JPH08225445A - 骨損失を抑制する方法 - Google Patents

骨損失を抑制する方法

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JPH08225445A
JPH08225445A JP7299784A JP29978495A JPH08225445A JP H08225445 A JPH08225445 A JP H08225445A JP 7299784 A JP7299784 A JP 7299784A JP 29978495 A JP29978495 A JP 29978495A JP H08225445 A JPH08225445 A JP H08225445A
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ring
hydrogen
alkyl
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JP7299784A
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Timothy A Grese
ティモシー・アラン・グリース
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 骨損失を抑制するために有用である新規な化
合物を提供する。 【解決手段】 下記式Ｉ： ［式中、Ｒ1はＨ又は６〜８個の介在原子によりＢ環か
らＬを遠ざける２価部分、Ｒ2はＨ、飽和又は不飽和鎖
など、Ｒ3は存在しないか、Ｈ、飽和又は不飽和鎖な
ど、Ｒ4はＨ又は低級アルキル、Ｒ5及びＲ6はＨ、ヒド
ロキシなど、Ｌは−ＣＯＮ＜又は−Ｎ＜、Ｂ環中の点線
は場合により結合を示す］で示される化合物またはその
薬学的に許容し得る塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】骨損失の機構は完全には理解
されていないが、骨損失障害は新しい健康的な骨の形成
と古い骨の再吸収における不均衡から生じ、骨組織の正
味の損失へと進む。この骨損失は、骨のミネラル含量お
よびタンパク質マトリックス成分の両方の減少を伴う。
結局、このような骨損失は、優勢的に、大腿骨ならびに
前腕の骨および脊柱の骨折率の増加に帰着する。これら
骨折は次々に、全般的な罹患率の増加、身長および可動
性の著しい損失、ならびに多くの場合において、合併症
から生じる死亡率の増加に帰着する。
【０００２】
【従来の技術】骨損失は、閉経後の女性、子宮摘出術を
受けた患者、コルチコステロイドの長期投与を受けてい
るかまたは受けた患者、クッシング症候群に罹患してい
る患者、および生殖器発育不全を有する患者を含む、広
範囲の対象に起こる。また、骨の修復または補充の必要
性は、骨の骨折、非癒合、欠損、人工器官移植等の場合
において局所的に生じる。さらに、該必要性はまた、骨
粗鬆症、変形性関節症、パジェット病、骨軟化症、骨石
灰脱失症、多発性骨髄腫、および他の形態の癌等におけ
るような全身性骨疾患の場合において生じる。
【０００３】哺乳動物において骨損失を抑制するが、取
るに足らない副作用を有するかまたは副作用のない、有
効な医薬物質の必要性が不幸にも存在する。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、骨損失を抑
制する量の、式Ｉ：
【０００５】
【化５】 ［式中、Ｒ1は−Ｈであるか、または６〜８個の介在原
子によりＢ環からＬを遠ざける２価部分であり；Ｒ2は
−Ｈであるか、または水素、１〜５個の炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和鎖、５
〜７個の炭素原子を有する置換もしくは非置換シクロア
ルキル基、Ｒ3およびＬを結合して複素環式５〜７員環
を形成する２価部分、ならびに前述のもののハロ置換誘
導体からなる群から選択され；Ｒ3は存在しないか、ま
たは水素、１〜５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状の飽和もしくは不飽和鎖、Ｒ2およびＬを結合
して複素環式５〜７員環を形成する置換もしくは非置換
２価部分、ならびに前述のもののハロ置換誘導体からな
る群から選択され；Ｒ4は水素または低級アルキルであ
り；Ｒ5およびＲ6は各々独立して、水素、ヒドロキシ、
またはインビボでヒドロキシに変換される部分であり；
Ｌは−ＣＯＮ＜または−Ｎ＜であり；そしてＢ環中の点
線は場合により結合である。］
【０００６】で示される化合物またはその薬学的に許容
し得る塩を、治療を必要とする哺乳動物に投与すること
を含んでなる、骨損失を抑制するための方法を提供す
る。
【０００７】さらに本発明は、骨損失を抑制する量の、
式II：
【０００８】
【化６】 ［式中、Ｑは式：
【０００９】
【化７】
【００１０】を有する部分であり；Ｒ1は存在しない
か、または６〜８個の介在原子によりＢ環からＬを遠ざ
ける２価部分であり；Ｒ2は存在しないか、または水
素、１〜５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状の飽和もしくは不飽和鎖、５〜７個の炭素原子を有す
る置換もしくは非置換シクロアルキル基、Ｒ3およびＬ
を結合して複素環式５〜７員環を形成する２価部分、な
らびに前述のもののハロ置換誘導体からなる群から選択
され；Ｒ3は存在しないか、または水素、１〜５個の炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは
不飽和鎖、Ｒ2およびＬを結合して複素環式５〜７員環
を形成する置換または非置換の２価部分、ならびに前述
のもののハロ置換誘導体からなる群から選択され；Ｌは
−ＣＯＮ＜または−Ｎ＜であり；Ｂは−Ｏ−、−Ｓ−、
−ＣＨ2−フェニル−Ｏ−、−フェニル−Ｏ−、または
−ベンジル−Ｏ−であり；Ｒ7は存在しないか、または
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン、直鎖状もしくは分
枝鎖状アルケニレン、フェニレン、および前述のものの
フルオロ置換類似体からなる群から選択され；Ｇは、少
なくとも１個の窒素原子を有する置換もしくは非置換複
素環式環をＬと共に形成する部分であるか、または水
素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、ハロ(低級)アルキル、シア
ノ(低級)アルキル、カルボキシ(低級)アルキル、(低級)
アルコキシカルボニル(低級)アルキル、(Ｃ6〜Ｃ10)ア
リール、(Ｃ7〜Ｃ11)アリールアルキル、ジ(低級)アル
キルアミノ(低級)アルキル、および前述のもののフルオ
ロ置換類似体からなる群から選択され；Ｒ4は水素また
は低級アルキルであり；Ｒ5およびＲ6は各々独立して、
水素、ヒドロキシ、またはインビボでヒドロキシに変換
される部分であり；Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、
−ＮＨ−；または−Ｎ(ＣＨ3)−であり；そしてＢ環中
の点線は場合により結合である。］
【００１１】で示される化合物またはその薬学的に許容
し得る塩を、治療を必要とする哺乳動物に投与すること
を含んでなる、骨損失を抑制するための方法を提供す
る。
【００１２】本発明は、骨損失を抑制する量の、式Ｉ：
【００１３】
【化８】 ［式中、Ｒ1は−Ｈであるか、または６〜８個の介在原
子によりＢ環からＬを遠ざける２価部分であり；Ｒ2は
−Ｈであるか、または水素、１〜５個の炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和鎖、５
〜７個の炭素原子を有する置換もしくは非置換シクロア
ルキル基、Ｒ3およびＬを結合して複素環式５〜７員環
を形成する２価部分、ならびに前述のもののハロ置換誘
導体からなる群から選択され；Ｒ3は存在しないか、ま
たは水素、１〜５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状の飽和もしくは不飽和鎖、Ｒ2およびＬを結合
して複素環式５〜７員環を形成する置換もしくは非置換
２価部分、ならびに前述のもののハロ置換誘導体からな
る群から選択され；Ｒ4は水素または低級アルキルであ
り；Ｒ5およびＲ6は各々独立して、水素、ヒドロキシ、
またはインビボでヒドロキシに変換される部分であり；
Ｌは−ＣＯＮ＜または−Ｎ＜であり；そしてＢ環中の点
線は場合により結合である。］
【００１４】で示される化合物もしくはその薬学的に許
容し得る塩、または式II：
【００１５】
【化９】 ［式中、Ｑは式：
【００１６】
【化１０】
【００１７】を有する部分であり；Ｒ1は存在しない
か、または６〜８個の介在原子によりＢ環からＬを遠ざ
ける２価部分であり；Ｒ2は存在しないか、または水
素、１〜５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状の飽和もしくは不飽和鎖、５〜７個の炭素原子を有す
る置換もしくは非置換シクロアルキル基、Ｒ3およびＬ
を結合して複素環式５〜７員環を形成する２価部分、な
らびに前述のもののハロ置換誘導体からなる群から選択
され；Ｒ3は存在しないか、または水素、１〜５個の炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは
不飽和鎖、Ｒ2およびＬを結合して複素環式５〜７員環
を形成する置換または非置換の２価部分、ならびに前述
のもののハロ置換誘導体からなる群から選択され；Ｌは
−ＣＯＮ＜または−Ｎ＜であり；Ｂは−Ｏ−、−Ｓ−、
−ＣＨ2−フェニル−Ｏ−、−フェニル−Ｏ−、または
−ベンジル−Ｏ−であり；Ｒ7は存在しないか、または
直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン、直鎖状もしくは分
枝鎖状アルケニレン、フェニレン、および前述のものの
フルオロ置換類似体からなる群から選択され；Ｇは、少
なくとも１個の窒素原子を有する置換もしくは非置換複
素環式環をＬと共に形成する部分であるか、または水
素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、ハロ(低級)アルキル、シア
ノ(低級)アルキル、カルボキシ(低級)アルキル、(低級)
アルコキシカルボニル(低級)アルキル、(Ｃ6〜Ｃ10)ア
リール、(Ｃ7〜Ｃ11)アリールアルキル、ジ(低級)アル
キルアミノ(低級)アルキル、および前述のもののフルオ
ロ置換類似体からなる群から選択され；Ｒ4は水素また
は低級アルキルであり；Ｒ5およびＲ6は各々独立して、
水素、ヒドロキシ、またはインビボでヒドロキシに変換
される部分であり；Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−、
−ＮＨ−；または−Ｎ(ＣＨ3)−であり；そしてＢ環中
の点線は場合により結合である。］
【００１８】で示される化合物もしくはその薬学的に許
容し得る塩を、哺乳動物に投与することを含んでなる、
骨損失を抑制するための方法に関する。
【００１９】
【課題を解決するための手段】本発明は、式Ｉおよび式
IIの化合物が骨損失を抑制するために有用であるという
発見に関する。骨損失を抑制する量の式Ｉもしくは式II
の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、動物、好
ましくはヒトに投与することによって、本発明により提
供される処置法を実施することができる。該方法には医
療的処置および／または予防的処置の両方が適宜含まれ
る。一般に、式Ｉまたは式IIの化合物を通常の賦形剤、
希釈剤もしくは担体と共に製剤化し、カプセル中に入れ
るかもしくは錠剤に圧縮するか、または経口投与、もし
くは筋肉内あるいは静脈内経路によって投与するのに好
都合なように、エリキシルもしくは溶液として製剤化す
る。また、該化合物を経皮的に投与してもよい。
【００２０】本発明の方法にはまた、式Ｉまたは式IIの
化合物をエストロゲンと共に、独立してかまたは組み合
わせてのいずれかで投与することも含まれる。明細書中
に用いる用語「エストロゲン」は、１７β−エストラジ
オールであると一般に信じられている自然作用性分子の
活性スペクトルに近似する任意の化合物を指す。該化合
物の例には、エストリオール、エストロン、エチニルエ
ストラジオール、ＰremarinR［天然源から単離された、
コンジュゲートしたエストロゲンの市販品（Ａyest）］
等が含まれる。
【００２１】本発明の方法において用いる全化合物を、
ＰＣＴ出願ＷＯ第９３／１０７４１号に詳述された方法
のような、確立された方法または類似した方法に従って
調製することができる。特定の置換基の反応官能性に適
応させるのに、これらの方法の改変が必要であるかもし
れない。このような改変は、当業者にとって明白である
かまたは彼らによって容易に確認されるであろう。
【００２２】好ましい式Ｉの化合物は、Ｌが−Ｎ＜であ
り、Ｒ2がＲ3およびＬと結合して複素環式５〜７員環
（特にピペリジノ）を形成する化合物である。
【００２３】好ましい式IIの化合物は、Ｒ1が−Ｈであ
り；Ｒ4が低級アルキルであり；Ｂが−フェニル−Ｏ−
または−ＣＨ2−ベンジル−Ｏ−であり；Ｒ7が(ＣＨ2)2
であり；Ｚが−ＣＨ2−であり；Ｂ環中の点線が結合で
あり；Ｑが式：
【００２４】
【化１１】Ｒ1−Ｂ−Ｒ7−Ｌ−Ｇ
【００２５】を有する部分であり；Ｌが−Ｎ＜であり；
そしてＧが、Ｌと一緒に複素環式環（特にピペリジノ）
を形成する部分である化合物である。これらのうち、Ｒ
4がメチルであり、Ｒ5が−Ｈであり、そしてＲ6がヒド
ロキシである式IIの化合物が特に好ましい。
【００２６】他の好ましい式IIの化合物には、Ｒ1が−
(ＣＨ2)6−であり；Ｂ環中の点線が結合であり；Ｑは
式：
【００２７】
【化１２】
【００２８】を有する部分であり；Ｌが−Ｎ＜であり；
Ｒ2がＲ3およびＬと結合して複素環式５〜７員環（特に
ピペリジノ）を形成し；Ｒ4が低級アルキルであり；そ
してＺが−Ｏ−である化合物が含まれる。これらのう
ち、Ｒ4がメチルであり、Ｒ5およびＲ6がヒドロキシで
ある式IIの化合物が特に好ましい。
【００２９】本発明の方法に用いる式Ｉおよび式IIの化
合物は、様々な有機および無機の酸および塩基と薬学的
に許容し得る酸および塩基付加塩を形成することがで
き、薬化学において用いられることの多い生理学的に許
容し得る塩を包含する。このような塩もまた本発明の一
部を構成する。このような塩を形成するのに用いられる
典型的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸などが含まれる。ま
た、有機酸、例えば、脂肪族モノおよびジカルボン酸、
フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸および
ヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香
族スルホン酸から誘導された塩を使用してもよい。例え
ば、このような薬学的に許容し得る塩には、以下に挙げ
る塩が含まれる：酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオ
ロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸
塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキ
シ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸
塩、o−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息
香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒ
ドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−
１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化
物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グ
リコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リン
ゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロ
ン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イ
ソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テ
ラフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水
素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸
塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチ
ル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫
酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、次亜硫酸
塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモ
フェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、
エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸
塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸
塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスル
ホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等。
【００３０】典型的には、薬学的に許容し得る酸付加塩
を、式Ｉまたは式IIの化合物を等モル量または過剰量の
酸と反応させることによって形成する。普通、反応物質
を相互溶媒、例えば、ジエチルエーテルまたはベンゼン
中で混合する。普通、塩は約１時間から１０日以内に溶
液から沈殿し、濾過によって単離され得るか、または常
法によって溶媒を除去することができる。
【００３１】塩の形成に一般に用いる塩基には、水酸化
アンモニウム、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸
化物、炭酸塩および重炭酸塩、ならびに脂肪族および芳
香族アミン、脂肪族ジアミンおよびヒドロキシアルキル
アミンが含まれる。付加塩の調製の際に特に有用な塩基
には、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナト
リウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルア
ミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、およ
びエタノールアミンが含まれる。
【００３２】一般に、薬学的に許容し得る塩は、これら
を誘導する化合物に比べて高い可溶性を有し、従って、
液剤またはエマルジョンのような製剤に調製しやすいこ
とが多い。
【００３３】医薬製剤は当分野で既知の方法によって製
造することができる。例えば、式Ｉまたは式IIは化合物
を、単独でかまたはエストロゲンとの組合せのいずれか
で、通常の賦形剤、希釈剤、または担体と製剤化し、錠
剤、カプセル、懸濁液、粉末等に成形することができ
る。このような製剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担
体の例には以下のものが含まれる：デンプン、砂糖、マ
ンニトール、およびケイ酸誘導体のような充填剤および
増量剤；カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロ
ース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニ
ルピロリドンのような結合剤；グリセロールのような湿
潤剤；寒天、炭酸カルシウム、および重炭酸ナトリウム
のような崩壊剤；パラフィンのような溶解遅延剤；四級
アンモニウム化合物のような吸収促進剤；セチルアルコ
ール、モノステアリン酸グリセロールのような界面活性
剤；カオリンおよびベントナイトのような吸着担体；な
らびにタルク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシ
ウム、および固体ポリエチルグリコールのような潤滑
剤。
【００３４】また、式Ｉおよび式IIの化合物を、好都合
な経口投与のためにエリキシルもしくは溶液として、ま
たは非経口投与（例えば、筋肉内、皮下もしくは静脈内
経路による）に適した溶液として、単独でかまたはエス
トロゲンとの組合せでかのいずれかで製剤化することが
できる。さらに、本化合物を徐放性投与形態等として、
単独でかまたはエストロゲンとの組合せでかのいずれか
で製剤化することができる。本製剤が、恐らくは作用期
間にわたって腸管の特定部分のみにかまたは優先的に活
性成分を放出するよう、本製剤を構成することができ
る。被覆、包被、および保護マトリックスを、例えば、
重合物質またはワックスから調製することができる。
【００３５】本発明に従い、骨損失を抑制するのに必要
とされる式Ｉまたは式IIの化合物の特定の投与量は、症
状の重度、投与経路、および関連因子に依存するであろ
う。ヒトにおいて、一般に許容されかつ有効な１日投与
量は、約０.１〜１０００mgであり、より典型的には約
５０〜６００mgであるだろう。このような投与量を、１
日につき１〜約３回、または有効に骨損失を抑制するの
に必要ならさらに多数回、患者に投与するであろう。
【００３６】エストロゲンもまた投与するなら、エスト
ロゲンの一般に許容されかつ有効な１日投与量は、約
０.０１〜４.０mgであり、より典型的には約０.１〜２.
０mgであるだろう。これら投与量もまた、１日につき１
〜約３回、または必要ならさらに多数回、患者に投与す
る。
【００３７】
【実施例】本発明の目的のために、以下に典型的経口投
与形態を挙げる。これら製剤例において、「活性成分」
は式Ｉまたは式IIの化合物を意味する。カプセル 製剤例１ ：以下を用いて硬ゼラチンカプセルを調製す
る：
【表１】 成 分 量（mg/カプセル） 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン（ＮＦ） ０〜６５０ 流動デンプン粉末 ０〜６５０ 液体シリコン（３５０センチストークス） ０〜１５ 各成分を配合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通
し、硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００３８】錠剤 製剤例１の成分を配合し、圧縮して、錠剤を成形するこ
とができる。別法として、各々０.１〜１０００mgの活
性成分を含有する錠剤を、以下のように調製する：製剤例２ ：
【表２】 成 分 量（mg/錠剤） 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン ４５ セルロース（微結晶） ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッ
シュＵ.Ｓ.ふるいに通し、完全に混合する。ポリビニル
ピロリドン溶液を得られた粉末と混合し、次いでこれを
Ｎo.１４メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。このようにして
得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥させ、Ｎo.１８メッ
シュＵ.Ｓ.ふるいに通す。カルボキシメチルデンプンナ
トリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを、
予めＮo.６０Ｕ.Ｓ.ふるいに通し、次いでこれを該顆粒
に加え、混合した後、打錠機で圧縮して錠剤を得る。
【００３９】懸濁液 各々、５ml用量につき０.１〜１０００mgの薬物を含有
する懸濁液を、以下のように調製する：製剤例３ ：
【表３】 成 分 量（量/５ml） 活性成分 ０.１〜１０００ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ mg 安息香酸溶液 ０.１０ ml 香料 適 量 着色料 適 量 純水 合計５mlになる量 薬物をＮｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、カルボ
キシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合
して、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香
料および着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら加え
る。次いで、十分量の水を加えて必要な容量を得る。
【００４０】製剤例４：組合せカプセルＩ
【表４】 成 分 量（mg/カプセル） 活性成分 ５０ Ｐremarin １ Ａvicel（pＨ１０１） ５０ Ｓtarch １５００ １１７.５０ シリコン油 ２ Ｔween ８０ ０.５０ Ｃab−Ｏ−Ｓil ０.２５
【００４１】製剤例５：組合せカプセルII
【表５】 成 分 量（mg/カプセル） 活性成分 ５０ Ｎorethylnodrel ５ Ａvicel（pＨ１０１） ８２.５０ Ｓtarch １５００ ９０ シリコン油 ２ Ｔween ８０ ０.５０
【００４２】製剤例６：組合せ錠剤
【表６】 成 分 量（mg/カプセル） 活性成分 ５０ Ｐremarin １ コーンスターチ（ＮＦ） ５０ Ｐovidone（Ｋ２９−３２） ６ Ａvicel（pＨ１０１） ４１.５０ Ａvicel（pＨ１０２） １３６.５０ Ｃrospovidone ＸＬ１０ ２.５０ ステアリン酸マグネシウム ０.５０ Ｃab−Ｏ−Ｓil ０.５０
【００４３】以下の非制限的試験例によって、本発明の
方法を説明する。試験方法 ６カ月齢の雌性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄawleyラット（２７
５〜３５０gの体重範囲；Ｈarlan Ｓprague Ｄawley，
Ｉndianapolis，ＩＮ）をこれらの研究で用いる。売主
によって卵巣摘出（または対照のためにsham外科手術）
が行なわれる。この動物を手術の次の日に輸送し、手提
げ金網篭に収容する。最小相対湿度（４０％）で、室温
を２２.２±１.７℃に維持する。室内の光周期は１２時
間明転および１２時間暗転で、明転開始が０６００であ
る。この動物は、食物（Ｔeklad diet, ＴＤ８９２２
２、０.５％カルシウム、０.４％リン；Ｍadison，Ｗ
Ｉ）および水を任意に摂取する。実験操作に先立って、
この動物をこれら条件に１日順応させる。
【００４４】試験化合物を２０％β−シクロデキストリ
ン（ＣＤＸ）中に懸濁する。２０％ＣＤＸを対照ビヒク
ルとして用いる。また、１７α−エチニル−エストラジ
オール（Ｓigma Ｃhemical Ｃo., Ｓt. Ｌouis，ＭＯか
ら入手）を２０％ＣＤＸに溶解し、これら研究の内部標
準として用いる。
【００４５】予防研究のために、卵巣摘出後の３日目、
試験化合物の投与を開始する。治療研究のために、卵巣
摘出術の約２０〜３５日後、試験化合物の投与を開始す
る。２０％ＣＤＸ、式Ｉまたは式IIの化合物（０.１〜
１０mg/kg）、および／または１７α−エチニル−エス
トラジオール（１００μg/kg）の経口栄養を３５日間続
けて毎日与える。最終投与に次ぐ夜に、この動物を絶食
させる。次の朝、この動物をＫetasetRおよびＲompunR
の混合物（各々６７および６.７mg/kg）で麻酔し、心臓
穿刺によって血液試料（３ml）を得る。次いで、この動
物を二酸化炭素で窒息させ、体重および子宮重量を記録
する。その後のＸ線評価のため、各動物から左大腿骨を
取り出し、清潔にし、冷凍する。
【００４６】大腿骨の末梢末端に、Ｎorland ＮＸＲ−
１２００ Ｘ線機を用いて、ボルテージ４７kＶおよびコ
ントラスト４.５でＸ線をあてる。デジタル化Ｘ線像を
マッキントッシュ・コンピューター・ステーションに直
接移し、ＵltimageRソフトウェア・プログラムを用いて
Ｘ線走査の像分析を行なう。灰色基準の０〜６０の範囲
にわたって、増殖プレートに最も近い興味対象の標準領
域におけるピクセル（pixels）の総数を測定することに
より定量する。
【００４７】実験群は６〜８匹のラットからなる。対照
および処理ラットについてのデータを相違の１点分析
（ＡＮＯＶＡ）によって比較する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＤＤ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＤＤ 31/565 31/565 // Ｃ０７Ｄ 215/12 Ｃ０７Ｄ 215/12 217/12 217/12 311/34 311/34 335/06 335/06

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性成分として、式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ1は−Ｈであるか、または６〜８個の介在原
    子によりＢ環からＬを遠ざける２価部分であり；Ｒ2は
    −Ｈであるか、または水素、１〜５個の炭素原子を有す
    る直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和鎖、５
    〜７個の炭素原子を有する置換もしくは非置換シクロア
    ルキル基、Ｒ3およびＬを結合して複素環式５〜７員環
    を形成する２価部分、ならびに前述のもののハロ置換誘
    導体からなる群から選択され；Ｒ3は存在しないか、ま
    たは水素、１〜５個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
    分枝鎖状の飽和もしくは不飽和鎖、Ｒ2およびＬを結合
    して複素環式５〜７員環を形成する置換もしくは非置換
    ２価部分、ならびに前述のもののハロ置換誘導体からな
    る群から選択され；Ｒ4は水素または低級アルキルであ
    り；Ｒ5およびＲ6は各々独立して、水素、ヒドロキシ、
    またはインビボでヒドロキシに変換される部分であり；
    Ｌは−ＣＯＮ＜または−Ｎ＜であり；そしてＢ環中の点
    線は場合により結合である。］で示される化合物または
    その薬学的に許容し得る塩、および場合によりエストロ
    ゲンを含有する、骨損失を抑制する製剤。
  2. 【請求項２】 活性成分として、式II： 【化２】 ［式中、Ｑは式： 【化３】 を有する部分であり；Ｒ1は存在しないか、または６〜
    ８個の介在原子によりＢ環からＬを遠ざける２価部分で
    あり；Ｒ2は存在しないか、または水素、１〜５個の炭
    素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは
    不飽和鎖、５〜７個の炭素原子を有する置換もしくは非
    置換シクロアルキル基、Ｒ3およびＬを結合して複素環
    式５〜７員環を形成する２価部分、ならびに前述のもの
    のハロ置換誘導体からなる群から選択され；Ｒ3は存在
    しないか、または水素、１〜５個の炭素原子を有する直
    鎖状もしくは分枝鎖状の飽和もしくは不飽和鎖、Ｒ2お
    よびＬを結合して複素環式５〜７員環を形成する２価部
    分、ならびに前述のもののハロ置換誘導体からなる群か
    ら選択され；Ｌは−ＣＯＮ＜または−Ｎ＜であり；Ｂは
    −Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ2−フェニル−Ｏ−、−フェニ
    ル−Ｏ−、または−ベンジル−Ｏ−であり；Ｒ7は存在
    しないか、または直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン、
    直鎖状もしくは分枝鎖状アルケニレン、フェニレン、お
    よび前述のもののフルオロ置換類似体からなる群から選
    択され；Ｇは、少なくとも１個の窒素原子を有する置換
    もしくは非置換複素環式環をＬと共に形成する部分であ
    るか、または水素、低級アルキル、低級アルケニル、低
    級アルキニル、(Ｃ3〜Ｃ7)シクロアルキル、ハロ(低級)
    アルキル、シアノ(低級)アルキル、カルボキシ(低級)ア
    ルキル、(低級)アルコキシカルボニル(低級)アルキル、
    (Ｃ6〜Ｃ10)アリール、(Ｃ7〜Ｃ11)アリールアルキル、
    ジ(低級)アルキルアミノ(低級)アルキル、および前述の
    もののフルオロ置換類似体からなる群から選択され；Ｒ
    4は水素または低級アルキルであり；Ｒ5およびＲ6は各
    々独立して、水素、ヒドロキシ、またはインビボでヒド
    ロキシに変換される部分であり；Ｚは−Ｏ−、−Ｓ−、
    −ＣＨ2−、−ＮＨ−；または−Ｎ(ＣＨ3)−であり；そ
    してＢ環中の点線は場合により結合である。］で示され
    る化合物またはその薬学的に許容し得る塩、および場合
    によりエストロゲンを含有する、骨損失を抑制する製
    剤。
  3. 【請求項３】 Ｑが式： 【化４】 −Ｒ1−Ｂ−Ｒ7−Ｌ−Ｇ ［式中、Ｒ1はＨであり、Ｂは−フェニル−Ｏ−または
    −ＣＨ2−ベンジル−Ｏであり、Ｒ7は(−ＣＨ2−)2であ
    り、Ｌは−Ｎ＜であり、そしてＧはＬと共にピペリジノ
    を形成する部分である］を有する部分であり；Ｒ4がメ
    チルであり；Ｒ5が−Ｈであり；Ｒ6がヒドロキシであ
    り；そしてＺが−ＣＨ2−である請求項２に記載の製
    剤。
JP7299784A 1994-11-18 1995-11-17 骨損失を抑制する方法 Withdrawn JPH08225445A (ja)

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