DE69427807T2 - Hemmung von Hirsutismus und Alopecia bei Frauen - Google Patents

Hemmung von Hirsutismus und Alopecia bei Frauen

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Description

  • Hirsutismus (Hypertrichose) ist durch ein übermäßiges Haarwachstum gekennzeichnet. Bei Frauen betrifft Hirsutismus insbesondere das übermäßige Wachstum von Haar in einem Muster und einer Verteilung wie beim Mann. Klinisch wird Hirsutismus bei der Frau als Wachstum von terminalem Haar im Gesicht (insbesondere auf der Oberlippe), dem Kinn, der Brust, dem Rücken und dem unteren Abdomen (Scham) gesehen. Dieses Haarwachstum wird oft als häßlich betrachtet und kann die Ursache für Verlegenheit und psychologischen Streß sein. Hirsutismus tritt gewöhnlich bei der Menopause auf, kann aber zu jeder Zeit nach der Pubertät vorkommen. Die Ätiologie des Zustands wurde mit der Überproduktion von Androgenen entweder durch die Ovarien oder die Nebenierendrüsen oder beiden verbunden.
  • Hirsutismus kann bei der Frau auf eine Vielzahl an Wegen behandelt werden. Die kosmetische Behandlung des Zustands, einschließlich Rasieren, Ausrupfen von Haaren und Bleichen, ist, obwohl sie bei der Verbesserung des Aussehens des Patienten wirksam ist, nur beschönigend und muß konstant erneut angewendet werden. Glucocorticoidsteroide sind oft wirksam, jedoch haben sie ein Potential für schwere Nebenwirkungen, wie das Cushing Syndrom. Orale Kontrazeptiva können wirksam sein, jedoch muß aufgepaßt werden, da bestimmte Progestine, die in herkömmlichen oralen Kontrazeptiwerabreichungen verwendet werden, tatsächlich aufgrund ihrer androgenen Nebenwirkungen zum Hirsutismus beitragen können. Cimetidin und Spironolacton haben etwas Wirksamkeit bei der Behandlung von Hirsutismus, jedoch können sie unerwünschte Nebenwirkungen haben. Es wird deutlich, daß ein wirksameres und besser verträgliches Mittel nützlich wäre.
  • Die Alopecia (Haarverlust) kann bei Frauen aus einer Vielzahl an Gründen vorkommen und umfaßt weibliche Glatzenbildung. Die weibliche Glatzenbildung ist durch einen chronischen und fortschreitenden Haarverlust gekennzeichnet, der oft in einem Alter von um die dreißig Jahre beginnt und sich bei der Menopause beschleunigt. Der Haarverlust ist gewöhnlich auf den zentralen Haaransatz in einem diffusen Muster beschränkt. Dieser Haarverlust ist kosmetisch störend und beeinträchtigt oft den Patienten psychologisch. Die Ätiologie des Zustands wurde mit einem erhöhten Spiegel von Androgenen und der anschließenden Reaktion von Androgenempfindlichen Haarfollikeln in Verbindung gebracht. Die Behandlung des Zustands ist primär kosmetisch, beispielsweise Perücken, Frisuren, die den betroffenen Bereich bedecken usw. Das Arzneimittel Spironolacton wurde verwendet, weist aber Nebenwirkungen auf. Es wird deutlich, daß eine wirksame Behandlung für diesen Zustand nützlich wäre.
  • Die Erfindung liefert die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von Hirsutismus oder Alopecia bei Frauen
  • worin R¹ und R³ unabhängig für Wasserstoff, -CH&sub3;,
  • oder
  • stehen, worin Ar für ein wahlweise substituiertes Phenyl steht,
  • R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Pyrrolidino, Hexamethylenimino und Piperidino, und pharmazeutisch annehmbarer Salze und Solvate hiervon.
  • Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß eine ausgewählte Gruppe von 2-Phenyl-3- aroylbenzothiophenen (Benzothiophene), nämlich die der Formel I, zur Hemmung von Alopecia oder Hirsutismus bei einer Frau brauchbar sind. Die durch diese Erfindung bereitgestellten Arzneimittel werden einem behandlungsbedürftigen Menschen verabreicht und umfassen eine Dosis einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats hiervon, die zur Hemmung von Alopecia oder Hirsutismus wirksam ist. Der Ausdruck "hemmen" ist so definiert, daß er die allgemein anerkannte Bedeutung umfaßt, die die prophylaktische Behandlung eines Menschen, der sich ein beschriebenes Problem zuziehen kann, und das in Schach halten und/oder die Behandlung eines existierenden Problems umfaßt. Daher umfaßt das vorliegende Verfahren die medizinisch-therapeutische und/oder prophylaktische Behandlung, wie dies geeignet ist.
  • Raloxifen, eine Verbindung dieser Erfindung, ist das Hydrochloridsalz einer Verbindung der Formel 1, worin R¹ und R³ für Wasserstoff stehen und R² für 1-Piperidinyl steht, und ein Kernregulationsmolekül. Raloxifen bindet an den Östrogenrezeptor und wurde ursprünglich als Molekül angesehen, dessen Funktion und Pharmakologie die eines Anti-Östrogens sind, da es die Fähigkeit von Östrogen blockiert, das Uterusgewebe und Östrogen-abhängigen Brustkrebs zu aktivieren. Tatsächlich blockiert Raloxifen die Wirkung von Östrogen in manchen Zellen, jedoch aktiviert Raloxifen in anderen Zellen dieselben Gene, wie Östrogen und zeigt dieselbe Pharmakologie, beispielsweise Osteoporose und Hyperlipidämie. Als Ergebnis wurde Raloxifen als Antiöstrogen mit gemischten Agonist-Antagonisteigenschaften bezeichnet. Das einzigartige Profil, das Raloxifen zeigt und das sich von dem des Östrogens unterscheidet, dürfte auf der einzigartigen Aktivierung und/oder Unterdrückung von verschiedenen Genfunktionen durch den Raloxifen-Östrogen-Rezeptorkomplex im Gegensatz zu der Aktivierung und/oder Unterdrückung von Genen durch den Östrogen-Östrogen-Rezeptorkomplex beruhen. Daher kann man die pharmakologische Wirkung der Genregulation durch die zwei Verbindungen nicht einfach vorhersagen und diese ist für jeden Fall einzigartig, obwohl Raloxifen und Östrogen denselben Rezeptor verwenden und um ihn konkurrieren.
  • Im allgemeinen wird die Verbindung mit herkömmlichen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln oder Trägern formuliert und zu Tabletten gepreßt, oder als Elixiere oder Lösungen zur bequemen oralen Verabreichung formuliert oder auf intramuskulärem oder intravenösem Weg verabreicht. Die Verbindungen können transdermal verabreicht werden und können als verzögert freisetzende Dosierungsformen formuliert werden.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen können gemäß etablierter Verfahren hergestellt werden, wie sie in US 4 133 814 A, US 4 418 068 A und US 4 380 635 A beschrieben sind. Im allgemeinen beginnt das Verfahren mit einem Benzo[b]thiophen mit einer 6-Hydroxylgruppe und einer 2-(4- Hydroxyphenyl)gruppe. Die Ausgangsverbindung wird geschützt, acyliert und unter Bildung der Verbindungen der Formel I einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Beispiele zur Herstellung solcher Verbindungen sind in den oben angegebenen US-Patenten beschrieben. Substituiertes Phenyl beinhaltet Phenyl, das einmal oder zweimal mit C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Chlor, Fluor oder Trichlormethyl oder Trifluormethyl substituiert ist.
  • Die in dieser Erfindung verwendeten Verbindungen bilden mit einer großen Vielzahl an organischen und anorganischen Säuren und Basen pharmazeutisch annehmbare Säure- und Basenadditionssalze und beinhalten die physiologisch annehmbaren Salze, die oft in der pharmazeutischen Chemie verwendet werden. Solche Salze sind ebenfalls Teil der Erfindung. Typische anorganische Säuren, die zur Bildung solcher Salze verwendet werden, sind unter anderem Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, und Hypophosphorsäure, Salze, die von organischen Säuren stammen, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkan- und Hydroxyalkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren, können ebenfalls verwendet werden. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher unter anderem Acetat, Phenylacetat, Trifluoracetat, Acrylat, Ascorbat, Benzoat, Chlorbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Methylbenzoat, o-Acetoxybenzoat, Naphthalin-2-benzoat, Bromid, Isobutyrat, Phenylbutyrat, β-Hydroxybutyrat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,4-dioat, Caprat, Caprylat, Chlorid. Cinnamat, Citrat, Formiat, Fumarat, Glycollat, Heptanoat, Hippurat, Lactat, Malat, Maleat, Hydroxymaleat. Malonat, Mandelat, Mesylat, Nicotinat, Isonicotinat, Nitrat, Oxalat, Phthalat, Terephthalat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Propiolat, Propionat, Phenylpropionat. Salicylat, Sebacat, Succinat, Suberat, Sulfat, Bisulfat, Pyrosulfat, Sulfit, Bisulfit, Sulfonat, Benzolsulfonat, p- Bromphenylsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Ethansulfonat, 2-Hydroxyethansulfonat, Methansulfonat, Naphthalin-1- sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, p-Toluolsulfonat, Xylolsulfonat und Tartrat. Ein bevorzugtes Salz ist das Hydrochloridsalz.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden typischerweise durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge einer Säure gebildet. Die Reaktanden werden im allgemeinen in einem gemeinsamen Lösemittel vereinigt, wie Diethylether oder Benzol. Das Salz fällt normalerweise innerhalb von etwa einer Stunde bis 10 Tagen aus der Lösung aus und kann durch Filtration isoliert werden oder das Lösemittel kann durch herkömmliche Verfahren abgezogen werden.
  • Basen, die herkömmlich zur Bildung von Salzen verwendet werden, beinhalten Ammoniumhydroxid und Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide, Carbonate hiervon, wie auch aliphatische und primäre, sekundäre und tertiäre Amine und aliphatische Diamine. Basen, die zur Herstellung der Additionssalze besonders geeignet sind, sind unter anderem Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Methylamin, Diethylamin, Ethylendiamin und Cyclohexylamin.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze weisen im allgemeinen erhöhte Löslichkeitseigenschaften verglichen mit der Verbindung, von der sie stammen, auf, und sind daher bei der Formulierung als Flüssigkeiten oder Emulsionen oft beliebter.
  • Pharmazeutische Formulierungen können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die Verbindungen mit herkömmlichen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln oder Trägern formuliert und zu Tabletten, Kapseln, Suspensionen oder Pulvern geformt werden. Beispiele für Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel und Träger, die für solche Formulierungen geeignet sind, beinhalten die folgenden: Füllstoffe und Streckmittel, wie Stärke, Zuckerarten, Mannit und Kieselsäurederivate, Bindemittel, wie Carboxymethylcellulose und andere Cellulosederivate, Alginate, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon, Befeuchtungsmittel, wie Glycerin, Zerfallshilfsmittel, wie Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, Mittel zur Verzögerung der Auflösung, wie Paraffn, Resorptionsbeschleuniger, wie quarternäre Ammoniumverbindungen, oberflächenaktive Mittel, wie Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, adsorptive Träger, wie Kaolin und Bentonit und Gleitmittel, wie Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglycole.
  • Die Verbindungen können auch formuliert werden als Elixiere oder Lösungen zur bequemen oralen Verabreichung oder als Lösungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, beispielsweise auf intramuskulärem, subkutanem oder intravenösem Weg. Zusätzlich sind die Verbindungen gut geeignet zur Formulierung als verzögert freisetzende Dosierungsformen und dergleichen. Die Formulierungen können so gestaltet werden, daß sie den Wirkstoff nur oder vorzugsweise in einen bestimmten Teil des Verdauungstrakts möglicherweise über eine bestimmte Zeitspanne freisetzen. Die Beschichtungen, Umhüllungen und Schutzmatrizes können beispielsweise aus polymeren Substanzen oder Wachsen hergestellt werden.
  • Die bestimmte Dosis einer Verbindung der Formel I, die gemäß der Erfindung zur Hemmung von Alopecia oder Hirsutismus erforderlich ist, hängt ab von der Schwere und Art des Zustands, dem Verabreichungsweg und ähnlichen Faktoren, die vom zuständigen Arzt entschieden werden. Im allgemeinen betragen akzeptierte und wirksame Tagesdosen 0,1 bis 1000 mg/Tag und noch typischer 50 bis 200 mg/Tag. Solche Dosierungen werden einem behandlungsbedürftigen Patienten ein bis etwa dreimal pro Tag oder erforderlichenfalls öfter verabreicht, um die Probleme wirksam zu behandeln.
  • Gewöhnlich ist es bevorzugt, eine Verbindung der Formel I in Form eines Säureadditionssalzes zu verabreichen, wie es bei der Verabreichung von Pharmazeutika üblich ist, die eine basische Gruppe tragen, wie den Piperidinring.
    • Formulierungen
  • In den folgenden Formulierungen meint "Wirkstoff" eine Verbindung der Formel I.
    • Formulierung 1: Gelatinekapseln
  • Hartgelatinekapseln werden folgendermaßen hergestellt:
    • Bestandteil Menge (mg/Kapsel)
  • Wirkstoff 0,1-1000
  • Stärke, NF 0-650
  • Stärke, fließfähiges Pulver 0-650
  • Siliconflüssigkeit 350 Centistoke 0-15
  • Die Bestandteile werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
  • Beispiele von spezifischen Kapselformulierungen für Raloxifen, die hergestellt wurden, sind die, die im folgenden gezeigt sind:
    • Formulierung 2: Raloxifenkapsel Bestandteil Menge (mg/Kapsel)
  • Raloxifen 1
  • Stärke, NF 112
  • Stärke, fließfähiges Pulver 225,3
  • Siliconflüssigkeit 350 Centistoke 1,7
    • Formulierung 3: Raloxifenkapsel Bestandteil Menge (mg/Kapsel)
  • Raloxifen 5
  • Stärke, NF 108
  • Stärke, fließfähiges Pulver 225,3
  • Siliconflüssigkeit 350 Centistoke 1,7
    • Formulierung 4: Raloxifenkapsel Bestandteil Menge (mg/Kapsel)
  • Raloxifen 10
  • Stärke, NF 103
  • Stärke, fließfähiges Pulver 225,3
  • Siliconflüssigkeit 350 Centistoke 1,7
    • Formulierung 5: Raloxifenkapsel Bestandteil Menge (mg/Kapsel)
  • Raloxifen 50
  • Stärke, NF 150
  • Stärke, fließfähiges Pulver 397
  • Siliconflüssigkeit 350 Centistoke 3,0
  • Die obigen spezifischen Formulierungen können in Übereinstimmung mit den vertretbaren Variationen verändert werden, die angegeben sind.
  • Eine Tablettenformulierung wird mittels der folgenden Bestandteile hergestellt:
    • Formulierung 6: Tabletten Bestandteil Menge (mg/Tablette)
  • Wirkstoff 0,1-1000
  • Cellulose, mikrokristallin 0-650
  • Siliciumdioxid, pyrogen hergestellt 0-650
  • Stearinsäure 0-15
  • Die Komponenten werden gemischt und unter Bildung von Tabletten gepreßt.
  • Alternativ dazu werden Tabletten, die jeweils 0,1-1000 mg Wirkstoff enthalten, folgendermaßen hergestellt:
    • Formulierung 7: Tabletten Bestandteil Menge (mg/Tablette)
  • Wirkstoff 0,1-1000
  • Stärke 45
  • Cellulose, mikrokristallin 35
  • Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser) 4
  • Natriumcarboxymethylcellulose 4, 5
  • Magnesiumstearat 0,5
  • Talkum 1
  • Der Wirkstoff die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und gründlich gemischt. Die Lösung des Polyvinylpyrrolidons wird mit den entstehenden Pulvern gemischt, die dann durch ein Nr. 14 Mesh US Sieb gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50ºC - 60ºC getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh US Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylcellulose, das Magnesiumstearat und das Talkum, die vorher durch ein Nr. 60 Mesh US Sieb gegeben wurden, werden dann zu den Granula gegeben, die nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt werden.
  • Suspensionen, die jeweils 0,1-1000 mg Arzneimittel pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    • Formulierung 8: Suspensionen Bestandteil Menge (mg/5 ml)
  • Wirkstoff 0,1-1000 mg
  • Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
  • Sirup 1,25 mg
  • Benzoesäurelösung 0,10 ml
  • Geschmacksstoff q.v.
  • Farbstoff q.v.
  • gereinigtes Wasser auf 5 ml
  • Das Arzneimittel wird durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacks- und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Dann wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen herzustellen.
  • Es werden die folgenden topischen Zusammensetzungen hergestellt.
    • Formulierung 9: Bestandteil Menge (mg/ml)
  • Hydroxypropylcellulose 1,5
  • Wirkstoff 1,5-30 g
  • Isopropanol qs 100 g
    • Formulierung 10: Bestandteil Menge (mg/ml)
  • Hydroxypropylcellulose 1,5 g
  • Ethyllactat 15,0 g
  • Wirkstoff 1,5-30
  • Isopropanol qs 100 g
    • Formulierung 11: Bestandteil Menge (mg/ml)
  • Hydroxypropylcellulose 1,0 g
  • Butyliertes Hydroxytoluol 0,02 g
  • Wirkstoff 1,5-25
  • Ethanol qs 100 g
    • Formulierung 12: Bestandteil Menge (mg/ ml)
  • Hydroxypropylcellulose 1,5 g
  • Butyliertes Hydroxytoluol 0,01 g
  • C&sub8;-C&sub1;&sub2; Fettsäuretri I ceride 10,0
  • Wirkstoff 1,5-30 g
  • Isopropanol qs 100 g
  • Die Formulierungen 9-12 haben die Form von Gelen und sind für die topische Behandlung von Alopecia und Hirsutismus vorgesehen.
    • Formulierung 13: Bestandteil Menge (mg/ml)
  • Isopropanol 46,0 g
  • Wirkstoff 1-15 g
  • Cg-C&sub1;&sub2; Fettsäuretriglyceride 49,0 g
    • Formulieren 14: Bestandteil Menge (mg/ml)
  • Ethanol 69,0
  • Ethyllactat 10,0
  • Wirkstoff 1,5-20
  • C&sub8;-C&sub1;&sub2; Fettsäuretriglyceride 30,0 g
    • Formulierung 15: Bestandteil Menge (mg/ml)
  • Isopropanol 47,0 g
  • Aceton 10,0 g
  • Ethyllactat 10,0
  • Wirkstoff 1-15 g
  • C&sub8;-C&sub1;&sub2; Fettsäuretriglyceride 30,0 g
    • Formulierung 16: Bestandteil Menge (mg/ml)
  • Ethanol 95,08 g
  • Butyliertes Hydroxytoluol 0,02 g
  • Wirkstoff 1,5-25 g
  • Die Formulierungen 13, 14, 15 und 16 haben die Form einer Lotion.
    • Formulierung 17: Bestandteil Menge (mg/ml)
  • Weiße Vaseline 50,0 g
  • Flüssiges Paraffin 15,0 g
  • Gereinigtes Paraffinwachs 32,0 g
  • Wirkstoff 1-20 g
    • Formulierung 18: Bestandteil Menge (mg/ml)
  • Weiße Vaseline 50,0 g
  • Flüssiges Paraffin 13,0 g
  • Gereinigtes Paraffinwachs 32,0 g
  • Wirkstoff 1-20 g
  • Die Formulierungen 17 und 18 haben die Form von Stiften.
    • Testverfahren Hirsutismus
  • Drei bis zwanzig Frauen, die an Hirsutismus leiden, werden ausgewählt. Diese Patienten werden zu Beginn bezüglich Ausmaß und Schwere des Hirsutismus bewertet. Die klinische Evaluierung wird durch die in der Literaturstelle "Methods of Skin Research", John Wiley and Sons, Seiten 308-318 (1985) und der hierin zitierten Literaturangaben durchgeführt. Die Patienten erhalten 10-400 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs pro Tag als einzelne oder aufgeteilte Dosis durch orale Verabreichung. Alternativ dazu tragen sie eine Creme oder Lotion mit 10 Gewichtsprozent Wirkstoff ein oder zweimal am Tag auf die betroffenen Bereiche auf. Der Patient setzt dieses Protokoll für sechs Monate fort. In geeigneten Intervallen erfolgt eine erneute Evaluierung durch eine der oben beschriebenen Methoden.
    • Alopecia
  • Drei bis zwanzig Frauen, die an einer weiblichen Glatzenbildung leiden, werden ausgewählt. Diese Patienten werden zu Beginn bezüglich Ausmaß und Schwere der Alopecia bewertet. Diese klinische Evaluierung wird durch Verfahren ausgeführt, die beschrieben sind in "Methods of Skin Research", John Wiley and Sons, Seiten 308-318 (1985) und T. Habit, "Clinical Dermatology", C. V. Mosby Co., Kapitel 23, Seiten 493-504 (1985) und den hierin angegebenen Literaturzitaten, die hiermit eingeführt sind. Besonders hilfreich ist das "Haarauszupfverfahren" und die Messung des Anagen zu Telogen Verhältnisses in diesen Evaluierungen. Die Patienten erhalten 10400 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffs pro Tag als einzelne oder aufgeteilte Dosis durch orale Verabreichung. Alternativ dazu tragen die Patienten ein bis zweimal am Tag 5-10% (bezogen auf das Gewicht der erfindungsgemäßen Verbindung) als Creme, Lotion oder Shampoo auf den betroffenen Bereich auf. Dieses Protokoll wird für sechs Monate fortgesetzt. In geeigneten Intervallen erfolgt eine erneute Evaluierung durch eines der in den obigen Literaturzitaten beschriebenen Verfahren. Ein positives Ergebnis zeigt sich durch eine Zunahme des Anagen zu Telogen Verhältnisses oder eine Zunahme der Anzahl der teminalen Haare in der betroffenen Haaransatzregion.
  • Die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die positive Wirkung gezeigt, die sie auf eines oder mehrere der obigen Symptome aufweisen, wenn sie in einer wie oben angegebenen Studie verwendet werden.

Claims (8)

1. Verwendung einer Verbindung der Formel
worin R¹ und R³ unabhängig für Wasserstoff, -CH&sub3;,
oder
stehen, worin Ar für wahlweise substituiertes Phenyl steht,
R² ausgewählt ist aus Pyrrolidino und Piperidino,
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von Hirsutismus bei einer Frau.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung das Hydrochloridsalz hiervon ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Arzneimittel prophylaktisch ist.
4. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung folgende ist
oder das Hydrochloridsalz hiervon.
5. Verwendung einer Verbindung der Formel
worin R¹ und R³ unabhängig für Wasserstoff, -CH&sub3;,
oder
stehen, worin Ar für wahlweise substituiertes Phenyl steht,
R² ausgewählt ist aus Pyrrolidino und Piperidino,
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von Alopecia bei einer Frau.
6. Verwendung nach Anspruch 5, worin die Verbindung das Hydrochloridsalz hiervon ist.
7. Verwendung nach Anspruch 5, worin das Arzneimittel prophylaktisch ist.
8. Verwendung nach Anspruch 5, worin die Verbindung folgende ist
oder das Hydrochloridsalz hiervon.
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