JPH07304674A - タモキシフェンおよびタモキシフェン類似体の子宮刺激作用を最小限にするための方法 - Google Patents
タモキシフェンおよびタモキシフェン類似体の子宮刺激作用を最小限にするための方法Info
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- JPH07304674A JPH07304674A JP7108494A JP10849495A JPH07304674A JP H07304674 A JPH07304674 A JP H07304674A JP 7108494 A JP7108494 A JP 7108494A JP 10849495 A JP10849495 A JP 10849495A JP H07304674 A JPH07304674 A JP H07304674A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規医薬組成物を提供する。
【構成】 式Ｉ：
【化１】
で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もし
くは溶媒和物を、式II： 【化２】 で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩と同
時にかまたは連続して、乳癌の治療または予防を必要と
する女性に投与することからなる、式IIで示される非ス
テロイド系の抗エストロゲン化合物の子宮刺激作用を最
小限にする方法。
くは溶媒和物を、式II： 【化２】 で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩と同
時にかまたは連続して、乳癌の治療または予防を必要と
する女性に投与することからなる、式IIで示される非ス
テロイド系の抗エストロゲン化合物の子宮刺激作用を最
小限にする方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】構造式：
【化５】 で示されるタモキシフェン（１−ｐ−β−ジメチルアミ
ノエトキシフェニル−トランス−１,２−ジフェニルブ
タン−１−エン）は、哺乳動物の乳癌の治療および予防
に有用である抗エストロゲン化合物として周知である
［The Merk Index、第11版、1430 (1989)を参照］。タ
モキシフェンは乳癌の治療／予防にかなり有効である
が、タモキシフェン患者に有害であり得る、ある種の子
宮刺激作用を誘発することが知られている。故に、タモ
キシフェンが与える抗腫瘍性効果に影響せず、有害な子
宮刺激作用を最小限にするかまたは排除する医薬物質が
利用できるなら、それは有益なことであろう。
ノエトキシフェニル−トランス−１,２−ジフェニルブ
タン−１−エン）は、哺乳動物の乳癌の治療および予防
に有用である抗エストロゲン化合物として周知である
［The Merk Index、第11版、1430 (1989)を参照］。タ
モキシフェンは乳癌の治療／予防にかなり有効である
が、タモキシフェン患者に有害であり得る、ある種の子
宮刺激作用を誘発することが知られている。故に、タモ
キシフェンが与える抗腫瘍性効果に影響せず、有害な子
宮刺激作用を最小限にするかまたは排除する医薬物質が
利用できるなら、それは有益なことであろう。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明は、幾
つかの既知の核調節ベンゾチオフェン医薬物質の同時ま
たは連続投与によって、タモキシフェンおよび幾つかの
タモキシフェン類似体の子宮刺激作用を最小限にする方
法を提供する。また、医薬組成物も提供する。
つかの既知の核調節ベンゾチオフェン医薬物質の同時ま
たは連続投与によって、タモキシフェンおよび幾つかの
タモキシフェン類似体の子宮刺激作用を最小限にする方
法を提供する。また、医薬組成物も提供する。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明は、乳癌の治療ま
たは予防を必要とする女性に、式Ｉ：
たは予防を必要とする女性に、式Ｉ：
【化６】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａr（式中、
Ａrは置換されていることもあるフェニルである）であ
り；そしてＲ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、
およびピペリジノからなる群から選択される］で示され
る化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒
和物および、式II：
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａr（式中、
Ａrは置換されていることもあるフェニルである）であ
り；そしてＲ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、
およびピペリジノからなる群から選択される］で示され
る化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒
和物および、式II：
【化７】 [式中、Ｒ4はＨもしくは低級アルキル基であり、Ｒ5は
低級アルキル基であるか、またはＲ4およびＲ5は隣接し
た窒素原子と共に結合して複素環基を形成しており；Ｒ
6はＨまたは低級アルキル基であり；Ｒ7はＨ、ハロ、Ｏ
Ｈ、低級アルキル基であるか、または隣接したベンゼン
環と共にナフチル基を形成するブタ−１,３−ジエニル
基であり；Ｒ8はＨまたはＯＨであり；そしてｎは２で
ある］で示される化合物またはその薬学的に許容し得る
塩を同時にまたは連続して投与することからなる、式II
で示される非ステロイド系の抗エストロゲン化合物の子
宮刺激作用を最小限にするための方法を提供する。ま
た、薬学的に許容し得る担体、賦形剤、または希釈剤と
共に、式ＩおよびIIの化合物を含有する医薬組成物を提
供する。
低級アルキル基であるか、またはＲ4およびＲ5は隣接し
た窒素原子と共に結合して複素環基を形成しており；Ｒ
6はＨまたは低級アルキル基であり；Ｒ7はＨ、ハロ、Ｏ
Ｈ、低級アルキル基であるか、または隣接したベンゼン
環と共にナフチル基を形成するブタ−１,３−ジエニル
基であり；Ｒ8はＨまたはＯＨであり；そしてｎは２で
ある］で示される化合物またはその薬学的に許容し得る
塩を同時にまたは連続して投与することからなる、式II
で示される非ステロイド系の抗エストロゲン化合物の子
宮刺激作用を最小限にするための方法を提供する。ま
た、薬学的に許容し得る担体、賦形剤、または希釈剤と
共に、式ＩおよびIIの化合物を含有する医薬組成物を提
供する。
【０００４】本発明は、２−フェニル−３−アロイルベ
ンゾチオフェン類（ベンゾチオフェン類；式Ｉの化合
物）の選択群が、式IIで示される非ステロイド系の抗エ
ストロゲン化合物の子宮刺激作用を最小限にするのに有
用であるという発見に関する。式ＩおよびIIは以下に示
すとおりである：式Ｉ：
ンゾチオフェン類（ベンゾチオフェン類；式Ｉの化合
物）の選択群が、式IIで示される非ステロイド系の抗エ
ストロゲン化合物の子宮刺激作用を最小限にするのに有
用であるという発見に関する。式ＩおよびIIは以下に示
すとおりである：式Ｉ：
【化８】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａr（式中、
Ａrは所望により置換フェニルである）であり；そして
Ｒ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およびピペ
リジノからなる群から選択される］またはその薬学的に
許容し得る塩もしくは溶媒和物；および式II：
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａr（式中、
Ａrは所望により置換フェニルである）であり；そして
Ｒ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およびピペ
リジノからなる群から選択される］またはその薬学的に
許容し得る塩もしくは溶媒和物；および式II：
【化９】 [式中、Ｒ4はＨもしくは低級アルキル基であり、Ｒ5は
低級アルキル基であるか、またはＲ4およびＲ5は隣接し
た窒素原子と共に結合して複素環基を形成しており；Ｒ
6はＨまたは低級アルキル基であり；Ｒ7はＨ、ハロ、Ｏ
Ｈ、低級アルキル基であるか、または隣接したベンゼン
環と共にナフチル基を形成するブタ−１,３−ジエニル
基であり；Ｒ8はＨまたはＯＨであり；そしてｎは２で
ある］またはその薬学的に許容し得る塩。
低級アルキル基であるか、またはＲ4およびＲ5は隣接し
た窒素原子と共に結合して複素環基を形成しており；Ｒ
6はＨまたは低級アルキル基であり；Ｒ7はＨ、ハロ、Ｏ
Ｈ、低級アルキル基であるか、または隣接したベンゼン
環と共にナフチル基を形成するブタ−１,３−ジエニル
基であり；Ｒ8はＨまたはＯＨであり；そしてｎは２で
ある］またはその薬学的に許容し得る塩。
【０００５】式ＩおよびIIで用いた説明のための化学用
語はそれらの通常の意味をもつ。例えば、用語「ハロ」
はブロモ、クロロ、フルオロ、およびヨードを包含す
る。用語「低級アルキル」または「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」
は、炭素原子１〜４個の直鎖および分枝鎖状の脂肪族基
（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、およびtert−ブ
チル）を指す。さらに、用語「置換フェニル」は、Ｃ1
〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、ヒドロキシ、ニ
トロ、クロロ、フルオロ、またはトリ(クロロあるいは
フルオロ)メチルからなる群から選択された１または２
個の置換基を有するフェニル分子を指す。最後に、用語
「Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ」は、炭素原子１〜４個の直鎖お
よび分枝鎖状の脂肪族エーテル基（例えば、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキ
シ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、およびtert−ブト
キシ）を包含する。
語はそれらの通常の意味をもつ。例えば、用語「ハロ」
はブロモ、クロロ、フルオロ、およびヨードを包含す
る。用語「低級アルキル」または「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」
は、炭素原子１〜４個の直鎖および分枝鎖状の脂肪族基
（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、およびtert−ブ
チル）を指す。さらに、用語「置換フェニル」は、Ｃ1
〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、ヒドロキシ、ニ
トロ、クロロ、フルオロ、またはトリ(クロロあるいは
フルオロ)メチルからなる群から選択された１または２
個の置換基を有するフェニル分子を指す。最後に、用語
「Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ」は、炭素原子１〜４個の直鎖お
よび分枝鎖状の脂肪族エーテル基（例えば、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキ
シ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、およびtert−ブト
キシ）を包含する。
【０００６】ラロキシフェン（Ｒ1およびＲ3が各々水素
であり、かつＲ2が１−ピペリジニルである式Ｉの化合
物の塩酸塩）は核調節分子である。ラロキシフェンはエ
ストロゲン受容体に結合することが示されており、子宮
組織およびエストロゲン依存性乳癌を活性化するエスト
ロゲンの能力を封じるため、抗エストロゲン活性を有す
ると最初に証明された。確かに、ラロキシフェンは一部
の細胞においてエストロゲンの作用を妨げるが、他の細
胞型においては、エストロゲンが活性化するのと同じ遺
伝子を活性化し、同じ薬理作用を発揮する（例えば、骨
粗鬆症を誘発するエストロゲン欠乏の予防、血清コレス
テロールの低減）。この結果、ラロキシフェンは混合し
たアゴニスト−アンタゴニストの性質をもつ組織選択性
抗エストロゲンとして言及されている。普通、ラロキシ
フェンおよびエストロゲンは同じ受容体を利用および競
合するが、この２つの物質を投与する際の薬理学的結果
は容易に予測できず、互いに異なる。
であり、かつＲ2が１−ピペリジニルである式Ｉの化合
物の塩酸塩）は核調節分子である。ラロキシフェンはエ
ストロゲン受容体に結合することが示されており、子宮
組織およびエストロゲン依存性乳癌を活性化するエスト
ロゲンの能力を封じるため、抗エストロゲン活性を有す
ると最初に証明された。確かに、ラロキシフェンは一部
の細胞においてエストロゲンの作用を妨げるが、他の細
胞型においては、エストロゲンが活性化するのと同じ遺
伝子を活性化し、同じ薬理作用を発揮する（例えば、骨
粗鬆症を誘発するエストロゲン欠乏の予防、血清コレス
テロールの低減）。この結果、ラロキシフェンは混合し
たアゴニスト−アンタゴニストの性質をもつ組織選択性
抗エストロゲンとして言及されている。普通、ラロキシ
フェンおよびエストロゲンは同じ受容体を利用および競
合するが、この２つの物質を投与する際の薬理学的結果
は容易に予測できず、互いに異なる。
【０００７】本発明の方法において用いる式Ｉの化合物
および医薬組成物を、確立された方法、例えば、米国特
許Ｎo.4,133,814、4,418,068、および4,380,635に記載
の方法（各記載事項は本明細書の一部を構成する）に従
って調製することができる。
および医薬組成物を、確立された方法、例えば、米国特
許Ｎo.4,133,814、4,418,068、および4,380,635に記載
の方法（各記載事項は本明細書の一部を構成する）に従
って調製することができる。
【０００８】式Ｉの化合物は、多種多様の有機および無
機の酸および塩基と薬学的に許容し得る酸および塩基付
加塩を形成し、薬化学において用いられることの多い生
理学的に許容し得る塩を包含する。このような塩もまた
本発明の一部を構成する。このような塩を形成するのに
用いられる典型的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸などが含ま
れる。また、有機酸、例えば、脂肪族モノおよびジカル
ボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン
酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族お
よび芳香族スルホン酸から誘導された塩を使用してもよ
い。例えば、このような薬学的に許容し得る塩には、以
下に挙げる塩が含まれる：酢酸塩、フェニル酢酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、
安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、
ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安
息香酸塩、o−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２
−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、
β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキ
シン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、
塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、蟻酸塩、フマル酸
塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸
塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸
塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン
酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル
酸塩、テラフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リ
ン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオ
ール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、
サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸
塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、次亜
硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブ
ロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホ
ン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩など。
好ましい塩は塩酸塩である。
機の酸および塩基と薬学的に許容し得る酸および塩基付
加塩を形成し、薬化学において用いられることの多い生
理学的に許容し得る塩を包含する。このような塩もまた
本発明の一部を構成する。このような塩を形成するのに
用いられる典型的な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸などが含ま
れる。また、有機酸、例えば、脂肪族モノおよびジカル
ボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン
酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族お
よび芳香族スルホン酸から誘導された塩を使用してもよ
い。例えば、このような薬学的に許容し得る塩には、以
下に挙げる塩が含まれる：酢酸塩、フェニル酢酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、
安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、
ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安
息香酸塩、o−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２
−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、
β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキ
シン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、
塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、蟻酸塩、フマル酸
塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸
塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸
塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン
酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル
酸塩、テラフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リ
ン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオ
ール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、
サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸
塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、次亜
硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブ
ロモフェニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホ
ン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩など。
好ましい塩は塩酸塩である。
【０００９】通例、薬学的に許容し得る酸付加塩を、式
Ｉの化合物を等モル量または過剰量の酸と反応させるこ
とによって形成する。普通、反応物質を相互溶媒、例え
ば、ジエチルエーテルまたはベンゼン中で混合する。普
通、塩は約１時間から１０日以内に溶液から沈殿し、濾
過によって単離され得るか、または常法によって溶媒を
除去することができる。
Ｉの化合物を等モル量または過剰量の酸と反応させるこ
とによって形成する。普通、反応物質を相互溶媒、例え
ば、ジエチルエーテルまたはベンゼン中で混合する。普
通、塩は約１時間から１０日以内に溶液から沈殿し、濾
過によって単離され得るか、または常法によって溶媒を
除去することができる。
【００１０】塩の形成に一般に用いる塩基には、水酸化
アンモニウム、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸
化物、炭酸塩、ならびに脂肪族および第一級、第二級、
および第三級アミン、脂肪族ジアミンが含まれる。付加
塩の調製の際に特に有用な塩基には、水酸化アンモニウ
ム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エ
チレンジアミン、およびシクロヘキシルアミンが含まれ
る。
アンモニウム、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸
化物、炭酸塩、ならびに脂肪族および第一級、第二級、
および第三級アミン、脂肪族ジアミンが含まれる。付加
塩の調製の際に特に有用な塩基には、水酸化アンモニウ
ム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エ
チレンジアミン、およびシクロヘキシルアミンが含まれ
る。
【００１１】普通、薬学的に許容し得る塩および溶媒和
物は、これらを誘導する化合物に比べて高い可溶性を有
し、従って、液剤または乳剤のような製剤に調製しやす
いことが多い。
物は、これらを誘導する化合物に比べて高い可溶性を有
し、従って、液剤または乳剤のような製剤に調製しやす
いことが多い。
【００１２】本発明の方法および本発明の医薬組成物に
おいて用いる式IIの化合物を、確立された方法、例え
ば、米国特許Ｎo.4,623,600に記載の方法（この記載事
項は本明細書の一部を構成する）によって調製する。式
IIの化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩を、上記の方
法によって調製する。
おいて用いる式IIの化合物を、確立された方法、例え
ば、米国特許Ｎo.4,623,600に記載の方法（この記載事
項は本明細書の一部を構成する）によって調製する。式
IIの化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩を、上記の方
法によって調製する。
【００１３】Ｒ4およびＲ5が各々メチルであり、Ｒ6が
エチルであり、Ｒ7およびＲ8が各々Ｈであり、そしてｎ
が２である、好ましい式IIの化合物は、タモキシフェン
として当分野で知られている。タモキシフェンおよびそ
の式IIの類似体は抗エストロゲン化合物であり、タモキ
シフェンは女性の乳癌の治療のために主に用いられてい
る。この周知の活性に加えて、タモキシフェンは潜在的
に生命を脅かし得る幾つかの副作用（特に、子宮内膜
癌）の原因となり得ることもまた当分野でよく認識され
ている［例えば、Fisher,B.ら、JNCI, 86(7)：527-537
(1994)を参照］。
エチルであり、Ｒ7およびＲ8が各々Ｈであり、そしてｎ
が２である、好ましい式IIの化合物は、タモキシフェン
として当分野で知られている。タモキシフェンおよびそ
の式IIの類似体は抗エストロゲン化合物であり、タモキ
シフェンは女性の乳癌の治療のために主に用いられてい
る。この周知の活性に加えて、タモキシフェンは潜在的
に生命を脅かし得る幾つかの副作用（特に、子宮内膜
癌）の原因となり得ることもまた当分野でよく認識され
ている［例えば、Fisher,B.ら、JNCI, 86(7)：527-537
(1994)を参照］。
【００１４】本発明の態様の１つは、乳癌の治療または
予防のために式IIの化合物の投与を受けている女性に、
式Ｉの化合物（特に、ラロキシフェン）を投与すること
によって、式IIで示される非ステロイド系の抗エストロ
ゲン化合物（特に、タモキシフェン）の子宮刺激作用を
最小限にする方法を提供する。これに関連して、「子宮
刺激作用」とは子宮上皮細胞の増殖を意味し、女性に対
するタモキシフェン投与の副作用であり得ることが多
い。この子宮刺激作用は、あたかも子宮内膜癌に直接伴
うかのように見える。
予防のために式IIの化合物の投与を受けている女性に、
式Ｉの化合物（特に、ラロキシフェン）を投与すること
によって、式IIで示される非ステロイド系の抗エストロ
ゲン化合物（特に、タモキシフェン）の子宮刺激作用を
最小限にする方法を提供する。これに関連して、「子宮
刺激作用」とは子宮上皮細胞の増殖を意味し、女性に対
するタモキシフェン投与の副作用であり得ることが多
い。この子宮刺激作用は、あたかも子宮内膜癌に直接伴
うかのように見える。
【００１５】式Ｉの化合物（特に、ラロキシフェン）の
投与は、同時または連続して投与した式IIの化合物（特
に、タモキシフェン）の子宮刺激作用を、乳癌に対する
式IIの化合物の効能に影響を及ぼすことなく、最小限に
する。用語「最小限にする」、またはその派生語は、子
宮上皮細胞に対するタモキシフェンが誘導する子宮刺激
作用の部分的または完全な抑制を包含する。
投与は、同時または連続して投与した式IIの化合物（特
に、タモキシフェン）の子宮刺激作用を、乳癌に対する
式IIの化合物の効能に影響を及ぼすことなく、最小限に
する。用語「最小限にする」、またはその派生語は、子
宮上皮細胞に対するタモキシフェンが誘導する子宮刺激
作用の部分的または完全な抑制を包含する。
【００１６】ヒトの乳癌の治療のために、タモキシフェ
ンは単独でか、または他の化学療法剤および／または放
射線療法と組み合わせて、外科手術の補助薬として、投
与されることができ、またはある種の状況において、化
学抑制／化学予防物質として用いることも考慮されてい
るであろう。これらの投与法の各々が種々の程度の子宮
栄養副作用の危険を示すため、式Ｉの化合物を、式IIの
化合物の投与と同時に投与すべきか、または連続して投
与すべきかどうかを、診察する医師が決定するのが最も
適当である。
ンは単独でか、または他の化学療法剤および／または放
射線療法と組み合わせて、外科手術の補助薬として、投
与されることができ、またはある種の状況において、化
学抑制／化学予防物質として用いることも考慮されてい
るであろう。これらの投与法の各々が種々の程度の子宮
栄養副作用の危険を示すため、式Ｉの化合物を、式IIの
化合物の投与と同時に投与すべきか、または連続して投
与すべきかどうかを、診察する医師が決定するのが最も
適当である。
【００１７】連続して投与する際、式ＩおよびIIの化合
物の医薬製剤を当分野の常法の１つにより既知である方
法によって調製する。同時に投与する際、式ＩおよびII
の化合物を上述の既知の方法によって医薬製剤に調製
し、別個のものとして投与することができる。別法とし
て、これらを混合して、薬学的に許容し得る担体、賦形
剤、または希釈剤と共に、式ＩおよびIIの化合物（特
に、ラロキシフェンおよびタモキシフェン）の各々有効
量を含有する、本発明の組成物を形成する。
物の医薬製剤を当分野の常法の１つにより既知である方
法によって調製する。同時に投与する際、式ＩおよびII
の化合物を上述の既知の方法によって医薬製剤に調製
し、別個のものとして投与することができる。別法とし
て、これらを混合して、薬学的に許容し得る担体、賦形
剤、または希釈剤と共に、式ＩおよびIIの化合物（特
に、ラロキシフェンおよびタモキシフェン）の各々有効
量を含有する、本発明の組成物を形成する。
【００１８】本明細書中に用いる用語「有効量」は、特
定の医学症候の治療処置を与えるのに十分な活性化合物
の投与量を意味する。本明細書中に用いる用語「活性化
合物」は、式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容し
得る塩もしくは溶媒和物、および／または式IIの化合
物、あるいはその薬学的に許容し得る塩を指す。
定の医学症候の治療処置を与えるのに十分な活性化合物
の投与量を意味する。本明細書中に用いる用語「活性化
合物」は、式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容し
得る塩もしくは溶媒和物、および／または式IIの化合
物、あるいはその薬学的に許容し得る塩を指す。
【００１９】特定の症候の治療処置のために、式IIの化
合物と共にかまたはなしで、式Ｉの化合物を投与しても
よく、または非経口、経皮、直腸、鼻孔、静脈内投与、
あるいは好ましくは経口投与のための単位投与量形態の
医薬組成物に調合し、製剤化することができる。このよ
うな医薬組成物は当分野で周知の方法によって調製し、
式Ｉの化合物から成り、所望により式IIの化合物を含有
する。本発明の組成物の調製において、通常、活性成分
を担体と混合するか、または担体で希釈するか、または
カプセル、サシェ、紙、あるいは他の容器の形態をとる
担体内に封入するであろう。担体が希釈剤として働く
時、この担体は固体、半固体、または液体物質であって
よく、活性成分に対して佐剤、賦形剤、または媒質とし
て作用する。従って、本組成物は錠剤、丸剤、粉末、ロ
ゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、乳剤、溶液、シ
ロップ、懸濁液、軟および硬ゼラチンカプセル、滅菌注
射溶液、ならびに無菌包装粉末の形態をとり得る。
合物と共にかまたはなしで、式Ｉの化合物を投与しても
よく、または非経口、経皮、直腸、鼻孔、静脈内投与、
あるいは好ましくは経口投与のための単位投与量形態の
医薬組成物に調合し、製剤化することができる。このよ
うな医薬組成物は当分野で周知の方法によって調製し、
式Ｉの化合物から成り、所望により式IIの化合物を含有
する。本発明の組成物の調製において、通常、活性成分
を担体と混合するか、または担体で希釈するか、または
カプセル、サシェ、紙、あるいは他の容器の形態をとる
担体内に封入するであろう。担体が希釈剤として働く
時、この担体は固体、半固体、または液体物質であって
よく、活性成分に対して佐剤、賦形剤、または媒質とし
て作用する。従って、本組成物は錠剤、丸剤、粉末、ロ
ゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、乳剤、溶液、シ
ロップ、懸濁液、軟および硬ゼラチンカプセル、滅菌注
射溶液、ならびに無菌包装粉末の形態をとり得る。
【００２０】さらに、本組成物の化合物（特に、式Ｉの
化合物）は徐放性投与形態等の製剤によく適している。
この製剤は活性成分を、専ら、または好ましくは特定の
生理学的部位において、恐らく一定期間かけて放出する
と解釈することができる。被膜、エンベロープ、および
保護マトリックスを、例えば、重合物質またはワックス
から調製してもよい。
化合物）は徐放性投与形態等の製剤によく適している。
この製剤は活性成分を、専ら、または好ましくは特定の
生理学的部位において、恐らく一定期間かけて放出する
と解釈することができる。被膜、エンベロープ、および
保護マトリックスを、例えば、重合物質またはワックス
から調製してもよい。
【００２１】適当な担体、賦形剤、および希釈剤の幾つ
かの例には、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビト
ール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸
カルシウムアルギン酸塩、ケイ酸カルシウム、微結晶セ
ルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、トラガ
カント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、ヒド
ロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステア
リン酸マグネシウム、水、および鉱油が含まれる。さら
に、本組成物は潤滑剤、湿潤剤、乳化剤、および懸濁
剤、保存料、甘味料、または香料を含有することができ
る。当分野で周知の方法を使用することによって、患者
への投与後に活性成分を迅速に、持続して、または遅延
して放出するように、本組成物を製剤化することができ
る。経口投与のために、化合物（所望により第２の成分
化合物を含有する）を担体および希釈剤と混合し、錠剤
に成型するか、またはゼラチンカプセルに封入すること
ができる。別法として、この混合物を１０％グルコース
水溶液、等張食塩水、滅菌水などの液体に溶解し、静脈
内にかまたは注射によって投与することができる。
かの例には、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビト
ール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸
カルシウムアルギン酸塩、ケイ酸カルシウム、微結晶セ
ルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、トラガ
カント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、ヒド
ロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステア
リン酸マグネシウム、水、および鉱油が含まれる。さら
に、本組成物は潤滑剤、湿潤剤、乳化剤、および懸濁
剤、保存料、甘味料、または香料を含有することができ
る。当分野で周知の方法を使用することによって、患者
への投与後に活性成分を迅速に、持続して、または遅延
して放出するように、本組成物を製剤化することができ
る。経口投与のために、化合物（所望により第２の成分
化合物を含有する）を担体および希釈剤と混合し、錠剤
に成型するか、またはゼラチンカプセルに封入すること
ができる。別法として、この混合物を１０％グルコース
水溶液、等張食塩水、滅菌水などの液体に溶解し、静脈
内にかまたは注射によって投与することができる。
【００２２】本組成物は、各投与量が約１〜５００mg、
より頻繁には、約５〜３００mgの活性成分を含有する、
単位投与量形態に製剤化するのが好ましい。用語「単位
投与量形態」は、各単位が、必要な薬学的に許容し得る
担体と共に、所望の治療効果を産むよう計算して予め決
められた量の活性成分を含有する、ヒト対象にとって１
回の投与量として適当な、物理的に分離した単位を指
す。「薬学的に許容し得る」とは、担体、希釈剤、また
は賦形剤が本製剤の他の成分と許容し得なければなら
ず、その受容者にとって有害であってはならないことを
意味する。
より頻繁には、約５〜３００mgの活性成分を含有する、
単位投与量形態に製剤化するのが好ましい。用語「単位
投与量形態」は、各単位が、必要な薬学的に許容し得る
担体と共に、所望の治療効果を産むよう計算して予め決
められた量の活性成分を含有する、ヒト対象にとって１
回の投与量として適当な、物理的に分離した単位を指
す。「薬学的に許容し得る」とは、担体、希釈剤、また
は賦形剤が本製剤の他の成分と許容し得なければなら
ず、その受容者にとって有害であってはならないことを
意味する。
【００２３】
【実施例】普通、式Ｉの化合物は、単独でかまたは本発
明の医薬物質と組み合わせて、好都合な製剤でもって投
与されるであろう。以下の製剤例は例示のためだけのも
のであり、本発明の範囲を限定しようとするものではな
い。製剤例 製剤例１ ：ゼラチンカプセル 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを調製する。
明の医薬物質と組み合わせて、好都合な製剤でもって投
与されるであろう。以下の製剤例は例示のためだけのも
のであり、本発明の範囲を限定しようとするものではな
い。製剤例 製剤例１ ：ゼラチンカプセル 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを調製する。
【表１】 成 分 量（mg/カプセル） 式Ｉの化合物 ０.１〜１０００ デンプン（ＮＦ） ０〜６５０ 流動デンプン粉末 ０〜６５０ 液体シリコン（３５０センチストークス） ０〜１５
【００２４】製剤例２：ラロキシフェンカプセル
【表２】 成 分 量（mg/カプセル） ラロキシフェン ＨＣl １ デンプン（ＮＦ） １１２ 流動デンプン粉末 ２２５.３ 液体シリコン（３５０センチストークス） １.７
【００２５】製剤例３：ラロキシフェンカプセル
【表３】 成 分 量（mg/カプセル） ラロキシフェン ＨＣl ５ デンプン（ＮＦ） １０８ 流動デンプン粉末 ２２５.３ 液体シリコン（３５０センチストークス） １.７
【００２６】製剤例４：ラロキシフェンカプセル
【表４】 成 分 量（mg/カプセル） ラロキシフェン ＨＣl １０ デンプン（ＮＦ） １０３ 流動デンプン粉末 ２２５.３ 液体シリコン（３５０センチストークス） １.７
【００２７】製剤例５：ラロキシフェンカプセル
【表５】 成 分 量（mg/カプセル） ラロキシフェン ＨＣl ５０ デンプン（ＮＦ） １５０ 流動デンプン粉末 ３９７ 液体シリコン（３５０センチストークス） ３.０ 上記の特定の製剤を、合理的な変量に応じて変化させ、
与えてよい。
与えてよい。
【００２８】以下の成分を用いて錠剤を調製する。製剤例６ ：錠剤
【表６】 成 分 量（mg/錠剤） 式Ｉの化合物 ２.５〜１０００ セルロース（微結晶） ２００〜６５０ 二酸化ケイ素（燻蒸） １０〜６５０ ステアリン酸 ５〜１５ 各成分を配合し、圧縮して錠剤を成型する。
【００２９】別法として、各々２５〜１０００mgの式Ｉ
の化合物を含有する錠剤を、以下のように調製する。製剤例７ ：錠剤
の化合物を含有する錠剤を、以下のように調製する。製剤例７ ：錠剤
【表７】 成 分 量（mg/錠剤） 式Ｉの化合物 ２５〜１０００ デンプン ４５ セルロース（微結晶） ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 式Ｉの化合物、デンプン、およびセルロースをＮo.４５
メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、完全に混合する。ポリビ
ニルピロリドン水溶液を得られた粉末と混合し、次いで
これをＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。このよう
にして得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥させ、Ｎo.１
８メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。カルボキシメチルデン
プンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタ
ルクを予めＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、次い
でこれを上記顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮し
て錠剤を得る。
メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、完全に混合する。ポリビ
ニルピロリドン水溶液を得られた粉末と混合し、次いで
これをＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。このよう
にして得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥させ、Ｎo.１
８メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。カルボキシメチルデン
プンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタ
ルクを予めＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、次い
でこれを上記顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮し
て錠剤を得る。
【００３０】各々５ml投与量につき２５〜１０００mgの
薬物を含有する懸濁液を、以下のように調製する。製剤例８ ：懸濁液
薬物を含有する懸濁液を、以下のように調製する。製剤例８ ：懸濁液
【表８】 成 分 量（mg/５ml） 式Ｉの化合物 ２５〜１０００ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ mg 安息香酸溶液 ０.１０ ml 香料 適 量 着色料 適 量 純水 合計５mlになる量 薬物をＮｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、カルボ
キシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合
して、滑らかなペーストを得る。撹拌しながら、安息香
酸溶液、香料および着色料を水の一部で希釈し、添加す
る。次いで、十分量の水を加えて必要な容量にする。
キシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合
して、滑らかなペーストを得る。撹拌しながら、安息香
酸溶液、香料および着色料を水の一部で希釈し、添加す
る。次いで、十分量の水を加えて必要な容量にする。
【００３１】製剤例９：ラロキシフェンおよびタモキシ
フェンカプセル
フェンカプセル
【表９】 成 分 量（mg/カプセル） ラロキシフェン ＨＣl ２００ タモキシフェン ２０ Ａvicel（pＨ１０１） ５０ Ｓtarch １５００ １１７.５０ Ｓilicon Ｏil ２ Ｔween ８０ ０.５０ Ｃab−Ｏ−Ｓil ０.２５
【００３２】製剤例１０：ラロキシフェンおよびタモキ
シフェンカプセル
シフェンカプセル
【表１０】 成 分 量（mg/カプセル） ラロキシフェン ＨＣl ２００ タモキシフェン ２０ Ａvicel（pＨ１０１） ８２.５０ Ｓtarch １５００ ９０ Ｓilicon Ｏil ２ Ｔween ８０ ０.５０
【００３３】製剤例１１：ラロキシフェンおよびタモキ
シフェン錠剤
シフェン錠剤
【表１１】 成 分 量（mg/カプセル） ラロキシフェン ＨＣl ２００ タモキシフェン ２０ コーンスターチ（ＮＦ） ５０ Ｐovidone（Ｋ２９−３２） ６ Ａvicel（pＨ１０１） ４１.５０ Ａvicel（pＨ１０２） １３６.５０ Ｃrospovidone ＸＬ１０ ２.５０ ステアリン酸マグネシウム ０.５０ Ｃab−Ｏ−Ｓil ０.５０
【００３４】本発明に従って、式IIで示される非ステロ
イド系の抗エストロゲン化合物の子宮刺激作用を最小限
にするために必要とされる、式Ｉの化合物（特に、ラロ
キシフェン）の特定の投与量は、症状の重度、投与経
路、および関連因子に依存し、診察する医師によって決
定されるであろう。普通、式Ｉの化合物の許容される効
果的な１日の投与量は約０.１〜１０００mg/日であり、
より典型的には約５０〜６００mg/日であるだろう。こ
のような投与量を、治療を必要とする対象に、１日につ
き１〜約３回、または現症状を効果的に治療するために
必要ならばより多い回数で投与するであろう。通常、ピ
ペリジノ環などの塩基性基をもつ医薬物質の投与の際に
慣例であるように、式Ｉの化合物を酸付加塩の形で投与
するのが好ましい。また、経口経路によってこのような
化合物を投与するのが好都合である。
イド系の抗エストロゲン化合物の子宮刺激作用を最小限
にするために必要とされる、式Ｉの化合物（特に、ラロ
キシフェン）の特定の投与量は、症状の重度、投与経
路、および関連因子に依存し、診察する医師によって決
定されるであろう。普通、式Ｉの化合物の許容される効
果的な１日の投与量は約０.１〜１０００mg/日であり、
より典型的には約５０〜６００mg/日であるだろう。こ
のような投与量を、治療を必要とする対象に、１日につ
き１〜約３回、または現症状を効果的に治療するために
必要ならばより多い回数で投与するであろう。通常、ピ
ペリジノ環などの塩基性基をもつ医薬物質の投与の際に
慣例であるように、式Ｉの化合物を酸付加塩の形で投与
するのが好ましい。また、経口経路によってこのような
化合物を投与するのが好都合である。
【００３５】式IIの化合物（特に、タモキシフェン）
は、当分野で周知のものと合致した投与量およびタイミ
ングで、乳癌の治療のために投与される。しかし、式II
の化合物に対して実質的に過剰の式Ｉの化合物を投与す
るのが好ましい。
は、当分野で周知のものと合致した投与量およびタイミ
ングで、乳癌の治療のために投与される。しかし、式II
の化合物に対して実質的に過剰の式Ｉの化合物を投与す
るのが好ましい。
【００３６】試験法 一般調製法 例示した試験法において、閉経後型モデルを用い、異な
る処理の子宮反応を測定した。７５日齢の雌性Ｓprague
Ｄawleyラット（体重２００〜２５０g）をＣharlesＲi
ver Ｌaboratories（Portage, MI）から入手した。この
動物はＣharles Ｒiver Ｌaboratoriesで左右の卵巣を
摘出され（ＯＶＸ）、次いで１週間後に輸送された。到
着時、このラットたちは金属の手提げ篭に、１篭につき
３または４匹の群で、任意に食物（カルシウム含量約
０.５％）および水を与えられ、１週間収容されてい
た。最小相対湿度（４０％）で、室温を２２.２±１.７
℃に維持した。室内の光周期は１２時間明転および１２
時間暗転であった。
る処理の子宮反応を測定した。７５日齢の雌性Ｓprague
Ｄawleyラット（体重２００〜２５０g）をＣharlesＲi
ver Ｌaboratories（Portage, MI）から入手した。この
動物はＣharles Ｒiver Ｌaboratoriesで左右の卵巣を
摘出され（ＯＶＸ）、次いで１週間後に輸送された。到
着時、このラットたちは金属の手提げ篭に、１篭につき
３または４匹の群で、任意に食物（カルシウム含量約
０.５％）および水を与えられ、１週間収容されてい
た。最小相対湿度（４０％）で、室温を２２.２±１.７
℃に維持した。室内の光周期は１２時間明転および１２
時間暗転であった。
【００３７】投与法組織の採集 １週間の新環境への順応期間後（故に、ＯＶＸから２週
間後）、試験化合物の毎日の投与を開始した。この試験
化合物を１.５％カルボキシメチルセルロース中の懸濁
液として皮下的に与えた。４日間毎日動物に投与した。
投与法に次いで、動物の体重を計り、２：１（Ｖ：Ｖ）
のケタミン：キシラジン混合物で麻酔し、心臓穿刺によ
って血液試料を採集した。次いで、この動物をＣＯ2で
窒息させることにより犠牲にし、正中切開によって子宮
を回収し、そして子宮の湿重量を測定した。
間後）、試験化合物の毎日の投与を開始した。この試験
化合物を１.５％カルボキシメチルセルロース中の懸濁
液として皮下的に与えた。４日間毎日動物に投与した。
投与法に次いで、動物の体重を計り、２：１（Ｖ：Ｖ）
のケタミン：キシラジン混合物で麻酔し、心臓穿刺によ
って血液試料を採集した。次いで、この動物をＣＯ2で
窒息させることにより犠牲にし、正中切開によって子宮
を回収し、そして子宮の湿重量を測定した。
【００３８】ラロキシフェンによるタモキシフェンのラ
ット子宮刺激への拮抗作用 以下の表１２に示されたデータは、卵巣摘出ラット、タ
モキシフェン（０.０１、０.１、および１.０mg/kg）で
処理したラット、ならびにタモキシフェン（０.０１、
０.１、および１.０mg/kg）とラロキシフェン（１０mg/
kg）で処理したラット間の比較結果を表す。
ット子宮刺激への拮抗作用 以下の表１２に示されたデータは、卵巣摘出ラット、タ
モキシフェン（０.０１、０.１、および１.０mg/kg）で
処理したラット、ならびにタモキシフェン（０.０１、
０.１、および１.０mg/kg）とラロキシフェン（１０mg/
kg）で処理したラット間の比較結果を表す。
【表１２】 処 理 投与量（mg/kg） 子宮重量（mg） 卵巣摘出 − １１７.７±３.３ タモキシフェン ０.０１ １５１.８±１５.２ ０.１ １９４.８±６.７ １.０ ２０４.８±１１.２ タモキシフェン ０.０１＋１０.０ １４０.６±６.５ ＋ ラロキシフェン ０.１＋１０.０ １５１.２±１.１ １.０＋１０.０ １６４.６±７.４ これらのデータから、タモキシフェンと共に１０mg/kg
の用量で投与されたラロキシフェンは、特にタモキシフ
ェンが高治療用量で投与された際に、タモキシフェンの
子宮刺激作用に著しく拮抗することが証明される。
の用量で投与されたラロキシフェンは、特にタモキシフ
ェンが高治療用量で投与された際に、タモキシフェンの
子宮刺激作用に著しく拮抗することが証明される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロビン・シャロン・リー・フックス−ヤン グ アメリカ合衆国46181インディアナ州トラ ファルガー、フォレスト・コート12番
Claims (3)
- 【請求項１】 乳癌の治療または予防のための、式II： 【化１】 [式中、Ｒ4はＨもしくは低級アルキル基であり、Ｒ5は
低級アルキル基であるか、またはＲ4およびＲ5は隣接し
た窒素原子と共に結合して複素環基を形成しており；Ｒ
6はＨまたは低級アルキル基であり；Ｒ7はＨ、ハロ、Ｏ
Ｈ、低級アルキル基であるか、または隣接したベンゼン
環と共にナフチル基を形成するブタ−１,３−ジエニル
基であり；Ｒ8はＨまたはＯＨであり；そしてｎは２で
ある］で示される非ステロイド系の抗エストロゲン化合
物またはその薬学的に許容し得る塩の子宮刺激作用を抑
制するための製剤であって、活性成分として、式Ｉ： 【化２】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａr（式中、
Ａrは置換されていることもあるフェニルである）であ
り；そしてＲ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、
およびピペリジノからなる群から選択される］で示され
る化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒
和物を含有する製剤。 - 【請求項２】 式IIの化合物が、Ｒ4およびＲ5は各々メ
チルであり；Ｒ6はエチルであり；Ｒ7はＨであり；Ｒ8
はＨであり；そしてｎは２である化合物またはその薬学
的に許容し得る塩であり、式Ｉの化合物が、 Ｒ1およ
びＲ3は各々水素であり；Ｒ2はピペリジノである化合物
またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１に記
載の製剤。 - 【請求項３】 １またはそれ以上の薬学的に許容し得る
担体、賦形剤、もしくは希釈剤と共に、活性成分とし
て、式Ｉ： 【化３】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａr（式中、
Ａrは所望により置換フェニルである）であり；そして
Ｒ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およびピペ
リジノからなる群から選択される］で示される化合物ま
たはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、およ
び式II： 【化４】 [式中、Ｒ4はＨもしくは低級アルキル基であり、かつＲ
5は低級アルキル基であるか、またはＲ4およびＲ5は隣
接した窒素原子と共に結合して複素環基を形成してお
り；Ｒ6はＨまたは低級アルキル基であり；Ｒ7はＨ、ハ
ロ、ＯＨ、低級アルキル基であるか、または隣接したベ
ンゼン環と共にナフチル基を形成するブタ−１,３−ジ
エニル基であり；Ｒ8はＨまたはＯＨであり；そしてｎ
は２である］で示される化合物またはその薬学的に許容
し得る塩を含有する医薬製剤。
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| A761 | Written withdrawal of application |
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