty, podle nároku 1.
- 5. Použití první sloučeniny, kterou je 2,3-diaryl-2H- -l-benzopyran obecného vzorce IV.•.iΛ’ c(IV) ve kterém 6 7R a R jsou stejné nebo rozdílné a znamenají atomu vodíku, hydroxyskupinu, C^-C^alkoxyskupinu nebo c2~ci3 -alkoxykarbonylovou skupinu aR3 je -OCH:CH25 a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty, k výrobě léčiva pro inhibici ztráty kostní dřené, v kombinaci ►s bisfosfonáty, podle nároku 1.
- 6. Použití první sloučeniny, kterou je l-aminoalkyl-2-fenylindol obecného vzorce V vve kterém qR znamená atomu vodíku nebo methyl,R10 a R11 znamenají methoxyskupinu nebo hydroxyškupinu, ra představuje číslo 4 až 8,Y znamená skupinu vzorce NR12R13, kde R1·2 a R33 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující vodík, methyl a ethyl nebo jeden z R12 a R13 je atom vodíku a druhý je benzyl, nebo jsou spojeny s atomem dusíku, za vzniku pyrrolidinylo vé, piperidinylové nebo morfilinylové skupiny, a jeho farmaceuticky přijatelné soli asolváty, k výrobě léčiva pro inhibici .ztráty kostní dřené, v kombinaci s bisfosfonáty, podle nároku 1.
- 7. Použití první sloučeniny, kterou je 2-fenyl-3-aroylbenzo[b]thiofen obecného vzorce VI ve kterémR16 znamená atomu vodíku, hydroxyškupinu, C^-C5alkoxy- .-C1-C7alkanóyíoxyskupinu, C3-C7cykloalkanoyloxyskupinu, (.C^-C6alkoxy)-C1-C7alkanoyloxys'kupinu,· substituo- i vanou nebo nesubstituovanou aroyloxyskupínu, substituovanou nebo nesubstituovanou aryloxykarbonyloxysku42 pinu,R17 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, C^-Cgalkoxyskupinu, adamantyloxyskupinu, atom»chloru, atom bromu, Cx-C7alkanoyloxyskupinu, C3-C7cykloalkanoyloxyskupmu, fCx~Cgalkoxy)-Cx-C7alkanoyloxyskupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou aroyloxyskupinu nebo substituovanou nebo nesubstituovanou aryloxykarbonyloxyskupinu,R18 znamená skupinu vzorce -O-CH2-CH2-X'-NR19R20, kde X' představuje vazbu nebo skupinu vzorce -CH2~,R19 a R20 znamenají nezávisle na sobě Cx-C4alkylovou skupinu nebo tvoři s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, pyrrolidinylový, piperidinylový, hexamethylent iminylový nebo morfolinylový kruh, a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty, k výrobě léčiva pro inhibici ztráty kostní dřené, v kombinaci s bisfosfonáty, podle nároku 1.
- 8. Použiti, kde 2-fenyl-3-aroylbenzo[b]thiofenem je [ 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thien-3-yl]-(4-/2-(l-piperidinyl)ethoxy/fenyl]methanon a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty, k výrobě léčiva pro inhibici ztráty kostní dřené, v kombinaci s bisfosfonáty, podle nároku7.
- 9. Použiti, kde 2-fenyl-3-aroylbenzo[b]thiofenem je [ 6-hydroxy-2-{4-hydroxyfenyl)benzo[b]thien-3-yl]-[4-/2-( 1-pyrrolidinyl)ethoxy/fenyl]methanon a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty, k výrobě léčiva pro inhibici ztráty kostní dřené, v kombinaci s bisfosfonáty, podle nároku7.
- 10. Použiti prvni sloučeniny, kterou je 1-substituovaný 2-aryldihydronaftalen obecného vzorce VII ve kterémZ znamená skupinu vzorce nebo -CH=CH-,R16 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo' C^-Cgalkoxyskupinu,R17 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, C-^-Cgalkoxyskupinu, Cj^-Cgacyloxyskupinu, C^-Cgalkoxykarbonyloxyskupinu, benzyloxyskupinu, adamantyloxyskupinu, atom chloru nebo atom bromu,R znamená C^-C5alkoxyskupinu nebo skupinu vzorce-o-ch2-ch2-nr19r20, kde R19 a R20 znamenají nezávisle na sobě C^-C^alkylovou skupinu nebo tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, pyrrolidinylový, piperidinylový, hexamethyleniminový nebo morfilinylový kruh, s tím omezením, že když R17 značí atom vodíku, R16 představuje. atom vodíku, hydroxyskupinu nebo C1-C5alkoxyskupinu a alespoň jeden z R1® a R^7 má jiný význam než je atom vodíku, nebo obecného vzorce VIII ve kterém 19 20R a R znamenají C^-Cgalkylovou skupinu nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoři pětičlenný až sedmičlenný nasycený heterocyklický radikál, vybraný ze skupiny zahrnující pyrrolidinyl,2- methylpyrrolidinyl, 2,2-dimethylpyrrolidinyl, piperazinyl, 4-methylpiperazinyl, 2,4-dimethylpipera zinyl, morfilinyl, piperidinyl., 2-methylpiperidinyl,3- methylpiperidinyl, hexamethylemiminyl, homopiperaz nyl a homomorfolinyl, ►q představuje číslo 2 až 6, p představuje číslo 1 až 4 aR21 znamená C|-Cgalkoxyskupinu, ·;a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty, k výrobě léčiva pro inhibici ztráty kostní dřeně, v kombinaci s bisfosfonáty, podle nároku 7.
- 11- Použití první sloučeniny, kterou je 2-substituovaný 3-arylbenzofuran obecného vzorce IX ve kterém .X2 znamená atom halogenu,Y2 znamená vazbu nebo skupinu vzorce -CH2“,R představuje atom vodíku nebo methyl aR23 znamená skupinu vzorce -NR19R20, kde R39 a R20 znamenají nezávisle na sobé C^-C^alkylovou skupinu nebo tvoři s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, pyrrolidinylový, piperidinylový, hexamethylenirainylový nebo morfolinylový kruh, a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty, k výrobě léčiva pro inhibici ztráty kostní dřené, v kombinaci s bisfosfonáty, podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US27936394A | 1994-07-22 | 1994-07-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ189195A3 true CZ189195A3 (en) | 1996-06-12 |
Family
ID=23068631
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ951891A CZ189195A3 (en) | 1994-07-22 | 1995-07-20 | The use of a compound being selected from a group containing (1) triarylethylenes, (2) 2-diaryl-2h-1-benzopyrans, (3) 1-aminoalkyl-2-phenylindoles, (4) 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes, (5) 1-substituted-2-aryldihydronaphthalenes and (6) benzofurans for preparing a medicament inhibiting loss of marrow |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20010051636A1 (cs) |
EP (1) | EP0693285B1 (cs) |
JP (1) | JPH0840911A (cs) |
KR (1) | KR960003726A (cs) |
CN (1) | CN1079671C (cs) |
AT (1) | ATE212846T1 (cs) |
AU (1) | AU693235B2 (cs) |
BR (1) | BR9503406A (cs) |
CA (1) | CA2154414A1 (cs) |
CZ (1) | CZ189195A3 (cs) |
DE (1) | DE69525291T2 (cs) |
DK (1) | DK0693285T3 (cs) |
ES (1) | ES2168336T3 (cs) |
HU (1) | HUT72754A (cs) |
IL (1) | IL114683A (cs) |
NO (1) | NO308194B1 (cs) |
NZ (1) | NZ272608A (cs) |
PL (1) | PL181304B1 (cs) |
PT (1) | PT693285E (cs) |
RU (1) | RU2149631C1 (cs) |
TW (1) | TW398975B (cs) |
UA (1) | UA41909C2 (cs) |
ZA (1) | ZA956029B (cs) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2206422A1 (en) * | 1994-11-29 | 1996-06-06 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of using triaryl-ethylene derivatives in the treatment and prevention of osteoporosis |
AU712711B2 (en) * | 1994-11-29 | 1999-11-11 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of using triaryl-ethylene derivatives in the treatment and prevention of osteoporosis |
EP0722727A1 (en) * | 1995-01-20 | 1996-07-24 | Eli Lilly And Company | Benzofuran derivatives for inhibiting uterine fibroid disease |
US5554600A (en) * | 1995-01-20 | 1996-09-10 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting endometriosis |
US5512583A (en) * | 1995-01-30 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Methods of decreasing serum calcium levels |
US6479517B1 (en) * | 1995-02-28 | 2002-11-12 | Eli Lilly And Company | Phosphorous-containing benzothiophenes |
US5616571A (en) * | 1995-06-06 | 1997-04-01 | Merck & Co., Inc. | Bisphosphonates prevent bone loss associated with immunosuppressive therapy |
US5958969A (en) * | 1996-10-10 | 1999-09-28 | Eli Lilly And Company | Benzo b!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods |
GB2324726A (en) * | 1997-05-01 | 1998-11-04 | Merck & Co Inc | Combination Therapy for the Treatment of Osteoporosis |
US7005428B1 (en) | 1998-06-11 | 2006-02-28 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
US6465445B1 (en) | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
EP1307206A2 (en) * | 2000-07-19 | 2003-05-07 | Eli Lilly And Company | Method for enhancing bone mineral density gain by administration of raloxifene |
BRPI0116865B8 (pt) | 2001-01-23 | 2021-05-25 | Gador Sa | composição compreendendo bisfosfonatos para prevenção e/ou tratamento de doenças metabólicas dos ossos, processo para preparar tal composição e uso desta |
TR200300510A2 (tr) * | 2003-04-18 | 2004-11-22 | Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret A.�. | Dağılan alendronat mikropartikül formülasyonu |
PT1663182E (pt) * | 2003-09-12 | 2013-03-14 | Amgen Inc | Formulação de dissolução rápida de cinacalcet hcl |
KR100557086B1 (ko) * | 2003-11-14 | 2006-03-03 | 한미약품 주식회사 | 랄록시펜과 비스포스포네이트의 상호 염 |
EP1715872A1 (en) * | 2004-02-19 | 2006-11-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Improved therapy using a combination of raloxifene and alendronate |
FR2875807B1 (fr) | 2004-09-30 | 2006-11-17 | Servier Lab | Forme cristalline alpha du ranelate de strontium, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
CN1304401C (zh) * | 2004-12-28 | 2007-03-14 | 浙江工业大学 | 一种阿伦膦酸的制备方法 |
CN102886045A (zh) | 2005-02-03 | 2013-01-23 | 综合医院公司 | 治疗吉非替尼耐药性癌症的方法 |
EP1942937A1 (en) | 2005-11-04 | 2008-07-16 | Wyeth | Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272 |
US8022216B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
PL2310011T3 (pl) | 2008-06-17 | 2013-12-31 | Wyeth Llc | Kombinacje przeciwnowotworowe zawierające HKI-272 i vinorelbine |
SG10202102855RA (en) | 2008-08-04 | 2021-05-28 | Wyeth Llc | Antineoplastic combinations of 4-anilino-3-cyanoquinolines and capecitabine |
MX356593B (es) | 2009-04-06 | 2018-06-05 | Wyeth Llc | Régimen de tratamiento que utiliza neratinib para cáncer de mama. |
MX2012014431A (es) | 2010-06-10 | 2013-02-26 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Modulares del receptor de estrogenos y usos de los mismos. |
WO2013090829A1 (en) | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Aragon Pharmaceuticals, Inc. | Estrogen receptor modulators and uses thereof |
WO2017153998A1 (en) * | 2016-03-10 | 2017-09-14 | Enzymotec Ltd. | Lipid compositions and uses thereof |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2914563A (en) | 1957-08-06 | 1959-11-24 | Wm S Merrell Co | Therapeutic composition |
US3274213A (en) | 1961-09-05 | 1966-09-20 | Upjohn Co | Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes |
BE637389A (cs) | 1962-09-13 | |||
US4230862A (en) | 1975-10-28 | 1980-10-28 | Eli Lilly And Company | Antifertility compounds |
US4323707A (en) | 1975-10-28 | 1982-04-06 | Eli Lilly And Company | Antifertility compounds |
US4133814A (en) | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
US4400543A (en) | 1975-10-28 | 1983-08-23 | Eli Lilly And Company | 3-Phenyl-4-benzoyl-1,2-dihydronaphthalenes |
DE3046719C2 (de) | 1980-12-11 | 1983-02-17 | Klinge Pharma GmbH, 8000 München | 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
US4418068A (en) | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
US5139786A (en) | 1989-07-07 | 1992-08-18 | Ciba-Geigy Corporation | Topical formulations |
EP0416689B1 (en) | 1989-09-06 | 1995-11-29 | Merck & Co. Inc. | Acyloxymethyl esters of bisphosphonic acids as bone resorption inhibitors |
DE69023906T2 (de) | 1990-08-09 | 1996-04-11 | Council Scient Ind Res | Benzopyrane und Verfahren zu deren Herstellung. |
JPH04312526A (ja) | 1991-04-09 | 1992-11-04 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 骨疾患治療剤 |
JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
CA2151240A1 (en) * | 1992-12-23 | 1994-07-07 | Donna T. Whiteford | Biophosphonate/estrogen therapy for treating and preventing bone loss |
US5591753A (en) * | 1994-01-28 | 1997-01-07 | Eli Lilly And Company | Combination treatment for osteoporosis |
-
1995
- 1995-07-19 UA UA95073400A patent/UA41909C2/uk unknown
- 1995-07-19 NZ NZ272608A patent/NZ272608A/xx active IP Right Revival
- 1995-07-19 PL PL95309693A patent/PL181304B1/pl unknown
- 1995-07-19 TW TW084107488A patent/TW398975B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-07-19 ZA ZA956029A patent/ZA956029B/xx unknown
- 1995-07-20 RU RU95114385A patent/RU2149631C1/ru active
- 1995-07-20 IL IL11468395A patent/IL114683A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-07-20 CZ CZ951891A patent/CZ189195A3/cs unknown
- 1995-07-20 HU HU9502193A patent/HUT72754A/hu unknown
- 1995-07-20 DK DK95305083T patent/DK0693285T3/da active
- 1995-07-20 KR KR1019950021267A patent/KR960003726A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-07-20 NO NO952890A patent/NO308194B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-07-20 AU AU27112/95A patent/AU693235B2/en not_active Ceased
- 1995-07-20 DE DE69525291T patent/DE69525291T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-20 AT AT95305083T patent/ATE212846T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-20 EP EP95305083A patent/EP0693285B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-20 PT PT95305083T patent/PT693285E/pt unknown
- 1995-07-20 ES ES95305083T patent/ES2168336T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-21 CN CN95108916A patent/CN1079671C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-21 BR BR9503406A patent/BR9503406A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-07-21 CA CA002154414A patent/CA2154414A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-21 JP JP7185512A patent/JPH0840911A/ja not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-03-08 US US09/520,737 patent/US20010051636A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69525291D1 (de) | 2002-03-21 |
DE69525291T2 (de) | 2002-09-19 |
AU2711295A (en) | 1996-02-01 |
JPH0840911A (ja) | 1996-02-13 |
BR9503406A (pt) | 1996-02-27 |
UA41909C2 (uk) | 2001-10-15 |
PL309693A1 (en) | 1996-02-05 |
EP0693285A3 (en) | 1998-05-06 |
PT693285E (pt) | 2002-06-28 |
NO952890L (no) | 1996-01-23 |
CN1079671C (zh) | 2002-02-27 |
IL114683A (en) | 2001-06-14 |
ZA956029B (en) | 1997-01-20 |
EP0693285B1 (en) | 2002-02-06 |
KR960003726A (ko) | 1996-02-23 |
TW398975B (en) | 2000-07-21 |
NO308194B1 (no) | 2000-08-14 |
ATE212846T1 (de) | 2002-02-15 |
AU693235B2 (en) | 1998-06-25 |
HU9502193D0 (en) | 1995-09-28 |
US20010051636A1 (en) | 2001-12-13 |
NZ272608A (en) | 2000-05-26 |
NO952890D0 (no) | 1995-07-20 |
DK0693285T3 (da) | 2002-05-27 |
RU2149631C1 (ru) | 2000-05-27 |
ES2168336T3 (es) | 2002-06-16 |
IL114683A0 (en) | 1995-11-27 |
CA2154414A1 (en) | 1996-01-23 |
EP0693285A2 (en) | 1996-01-24 |
CN1119940A (zh) | 1996-04-10 |
PL181304B1 (pl) | 2001-07-31 |
HUT72754A (en) | 1996-05-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ189195A3 (en) | The use of a compound being selected from a group containing (1) triarylethylenes, (2) 2-diaryl-2h-1-benzopyrans, (3) 1-aminoalkyl-2-phenylindoles, (4) 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes, (5) 1-substituted-2-aryldihydronaphthalenes and (6) benzofurans for preparing a medicament inhibiting loss of marrow | |
RU2104697C1 (ru) | Применение бензотиофенов для профилактики и лечения остеопороза и фармацевтическая композиция на их основе | |
RU2100024C1 (ru) | Применение 2-фенил-3-ароилбензотиефенов, их солей или сольватов для ингибирования потерь костной ткани, фармацевтическая композиция, содержащая 2-фенил-3-ароилбензотиефены, и их соли или сольваты | |
JP2001253827A (ja) | 骨粗鬆症を治療するための組成物および方法 | |
PT652005E (pt) | Metodo para inibicao da endometriose | |
AU692490B2 (en) | Methods of inhibiting dysfunctional uterine bleeding | |
NZ530113A (en) | Method for inhibiting bone resorption in a unit dosage form | |
JPH07188015A (ja) | 子宮線維症を抑制する方法 | |
ES2227654T3 (es) | Compuestos de naftilo, composiciones y procedimientos. | |
US5545661A (en) | Methods for inhibiting bone loss with bis-pyrone oxovanadium compounds | |
US5547685A (en) | Methods for inhibiting bone loss with vanadyl sulfate | |
JPH08225445A (ja) | 骨損失を抑制する方法 | |
CA2412373A1 (en) | Method for enhancing bone mineral density gain | |
US20030216358A1 (en) | Method for enhancing bone mineral density gain | |
HUT76855A (en) | Use of benzotiophene derivatives for production pharmaceutical compositions useful for bone healing and fracture repair | |
JP2004026715A (ja) | 骨粗鬆症・骨減少症治療剤 | |
MXPA01001699A (en) | Compositions and methods for treating osteoporosis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |