JPH07188014A - 子宮内膜症を抑制する方法 - Google Patents

子宮内膜症を抑制する方法

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JPH07188014A JP6247764A JP24776494A JPH07188014A JP H07188014 A JPH07188014 A JP H07188014A JP 6247764 A JP6247764 A JP 6247764A JP 24776494 A JP24776494 A JP 24776494A JP H07188014 A JPH07188014 A JP H07188014A
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George Joseph Cullinan
ジョージ・ジョゼフ・カリナン
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Charles David Jones
チャールズ・デイビッド・ジョーンズ
David E Seyler
デイビッド・エドワード・セイラー
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 活性成分として、式： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノおよびピペリジノからなる群か
ら選択される］で示される化合物またはその薬学的に許
容し得る塩もしくは溶媒和物を含有する子宮内膜症の抑
制のための医薬組成物が提供される。 【効果】 本発明の組成物を用いてヒトの子宮内膜症を
抑制することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、子宮内膜症を抑制する
ための医薬組成物を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】子宮内膜症は重度の月経困難な状態であ
り、ひどい痛みや子宮内膜塊または腹膜腔中への出血を
伴い、不妊症を導くことも多い。この状態の症状の原因
は、正常なホルモン調節に不適切に反応し、かつ不適切
な組織に位置する異所性の子宮内膜増殖であると考えら
れる。子宮内膜増殖の不適切な位置のため、組織はマク
ロファージ浸潤を引き起こす局所的な炎症様反応、およ
び痛みを伴う反応の開始を導く現象のカスケードを開始
させると考えられる。この疾患の正確な病因はあまりよ
く理解されておらず、ホルモン療法によるこの疾患の治
療は多様であり、十分に規定されておらず、そして数多
くの望ましくない恐らくは危険な副作用の特徴をもつ。
【０００３】この疾患の治療法の１つは、低用量のエス
トロゲンを使用して、中央ゴナドトロピン放出およびそ
の後のエストロゲンの卵巣産生に対する負のフィードバ
ック作用によって子宮内膜増殖を抑制することである。
しかし、症状を制御するためにエストロゲンの継続使用
が必要になることがある。このようなエストロゲンの使
用は望ましくない副作用を導くことが多く、子宮内膜癌
の危険さえ導くことがある。
【０００４】別の治療法はプロゲスチンを継続投与する
ことからなるが、これは無月経を引き起こし、卵巣のエ
ストロゲン産生の抑制によって子宮内膜増殖の退行を引
き起こすことがある。長期のプロゲスチン療法の使用
は、プロゲスチンの不快なＣＮＳ副作用を伴うことが多
く、卵巣機能抑制のために不妊症を導くことが多い。
【０００５】第三の治療法は弱いアンドロゲンを投与す
ることから成り、これは子宮内膜症を制御するのに効果
的であるが、重度の男性化作用を誘導する。また、これ
らの治療法の幾つかは、継続治療に伴って軽度の骨損失
を引き起こす。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従って、子宮内膜症の
新しい治療法が望まれており、本発明はこのような治療
法を提供するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式Ｉ：
【化３】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノおよびピペリジノからなる群か
ら選択される］で示される化合物またはその薬学的に許
容し得る塩もしくは溶媒和物の有効量を、治療を必要と
しているヒトに投与することから成る、子宮内膜症を抑
制する方法を提供する。即ち、本発明は、上記式Ｉで示
される化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは
溶媒和物を活性成分として含有する、子宮内膜症を抑制
するための医薬組成物を提供するものである。
【０００８】本発明は、２−フェニル−３−アロイルベ
ンゾチオフェン類（ベンゾチオフェン類）の選択した
群、即ち式Ｉで示される化合物群が子宮内膜症を抑制す
るのに有用であるという発見に関する。本発明によって
提供される治療法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に
許容し得る塩もしくは溶媒和物を、子宮内膜症を抑制す
るのに有効な量で、子宮内膜症の抑制を必要としている
ヒトに投与することによって実施される。用語「抑制す
る」は一般に受け入れられている意味を含むように定義
され、これには、ヒト対象が子宮内膜症を被るのを予防
し、既存の子宮内膜症を抑制し続け、そして／またはそ
れを治療することが含まれる。従って、本方法は医学的
な治療および／または予防的な処置の両方を適当なもの
として包含する。
【０００９】本化合物を通常の賦形剤、希釈剤、または
担体と配合し、錠剤に圧縮するか、経口投与に都合のい
いようにエリキシル剤または液剤として調剤するか、筋
肉内または静脈内経路で投与するのが普通である。本化
合物は経皮投与することができ、そして徐放性投与形態
などに調剤してもよい。
【００１０】本発明の方法において用いる化合物を、確
立された方法、例えば、米国特許Ｎo.4,133,814、4,41
8,068、および4,380,635に記載の方法に従って調製する
ことができる。通常、この方法は６−ヒドロキシ基およ
び２−(４−ヒドロキシフェニル)基をもつベンゾ[b]チ
オフェンから出発する。この出発化合物を保護し、アル
キル化し、脱保護して、式Ｉの化合物を得る。この化合
物の製造例は上述の米国特許に記載されている。置換さ
れたフェニルには、１つまたは２つのＣ1〜Ｃ6アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロ
ロ、フルオロ、またはトリ(クロロまたはフルオロ)メチ
ルで置換されたフェニルが含まれる。
【００１１】本発明の方法で用いられる化合物は、多種
多様の有機および無機酸および塩基と薬学的に許容し得
る酸および塩基付加塩を形成し、薬化学において用いら
れることが多い生理学的に許容し得る塩を含む。このよ
うな塩もまた本発明の一部を構成する。このような塩を
形成させるのに用いる通常の無機酸には、塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸な
どが含まれる。有機酸、例えば、脂肪族モノおよびジカ
ルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカ
ン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族
および芳香族スルホン酸から誘導された塩を使用しても
よい。即ち、このような薬学的に許容し得る塩には、例
えば、以下に挙げる塩が含まれる：酢酸塩、フェニル酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビ
ン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息
香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、o−アセトキシ安息香酸塩、ナフタ
レン−２−安息香酸塩、臭化水素酸塩、イソ酪酸塩、フ
ェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４
−二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、
カプリル酸塩、塩酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、蟻酸
塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシ
マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸
塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、フタル酸塩、テラフタル酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロ
ピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸
塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、
亜硫酸塩、次亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベン
ゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレ
ン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、酒石酸塩。好ましい塩は塩酸塩である。
【００１２】薬学的に許容し得る酸付加塩は、式Ｉの化
合物を等モル量または過剰量の酸と反応させることによ
って形成させるのが普通である。通常、反応物質を相互
溶媒、例えば、ジエチルエーテルまたはベンゼン中で混
合する。通常、塩は約１時間から１０日以内に溶液から
沈殿し、これを濾過によって単離することができるか、
または常法によって溶媒を除去することができる。
【００１３】通常の塩の形成に用いる塩基には、水酸化
アンモニウム、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸
化物、炭酸塩および炭酸水素塩、ならびに脂肪族の第一
級、第二級、および第三級アミン、脂肪族ジアミンおよ
びヒドロキシアルキルアミンが含まれる。付加塩の調製
の際に特に有用な塩基には、水酸化アンモニウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カルシウム、メ
チルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シク
ロヘキシルアミン、およびエタノールアミンが含まれ
る。
【００１４】一般に、薬学的に許容し得る塩は、この塩
を誘導する化合物に比べて高い溶解特性を有し、従っ
て、液剤または乳剤のような製剤に調製しやすいことが
多い。
【００１５】医薬製剤を当分野で既知の方法によって製
造することができる。例えば、本化合物を通常の賦形
剤、希釈剤、または担体と配合し、錠剤、カプセル、懸
濁液、粉末などに成形することができる。このような製
剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の例には以下の
ものが含まれる：充填剤および増量剤、例えば、デンプ
ン、砂糖、マンニトール、およびケイ酸誘導体；結合
剤、例えば、カルボキシメチルセルロースおよび他のセ
ルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリ
ビニルピロリドン；湿潤剤、例えば、グリセロール；崩
壊剤、例えば、炭酸カルシウム、および炭酸水素ナトリ
ウム；溶解遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促進剤、
例えば、四級アンモニウム化合物；界面活性剤、例え
ば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロー
ル；吸着担体、例えば、カオリン、およびベントナイ
ト；ならびに潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カ
ルシウムおよびマグネシウム、および固体ポリエチルグ
リコール。
【００１６】また、本化合物は好都合な経口投与のため
にエリキシル剤または液剤として、または非経口投与
（例えば、筋肉内、皮下、または静脈内経路による）に
適した液剤として調剤することができる。さらに、本化
合物は徐放性投与形態などの製剤によく適している。本
製剤が活性成分を恐らくは一定期間にわたって腸管の特
定部分のみに、または特定部分に優先的に放出するよう
に本製剤を構成することができる。被覆、包被、および
保護マトリックスを、例えば、重合物質またはワックス
から調製することができる。
【００１７】本発明に従い、子宮内膜症を抑制するのに
必要とされる式Ｉの化合物の実際の投与量は、症状の重
篤度、投与経路、および関連因子に依存し、診察する医
師が決定するであろう。一般に、許容される有効な１日
用量は約０.１〜１０００mg/日であり、実際的には、約
５０〜２００mg/日である。このような用量を、治療を
必要としている対象に、１日につき１回〜約３回、また
は子宮内膜症を有効に抑制するために必要であればさら
に多数回で投与する。
【００１８】一般に、ピペリジノ環などの塩基性基を有
する医薬物質の投与の際には普通であるように、酸付加
塩の形態の式Ｉの化合物を投与するのが好ましい。ま
た、老年のヒト（例えば、閉経後の女性）に対して、経
口経路によってこのような化合物を投与するのが好都合
である。このような目的のために、以下の経口投与形態
が利用可能である。
【００１９】
【実施例】以下に製剤例および試験例を挙げて本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。製剤例 以下の製剤例において、「活性成分」は式Ｉの化合物を
意味する。以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを調
製する。
【表１】 各成分を配合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通
し、硬ゼラチンカプセルに封入する。
【００２０】Ｒ2がピペリジノである式Ｉの化合物（ラ
ロキシフェン）のカプセル製剤を調製した。実際に調製
したカプセル製剤の例には以下に挙げるものが含まれ
る。
【表２】
【００２１】
【表３】
【００２２】
【表４】
【００２３】
【表５】 上記の具体的な製剤を、合理的な変法に従って変化させ
てよい。
【００２４】以下の成分を用いて錠剤を調製する。
【表６】 各成分を配合し、圧縮して錠剤を成形する。
【００２５】別法として、各々が０.１〜１０００mgの
活性成分を含有する錠剤を、以下のように調製する。
【表７】 製剤例７：錠剤 使 用 量 成 分 （mg/錠剤） 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン ４５ セルロース（微結晶） ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッ
シュＵ.Ｓ.ふるいに通し、緊密に混合する。得られた粉
末とポリビニルピロリドン水溶液を混合し、次いで、こ
の混合物をＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。この
ようにして得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎo.
１８メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび
タルクを予めＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、次
にこれを上記顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮し
て錠剤を得る。
【００２６】各々が５ml用量当たり０.１〜１０００mg
の薬物を含有する懸濁液を、以下のように調製する。
【表８】 製剤例８：懸濁液 使 用 量 成 分 （mg/５ml） 活性成分 ０.１〜１０００ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ mg 安息香酸溶液 ０.１０ ml 香料 適 量 着色料 適 量純水 合計５mlになる量 薬物をＮｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、カルボ
キシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合
して、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、香料お
よび着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら添加す
る。次いで、十分量の水を加えて必要な容量にする。
【００２７】試験例 試験１および２において、外植した子宮内膜組織の増殖
に対する本発明に係る化合物の１４日間および２１日間
の投与の効果を調べることができる。試験１ １２〜３０匹の成ＣＤ株雌性ラットを試験動物として使
用する。ラットを同数の３グループに分ける。全動物の
発情周期をモニターする。発情前期の日に各雌性動物に
手術を行なう。各グループの雌性動物の左子宮角を取
り、小さな正方形に切断し、これら正方形を腸間膜血流
に隣接した種々の部位に緩く縫い合わせる。さらに、グ
ループ２の雌性動物の卵巣を除去する。
【００２８】手術の次の日、グループ１および２の動物
には１４日間、水を腹腔内注射し、一方、グループ３の
動物には同じ期間、体重１kgに対して本発明に係る化合
物１.０mgを腹腔内注射する。１４日間の処置の後に、
各雌性動物を殺し、子宮内膜移植片、副腎、残存子宮、
および卵巣を（可能なら）除去し、組織学的試験のため
に調製する。この卵巣と副腎の重さを量る。
【００２９】試験２ １２〜３０匹の成ＣＤ株雌性ラットを試験動物として使
用する。ラットを２つの等しいグループに分ける。全動
物の発情周期をモニターする。発情前期の日に各雌性動
物に手術を行なう。各グループの雌性動物の左子宮角を
取り、小さな正方形に切断し、これら正方形を腸間膜血
流に隣接した種々の部位に緩く縫い合わせる。
【００３０】手術の約５０日後に、グループ１に割り当
てた動物には２１日間、水を腹腔内注射し、一方グルー
プ２の動物には同じ期間、体重１kgに対して本発明に係
る化合物１.０mgを腹腔内注射する。２１日間の処置の
後に、各雌性動物を殺し、子宮内膜移植片および副腎を
除去し、重さを量る。この移植片を成長の指標として測
定する。発情周期をモニターする。
【００３１】試験３ Ａ．子宮内膜症の外科的誘導 子宮内膜組織のオートグラフを、ラットおよび／または
ウサギにおける子宮内膜症の誘導に用いる。生殖成熟期
の雌性動物の両側の卵巣摘出を行い、エストロゲンを外
因的に供給して、特定かつ一定レベルのホルモンを供給
する。自己由来の子宮内膜組織を５〜１５０匹の動物の
腹膜に移植し、エストロゲンを供給して外植組織の成長
を誘導する。本発明に係る化合物による処置を３〜１６
週間にわたって毎日、胃洗浄によって供給し、移植片を
除去して、成長または退行を測定する。犠牲にしたとき
に、無傷の子宮角を回収し、子宮内膜の状態を評価す
る。
【００３２】Ｂ．ヌードマウスにおけるヒト子宮内膜組
織の移植 ヒト子宮内膜病変からの組織を、性的に成熟した去勢さ
れた雌性ヌードマウスの腹膜に移植する。外因性エスト
ロゲンを供給して、外植組織の成長を誘導する。幾つか
の場合において、回収した子宮内膜細胞を、移植前にイ
ンビトロで培養する。本発明に係る化合物による処置を
３〜１６週間にわたって毎日、胃洗浄によって供給し、
移植片を除去して、成長または退行を測定する。犠牲に
したときに、子宮を回収して、無傷の子宮内膜の状態を
評価する。
【００３３】試験４ ヒト子宮内膜病変の組織を回収し、第一次の非形質転換
培養物としてインビトロで維持する。外科標本を滅菌メ
ッシュまたはふるいに通すか、別法として周囲組織から
梳き分けて、単一細胞の懸濁液を得る。細胞を１０％血
清および抗生物質を含む培地中に維持する。エストロゲ
ンの存在下および非存在下での成長速度を測定する。細
胞を、補体成分Ｃ３を産生する能力ならびに成長因子お
よび成長ホルモンへの応答について評価する。インビト
ロ培養物を、プロゲスチン、ＧnＲＨ、本発明に係る化
合物および担体で処理した後に、増殖応答について評価
する。ステロイドホルモン受容体のレベルを週毎に評価
し、重要な細胞特性がインビトロで維持されているか否
かを測定する。５〜２５人の患者からの組織を利用す
る。
【００３４】上記試験のいずれかにおける活性は、本発
明に係る化合物が子宮内膜症の治療に有用でありうるこ
とを示すものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョージ・ジョゼフ・カリナン アメリカ合衆国46181インディアナ州トラ ファルガー、ルーラル・ルート１番 ボッ クス468 (72)発明者 マイケル・ウィリアム・ドレイパー アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、ダラス・レイン13474番 (72)発明者 チャールズ・デイビッド・ジョーンズ アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・ブランズウィ ック・アベニュー223番 (72)発明者 デイビッド・エドワード・セイラー アメリカ合衆国46140インディアナ州グリ ーンフィールド、オーク・ブールバード 830番

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性成分として、式： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
    Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
    （式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
    る）；Ｒ2はピロリジノおよびピペリジノからなる群か
    ら選択される］で示される化合物またはその薬学的に許
    容し得る塩もしくは溶媒和物を含有する子宮内膜症を抑
    制するように適合させた医薬組成物。
  2. 【請求項２】 化合物が塩酸塩である請求項１に記載の
    医薬組成物。
  3. 【請求項３】 予防投与に適合させた請求項１に記載の
    医薬組成物。
  4. 【請求項４】 化合物が、式： 【化２】 で示される化合物またはその塩酸塩である請求項１に記
    載の医薬組成物。
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