JPH07196499A - 更年期症候群の治療法 - Google Patents

更年期症候群の治療法

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JPH07196499A
JPH07196499A JP6247747A JP24774794A JPH07196499A JP H07196499 A JPH07196499 A JP H07196499A JP 6247747 A JP6247747 A JP 6247747A JP 24774794 A JP24774794 A JP 24774794A JP H07196499 A JPH07196499 A JP H07196499A
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active ingredient
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George Joseph Cullinan
ジョージ・ジョゼフ・カリナン
John D Termine
ジョン・デイビッド・ターマイン
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 活性成分として、式： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノおよびピペリジノからなる群か
ら選択される］で示される化合物またはその薬学的に許
容し得る塩もしくは溶媒和物を含有する更年期症候群の
治療のための医薬組成物が提供される。 【効果】 本発明の組成物を用いてヒトの更年期症候群
を治療することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、更年期症候群を治療す
るための医薬組成物を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】用語「更年期」は、閉経前（生殖年齢）
と閉経後の間の女性の生活期間を称する。一般に、この
期間は４０〜６０歳の間にあるが、５０歳前後の数年の
間にあることが多い。この期間は女性におけるホルモン
平衡の急な変化によって特徴付けられる。多くの異なる
ホルモンがこの期間中に急な変動を受けるが、最も顕著
なのは性関連ホルモン類であり、特にエストロゲンおよ
び比較的程度は低いがプロゲスチンである。この変動の
原因は卵巣機能の自然かつ時間依存性の停止である。更
年期の終わりおよび閉経後期間の始まりの特徴は、女性
において卵巣機能が停止することまたはそれまで正常で
あった排卵周期を調節できないことである。この機能停
止は、臨床的に１年またはそれ以上の期間の月経停止に
よって特徴付けられる。この卵巣機能停止が持続する期
間（即ち、更年期）は、一般に突然または急な現象では
ない。更年期状態は数カ月からより普通には１年または
それ以上にわたって続くことがある。
【０００３】前述のように、更年期は女性のホルモン構
成の変動を特徴とするが、この変動は多くの余病で特徴
付けられる。時には、これら余病は女性に対する問題を
解消せずに終わることがあるが、中程度ないし重度の不
快と心配の源であることが多く、時として病的または生
命を脅かしさえする出来事の源である。
【０００４】更年期症候群とは更年期におけるこれら余
病のことである。更年期に入ったことに起因する通常の
個人特有性の高い余病を以下に挙げる：のぼせおよび発
汗、萎縮性膣炎、頭痛、めまい、集中力の欠如、過敏
症、性欲の喪失、関節痛、不眠、無感情、疲労、筋肉衰
弱、および動悸［「閉経」、R.J.Beard編、Universityo
f Park Press, 1976, 第11章］。さらに、抑鬱症で特徴
付けられる「閉経または更年期症候群」が記載されてい
る。これは真の精神医学的症候群であるか否かに関して
は議論の余地があるが、更年期が一因ではある［「ハリ
ソンの内科学原理」、K.J.Isselbacherら編、第9版、Mc
Graw-Hill Book Co., 1980, 1782-1783頁］。極端な場
合、一部の女性のこれら余病の一部は、特に抑鬱症にか
かりやすい女性において、病的であり（例えば、流体貯
留および平衡失調）かつ生命を脅かしさえする。しか
し、大部分の女性にとって、不快と心配の主な原因は、
１またはそれ以上の余病の発生にあるというよりむし
ろ、女性たちがこれら余病に耐えなければならない期間
の長さとこれら余病が予測不可能であることである。
【０００５】いずれかの治療によって老化の進行を逆戻
りさせうると考えるのは不合理であるので、更年期症候
群の治療に対する臨床的解決法は改善法である。実際、
治療を必要とする更年期女性は、外因性エストロゲンの
減少プロトコールを与えられている。このプロトコール
は患者を徐々に閉経後状態にする効果を持つが、これ
は、外因性エストロゲンは更年期症状を効果的に治療す
るが、卵巣機能の不変の衰退を止めないからである。こ
の減少療法は、外因性エストロゲンを終了する時までに
卵巣機能を停止させるために、長期間を要することが多
い（極端な場合、数年程度）。この療法は有効かつ承認
されているが、多くの副作用を伴う。
【０００６】エストロゲン療法に通常付随する副作用は
エストロゲンだけによるものではなく、同時使用するプ
ロゲスチンが関係する。ほとんどの場合、子宮をもつ女
性は、エストロゲンとプロゲスチンを、一緒に、または
より普通には周期性のプロトコールで投与されなければ
ならない。この同時投与の理由は、単独投与されたエス
トロゲンがもつ子宮内膜癌の危険を減らすためである。
多くの女性はプロゲスチンの作用に対して耐性が低いこ
とが多く、抑鬱症を引き起こしたり、エストロゲンの有
益な効果を打ち消しさえする。エストロゲンはそれ自体
が、水の貯留、体重増加、高血圧症などの不快な副作用
を引き起こすことが多い。その結果、患者が治療に応諾
せず、更年期症状を後に被ることが多い。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】理想的には、改善され
た治療法とは、更年期症候群症状を改善するが、副作用
を避けるか減らす物質を用いる方法である。さらに、こ
の理想的な治療法は、女性を安定した閉経後状態にする
までの期間を減らすであろう。本発明は、このような改
善された治療法を提供するものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式Ｉ：
【化３】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノおよびピペリジノからなる群か
ら選択される］で示される化合物またはその薬学的に許
容し得る塩もしくは溶媒和物の有効量を、治療を必要と
しているヒトに投与することから成る、更年期症候群の
治療法を提供する。即ち、本発明は、上記式Ｉで示され
る化合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒
和物を活性成分として含有する、更年期症候群を治療す
るための医薬組成物を提供するものである。
【０００９】本発明は、２−フェニル−３−アロイルベ
ンゾチオフェン類（ベンゾチオフェン類）の選択した
群、即ち式Ｉで示される化合物群が更年期症候群を治療
するのに有用であるという発見に関する。本発明によっ
て提供される治療法は、式Ｉの化合物またはその薬学的
に許容し得る塩もしくは溶媒和物を、更年期症候群を治
療するのに有効な量で、ヒトに投与することによって実
施される。用語「治療する」は、１またはそれ以上の更
年期症候群の症状を改善し、そして／または女性を短い
期間内で安定した閉経後状態にすることを含むように定
義する。
【００１０】本化合物を通常の賦形剤、希釈剤、または
担体と配合し、錠剤に圧縮するか、経口投与に都合のい
いようにエリキシル剤または液剤として調剤するか、筋
肉内または静脈内経路で投与するのが普通である。本化
合物は経皮投与することができ、そして徐放性投与形態
などに調剤してもよい。
【００１１】本発明の方法において用いる化合物を、確
立された方法、例えば、米国特許Ｎo.4,133,814、4,41
8,068、および4,380,635に記載の方法に従って調製する
ことができる。通常、この方法は６−ヒドロキシ基およ
び２−(４−ヒドロキシフェニル)基をもつベンゾ[b]チ
オフェンから出発する。この出発化合物を保護し、アル
キル化し、脱保護して、式Ｉの化合物を得る。この化合
物の製造例は上述の米国特許に記載されている。置換さ
れたフェニルには、１つまたは２つのＣ1〜Ｃ6アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロ
ロ、フルオロ、またはトリ(クロロまたはフルオロ)メチ
ルで置換されたフェニルが含まれる。
【００１２】本発明の方法で用いられる化合物は、多種
多様の有機および無機酸および塩基と薬学的に許容し得
る酸および塩基付加塩を形成し、薬化学において用いら
れることが多い生理学的に許容し得る塩を含む。このよ
うな塩もまた本発明の一部を構成する。このような塩を
形成させるのに用いる通常の無機酸には、塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸な
どが含まれる。有機酸、例えば、脂肪族モノおよびジカ
ルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカ
ン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族
および芳香族スルホン酸から誘導された塩を使用しても
よい。即ち、このような薬学的に許容し得る塩には、例
えば、以下に挙げる塩が含まれる：酢酸塩、フェニル酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビ
ン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息
香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、
メチル安息香酸塩、o−アセトキシ安息香酸塩、ナフタ
レン−２−安息香酸塩、臭化水素酸塩、イソ酪酸塩、フ
ェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４
−二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、
カプリル酸塩、塩酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、蟻酸
塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシ
マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸
塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、フタル酸塩、テラフタル酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロ
ピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸
塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、
亜硫酸塩、次亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベン
ゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレ
ン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、酒石酸塩。好ましい塩は塩酸塩である。
【００１３】薬学的に許容し得る酸付加塩は、式Ｉの化
合物を等モル量または過剰量の酸と反応させることによ
って形成させるのが普通である。通常、反応物質を相互
溶媒、例えば、ジエチルエーテルまたはベンゼン中で混
合する。通常、塩は約１時間から１０日以内に溶液から
沈殿し、これを濾過によって単離することができるか、
または常法によって溶媒を除去することができる。
【００１４】通常の塩の形成に用いる塩基には、水酸化
アンモニウム、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸
化物、炭酸塩および炭酸水素塩、ならびに脂肪族の第一
級、第二級、および第三級アミン、脂肪族ジアミンおよ
びヒドロキシアルキルアミンが含まれる。付加塩の調製
の際に特に有用な塩基には、水酸化アンモニウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カルシウム、メ
チルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シク
ロヘキシルアミン、およびエタノールアミンが含まれ
る。
【００１５】一般に、薬学的に許容し得る塩は、この塩
を誘導する化合物に比べて高い溶解特性を有し、従っ
て、液剤または乳剤のような製剤に調製しやすいことが
多い。
【００１６】医薬製剤を当分野で既知の方法によって製
造することができる。例えば、本化合物を通常の賦形
剤、希釈剤、または担体と配合し、錠剤、カプセル、懸
濁液、粉末などに成形することができる。このような製
剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の例には以下の
ものが含まれる：充填剤および増量剤、例えば、デンプ
ン、砂糖、マンニトール、およびケイ酸誘導体；結合
剤、例えば、カルボキシメチルセルロースおよび他のセ
ルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリ
ビニルピロリドン；湿潤剤、例えば、グリセロール；崩
壊剤、例えば、炭酸カルシウム、および炭酸水素ナトリ
ウム；溶解遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促進剤、
例えば、四級アンモニウム化合物；界面活性剤、例え
ば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロー
ル；吸着担体、例えば、カオリン、およびベントナイ
ト；ならびに潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カ
ルシウムおよびマグネシウム、および固体ポリエチルグ
リコール。
【００１７】また、本化合物は好都合な経口投与のため
にエリキシル剤または液剤として、または非経口投与
（例えば、筋肉内、皮下、または静脈内経路による）に
適した液剤として調剤することができる。さらに、本化
合物は徐放性投与形態などの製剤によく適している。本
製剤が活性成分を恐らくは一定期間にわたって腸管の特
定部分のみに、または特定部分に優先的に放出するよう
に本製剤を構成することができる。被覆、包被、および
保護マトリックスを、例えば、重合物質またはワックス
から調製することができる。
【００１８】本発明に従い、更年期症候群を治療するの
に必要とされる式Ｉの化合物の実際の投与量は、症状の
重篤度、投与経路、および関連因子に依存し、診察する
医師が決定するであろう。一般に、許容される有効な１
日用量は約０．１〜１０００mg/日であり、実際的に
は、約５０〜６００mg/日である。このような用量を、
治療を必要としている対象に、１日につき１回〜約３
回、または更年期症候群を効果的に治療するために必要
であればさらに多数回で投与する。
【００１９】一般に、ピペリジノ環などの塩基性基を有
する医薬物質の投与の際には普通であるように、酸付加
塩の形態の式Ｉの化合物を投与するのが好ましい。ま
た、老年女性に対して、経口経路によってこのような化
合物を投与するのが好都合である。このような目的のた
めに、以下の経口投与形態が利用可能である。
【００２０】
【実施例】以下に製剤例および試験例を挙げて本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。製剤例 以下の製剤例において、「活性成分」は式Ｉの化合物を
意味する。以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを調
製する。
【表１】 各成分を配合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通
し、硬ゼラチンカプセルに封入する。
【００２１】Ｒ2がピペリジノ、Ｒ1およびＲ3が水素で
ある式Ｉの化合物（ラロキシフェン）のカプセル製剤を
調製した。実際に調製したカプセル製剤の例には以下に
挙げるものが含まれる。
【表２】
【００２２】
【表３】
【００２３】
【表４】
【００２４】
【表５】 上記の具体的な製剤を、合理的な変法に従って変化させ
てよい。
【００２５】以下の成分を用いて錠剤を調製する。
【表６】 各成分を配合し、圧縮して錠剤を成形する。
【００２６】別法として、各々が０.１〜１０００mgの
活性成分を含有する錠剤を、以下のように調製する。
【表７】 製剤例７：錠剤 使 用 量 成 分 （mg/錠剤） 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン ４５ セルロース（微結晶） ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮｏ.４５メ
ッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、緊密に混合する。得られた
粉末とポリビニルピロリドン水溶液を混合し、次いで、
この混合物をＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。こ
のようにして得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎ
o.１８メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。カルボキシメチル
セルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよ
びタルクを予めＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、
次にこれを上記顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮
して錠剤を得る。
【００２７】各々が５ml用量当たり０.１〜１０００mg
の薬物を含有する懸濁液を、以下のように調製する。
【表８】 製剤例８：懸濁液 使 用 量 成 分 （mg/５ml） 活性成分 ０.１〜１０００ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ mg 安息香酸溶液 ０.１０ ml 香料 適 量 着色料 適 量純水 合計５mlになる量 薬物をＮｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、カルボ
キシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合
して、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、香料お
よび着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら添加す
る。次いで、十分量の水を加えて必要な容量にする。
【００２８】試験例 試験１ ４５〜５０歳の３〜２０人の女性のグループを試験グル
ープとして選別する。これら女性は、差し迫った閉経の
少なくとも１つの余病を示す。本発明に係る化合物を１
００〜５００mg/日の量で与え、余病を厳密にモニター
する。本発明に係る化合物の投与を３週間続ける。
【００２９】試験２ 試験１と同じ試験を行うが、投与期間を３カ月間とす
る。
【００３０】試験３ 投与期間を６カ月間にすることを除いては、試験１のよ
うに試験する。
【００３１】化合物の活性を、患者の１つかそれ以上の
余病の全停止、該余病の重度または発生の減少、または
閉経状態へのより早い進行のいずれかで定義する。上記
検定のいずれかにおける活性は、本発明に係る化合物が
更年期症候群の治療に有用であることを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョン・デイビッド・ターマイン アメリカ合衆国46220インディアナ州イン ディアナポリス、カレー・コート5944番

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性成分として、式： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
    Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
    （式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
    る）；Ｒ2はピロリジノおよびピペリジノからなる群か
    ら選択される］で示される化合物またはその薬学的に許
    容し得る塩もしくは溶媒和物を含有する更年期症候群の
    治療に適合させた医薬組成物。
  2. 【請求項２】 化合物が塩酸塩である請求項１に記載の
    医薬組成物。
  3. 【請求項３】 予防投与に適合させた請求項１に記載の
    医薬組成物。
  4. 【請求項４】 化合物が、式： 【化２】 で示される化合物またはその塩酸塩である請求項１に記
    載の医薬組成物。
JP6247747A 1993-10-15 1994-10-13 更年期症候群の治療法 Pending JPH07196499A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US138287 1987-12-24
US08/138,287 US5391557A (en) 1993-10-15 1993-10-15 Methods for the treatment of peri-menopausal syndrome

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