TW296382B - - Google Patents

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29C382 (由本局) 承辦人代碼 大 類 I P C分類 A6 B6 本案已向： 國（地區）申請專利，申請日期： 案號： ，□有□無主張優先權 美 1993.10.15 08/138,643 有關微生物已寄存於： 寄存曰期： 寄存號碼： |_----^----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁各欄) 、βτ t 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _3- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明説明（】） 子宮内鼷興位係一種*重月經困難之病況•其拌«臞重 疼痛、血流至子宮内_團塊或腹膜腔且常導致不孕。此病 況引起之症候顯示興位子宮內臢之生長，其對正常澹鬵控 制不當反應且位於不當姐織中。因位内膜生畏之不當位置 ，姐嫌似乎會由巨噬畑胞浸潤引發局部免疫狀反應及辱致 引發疼痛反應之級驊事件。此疾病正確之病源不甚了解且 W澹素治療此病亦分歧、不當界定且鼷示有許多不欲且甚 或危除之副作用。 此病治療方法之一係使用低_量_激索* «由作用在中 檷促件鼸嫌素釋放及達繽，巢產生_激素之負_鎖作用K 抑制子宮内_生長；然而，有時仍須持績使用雌激素來控 制症候。此雌澹素使用常可導致不欲之鼷作用甚至有子宮 内_癌之危除。 另一種治療方法包括持鑛投與孕甾_，其誘發熱月經且 «抑制卵巢雌激素產生能引起内_生長之退化。使用慢性 孕甾酵治療常伴_孕甾酵不悅之中檷神經糸統之副作用且 由於抑制_巢功能常導致不孕。 第三種治療方法包括投與弱性雄激索•其有效控W子宮 內顏異位*然而該雄激素誘發臞重男性化作用。數種此治 療方法於持鑛治療時暗示會引起緩和程度之#霣流失。 因此，期Μ—種治療子宮内_異位之新_方法。 本«明提供抑制子宮内_麵位的方法•包括將有效量之 式Τ化合物投與須治療之人或其它《乳動物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 五、發明説明（2 ) Α7 Β7

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0“ II 其中R1及R3分別為氫、-CH3、- C - (Ci-Ce烷基> *或 0II -c - ΑΓ，式中Ar係任意經取代之笨基， R2像«自N-吡咯啶基及N-六氬吡啶基；及其醫_上可接 受之痛及溶鋼合物。 本發明係闞發琨式I苯并疇吩類中2-苯基-3-芳醜基苯 并_吩之遘惲性基團可抑制子宮内顏興位。實施本發明之 $癢方法係将有效抑制子宮内膜異位之式I化合物或其醫 藥上可接受之麵或溶_合物之_量投與須抑制子宮内膜興 位之人。術辅抑制其一般接受定義包括預防性治療子宮内 _異位之病人，制止及/或治療巳存在子宮内臢興位。本 發明視霈要包括翻學治療及/或預防性治療。 本化合物一般K常用賦形_、稀释繭或載_調配且壓瘺 成錠劑，或讕配成酏劑或溶液Μ便利口腹、肌内投_或靜 鼯內投藥。本化合物可Μ穿皮投鞴且可讕配成持讀釋出_ -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X2ST?公釐） I .^1 —1 - .H 11 - - ----- - i ί- I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 Α7 Β7 五、發明説明（3 ) 型等。 依已建立程序如美鬭專利4, 133,814，4,418,06 8及 4.380.635等專利之詳期|程度（併入本文參考）可製造本發 明方法所用之化合物。一般，本方法侏以具有6-羥基及 2-(4-羥苯基）之苯并[bl _吩起始。起始化合物受保護、 黼化及去保鳙Μ形成式I化合物。製備此化合物之實例係 如上討論之美函專利。經取代笨基包括一或二次用匚厂“ 烷基、h-C *垸氧基、羥基、硝基、氢、氟或三（氯或氟> 甲基取代之笨基。 本發明方法所用化合物K廣泛有機及無檐酸輿鐮形成醫 藥上·可接受馥及鹼加成讎且包括常用於蓁化界之生理可接 受_。此簡亦是本發明之部份。用於形成此龍之典型嫵機 _包括氰氯酸、氰澳酸、氫碘酸、硝酸、確酸、轔酸、低 礪酸等。亦可使用有機酸如脂族犟及二羧酸、經笨基取代 之鐽烷酸、羥基鐽烷醏及羥基鐽烷二酸、芳族酸、脂肪及 芳族之磺酸所衍生之籩。此翳蕖上可接受之麵包括乙駿· 、苯乙酸_、三氩乙酸鹽、丙烯酸_、抗壊血酸鼸、苯甲 __、氛笨甲酸_、二硝基苯甲酸》、羥基苯甲酸_、甲 氣基苯甲_薷、甲基苯甲酸體、郾乙_(氧基苯甲酸_、蔡 -2-苯甲酸_、澳化物、異丁酸_、笨基丁酸Μ、β -羥 基丁酸_、丁炔-1,4-二酸鼸、己炔-1,4-二酸β、癸酸鼸 、辛酸痛、氣化物、桂皮酸薩、擰檬酸》、甲酸_、延胡 索醆鹽、輕乙酸痛、庚酸_、馬尿酸鼸、乳酸Κ、麵果酸 薷、晒丁烯二酸鹽、羥基顚丁烯二_鹽、丙二酸_、苦杏 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） --------οI 裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 -〜____B7_ 五、發明説明（4 ) 仁》黼、甲磺釀__、菸》酸鼸、異菸嫌酸麵、硝酸讓、 草酸薷、郾苯二甲酸_、對苯二甲酸鼸、播酸、單氫期 __、二氣磷酸_、鴒磷酸鼸、焦磷酸醒、丙炔酸鹽、丙 苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸薩、琥珀酸薩、辛 二酸韆、確酸薩、确酸駕釀、焦确酸_、亞碡酸_、亞成 、磺酸鹽、苯磺酸_、對-澳苯基磺酸Η、氱笨碭 _镳、乙礒酸_、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸_、赛-1- m _黼、萘-2-礒酸《、對甲苯磺酸_、二甲苯磺酸薩、酒 石_薷等。較佳_係_酸_。 β藥上可接受之酸加成薩典型係由式I化合物輿等奠耳 或邁量之酸反應而形式。反應物一般结合於互溶ΒΙ如乙》 或苯。_ 一般偽於1小時至10天由溶液中沈濂且可糴ϋ濂 分隔或可Μ昔知方式汽提溶繭。 一般用於形成鹽之鐮包括偃氣化銨、鹼金颺及_土金_ 之氬氣化物、碳酸鹽及磧酸氬鹽Κ及瞻肪族胺及芳番族胺 、陏肪族二胺及羥基烷胺。用於製備加成匾特佳之_(包括 氧氧化銨、碳酸鉀、磺酸氳納、氫氣化鈣、甲胺、二乙胺 、乙二胺、環己胺及乙酵胺。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 輿彼等衍生化合物相較·》_上可接受之麵一般具有增 進溶解度特性，且因而常钃配成液_或乳謂。 Β鞴姐合物可Μ已知技藝之步驟製備。例如*可用一般 賦塑鋼、稀釋繭或載劑調配化合物而形成綻麵、謬囊、懸 浮_、粉劑等。_用於此姐合物之赋型_、稀釋麵及載贿 的實例包括下列：填充鋼及填材如《粉、耱、甘靄酵及砂 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 ___B7_ 五、發明説明（5 ) _衍生物；結合劑如羧甲基繼維素及其它钃維素衍生物、 海鶄酸_、明鏐及聚乙烯吡咯啶酮；瀾瀧繭如甘油；崩解 Μ如洋菜膠、碳酸鈣及碳酸氫納•滅級溶解劑如鍵烷烴； 促進昵收_如四級銨化合物；界面活性翻I如艙蟠W、甘油 簞硬脂吸收性載酬如髙嶺土及漿土 •及澜滑劑如滑 石、硬腈酸鈣及錤及固戆聚乙二酵。 化合物亦可調配成酏_或溶液Μ便利口眼或邃宜非腸条 投藥（如肌内、皮下或_脈内路徑）之溶液。另外、化合物 »宜讕配成持績性釋放繭型等。故姐合物可被構成於一段 時期，僅僅或最好在腸道特定部份釋出活性成份。例如從 聚合物質或孀可製造塗曆、被鼷及保護基霣。 須抑制软脅降解之式I化合物之特別麯量•由看護之鶴 _依病況蜃重性、投蕖路徑及相闞因子來決定。一般，接 受及有效每日謂量從約0.1至約1000毫克/天，且更典型 從約50至約20 0毫克/天。此繭量可投予須治療之主體每 天一至約3次，或視所需有效抑制軟骨降解投與更多次數 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 通常較佳投與式I化合物之型式為酸加成鹽，一般投與 蓁品帶有鐮基團如Ν-六氫吡啶環。«口腺路徑投與老人 (如停經婦女）亦有利投與此化合物。供此目的之下列口 88朗型係可用的。 姐 下列姐合物中，”活性成份”意抱式I化合物。 姐_合物1 :明膠囊 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格(210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（6 ) 用下列來製備硬般明謬囊： 成份 ft (毫克 /膠囊> 活性成份 0.1 - 1000 澱粉NF 0 - 650 激粉可液動之粉末 0 - 650 矽氣烷液350厘史 0 - 15 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 混合成份、通遢45號網美園篩，及填充至硬殻明腰囊。 式1化合物（式中R2係N -六氫吡啶基）之特定膠囊姐合物 之霄例，羅西芬（ra丨oxifene)樂已製造並包括如下所示： 姐合物2 : 羅西芬謬囊 成份 量（毫克/膠囊） 羅西芬 1 教粉* HF 112 澱粉可潦動之粉末 225.3 矽氧烷液350厘史 1.7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（7 姐i物3 : 羅西芬膠囊 成份 ft (奄克/繆囊） 羅西芬 5 澱粉， HF 108 澱粉可 流動之粉末 225.3 矽氣烷液350厘史 1.7 姐合物丄：羅西芬膠囊 成份 量（毫克/膠囊） 羅西芬 澱粉，NF 澱粉可潦動之粉末 矽氧烷液350厘史 10 103 225.3 -------C—裝------訂-----Ο-線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） A7 B7 五、發明説明（8 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 組合物5: 羅西芬膠囊 成份 量（奄克/ 謬囊） 羅西芬 50 澱粉* NF 150 澱粉可滇動之粉末 397 矽氣烷液350匣史 3.0 h列特定姐合物可依所提供之合理變化而改變。 用下列成份製備綻麵组合物： 姐合物錠_ 成份 量（毫克/ 錠_ > 活 性 成 份 0.1 - 1000 徴 晶 纖 維 素 0 - 650 發 煙 之 二 氧 化 矽 0 - 650 m 脂 酸 0 - 15 灞合 各 成 份 且 m 擠成錠 麵。 另 外 含 0 . 1 - 1000¾ 克活性 成份 之每一 錠劑製備如下： -11- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（9 姐合物J:錠劑 成份 量（毫克/綻_ > 活性成份 爨粉 檄晶_雉素 聚乙烯吡喀啶酮 (如10%溶於水之溶液） 货申基纖維素納 碰賄濰择 滑石 0.1 - 1000 45 35 4 0.5 1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 活性成份、澱粉及纖維素通遢45號钃美國篩且充份灌合 。用所得粉麵混合聚乙烯吡咯啶酮之溶液然後通«14號期 美國篩。所製粒BI在50-60T*乾嫌且通遢18號網美圃篩。 先將羧甲基纖維素納•硬脂酸鎂及滑石60«美圔籂· 然後加入粒酬，混合後於綻_槲中壓摘產生绽_。 毎5毫升繭躉含〇.卜1〇〇〇毫克鞴品之每一懸浮液製備如 下： -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2^6382 A7 B7 五、發明説明（！〇 ) 祖合物8:懸浮液 成份 董（毫克/ 5«升） 活性成份 羧甲基纖維素納 耱麇 苯甲酸溶液 調味爾 色_ 纯水至 0.1 - 1000 毫克 50毫克 1.25毫克 0.10毫升 所要之量 所要之量 5毫升 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 轉品通«45被鯛美Mi _且用羧甲基饑維素納及耱麋澀合 形成一平儀。苯甲酸溶液、讕味鶴及色繭加入一些水 稀繹並播拌。然後加入足夠水以製造所需臞積。 試m 在試驗1及2中，本發明化合物，14天及21天投藥至活 «移植培餐之子宮内膜姐嫌生長的作用可被調査。 ___ 12至13隻成年CD種雌鼠用作試騸動物。彼被匾分成三等 份。監視所有動物之春情《期。在春情期朗該日，對每隻 酸》動手術。移除每姐雛a之左子宮角，切成小方*且該 方塊鬆敗地埔合在鄰接臑条_血流不同位置。此外•第二 相_氱移除，巢。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（11 ) 在外科手術次日，第1及2姐動物接受14天，水之腹_ 內注射而同樣時期第三姐動物以每公斤《重腹膜内注射 1.0毫克本發明化合物。接著處理14天後，殺死每隻_鼠 目若可W移出子宮内_活麵移植掊餐物，腎上臃*艚留子 宮及明巢，&準備做姐織檢査。秤_巢及腎上臃。 試H—— 12至13隻成年CD種Κ»用作轼驗動物。彼被B分成二等 份。監視所有動物之春情颺期。在春情期前該日·對每隻 雌鼠動手術。移除每姐雌《之左子宮角•切成小方嫌且該 方鴒鬆败地嫌合在鄭接腸系黼血潦之不间位置。 在外科手術約50天後•第1姐動物接受21天水之馥_内 注射而同樣時期第2姐動物K每公斤臞重腹膜内注射1.0 毫克本發明化合物。接著處理21天後·殺死毎隻雌»且移 出與秤重子宮内臢活艚移植培餐物及腎上腺。«I量活艚移 植培着物當作生長之指標。監視春期周期。 轼1[ A. 子宮内_異位之手術引導 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 用子宮内_姐纖之自豔移植物引導》及/或兔之子宮内 Κί異位。在生殖系统成热之雌性動供從事二側_巢切除且 外因性供應雌激素Κ提供特定又固定置之澹素。在5至 150 _物之_中移入自艚的子宮内顏姐織且提供雌激素Μ 引導活蜃移植培養姐黼之生長。在3至16«每天以洗胃法 -14- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

申請曰期 83.10.13 案 號 83109467 類 別 (以上各攔由本局填註） i補充 爾 Α4 C4 $_|專利説明 書 發明 名稱 中 英 文 抑制子宮内膜異位之B藥姐合物 文 "PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR INHIBITING ENDOMETRIOSIS" 姓 名 國 藉 發明 1. 賴瑞 2. 喬治 3. 査理 4. 麥克 5. 大衛 均美國 約翰·布雷克 約瑟夫·庫利南 大衛·瓊斯 威廉·崔波/ 艾德華·賽勒 裝 住、居所 1. 美囲印第安那州印第安那眘利市卡森街4721¾ 2. 美國印第安那州崔法离市魯洛街1號第468號信箱 3. 美國印第安那州印第安那普利市東布魯斯威克街223號 4. 美B印第安那州卡米爾市達拉斯街13474號 5. 美國印第安那州綠林市欧克大道830號 訂 姓 名 (名稱） 美國禮來大藥廠 線 經濟部中央揉準局員工消费合作社印装 國 籍 美國 三、申請人 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 美國印第安那州印第安那普利市禮來公司中心 彼得· G.史君格 用中國國家標準(<：奶）六4规格（2丨0父297公釐）

Claims (1)

1. s it —,V 296382 .Ί I Society鮮欺患有子“_膜異位（岭紅錢符）。將該十二 隻動物分成二組，-組六隻：第—组接受9Q天之羅西芬⑼毫克/公 I ; P〇)而第二組接受安慰劑。在起始之9〇天治療期後，重新以超 日波及腹腔鏡檢查該等動物以評斷功效。在羅西芬試驗組内，六隹 =中，树撕峨終取錢_嶋傷^ 又接:羅西芬治療之動物中的—麵示出損傷之中度逆轉，而 〈兩又動物僅顯示羅西芬之些微功效（意即，疾病 ’、 。在安慰劑控制組内，六佳動 Λ展並未.。化） (意即，繼之_，二:五隻_ w撕展之證據 又動物出現了自發性之復原現象。 U:\TVPE\MFY\MFY-210.DOC\8 -2 - 公 第 83109467，对胃 51 中立由讁惠利筋太（狀缶6月！ 利範圍 Μ ——π一·θ種用於抑制子宮内膜異位之《第姐合物，其包含作為 活性成份之一種具下式之化合物

   (I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 0 II 其中R1及R3分別為氫、_CH3、- C - (Ci-Ce烷基）*或 0 -Ϊ - Ar，式中Ar係任意經取代之笨基； R2係選自H-吡咯啶基及H-六氲吡啶基；或其醫第上可接 受之鹽或溶劑合物。 2. 根據申請專利範围第1項之姐合物•其中該化合物係其 鹽酸鹽。 3. 根據申請専利範藺第1項之姐合物*其中該化合物投蕖 係預防性。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4. 根據申請專利II園第1項之姐合物*其中該化合物係 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（12 ) 撟供含本發明化合物之處理法且移出植入物並且测最生長 或退化。在宰殺時•收取完整之子宮角Μ轷估子宮内_之 吠態。 Β. 襻類，中人類子宮内_姐織之植人作用 將人類子官內_受損之姐嫌植人性成熟、閹割之_性裸 氟之。提供內生性雌激素μ引導活««移植培餐姐織之 牛長。在某些情形中，植入前活«外培餐已收成之子宮内 _緬胞。在3至16«每天κ洗爾法«供含本發明化合物之 處理法巨移出植人物並且_量生長及退化。在宰殺時，收 取子宮w評估完整子宮内_之狀態。 試騙4 _ Α. 收成人類子宮内_受損之組織並膊其活《外維持當 作初步非_移性培餐物。將手術檢體推遇_菌鑭或篩或由 罔_姐織弄雕手術檢ΜΚ產生章一细胞懸浮液。將綑胞維 持在含10%血濟及抗生素之培餐基。在有無_激素下测定 牛長速宰。分析细胞其產生補《成份C3之眭力及其對生長 W子與生長激素之反應。評估活《外培養物Μ孕甾酵· GnRH*本發明化合物及溶媒處理後，其增生反應。每星期 評估類固酵激素受黼之含董Μ決定是否能在活艚外維持重 要之细胞特撤。使用5至25位病患之姐纖。 上面任一試驗之活性指出本發明之化合物可用於治療子 宮内_興位。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐〉 ------—^ —裝------訂-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 第八三^c%四六七號利申請案 中文補充説明書(八十五年六月） 羅西芬在年長之怪河猴(Λ/ζ&ϊμ·? 體内逆轉自發性子宮内膜 異位 MK Rippy*, HU Bryant*, DR Lee*, S Pearson*, TJ Kuehl* (SPON: J. Tsbrls). Endocrine Research., Lilly Res. Labs, Indianapolis, IN 46285 (HUB), U. Texas, MD Anderson Science Park, Bostrup TX (DRL), Texas Primate Center, Alice, TX (SP) and Dept. Obstetrics and Gynecol., Texas A&M U. Health Science Center, Temple, TX. 人類體内之子宮内膜損傷係具卵蓼依附性者，其可由GnRH激動劑 之治療功效得證。然而，急性化學誘發性雌激素缺乏所造成之副作 用（例如’骨質流失）限制了 GnRH治療之治療期。選擇性雌激素受 體抑揚調節劑（selective estrogen receptor modulators，SERM)，如羅 西芬，一種苯并p塞吩，可能爲GnRH治療提供可能之另一選擇，因 爲已知此一藥理族群會在子宮中產生雌激素拮抗劑功效，但在非生 殖組織中（例如，骨）產生雌激素激動劑功效。羅西芬是特別令人感 興趣之候選者，因爲其在卵巢切除之大鼠或是停經婦女體内對於子 宮内膜並無顯著之刺激。因此，爲了評估對於子宮内膜損傷之可能 功效’於前臨床子宮内膜異位模型中評估羅西芬。僅管不常見，子 宮内膜損傷係一種自發性出現於非人類靈長類體内之臨床病症，一 般而言皆會影響患病之雌性動物的生殖能力。以直腸觸診、超音波 及腹腔鏡檢查檢驗五十隻雌恆河猴（其係根據生殖力歷史以及臨床化 學評估選擇）。在該等受試動物中，十二隻由American Fertility U:\TYPE\MFY\MPY-210.DOC\8