RU2145851C1 - Ингибитор фиброза матки - Google Patents

Ингибитор фиброза матки Download PDF

Info

Publication number
RU2145851C1
RU2145851C1 RU94037235A RU94037235A RU2145851C1 RU 2145851 C1 RU2145851 C1 RU 2145851C1 RU 94037235 A RU94037235 A RU 94037235A RU 94037235 A RU94037235 A RU 94037235A RU 2145851 C1 RU2145851 C1 RU 2145851C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
uterine fibrosis
uterine
salts
formula
Prior art date
Application number
RU94037235A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94037235A (ru
Inventor
Джон Блэк Ларри
Джозеф Каллинан Джордж
Уильям Дрейпер Майкл
Дэвид Джоунз Чарлз
Эдвард Сейлер Дэвид
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of RU94037235A publication Critical patent/RU94037235A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2145851C1 publication Critical patent/RU2145851C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
  • Surgical Instruments (AREA)
  • Absorbent Articles And Supports Therefor (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Предложено новое средство для ингибирования фиброза матки. В качестве такого средства предложен известный антиэстроген общей формулы I
Figure 00000001

где R1 и R2 - независимо представляют атом водорода, метил,
Figure 00000002
или

Description

Фиброз матки является старой и до сих пор нерешенной клинической проблемой, которая имеет несколько различных названий, в том числе гипертрофия матки, леомиомата матки, гипертрофия мышечной оболочки матки, фиброз матки и фибротическое воспаление матки. По существу фиброз матки является состоянием, при котором наблюдается нежелательное отложение фиброидных тканей на стенке матки.
Это состояние является причиной дисменореи и бесплодия у женщин. Точные причины, вызывающие это состояние, мало изучены, однако данные свидетельствуют о том, что оно является неадекватной реакцией фиброидных тканей на действие эстрогена. Такие состояния вызывают у кроликов ежедневным введением эстрогена в течение 3 месяцев. У морских свинок это состояние вызывают ежедневным назначением эстрогена в течение четырех месяцев. Далее, у крыс эстроген вызывает аналогичную гипертрофию.
Наиболее типичным способом лечения фиброза матки являются хирургическое вмешательство, которое является не только дорогостоящим, но и иногда является причиной осложнений, таких как образование спаек в брюшной полости и проникновение инфекции. Для некоторых пациентов первичное хирургическое вмешательство является лишь временной мерой и фиброз развивается вновь. В таких случаях проводят удаление матки, что эффективно способствует прекращению фиброза, но также и способности пациентки к деторождению. Можно также назначать гормональные антагонисты, вызывающие выделение гонадотропного гормона, однако их использование сдерживается тем, что они могут привести к остеопорозу.
В настоящем изобретении заявляются способы подавления фиброза матки, которые заключаются в назначении человеку, который нуждается в подобном лечении, эффективного количества соединения формулы I:
Figure 00000005

где R1 и R3 независимо представляют атом водорода, метил,
Figure 00000006
или
Figure 00000007
, где Ar - необязательно замещенный фенил;
R2 выбран из группы, включающей пирролидино и пиперидино; или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Настоящее изобретение относится к обнаружению того, что определенная группа 2-фенил-3-ароилбензотиофенов (бензотиофенов), а именно соединений формулы I, полезны для подавления фиброза матки. Способы лечения, предлагаемые в настоящем изобретении, осуществляют на практике, назначая человеку, у которого необходимо подавить фиброз матки, дозу соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата, которая необходима и достаточна для ингибирования фиброза матки. Термин ингибирование используется в его обычном понимании, которое включает профилактическое лечение человека, предрасположенного к фиброзу матки, осуществление контроля и/или лечение уже развившегося фиброза матки. В этом смысле настоящий способ лечения, в зависимости от необходимости, включает как медицинское терапевтическое, так и профилактическое воздействие.
В общем случае соединение смешивают с обычными наполнителями, разбавителями или носителями и спрессовывают в виде таблеток, или готовят в виде эликсиров или растворов, удобных для орального назначения или вводят внутримышечно или внутривенно. Соединения можно вводить через кожу или же готовить в виде дозировочных форм для постепенного выделения препарата и т.п.
Соединения, используемые в способах по настоящему изобретению, могут быть получены по известным методикам, например, детально описанным в Патентах США N 4133814, N 4418068 и N 4380635, которые приводятся здесь для справки. В общем случае синтез начинают исходя из бензо[b]тиофена, имеющего 6-гидроксильную группу и 2-(4-гидроксифенильную) группу. Исходное соединение защищают, алкилируют и удаляют защиту, получая соединения формулы I. Примеры получения указанных соединений приведены в Патентах США, упомянутых ранее. Замещенный фенил включает фенил, замещенный один раз или дважды (C1-C6)алкилом, (C1-C4)алкокси-группой, гидроксильной группой, нитрогруппой, атомом хлора, атомом фтора или три(хлор или фтор)метилом.
Соединения, используемые в способах по настоящему изобретению, образуют фармацевтически приемлемые соли с присоединением кислоты или основания с широким кругом органических и неорганических кислот и оснований и включают физиологически приемлемые соли, которые часто используются в фармацевтической химии. Такие соли также являются частью настоящего изобретения. Типичные неорганические кислоты, которые используются для образования таких солей, включают хлористоводородную, бромистоводородную, иодистоводородную, азотную, серную, фосфорную, гипофосфорную кислоту и т.п. Могут также использоваться соли, получаемые из органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты и гидроксиалкандиновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты. Указанные фармацевтически приемлемые соли, таким образом, включают ацетаты, фенилацетаты, трифторацетаты, акрилаты, соли аскорбиновой кислоты, бензоаты, хлорбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, метилбензоаты, о-ацетоксибензоаты, соли нафталин-2-бензойной кислоты, бромиды, изобутираты, фенилбутираты, бета-гидроксибутираты, соли бутин-1,4-дионовой кислоты, гексин-1,4-дионовой кислоты, каприновой кислоты, хлориды, соли коричной кислоты, цитраты, формиаты, фумараты, соли гликолевой, гептановой, гиппуровой, молочной, яблочной, малеиновой, гидроксималеиновой, малоновой, миндальной, мезитиловой, никотиновой, изо-никотиновой кислот, нитраты, оксалаты, фталаты, терефталаты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, пропиолаты, пропионаты, фенилпропионаты, салицилаты, себацинаты, соли янтарной, пробковой кислот, сульфаты, бисульфаты, пиросульфаты, сульфиты, бисульфиты, сульфонаты, бензолсульфонаты, п-бромфенилсульфонаты, хлорбензолсульфонаты, этансульфонаты, 2-гидроксиэтансульфонаты, метансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты, п-толуолсульфонаты, ксилолсульфонаты, соли винной кислоты и т.д. Предпочтительными солями являются хлориды.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли обычно получают взаимодействием соединения формулы I с эквимолярным или избыточным количеством кислоты. Реагенты обычно смешивают в подходящем для обоих компонентов растворителе, таком как диэтиловый эфир или бензол. Соль обычно выпадает в осадок из раствора в течение приблизительно от 1 часа до 10 час и может быть выделена фильтрованием, или же растворитель удаляют обычными способами.
Основаниями, которые обычно используются для образования солей, являются гидроокись аммония и гидроксиды, карбонаты и бикарбонаты щелочных и щелочно-земельных металлов, а также алифатические и ароматические амины, алифатические диамины и гидроксиалкиламины. Основания, особенно полезные для получения солей присоединения, включают гидроокись аммония, карбонат калия, бикарбонат натрия, гидроокись кальция, метиламин, диэтиламин, этилендиамин, циклогексиламин и этаноламин.
Фармацевтически приемлемые соли обычно имеют большую растворимость по сравнению с соединением, из которого они были образованы, и зачастую более полезны для приготовления составов в виде жидкостей или эмульсий.
Фармацевтические составы могут быть приготовлены известными способами. Например, соединения можно смешать с обычными наполнителями, разбавителями, носителями и сформировать в виде таблеток, капсул, суспензий, порошков и т. п. Примерами связующих, разбавителей и носителей, пригодных для приготовления таких составов, являются следующие: связующие и инертные наполнители, такие как крахмал, сахара, маннит и производные кремния; связующие, такие как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон; увлажняющие средства, такие как глицерин; разрыхлители, такие как карбонат кальция и бикарбонат натрия; средства, замедляющие растворение, такие как парафин; вещества, способствующие быстрому всасыванию, такие как четвертичные аммониевые соединения; поверхностно-активные вещества, такие как цетиловый спирт и моностеарат глицерина; сорбентные носители, такие как каолин и бентонит; смазывающие средства, применяемые при приготовлении таблеток, такие как тальк, стеараты кальция и магния и полиэтиленгликоли.
Соединения можно также составлять в виде эликсиров или растворов, пригодных для орального назначения, или растворов для парентерального назначения, например, внутримышечного, подкожного или внутривенного. Далее соединения удобны для приготовления дозировочных форм, обеспечивающих медленное выделение препарата и т.п. Препаративные формы могут быть приготовлены таким образом, что они высвобождают активные ингредиенты только или предпочтительно в определенном месте желудочно-кишечного тракта, возможно на протяжении какого-то промежутка времени. Покрытия, оболочки и защитные матрицы для них могут быть изготовлены, например, из полимерных веществ или восков.
Конкретная доза соединения формулы I, необходимая для подавления фиброза матки, в соответствии с настоящим изобретением будет зависеть от степени тяжести состояния, пути введения и других связанных с этим факторов и определяется лечащим врачом. В общем случае допустимая и эффективная дневная доза составляет приблизительно от 0,1 до приблизительно 1000 мг/день, более типично приблизительно от 50 до 200 мг/день. Эти дозы могут назначаться пациенту, которому необходимо подобное лечение, от одного до трех раз ежедневно или более часто для более эффективного ингибирования фиброза матки.
В изобретении заявляется также способ подавления фиброза матки путем последовательного или одновременного назначения соединения настоящего изобретения и гормонального антагониста, вызывающего выделение гонадотропного гормона.
Предпочтительнее обычно назначать соединение формулы I в виде кислотно-аддитивной соли, что является обычным при введении фармацевтических средств, содержащих группу, обладающую свойствами основания, например, пиперидиновое кольцо. Пожилым людям (например, женщинам после наступления климакса) предпочтительно также принимать указанное соединение орально. Для этого имеются следующие дозировочные формы.
Препаративные формы
В представленных ниже препаративных формах "активный ингредиент" означает соединение формулы I.
1. Желатиновые капсулы
Твердые желатиновые капсулы готовят следующим образом:
Ингредиент - мг/капсула
Активный ингредиент - 0,1 - 1000
Крахмал, NF - 0 - 650
Сыпучий порошок крахмала - 0 - 650
Силиконовая жидкость с вязкостью 350 сСт - 0 - 15
Ингредиенты смешивают, просеивают через сито 45 меш и заполняют в твердые желатиновые капсулы.
Примеры конкретных препаративных форм соединения формулы I, в которой R обозначает пиперидино-группу (ралоксифен) в виде капсул, представлены ниже:
2. Ралоксифеновая капсула
Ингредиент - мг/капсула
Ралоксифен - 1
Крахмал, NF - 112
Сыпучий порошок крахмала - 225,3
Силиконовая жидкость с вязкостью 350 сСт - 1,7
3. Ралоксифеновая капсула
Ингредиент - мг/капсула
Ралоксифен - 5
Крахмал, NF - 108
Сыпучий порошок крахмала - 225,3
Силиконовая жидкость с вязкостью 350 сСт - 1,7
4. Ралоксифеновая капсула
Ингредиент - мг/капсула
Ралоксифен - 10
Крахмал, NF - 103
Сыпучий порошок крахмала - 225,3
Силиконовая жидкость с вязкостью 350 сСт - 1,7
5. Ралоксифеновая капсула
Ингредиент - мг/капсула
Ралоксифен - 50
Крахмал, NF - 150
Сыпучий порошок крахмала - 397
Силиконовая жидкость с вязкостью 350 сСт - 3,0
Конкретные препаративные формы, представленные выше, могут изменяться в соответствии с разумными возможными предусмотренными изменениями.
Препаративные формы в виде таблеток готовят, используя приведенные ниже ингредиенты:
6. Таблетки
Ингредиент - мг/таблетка
Активный ингредиент - 0,1 - 1000
Микрокристаллическая целлюлоза - 0 - 650
Плавленный диоксид кремния - 0 - 650
Стеариновая кислота - 0 - 15
Компоненты смешивают и спрессовывают для образования таблетки. Альтернативно таблетки, содержащие от 0,1 до 1000 мг активного ингредиента, готовят следующим образом:
7. Таблетки
Ингредиент - мг/таблетка
Активный ингредиент - 0,1 - 1000
Крахмал - 45
Микрокристаллическая целлюлоза - 35
Поливинилпирролидон (в виде 10%-ного раствора в воде) - 4
Натриевая карбоксиметилцеллюлоза - 4,5
Стеарат магния - 0,5
Тальк - 1
Активный ингредиент, крахмал, тальк и целлюлозу просеивают через сито 45 меш и тщательно перемешивают. К полученной смеси порошков добавляют раствор поливинилпирролидона и вновь просеивают через сито 14 меш. Полученные гранулы высушивают при 50 - 60oC и просеивают через сито 18 меш. К полученным гранулам добавляют натриевую карбоксиметилцеллюлозу, стеарат магния и тальк, предварительно просеянные через сито 60 меш, и после смешения прессуют на специальной машине, получая таблетки.
Суспензии, каждая из которых содержит 0,1 - 1000 мг медикамента в 5-миллилитровой дозе, получают следующим образом:
Суспензии
Ингредиент - Содержание в 5 мл
Активный ингредиент - 0,1 - 1000 мг
Натриевая карбоксиметилцеллюлоза - 50 мг
Сироп - 1,25 мг
Раствор бензойной кислоты - 0,10 мл
Отдушка - q.v.
Краситель - q.v.
Очищенная вода - В количестве, необходимо для доведения объема до 5 мл
Медикамент просеивают через сито 45 меш и смешивают с натриевой карбоксиметилцеллюлозой и сиропом до образования однородной пасты. Добавляют при перемешивании раствор бензойной кислоты, отдушку и краситель, разбавленные небольшим количеством воды. Затем добавляют достаточное количество воды для получения нужного объема.
Испытание 1
Примерно 3-20 женщинам, страдающим фиброзом матки, назначают соединение изобретения. Количество вводимого соединения составляет от 0,1 до 1000 мг в день, а период лечения составляет 3 месяца.
За женщинами наблюдают в течение всего периода приема лекарства и до трех месяцев после прекращения назначения лекарства для оценки влияния на фиброз матки.
Испытание 2
Используют ту же методику, что и в испытании 1, за исключением того, что период, в течение которого назначают лекарство, составляет 6 месяцев.
Испытание 3
Используют ту же методику, что и в испытании 1, за исключением того, что период, в течение которого назначают лекарство, составляет 1 год.
Испытание 4
A. Инициирование фиброидных опухолей у морских свинок
С помощью длительной стимуляции эстрогеном вызывают леомиомату у достигших половой зрелости женских особей морских свинок. Животным вводят дозировки эстрадиола 3-5 раз в неделю в виде инъекций в течение 2-4 месяцев или же до тех пор, пока не разовьется опухоль. Лечение, заключающееся во введении соединения настоящего изобретения и связующего, назначают в течение 3-16 недель, а затем животных забивают, матки отделяют и анализируют на регрессию опухоли.
B. Имплантация фиброидных тканей матки человека голым мышам
Ткани лейомиомы человека имплантируют в брюшину и/или мышечную оболочку матки достигших половой зрелости кастрированных женских особей голых мышей. Вводят экзогенный эстроген для инициирования роста эксплантированных тканей. В некоторых случаях перед имплантацией выделенные клетки опухоли предварительно выращивают в условиях in vitro. Лечение соединением по настоящему изобретению или связующим проводят в течение 3-16 недель, ежедневно вводя его с помощью орошения желудка, затем имплантанты удаляют и взвешивают для оценки роста или регрессии. После того, как животных забивают, матки удаляют и оценивают состояние органа.
Тест 5
A. Отбирают образцы тканей фиброидных опухолей матки и хранят в условиях in vitro в качестве первичных нетрансформированных культур. Хирургические образцы продавливают через стерильную ячеистую сетку или сито или каким-либо иным путем получают препарат окружающих тканей для получения клеточной суспензии. Клетки хранят в среде, содержащей 10% сыворотки и антибиотики. Определяют скорости роста в присутствии и в отсутствии эстрогена. Определяют способность клеток продуцировать компонент СЗ и их реакцию на действие факторов роста и гормона роста. У культур, которые хранят в условиях in vitro, исследуют пролиферативную реакцию в процессе последующей обработки прогестинами. GnRH соединением по настоящему изобретению и связующим. Еженедельно изучают уровни рецепторов стероидного гормона с целью установить, поддерживаются ли важнейшие характеристики клетки в условиях in vitro. Используют клетки, полученные у 5-25 пациентов.
Активность, проявляемая в любом из указанных испытаний, свидетельствует о том, что соединения настоящего изобретения потенциально пригодны для лечения фиброза матки.

Claims (4)

1. Применение соединения формулы I
Figure 00000008

где R1 и R3 независимо представляют атом водорода, метил,
Figure 00000009
или
Figure 00000010
где Ar - необязательно замещенный фенил;
R2 выбран из группы, включающей пирролидино и пиперидино,
или его фармацевтически приемлемой соли для ингибирования фиброза матки.
2. Применение по п. 1, при котором соединением является его гидрохлоридная соль.
3. Применение по п.1 в профилактических целях.
4. Применение по п.1, при котором соединение представляет собой соединение формулы
Figure 00000011

или его гидрохлоридную соль.
RU94037235A 1993-10-15 1994-10-13 Ингибитор фиброза матки RU2145851C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/138,642 US5457116A (en) 1993-10-15 1993-10-15 Methods of inhibiting uterine fibrosis
US08/138,642 1993-10-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94037235A RU94037235A (ru) 1996-11-10
RU2145851C1 true RU2145851C1 (ru) 2000-02-27

Family

ID=22482959

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94037235A RU2145851C1 (ru) 1993-10-15 1994-10-13 Ингибитор фиброза матки

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5457116A (ru)
EP (1) EP0651999B1 (ru)
JP (1) JPH07188015A (ru)
KR (1) KR950010892A (ru)
CN (1) CN1058389C (ru)
AT (1) ATE216582T1 (ru)
AU (1) AU680042B2 (ru)
CA (1) CA2118090A1 (ru)
CZ (1) CZ287247B6 (ru)
DE (1) DE69430465T2 (ru)
DK (1) DK0651999T3 (ru)
ES (1) ES2172525T3 (ru)
HU (1) HUT71236A (ru)
IL (1) IL111285A (ru)
NO (1) NO943878L (ru)
NZ (1) NZ264678A (ru)
PH (1) PH31596A (ru)
PT (1) PT651999E (ru)
RU (1) RU2145851C1 (ru)
SG (1) SG46324A1 (ru)
TW (1) TW327601B (ru)
UA (1) UA27883C2 (ru)
ZA (1) ZA948031B (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
USRE38968E1 (en) 1992-07-28 2006-02-07 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride
USRE39049E1 (en) 1992-07-28 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US5595722A (en) 1993-01-28 1997-01-21 Neorx Corporation Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
JPH08510451A (ja) 1993-05-13 1996-11-05 ネオルックス コーポレイション 異常増殖性平滑筋細胞に関連した病因の予防及び治療
US5478847A (en) 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
US5856340A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Method of treating estrogen dependent cancers
AU6277396A (en) 1995-06-07 1996-12-30 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues
US5670523A (en) * 1996-01-29 1997-09-23 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting musculoaponeurotic fibromatoses (desmoid tumors)
DE19604231A1 (de) * 1996-01-29 1997-07-31 Schering Ag Pharmazeutisches Kombinationspräparat und seine Verwendung zur Behandlung von gynäkologischen Störungen
WO1997026878A1 (en) * 1996-01-29 1997-07-31 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting musculoaponeurotic fibromatoses (desmoid tumors)
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
US5827876A (en) * 1996-04-09 1998-10-27 American Home Products Corporation Inhibition of bone loss by 3-(4-acrylamidobenzoyl) benzo b!-thiophenes
AU6959898A (en) 1997-04-11 1998-11-11 David J. Grainger Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathol ogies
EP1395563B1 (en) * 2001-05-22 2006-03-29 Eli Lilly And Company 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines and derivatives thereof, compositions and methods
US6962928B2 (en) * 2001-05-22 2005-11-08 Eli Lilly And Company Tetrahydroquinoline derivatives for the inhibition of osteoporosis, estrogen dependent breast cancer, endometriosis and uterine fibrosis
US20060106010A1 (en) * 2003-05-27 2006-05-18 Black Larry J Methods for inhibiting bone loss
US20080221163A1 (en) * 2005-01-18 2008-09-11 Jeffrey Alan Dodge Selective Estrogen Receptor Modulators

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
DE4122484A1 (de) * 1991-07-06 1993-01-07 Teves Gmbh Alfred Schaltungsanordnung zur erkennung von radsensordefekten
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US5461065A (en) * 1993-10-15 1995-10-24 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting endometriosis
US5418252A (en) * 1993-10-15 1995-05-23 Eli Lilly And Company Method for inhibiting cartilage degradation
US5457113A (en) * 1993-10-15 1995-10-10 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and restinosis

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
2. Ильюк О.В. Патогенетическая терапия фибромиомы матки у работниц хромового производства. - "Медико-социальные проблемы и правовые аспекты охраны материнства и детства". - Екатеринбург, 1992, с. 52. *

Also Published As

Publication number Publication date
CZ287247B6 (en) 2000-10-11
IL111285A0 (en) 1994-12-29
JPH07188015A (ja) 1995-07-25
CN1058389C (zh) 2000-11-15
ES2172525T3 (es) 2002-10-01
EP0651999B1 (en) 2002-04-24
IL111285A (en) 1998-12-27
NO943878D0 (no) 1994-10-13
PT651999E (pt) 2002-08-30
ATE216582T1 (de) 2002-05-15
SG46324A1 (en) 1998-02-20
RU94037235A (ru) 1996-11-10
PH31596A (en) 1998-11-03
UA27883C2 (uk) 2000-10-16
DK0651999T3 (da) 2002-06-17
CZ253894A3 (en) 1995-05-17
AU7583494A (en) 1995-05-04
EP0651999A1 (en) 1995-05-10
CA2118090A1 (en) 1995-04-16
NZ264678A (en) 1997-07-27
HU9402960D0 (en) 1995-02-28
AU680042B2 (en) 1997-07-17
ZA948031B (en) 1996-04-15
US5457116A (en) 1995-10-10
DE69430465T2 (de) 2002-10-31
KR950010892A (ko) 1995-05-15
CN1107156A (zh) 1995-08-23
HUT71236A (en) 1995-11-28
NO943878L (no) 1995-04-18
TW327601B (en) 1998-03-01
DE69430465D1 (de) 2002-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2145851C1 (ru) Ингибитор фиброза матки
RU2157203C2 (ru) Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для ингибирования эндометриоза
BG97982A (bg) Подобрения на бензотиофени или свързани с тях съединения
JPH07196499A (ja) 更年期症候群の治療法
JPH07215859A (ja) 月経時の症状の治療法およびそれに用いる組成物
US5446053A (en) Methods of inhibiting dysfunctional uterine bleeding
JPH07304661A (ja) １，１，２−トリフェニルブタ−１−エン誘導体類を使用する子宮内膜炎及び子宮類線維腫疾患の抑制法
JPH07215855A (ja) 自己免疫疾患を抑制する方法
RU2138261C1 (ru) Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для ингибирования расстройств цнс у женщин в постменопаузе
JPH07196500A (ja) 閉経期後症候群に関連する血管運動症状および併発性心理的障害を抑制するための医薬組成物
PT652000E (pt) Metodos para a inibicao de angiogenese e doencas angiogenicas
JPH07215865A (ja) 閉経後女性の性欲を増進するための方法
KR19990022498A (ko) 뼈 손실의 최소화 방법
JPH07215867A (ja) 卵巣発育不全、思春期遅滞または性的幼稚症を抑制する方法
JPH07196501A (ja) 胸部疾患を抑制するための医薬組成物
HUT71337A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting turner's syndrome containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
JPH07215857A (ja) 性的早熟の抑制法
JPH07196492A (ja) 体重増加を抑制する、または体重減少を誘発するための医薬組成物
RU2181047C2 (ru) Способ ингибирования состояний, ассоциированных с брадикинином
CZ51997A3 (en) Pharmaceutical preparation for facilitating bone healing or repair of fractures
CZ217497A3 (cs) Použití derivátů benzothiofenů
JPH08253417A (ja) 脳又はｃｎｓのエストロゲン陽性腫瘍抑制用製剤
PT771201E (pt) Metodos para inibir a hiperplasia endometrica primaria
JPH08231395A (ja) 子宮類線維腫疾患抑制用製剤