JPH07215864A - 女性の多毛症および脱毛症を抑制する方法 - Google Patents

女性の多毛症および脱毛症を抑制する方法

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JPH07215864A
JPH07215864A JP6314549A JP31454994A JPH07215864A JP H07215864 A JPH07215864 A JP H07215864A JP 6314549 A JP6314549 A JP 6314549A JP 31454994 A JP31454994 A JP 31454994A JP H07215864 A JPH07215864 A JP H07215864A
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hirsutism
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George Joseph Cullinan
ジョージ・ジョゼフ・カリナン
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式（Ｉ） ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノ、およびピペリジノからなる群
から選択される］で示される化合物またはその薬学的に
許容し得る塩もしくは溶媒和物を含有する女性の多毛症
または脱毛症を抑制するための医薬組成物。 【効果】 本発明の組成物を用いることにより、治療を
必要とする女性の多毛症または脱毛症を抑制することが
できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、女性の多毛症および脱
毛症を抑制するための医薬組成物を提供するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】多毛症（多毛）は毛の過剰成長によって
特徴付けられる。女性における多毛症は、特に男性の形
態および分布での過剰な毛の成長を指す。臨床的に、女
性の多毛症は、顔面（特に上唇）、顎、胸、背中、およ
び下腹部における硬毛の成長として観察される。この毛
の成長は見苦しいことが多く、当惑および精神的苦痛の
原因となり得る。多毛症は閉経時に普通に起こることで
あるが、思春期後のあらゆる時期に起こり得る。この状
態の病因は、卵巣もしくは副腎のいずれかまたはその両
方によるアンドロゲンの過剰産生に関連している。
【０００３】女性の多毛症は種々の方法で処置すること
ができる。この状態の美容処置、例えば、毛剃り、脱
毛、および脱色は患者の外観を改善するのに効果的では
あるが、一時的なものであるにすぎず、定期的に再適用
しなければならない。糖質コルチコイド ステロイドは
効果的であることが多いが、クッシング症候群のような
重い副作用の可能性をもつ。経口避妊薬は効果的であり
得るが、通常の経口避妊薬処法で使用されるプロゲスチ
ンの幾つかは、アンドロゲン副作用のために実際に多毛
症の一因となるり得るので、注意しなければならない。
シメチジンおよびスピロノラクトンは多毛症の治療にお
いてある程度の効果を示しているが、各々が望ましくな
い副作用を持つことがある。明らかに、より効果的かつ
より許容性の高い物質が有用であろう。
【０００４】脱毛症（毛喪失）は種々の理由により女性
において起こることがあり、女性型脱毛症を含む。女性
型脱毛症は、３０才ごろから始まって閉経で促進される
ことが多い慢性および進行性の毛喪失によって特徴付け
られる。毛喪失は、拡散様式において中央頭皮に限定さ
れるのが普通である。この毛の喪失は、患者に美容上の
損害を与え、精神的な動揺を与えることが多い。この状
態の病因は、アンドロゲンレベルの上昇およびそれに次
ぐアンドロゲン感受性毛包の反応に関連している。この
状態の処置は主に美容的なものであり、例えば、鬘、影
響を受けた領域を覆う髪形などである。薬物スピロノラ
クトンが使用されているが、副作用をもつ。明らかに、
この状態の効果的治療が有用であろう。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記のよう
な女性の多毛症および脱毛症の新規な治療法を提供する
ものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式Ｉ：
【化５】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
（式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
る）；Ｒ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およ
びピペリジノからなる群から選択される］で示される化
合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物
の有効量を、治療を必要としているヒト女性に投与する
ことから成る、女性の多毛症または脱毛症を抑制する方
法を提供する。即ち、本発明は、上記式Ｉで示される化
合物またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物
を活性成分として含有する、女性の多毛症または脱毛症
を抑制するための医薬組成物を提供するものである。
【０００７】本発明は、２−フェニル−３−アロイルベ
ンゾチオフェン類（ベンゾチオフェン類）の選択した
群、即ち式Ｉで示される化合物群が女性の脱毛症または
多毛症を抑制するのに有用であるという発見に関する。
本発明によって提供される治療法は、式Ｉの化合物また
はその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物を、脱毛
症または多毛症を抑制するのに有効な量で、治療を必要
としているヒトに投与することによって実施される。用
語「抑制する」は一般に受け入れられている意味を含む
ように定義され、これには、ヒト対象が上記の問題を被
ることに対して予防的に処置し、存在する問題を抑制し
続け、そして／またはそれを治療することが含まれる。
このように、本方法は医学的な治療および／または予防
的な処置の両方を適当なものとして包含する。
【０００８】ラロキシフェンは、本発明に係る化合物で
あり、Ｒ1およびＲ3が水素であり、Ｒ2が１−ピペリジ
ニルである式Ｉの化合物の塩酸塩である。ラロキシフェ
ンは核調節分子である。ラロキシフェンはエストロゲン
受容体に結合することが示されており、その機能および
薬理が抗エストロゲン(エストロゲンが子宮組織および
エストロゲン依存性乳癌を活性化する能力を遮断する)
と同じ分子であると最初は考えられた。確かに、ラロキ
シフェンは一部の細胞におけるエストロゲンの作用を遮
断するが、他の細胞型では、ラロキシフェンはエストロ
ゲンが活性化するのと同じ遺伝子を活性化し、同じ薬理
を発揮する(例えば、骨粗鬆症、高脂質血症)。この結
果、ラロキシフェンは混在したアゴニスト−アンタゴニ
ストの性質を有する抗エストロゲンとして言及される。
ラロキシフェンが発揮し、エストロゲンとは異なるこの
独特の側面は、エストロゲン−エストロゲン受容体複合
体による遺伝子の活性化および／または抑制とは異な
る、ラロキシフェン−エストロゲン受容体複合体による
種々の遺伝子機能の独特の活性化および／または抑制の
ためであると現在考えられている。従って、ラロキシフ
ェンおよびエストロゲンは同じ受容体を利用および競合
するが、これら２つの遺伝子調節の薬理学的結果は容易
に予測できず、各々独特である。
【０００９】本化合物を通常の賦形剤、希釈剤もしくは
担体と配合し、錠剤に圧縮するか、好都合な経口投与用
にエリキシル剤または液剤として調剤するか、または筋
肉内もしくは静脈内経路で投与するのが普通である。本
化合物は経皮投与することができ、そして徐放性投与形
態などに調剤してもよい。
【００１０】本発明の方法において用いる化合物を、確
立された方法、例えば、米国特許Ｎo.4,133,814、4,41
8,068、および4,380,635に記載の方法に従って調製する
ことができる。通常、この方法は６−ヒドロキシ基およ
び２−(４−ヒドロキシフェニル)基をもつベンゾ[b]チ
オフェンから出発する。この出発化合物を保護し、アシ
ル化し、脱保護して、式Ｉの化合物を得る。この化合物
の製造例は上述の米国特許に記載されている。置換され
たフェニルには、１つまたは２つのＣ1〜Ｃ6アルキル、
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、クロロ、フ
ルオロ、またはトリ(クロロまたはフルオロ)メチルで置
換されたフェニルが含まれる。
【００１１】本発明の方法で用いられる化合物は、多種
多様の有機および無機の酸および塩基と薬学的に許容し
得る酸および塩基付加塩を形成し、薬化学において用い
られることが多い生理学的に許容し得る塩を含む。この
ような塩も本発明の一部を構成する。このような塩を形
成させるのに用いる通常の無機酸には、塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸など
が含まれる。有機酸、例えば、脂肪族モノおよびジカル
ボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン
酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族お
よび芳香族スルホン酸から誘導された塩を使用してもよ
い。即ち、このような薬学的に許容し得る塩には、例え
ば、以下に挙げる塩が含まれる：酢酸塩、フェニル酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン
酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香
酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メ
チル安息香酸塩、o−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレ
ン−２−安息香酸塩、臭化水素酸塩、イソ酪酸塩、フェ
ニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−
二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カ
プリル酸塩、塩酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、蟻酸
塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿
酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシ
マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸
塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ
酸塩、フタル酸塩、テラフタル酸塩、リン酸塩、リン酸
一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸
塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロ
ピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸
塩、スベリン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ピロ硫酸塩、
亜硫酸塩、次亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロベン
ゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレ
ン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、酒石酸塩。好ましい塩は塩酸塩である。
【００１２】薬学的に許容し得る酸付加塩は、式Ｉの化
合物を等モル量または過剰量の酸と反応させることによ
って形成させるのが普通である。通常、反応物質を相互
溶媒、例えば、ジエチルエーテルまたはベンゼン中で混
合する。通常、塩は約１時間から１０日以内に溶液から
沈殿し、これを濾過によって単離することができるか、
または常法によって溶媒を除去することができる。
【００１３】塩の形成に通常用いる塩基には、水酸化ア
ンモニウム、アルカリおよびアルカリ土類金属の水酸化
物、炭酸塩、ならびに脂肪族および第一級、第二級、お
よび第三級アミン、脂肪族ジアミンが含まれる。付加塩
の調製の際に特に有用な塩基には、水酸化アンモニウ
ム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エ
チレンジアミン、およびシクロヘキシルアミンが含まれ
る。
【００１４】一般に、薬学的に許容し得る塩は、この塩
を誘導する化合物に比べて高い溶解特性を有し、従っ
て、液剤または乳剤のような製剤に調製しやすいことが
多い。
【００１５】医薬製剤を当分野で既知の方法によって製
造することができる。例えば、本化合物を通常の賦形
剤、希釈剤、または担体と配合し、錠剤、カプセル、懸
濁液、粉末などに成形することができる。このような製
剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の例には以下の
ものが含まれる：充填剤および増量剤、例えば、デンプ
ン、砂糖、マンニトール、およびケイ酸誘導体；結合
剤、例えば、カルボキシメチルセルロースおよび他のセ
ルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリ
ビニルピロリドン；湿潤剤、例えば、グリセロール；崩
壊剤、例えば、炭酸カルシウム、および炭酸水素ナトリ
ウム；溶解遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促進剤、
例えば、四級アンモニウム化合物；界面活性剤、例え
ば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロー
ル；吸着担体、例えば、カオリン、およびベントナイ
ト；ならびに潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カ
ルシウムおよびマグネシウム、および固体ポリエチルグ
リコール。
【００１６】また、本化合物は好都合な経口投与のため
にエリキシル剤または液剤として、または非経口投与
（例えば、筋肉内、皮下、または静脈内経路による）に
適した液剤として調剤することができる。さらに、本化
合物は徐放性投与形態などの製剤によく適している。本
製剤が活性成分を恐らくは一定期間にわたって腸管の特
定部分のみに、または特定部分に優先的に放出するよう
に本製剤を構成することができる。被覆、包被、および
保護マトリックスを、例えば、重合物質またはワックス
から調製することができる。
【００１７】本発明に従い、脱毛症または多毛症を抑制
するのに必要とされる式Ｉの化合物の実際の投与量は、
症状の重篤度、投与経路、および関連因子に依存し、診
察する医師が決定するであろう。一般に、許容される有
効な１日用量は約０.１〜１０００mg/日であり、より普
通には約５０〜２００mg/日であろう。このような用量
を、治療を必要としている対象に、１日につき１回〜約
３回、または上記問題を効果的に治療するために必要で
あればさらに多数回で投与する。
【００１８】ピペリジノ環などの塩基性基を有する医薬
物質の投与の際には普通であるように、酸付加塩の形態
の式Ｉの化合物を投与するのが一般に好ましい。
【００１９】
【実施例】以下に製剤例および試験例を挙げて本発明を
さらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。製剤例 以下の製剤例において、「活性成分」は式Ｉの化合物を
意味する。製剤例１ ：ゼラチンカプセル 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを調製する。
【表１】 成 分 量(mg/カプセル) 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン(ＮＦ) ０〜６５０ 流動デンプン粉末 ０〜６５０ 液体シリコン(３５０センチストークス) ０〜１５ 各成分を配合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通
し、硬ゼラチンカプセルに封入する。
【００２０】ラロキシフェンのカプセル製剤を調製し
た。実際に調製したカプセル製剤の例には以下に挙げる
ものが含まれる。製剤例２ ：ラロキシフェンカプセル
【表２】 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン １ デンプン(ＮＦ) １１２ 流動デンプン粉末 ２２５.３ 液体シリコン(３５０センチストークス) １.７
【００２１】製剤例３：ラロキシフェンカプセル
【表３】 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン ５ デンプン(ＮＦ) １０８ 流動デンプン粉末 ２２５.３ 液体シリコン(３５０センチストークス) １.７
【００２２】製剤例４：ラロキシフェンカプセル
【表４】 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン １０ デンプン(ＮＦ) １０３ 流動デンプン粉末 ２２５.３ 液体シリコン(３５０センチストークス) １.７
【００２３】製剤例５：ラロキシフェンカプセル
【表５】 成 分 量(mg/カプセル) ラロキシフェン ５０ デンプン(ＮＦ) １５０ 流動デンプン粉末 ３９７ 液体シリコン(３５０センチストークス) ３.０ 上記の具体的な製剤を、合理的な変法に従って変化させ
てよい。
【００２４】以下の成分を用いて錠剤を調製する。製剤例６ ：錠剤
【表６】 成 分 量(mg/錠剤) 活性成分 ０.１〜１０００ セルロース(微結晶) ０〜６５０ 二酸化ケイ素(燻蒸) ０〜６５０ ステアリン酸 ０〜１５ 各成分を配合し、圧縮して錠剤を成形する。
【００２５】別法として、各々が０.１〜１０００mgの
活性成分を含有する錠剤を、以下のように調製する。製剤例７ ：錠剤
【表７】 成 分 量(mg/錠剤) 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン ４５ セルロース(微結晶) ３５ ポリビニルピロリドン(１０％水溶液として) ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッ
シュＵ.Ｓ.ふるいに通し、緊密に混合する。得られた粉
末とポリビニルピロリドン水溶液を混合し、次いで、こ
の混合物をＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。この
ようにして得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、Ｎo.
１８メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび
タルクを予めＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、次
にこれを上記顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮し
て錠剤を得る。
【００２６】各々が５ml用量当たり０.１〜１０００mg
の薬物を含有する懸濁液を、以下のように調製する。製剤例８ ：懸濁液
【表８】 成 分 量(mg/５ml) 活性成分 ０.１〜１０００ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ mg 安息香酸溶液 ０.１０ ml 香料 適 量 着色料 適 量 純水 合計５mlになる量 薬物をＮｏ.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、カルボ
キシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合
して、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、香料お
よび着色料を水の一部で希釈し、撹拌しながら添加す
る。次いで、十分量の水を加えて必要な容量にする。
【００２７】局所適用のために以下の組成物を調製す
る。製剤例９
【表９】 成 分 量 ヒドロキシプロピルセルロース １.５g 活性成分 １.５〜３０g イソプロパノール qs １００g
【００２８】製剤例１０
【表１０】 成 分 量 ヒドロキシプロピルセルロース １.５g 乳酸エチル １５.０g 活性成分 １.５〜３０g イソプロパノール qs １００g
【００２９】製剤例１１
【表１１】 成 分 量 ヒドロキシプロピルセルロース １.０g ブチルヒドロキシトルエン ０.０２g 活性成分 １.５〜２５g エタノール qs １００g
【００３０】製剤例１２
【表１２】 成 分 量 ヒドロキシプロピルセルロース １.５g ブチルヒドロキシトルエン ０.０１g Ｃ8〜Ｃ12脂肪酸トリグリセリド １０.０g 活性成分 １.５〜３０g イソプロパノール qs １００g 製剤例９〜１２はゲルの形態を取っており、座瘡の局所
治療を意図するものである。
【００３１】製剤例１３
【表１３】 成 分 量 イソプロパノール ４６.０g 活性成分 １.０〜１５g Ｃ8〜Ｃ12脂肪酸トリグリセリド ４９.０g
【００３２】製剤例１４
【表１４】 成 分 量 エタノール ６９.０g 乳酸エチル １０.０g 活性成分 １.５〜２０g Ｃ8〜Ｃ12脂肪酸トリグリセリド ３０.０g
【００３３】製剤例１５
【表１５】 成 分 量 イソプロパノール ４７.０g アセトン １０.０g 乳酸エチル １０.０g 活性成分 １〜１５g Ｃ8〜Ｃ12脂肪酸トリグリセリド ３０.０g
【００３４】製剤例１６
【表１６】 成 分 量 エタノール ９５.０８g ブチルヒドロキシトルエン ０.０２g 活性成分 １.５〜２５g 製剤例１３、１４、１５、および１６はローションの形
態を取る。
【００３５】製剤例１７
【表１７】 成 分 量 白色ワセリン ５０.０g 液体パラフィン １５.０g 精製パラフィン ワックス ３２.０g 活性成分 １〜２０g
【００３６】製剤例１８
【表１８】 成 分 量 白色ワセリン ５０.０g 液体パラフィン １３.０g 精製パラフィン ワックス ３２.０g 活性成分 １〜２０g 製剤例１７および１８はスティックの形態を取る。
【００３７】試験例 多毛症 ３〜２０人の多毛症の女性を選択する。これら患者の多
毛症の範囲および重度を最初に記録する。参考文献「皮
膚調査の方法」［John Wiley and Sons, 308-318頁 (19
85)］およびこれに引用されている文献に記載された方
法によって臨床評価する。患者に、１０〜４００mg/日
の本発明に係る活性化合物を、１回または分割用量で経
口投与する。別法として、１０％（活性成分重量）クリ
ームまたはローションを、１〜２回/日で罹患領域に適
用する。このプロトコールを６カ月間続ける。適当な間
隔を置いて、上記方法のいずれかによって再評価する。
【００３８】脱毛症 ３〜２０人の女性型脱毛症の女性を選択する。これら患
者の脱毛症の範囲および重度を最初に記録する。「皮膚
調査の方法」［John Wiley and Sons, 308-318頁 (198
5)］および「臨床皮膚科学」［Habif, T., C.V.Mosby C
o., 23章, 493-504頁 (1985)］およびこれらに引用され
ている文献に記載された方法によって臨床評価する。
「脱毛」法および発育相：休止期の比率測定が、これら
評価において特に有用である。患者に、１０〜４００mg
/日の本発明に係る活性化合物を、１回または分割用量
で経口投与する。別法として、患者に５〜１０％（本発
明に係る化合物重量）をクリーム、ローション、または
シャンプーとして罹患領域に１〜２回/日で適用する。
このプロトコールを６カ月間続ける。適当な間隔を置い
て、上記文献に記載の方法のいずれかによって再評価す
る。発育相：休止期の比率の増加、または罹患頭皮領域
における硬毛の数の増加によって、陽性の結果が示され
る。
【００３９】上記のような研究において用いたときの１
もしくはそれ以上の症状における陽性の効果によって、
本発明に係る化合物の有用性が示される。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性成分として、式： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
    Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
    （式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
    る）；Ｒ2はピロリジノおよびピペリジノからなる群か
    ら選択される］で示される化合物またはその薬学的に許
    容し得る塩もしくは溶媒和物を含有する女性における多
    毛症を抑制するように適合させた医薬組成物。
  2. 【請求項２】 化合物が、式： 【化２】 で示される化合物またはその塩酸塩である請求項１に記
    載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 活性成分として、式： 【化３】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
    Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)、または−ＣＯ−Ａrであり
    （式中、Ａrは所望により置換されたフェニルであ
    る）；Ｒ2はピロリジノおよびピペリジノからなる群か
    ら選択される］で示される化合物またはその薬学的に許
    容し得る塩もしくは溶媒和物を含有する女性の脱毛症を
    抑制するように適合させた医薬組成物。
  4. 【請求項４】 化合物が、式： 【化４】 で示される化合物またはその塩酸塩である請求項３に記
    載の医薬組成物。
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