HUT72754A - Combination treatment for inhibiting bone loss - Google Patents

Combination treatment for inhibiting bone loss Download PDF

Info

Publication number
HUT72754A
HUT72754A HU9502193A HU9502193A HUT72754A HU T72754 A HUT72754 A HU T72754A HU 9502193 A HU9502193 A HU 9502193A HU 9502193 A HU9502193 A HU 9502193A HU T72754 A HUT72754 A HU T72754A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
compound
formula
pharmaceutically acceptable
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9502193A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9502193D0 (en
Inventor
Larry John Black
George Joseph Cullinan
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU9502193D0 publication Critical patent/HU9502193D0/hu
Publication of HUT72754A publication Critical patent/HUT72754A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Control Of Motors That Do Not Use Commutators (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A csont betegségek illetve rendellenességek közül az egyik legjelentősebb és a közvélemény előtt is ismert betegség a poszt-menopauzális oszteoporózis, a szenil oszteoporózis illetve a kortikoszteroidokkal hosszú időn át kezelt betegnél fellépő oszteoporózis, továbbá a glükokortikoid vagy szteroid kezelés mellékhatásaként jelentkező betegségek a Cushings szindrómában szenvedő betegek esete, az ivarmirigy fejlődési rendellenesség, az izületi gyulladás során az ízület körüli károsodás, az oszteoarthritis, a Paget kór, az oszteo-halisteresis, az osteomalacia, a rosszindulatú piherkalcémia, a metasztázis következtében létrejövő oszteopénia, a periodontális betegség és a mellék pajzsmirigy túlzott működése. Valamennyi betegség, azzal jellemezhető, hogy csontveszteség következik be, mivel az egyensúly a csontlebomlás (reszorpció) és egészséges új csontképződés között megbomlik. Ez a csontlebomlás és csontképzödési folyamat az egész élet során normálisan egyensúlyban történik a szervezetben és ezzel a mechanizmussal a csont regenerálódik. Azonban a fenti rendellenességek esetében az egyensúly a csontvesztés irányába tolódik el, mivel a reszorpcióban elveszett csont mennyiség nem megfelelően helyettesített az új csontképződéssel és így eredményként csontveszteség lép fel.
Az egyik legáltalánosabb csont betegség a poszt-menopauzális oszteoporózis, amely egyedül az Amerikai Egyesült Államokban kb. 20-25 millió nőt érint. A menopauza bekövetkezése után a nőkben a csont átalakulás sebessége megnövekszik és ebből eredően a keringési rendszerben található ösztrogén koncentráció csökkenéséből eredően egy csontveszteség lép fel. A csontveszteség illetve a csont reszorpció sebessége különböző csontokban eltérő lehet és általában a trabeculáris csontok esetében a legnagyobb. Ilyen csontok pl. a gerincoszlop illetve a combnyak csont. Ezeken a helyeket a közvetlenül a menopauza után bekövetkező csontveszteség kb. 4-5% évente. A csont tömegben bekövetkező csökkenés illetve a csontok közötti terek megnövekedése megnövelt törési rizikót jelent, mivel a csontok mechanikus integritása gyorsan lecsökken.
Jelenleg az Amerikai Egyesült Államokban évente kb. 20 millió ember szenved kimutatható gerinc törésben, amely oszteoporózisból ered és kb. 250.000 csípőcsont törésben, amely ugyancsak oszteoporózisból következik. Ez utóbbi csípöcsont törés az első két évben 12%-os elhalálozást eredményez és a betegek 30%-a ezt követően ápolásra szorul. Ebből eredően a csont betegségek jelentős mortalitás aránnyal, az élet minőség jelentős romlásával illetve a családok anyagi terheinek jelentős növekedésével jellemezhető.
A fent felsorolt betegségeket gyógyíthatjuk olyan hatóanyagokkal, amelyek inhibiálják a csont reszorpciót. A csont reszorpció speciális sejt aktivitás révén történik, amely sejteket osteoclast névvel jeleznek. Az osteoclastok specifikus sejtek abból a szempontból, hogy egyrészt a hidroxi-apatit ásványi anyagot, valamint a csont szerves mátrixát is reszorpcióban lebontják. Ezek a sejtek bizonyos szempontból hasonlóak a porc reszorpciót végző sejtekkel, amelyeket chondroclast sejteknek neveznek. Ebből ered az, hogy a jelen találmány szerinti inhibitorok, amelyek az osteoclast által végzett csont reszorpciót inhibiálják ugyancsak inhibiálhatják a sejt médiáit porc lebomlását, amelyet megfigyelhetünk reumás izületi gyulladás és oszteo-arthritis esetében.
A csontveszteség meggátlását szolgáló kezelések közé tartozik az ösztrogénekkel végzett terápia. Az ösztrogénekről kimutatták, hogy egyértelműen megállítják a menopauza után megfigyelhető csontvesztést illetve az oszteoporózis előrehaladását; azonban alkalmazhatóságuk elég nehézkes, mivel ösztrogén mellékhatásokat okoznak. Ezek a mellékhatások lehetnek pl. a menses újraindulása, az emlöfájdalom, a méhrák veszélyének megnövekedése illetve a mellrák valószínűségének megnövekedése.
Más terápia során calcitonint alkalmaznak oszteoporózisban szenvedő betegek kezelésére. A lazacból nyert calcitoninról kimutatták, hogy közvetlenül inhibiálja emlős osteoclastokban a reszorpciós aktivitást és a hatóanyagot Olaszországban és Japánban széleskörben alkalmazzák. Azonban a calcitoninok rendkívül drágák és számos beteg nem engedheti meg szedésüket, továbbá élettartamuk illetve hatásosságuk időtartama igen rövid. Ebből eredően az osteoclastok képesek elkerülni a calcitonin által reszorpcióra kifejtett inhibiálást úgy, hogy a calcitonin receptorokat alul szabályozzák. Ebből eredően a jelen klinikai gyakorlat és adatok azt mutatják, hogy calcitoninnal végzett krónikus kezelés valószínűleg hosszú időtartamon át nem hatásos a poszt-menopauzális csontveszteség meggátlásában. Ebből eredően továbbra is fennáll az igény, hogy olyan új terápiákat fejlesszenek ki, amelyek a csontveszteséget inhibiálják.
A találmány tárgya új eljárás csontvesztés inhibiálására, azzal jellemezve, hogy az ilyen kezelést igénylő humán betegnek először az 1) csoportba tartozó triaril-etilén; 2) 2,3-diaril-2H-1-benzopirán vegyület csoportból; 3) 1-(amino-alkil)-2-fenil-indol csoportba tartozó vegyületet; 4) 2-fenil-3-aroil-benzotiofén csoportba tartozó vegyületet; 5) 1 -szubsztituált-2-aril-dihidro-naftalin csoportba tartozó vegyületet; vagy
6) benzofurán vegyületet adagolunk; majd második lépésben egy másik hatóanyagot alkalmazunk, amely valamely bifoszfonát vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja.
A találmány tárgya továbbá kombinált gyógyszerkészítmények illetve ezek sói.
A találmány szerinti eljárás azon a felismerésen alapul, hogy humán betegek esetében kombinált terápia, amelynek során az első vegyület csoportba tartozó vegyületek valamelyikét, amely vegyület csoportokat fent megadtunk, valamely bifoszfonát vegyülettel kombinálva adagoljuk, előnyösen inhibiálja a csontvesztést. A terá pia lehet egymást követő, párhuzamos vagy egyidejű kezelés. A párhuzamos vagy egyidejű kezelés előnyös.
A leírásban alkalmazott általános kémiai megnevezések a vegyületek esetében a szokásos jelentéssel bírnak. Pl. az alkilcsoport elnevezés alatt önmagában vagy valamely más szubsztituens részeként egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat jelent, amelyek megadott számú szénatomot tartalmaznak és amelyek lehetnek pl. metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropil-csoport és nagyobb homológjaik, valamint izomerjeik.
Az alkoxicsoport elnevezés alatt adott szénatomszámot tartalmazó alkilcsoportot értünk, amely az alap molekulához oxigénatomon keresztül csatlakozik és ez a csoport lehet pl. metoxicsoport, etoxicsoport, propoxi-csoport, butoxi-csoport, pentiloxi-csoport és hexiloxi-csoport. Továbbá lehet elágazó szénláncú csoport, mint pl. izopropoxi-csoport és izobutoxi-csoport.
A szubsztituált alkilcsoport elnevezés alatt olyan alkilcsoportokat értünk, amelyek egy vagy több szakirodalomban ismert szubsztituenst tartalmaznak. Amenynyiben ezt az elnevezést bifoszfonátokkal kapcsolatban alkalmazzuk a szakirodalomban leírt vegyületek esetében egyben a szubsztituenseket is leírták.
Az 1-7 szénatomszámú alkanoiloxi-csoport elnevezés alatt -O-C(O)-Ra általános képletű csoportokat értünk, ahol Ra jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomszámú alkilcsoport. Ilyen csoportok lehetnek pl. a formiloxi-csoport, az acetoxi-csoport, a propanoiloxi-csoport, a butanoiloxi-csoport, a pentanoiloxi-csoport, a hexanoiloxi-csoport illetve lehetnek elágazó szénláncú izomer csoportok, mint pl.
2,2-dimetil-propanoiloxi-csoport és 3,3-dimetil-butanoiloxi-csoport.
, -6 -
Hasonló módon a 4-7 szénatomszámú cikloalkanoiloxi-csoport elnevezés alatt -0-0(0)-(3-6 szénatomszámú cikloalkil)-csoportokat értünk, ahol a 3-6 szénatomszámú cikloalkilcsoport lehet ciklopropil-csoport, ciklobutil-csoport, ciklopentil-csoport és ciklohexil-csoport.
A (1-6 szénatomszámú alkoxi)-1-7 szénatomszámú alkanoiloxi-csoport elnevezés alatt -0-C(0)-Rb-0-(1-6 szénatomszámú alkil)-általános képletü csoportokat értünk, ahol Rb jelentése egy kötés, 1-6 szénatomszámú alkoxi-karboniloxi-csoport vagy 1-6 szénatomszámú alkándiil-csoport. Ilyen csoportok lehetnek pl. a metoxi-karboniloxi-csoport, az etoxi-karboniloxi-csoport, a propoxi-karboniloxi-csoport, a butoxi-karboniloxi-csoport, a metoxi-acetoxi-csoport, a metoxi-propanoiloxi-csoport, a metoxi-butanoiloxi-csoport, a metoxi-pentanoiloxi-csoport, a metoxi-hexanoiloxi-csoport, az etoxi-acetoxi-csoport, az etoxi-propanoiloxi-csoport, az etoxi-butanoiloxi-csoport, az etoxi-pentanoiloxi-csoport, az etoxi-hexanoiloxi-csoport, a propoxi-acetoxi-csoport, a propoxi-propanoiloxi-csoport, a propoxi-butanoiloxi-csoport és hasonló csoportok.
A nem szubsztituált vagy szubsztituált aroiloxi-csoport elnevezés alatt -O-C(O)-arilcsoportokat értünk, ahol az arilcsoport lehet, fenilcsoport, naftilcsoport, tienil-csoport vagy furil-csoport és mindenegyes esetben az arilcsoport nem szubsztituált vagy monoszubsztituált lehet, ahol a szubsztituensek lehetnek hidroxilcsoport, halogénatom, 1-3 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-3 szénatomszámú alkoxi-csoport.
A nem szubsztituált vagy szubsztituált ariloxi-karboniloxi-csoport elnevezés alatt -O-C(O)-O-arilcsoportokat értünk, ahol az arilcsoport lehet, fenilcsoport, naftilcsoport, tienil-csoport vagy furil-csoport, amely csoportok mindenegyes esetben nem szubsztituáltak vagy monoszubsztituáltak lehetnek, ahol a szubsztituens lehet hidro xilcsoport, halogénatom, 1-3 szénatomszámú alkilcsoport vagy 1-3 szénatomszámú alkoxi-csoport.
A halogénatom elnevezés alatt klóratomot, fluoratomot, brómatomot vagy jódatomot értünk.
Az inhibiál elnevezés alatt azt érjük, hogy általában a betegség előrehaladását megállítjuk, vagy visszafordítjuk, vagy lelassítjuk, esetleg a betegséget megakadályozzuk, megállítjuk illetve visszatartjuk vagy súlyosságát csökkentjük, illetve a betegséget szabályozás alatt tartjuk és/vagy egy meglevő jellemzőjét kezeljük. A találmány tárgya gyógyászati terápiás és/vagy megelőző kezelést is magában foglal.
A gyógyszerészetileg elfogadható só elnevezés alatt a fenti csoportokba tartozó vegyületek olyan sóit értjük, amelyek élő szervezetek számára lényegében nem toxikusak. Jellemző gyógyszerészetileg elfogadható sók pl. azok a sók, amelyeket a fenti osztályba tartozó vegyület valamely gyógyszerészetileg elfogadható ásványi vagy szerves savval végzett reakciójából nyerhetünk vagy gyógyszerészetileg elfogadható alkáli fém vagy szerves bázissal végzett reakcióval állíthatunk elő, attól függően, hogy a találmány szerinti vegyület milyen típusú.
Gyógyszerészetileg elfogadható ásványi savakkal képzett sók lehetnek a sósav, foszforsav, kénsav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, foszforossav és hasonló sav alkalmazásával képzett sók. Gyógyszerészetileg elfogadható szerves savakkal képzett sók lehetnek az alifás mono- és dikarbonsavakkal, oxálsavval, szénsavval, citromsavval, borostyánkösavval, fenil-szubsztituált, alkán-karbonsavval, alifás- és aromás-szulfonsavakkal és hasonlókkal képzett sók. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható ásványi vagy szerves savakkal előállított sók lehetnek pl. a hidrokloridok, hidrobromidok, nitrátok, szulfátok, piroszulfátok, biszulfátok, szulfitok, biszulfitok, foszfátok, monohidrogén-foszfátok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, pirofoszfá tok, hidrojodidok, hidrofluoridok, acetátok, propionátok, formiátok, oxalátok, citrátok, laktátok, p-toluolszulfonátok, metánszulfonátok, maleátok és hasonlók.
Számos fenti osztályba tartozó vegyület, amely karboxilcsoportok, karbonilcsoportot vagy hidroxilcsoportot, vagy szulfoxid-csoportot tartalmaz, gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítható gyógyszerészetileg elfogadható alkáli fém vagy szerves bázissal végzett reakció során. Alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható szerves bázisok, amelyek a gyógyszerészetileg elfogadható sók előállításában felhasználhatók pl. az ammónium, az aminok, mint pl. a trietanol-amin, a trietilamin, az etilamin és hasonlók. Gyógyszerészetileg elfogadható alkáli fém bázisok, amelyek a sókép- zésre alkalmazhatók a MOZ általános képletű vegyületek lehetnek, ahol M jelentése valamely alkáli fématom, mint pl. nátrium-, kálium- vagy lítiumatom és Z jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport.
Természetesen a találmány szerinti sóban jelenlevő adott anion vagy kation minősége nem döntő befolyású mindaddig, ameddig a só gyógyszerészetileg elfogadható illetve amennyiben az anion vagy kation egység nem okoz nem kívánatos jellemzőket.
Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek közül néhány szolvátokat képezhet vízzel vagy szokásos szerves oldószerekkel. A szolvát formákat ugyancsak beleértjük a találmány tárgykörébe.
A bifoszfonát vegyületek körébe azokat a vegyületeket értjük, amelyek difoszfonsavat tartalmaznak, amely difoszfonsav szénlánccal elválasztott és a vegyületek különféle oldalláncokat tartalmazhatnak, amelyek általában bázisos funkciós csoporttal rendelkeznek. A vegyületeket a (XI) általános képlettel jellemezhetjük, ahol az általános képletben Y1t Rí és R2 jelentése azon szubsztituens, amelyeket az 5,139,786 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, valamint az EPO közzétett szabadalmi bejelentésben, száma 0416689A2, amelyet 1991. március 13-án tettek közzé, leírtak. Ezeket a bejelentéseket referenciaként adjuk meg, azonban az ott leírtak nem jelentik a szubsztituensek körének limitálását.
Farmakológiailag ezekről a vegyületekröl kimutatták, hogy a csont reszorpciót lelassítják vagy megállítják, mivel inhibiálják az osteoclast sejt funkciót. Számos ebbe az osztályba tartozó vegyületet jelenleg klinikailag vizsgálnak poszt-menopauzális oszteporózis kezelésében. Számos ezen osztályba tartozó vegyületet vizsgálnak továbbá Paget kór kezelésében történő alkalmazásra illetve rosszindulatú hiperkalcémia kezelésében történő alkalmazásra, és ezek közül már számosat engedélyeztek.
A szakirodalomban három eltérő generációjú bifoszfonát csoportot írtak le. Az első generáció általában az etidronát vegyületre vezethető vissza. Ezt a vegyületet Paget kór kezelésére, valamint rosszindulatú hiperkalcémia kezelésére a gyógyszerészeti forgalomban is alkalmazzák.
A bifoszfonátok második generációja a clodronát és a pamidronát anyagokkal kapcsolatos vegyület csoport. A clodronát vegyületet Paget kór kezelésére, valamint rosszindulatú hiperkalcémia kezelésére forgalmazzák. A pamidronát hatóanyagot valószínűleg néhány európai országban a közeljövőben oszteoporózis kezelésére engedélyezik.
A bifoszfonátok harmadik generációja az alendronate, a risedronate és a tiludronate, valamint egy kevésbé ismert vegyületek csoportja. Farmakológiailag ezek a vegyületek sokkal hatásosabbak és általában kevesebb mellékhatással rendelkeznek.
Néhány alkalmazható bifoszfonát vegyület képletét a csatolt rajzokon adjuk meg.
-10 Előnyösen alkalmazhatók az alendronate,a pamidronate, a risedronate, a cikloheptil-amino-metilidén-bifoszfonát és a 3-pirolidenil-1 -hidroxi-propilidén-bifoszfonát, valamint ezek sói és szolvátjai.
A bifoszfonátokról kimutatták, hogy oszteoporózis kezelésére alkalmasak, azonban ezek még ezen túlmenően potenciális káros mellékhatásokkal is rendelkezhetnek, amelyek
1) potenciálisan inhibiálják a csontképződést, valamint a csont reszorpciót is;
2) igen rosszul adszorbeálódnak orális adagolás esetén és általában gasztrointesztinális irritációt eredményeznek;
3) igen hosszú fél-élettartammal rendelkeznek csontban;
4) osteomalacia kiváltó hatással is rendelkezhetnek; és
5) kételyek merülnek fel a bifoszfonátokkal kezelt csontok biomechanikai szilárdságával kapcsolatban.
Általában úgy vélik, hogy a vegyületek oszteoporózis kezelésében igen nagy potenciával rendelkeznek, azonban hosszú időn történő alkalmazásukkal kapcsolatosan problémák merülhetnek fel.
Ebből eredően valószínűleg előnyös lehet, hogy az oszteoporózisban szenvedő betegeket ezekkel a vegyülettek csak igen rövid ideig kezeljük. A hatásosság feladása nélkül a kezelés időtartamának csökkentése úgy érhető el, hogy vagy a bifosz- fonátokat meghatározott, korlátozott ideig alkalmazott (klinikai kezelésben) vagy hatásosságukat megjavítjuk úgy, hogy más reszorpciót gátló hatóanyagot alkalmazunk, amely más szer a bifoszfonátoktól eltérő mechanizmussal működik.
A klinikailag bifoszfonátokkal terápia kombinációban alkalmazott vegyületek első köre a triaril-etilén vegyületek. Ezek a vegyületek jól ismertek, előállítási eljárá-11 sukat leírták a 4,536,516, a 2,914,563 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben, valamint az Ogawa és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 39(4), 911 (1991) közleményben, amelyeket egyaránt referenciaként adunk meg. A csoportba tartozó vegyületek példája a Tamoxifén, Clomiphene és (Z)-4-[1-[4-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-fenil]-2-(4-izopropil-fenil)-1-butenil]-fenil-monofoszfát.
A triaril-etilén vegyületek az (I) általános képletü anyagok, ahol az általános képletben
R jelentése bázikus étercsoport, amely az -0CnH2nA általános képletű csoport, ahol n jelentése 2, 3 vagy 4 és A jelentése dialkil-amino-csoport, ahol az alkilcsoport egymástól függetlenül lehet 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy ciklusos szerkezet, amely lehet pl. N-piperidinil-csoport, N-pirrolidinii-csoport, N-morfolinil-csoport, valamint N-hexametilén-imino-csoport; mindenegyes R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom vagy metoxicsoport;
továbbá lehet ezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja.
A 4,536,516 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírták a triaril-etilén vegyületet, a Tamoxifene anyagot, amely az (la) képletű anyag, valamint gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit és szolvátjait. Ezen túlmenően leírták előállítási eljárását.
Hasonlóan a 2,914,563 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírták a (II) általános képletü triaril-etilén vegyületeket, ahol az általános képletben
R jelentése bázisos étercsoport, amely az -OCnH2nA általános képletű csoport, ahol n jelentése 2, 3 vagy 4 és A jelentése dialkil-amino-csoport, ahol az alkilcsoportok egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoportok lehet
-12 nek vagy ciklikus-csoport, mint N-piperidinil-csoport, N-pirrolidinil-csoport vagy N-morfolinil-csoport. Az -OCnH2nA általános képletű csoport a fenilcsoporthoz, az etiléncsoporthoz kötődő szénatomhoz képest para-helyzetben kapcsolódnak. Valamennyi R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom vagy metoxicsoport;
X jelentése halogénatom, továbbá ide beleértik a gyógyszerészetileg elfogadható sókat és szolvátokat is.
A leírásban egyben közölték a vegyületek előállítási eljárását.
A fent idézett Ogawa és munkatársai közleményükben leírtak triaril-etilén vegyületeket, amelyek a (III) általános képletű anyagok, ahol az általános képletben R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport; R4 jelentése izopropil-csoport, izopropen-2-il-csoport vagy mono- vagy di-hidroxi-izopropil-csoport;
R5 jelentése hidroxilcsoport vagy foszfát-csoport (-OPO3H2);
valamint leírták gyógyszerészetileg elfogadható sóikat és szolvátjaikat is. A leírásban ezen túlmenően közölték a vegyületek előállítási eljárását.
Ezen túlmenően az 5,254,594 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, valamint az EPO 054,168 számú szabadalmi bejelentésben leírtak egy triaril-etilén vegyületet, amely a (IIIb) képletű droloxifene.
A vegyületek második csoportjába tartoznak a 2,3-diaril-2H-1-benzopiránok. Ezeket a vegyületek és előállítási eljárásaikat leírták az EP 470 310A1 számú szabadalmi bejelentésben, valamint Sharma és munkatársai J. Med. Chem., 33, 3210, 3216, 3222 (1990) közleményükben, amelyeket egészükben referenciaként adunk meg. Ilyen osztályba tartozó vegyületek illusztratív példája a 2-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-3-[4-hidroxi-fenil]-2H-1-benzopirán; 2-[4-[2-(1 -piperidinil)-etoxi]-fenil]-13 -3-fenil-7-metoxi-2H-1-benzopirán; 2-[4-[2-(1 -piperidinil)-etoxi]-fenil]-3-[4-hidroxi-fenil]-7-hidroxi-2H-1-benzopirán.
Az EP 470 310 A1 szabadalmi bejelentésben leírták a (IV) általános képletű benzopirán vegyületeket, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóikat és szolvátjaikat, ahol az általános képletben
R6 és R7 jelentése azonos vagy eltérő és lehet hidrogénatom, hidroxilcsoport,
1-17 szénatomszámú alkoxi-csoport vagy 2-18 szénatomszámú alkanoiloxi-csoport;
R8 jelentése (XXI) képletű csoport vagy (XXII) képletű csoport.
A fenti benzopirán vegyületek előállítási eljárását is ugyanezekben az idézett szakirodalmakban leírták.
Az alkalmazható vegyületek harmadik csoportja az 1-(amino-alkil)-2-fenil-indol származékok. Ezen vegyületeket és előállítási eljárásukat leírták a von Angerer és munkatársai, J. Med. Chem., 33, 2635 (1990) közleményben, amelyet egészében referenciaként adunk meg.
A fenti von Angerer és munkatársai által közölt leírásban az (V) általános képletű 1-(amino-alkil)-2-fenil-indolokat és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat, valamint szolvátjaikat írták le, ahol az általános képletben
R9 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R10 és R11 jelentése metoxicsoport vagy hidroxilcsoport;
m jelentése 4-8 közötti egész szám;
Y jelentése NR12R13 általános képletű csoport, ahol R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport és etilcsoport vagy R12 vagy R13 egyikének jelentése hidrogénatom, a másik jelentése benzilcsoport vagy a két csoport jelentése együttesen, a nitrogénatomot is beleértve, pirrolidinil
-14 csoport, piperidinil-csoport vagy morfolinil-csoport.
A közleményben leírták a fenti vegyületek előállítási eljárását is.
Alkalmazható negyedik csoport vegyület a 2-fenil-3-aroil-benzo[b]tiofén vegyületek csoportja; (Z-triaril-propenonok). Ezeket a vegyületeket és előállítási eljárásukat leírták a 4,133,814 számú, a 4,418,068 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben, valamint a Jones és munkatársai, J. Med. Chem,, 27, 1057-1066 (1984) közleményben, amelyeket egészükben referenciaként adunk meg. Ebbe a csoportba tartozó adott vegyület a Raloxifén [6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1 -piperidinil)-etoxi-]-fenil]-metanon hidroklorid, korábban keoxifene; és a [6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1 -pirrolidinil)-etoxij-fenilj-metanon hidroklorid.
A 2-fenil-3-aroil-benzo[b]tiofén vegyületeket a 4,133,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben írták le, amely vegyületek a (VI) általános képletü anyagok, továbbá leírták gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikat és szolvátjaikat is, ahol az általános képletben R16 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-5 szénatomszámú alkoxi-csoport,
1-7 szénatomszámú alkanoiloxi-csoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkanoiloxi-csoport, (1-6 szénatomszámú alkoxi)-1-7 szénatomszámú alkanoiloxi-csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aroiloxi-csoport vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan aroiloxi-karbanoiloxi-csoport;
R17 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-5 szénatomszámú alkoxi-csoport, adamantoiloxi-csoport, klóratom, brómatom, 1-7 szénatomszámú alkanoiloxi-csoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkanoiloxi-csoport, (1-6 szénatomszámú alkoxi)-1-7 szénatomszámú alkanoiloxi-csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aroiloxi-csoport vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan aroiloxi-15 -karboniloxi-csoport;
R18 jelentése -O-CH2-CH2-X'-NR19R20 általános képletü csoport; ahol X' jelentése egy kötés vagy -CH2-csoport, R19 és R20 jelentése egymástól függetlenül
1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy együttesen, a nitrogénatomot is beleértve, pirrolidinil-csoport, piperidinil-csoport, hexametilén-iminil-csoport vagy morfolinil-gyürü.
A vegyületek előállítási eljárását leírták a 4,133,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben. A Raloxifene vegyületet és előállítási eljárását leírták a 4,418,068 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben.
A vegyületek ötödik csoportja, amely a találmány szerinti eljárásban alkalmazható az 1 -szubsztituált-2-aril-dihidro-naftalin származékok. Ezeket a vegyületeket és előállítási eljárásukat leírták a 4,400,543 számú, a 4,323,707 számú, a 4,230,862 számú és a 3,274,213 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben, amelyeket egészükben referenciaként adunk meg. Ilyen csoportba tartozó vegyületek pl. a Nafoxidene és Trioxifene.
Az 1-szubsztituált-2-aril-dihidro-naftalin vegyületek példáit írták le a 4,230,862 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, amely vegyületek a (VII) általános képletű anyagok illetve gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik, valamint szolvátjaik, ahol az általános képletben
Z jelentése -CH2-CH2-csoport vagy -CH=CH-csoport;
R16 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-5 szénatomszámú alkoxi-csoport;
R17 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-5 szénatomszámú alkoxi-csoport,
1-5 szénatomszámú aciloxi-csoport, 1-5 szénatomszámú alkoxi-karboniloxi-16 -
-csoport, benziloxi-csoport, adamantoiloxi-csoport, klóratom vagy brómatom;
R18 jelentése 1-5 szénatomszámú alkoxi-csoport vagy -O-CH2-CH2-NR19R20 általános képletü csoport, ahol R19 és R20 jelentése egymástól függetlenül
1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy együttesen a kapcsolódó nitrogénatomot is beleértve pirrolidinil-csoport, piperidinil-csoport, hexametilén-imino-csoport vagy morfolinil-csoport.
A vegyületek előállítási eljárását leírták a 4,230,862 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben.
Az 1-szubsztituált-2-aril-dihidro-naftalin vegyületeket továbbá leírták a 3,274,213 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, ahol a (Vili) általános képletü vegyületeket, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóikat és szolvátjaikat közölték, ahol az általános képletben
R19 és R20 jelentése 1-8 szénatomszámú alkilcsoport vagy ezek együttes jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-7 tagú telített heterociklusos-csoport, amely lehet pirrolidinil-csoport, 2-metil-pirrolidinil-csoport, 2,2-dimetil-pirrolidinil-csoport, piperazinil-csoport, 4-metil-piperazinil-csoport,
2,4-dimetil-piperazinil-csoport, morfolinil-csoport, piperidinil-csoport, 2-metil-piperidinil-csoport, 3-metil-piperidinil-csoport, hexametilén-iminil-csoport, homopiperazinil-csoport és homomorfolinil-csoport;
q jelentése 2-6 közötti egész szám;
p jelentése 1-4 közötti egész szám;
R21 jelentése 1-8 szénatomszámú alkoxi-csoport.
A vegyületek előállítási eljárását is leírták a fent idézett szakirodalomban.
-17 « * · · **· ·· • · * · · · · • · a « »1 · · · » · »·
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható hatodik csoport vegyület a
2-szubsztituált-3-aril-benzofurán származékok köre. Ezeket a vegyületeket és előállítási eljárásukat leírták a Teo és munkatársai, J. Med. Chem,, 35, 1330-1339 (1992) közleményben, amelyet referenciaként adunk meg.
A 2-szubsztituált-3-aril-benzofurán vegyületek, amelyeket a Teo és munkatársai, J. Med. Chem., 35, 1330-1339 (1992) közleményben leírtak a (IX) általános képletü vegyületek, továbbá ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói és szolvátjai, ahol az általános képletben
X2 jelentése halogénatom;
Y2 jelentése egy kötés vagy -CH2-csoport;
R22 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R23 jelentése -NR19R20 általános képletü csoport, ahol R19 és R20 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy ezek jelentése együttesen a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pl. pirrolidinil-csoport, piperidinil-csoport, hexametilén-iminil-csoport vagy morfolinil-csoport.
A fenti szakirodalomban leírták a vegyületek előállítási eljárását is.
A találmány szerinti eljárásban előnyösen alkalmazható vegyületek a benzotiofén származékok. Előnyösebb vegyületek a (X) általános képletü benzotiofén anyagok, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható sóik vagy szolvátjaik, ahol az általános képletben
X1 jelentése egy kötés vagy -CH2-csoport;
R16 jelentése hidroxilcsoport, metoxicsoport, 1-7 szénatomszámú alkanoiloxi-csoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkanoiloxi-csoport, (1-6 szénatomszámú alkoxi)-1-7 szénatomszámú alkanoiloxi-csoport, szubsztituált vagy szubsz-18 • » <· » « · · ··· ♦«· · ·. ·· tituálatlan aroiloxi-csoport vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan aroiloxi-karboniloxi-csoport;
R17 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, klóratom, brómatom, metoxi-csoport, 1-7 szénatomszámú alkanoiloxi-csoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkanoiloxi-csoport, (1-6 szénatomszámú alkoxi)-1 -7 szénatomszámú alkanoiloxi-csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aroiloxi-csoport, vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan aroiloxi-karboniloxi-csoport;
Y1 jelentése heterociklusos-csoport, amely lehet pirrolidinil-csoport, piperidinil-csoport vagy hexametilén-iminil-csoport.
Különösen előnyös ilyen vegyület a Raloxifene illetve ennek pirrolidinil analógja.
A találmány tárgykörébe továbbá beleértjük a sóképző termékeket is, amelyek előnyösen egy molekula savas difoszfonátot és egy molekula fenti első csoportba tartozó bázikus vegyületet tartalmaz. Előnyös sók a raloxifén/alendronát; a raloxifén/ /pamidronát; a raloxifén/risedronát; a raloxifén/cikloheptil-amino-metilidén-bifoszfonát és a raloxifén/3-pirolidenil-1-hidroxi-propilidén-bifoszfonát sók.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületek széles dózis határértéken belül hatásosak. Például az első csoportba tartozó vegyületek esetében a napi dózis kb. 0,01 - kb. 1000 mg/kg testtömeg közötti érték lehet. Amennyiben felnőtt embereket kezelünk a dózishatár kb. 10 mg - kb. 600 mg/nap érték közötti, amely lehet egyetlen vagy osztott dózis forma. Ez a dózis előnyösen alkalmazható. A bifoszfonát dózisa kb. 5 mg/nap - 400 mg/nap érték közötti. Természetesen az adagolt vegyületek mennyiségét a kezelő orvos határozza meg az adott betegség függvényében és egyéb faktorok figyelembevételével, amelyek a kezelt betegség típusa, az adagolt vegyület típusa, a beteg kora, testtömeg illetve egyedi válaszfüggvénye a kezelésre, a beteg szimptómáinak súlyossága, illetve az adagolás útja. Ennélfogva a • ·
* * · · · t 9 4 ·· • · · « «···* * 4 V 4 « ·· ···· ··· ·« ·· ·· fenti dózishatárok nem limitálják a találmány tárgykörét. A jelen leírt vegyületek ugyan előnyösen adagolhatok orális úton, a vegyületeket lehet adagolni más utakon is, amely lehet transzdermális, szubkután, intranazális, intramuszkuláris és intravénás adagolás.
A találmány szerinti vegyületeket lehet adagolni önmagukban, azonban előnyösen gyógyszerkészítmény formában adagoljuk ezeket valamely gyógyszerészetileg elfogadható hordozó-, hígító- vagy kiszerelőanyaggal kombinációban. Az ilyen készítmények általában kb. 0,01 - kb. 99% aktív hatóanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti készítmények előállítása során az aktív hatóanyagokat általában legalább egy hordozóanyaggal keverjük, vagy hígítjuk, vagy valamely hordozóanyagba foglaljuk és a készített forma lehet kapszula, zacskó, labdacs vagy egyéb tartály. Amennyiben a hordozóanyag hígítóanyagként is szolgál ez lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag, amely hordozóanyagként, kiszerelőanyagként vagy az aktív hatóanyag számára közegként szolgál. A készítmények ennek következtében lehetnek tabletta, granulátum, pilula, por, labdacs, zacskó, ostya, elixír, emulzió, oldat, szirup, szuszpenzió, aerosol (szilárd anyag folyadékban), valamint lágy vagy kemény zselatin kapszula formák.
Alkalmazható hordozó-, hígító- vagy kiszerelöanyagok lehetnek a laktóz, a dextróz, a szukróz, a szorbitol, a mannitol, a keményítők, a gumi akácia, a kálcium-foszfát, az alginátok, a folyékony paraffin, a kálcium-szilikát, a monokristályos cellulóz, a polivinil-pirrolidon, a cellulóz, a tragakant, a zselatin, a szirup, a metil-cellulóz, a metil- és propil-hidroxi-benzoátok, a növényi olajok, mint pl. olívaolaj, az injektálható szerves észterek, mint pl. etil-oleát, a talkum, a magnézium-sztearát, a víz és ásványi olajok. A készítmények továbbá tartalmazhatnak nedvesítöszereket, kenőanyagokat, emulzifikáló és szuszpendáló szereket, tartósító anyagokat, édesítő és
-20 illatosító anyagokat, stabilizáló szereket, valamint ízesítő anyagokat. A találmány szerinti készítmények úgy készíthetők, hogy gyors, fenntartott vagy késlelteti hatóanyag kibocsátást biztosítsanak a betegbe történő adagolás után. Ezek a készítmények a szakirodalomban jól ismertek.
Orális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületek hordozóanyagokkal és hígítóanyagokkal elegyíthetök és tabletta formává préselhetök vagy zselatin kapszulákba foglalhatók.
A találmány szerinti készítmények előnyösen egység dózis formában előállítottak, ahol mindenegyes kb. 1 - kb. 500 mg, általánosabban kb. 5 - kb. 300 mg aktív hatóanyagot tartalmaz. Az egység dózis forma elnevezés alatt fizikailag elkülönülő egységeket értünk, amelyek humán betegek számára és egyéb emlősök számára egyenként adagolhatok és amely dózisok és egységek az aktív hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazzák, amely mennyiséget úgy számítunk ki, hogy a kívánt terápiás hatást elérjük. Ezekben az egység dózis formákban ezen túlmenően alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyag, hígítóanyag vagy kiszerelöanyag is található.
Részletesebben a találmány tárgykörébe három, különféle alapvető készítmény forma tartozik.
1) Elkülönülő, együtt adagolt dózis formák
A készítmény ebben az esetben mindenegyes hatóanyagot külön formában tartalmazza parenterális vagy orális adagolás céljára, amely formákat a szakirodalomban jól ismert módon előállíthatjuk és természetesen előállíthatjuk az egyes vegyületek idézet előállítási eljárásnak megfelelően. Mivel ebben az esetben két elkülönülő formát kell együttesen adagolni valamennyi forma különösen az orális adago-21 ·· « *Λ ·· • · ·· 4 ·>···· • » · · ··· »4 * · 9 · ί · ” ···· «·· ·« «· ·· lás esetében színnel jelzett vagy másképpen könnyen megkülönböztethető legyen abból a célból, hogy a beteg vagy az orvos számára a tévesztést kiküszöböljük. Mivel a találmány tárgya a beteg nagy dózisokkal való kezelésének kiküszöbölésére bifoszfonát alkalmazásakor, ugyanakkor a bifoszfonát hatásosságának maximálása a találmány szerinti eljárás során szükséges, hogy a bifoszfonátot rövid időtartamban vagy ciklusosán alkalmazzuk és az első csoportba tartozó hatóanyagokat pedig folyamatos módon használjuk.
2) Egyetlen keverék készítmények
Az összetéveszthetőség elkerülése céljából illetve, hogy a két eltérő hatóanyag különféle hatásosságát biztosíthassuk a két hatóanyagot egyetlen keverék formában elegyíthetjük, amely készítmény a szakirodalomban jól ismert. A beteg ebben az esetben egy narancssárga tablettát kaphat, amely pl. 50 mg Raloxifene és 25 mg Risedronate tartalmú, ezt a tablettát napi egy alkalommal két héten át adagoljuk a betegnek, majd ezt követően kék tablettát adagolunk, amely 50 mg Raloxifene tartalmú.
3) Egyetlen morálisan meghatározott só formájú készítmény
Ebben a készítményben mindenegyes hatóanyag kiegészítő ionja a másik hatóanyagnak és egy megfelelő meghatározott kémiai összetételű sót képez. Ez elősegíti a készítmény konzisztenciáját és homogenitását illetve elősegítheti a bifoszfonát orális adagolás során történő abszorpcióját.
Mivel a bifoszfonát terápia hosszabb időn történő alkalmazása esetében mellékhatásokat mutattak ki, a bifoszfonát hosszabb időn történő alkalmazása nem javasolt, hanem inkább ciklikus alkalmazása megfelelő. Ilyen ciklikus alkalmazást ki-22 9 · » «> · · · ···· ··* ·· ·· ·· mutató protokolt írtak le a szakirodalomban, amennyiben Paget kórt kezelnek bifoszfonátokkal illetve oszteoporózist kezelnek ezekkel a vegyületekkel. Watts, N.B., és munkatársai, The New England J. of Medicine, 323(2), p. 73-79.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon illetve készítményeken részletesen bemutatjuk. A példák illusztratív jellegűek és a találmány tárgyát nem korlátozzák. A készítményekben a fent leírt vegyületek bármelyikét alkalmazhatjuk aktív hatóanyagként.
1, készítmény
Kemény zselatin kapszulát állítunk elő az alábbi alkotóelemekből:
Kapszulánként! mennyiséq Koncentráció tömeq%
Aktív hatóanyag(ok) 250 mg 55,0
Szárított keményítő 220 mg 43,0
Magnézium-sztearát 10 mq 2,0
460 mg 100,0
A fenti alkotóelemeket elegyítjük, majd 460 mg adagokban kemény zselatin kapszulákba töltjük.
2. készítmény
Egyenként 20 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula készítményt állítunk elő az alábbiak szerint:
Kapszulánként! mennyiséq Koncentráció tömeq%
Aktív hatóanyag(ok) 20 mg 10,0
Keményítő 89 mg 44,5
Mikrokristályos cellulóz 89 mg 44,5
Magnézium-sztearát 2 mq 1,0
200 mg 100,0
-23 Az aktív hatóanyagot(okat), a cellulózt, a keményítőt és magnézium-sztearátot elegyítjük, majd No. 45 mesh U.S. (4,27 μ) szitán szitáljuk, majd a keveréket kemény zselatin kapszulákba töltjük.
3. készítmény
Egyenként 100 mg aktív hatóanyagot(okat) tartalmazó kapszula formát állítunk elő az alábbiak szerinti:
Kapszulánként! mennyiség Koncentráció tömeg%
Aktív hatóanyag(ok) 100 mg29,0
Polioxi-etilén-szorbitán-monooletát 50 mg0,02
Keményítő por 250 mg71,0
250,05 mg 100,02
Az alkotóelemeket alaposan elkeverjük, majd üres zselatin kapszulákba töltjük.
4. készítmény
Egyenként 10 mg aktív hatóanyagot(okat) tartalmazó tabletta formát állítunk elő az alábbiak szerint:
Tablettánként! mennyiség Koncentráció tömeq%
Aktív hatóanyag(ok) 10 mg 10,0
Keményítő 45 mg 45,0
Mikrokristályos-cellulóz 35 mg 35,0
Polivinil-pirrolidon
(10%-os vizes oldat) 4 mg 4,0
Nátrium-karboxi-etil-keményítö 4,5 mg 4,5
Magnézium-sztearát 0,5 mg 0,5
Talkum 1 mq 1,0
100 mg 100,0
Az aktív hatóanyagot vagy hatóanyagokat, a keményítőt és a cellulózt No.
mesh U.S. (4,27 μ) szitán szitáljuk és alaposan elkeverjük. A polivinil-pirrolidon oldatot a kapott porral elegyítjük, majd az elegyet ezt követően No. 14 mesh U.S. (1,33 μ) szitán szitáljuk. Az így nyert granulátumot 50-60 °C értéken szárítjuk, majd No. 18 mesh U.S. (1,71 μ) szitán szitáljuk. A nátrium-karboxi-metil-keményítőt, a magnézium-sztearátot és a talkumot előzetesen No. 60 mesh U.S. (5,7 μ) szitán szitáljuk, majd a granulátumhoz adagoljuk, majd ezzel elkeverjük és ezt követően az elegyet 100 mg tömegű tablettázó gépen préseljük.
5. készítmény
Tabletta formát állítunk elő az alábbi alkotóelemekből:
Tablettánként! mennyiséq Koncentráció tömeq%
Aktív hatóanyag(ok) 250 mg 38,0
Mikrokristályos cellulóz 400 mg 60,0
Szilicium-dioxid füst 10 mg 1,5
Sztearinsav 5 mq 0,5
665 mg
100,0
-25 Az alkotóelemeket elegyítjük, majd 665 mg tömegű tablettákká préseljük.
6. készítmény ml dózisban 5mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió formát állítunk elő:
ml szuszpenzióra vonatkoztatott mennyiség
Aktív hatóanyag(ok)
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz
Szirup
Benzoesav oldat ízanyag
Színanyag
Víz mg mg
1,25 ml
0,10 ml
q.v.
q.v.
kiegészítő mennyiség 5 ml/térfogatra
Az aktív hatóanyagot No. 45 mesh U.S. (4,275 μ) szitán szitáljuk, majd elegyítjük a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal, így sima pasztát képezünk. A benzoesav oldatot, az ízanyagot és színanyagot kis mennyiségű vízzel elegyítjük, majd a pasztához adagoljuk keverés közben. Ezt követően kiegészítő mennyiségű vizet adagolunk az elegyhez és így a kívánt térfogatot állítjuk elő.
7. készítmény
Aerosol készítményt állítunk elő az alábbi alkotóelemekből:
Koncentráció tömeq%
Aktív hatóanyag(ok) 0,25
Etanol 29,75
Propellens 22
(klór-difluor-metán) 70,00
100,00
-26 Az aktív hatóanyagot(okat) etanollal elegyítjük, majd az elegyet propellens 22 egy részletéhez adagoljuk. A keveréket -30 °C-ra hűtjük, majd a töltő berendezésbe visszük. A kívánt mennyiséget ezután rozsdamentes acél tartályba adagoljuk, majd további kívánt mennyiségű propellenssel hígítjuk. A szelep egységet ezt követően a tartályra szereljük.
Az alábbiakban a bifoszfonát és az 1. csoportba tartozó vegyületből készült só, készítmény előállítását mutatjuk be.
í2-(4-hidroxi-feniO-6-hidroxi-benzo[B]tien-3-ill-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxil-fenil1-metanon és 4-amino-1-hidroxi-butil-1,1-bifoszfonát kombinációs sója
2,37 g [2-(4-hidroxi-fenil)-6-hidroxi-benzo[B]tien-3-il]-4-[2-(1 -piperidenil)-etoxi]-fenil]-metanon (0,005 mól) vegyületet 25 ml etanolban oldunk.
1,36 g 4-amino-1-hidroxi-butil-1,1 -bifoszfonát mono-nátrium sót (0,005 mól) oldunk 25 ml víz és 5 ml 1 n HCI (0,005 mól) elegyében. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a kapott fehér gumiszerü szilárd anyagot 10 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot ezt követően a fent előállított etanolos oldathoz adagoljuk. A reakcióelegyet gőzfürdőn 1 órán át melegítjük abból a célból, hogy valamennyi komponenst feloldjuk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk és fehér amorf porszerü anyagot kapunk, amelyet szobahőmérsékleten 24 órán át vákuumban szárítunk.
így 3,6 g címbeli vegyületet nyerünk, amely fehér amorf porszerű anyag.
MS spektrum: m/e = 780 (m-1)
474 (Raloxifene bázis +1)
309 (Bifoszfonát NaCl +1)
-27 Elemanalízis:
Számított: C: 49,21; H: 5,16; N: 3,59;
Mért: C: 41,80; H: 5,06; N: 3,57.
Az alábbiakban egy poszt-menopauzális oszteoporózis mintát alkalmaztunk abból a célból, hogy meghatározzuk a különböző kezelések hatását a combcsont sűrűségre.
A 75 napos nőstény Sprague Dawley patkányt (225-275 g testtömeg) szereztünk be Charles River Laboratories (Portage, Ml) tenyészetből. Az állatokat három állatot tartalmazó csoportokban tartottuk és kívánság szerint élelmet, valamint vizet adtunk nekik (az élelem kálciumtartalma kb. 1%). A szobahőmérsékletet 22,2 °C ± ± 1,7 °C értéken tartottuk, a minimális relatív nedvességtartalom 40% volt. A tenyésztő helyiségben a megvilágítási időtartam 12 óra, majd 12 óra sötét időtartam váltakozott.
A tenyésztés kezdetétől számított 1 hét múlva a patkányokat bilaterális petefészek kimetszésnek vetettük alá érzéstelenítés közben (44 mg/kg Ketamine és 5 mg/kg Xylazine/Butler, Indianapolis, IN/). Az érzéstelenítöt intramuszkuláris úton adagoltuk. A sebészeti beavatkozás napján, vagy az érzéstelenítésből történő viszszaébredés napján, vagy a sebészeti beavatkozást követő 35. napon kezelést kezdünk az adott vegyületekkel.
Az orális dózist táplálkozással 0,5 ml 1%-os karboxi-metil-cellulóz oldatban végezzük (CMC).
A testtömeget a sebészeti beavatkozás napján illetve a vizsgálat során hetenként meghatározzuk és a dózist az adott testtömeghez igazítjuk. A hordozóanyaggal kezelt petefészek eltávolított (ovex) patkányokat illetve a petefészek eltávolításban
-28 nem operált patkányokat (intakt) értékeltük párhuzamosan mindenegyes kísérleti csoportban, mivel negatív és pozitív kontrollt kívántunk előállítani.
A patkányokat 35 napon át naponta (egyes kezelt csoportokban 6-6 patkányt) kezeltük, majd fejüket eltávolítva megöltük a 36. napon. A 35 napos periódus elegendő ahhoz, hogy maximális csontsűrűség vesztés következzen be, amelyet az alábbiak szerinti méréssel határoztunk meg. Az állatok elpusztítása után a méhet eltávolítottuk, majd a külső szövetektől szabaddá metszettük és a folyadéktartalmat a nedves tömeg meghatározása előtt belőlük eltávolítottuk, így meghatároztuk a teljes petefészek eltávolításával járó ösztrogén hiány mértéket. A méh tömeg általában a petefészek eltávolítás következtében kb. 75%-kal csökkent. Ezt követően a méhet 10%-os semlegesen puffereit formaiin oldatba helyeztük, hogy az ezt követő hisztológiai vizsgálatokat elvégezhessük.
Ezt követően a jobb combcsontot kimetszettük, majd a distal metaphysis a növekedési lemez közelében levő területén szkenneljük egy szürke kép analízis segítségével digitális röntgen diffrakciós eljárással Nicolet NXR-1200 készülékkel, amelyben valós röntgen diffrakciós kép leképző található. A további kép analízist végzünk NIH Image (1,45) software segítségével. A csont relatív sűrűségét a szürke skála alsó részén vizsgáljuk (ennél fogva a legnagyobb sűrűség terület mutatja az aktivitást).
Az egyik fö elv a találmány szerinti eljárásban a Raloxifene és a bifoszfonátok alkalmazása oszteoporózis kezelésére abból a célból, hogy a beteget a valószínűleg mellékhatást okozó bifoszfonátok hatásának igen rövid ideig tegyük ki. További vizsgálatokat végeztünk egyéb hormonális hatóanyagok alkalmazásával bifoszfonátokkal együtt, hogy megvizsgáljuk a Raloxifene egyedi profil hatását, amennyiben azt kombinációban alkalmazzuk. Az alább közölt adatok kimutatták, hogy alkalmazása ese
-29 tében a Raloxifene alendronate-tel kombinációban eltérő és előnyösebb profilt mutatott.
Az 1. táblázatban Alendronate hatóanyagot (ALN) alkalmaztunk Provera (szintetikus Progestin) kombinációban, majd 5 hetes ovex patkány modellen vizsgáltuk a poszt-menopauzális oszteoporózis kezelés szempontjából. Mint látható a Provera (1 és 10 mg/kg) két dózisa, valamint az ALN 0,1 mg/kg dózisa alkalmazása esetében nem tapasztalható a csontvesztességel szemben védelem. Igen magas dózis ALM (1 mg/kg) alkalmazása szükséges ahhoz, hogy védelem alakuljon ki, ugyanakkor 10 mg/kg Provera önmagában is védöhatást gyakorol. Ez ellentétes eredmény az RAL és ALN (93-11) alkalmazásával, amely esetben alacsony dózisú RAL (0,1 mg/kg) és alacsony dózisú ALN (0,1 mg/kg) a csontvesztéssel szemben ugyanilyen védelmet biztosított. A kombinációban adagolt bármely vegyület magas dózisa esetében úgy tűnik, hogy a Provera igen kismértékben befolyásolja a hatást.
A 2. táblázatban bemutatjuk, hogy amennyiben Alendronate hatóanyagot kombinálunk etinil-ösztradiol (EE2, szintetikus ösztrogén) hatóanyaggal hasonló eredményt kapunk, mint a Raloxifene és az Alaendronate kombináció alkalmazásakor. Az eltérés az, hogy a Raloxifene és az Alendronate kombináció teljes védelme jobb értékű. A cél figyelembevételével, hogy az Alendronate hatásának időtartamát minél kisebbre csökkentsük az EE2 30 és 100 pg/kg dózisban alkalmazva illetve az Alendronate 0,1 mg/kg dózisban alkalmazva nem alkalmas arra, hogy az intakt kontrollok esetében a csontvesztés teljes védelmét elérje. Az Alendronate dózisát meg kell emelni ahhoz, hogy megfelelő aktivitást érjünk el. Ezzel szemben a 3. táblázatban bemutatjuk, hogy Raloxifene 1 mg/kg és Alendronate 0,1 mg/kg dózis alkalmazásával gyakorlatilag teljes védelmet érhetünk el.
-30 Összefoglalva a tesztvizsgálatnak alávetett négy hatóanyag mindegyike valamilyen mértékű csontvesztés védelmet biztosít a vizsgált modellben amennyiben ezeket önmagukban alkalmazzuk. Az Alendronate és a Provera mutatta a legkisebb kölcsönható hatást. Az EE2 és Raloxifene, valamint Alendronate nem mutatott kölcsönhatást. Azonban amennyiben Raloxifene és Alendronate hatóanyagokat kombinációban alkalmaztunk a legnagyobb csontvesztés védelmet értük el mégpedig úgy, hogy az esetleg nem kívánatos Alendronate mellékhatásait kiküszöltük, mivel ezt a hatóanyagot igen kis ideig alkalmaztuk.
(Megjegyezendő, hogy amennyiben a biológiai adatokat is áttekintjük 0,1 mg/kg Alendronate és 0,1 mg/kg Raloxifene kombináció igen jó reszorpcióellenes aktivitás mutatott, habár ebben a koncentrációban mindkét vegyület egyenként inaktív. A két vegyület molaránya az alkalmazás során 1:2 /Raloxifene.Alendronate/ volt. Valószínű, hogy egy 1:1 molarányú só képzése során egy kissé nagyobb dózisban hatásos lehet, miközben a külön-külön adagolt vegyületek esetleg hatástalanok.)
1. táblázat
Röntgensugár-feszültség/kontraszt 47KV/4.5C
Csoport Dózis Határérték ± stat. hiba
0-50
Intakt 58,81* ±7,5
Ovex kontroll CDX PO 19,85 ±6,27
ALN 0,1 mg/kg PO CDX 37,47 + 7,08
ALN 1 mg/kg PO CDX 73,79* ±7,73
Provera 1 mg/kg PO CDX 30,10 ±5,61
Provera 10 mg/kg PO CDX 64,16* ±6,78
ALN + Provera 0,1 mg/kg + 1 mg/kg PO CDX 35,46 ±4,85
ALN + Provera 0,1 mg/kg + 10 mg/kg PO CDX 38,89 ±9,67
ALN + Provera 1 mg/kg +10 mg/kg PO CDX 100,81* ±4,43
ALN + Provera 1 mg/kg + 10 mg/kg PO CDX 105,87* ±2,92
RAL 1 mg/kg PO CDX 57,67* ± 10,25
EE2 100 Mg/kg PO CDX 51,29* ±6,07
*:P<=.05, nyers adatokon két méretezett student T
2. táblázat
Röntgensugár-feszültség/kontraszt 47KC/4.5C
Csoport Dózis Határérték + stat. hiba
0-50
Intakt 84,40* ±7,70
Ovex kontroll CDX PO 34,24 ±7,53
ALN 0,1 mg/kg PO CDX 39,47 ±2,39
ALN 1 mg/kg PO CDX 65,60* ±3,71
EE2 100 pg/kg PO CDX 61,09* ±6,72
EE2 30 pg/kg PO CDX 50,87* ±7,89
ALN + EE2 0,1 mg/kg + 30 pg/kg PO CDX 57,82* ±5,86
ALN + EE2** 0,1 mg/kg + 100 pg/kg PO CDX 51,14 ±11,09
ALN + EE2 1 mg/kg + 30 pg/kg PO CDX 86,93* ±4,71
ALN + EE2 1 mg/kg + 100 pg/kg PO CDX 97,54* ±3,37
RAL 1 mg/kg PO CDX 80,98* ±5,25
*:P<=,05, nyers adatokon két méretezett studentT
**1/5 DEAD
« ·
3. táblázat
Röntgensugár-feszültség/kontraszt 47KC/4,5C
Csoport Dózis Határérték ± stat. hiba
0-60
Intakt 71,72* ±5,66
Ovex kontroll CDX PO 31,49 ±7,27
ALN 0,1 mg/kg PO CDX 47,25 ±6,15
ALN 1 mg/kg PO CDX 78,61* ±7,26
RAL 0,1 mg/kg PO CDX 36,76* ±6,36
RAL 1 mg/kg PO CDX 40,37* ±3,27
RAL + ALN 0,1 mg/kg + 0,1 mg/kg PO CDX 59,41* ±9,12
RAL + ALN 0,1 mg/kg + 1 mg/kg PO CDX 104,58 ±7,97
RAL + ALN 1 mg/kg + 0,1 mg/kg PO CDX 67,21* ±6,77
RAL + ALN 1 mg/kg + 1 mg/kg PO CDX 95,62* ±4,02
EE2 100 pg/kg PO CDX 62,88* ±11,34
*:P<=,05, nyers adatokon két méretezett student T
• · *

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás egy első vegyület, amely lehet 1) triaril-etilén; 2) 2,3-diaril-2H-1 -benzopirán; 3) 1-amino-alkil-2-fenil-indol; 4) 2-fenil-3-aroil-benzotiofén; 5) 1-szubsztituált-2-aril-dihidro-naftalin; és 6) benzofurán; valamint gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja alkalmazására, gyógyszerkészítmény előállítására, amely egy második vegyülettel, amely bifoszfonát vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja kombinációban alkalmazható csontvesztés inhibiálására.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazási eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott bifoszfonát lehet alendronate, pomidronate, risedronate, cikloheptil-amino-metilidin-bifoszfonát és 3-pirrolidonil-1 -hidroxi-propilidén-bifoszfonát.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazási eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott első csoportba tartozó vegyülete, valamely (I) általános képletü triaril-etilén vegyület vagy a (II) általános képletü vegyület vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja, ahol az általános képletben
    R jelentése bázikus étercsoport, amely a -OCnH2nA általános képletü csoport, ahol n jelentése 2, 3 vagy 4 és A jelentése dialkil-amino-csoport, ahol az alkilcsoport 1-4 szénatomot tartalmaz, vagy ciklusos-csoport, amely lehet N-piperidinil-csoport, N-pirrolidinil-csoport, N-hexametilén-imino-csoport és N-morfolinil-csoport; és
    R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxilcsoport, halogénatom vagy metoxicsoport; továbbá
    X jelentése halogénatom;
    vagy lehet (III) általános képletü vegyület illetve ennek gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja, ahol az általános képletben
    -35 R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport;
    R4 jelentése izopropil-csoport, izopropén-2-il-csoport vagy mono- vagy dihidroxi-izopropil-csoport;
    R5 jelentése hidroxilcsoport vagy foszfát-csoport (-PO3H2).
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazási eljárás, azzal jellemezve, hogy az első csoportba tartozó vegyület 2,3-diaril-2H-1-benzopirán illetve ennek gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti alkalmazási eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott 2,3-diaril-2H-1-benzopirán vegyület a (IV) általános képletű anyag vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja, ahol az általános képletben
    R6 és R7 jelentése megegyező vagy eltérő és lehet hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-17 szénatomszámú alkoxi-csoport, vagy 2-18 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport;
    R8 jelentése a (XXI) képletű csoport vagy a (XXII) képletű csoport.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti alkalmazási eljárás, azzal jellemezve, hogy az első csoportba tartozó alkalmazott vegyület az (V) általános képletű 1-(amino-alkil)-2-fenil-indol vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja, ahol az általános képletben
    R9 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    R10 és R11 jelentése metoxicsoport vagy hidroxilcsoport;
    m jelentése 4-8 közötti egész szám;
    Y jelentése NR12R13 általános képletű csoport, ahol R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, metilcsoport és etilcsoport, vagy R12 és R13 közül egyik jelentése hidrogénatom és a másik jelentése benzilcsoport vagy a két csoport jelentése együttesen a nitrogénatomot is beleértve • ·
    -36 pirrolidinil-csoport, piperidinil-csoport vagy morfolinil-csoport.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti alkalmazási eljárás, azzal jellemezve, hogy az első csoporthoz tartozó vegyület valamely (VI) általános képletű 2-fenil-3-aroil-benzo[b]tiofén származék vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sója vagy szolvátja, ahol az általános képletben
    R16 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-5 szénatomszámú alkoxi-1-7 szénatomszámú alkanoiloxi-csoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkanoiloxi-csoport, (1-6 szénatomszámú alkoxi)-1-7 szénatomszámú alkanoiloxi-csoport, szubsztituált vagy nem szubsztituált aroiloxi-csoport vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan ailoxi-karboniloxi-csoport;
    R17 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-5 szénatomszámú alkoxi-csoport, adamantoiloxi-csoport, klóratom, brómatom, 1-7 szénatomszámú alkanoiloxi-csoport, 3-7 szénatomszámú cikloalkanoiloxi-csoport, (1-6 szénatomszámú alkoxi)-1-7 szénatomszámú alkanoiloxi-csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aroiloxi-csoport vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan aroiloxi-karboniloxi-csoport;
    R18 jelentése -O-CH2-CH2-X'-NR19R20 általános képletű csoport, ahol X' jelentése egy kötés vagy -CH2-csoport, R19 és R20 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy a két csoport jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidinil-csoport, piperidinil-csoport, hexametilén-iminil-csoport vagy morfolinil-csoport.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti alkalmazási eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott 2-fenil-3-aroil-benzo[b]tiofén vegyület a [6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)benzo[b]tien-3-il]-[4-[2-(1-piperidinil)-etoxi]-fenil]-metanon illetve ennek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy szolvátjai.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti alkalmazási eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott első csoportba tartalmazó vegyület a (VII) általános képletű 1-szubsztituált-2-aril-dihidro-naftalin és a (Vili) általános képletű vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik vagy szolvátjaik, ahol az általános képletekben
    Z jelentése -CH2-CH2-csoport vagy -CH=CH-csoport;
    R16 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-5 szénatomszámú alkoxi-csoport;
    R17 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-5 szénatomszámú alkoxi-csoport, 1-5 szénatomszámú aciloxi-csoport, 1-5 szénatomszámú alkoxi-karboniloxi-csoport, benziloxi-csoport, adamantoiloxi-csoport, klóratom vagy brómatom;
    R18 jelentése 1-5 szénatomszámú alkoxi-csoport vagy -O-CH2-CH2-NR19R20 általános képletű csoport, ahol R19 és R20 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy a kapcsolódó nitrogénatommal együttesen ezek jelentése pirrolidinil-csoport, piperidinil-csoport, hexametilén-imino-csoport vagy morfolinil-csoport;
    azzal a feltétellel, hogy amennyiben R17 jelentése hidrogénatom, R16 jelentése hidro1R 17 génatom, hidroxilcsoport vagy 1-5 szénatomszámú alkoxi-csoport és R és R egyikének jelentése minden esetben hidrogénatomtól eltérő csoport, továbbá a (Vili) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben R19 és R20 jelentése 1-8 szénatomszámú alkilcsoport vagy együtttesen a kapcsolódó nitrogénatomot is beleértve 5-7 atomszámú telített-heterociklusos-csoport, amely lehet pirrolidinil-csoport, 2-metil-pirrolidinil-csoport,
    2,2-dimetil-pirrolidinil-csoport, piperazinil-csoport, 4-metil-piperazinil-csoport, 2,4-dimetil-piperazinil-csoport, morfolinil-csoport, piperidinil-csoport, < i
    Φ · 99 · · * · ··
    Λ « · · ····*
    9 · 9 9 t> * * ···· ··· 9* ··· *
    2-metil-piperidinil-csoport, 3-metil-piperidinil-csoport, hexametilén-iminil-
    -csoport, homopiperazinil-csoport és homomorfolinil-csoport;
    q jelentése 2-6 közötti egész szám;
    p jelentése 1-4 közötti egész szám;
    R21 jelentése 1-8 szénatomszámú alkoxi-csoport.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti alkalmazási eljárás, azzal jellemezve, hogy az első csoporthoz tartozó vegyületként a (IX) általános képletü 2-szubsztituált-3-aril-benzofurán vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóit vagy szolvátjait alkalmazzuk, ahol az általános képletben
    X2 jelentése halogénatom;
    Y2 jelentése egy kötés vagy -CH2-csoport;
    R22 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
    R23 jelentése -NR19R20 általános képletü csoport, ahol R19 és R20 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy együttesen jelentésük a nitrogénatomot is beleértve pirrolidinil-csoport, piperidinil-csoport, hexametilén-iminil-csoport vagy morfolinil-csoport.
  11. 11. Gyógyszerkészítmény, amely alkalmas csontveszteség inhibiálására humán betegekben, azzal jellemezve, hogy egy első és egy második vegyületet tartalmaz, amelyet az 1-10. igénypontok bármelyikében megadtunk.
HU9502193A 1994-07-22 1995-07-20 Combination treatment for inhibiting bone loss HUT72754A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27936394A 1994-07-22 1994-07-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9502193D0 HU9502193D0 (en) 1995-09-28
HUT72754A true HUT72754A (en) 1996-05-28

Family

ID=23068631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9502193A HUT72754A (en) 1994-07-22 1995-07-20 Combination treatment for inhibiting bone loss

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20010051636A1 (hu)
EP (1) EP0693285B1 (hu)
JP (1) JPH0840911A (hu)
KR (1) KR960003726A (hu)
CN (1) CN1079671C (hu)
AT (1) ATE212846T1 (hu)
AU (1) AU693235B2 (hu)
BR (1) BR9503406A (hu)
CA (1) CA2154414A1 (hu)
CZ (1) CZ189195A3 (hu)
DE (1) DE69525291T2 (hu)
DK (1) DK0693285T3 (hu)
ES (1) ES2168336T3 (hu)
HU (1) HUT72754A (hu)
IL (1) IL114683A (hu)
NO (1) NO308194B1 (hu)
NZ (1) NZ272608A (hu)
PL (1) PL181304B1 (hu)
PT (1) PT693285E (hu)
RU (1) RU2149631C1 (hu)
TW (1) TW398975B (hu)
UA (1) UA41909C2 (hu)
ZA (1) ZA956029B (hu)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0794771A1 (en) * 1994-11-29 1997-09-17 Hoechst Marion Roussel, Inc. Method of using triaryl-ethylene derivatives in the treatment and prevention of osteoporosis
AU712711B2 (en) * 1994-11-29 1999-11-11 Hoechst Marion Roussel, Inc. Method of using triaryl-ethylene derivatives in the treatment and prevention of osteoporosis
US5554600A (en) * 1995-01-20 1996-09-10 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting endometriosis
EP0722727A1 (en) * 1995-01-20 1996-07-24 Eli Lilly And Company Benzofuran derivatives for inhibiting uterine fibroid disease
US5512583A (en) * 1995-01-30 1996-04-30 Eli Lilly And Company Methods of decreasing serum calcium levels
US6479517B1 (en) * 1995-02-28 2002-11-12 Eli Lilly And Company Phosphorous-containing benzothiophenes
US5616571A (en) * 1995-06-06 1997-04-01 Merck & Co., Inc. Bisphosphonates prevent bone loss associated with immunosuppressive therapy
US5958969A (en) * 1996-10-10 1999-09-28 Eli Lilly And Company Benzo b!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
GB2324726A (en) * 1997-05-01 1998-11-04 Merck & Co Inc Combination Therapy for the Treatment of Osteoporosis
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
JP2004504351A (ja) * 2000-07-19 2004-02-12 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 骨量増加の増強方法
KR100593510B1 (ko) 2001-01-23 2006-06-28 가도르 에스.에이. 골의 대사성 질병의 예방 및/또는 치료를 위한비스포스포네이트 함유 조성물, 그 조성물의 제조방법 및그의 이용
TR200300510A2 (tr) * 2003-04-18 2004-11-22 Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret A.�. Dağılan alendronat mikropartikül formülasyonu
TR201910177T4 (tr) * 2003-09-12 2019-08-21 Amgen Inc Bir sinakalset HCl içeren hızlı çözünme formülasyonu.
KR100557086B1 (ko) * 2003-11-14 2006-03-03 한미약품 주식회사 랄록시펜과 비스포스포네이트의 상호 염
CA2555406A1 (en) * 2004-02-19 2005-09-01 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Improved therapy using a combination of raloxifene and alendronate
FR2875807B1 (fr) 2004-09-30 2006-11-17 Servier Lab Forme cristalline alpha du ranelate de strontium, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
CN1304401C (zh) * 2004-12-28 2007-03-14 浙江工业大学 一种阿伦膦酸的制备方法
NZ556673A (en) 2005-02-03 2010-03-26 Gen Hospital Corp Method for treating gefitinib and/or erlotinib resistant cancer with an EGFR inhibitor
KR101354828B1 (ko) 2005-11-04 2014-02-18 와이어쓰 엘엘씨 ｍＴＯＲ 저해자, 헤르셉틴, 및/또는 ＨＫＩ-272의항신생물성 조합
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
EP3730139B1 (en) 2008-06-17 2023-08-16 Wyeth LLC Antineoplastic combinations containing hki-272 and vinorelbine
KR101434009B1 (ko) 2008-08-04 2014-08-25 와이어쓰 엘엘씨 4-아닐리노-3-사이아노퀴놀린과 카페시타빈의 항신생물성 조합물
JP5992325B2 (ja) 2009-04-06 2016-09-14 ワイス・エルエルシー 乳癌のための、ネラチニブを活用する治療計画
KR101698238B1 (ko) 2010-06-10 2017-01-19 세라곤 파마슈티컬스, 인크. 에스트로겐 수용체 조정제 및 이의 용도
SG11201403002RA (en) 2011-12-14 2014-07-30 Seragon Pharmaceuticals Inc Fluorinated estrogen receptor modulators and uses thereof
US20210392934A1 (en) * 2016-03-10 2021-12-23 Enzymotec Ltd. Lipid compositions and uses thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2914563A (en) 1957-08-06 1959-11-24 Wm S Merrell Co Therapeutic composition
US3274213A (en) 1961-09-05 1966-09-20 Upjohn Co Alkoxy-substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy)phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
BE637389A (hu) 1962-09-13
US4230862A (en) 1975-10-28 1980-10-28 Eli Lilly And Company Antifertility compounds
US4323707A (en) 1975-10-28 1982-04-06 Eli Lilly And Company Antifertility compounds
US4133814A (en) 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4400543A (en) 1975-10-28 1983-08-23 Eli Lilly And Company 3-Phenyl-4-benzoyl-1,2-dihydronaphthalenes
DE3046719C2 (de) 1980-12-11 1983-02-17 Klinge Pharma GmbH, 8000 München 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US5139786A (en) 1989-07-07 1992-08-18 Ciba-Geigy Corporation Topical formulations
EP0416689B1 (en) 1989-09-06 1995-11-29 Merck & Co. Inc. Acyloxymethyl esters of bisphosphonic acids as bone resorption inhibitors
DE69023906T2 (de) 1990-08-09 1996-04-11 Council Scient Ind Res Benzopyrane und Verfahren zu deren Herstellung.
JPH04312526A (ja) 1991-04-09 1992-11-04 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 骨疾患治療剤
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
WO1994014455A1 (en) * 1992-12-23 1994-07-07 Merck & Co., Inc. Bisphosphonate/estrogen therapy for treating and preventing bone loss
US5591753A (en) * 1994-01-28 1997-01-07 Eli Lilly And Company Combination treatment for osteoporosis

Also Published As

Publication number Publication date
NO952890D0 (no) 1995-07-20
AU2711295A (en) 1996-02-01
ES2168336T3 (es) 2002-06-16
CA2154414A1 (en) 1996-01-23
KR960003726A (ko) 1996-02-23
EP0693285B1 (en) 2002-02-06
EP0693285A2 (en) 1996-01-24
EP0693285A3 (en) 1998-05-06
RU2149631C1 (ru) 2000-05-27
HU9502193D0 (en) 1995-09-28
NZ272608A (en) 2000-05-26
US20010051636A1 (en) 2001-12-13
IL114683A0 (en) 1995-11-27
TW398975B (en) 2000-07-21
PT693285E (pt) 2002-06-28
NO308194B1 (no) 2000-08-14
CN1079671C (zh) 2002-02-27
IL114683A (en) 2001-06-14
DE69525291T2 (de) 2002-09-19
AU693235B2 (en) 1998-06-25
DK0693285T3 (da) 2002-05-27
PL181304B1 (pl) 2001-07-31
ZA956029B (en) 1997-01-20
BR9503406A (pt) 1996-02-27
CZ189195A3 (en) 1996-06-12
PL309693A1 (en) 1996-02-05
CN1119940A (zh) 1996-04-10
ATE212846T1 (de) 2002-02-15
NO952890L (no) 1996-01-23
UA41909C2 (uk) 2001-10-15
JPH0840911A (ja) 1996-02-13
DE69525291D1 (de) 2002-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT72754A (en) Combination treatment for inhibiting bone loss
RU2100024C1 (ru) Применение 2-фенил-3-ароилбензотиефенов, их солей или сольватов для ингибирования потерь костной ткани, фармацевтическая композиция, содержащая 2-фенил-3-ароилбензотиефены, и их соли или сольваты
EP0584952B1 (en) Improvements in or relating to benzothiophenes
EP0652005B1 (en) Methods for inhibiting endometriosis
JP2001253827A (ja) 骨粗鬆症を治療するための組成物および方法
JPH07267858A (ja) 骨粗しょう症の組み合せ治療法
EP0681835A1 (en) Methods for inhibiting endometriosis and uterine fibroid disease with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives
AU718242B2 (en) Combination therapy to treat osteoporosis
US5545661A (en) Methods for inhibiting bone loss with bis-pyrone oxovanadium compounds
US5547685A (en) Methods for inhibiting bone loss with vanadyl sulfate
EP0818453B1 (en) Benzothiophene compounds and methods of use
CA2412373A1 (en) Method for enhancing bone mineral density gain
EP0816360B1 (en) Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use
CZ51997A3 (en) Pharmaceutical preparation for facilitating bone healing or repair of fractures
EP0832883B1 (en) Tetrahydrobenzo(a)fluorene compounds and methods of use
US20030216358A1 (en) Method for enhancing bone mineral density gain
US6100301A (en) Combination therapy to treat osteoporosis-polyphosphonates and estrogen agonists
MXPA01001699A (en) Compositions and methods for treating osteoporosis
MXPA97001526A (en) Combined therapy to treat osteoporo