ES2242731T3 - Aplicacion de derivados de xantina para la preparacion de un medicamento destinado a la prevencion o tratamiento de la osteoporosis. - Google Patents
Aplicacion de derivados de xantina para la preparacion de un medicamento destinado a la prevencion o tratamiento de la osteoporosis.Info
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Abstract
Aplicación de un derivado de xantina de fórmula (I) así como sus sales fisiológicamente aceptables para la preparación de un medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de la osteoporosis, en la que R1 y R3 son iguales o diferentes, y al menos uno de los radicales R1 y R3 representa: a) un radical de fórmula F1 en la que A y B iguales o diferentes, independientemente el uno del otro, representan alquilo C1-4, alcoxi C1-6, hidroxilo o benciloxi y n representa un número entero de 1 a 4, b) si uno solo de los radicales R1 o R3 presenta el significado dado en a), el otro radical R1 o R3 es 1) un átomo de hidrógeno 2) un radical alquilo C1-6 3) un radical alquilo C2-6 interrumpido por un átomo de oxígeno 4) un radical cicloalquilo-C3-8 5) un radical cicloalquilo C3, 8-alquilo C C1-4 6) un radical alquenilo C2-6 o 7) un radical bencilo R2 representa 1) un átomo de hidrógeno, 2) un alquilo C1-6 3) un alquenilo C2-6 4) un fenilo, 5) un bencilo, 6) un cicloalquilo C3-8, o 7) un cicloalquilo C3-8-alquilo C1-4-.
Description
Aplicación de derivados de xantina para la
preparación de un medicamento destinado a la prevención o
tratamiento de la osteoporosis.
La presente invención tiene por objeto la
aplicación de derivados de xantina para la preparación de un
medicamento destinado a la prevención o al tratamiento de la
osteoporosis.
La osteoporosis es una patología difusa del
esqueleto caracterizada por una disminución de la masa ósea
(osteopenia) a la que se añade una desorganización de la
microarquitectura del hueso que conduce a una disminución de la
resistencia mecánica del hueso y a un aumento del riesgo de fractura
(osteoporosis).
La osteoporosis es una enfermedad multifactorial.
Es la menopausia, natural o quirúrgica, lo que constituye en la
mujer el factor de riesgo primordial.
La pérdida ósea postmenopáusica y la
osteoporosis, enfermedad que es consecuencia de ello, dan como
resultado un desequilibrio del remodelado óseo en beneficio de la
resorción ósea por los osteoclastos.
Esta osteopenia se acelera después de la
menopausia, debido a la carencia estrogénica, que explica el gran
predominio femenino de esta enfermedad.
Ello da como resultado una disminución progresiva
del tejido óseo, que termina en un debilitamiento óseo cuya
consecuencia clínica es la aparición de fracturas espontáneas.
La estrogenoterapia es el tratamiento
medicamentoso preventivo de primera intención de fracturas
osteoporóticas, a pesar de la incertidumbre en relación
principalmente a los posibles riesgos cancerológicos (seno y
endometrio), lo que limita su aplicación.
Conviene por tanto encontrar productos capaces de
prevenir la pérdida ósea postmenopáusica en caso de contraindicación
o de "no deseo" de tratamiento estrogénico.
Hasta el momento, solo están disponibles para
esta terapéutica los inhibidores de la resorción ósea (SERMs
(Selective Estrogen Receptors Modulators)), los bifosfonatos, o la
calcitonina. Uno de los objetivos de la presente invención es por
consiguiente poner a punto sustancias capaces de estimular la
formación ósea, de aumentar realmente la masa ósea y de restaurar
la resistencia mecánica.
La invención tiene por tanto como objeto la
aplicación de un derivado de xantina de fórmula (I):
así como sus sales fisiológicamente
aceptables para la preparación de un medicamento destinado a la
prevención o al tratamiento de la osteoporosis, en la que R_{1} y
R_{3} son iguales o diferentes, y al menos uno de los radicales
R_{1} y R_{3}
representa:
a) un radical de fórmula F1
en la que A y B iguales o
diferentes, independientemente el uno del otro, representan alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-6},
hidroxilo o benciloxi y n representa un número entero de 1 a
4,
b) si uno solo de los radicales R_{1} o R_{3}
presenta el significado dado en a), el otro radical R_{1} o
R_{3} es
- 1)
- un átomo de hidrógeno
- 2)
- un radical alquilo C_{1-6}
- 3)
- un radical alquilo C_{2-6} interrumpido por un átomo de oxígeno
- 4)
- un radical cicloalquilo C_{3-8}
- 5)
- un radical cicloalquilo C_{3-8}-alquilo C_{1-4}
- 6)
- un radical alquenilo C_{2-6} ó
- 7)
- un radical bencilo
R_{2} representa
- 1)
- un átomo de hidrógeno,
- 2)
- un alquilo C_{1-6}
- 3)
- un alquenilo C_{2-6}
- 4)
- un fenilo,
- 5)
- un bencilo,
- 6)
- un cicloalquilo C_{3-8}, ó
- 7)
- un cicloalquilo C_{3-8}-alquilo C_{1-4}.
Los radicales alquilos pueden ser lineales o
ramificados. La definición engloba evidentemente todas las formas
estéreo-isómeras, solas o en mezclas, de los
compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) se describen y se
preparan en la patente US 5.728.686 (17 marzo 1.998). Se conocen
para el tratamiento de todos los trastornos causados por el aumento
de la producción de TNF (tumor necrosis factor) o un desarreglo de
esta producción. Las aplicaciones terapéuticas son numerosas, tal
como el tratamiento o prevención de la atrofia muscular, la
distrofia muscular, la neumonía crónica.
La solicitante a puesto en evidencia una nueva
aplicación terapéutica de los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) pueden así
utilizarse como medicamentos en el tratamiento o prevención de
enfermedades de los huesos.
La invención tiene más particularmente por objeto
la aplicación tal como se define anteriormente, en la que:
- R_{1} representa un radical F1 tal como se
define más arriba con
- \bullet
- n igual a 1,
- \bullet
- A y B, iguales o diferentes, representan un radical alquilo C_{1-4},
- R_{2} es tal como se define más arriba y
- R_{3} es un átomo de hidrógeno.
La invención tiene particularmente por objeto la
aplicación tal como se define anteriormente de un compuesto de
fórmula (I) cuyo nombre es como sigue:
óxido de
[1-(3-fenilxantin-1-il)metil]dimetilfosfina.
Las sales fisiológicamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) son en particular sales farmacéuticamente
utilizables o no tóxicas o fisiológicamente utilizables.
Cuando los compuestos de fórmula (I) contienen un
grupo básico, pueden formar una sal de adición con ácidos, por
ejemplo con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico,
sulfúrico, fosfórico o con ácidos orgánicos carboxílicos tales como
ácido acético, trifluoroacético, cítrico, benzoico, maleico,
fumárico, tártrico, metanosulfónico o para toluen sulfónico.
Pueden administrarse tal cual o mezclados con uno
o más de otros compuestos de fórmula (I) o incluso en forma de una
preparación farmacéutica (composición farmacéutica) que permite una
administración enteral o parenteral y que contiene como compuesto
activo una dosis eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) y/o
sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus profármacos, así como
soportes y/o aditivos corrientes y farmacéuticamente iner-
tes.
tes.
Las composiciones farmacéuticas que permiten una
administración enteral o parenteral contienen como compuesto activo
una dosis eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) y/o sus
sales fisiológicamente aceptables y/o sus profármacos, así como uno
o varios soportes o vehículos farmacéuticamente inertes, y en caso
necesario uno o varios aditivos habituales.
Los medicamentos pueden administrarse oralmente,
por ejemplo en forma de píldora, comprimidos, comprimidos
recubiertos, con cubierta pelicular, gránulos, cápsulas, cápsulas
blandas, disoluciones, jarabes, emulsiones, de suspensiones o
mezclas de aerosoles.
La administración sin embargo puede efectuarse
por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorio o por vía
parenteral, por ejemplo en forma de disoluciones inyectables o
infusiones, de microcápsulas o de implantes, o por vía percutánea,
por ejemplo en forma de pomada, de disoluciones, de pigmentos o
colorantes, o por otra vía tal como forma de aerosol o de spray
nasal.
Las composiciones farmacéuticas se preparan según
los métodos conocidos por sí mismos, añadiéndose a los compuestos de
fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus
profármacos soportes orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente
inertes.
Para la producción de píldoras, comprimidos,
comprimidos recubiertos y cápsulas de gelatina dura, es posible
utilizar por ejemplo lactosa, almidón de maíz o sus derivados,
talco, ácido esteárico o sus sales. Los soportes adecuados para las
cápsulas de gelatina blanda o para los supositorios son por ejemplo
las grasas, ceras, polioles semi-sólidos o
líquidos, aceites naturales o modificados. Los vehículos apropiados
para la preparación de disoluciones, por ejemplo disoluciones
inyectables, emulsiones o jarabes son por ejemplo, agua, alcoholes,
glicerol, polioles, sacarosa, azúcares invertidos, glucosa, aceites
vegetales. Los soportes adecuados para las microcápsulas o los
implantes son por ejemplo copolímeros del ácido glioxílico y ácido
láctico. Las preparaciones farmacéuticas contienen normalmente de
0,5% a 90% en peso de compuestos de fórmula (I) y/o sus sales
fisiológicamente aceptables.
Además de los principios activos y soportes, las
preparaciones farmacéuticas pueden contener aditivos tales como por
ejemplo diluyentes, desintegrantes, ligantes, lubricantes, agentes
humectantes, estabilizantes, emulsificantes, conservadores, agentes
edulcorantes, colorantes, agentes saborizantes o aromatizantes,
espesantes, agentes tampón, y también disolventes o solubilizantes
o agentes para obtener un efecto de retardo e igualmente sales para
modificar la presión osmótica, agentes de recubrimiento o
antioxidantes.
Pueden contener igualmente dos o más compuestos
de fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus
profármacos. Por otro lado, además de al menos uno o más compuestos
de fórmula (I) y/o sus sales fisiológicamente aceptables y/o sus
profármacos, pueden contener al menos uno o más de otros principios
activos utilizables a título terapéutico o profiláctico.
Las preparaciones farmacéuticas (composiciones
farmacéuticas) contienen normalmente de 0,2 a 500 mg, y
preferentemente de 1 a 200 mg del compuesto de fórmula (I) y/o sus
sales fisiológicamente aceptables y/o sus profármacos.
La acción de los compuestos de fórmula (I) puede
mostrarse, por ejemplo, en un ensayo en el que se evalúa el impacto
óseo del derivado de xantina sobre un modelo de osteopenia inducida
sobre una rata ovariectomizada.
Las enfermedades de huesos cuyo tratamiento o
prevención necesita el empleo de productos de fórmula (I) son
principalmente la osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis en el
hombre, hipercalcemia, osteopenia, por ejemplo causada por
metástasis óseas, trastornos dentales, por ejemplo parodontitis,
hiperparatiroidismo, erosiones periarticulares en la artritis
reumatoide y la enfermedad de Paget. Por otro lado, los compuestos
de fórmula (I) pueden utilizarse para aliviar, prevenir o tratar
los trastornos de los huesos que están causados por los
tratamientos, por los glucocorticoides, las terapias asociadas al
consumo de esteroides o de corticoesteroides (osteoporosis
secundaria tal como la osteoporosis cortisónica), las osteoporosis
asociadas a la inmovilización o por las deficiencias de hormonas
sexuales masculinas o femeninas.
Los compuestos de fórmula (I) pueden igualmente
ser útiles para la reconstrucción ósea o la consolidación de
fracturas óseas.
Todos estos trastornos se caracterizan por una
pérdida ósea que se basa en un defecto de equilibrio entre la
formación ósea y la destrucción ósea y que puede estar influenciada
favorablemente por la inhibición de la resorción ósea por los
osteoclastos.
Cuando se utilizan los compuestos de fórmula (I),
las dosis pueden variar dentro de límites amplios y deben fijarse en
función de la persona que se ha de tratar. Esto depende por ejemplo
del compuesto empleado o de la naturaleza y de la severidad de la
enfermedad que se ha de tratar y de si se encuentra en condiciones
graves o crónicas o si se realiza un tratamiento profiláctico.
En el caso de una administración por vía oral, la
dosis diaria varía en general de 0,01 a 100 mg/kg y preferentemente
de 0,1 a 50 mg/kg, en particular de 0,1 a 5 mg/kg.
En el caso de una administración por vía
intravenosa, la dosis diaria varía aproximadamente de 0,01 a 100
mg/kg y preferentemente de 0,05 a 10 mg/kg.
La dosis diaria puede dividirse, en particular en
el caso de la administración de grandes cantidades de principio
activo, en varias partes, por ejemplo 2, 3 o 4. Llegado el caso, en
función del comportamiento individual, puede ser necesario
administrar las diferentes dosis de manera creciente o
decreciente.
El impacto óseo de los derivados de xantina según
la invención se ha evaluado sobre un modelo de osteopenia, la rata
ovariectomizada de 3 meses de edad, con el fin de determinar su
efecto sobre la masa ósea y sobre la actividad de formación y de
resorción ósea sobre este modelo. Los animales se tratan de forma
preventiva.
| Especie | rata |
| Raza | Sprague-Dawley |
| Sexo | hembra |
| Peso | 250 g a 300 g |
| Número de animales/grupo | 8 |
Sobre este modelo de osteopenia el efecto de un
derivado de xantina se compara con el de la PTH
- Producto a ensayar: óxido de
[1-(3-fenilxantin-1-il)metil]dimetilfosfina
- \bullet
- vehículo(s): metilcelulosa 0,5% o suero fisiológico
- \bullet
- dosis: 10 mg/kg para el producto.
La PTH se administra a la dosis de 10 y 25
\mug/kg/j por vía subcutánea
- \bullet
- número de administraciones: una vez/día; 5 días/semana durante 4 semanas
- \bullet
- vía de administración: vía oral para el producto. La PTH se administra por vía subcutánea
- \bullet
- volumen: 1 ml/kg p o y s c
- \bullet
- plazo de tiempo entre la inyección y el sacrificio: 24 horas
- \bullet
- número de administraciones: 20.
Las ratas hembras con edad de 3 meses y que pesan
alrededor de 250-300 g se ovariectomizan con
anestesia Imalgene 1000, a una dosis de 100 mg/kg por vía
intraperitoneal (i.p) y a un volumen de 1 ml/kg. Reciben igualmente
Nembutal (3 mg/kg i.p. a un volumen de 0,3 ml/kg). Los animales se
reparten en grupos de 8 ratas.
Después de una incisión lateral, se seccionan
planos cutáneos y musculares. La exéresis de cada ovario se realiza
después de la ligadura del oviducto.
Las ratas "SHAM" se anestesian en las mismas
condiciones. Después de la incisión de los planos cutáneos y
musculares, cada ovario se expone y después se coloca de nuevo
in situ.
Los efectos de los productos se determinan
después de un tratamiento preventivo. Los tratamientos comienzan 24
horas después de la ovariectomía. Los animales se tratan durante 4
semanas, y se reparten de la siguiente forma
- un grupo de control Sham que recibe el o los
vehículos
- un grupo de control OVX que recibe el o los
vehículos
- OVX + derivado de xantina
- OVX + PTH.
Después de las 4 semanas de tratamiento, los
animales se decapitan con guillotina. Los sueros recogidos después
de centrifugación se conservan a -20ºC,
Se establecerá un balance lipídico a partir de
las determinaciones séricas del colesterol total, triglicéridos y
fosfolípidos sobre una alícuota de suero de 500 \mul.
El descenso de la tasa de colesterol sérico se
expresa en % relación a la tasa que presentan los animales
ovariectomizados que reciben sólo el disolvente.
Después del sacrificio de los animales, se
extraen los siguientes órganos:
- conducto genital
Se extraen los úteros. Estos últimos se
pesan.
El aumento del peso se expresa en % del peso de
los úteros de los animales ovariectomizados que reciben sólo el
disolvente.
- al nivel óseo
La masa ósea (BMD o Bone Mineral Density =
densidad mineral ósea) se mide por absorciometría bifotónica de
rayos X de doble energía (DEXA). Las medidas se realizan sobre los
huesos cortados y de los que se han retirado todos los tejidos
blandos. La BMD (Bone Mineral Density) se mide sobre el hueso entero
así como sobre la parte metafisaria al nivel de la extremidad
proximal para la tibia izquierda. Esta zona se defina como la
región más rica en el hueso trabecular; y por consiguiente es la
más sensible a las variaciones de volumen óseo y de densidad
mineral ósea.
Los resultados se expresan en % según la
fórmula:
\frac{\text{BMD tratamiento
ensayado - BMD OVX}}{\text{BMD SHAM - BMD OVX}} x
100
| Dosis | OS TIBIA | ÚTERO | Colesterol | |
| mg/kg | Densidad % | Peso % | % | |
| Derivado de xantina | 10 mg/kg po | 40% | 10% | Sin efecto |
| PTH | 10 \mug/kg | 69% | Sin efecto | Sin efecto |
| PTH | 25 \mug/kg sc | 100% | 9% | Sin efecto |
| OVX | Vehículo (s) | 0% |
Utilizado a la dosis de 10 mg/kg sobre el modelo
de la rata ovariectomizada, este producto ofrece una protección
ósea parcial pero significativa (40%), en comparación de la
inducida por la PTH (69% y 100% de protección ósea para
respectivamente las dosis de 10 \mug y 25 \mug/kg por vía
s.c.).
Este producto no presenta por otro lado ninguna
actividad uterotrófica, y ningún efecto sobre la tasa sérica de
colesterol. Este producto puede utilizarse como medicamento en la
prevención y tratamiento de las osteoporosis.
Claims (3)
1. Aplicación de un derivado de xantina de
fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
así como sus sales fisiológicamente
aceptables para la preparación de un medicamento destinado a la
prevención o al tratamiento de la osteoporosis, en la que R_{1} y
R_{3} son iguales o diferentes, y al menos uno de los radicales
R_{1} y R_{3}
representa:
a) un radical de fórmula F1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A y B iguales o
diferentes, independientemente el uno del otro, representan alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-6},
hidroxilo o benciloxi y n representa un número entero de 1 a
4,
b) si uno solo de los radicales R_{1} o R_{3}
presenta el significado dado en a), el otro radical R_{1} o
R_{3} es
- 1)
- un átomo de hidrógeno
- 2)
- un radical alquilo C_{1-6}
- 3)
- un radical alquilo C_{2-6} interrumpido por un átomo de oxígeno
- 4)
- un radical cicloalquilo-C_{3-8}
- 5)
- un radical cicloalquilo C_{3-8}-alquilo C_{1-4}
- 6)
- un radical alquenilo C_{2-6} o
- 7)
- un radical bencilo
R_{2} representa
- 1)
- un átomo de hidrógeno,
- 2)
- un alquilo C_{1-6}
- 3)
- un alquenilo C_{2-6}
- 4)
- un fenilo,
- 5)
- un bencilo,
- 6)
- un cicloalquilo C_{3-8}, o
- 7)
- un cicloalquilo C_{3-8}-alquilo C_{1-4}-.
2. Aplicación según la reivindicación 1 de los
compuestos de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1
en la que
- R_{1} representa un radical F1 tal como se
define en la reivindicación 1 con
- -
- n igual a 1,
- -
- A y B, iguales o diferentes, representan un radical alquilo C_{1-4} y
- R_{2} es tal como se define en la
reivindicación 1,
- R_{3} es un átomo de hidrógeno.
3. Aplicación según la reivindicación 1 de un
compuesto de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1
cuyo nombre es el que sigue
óxido de
[1-(3-fenilxantin-1-il)metil]dimetilfosfina.
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