DE69428877T2

DE69428877T2 - Hemmung einer Fehlentwicklung der Ovarien, verspüteter Pubertät oder sexuellem Infantilismus

Info

Publication number: DE69428877T2
Application number: DE69428877T
Authority: DE
Inventors: Jeffrey Alan Dodge
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1993-12-21
Filing date: 1994-12-19
Publication date: 2002-04-25
Anticipated expiration: 2014-12-20
Also published as: DK0662325T3; EP0662325A2; US5760060A; PT662325E; CZ321694A3; RU94045272A; KR950016733A; US5843962A; SI0662325T1; JPH07215867A; AU8153294A; ES2162844T3; NO944917D0; EP0662325A3; US5451589A; ZA9410097B; CA2138500A1; IL112049A0; CN1107702A; NO944917L

Description

Die verzögerte Pubertät ist als Fehlen physikalischer Manifestationen der sexuellen Reife bei Mädchen mit einem chronologischen Alter definiert, das zwei Standardabweichungen über dem mittleren Alter beim Einsetzen der Pubertät liegt. Dies kann weiter in mehrere Klassifizierungen auf der Grundlage von Störungen unterteilt werden, die die Funktion des Pulsgenerators des das luteinisierende Hormon freisetzenden Hormons (LHRH), der Hypophyse, oder des Ovars betreffen. Dies umfaßt eine idiopathische (konstitutionelle) Verzögerung des Wachstums und der Pubertät, den hypogonadotropen Hypogonadismus und den hypergonadotropen Hypogonadismus.
Die idiopathische Verzögerung des Wachstums trifft im allgemeinen auf die Mädchen zu, die spontan im normalen Alter von zwölf in die Pubertät eintreten. In den meisten Fällen treten die ersten Anzeichen einer sekundären sexuellen Entwicklung innerhalb eines Jahres nach der Behandlung mit LHRH oder innerhalb eines Jahres auf, nachdem die Gonadotropin- und Östradiolkonzentrationen spontan zu steigen beginnen. Daher erreicht das Kind gewöhnlich das volle genetische Potential in der Größe und erreicht die volle sexuelle Reife, aber es braucht länger als normal. Die Wachstumsgeschwindigkeit bei Patienten mit einer konstitutionellen Verzögerung im Wachstum und in der Adoleszenz kehrt nach dem Einsetzen der Pubertät zum Normalwert zurück. Die Behandlung der verzögerten Pubertät hängt von der Art und Schwere der Störung ab. Oft besteht die Behandlung der verzögerten Pubertät für Mädchen aus einer dreimonatigen Periode einer Östrogenverabreichung, um die Reifung der sekundären sexuellen Eigenschaften zu initiieren.
Die unzureichende pulsartige Sekretion von LHRH und dem resultierenden Follikel-stimulierendem Hormon (FSH) und eine LH Defizienz führen auch zu einem sexuellen Infantilismus. Die LHRH Defizienz kann aufgrund eines genetischen oder entwicklungsbedingten Defekts sekundär sein oder ist auf einen Tumor, eine Entzündungsreaktion, eine vaskuläre Läsion oder ein Trauma zurückzuführen. Es gibt eine Vielzahl an Ursachen und Störungen, die mit der Erkrankung assoziiert sind. Gonadotropindefizienz kann eine Behandlung mit einer Östrogenersatztherapie in einem Alter, das etwa dem normalen Alter des Pubertätsbeginns entspricht, und eine Fortsetzung bis zum Erreichen der Fruchtbarkeit erfordern.
Das primäre Ovarversagen und die gestörte Östrogensekretion führen zu einer Verringerung an negativer Rückkoppelung und erhöhten LH und FSH Spiegeln, was als hypergonadotroper Hypogonadismus bezeichnet wird. Dies zeigt sich gewöhnlich beim Turner Syndrom und wird mit einer Hormongabe mit Östradiol behandelt, die im Alter von zwölf oder dreizehn beginnt, um die sekundäre sexuelle Entwicklung im geeigneten chronologischen Alter zu erlauben.
Die Ovardysgenese kann durch viele Faktoren verursacht werden. Das Versagen der Ovarentwicklung oder der Ovardysgenese ist gewöhnlich mit Hypopituitarismus in der Kindheit assoziiert. Die Defizienz des thyreoiden und adrenalen Kortex wird derzeit mit einer Ersatztherapie korrigiert und das Versagen der Sexualentwicklung wird mit Östrogen behandelt.
Die Behandlung im normalen Alter der Pubertät mit einer Hormonsubstitution könnte Nebenwirkungen haben. Zusätzlich beschleunigen die Östrogene in hohen Dosen den durch die Epiphyse hervorgerufenen Knochenschluß bei großen Mädchen, sie wird aber aufgrund der Nebenwirkungen, die mit so hohen Dosisgaben verbunden sind, selten verwendet. Daher existiert ein Bedarf, neue Verfahren zur Behandlung und/oder Verhinderung des oben erwähnten zu finden.
Die Erfindung liefert die Verwendung einer Verbindung der Formel I
worin R¹ unci R³ unabhängig für Wasserstoff, -CH&sub3;,
oder
stehen,
worin Ar für ein wahlweise substituiertes Phenyl steht,
R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Pyrrolidino, Hexamethylenimino und Piperidino, und pharmazeutisch annehmbarer Salze und Solvate hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Ovardysgenese, verzögerten Pubertät oder des sexuellen Infantilismus.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß eine ausgewählte Gruppe von 2-Phenyl-3- aroylbenzothiophenen (Benzothiophene), nämlich die der Formel I, zur Hemmung der Ovardysgenese, verzögerten Pubertät oder des sexuellen Infantilismus brauchbar sind. Die durch diese Erfindung bereitgestellten Arzneimittel werden einem behandlungsbedürftigen Menschen verabreicht und umfassen eine Dosis einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats hiervon, die zur Hemmung der Ovardysgenese, verzögerten Pubertät oder des sexuellen Infantilismus oder der damit zusammenhängenden Symptome wirksam ist. Der Ausdruck "hemmen" ist so definiert, daß er die allgemein anerkannte Bedeutung umfaßt, die die prophylaktische Behandlung eines Menschen, der sich die beschriebenen Probleme oder deren Symptome zuziehen kann, und das in Schach halten und/oder die Behandlung der beschriebenen Probleme oder deren Symptome umfaßt. Daher umfaßt die vorliegende Verwendung sowohl die medizinisch therapeutische und/oder prophylaktische Behandlung, wie dies geeignet ist.
Raloxifen, eine Verbindung dieser Erfindung, ist das Hydrochloridsalz einer Verbindung der Formel I, worin R¹ und R³ für Wasserstoff stehen und R² für 1-Piperidinyl steht, und ein Kernregulationsmolekül. Raloxifen bindet an den Östrogenrezeptor und wurde ursprünglich als Molekül angesehen, dessen Funktion und Pharmakologie die eines Anti-Östrogens sind, da es die Fähigkeit von Östrogen blockiert, das Uterusgewebe und Östrogen-abhängigen Brustkrebs zu aktivieren. Tatsächlich blockiert Raloxifen die Wirkung von Östrogen in manchen Zellen, jedoch aktiviert Raloxifen in anderen Zellen dieselben Gene, wie Östrogen und zeigt dieselbe Pharmakologie, beispielsweise Osteoporose und Hyperlipidämie.. Als Ergebnis wurde Raloxifen als Antiöstrogen mit gemischten Agonist-Antagonisteigenschaften bezeichnet. Das einzigartige Profil, das Raloxifen zeigt und das sich von dem des Östrogens unterscheidet, dürfte auf der einzigartigen Aktivierung und/oder Unterdrückung von verschiedenen Genfunktionen durch den Raloxifen-Östrogen-Rezeptorkomplex im Gegensatz zu der Aktivierung und/oder Unterdrückung von Genen durch den Östrogen-Östrogen-Rezeptorkomplex beruhen. Daher kann man die pharmakologische Wirkung der Genregulation durch die zwei Verbindungen nicht einfach vorhersagen und diese ist für jeden Fall einzigartig, obwohl Raloxifen und Östrogen denselben Rezeptor verwenden und um ihn konkurrieren.
Im allgemeinen wird die Verbindung mit herkömmlichen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln oder Trägern formuliert und zu Tabletten gepreßt, oder als Elixiere oder Lösungen zur bequemen oralen Verabreichung formuliert oder auf intramuskulärem oder intravenösem Weg verabreicht. Die Verbindungen können transdermal verabreicht werden und können als verzögert freisetzende Dosierungsformen und dergleichen formuliert werden.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen können gemäß etablierter Verfahren hergestellt werden, wie sie in US 4 133 814 A, US 4 418 068 A und US 4 380 635 A beschrieben sind. Im allgemeinen beginnt das Verfahren mit einem Benzo[b]thiophen mit einer 6-Hydroxylgruppe und einer 2-(4- Hydroxyphenyl)gruppe. Die Ausgangsverbindung wird geschützt, acyliert und unter Bildung der Verbindungen der Formel I einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Beispiele zur Herstellung solcher Verbindungen sind in den oben angegebenen US-Patenten beschrieben. Der Ausdruck "wahlweise substituiertes Phenyl" beinhaltet Phenyl und Phenyl, das einmal oder zweimal mit C&sub1;-C&sub6; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Chlor, Fluor oder Trichlormethyl oder Trifluormethyl substituiert ist.
Die in dieser Erfindung verwendeten Verbindungen bilden mit einer großen Vielzahl an organischen und anorganischen Säuren und Basen pharmazeutisch annehmbare Säure- und Basenadditionssalze und beinhalten die physiologisch annehmbaren Salze, die oft in der pharmazeutischen Chemie verwendet werden. Solche Salze sind ebenfalls Teil der Erfindung. Typische anorganische Säuren, die zur Bildung solcher Salze verwendet werden, sind unter anderem Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Hypophosphorsäure und dergleichen. Salze, die von organischen Säuren stammen, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkan- und Hydroxyalkandisäuren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren, können ebenfalls verwendet werden. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind daher unter anderem Acetat, Phenylacetat, Trifluoracetat, Acrylat, Ascorbat, Benzoat, Chlorbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Methylbenzoat, o-Acetoxybenzoat, Naphthalin-2- benzoat, Bromid, Isobutyrat, Phenylbutyrat, β-Hydroxybutyrat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,4-dioat, Caprat, Caprylat, Chlorid, Cinnamat, Citrat, Formiat, Fumarat, Glycollat, Heptanoat, Hippurat, Lactat, Malat, Maleat, Hydroxymaleat, Malonat, Mandelat, Mesylat, Nicotinat, Isonicotinat, Nitrat, Oxalat, Phthalat, Terephthalat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Propiolat, Propionat, Phenylpropionat, Salicylat, Sebacat, Succinat, Suberat, Sulfat, Bisulfat, Pyrosulfat, Sulfit, Bisulfit, Sulfonat, Benzolsulfonat, p- Bromphenylsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Ethansulfonat, 2-Hydroxyethansulfonat, Methansulfonat, Naphthalin-1- sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat p-Toluolsulfonat, Xylolsulfonat, Tartrat und dergleichen. Ein bevorzugtes Salz ist das Hydrochloridsalz.
Die phannazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden typischerweise durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge einer Säure gebildet. Die Reaktanden werden im allgemeinen in einem gemeinsamen Lösemittel vereinigt, wie Diethylether oder Benzol. Das Salz fällt normalerweise innerhalb von etwa einer Stunde bis 10 Tagen aus der Lösung aus und kann durch Filtration isoliert werden oder das Lösemittel kann durch herkömmliche Verfahren abgezogen werden.
Basen, die herkömmlich zur Bildung von Salzen verwendet werden, beinhalten Ammoniumhydroxid und Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide, Carbonate hiervon, wie auch aliphatische und primäre, sekundäre und tertiäre Amine und aliphatische Diamine. Basen, die zur Herstellung der Additionssalze besonders geeignet sind, sind unter anderem Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Methylamin, Diethylamin, Ethylendiamin und Cyclohexylamin.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze weisen im allgemeinen erhöhte Löslichkeitseigenschaften verglichen mit der Verbindung, von der sie stammen, auf, und sind daher bei der Formulierung als Flüssigkeiten oder Emulsionen oft beliebter.
Pharmazeutische Formulierungen können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die Verbindungen mit herkömmlichen Hilfsstoffen, Verdünnungsmitteln oder Trägern formuliert und zu Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Pulvern und dergleichen geformt werden. Beispiele für Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel und Träger, die für solche Formulierungen geeignet sind, beinhalten die folgenden: Füllstoffe und Streckmittel, wie Stärke, Zuckerarten, Mannit und Kieselsäurederivate, Bindemittel, wie Carboxymethylcellulose und andere Cellulosederivate, Alginate, Gelatine und Polyvinylpyrrolidon, Befeuchtungsmittel, wie Glycerin, Zerfallshilfsmittel, wie Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, Mittel zur Verzögerung der Auflösung, wie Paraffin, Resorptionsbeschleuniger, wie quarternäre Ammoniumverbindungen, oberflächenaktive Mittel, wie Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, adsorptive Träger, wie Kaolin und Bentonit und Gleitmittel, wie Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglycole.
Die Verbindungen können auch formuliert werden als Elixiere oder Lösungen zur bequemen oralen Verabreichung oder als Lösungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, beispielsweise auf intramuskulärem, subkutanem oder intravenösem Weg. Zusätzlich sind die Verbindungen gut geeignet zur Formulierung als verzögert freisetzende Dosierungsformen und dergleichen. Die Formulierungen können so gestaltet werden, daß sie den Wirkstoff nur oder vorzugsweise in einen bestimmten Teil des Verdauungstrakts möglicherweise über eine bestimmte Zeitspanne freisetzen. Die Beschichtungen, Umhüllungen und Schutzmatrizes können beispielsweise aus polymeren Substanzen oder Wachsen hergestellt werden.
Die bestimmte Dosis einer Verbindung der Formel I, die gemäß der Erfindung zur Hemmung der Ovardysgenese, der verzögerten Pubertät oder des sexuellen Infantilismus oder der damit verbundenen Symptome erforderlich ist, hängt ab von der Schwere und Art des Zustands, dem Verabreichungsweg und ähnlichen Faktoren, die vom zuständigen Arzt entschieden werden. Im allgemeinen betragen akzeptierte und wirksame Tagesdosen etwa 0,1 bis etwa 1000 mg/Tag und noch typischer etwa 50 bis etwa 200 mg/Tag. Solche Dosierungen werden einem behandlungsbedürftigen Patienten ein bis etwa dreimal pro Tag oder erforderlichenfalls öfter verabreicht, um die Ovardysgenese, die verzögerte Pubertät oder den sexuellen Infantilismus oder die Symptome hiervon wirksam zu behandeln. Es können auch andere Wirkstoffe einem behandlungsbedürftigen Menschen verabreicht werden, wie LHRH Agonisten oder Progestine.
Gewöhnlich ist es bevorzugt, eine Verbindung der Formel I in Form eines Säureaddifionssalzes zu verabreichen, wie es bei der Verabreichung von Pharmazeutika üblich ist, die eine basische Gruppe tragen, wie den Piperidinring. Es ist auch vorteilhaft, eine solche Verbindung auf dem oralen Weg einem alternden Menschen zu verabreichen (beispielsweise einer postmenopausalen Frau). Für solche Zwecke sind die folgenden oralen Dosierungsformen verfügbar.

Formulierungen

In den folgenden Formulierungen meint "Wirkstoff" eine Verbindung der Formel I.

Formulierung 1: Gelatinekapseln

Hartgelafinekapseln werden folgendermaßen hergestellt:

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Wirkstoff 0,1-1000
Stärke, NF 0-650
Stärke, fließfähiges Pulver 0-650
Siliconflüssigkeit 350 Centistoke 0-15
Die Bestandteile werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiele von spezifischen Kapselformulierungen für Raloxifen, die hergestellt wurden, sind die, die im folgenden gezeigt sind:

Formulierung 2: Raloxifenkapsel

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Raloxifen 1
Stärke, NF 112
Stärke, fließfähiges Pulver 225,3
Siliconflüssigkeit 350 Centistoke 1,7

Formulierung 3: Raloxifenkapsel

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Raloxifen 5
Stärke, NF 108
Stärke, fließfähiges Pulver 225,3
Siliconflüssigkeit 350 Centistoke 1,7

Formulierung 4: Raloxifenkapsel

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Raloxifen 10
Stärke, NF 103
Stärke, fließfähiges Pulver 225,3
Siliconflüssigkeit 350 Centistoke 1,7

Formulierung 5: Raloxifenkapsel

Bestandteil Menge (mg/Kapsel)

Raloxifen 50
Stärke, NF 150
Stärke, fließfähiges Pulver 397
Siliconflüssigkeit 350 Centistoke 3,0
Die obigen spezifischen Formulierungen können in Übereinstimmung mit den vertretbaren Variationen verändert werden, die angegeben sind.
Eine Tablettenformulierung wird mittels der folgenden Bestandteile hergestellt:

Formulierung 6: Tabletten

Bestandteil Menge (mg/Tablette)

Wirkstoff 0,1-1000
Cellulose, mikrokristallin 0-650
Siliciumdioxid, pyrogen hergestellt 0-650
Stearinsäure 0-15
Die Komponenten werden gemischt und unter Bildung von Tabletten gepreßt.
Alternativ dazu werden Tabletten, die jeweils 0,1-1000 mg Wirkstoff enthalten, folgendermaßen hergestellt:

Formulierung 7: Tabletten

Bestandteil Menge (mg/Tablette)

Wirkstoff 0,1-1000
Stärke 45
Cellulose, mikrokristallin 35
Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser) 4
Natriumcarboxymethylcellulose 4,5
Magnesiumstearat 0,5
Talkum 1
Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und gründlich gemischt. Die Lösung des Polyvinylpyrrolidons wird mit den entstehenden Pulvern gemischt, die dann durch ein Nr. 14 Mesh US Sieb gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50ºC-60ºC getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh US Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylcellulose, das Magnesiumstearat und das Talkum, die vorher durch ein Nr. 60 Mesh US Sieb gegeben wurden, werden dann zu den Granula gegeben, die nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt werden.
Suspensionen, die jeweils 0,1-1000 mg Arzneimittel pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Formulierung 8: Suspensionen

Bestandteil Menge (mg/5 ml)

Wirkstoff 0,1-1000 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
Sirup 1,25 mg
Benzoesäurelösung 0,10 ml
Geschmacksstoff q.v.
Farbstoff q.v.
gereinigtes Wasser auf 5 ml
Das Arzneimittel wird durch ein Nr. 45 Mesh US Sieb gegeben und mit der Natriumcarboxymethylcellulose und dem Sirup unter Bildung einer glatten Paste vermischt. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacks- und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zugegeben. Dann wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen herzustellen.

Testverfahren

Fünf bis fünfzig Frauen werden für die klinische Studie ausgewählt. Die Frauen sind in einem Alter zwischen zwölf und achtzehn und bei ihnen wurde Ovardysgenese, verzögerte Pubertät oder sexueller Infantilismus diagnostiziert, sie sind aber andererseits in einem guten allgemeinen Gesundheitszustand. Die Studie weist eine Plazebogruppe auf, das heißt die Frauen werden in zwei Gruppen eingeteilt, von denen eine einen erfindungsgemäßen Wirkstoff und die andere ein Plazebo erhält. Die Frauen in der Testgruppe erhalten zwischen 50-200 mg Wirkstoff pro Tag über den oralen Weg. Sie setzen diese Therapie für 2-12 Monate fort. Es werden genaue Aufzeichnungen in Bezug auf den Status des Problems und der Symptome hiervon in beiden Gruppen gemacht und am Ende der Studie werden diese Ergebnisse verglichen. Die Ergebnisse werden zwischen den Mitgliedern jeder Gruppe verglichen und die Ergebnisse werden auch für jeden Patienten mit dem vom Patienten berichteten Status vor dem Beginn der Studie verglichen.
Die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die positive Auswirkung gezeigt, die sie auf die Ovardysgenese, die verzögerte Pubertät oder den sexuellen Infantilismus und/oder auf ein oder mehrere begleitende Symptome aufweisen, wenn sie in einer wie oben erwähnten Studie verwendet werden.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel

worin R¹ und R³ unabhängig für Wasserstoff, -CH&sub3;,

oder

stehen, worin Ar für wahlweise substituiertes Phenyl steht,

R² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyrrolidino und Piperidino besteht,

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Ovardysgenese, der verzögerten Pubertät oder des sexuellen Infantilismus.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung das Hydrochloridsalz hiervon ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Arzneimittel prophylaktisch ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung folgende ist

oder das Hydrochloridsalz hiervon.