HUT71479A - Pharmaceutical compositions for inhibition of hirsutism and alopecia in women containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation - Google Patents

Pharmaceutical compositions for inhibition of hirsutism and alopecia in women containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
HUT71479A
HUT71479A HU9403665A HU9403665A HUT71479A HU T71479 A HUT71479 A HU T71479A HU 9403665 A HU9403665 A HU 9403665A HU 9403665 A HU9403665 A HU 9403665A HU T71479 A HUT71479 A HU T71479A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
active ingredient
preparation
hirsutism
alopecia
Prior art date
Application number
HU9403665A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9403665D0 (en
Inventor
George Joseph Cullinan
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU9403665D0 publication Critical patent/HU9403665D0/hu
Publication of HUT71479A publication Critical patent/HUT71479A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A hirsutismus (hypertrichosis) azzal jellemezhető, hogy a haj, illetve a szőrzet növekedése túlzott. Nők esetében a hirsutismus jellemzően a férfiakra jellemző mértékben és eloszlásban jelentkezik. Klinikailag a nőknél jelentkező hirsutismust az arcon (különösen a felső ajkon), az állón, a mellen, a háton és az alsó hason (escutcheon) jelentkező szőrzet növekedés jellemzi. Ezt a szőrzet növekedést általában nem láthatónak tekintik és gyakran zavar vagy pedig pszichológiai rendellenesség okozója lehet. A hirsutismus szokásosan post menopausa után következhet be, de bármikor, a pubertás kor után is előfordulhat. A betegség etiológiája a petefészkek vagy a mellékvesék vagy mindkettő túlzott androgén hormon termelése.
A nőkben előforduló hirsutismus (nagyfokú szőrösség) számos módon kezelhető. A kozmetikai kezelések lehetnek például borotválás, szőrtelenítés vagy szőkítés, és ezek első látásra hatásosnak látszanak, azonban ezek csak enyhítő jellegűek és minden esetben megismétlendők. A glükokortiotid (mellékvese) szteroidok gyakran hatásosak, azonban ezek igen súlyos mellékhatásokkal rendelkeznek. A mellékhatások lehetnek például a Cushing szindróma. Az orális fogamzásgátlók is hatásosnak bizonyulhatnak; azonban ezek esetében óvatosan kell eljárni, mert bizonyos, a szokásos fogamzásgátlókban alkalmazott progestin vegyületek hozzájárulhatnak a hirsutismus kialakulásához, mivel androgén mellékhatásúak. A hirsutismus (túlzott szőrösség) kezelésében a Cimetidine és a Spironolactone bizonyos hatást mutatott, azonban mindként vegyület nem kívánt mellékhatásokkal rendelkezik. Ezekből eredően egy hatásosabb és jobban tolerált hatóanyag kidolgozása szükséges.
Az alopecia (szőrvesztés) nőkben különféle okokból alakulhat ki és ezek közé tartozik a nőtípusú alopecia. A nőtípusú alopecia azzal jellemezhető, hogy krónikus és egyre súlyosabb szőrvesztés történik, amely gyakran 30 éves kor körül kezdődik és a menopause időpontjában felgyorsul. A hajvesztés általában diffúz módon, a közép fej területre korlátozódik. Ez a hajvesztés kozmetikusán sérülést jelent és gyakran pszichológiai rendellenességet okoz a betegben. A betegség etiológiája az androgén hormonok magas szintjével kapcsolatos és az androgén érzékeny szőrtüszők válaszfüggvényének következménye. A betegség kezelése elsődlegesen kozmetikai, például parókát vagy a sérült területet fedő fodrászat! eljárást, stb. kell alkalmazni. Ellenszerként Spironolactone hatóanyagot alkalmaztak, amely azonban mellékhatásokkal rendelkezik. A fentiekből következően szükség van egy aktív hatóanyag kidolgozására, amely ilyen betegségek kezelésében alkalmazható .
A találmány tárgya eljárás hirsutismus (túlzott szőrösség) vagy alopecia (kopaszság) nőkben történő inhibiálásra azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő embernek az (I) általános képletű vegyüiet, ahol az általános képletben R·'- és R3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -C0-(l-6 szénatomszámú alkil)-csoport vagy -CO-Ar általános képletű csoport, ahol Ar jelentése kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport;
R2 jelentése pirrolidono-csoport, hexametilén-imino-csoport vagy piperidino-csoport;
vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja hatásos mennyiségét adagoljuk.
A jelen találmány szerinti eljárás azon alapszik, hogy felfedeztük a 2-fenil-3-aroil-benzotiofén (benzotiofén) (I) általános képletű vegyületet, amelyek alkalmasak alopecia vagy hirsutismus nőkben történő inhibiálására. A találmány szerinti eljárás során az ilyen kezelést igénylő embernek az (I) általános
képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját adagoljuk olyan mennyiségben, amely hatásosan inhibiálja az alopecia vagy a hirsutismus betegségeket. Az inhibiálás elnevezés alatt azt értjük, hogy a vegyület mennyisége alkalmas arra, hogy megelőző kezelésben vagy terápiás kezelésben emberben az adott problémát szabályozza és/vagy kezelte. A találmány szerinti eljárás tehát terápiás és/vagy megelőző kezelést is magában foglal.
A Raloxifene a találmány szerinti vegyület, amely olyan (I) általános képletű anyag, ahol az általános képletben R3· és R2 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése 1-piperidinil-csoport. Ez a vegyület hidroklorid só formában alkalmazandó. A Raloxifene valószínűleg ösztrogén receptorhoz kötődik és kimutatták, hogy anti-ösztrogén hatású, mivel az ösztrogén hatás helyeihez kötődik, és így aktiválja a méh szövetet, illetve az ösztrogén függő mellrákok ellen alkalmazható. Bizonyított, hogy a Raloxifene az ösztrogén hatását bizonyos sejtekben blokkolja. Más sejttípusokban azonban a Raloxifene ugyanazokat a géneket aktiválja, mint az ösztrogén, és így azonos farmakológiával rendelkezik (mint például osteoporosis, és hyperlipidemia). Ezekből a hatásokból eredően a Raloxifene úgy kezelhető, mint anti-ösztrogén hatású anyag, amely agonista és antagonista jellemzőkkel is rendelkezik. A Raloxifene speciális ösztrogéntól különböző hatása, hogy egyedileg aktiválja és/vagy csökkenti a Raloxifene-ösztrogén receptor komplext. Ez ellentétes az ösztrogén-ösztrogén receptor komplex által kifejtett génaktiválással és/vagy szupresszálással. A Raloxifene és az ösztrogén ugyan ugyanazon receptorhoz kötődik, illetve ugyanazon receptorra kompetitív, azonban a gén szabályo zás a két vegyület esetében nem egyszerűen jósolható és mindenegyes esetben egyedileg meghatározandó.
Általában a találmány szerinti vegyületet szokásos alkalmazott kiszerelő-, hígító- vagy hordozóanyagokkal készítménnyé alakítjuk és tabletta formává préseljük vagy elixír vagy oldat formát állítunk elő, amelyek szokásos orális adagolásra alkalmazhatók. Ezen túlmenően a készítmények adagolhatok intramuszkuláris vagy intravénás úton is. A találmány szerinti vegyületek adagolhatok transzdermális úton vagy fenntartott hatóanyagkibocsátási formává alakíthatók és hasonló formák készíthetők.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületeket a szakirodalomban leírt, illetve ezzel analóg eljárásokkal állíthatjuk elő. Ilyen eljárásokat írtak le részletesen a 4,133,814 számú, a 4,418,068 számú és a 4,380,635 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben, amelyeket referenciaként adunk meg. Általában az eljárás során 6-hidroxilcsoport és 2-(4-hidroxi-fenil)-csoport szubsztituenst tartalmazó benzo[b]tiofén vegyületekből indulnak ki. A kiindulási vegyületet védőcsoporttal látják el, majd alkilezik vagy acilezik, ezután a védőcsoportot eltávolítják, és így az (I) általános képletú terméket nyerik. Az ilyen vegyületek előállításának példáit közölték a fent leírt amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben, illetve ezen előállítási eljárásokat a jelen leírásban is megadjuk. A kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport elnevezés alatt fenilcsoportot vagy egy vagy két szubsztituenst tartalmazó fenilcsoportot értünk, ahol a szubsztituensek lehetnek 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, hidroxilcsoport, nitrocsoport, klóratom, fluoratom vagy tri-(klór- vagy fluor)-metilcsoport.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós és bázis addíciós sókat képezhetnek széles körű szerves vagy szervetlen savakkal és bázisokkal. Ezek általában a gyógyszerészetileg elfogadható sók, amelyeket a gyógyszerkémiában gyakran alkalmaznak. A fenti sókat beleértjük a találmány tárgykörébe. A sóképzésben alkalmazható jellemző szervetlen savak például a sósav, a hidrogén-bromid, a hidrogén-jodid, a salétromsav, a kénsav, a foszforsav, a hipofoszforsav és hasonló savak. A szerves savakból leszármaztatott sók, amelyek lehetnek például alifás mono- és dikarbonsavak, fenil-szubsztituált alkán-karbonsavak, hidroxi-alkán-karbonsavak, és hidroxi-alkán disavak, aromás savak, alifás és aromás-szulfonsavak ugyancsak alkalmazhatók. Az alkalmazható gyógyszerészetileg elfogadható sók például az acetátok, a fenil-acetátok, a trifluor-acetátok, az akrilátok, az aszkorbátok, a benzoátok, a klór-benzoátok, a dinitro-benzoátok, a hidroxi-benzoátok, a metoxi-benzoátok, a metil-benzoátok, az o-acetoxi-benzoátok, a naftil-2-benzoátok, a bromidok, az izobutirátok, a fenil-butirátok, a β-hidroxi-butirátok, a butin-1,4-dioátok, a hexin-1,4-dioátok, a kaprátok, a kaprilátok, a kloridok, a cinnamátok, a cifrátok, a formiátok, a fumarátok, a glikolátok, a heptanoátok, a hippurátok, a laktátok, a malátok, a maleátok, a hidroxi-maleátok, a malonátok, a mandelátok, a mezilátok, a nikotinátok, az izonikotinátok, a nitrátok, az oxalátok, a ftalátok, a tereftalátok, a foszfátok, a monohidrogén-foszfátok, a dihidrogén-foszfátok, a metafoszfátok, a pirofoszfátok, a propiolátok, a propionátok, a fenil-propionátok, a szalicilátok, a szebacátok, a szukcinátok, a szuberátok, a szulfátok, a hidrogénszulfátok, a piroszulfátok, a szulfitok, a hidrogén-szulfitok, a szulfonátok, a benzolszulfonátok, a p-bróm-benzolszulfonátok, a klór-benzolszulfonátok, az etán-szulfonátok, a 2-hidroxi-etánszulfonátok, a metánszulfonátok, a naftalin-l-szulfonátok, a naftalin-2-szulfonátok, a p-toluolszulfonátok, a xilol-szulfonátok, a tartarátok és hasonló sók. Előnyösen alkalmazható sók a hidroklorid sók.
A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat jellemzően úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet ekvimoláris vagy felesleg mennyiségű savval reagáltatjuk. A reaktánsokat általában közös oldószerben, mint például dietil-éterben vagy benzolban elegyítjük. A só forma általában az oldatból körülbelül 1 óra - 10 nap időtartamon belül csapadékként kiválik és szűréssel izolálható vagy az oldószert szokásos módszerekkel elpárologtathatjuk.
A só előállítás céljára általában alkalmazható bázisok például az ammónium-hidroxid, az alálifém- és alkáli földfém-hidroxidok és -karbonátok, továbbá az alifás- és aromás-aminok, az alifás-diaminok és hidroxi-alkilaminok. A bázisaddíciós sók képzésében előnyösen alkalmazható bázisok például az ammónium-hidroxid, a kálium-karbonát, a nátrium-hidrogénkarbonát, a kálcium-hidroxid, a metilamin, a dietil-amin, az etilén-diamin, a ciklohexil-amin és az etanol-amin.
A gyógyszerészetileg elfogadható sók általában az alapvegyülettel összehasonlítva jobb oldhatósági jellemzőkkel rendelkeznek és emiatt gyakran sokkal jobban formulává alakíthatók folyadék vagy emulzió formában.
• · · «· • · · · • ♦ · * ·♦·· · » • ·· ·
- 8 A gyógyszerészeti készítményeket a szakirodalomban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Például_a találmány szerinti vegyületeket szokásos hordozóanyagokkal, higítóanyagokkal vagy kiszerelőanyagokkal formulálhatjuk és tabletta, kapszula, szuszpenzió, por és hasonló formákká alakíthatjuk. Az alkalmazható kiszerelőanyagok, higítóanyagok és hordozóanyagok a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben az alábbiak: töltőanyagok vagy kiszerelőanyagok, mint például keményítők, cukrok, mannitol és szilícium-származékok; kötőanyagok, mint például karboxi-metil-cellulóz és más cellulóz származékok, alginátok, zselatin és polivinil-pirrolidon; nedvesítőszerek, mint például glicerol; dezintegráló szerek, mint például agar, kálcium-karbonát és nátrium-hidrogénkarbonát; az oldódást késleltető segédanyagok, mint például paraffin; reszorpció sebességnövelők, mint például kvaterner ammónium-vegyületek; felületaktív anyagok, mint például cetilalkohol, glicerol-monosztearát; adszorpciós hordozóanyagok, mint például kaolin és bentonit és kenőanyagok, mint például talkum, kalcium- és magnézium-sztearát, valamint szilárd polietilén-glikolok.
A találmány szerinti vegyületek továbbá orális adagolás céljára elixír vagy oldat formává alakíthatók, továbbá parenterális adagolás, mint például intramuszkuláris, szubkután vagy intravénás adagolás céljára oldattá alakíthatók. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek alkalmasak fenntartott hatóanyagkibocsátású formává történő feldolgozásra. A készítmények ennélfogva úgy állíthatók elő, hogy az aktív anyagot kizárólagosan vagy előnyösen a bélrendszer adott traktusában bocsássák ki, ha lehetséges egy adott időtartam alatt. A bevonatokat,
borításokat és védett mátrixokat például polimer vegyületekből vagy viaszokból készíthetjük.
Az (I) találmány szerinti vegyület adott dózisa a betegség súlyosságától, az adagolás útjától és hasonló tényezőktől függ és a kezelőorvos határozza meg. Általában a hatásos napi dózis körülbelül 0,1-1000 mg/nap, előnyösebben körülbelül 50-200 mg/nap közötti. A fenti dózisokat a kezelést igénylő betegnek napi 1-3 alkalommal adagoljuk vagy az adagolást igény szerint a rendellenesség kezelésére több alkalommal is végezhetjük.
Általában az (I) általános képletü találmány szerinti vegyületet előnyösen savaddíciós só formában adagoljuk, Ez a gyakorlat a gyógyszerészeti hatóanyagok esetében, amelyek bázisos csoportot tartalmaznak, mint például esetünkben a piperidino-csoport, szokásosan alkalmazott. Az ilyen célokra az alábbi dózisformákat alkalmazhatjuk.
Készítmények
A készítményekben az aktív hatóanyag elnevezés alatt az (I) általános képletü vegyületeket értjük.
1. készítmény: zselatin kapszula
Kemény zselatin kapszulákat állítunk elő az alábbiak szerint:
• · · • ··· ·
Alkotóelemek
Mennyiség (mg/kapszula)
Aktív hatóanyag 0,1-1000
Keményítő, NF 0-650
Keményítő folyós por 0-650
Szilikon-folyadék 350 centistoke
0-15
Az alkotóelemeket elegyítjük, majd 45 mesh No. (4,275 μ) szitán szitáljuk és ezután kemény zselatin kapszulákba töltjük.
Az egyes előállított kapszulaformák, amelyek Raloxifene hatóanyagból készülnek, az alábbiak:
2. készítmény: Raloxifene kapszula
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
Raloxifene 1
Keményítő, NF 112
Keményítő folyós por 225,3
Szilikon-folyadék 350 centistoke 1,7
3. készítmény: Raloxifene kapszula
Alkotóelemek
Mennyiség (mg/kapszula)
Raloxifene
Keményítő, NF
Keményítő folyós por
Szilikon-folyadék 350 centistoke
108
225,3
1,7 • · • ···
4. Készítmény: Raloxifene kapszula
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
Raloxifene 10
Keményítő, NF 150
Keményítő folyós por 225,3
Szilikon-folyadék 350 centistoke 1,7
5. Készítmény: Raloxifene kapszula
Alkotóelemek Mennyiség (mg/kapszula)
Raloxifene 10
Keményítő, NF 103
Keményítő folyós por 225,3
Szilikon-folyadék 350 centistoke 1,7
A fent leírt adott formuláit készítmények természetesen
megfelelő kívánság szerint módosíthatók.
Tabletta formált alakot állítunk elő az alábbi alkotóele
mekből:
6. Készítmény: Tabletta
Alkotóelemek Mennyiség (mg/tabletta)
Akit hatóanyag 0,1-100
Mikrokristályos cellulóz 0-650
Szilícium-dioxid füst 0-650
Sztearinsav
0-15
Az alkotóelemeket elegyítjük, majd tablettává préseljük.
Más eljárás szerint 0,1-1000 mg aktív hatóanyag/tabletta tartalmú tablettákat állítunk elő:
7. készítmény: Tabletta
Alkotóelemek Mennyiség (mg/tabletta)
Aktív hatóanyag 0,1-1000
Keményítő45
Mikrokristályos cellulóz35
Polivinil-pirrolidon4 (10%-os vizes oldat)
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz4,5
Magnézium-sztearát0,5
Talkum1
Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt No. 45 mest U.S. (4,275 μ) szitán szitáljuk, majd alaposan elkeverjük. A polivinil-pirrolidon oldatot a kapott porral elkeverjük, majd ezután az elegyet 14 mesh U.S. (1,33 μ) szitán szitáljuk. A kapott granulátumot 50-60°C közötti hőmérsékleten megszárítjuk, majd 18 mesh U.S. (1,71 μ) szitán szitáljuk. A nátrium-karboxi-metil-keményítőt, a magnézium-sztearátot és a talkumot előzetesen 60 mesh U.S. (5,7 μ) szitán szitáljuk, majd hozzáadjuk a fenti granulátumhoz. Ezután az elegyet elkeverjük és tablettázógépen tablettává préseljük.
Egyenként 5 ml dózisban 0,1-1000 mg aktív hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió készítményt állítunk elő az alábbiak szerint:
8. készítmény: Szuszpenzió
Alkotóelemek
Mennyiség (mg/5 ml)
Aktív hatóanyag 0,1-1000 mg
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 5 0 mg
Szirup 1,25 mg
Benzoesav oldat 0,10 ml
ízanyag q. v.
Színanyag q. v.
Kiegészítő mennyiségű tisztított víz 5 ml
Az aktív hatóanyagot 45 mesh U.S. (4,275 μ) szitán szitáljuk, majd elkeverjük a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal, így sima pasztát képezünk. A benzoesav oldatot, ízanyagot és színanyagot bizonyos mennyiségű vízzel hígítjuk, majd keverés közben hozzáadjuk a fenti elegyhez. Ezt követően az elegyet a végtérfogatra kiegészítő vízzel feltöltjük.
Az alábbi készítményeket helyi alkalmazás céljára állítjuk elő:
9. készítmény
Alkotóelemek Mennyiség (mg/5 ml)
Hidroxi-propil-cellulóz 1,5g
Aktív hatóanyag 1,5-30g
Kiegészítő mennyiségű izopropanol 100g
V «
···« · • ·· ·· ·· • » · • · • · •··· ··
10. készítmény
Alkotóelemek _ Mennyiség (mg/5 ml)
Hidroxi-propil-cellulóz 1,5 g
Etil-laktát 15,0 g
Aktív hatóanyag 1,5-30 g
Kiegészítő mennyiségű izopropanol 100 g
11. készítmény
Alkotóelemek Mennyiség (mg/5 ml)
Hidroxi-propil-cellulóz 1,0 g
Bútilezett-hidroxi-toluol 0,02 g
Aktív hatóanyag 1,5-25 g
Kiegészítő mennyiségű izopropanol 100 g
12. készítmény
Alkotóelemek Mennyiség (mg/5 ml)
Hidroxi-propil-cellulóz 1,5 g
Butilezett-hidroxi-toluol 0, 01 g
8-12 szénatomszámú zsirsav-trigliceridek 10,0 g
Aktív hatóanyag 1,5-30 g
Kiegészítő mennyiségű izopropanol 100 g
• «·· ·
- 15 A 9-12. készítményeket gél formává alakítjuk és ezeket szőrtüsző gyulladás helyi kezelésére alkalmazhatjuk.
13. készítmény
Alkotóelemek Mennyiség (mg/5 ml)
Izopropanol
Aktív hatóanyag
46,0 g
1,0-15 g
8-12 szénatomszámú zsírsav-trigliceridek 49,0 g
14, készítmény
Alkotóelemek
Mennyiség (mg/5 ml)
Etanol 69,0g
Etil-laktát 10,0g
Aktív hatóanyag 1,5-20g
8-12 szénatomszámú zsírsav-trigliceridek 30,0g
15. készítmény
Alkotóelemek
Mennyiség (mg/5 ml)
Izopropanol
47,0 g
Aceton 10,0g
Etil-laktát 10,0g
Aktív hatóanyag 1-15g
8-12 szénatomszámú zsírsav-trigliceridek 30,0g
··;·. . : ,· : ; • ·· ··♦ ···· ··
- 16 -
16. készítmény
Alkotóelemek Mennyiség (mg/5 ml)
Etanol 95,08 g
Bútilezett-hidroxi-toluol 0,02 g
Aktív hatóanyag 1,5-25 g
A 13., 14., 15. és 16. készítmények oldat vágy kenet formájúak.
17, készítmény
Alkotóelemek Mennyiség (mg/5 ml)
Fehér vazelin 50 , 0 g
Folyékony paraffin 15,0 g
Finomított paraffin viasz 32,0 g
Aktív hatóanyag 1-20 g
18. készítmény
Alkotóelemek Mennyiség (mg/5 ml)
Fehér vazelin 50,0 g
Folyékony paraffin 13,0 g
Finomított paraffin viasz 32,0 g
Aktív hatóanyag t-20 g
A 17. és 18. készítmények ragtapasz formában alkalmazandók.
Tesztvizsgálat! eljárások _ Hirsutismus
Hirsutismusban szenvedő 3-20 nőt alkalmazunk a vizsgálatban.
A betegeket a hirsutismus súlyossága és kiterjedtsége vonatkozásában a tesztvizsgálat előtt megvizsgáljuk. A vizsgálat klinikai értékelését a Methods of Skin Research, John Wiley és Sons, 308-318 (1985) közleményében leírt eljárásnak megfelelően végezzük, amelyet referenciaként adunk meg. A betegek napi dózisban 10-400 mg aktív hatóanyagot kaptak egyetlen vagy osztott dózisformában. Az adagolást orális módon végeztük. Más eljárás szerint a betegek 10 tömeg% testsúlynak megfelelő aktív hatóanyagot kaptak krém vagy kenet formában a fertőzött területeken naponta 1 vagy 2 alkalommal. A betegeket a fenti protokoll előírásai szerint 6 hónapon át kezeltük. Megfelelő időközönként az egyes módszerek esetében a módszerek újraértékelését elvégeztük.
Alopecia
3-20 nőt kezeltünk, akik nőknél előforduló alopecia betegségben szenvedtek. A betegeket a kezelés előtt a betegség (alopecia) kiterjedése és súlyossága szempontjából megvizsgáltuk. A klinikai évrékelést a Methods of Skin Research, John Wiley és Sons, 308-318 (1985) és Habif, T., Clinical Dermatology, C. V. Mosby Co., Chapter 23, 493-504 (1985) szakirodalomban leírt eljárás szerint értékeltük, amely szakirodalmakat referenciaként adunk meg. Az értékelő vizsgálatok között különösen használható az úgynevezett haj kihúzási eljárás és az anagen és a telogen arány mérése. A kezelt betegek 10-400 mg aktív hatóanyagot kaptak naponte egyetlen vagy osztott dózis formában orális adagolással. Más eljárás szerint a betegek fertőzött területére 5-10 tömeg% találmány szerinti vegyűlet oldatot alkalmaztunk krém, kenet vagy sampon formában. Ezt az adagolást naponta 1 vagy 2 alkalommal végeztük. A kezelést 6 hónapon át végeztük. Adott időpontokban a fenti referenciaként megadott szakirodalmaknak megfelelően a fenti eljárások újraértékelését elvégeztük. Pozitív eredménynek azt tekintjük, amennyiben az anagén/telogén arány növekszik vagy az érintett fejtető területen a kifejlett haj vagy szőrszálak száma növekszik.
A találmány szerinti vegyületek hatásosságát a fenti tesztvizsgálatok közül egy vagy több esetben kifejtett pozitív hatá sukkal illusztráltuk.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben
    R^- és R2 jelentése egymsától függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -C0-(l~6 szénatomszámú alkil)-csoport vagy -CO-Ar általános képletű csoport, ahol Ar jelentése kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport;
    R2 jelentése pirrolidono-csoport, piperidino-csoport;
    vagy sóikat vagy szolvátjaikat, amelyeket ismert eljárással állítunk elő, alkalmas hordozóanyaggal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk, amely alkalmas hirsutismus nőkben történő inhibiálására.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vegyületet hidroklorid só formában alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott készítmény megelőző kezelésben alkalmazható.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a (Ha) általános képletű vegyületet vagy hidroklorid sóját alkalmazzuk.
  5. 5. Gyógyszerkészítmény, amely hirsutismus nőkben történő inhibiálására alkalmas, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmazza.
  6. 6. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben
    R1 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, -CO-(l-6 szénatomszámú alkil)-csoport vagy -CO-Ar általános képletú csoport, ahol Ar jelentése kívánt esetben szubsztituált fenilcsoport;
    R2 jelentése pirrolidino-csoport vagy piperidino-csoport; vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját, amelyeket ismert eljárással állítunk elő, alkalmas hordozóanyagokkal gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk, amely alkalmas alopecia nőkben történő inhibiálására.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a vegyületet hidroklorid só formában alkalmazzuk .
  8. 8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítmény alkalmas megelőző kezelésben történő felhasználásra.
  9. 9. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aktív hatóanyagként a (Ha) képletú vegyületet vagy hidroklorid sóját alkalmazzuk.
  10. 10. Alopecia nőkben történő inhibiálására alkalmazható gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy ez aktív hatóanyagként a 6. igénypont szerinti (I) általános képletú vegyületet tartalmazza.
HU9403665A 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical compositions for inhibition of hirsutism and alopecia in women containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation HUT71479A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/171,089 US5574048A (en) 1993-12-21 1993-12-21 Methods of inhibiting hirsutism and alopecia in women

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9403665D0 HU9403665D0 (en) 1995-02-28
HUT71479A true HUT71479A (en) 1995-11-28

Family

ID=22622479

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9403665A HUT71479A (en) 1993-12-21 1994-12-19 Pharmaceutical compositions for inhibition of hirsutism and alopecia in women containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5574048A (hu)
EP (1) EP0659414B1 (hu)
JP (1) JPH07215864A (hu)
KR (1) KR950016728A (hu)
CN (1) CN1107703A (hu)
AT (1) ATE203406T1 (hu)
AU (1) AU690162B2 (hu)
CA (1) CA2138498A1 (hu)
CZ (1) CZ321394A3 (hu)
DE (1) DE69427807T2 (hu)
DK (1) DK0659414T3 (hu)
ES (1) ES2157961T3 (hu)
GR (1) GR3036977T3 (hu)
HU (1) HUT71479A (hu)
IL (1) IL112040A0 (hu)
NO (1) NO944920L (hu)
NZ (1) NZ270171A (hu)
PH (1) PH31440A (hu)
PT (1) PT659414E (hu)
RU (1) RU94044457A (hu)
SI (1) SI0659414T1 (hu)
ZA (1) ZA9410092B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5965551A (en) 1996-02-21 1999-10-12 North Carolina State University Method of treating alopecia
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
TW442286B (en) * 1996-02-28 2001-06-23 Pfizer New therapeutic uses of estrogen agonists
HUP0200871A3 (en) 1999-05-04 2004-04-28 Strakan Int Ltd Androgen glycosides and androgenic activity thereof
US20060263452A1 (en) * 2005-05-17 2006-11-23 Alwyn Dowell Topical composition containing essential oils
EP3871671A3 (en) 2009-07-29 2022-03-09 Olsen, Elise Fp receptor antagonists for inhibiting hair growth

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
US4859585A (en) * 1986-04-17 1989-08-22 Trustees Of Tufts College In-vitro methods for identifying compositions which are agonists and antagonists of estrogens
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
DK0659414T3 (da) 2001-09-24
AU690162B2 (en) 1998-04-23
JPH07215864A (ja) 1995-08-15
SI0659414T1 (en) 2001-12-31
NZ270171A (en) 1996-08-27
GR3036977T3 (en) 2002-01-31
HU9403665D0 (en) 1995-02-28
US5686468A (en) 1997-11-11
PT659414E (pt) 2001-11-30
DE69427807D1 (de) 2001-08-30
US5574048A (en) 1996-11-12
CN1107703A (zh) 1995-09-06
KR950016728A (ko) 1995-07-20
IL112040A0 (en) 1995-03-15
ATE203406T1 (de) 2001-08-15
AU8155094A (en) 1995-06-29
ES2157961T3 (es) 2001-09-01
CA2138498A1 (en) 1995-06-22
DE69427807T2 (de) 2001-12-06
CZ321394A3 (en) 1995-08-16
RU94044457A (ru) 1996-10-10
PH31440A (en) 1998-11-03
NO944920L (no) 1995-06-22
NO944920D0 (no) 1994-12-19
EP0659414A3 (en) 1995-09-06
EP0659414B1 (en) 2001-07-25
EP0659414A2 (en) 1995-06-28
ZA9410092B (en) 1996-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH07196499A (ja) 更年期症候群の治療法
RU2157203C2 (ru) Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для ингибирования эндометриоза
RU2145851C1 (ru) Ингибитор фиброза матки
HUT72313A (en) Pharmaceutical compositions for treating menstrual symptoms and process for their preparation
US5688812A (en) Method of inhibiting seborrhea and acne
CZ321594A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting changes of skin and vagina
HUT71478A (en) Pharmaceutical compositions, for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
JPH07215855A (ja) 自己免疫疾患を抑制する方法
JPH07215858A (ja) 機能障害性子宮出血を抑制する方法
HUT72314A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting myeloperoxidase activity containing 2-phenyl-3-aroyl-benzotiophene-derivatives and process for their preparation
JPH07196502A (ja) 閉経期後の女性におけるｃｎｓ障害を抑制するための医薬組成物
CZ322194A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting turner syndrome
JPH07215867A (ja) 卵巣発育不全、思春期遅滞または性的幼稚症を抑制する方法
HUT71479A (en) Pharmaceutical compositions for inhibition of hirsutism and alopecia in women containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
CZ321794A3 (en) Pharmaceutical preparation for inhibiting premature sexual adulthood
HUT71480A (en) Pharmaceutical compositions for inhibition of breast disorders containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene-derivatives and process for their preparation
US5843974A (en) Methods of inhibiting melanoma using Benzothiophenes as cytotoxic agents per se
HUT71342A (en) Pharmaceutical compositions for inhibiting weight gain or inducing weight loss containing 2-phenyl-3-aroyl-benzothiophene derivatives and process for their preparation
HUT77381A (hu) Eljárás növekedési hormonok hatásainak inhibiálására alkalmas benzotiofén-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
KR19980701731A (ko) 혈청 칼슘 농도의 저하 방법

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee