JPH09315962A - テストステロンを増加させる方法 - Google Patents
テストステロンを増加させる方法Info
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- JPH09315962A JPH09315962A JP9039077A JP3907797A JPH09315962A JP H09315962 A JPH09315962 A JP H09315962A JP 9039077 A JP9039077 A JP 9039077A JP 3907797 A JP3907797 A JP 3907797A JP H09315962 A JPH09315962 A JP H09315962A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 テストステロンを増加させる方法を提供す
る。 【解決手段】 テストステロンの血清中レベルを増加さ
せる方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動
物に式Ｉ 【化１】 （式中Ｒ1およびＲ2は同じあるいは異なっているが、た
だしＲ1およびＲ2が同じときは、各々はメチルまたはエ
チル基であり、Ｒ1およびＲ2が異なっているときは、こ
れらの中の一方はメチルまたはエチル基であり、他方は
水素またはベンジル基である）の化合物；またはその医
薬として許容される塩の有効量を投与することからなる
方法であることを特徴とする。
る。 【解決手段】 テストステロンの血清中レベルを増加さ
せる方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動
物に式Ｉ 【化１】 （式中Ｒ1およびＲ2は同じあるいは異なっているが、た
だしＲ1およびＲ2が同じときは、各々はメチルまたはエ
チル基であり、Ｒ1およびＲ2が異なっているときは、こ
れらの中の一方はメチルまたはエチル基であり、他方は
水素またはベンジル基である）の化合物；またはその医
薬として許容される塩の有効量を投与することからなる
方法であることを特徴とする。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はテストステロンの血
清中レベルを増加させる方法に関する。
清中レベルを増加させる方法に関する。
【０００２】
【従来技術】雄においては、少量のエストロゲンが睾丸
および末梢組織の両方でテストステロンの芳香族化によ
って生成される。少量、一般的に閉経前の婦人における
４分の１ないし１０分の１未満のみで存在するが、エス
トロゲンは雄視床下部下垂体性性腺、骨の形成、前立腺
の成長および代謝機能の調節の役に立つことができる。
視床下部において、テストステロンがエストロゲンへ変
換するとゴナドトロピン遊離ホルモンに対するネガティ
ブフィードバックを生じ、次いでゴナドトロピンが遊離
する。このようにエストロゲンは循環テストステロンを
低下させ、抗エストロゲンはそれに対応して増える。男
性は年を取るにつれて、脂肪対赤身組織の割合が徐々に
増える。脂肪でのテストステロンの芳香族化により徐々
にエストロゲン対テストステロンの比およびネガティブ
フィードバックが増大し、これにより総テストステロン
レベルが低下する。
および末梢組織の両方でテストステロンの芳香族化によ
って生成される。少量、一般的に閉経前の婦人における
４分の１ないし１０分の１未満のみで存在するが、エス
トロゲンは雄視床下部下垂体性性腺、骨の形成、前立腺
の成長および代謝機能の調節の役に立つことができる。
視床下部において、テストステロンがエストロゲンへ変
換するとゴナドトロピン遊離ホルモンに対するネガティ
ブフィードバックを生じ、次いでゴナドトロピンが遊離
する。このようにエストロゲンは循環テストステロンを
低下させ、抗エストロゲンはそれに対応して増える。男
性は年を取るにつれて、脂肪対赤身組織の割合が徐々に
増える。脂肪でのテストステロンの芳香族化により徐々
にエストロゲン対テストステロンの比およびネガティブ
フィードバックが増大し、これにより総テストステロン
レベルが低下する。
【０００３】性機能低下は年とった雄に共通に生じるも
のと認識されている。多くの研究により性機能低下は筋
肉および骨量の減少を伴うことがいくつか観察されるこ
とが示唆された。最近の研究により、アンドロゲン療法
により性的に発育の良い雄の筋力を小さいが有意に改善
することが示唆された。テストステロンの欠損は股関節
部骨折を伴い、骨量は年配の人のテストステロンレベル
と相関した。
のと認識されている。多くの研究により性機能低下は筋
肉および骨量の減少を伴うことがいくつか観察されるこ
とが示唆された。最近の研究により、アンドロゲン療法
により性的に発育の良い雄の筋力を小さいが有意に改善
することが示唆された。テストステロンの欠損は股関節
部骨折を伴い、骨量は年配の人のテストステロンレベル
と相関した。
【０００４】テストステロンを投与された雄は生物利用
可能なテストステロン濃度、ヘマトクリット、右手筋肉
および骨カルシウム濃度が有意に増加した。かれらはコ
レステロール（ＨＤＬ−コレステロールは変化せず）レ
ベルが低下し、ＢＵＮ／クレアチニン比が低下した。Ｍ
ｏｒｌｅｙら、ＪＡＧＳ４１：１４９−１５２（１９９
３）参照。
可能なテストステロン濃度、ヘマトクリット、右手筋肉
および骨カルシウム濃度が有意に増加した。かれらはコ
レステロール（ＨＤＬ−コレステロールは変化せず）レ
ベルが低下し、ＢＵＮ／クレアチニン比が低下した。Ｍ
ｏｒｌｅｙら、ＪＡＧＳ４１：１４９−１５２（１９９
３）参照。
【０００５】エストロゲンアンタゴニストであるタモキ
シフェンを雄に使用して進行した胸部癌を治療した。タ
モキシフェンによる治療は哺乳動物および精子減少症の
男性の両方においてテストステロンの血清中レベルを増
加させることを示した。（Ｌｅｗｉｓ−Ｊｏｎｅｓら、
ａｎｄｒｏｌｏｇｉａ１９（１）：８６−９０（１９８
７））さらに、抗エストロゲンクロミフェンを使用して
低下した正衝動、下垂体性機能不全性性機能低下および
それに伴う不妊を治療する。年とった雄においての抗−
エストロゲンの有効な役割を全身的に評価した。
シフェンを雄に使用して進行した胸部癌を治療した。タ
モキシフェンによる治療は哺乳動物および精子減少症の
男性の両方においてテストステロンの血清中レベルを増
加させることを示した。（Ｌｅｗｉｓ−Ｊｏｎｅｓら、
ａｎｄｒｏｌｏｇｉａ１９（１）：８６−９０（１９８
７））さらに、抗エストロゲンクロミフェンを使用して
低下した正衝動、下垂体性機能不全性性機能低下および
それに伴う不妊を治療する。年とった雄においての抗−
エストロゲンの有効な役割を全身的に評価した。
【０００６】
【発明が解決すべき課題】ドロロキシフェン（下記式Ｉ
中Ｒ1およびＲ2＝メチル）は新規な組織特異的エストロ
ゲンアゴニスト／アンタゴニストであって、進行した胸
部癌および骨そしょう症の治療のために開発された。ド
ロロキシフェンは進行した結腸癌または膵臓癌にかかっ
た数人の男性で研究されたが、通常の雄での内分泌は研
究さていなかった。ドロロキシフェンはタモキシフェン
に化学的に関連するがラットでの前臨床的研究ではタモ
キシフェンのような肝臓発癌性はない。ヒトではドロロ
キシフェンは優れた薬動力学的特性を有して、不活性な
代謝物をほとんど伴わず、２４時間という短い半減期を
有する（これに対してタモキシフェンは１−２週間であ
り、複数の代謝物を伴う）。
中Ｒ1およびＲ2＝メチル）は新規な組織特異的エストロ
ゲンアゴニスト／アンタゴニストであって、進行した胸
部癌および骨そしょう症の治療のために開発された。ド
ロロキシフェンは進行した結腸癌または膵臓癌にかかっ
た数人の男性で研究されたが、通常の雄での内分泌は研
究さていなかった。ドロロキシフェンはタモキシフェン
に化学的に関連するがラットでの前臨床的研究ではタモ
キシフェンのような肝臓発癌性はない。ヒトではドロロ
キシフェンは優れた薬動力学的特性を有して、不活性な
代謝物をほとんど伴わず、２４時間という短い半減期を
有する（これに対してタモキシフェンは１−２週間であ
り、複数の代謝物を伴う）。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明はテストステロン
の血清中レベルを増加させる方法であって、そのような
治療を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉ
の血清中レベルを増加させる方法であって、そのような
治療を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉ
【化２】 （式中Ｒ1およびＲ2は同じあるいは異なっているが、た
だしＲ1およびＲ2が同じときは、各々はメチルまたはエ
チル基であり、Ｒ1およびＲ2が異なっているときは、こ
れらの中の一方はメチルまたはエチル基であり、他方は
水素またはベンジル基である）の化合物；またはその医
薬として許容される塩を投与することからなる方法に関
する。式Ｉの好適化合物はＲ1およびＲ2がメチルである
ものである。好適塩はクエン酸塩である。
だしＲ1およびＲ2が同じときは、各々はメチルまたはエ
チル基であり、Ｒ1およびＲ2が異なっているときは、こ
れらの中の一方はメチルまたはエチル基であり、他方は
水素またはベンジル基である）の化合物；またはその医
薬として許容される塩を投与することからなる方法に関
する。式Ｉの好適化合物はＲ1およびＲ2がメチルである
ものである。好適塩はクエン酸塩である。
【０００８】本発明は哺乳動物のテストステロンの血清
中レベルを増加させる方法に関する。本発明の方法は医
学的治療および／または予防的治療の両方に適してい
る。テストステロンレベルが低いと、特に年とった人々
において弱さ、インポテンスおよび低下した性欲を引き
起こす。
中レベルを増加させる方法に関する。本発明の方法は医
学的治療および／または予防的治療の両方に適してい
る。テストステロンレベルが低いと、特に年とった人々
において弱さ、インポテンスおよび低下した性欲を引き
起こす。
【０００９】本発明の方法は治療を必要とする個人に有
効量の式Ｉ
効量の式Ｉ
【化３】 （式中Ｒ1およびＲ2は同じあるいは異なっているが、た
だしＲ1およびＲ2が同じときは、各々はメチルまたはエ
チル基であり、Ｒ1およびＲ2が異なっているときは、こ
れらの中の一方はメチルまたはエチル基であり、他方は
水素またはベンジル基である）の化合物；またはその医
薬として許容される塩を投与することによって実施され
る。
だしＲ1およびＲ2が同じときは、各々はメチルまたはエ
チル基であり、Ｒ1およびＲ2が異なっているときは、こ
れらの中の一方はメチルまたはエチル基であり、他方は
水素またはベンジル基である）の化合物；またはその医
薬として許容される塩を投与することによって実施され
る。
【００１０】式Ｉの化合物は当分野で公知であり本質的
に米国特許第５，０４７，４３１号に記載の方法によっ
て製造され、本明細書で参照している。
に米国特許第５，０４７，４３１号に記載の方法によっ
て製造され、本明細書で参照している。
【００１１】式Ｉの好適化合物はＲ1およびＲ2がメチル
であるものである。この好適化合物はドロロキシフェン
として知られ、以前は抗エストロゲン剤として記載さ
れ、ホルモン依存哺乳動物の腫瘍（米国特許第５，０４
７，４３１号）の治療に有用であり、エストロゲンなど
の欠乏によって引き起こされる骨の病気の軽減に有用で
ある（米国特許第５，２５４，５９４号）。さらに、ド
ロロキシフェンはタモキシフェンのような他の抗エスト
ロゲン剤よりも子宮指向的作用が少ない。
であるものである。この好適化合物はドロロキシフェン
として知られ、以前は抗エストロゲン剤として記載さ
れ、ホルモン依存哺乳動物の腫瘍（米国特許第５，０４
７，４３１号）の治療に有用であり、エストロゲンなど
の欠乏によって引き起こされる骨の病気の軽減に有用で
ある（米国特許第５，２５４，５９４号）。さらに、ド
ロロキシフェンはタモキシフェンのような他の抗エスト
ロゲン剤よりも子宮指向的作用が少ない。
【００１２】
【発明の実施の形態】式Ｉの化合物の遊離塩基を本発明
の方法に使用できるが、医薬として許容できる塩を製造
して使用するのが好ましい。本発明の方法に使用できる
化合物は、広範囲の無機および、好ましくは有機酸と医
薬として許容される酸ならびに塩基付加塩を形成し、薬
化学においてしばしば使用される生理学的に許容される
塩を包含する。そのような塩は本発明の一部である。そ
のような塩を形成するのに使用される典型的無機酸は塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、
亜リン酸などである。有機酸から誘導される塩、たとえ
ば、脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アル
カン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカ
ンジ酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸を使
用することもできる。そのような医薬として許容できる
塩は酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオル酢酸塩、ア
クリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロル安
息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸
塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセ
トキシ安息香酸塩、ナフタレンー２−安息香酸塩、臭化
水素酸塩、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキ
シ酪酸塩、ブチンー１，４−ジオエート、ヘキシンー
１，４−ジオエート、カプロン酸塩、カプリル酸塩、ク
ロリド、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマール酸
塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、ヒプリン酸塩、乳
酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン
酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチ
ン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、オキザル酸塩、フ
タール酸塩、テレフタール酸塩、リン酸塩、重亜リン酸
塩、第１リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロ
ピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、
セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重
硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブ
ロムフェニルスルホン酸塩、クロルベンゼンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンー１−スルホ
ン酸塩、ナフタレンー２−スルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩、など
である。好適塩はクエン酸塩である。
の方法に使用できるが、医薬として許容できる塩を製造
して使用するのが好ましい。本発明の方法に使用できる
化合物は、広範囲の無機および、好ましくは有機酸と医
薬として許容される酸ならびに塩基付加塩を形成し、薬
化学においてしばしば使用される生理学的に許容される
塩を包含する。そのような塩は本発明の一部である。そ
のような塩を形成するのに使用される典型的無機酸は塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、
亜リン酸などである。有機酸から誘導される塩、たとえ
ば、脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アル
カン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカ
ンジ酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸を使
用することもできる。そのような医薬として許容できる
塩は酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオル酢酸塩、ア
クリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロル安
息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸
塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセ
トキシ安息香酸塩、ナフタレンー２−安息香酸塩、臭化
水素酸塩、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキ
シ酪酸塩、ブチンー１，４−ジオエート、ヘキシンー
１，４−ジオエート、カプロン酸塩、カプリル酸塩、ク
ロリド、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマール酸
塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、ヒプリン酸塩、乳
酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン
酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチ
ン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、オキザル酸塩、フ
タール酸塩、テレフタール酸塩、リン酸塩、重亜リン酸
塩、第１リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロ
ピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、
セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重
硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブ
ロムフェニルスルホン酸塩、クロルベンゼンスルホン酸
塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンー１−スルホ
ン酸塩、ナフタレンー２−スルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩、など
である。好適塩はクエン酸塩である。
【００１３】医薬として許容できる酸付加塩は典型的に
は式Ｉの化合物を等モル量または過剰量の酸と反応させ
ることによって形成される。反応体は一般的にジエチル
エーテルまたはベンゼンのような共溶媒中で混合され
る。通常、塩は約１時間ないし１０日以内に溶液から沈
殿し、濾過によって単離でき、あるいは溶媒を従来法に
より留去できる。
は式Ｉの化合物を等モル量または過剰量の酸と反応させ
ることによって形成される。反応体は一般的にジエチル
エーテルまたはベンゼンのような共溶媒中で混合され
る。通常、塩は約１時間ないし１０日以内に溶液から沈
殿し、濾過によって単離でき、あるいは溶媒を従来法に
より留去できる。
【００１４】式Ｉの医薬として許容できる塩はそれらが
誘導されたもとの化合物よりも一般的に高い溶解性を有
するので、液体または乳剤として処方するのに適してい
る。
誘導されたもとの化合物よりも一般的に高い溶解性を有
するので、液体または乳剤として処方するのに適してい
る。
【００１５】式Ｉの化合物の遊離塩基または塩は上記方
法の治療を必要とする個体に投与できる。下記非限定試
験例は本発明の方法を記載している。
法の治療を必要とする個体に投与できる。下記非限定試
験例は本発明の方法を記載している。
【００１６】本発明の方法については、式Ｉの化合物は
連続的にあるいは１日１ないし４回投与される。
連続的にあるいは１日１ないし４回投与される。
【００１７】本明細書で使用される用語「有効量」は本
発明の方法の化合物の本明細書で記載の病理学的状態の
症状を阻止できる量を意味する。本発明にしたがって投
与される化合物の特定量はもちろんたとえば、投与され
た化合物、投与経路、患者の状態および治療される病理
学的状態の重症度を含む、ケース毎の実際の条件によっ
て決定されよう。典型的投与量は約０．２５ｍｇないし
約１００ｍｇ／日の非毒性投与レベルの本発明の化合物
を含有するであろう。好適日用量は一般的に約１０ｍｇ
ないし約４０ｍｇ／日であろう。
発明の方法の化合物の本明細書で記載の病理学的状態の
症状を阻止できる量を意味する。本発明にしたがって投
与される化合物の特定量はもちろんたとえば、投与され
た化合物、投与経路、患者の状態および治療される病理
学的状態の重症度を含む、ケース毎の実際の条件によっ
て決定されよう。典型的投与量は約０．２５ｍｇないし
約１００ｍｇ／日の非毒性投与レベルの本発明の化合物
を含有するであろう。好適日用量は一般的に約１０ｍｇ
ないし約４０ｍｇ／日であろう。
【００１８】本発明の化合物は経口、直腸、経皮、皮
下、皮内、筋肉内、および鼻内を含む種々の経路で投与
できる。これらの化合物は好ましくは投与前に配合され
る。これの選択は主治医によって決められよう。典型的
には式Ｉの化合物またはその医薬として許容できる塩を
医薬として許容できる担体、希釈剤または補助剤と一緒
にして医薬配合物を形成する。
下、皮内、筋肉内、および鼻内を含む種々の経路で投与
できる。これらの化合物は好ましくは投与前に配合され
る。これの選択は主治医によって決められよう。典型的
には式Ｉの化合物またはその医薬として許容できる塩を
医薬として許容できる担体、希釈剤または補助剤と一緒
にして医薬配合物を形成する。
【００１９】そのような配合物における総活性成分は配
合物の０．１％ないし９９．９重量％を占める。”医薬
として許容される”とは担体、希釈剤、補助剤、および
／または塩が配合物の他の成分と適合し、投与される患
者に悪影響を及ぼさないものでなければならないことを
意味する。
合物の０．１％ないし９９．９重量％を占める。”医薬
として許容される”とは担体、希釈剤、補助剤、および
／または塩が配合物の他の成分と適合し、投与される患
者に悪影響を及ぼさないものでなければならないことを
意味する。
【００２０】式Ｉの化合物を含む医薬配合物は当分野で
公知の方法で周知の容易に入手可能な成分を使用して製
造できる。たとえば、式Ｉの化合物は共通の補助剤、希
釈剤または担体と組み合わせて、錠剤、カプセル、粉剤
などを形成できる。そのような配合物に適した補助剤、
希釈剤および担体の例は、澱粉、砂糖類、マニトールの
ような下記充填剤および増量剤、およびケイ素誘導体、
カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導
体、アルギネート、ゼラチン、およびポリビニルーピロ
リドンのような結合剤；グリセリンのような保湿剤；炭
酸カルシウムおよび第四級アンモニウム化合物のような
パラフィン再吸収促進剤のような溶解遅延のための重炭
酸ナトリウム剤のような崩壊剤；セチルアルコール、グ
リセリンモノステアレートのよな表面活性剤；カオリン
およびベントナイトのような吸着性担体；およびタル
ク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、およ
び固体ポリエチルグリコール類のような滑剤である。
公知の方法で周知の容易に入手可能な成分を使用して製
造できる。たとえば、式Ｉの化合物は共通の補助剤、希
釈剤または担体と組み合わせて、錠剤、カプセル、粉剤
などを形成できる。そのような配合物に適した補助剤、
希釈剤および担体の例は、澱粉、砂糖類、マニトールの
ような下記充填剤および増量剤、およびケイ素誘導体、
カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導
体、アルギネート、ゼラチン、およびポリビニルーピロ
リドンのような結合剤；グリセリンのような保湿剤；炭
酸カルシウムおよび第四級アンモニウム化合物のような
パラフィン再吸収促進剤のような溶解遅延のための重炭
酸ナトリウム剤のような崩壊剤；セチルアルコール、グ
リセリンモノステアレートのよな表面活性剤；カオリン
およびベントナイトのような吸着性担体；およびタル
ク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、およ
び固体ポリエチルグリコール類のような滑剤である。
【００２１】上記化合物はまた、便利な経口投与用のエ
リキシルまたは溶液としてならびに非経口投与、たとえ
ば、筋肉内、皮下または静脈内投与に適した溶液として
も配合できる。
リキシルまたは溶液としてならびに非経口投与、たとえ
ば、筋肉内、皮下または静脈内投与に適した溶液として
も配合できる。
【００２２】さらに、上記化合物は徐放剤形およびその
類似物としての配合物にも適している。これらの配合物
をそのように構成することにより、好ましくは特定の生
理学的部位で、おそらくある期間にわたって活性成分の
みを放出するようにできる被覆、包装および保護マトリ
ックスは、たとえば重合性物質またはワックスから製造
できる。
類似物としての配合物にも適している。これらの配合物
をそのように構成することにより、好ましくは特定の生
理学的部位で、おそらくある期間にわたって活性成分の
みを放出するようにできる被覆、包装および保護マトリ
ックスは、たとえば重合性物質またはワックスから製造
できる。
【００２３】式Ｉの化合物は一般的に都合よい配合で投
与されよう。
与されよう。
【００２４】
【実施例】下記配合物は説明のためのみであって、本発
明の範囲を限定するものではない。
明の範囲を限定するものではない。
【００２５】下記配合物において、”活性成分”とは式
Ｉの化合物またはその塩を意味する。
Ｉの化合物またはその塩を意味する。
【００２６】配合物１：ゼラチンカプセル 下記を使用して硬ゼラチンカプセルを製造した： 成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ０．２５−１００ 澱粉、ＮＦ ０−６５０ 澱粉流動性粉末 ０−５０ シリコン液体３５０センチストークス ０−１５ 下記成分を使用して錠剤配合物を製造した： 配合物２：錠剤 成分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ０．２５−１００ 微結晶性セルロース ２００−６５０ 燻蒸された二酸化シリコン １０−６５０ ステアリン酸 ５−１５ 上記化合物を混合し圧縮して錠剤を形成した。
【００２７】別法として、各々が０．２５−１００ｍｇ
の活性成分を含有する錠剤を下記のように製造した： 配合物３：錠剤 成分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ０．２５−１００ 澱粉 ４５ 微結晶性セルロース ３５ ポリビニルピロリドン ４ （１０％水溶液として） カルボキシメチルセルロースナトリウム ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １ 上記活性成分、澱粉およびセルロースをＮｏ．５メッシ
ュＵ．Ｓ．篩にかけて徹底的に混合した。ポリビニルピ
ロリドンの溶液をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．篩に得ら
れた粉末と混合した。そのようにして製造された顆粒を
５０°ないし６０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．
Ｓ．篩にかけた。カルボキシメチル澱粉ナトリウム、ス
テアリン酸マグネシウム、タルクをあらかじめＮｏ．６
０Ｕ．Ｓ．篩にけ、上記顆粒に添加し混合後錠剤機で打
錠して錠剤を得た。
の活性成分を含有する錠剤を下記のように製造した： 配合物３：錠剤 成分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ０．２５−１００ 澱粉 ４５ 微結晶性セルロース ３５ ポリビニルピロリドン ４ （１０％水溶液として） カルボキシメチルセルロースナトリウム ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １ 上記活性成分、澱粉およびセルロースをＮｏ．５メッシ
ュＵ．Ｓ．篩にかけて徹底的に混合した。ポリビニルピ
ロリドンの溶液をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．篩に得ら
れた粉末と混合した。そのようにして製造された顆粒を
５０°ないし６０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．
Ｓ．篩にかけた。カルボキシメチル澱粉ナトリウム、ス
テアリン酸マグネシウム、タルクをあらかじめＮｏ．６
０Ｕ．Ｓ．篩にけ、上記顆粒に添加し混合後錠剤機で打
錠して錠剤を得た。
【００２８】各々５ｍｌ投与量当たり０．２５−１００
ｍｇの医薬を含有する懸濁液を下記のようにして調製し
た： 配合物４：懸濁液 成分 量（ｍｇ／５ｍｌ） 活性成分 ０．２５−１００ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｍｇ スシロップ １．２５ｍｇ 安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ 香料 適宜 色素 適宜 精製水 ５ｍｌ 上記医薬成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩にかけて
カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップ
と混合して滑らかなパスタを形成した。安息香酸溶液、
香料および色素いくらかの水で希釈し撹拌しながら加え
た。十分な水加えて必要な容量にした。
ｍｇの医薬を含有する懸濁液を下記のようにして調製し
た： 配合物４：懸濁液 成分 量（ｍｇ／５ｍｌ） 活性成分 ０．２５−１００ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｍｇ スシロップ １．２５ｍｇ 安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ 香料 適宜 色素 適宜 精製水 ５ｍｌ 上記医薬成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．篩にかけて
カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップ
と混合して滑らかなパスタを形成した。安息香酸溶液、
香料および色素いくらかの水で希釈し撹拌しながら加え
た。十分な水加えて必要な容量にした。
【００２９】下記成分を含有するエアゾール溶液をを調
製した： 配合物５：エアゾール 成分 量（重量％） 活性成分 ０．２５ エタノール ２５．７５ プロペラント２２（クロロジフロロメタン） ７０．００ 上記活性成分をエタノールと混合し、この混合物をプロ
ペラント２２の一部に加え、３０℃に冷却し、充填装置
に移した。必要量をステンレススチール容器に供給し、
残りのプロペラント（噴射剤）で希釈した。バルブユニ
ットを上記容器に嵌めた。
製した： 配合物５：エアゾール 成分 量（重量％） 活性成分 ０．２５ エタノール ２５．７５ プロペラント２２（クロロジフロロメタン） ７０．００ 上記活性成分をエタノールと混合し、この混合物をプロ
ペラント２２の一部に加え、３０℃に冷却し、充填装置
に移した。必要量をステンレススチール容器に供給し、
残りのプロペラント（噴射剤）で希釈した。バルブユニ
ットを上記容器に嵌めた。
【００３０】座薬を下記のようにして調製した： 配合物６：座薬 成分 量（ｍｇ／座薬） 活性成分 ２５０ 飽和脂肪酸グリセリド ２０００ 上記活性成分をＮｏ．６０Ｕ．Ｓ．篩にかけ、あらかじ
め必要最小熱で融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁
させた。この混合物を次いで通常の２ｇ容量の座薬型に
注ぎ、冷やした。
め必要最小熱で融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁
させた。この混合物を次いで通常の２ｇ容量の座薬型に
注ぎ、冷やした。
【００３１】静脈内注射用配合物は下記のように調製し
た： 配合物７：静脈内注射用溶液 成分 量 活性成分 ２０ｍｇ 等張生理塩水 １，０００ｍｌ 上記活性成分の溶液は約１ｍｌ／分の速度で患者に静脈
内投与される。
た： 配合物７：静脈内注射用溶液 成分 量 活性成分 ２０ｍｇ 等張生理塩水 １，０００ｍｌ 上記活性成分の溶液は約１ｍｌ／分の速度で患者に静脈
内投与される。
【００３２】試験方法 ６２歳ないし７５歳の６０人の一般に健康な男性を下記
基準にもとづく評価のために選別した：
基準にもとづく評価のために選別した：
【００３３】試験の対象に含める人 １．平均的体格の男性のためのメトロポリタン・ライフ
・インシュアランス・テーブル（付録１）で適宜された
理想体重の中間範囲の９０ないし１３０％の体重 ２．スクリーニングの際の血清中テストステロンが５０
０ｎｇ／ｄｌ未満。 ３．血清中前立腺特異的抗原４ｎｇ／ｍｌ以下。 ４．前立腺臨床検査結果が正常で前立腺の超音波像のス
クリーニングで疑わしい小結節が存在しないこと。 ５．過去２年以内の狭心症、心筋梗塞、血管形成のよう
な医学的疾患、過去５年以内の内蔵の癌病歴あるいは時
期を選ばない前立腺癌の病歴の有意な影響がないこと。 ６．心肺検査正常、末梢血管または静脈の疾患の不存
在、または他の疾患の不存在を含むスクリーニングでの
内科的検査正常。 ７．ヘモグロビン、ヘマトクリットおよび総白血球など
の値は、基準実験室：ＣＢＣによって報告された正常の
上限または下限の１０％以内になければならない。
・インシュアランス・テーブル（付録１）で適宜された
理想体重の中間範囲の９０ないし１３０％の体重 ２．スクリーニングの際の血清中テストステロンが５０
０ｎｇ／ｄｌ未満。 ３．血清中前立腺特異的抗原４ｎｇ／ｍｌ以下。 ４．前立腺臨床検査結果が正常で前立腺の超音波像のス
クリーニングで疑わしい小結節が存在しないこと。 ５．過去２年以内の狭心症、心筋梗塞、血管形成のよう
な医学的疾患、過去５年以内の内蔵の癌病歴あるいは時
期を選ばない前立腺癌の病歴の有意な影響がないこと。 ６．心肺検査正常、末梢血管または静脈の疾患の不存
在、または他の疾患の不存在を含むスクリーニングでの
内科的検査正常。 ７．ヘモグロビン、ヘマトクリットおよび総白血球など
の値は、基準実験室：ＣＢＣによって報告された正常の
上限または下限の１０％以内になければならない。
【００３４】除外 １．喫煙男性 ２．過去のいかなる時点かの血栓塞栓疾患または肺塞栓
の病歴ある男性。 ３．１日当たり２単位、すなわち約２グラスのワイン、
２瓶のビールを越えるアルコールを消費する男性。 ４．心電図によるスクリーニングにおいて臨床的に有意
の異常があること。 研究は二重に行うことが計画され、プラセボによる対照
を用いて、プラセボに対して式Ｉの化合物の１０および
４０ｍｇ／日の２つの投与量の作用を２週間比較した。
患者に無作為に化合物またはプラセボを与えた。テスト
ステロンレベルを２週間毎にカルフォルニア州９００４
５ロスアンジェルス第９６ストリートのダイアグノステ
イックス社から市販のＲＩＡ，コートーアーコートキッ
ト（Ｃｏａｔ−ａ−Ｃｏｕｎｔ Ｋｉｔ）で測定した。
プラセボを越える統計的に有意のテストステロンレベル
の増昇は式Ｉの化合物が血清中テストステロンを増加さ
せるのに有効であることを示す。
の病歴ある男性。 ３．１日当たり２単位、すなわち約２グラスのワイン、
２瓶のビールを越えるアルコールを消費する男性。 ４．心電図によるスクリーニングにおいて臨床的に有意
の異常があること。 研究は二重に行うことが計画され、プラセボによる対照
を用いて、プラセボに対して式Ｉの化合物の１０および
４０ｍｇ／日の２つの投与量の作用を２週間比較した。
患者に無作為に化合物またはプラセボを与えた。テスト
ステロンレベルを２週間毎にカルフォルニア州９００４
５ロスアンジェルス第９６ストリートのダイアグノステ
イックス社から市販のＲＩＡ，コートーアーコートキッ
ト（Ｃｏａｔ−ａ−Ｃｏｕｎｔ Ｋｉｔ）で測定した。
プラセボを越える統計的に有意のテストステロンレベル
の増昇は式Ｉの化合物が血清中テストステロンを増加さ
せるのに有効であることを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デーヴィッド・ディー・トンプソン アメリカ合衆国コネチカット州06335，ゲ ールズ・フェリー，ビタースウィート・ド ライブ 37
Claims (3)
- 【請求項１】 テストステロンの血清中レベルを増加さ
せる方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動
物に式Ｉ 【化１】 （式中Ｒ1およびＲ2は同じあるいは異なっているが、た
だしＲ1およびＲ2が同じときは、各々はメチルまたはエ
チル基であり、Ｒ1およびＲ2が異なっているときは、こ
れらの中の一方はメチルまたはエチル基であり、他方は
水素またはベンジル基である）の化合物；またはその医
薬として許容される塩の有効量を投与することからなる
方法。 - 【請求項２】 式Ｉの化合物がＲ1およびＲ2は各々メチ
ル基である化合物、あるいはその医薬として許容される
塩である請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 上記塩がクエン酸塩である請求項２記載
の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2118196P | 1996-02-28 | 1996-02-28 | |
| US60/021181 | 1996-02-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09315962A true JPH09315962A (ja) | 1997-12-09 |
Family
ID=21802799
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9039077A Pending JPH09315962A (ja) | 1996-02-28 | 1997-02-24 | テストステロンを増加させる方法 |
Country Status (8)
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|---|---|
| US (1) | US6017964A (ja) |
| EP (1) | EP0793961A1 (ja) |
| JP (1) | JPH09315962A (ja) |
| CN (1) | CN1165649A (ja) |
| AU (1) | AU712800B2 (ja) |
| CA (1) | CA2198535C (ja) |
| IL (1) | IL120262A (ja) |
| ZA (1) | ZA971709B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015506988A (ja) * | 2012-02-14 | 2015-03-05 | レプロス セラピューティクス インコーポレイティド | 半減期の短い選択的エストロゲン受容体モジュレーターおよびその使用 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6465445B1 (en) * | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| US7005428B1 (en) | 1998-06-11 | 2006-02-28 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| CO5271697A1 (es) | 2000-01-12 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona |
| US20020013327A1 (en) * | 2000-04-18 | 2002-01-31 | Lee Andrew G. | Compositions and methods for treating female sexual dysfunction |
| EP1210951B1 (en) * | 2000-11-30 | 2005-02-02 | Pfizer Products Inc. | Composition containing estrogen agonists/antagonists and testosterone for treating a decline in the level of the hormone testosterone |
| US20020183532A1 (en) * | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Roberts William J. | Bioavailable prodrugs of androgenic steroids and related method |
| US7737185B2 (en) * | 2001-07-09 | 2010-06-15 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and compositions with trans-clomiphene |
| CA2777199A1 (en) * | 2001-07-09 | 2003-01-23 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and materials for the treatment of testosterone deficiency in men |
| US20060269611A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-11-30 | Steiner Mitchell S | Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
| US20040096510A1 (en) * | 2001-11-29 | 2004-05-20 | Steiner Mitchell S. | Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
| US7524866B2 (en) * | 2001-11-29 | 2009-04-28 | Gtx, Inc. | Prevention and treatment of androgen—deprivation induced osteoporosis |
| US20080249183A1 (en) * | 2001-11-29 | 2008-10-09 | Steiner Mitchell S | Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
| US20070197664A1 (en) * | 2001-11-29 | 2007-08-23 | Steiner Mitchell S | Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
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| EA200400744A1 (ru) * | 2001-11-29 | 2005-02-24 | Джи Ти Икс, ИНК. | Предупреждение и лечение остеопороза, вызванного депривацией андрогенов |
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| US6818668B2 (en) | 2002-04-12 | 2004-11-16 | Biotest Laboratories, Llc | 5-alkyl-7-alkylcarbonate-isoflavone ester and related method |
| EP1776098A1 (en) * | 2004-07-14 | 2007-04-25 | Repros Therapeutics Inc. | Trans-clomiphene for the treatment of benign prostate hypertrophy, prostate cancer, hypogonadism, elevated triglycerides and high cholesterol |
| RU2007112114A (ru) * | 2004-09-03 | 2008-10-10 | Хормос Медикал Лтд. (Fi) | Применение селективного модулятора эстрогеновых рецептов для получения фармацевтического препарата для применения в способе лечения или профилактики андрогенной недостаточности |
| EP1848416A4 (en) * | 2005-02-04 | 2008-09-24 | Repros Therapeutics Inc | METHOD AND MATERIALS USING TRANS-CLOMIPHES FOR TREATING MALE INACCURIBILITY |
| PL383444A1 (pl) * | 2005-03-22 | 2008-03-17 | Repros Therapeutics Inc. | Sposoby dawkowania trans-klomifenu |
| CN102940619A (zh) | 2007-10-16 | 2013-02-27 | 利普生物药剂公司 | 用于治疗代谢综合征的珠氯米芬 |
| US20090215738A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Michael Charles Scally | Prevention and treatment of an increase in cardiovascular risk, adverse cardiovascular events, infertility, and adverse psychological effects after androgen or gnrh analogue intake |
| UA113291C2 (xx) | 2011-08-04 | 2017-01-10 | Метаболіти транскломіфену і їх застосування | |
| MX2015005160A (es) | 2012-11-02 | 2015-07-17 | Repros Therapeutics Inc | Trans-clomifeno para uso en terapia de cancer. |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3046719C2 (de) * | 1980-12-11 | 1983-02-17 | Klinge Pharma GmbH, 8000 München | 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
| JPH04312526A (ja) * | 1991-04-09 | 1992-11-04 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 骨疾患治療剤 |
| US5389670A (en) * | 1993-12-21 | 1995-02-14 | Eli Lilly Company | Methods of inhibiting the symptoms of premenstrual syndrome/late luteal phase dysphoric disorder |
| US5384332A (en) * | 1994-05-11 | 1995-01-24 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting aortal smooth muscle cell proliferation and restenosis with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives |
| US5455275A (en) * | 1994-05-11 | 1995-10-03 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting endometriosis and uterine fibroid disease with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives |
| US5441986A (en) * | 1994-07-19 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | Estrogen agonists as remedies for prostate and cardiovascular diseases |
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1997
- 1997-02-20 IL IL12026297A patent/IL120262A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-02-21 EP EP97301171A patent/EP0793961A1/en not_active Withdrawn
- 1997-02-24 JP JP9039077A patent/JPH09315962A/ja active Pending
- 1997-02-26 CA CA002198535A patent/CA2198535C/en not_active Expired - Fee Related
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- 1997-02-28 CN CN97103408A patent/CN1165649A/zh active Pending
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1998
- 1998-12-09 US US09/208,729 patent/US6017964A/en not_active Expired - Fee Related
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| JP2015506988A (ja) * | 2012-02-14 | 2015-03-05 | レプロス セラピューティクス インコーポレイティド | 半減期の短い選択的エストロゲン受容体モジュレーターおよびその使用 |
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| CA2198535C (en) | 2000-06-20 |
| IL120262A0 (en) | 1997-06-10 |
| AU712800B2 (en) | 1999-11-18 |
| AU1496697A (en) | 1997-09-04 |
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| ZA971709B (en) | 1998-08-27 |
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