DE60112253T2

DE60112253T2 - Verwendung von xanthinederivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung oder verhütung von osteoporose

Info

Publication number: DE60112253T2
Application number: DE60112253T
Authority: DE
Inventors: Johannes Günter BILLEN; Yamina Bouali; Yusuke Kawagoe-shi SATOH; Jean-Paul Vevert
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 2000-02-15
Filing date: 2001-02-14
Publication date: 2006-06-01
Anticipated expiration: 2021-02-15
Also published as: AU2001235669A1; PT1263444E; FR2804867B1; ES2242731T3; DK1263444T3; EP1263444B1; ATE300304T1; DE60112253D1; WO2001060372A3; EP1263444A2; WO2001060372A2; FR2804867A1

Description

Die vorliegende Erfindung hat die Verwendung von Xanthinderivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zum Gegenstand, das für die Vorbeugung oder die Behandlung der Osteoporose vorgesehen ist.
Die Osteoporose ist eine verschwommene Erkrankung des Skelettes, charakterisiert durch eine Verringerung der Knochenmasse (Osteopenie), wozu noch eine Desorganisation der Mikroarchitektur des Knochens kommt, die zu einer Herabsetzung der mechanischen Widerstandsfähigkeit des Knochens und zu einer Erhöhung der Frakturrisiken (Osteoporose) führt.
Die Osteoporose ist eine Erkrankung mit vielen Faktoren. Da ist zunächst die natürliche oder chirurgisch bedingte Menopause, die bei der Frau den ausschlaggebenden Risikofaktor bildet.
Der Knochenverlust der Post-Menopause und die Osteoporose, Erkrankungen, welche die Folge daraus sind, resultieren aus einem Ungleichgewicht bei der Umstrukturierung des Knochens zugunsten der Knochenresorption durch die Osteoclasten.
Diese Osteopenie ist nach der Menopause wegen des estrogenen Mangels beschleunigt, was das weitgehende weibliche Vorherrschen bei dieser Erkrankung erklärt.
Daraus resultiert eine schrittweise Verknappung des Knochengewebes, die mit einer Versprödung des Knochens einhergeht, dessen klinische Konsequenz das Auftreten von spontanen Frakturen ist.
Die Estrogentherapie ist die medikamentöse Behandlung mit der hauptsächlichen Absicht zur Vorbeugung von Osteoporose-Frakturen, trotz der Unsicherheitsfaktoren, die insbesondere die eventuellen kanzerologischen Risiken (Brust und Endometrium) betreffen, was ihre Anwendung begrenzt.
Es empfiehlt sich somit Produkte zu finden, die geeignet sind, dem Knochenverlust der Post-Menopause vorzubeugen, und zwar im Fall der Kontraindikation oder des "Nichterwünschtseins" der Estrogenbehandlung.
Bis heute sind als einzige Inhibitoren der Knochenresorption [SERMs (Selective Estrogen Receptors Modulators)] die Biphosphonate oder das Calcitonin für diese Therapie verfügbar.
Einer der Gegenstände der vorliegenden Erfindung ist es demzufolge, Substanzen zu entwickeln, die fähig sind, die Knochenbildung zu stimulieren, die Knochenmasse tatsächlich zu erhöhen und die mechanische Widerstandsfähigkeit wieder herzustellen.
Die Erfindung hat somit die Verwendung eines Xanthinderivates der Formel (I)
sowie seiner physiologisch akzeptablen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels zum Gegenstand, das zur Vorbeugung oder Behandlung von Osteoporose vorgesehen ist,
wobei in der Formel (I)
R₁ und R₃ gleich oder verschieden sind und mindestens einer der Reste R₁ und R₃ darstellen
a) einen Rest der Formel (F1)
worin A und B, gleich oder verschieden, unabhängig voneinander C_1-4-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxyl oder Benzyloxy darstellen und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
b) wenn einer der Reste R₁ oder R₃ die oben unter a) angegebene Bedeutung besitzt, der andere Rest R₁ oder R₃ darstellt
1) ein Wasserstoffatom
2) einen Rest C_1-6-Alkyl
3) einen Rest C_2-6-Alkyl, unterbrochen durch ein Sauerstoffatom
4) einen Rest C_3-8-Cycloalkyl-
5) einen Rest C_3-8-Cycloalkyl-C_1-4-Alkyl-
6) einen Rest C_2-6-Alkenyl oder
7) einen Rest Benzyl
R₂ darstellt:
1) ein Wasserstoffatom
2) einen Rest C_1-6-Alkyl
3) einen Rest C_2-6-Alkenyl
4) einen Rest Phenyl
5) einen Rest Benzyl
6) einen Rest C_3-8-Cycloalkyl oder
7) einen Rest C_3-8-Cycloalkyl-C_1-4-Alkyl-
Die Reste Alkyl können linear oder verzweigt sein. Die Definition umfaßt offenbar ebenso alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel (I), allein oder in Mischung.
Die Verbindungen der Formel (I) sind in dem Patent US 5 728 686 (17. März 1998) beschrieben und hergestellt. Sie sind für die Behandlung von allen Störungen bekannt, die durch die Erhöhung der Produktion von TNF (tumor necrosis factor) oder eine Unregelmäßigkeit bei dieser Produktion verursacht werden. Die therapeutischen Anwendungen sind zahlreich, wie die Behandlung oder Vorbeugung der muskulären Atrophie, der muskulären Dystrophie, der chronischen Pneumonie.
Die Anmelderin hat eine neue therapeutische Anwendung der Verbindungen der Formel (I) herausgestellt.
Die Verbindungen der Formel (I) können somit als Arzneimittel bei der Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen des Knochens verwendet werden.
Die Erfindung hat ganz besonders die wie oben definierte Anwendung zum Gegenstand, bei der

– R₁ einen Rest F1 darstellt wie weiter oben definiert, mit – n gleich 1 – A und B, gleich oder verschieden, die einen Rest C_1-4-Alkyl darstellen,
– R₂ wie weiter oben definiert ist, und
– R₃ ein Wasserstoffatom ist.

Die Erfindung hat ganz besonders die wie oben definierte Anwendung einer Verbindung zum Gegenstand, deren Namen folgt:
[1-(3-Phenylxanthin-1-yl)-methyl]-dimethylphosphin-oxid.
Die physiologisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel (I) sind insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren oder nicht toxischen oder physiologisch verwendbaren Salze.
Wenn die Verbindungen der Formel (I) eine basische Gruppe enthalten, so können sie ein Additionssalz mit Säuren bilden, beispielsweise mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder mit organischen Carbonsäuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, oder para-Toluolsulfonsäure.
Sie können so wie sie sind verabreicht werden oder in Mischung mit einer oder mehreren anderen Verbindungen der Formel (I) oder auch in Form einer pharmazeutischen Präparation (pharmazeutische Zusammensetzung), die eine enterale oder parenterale Verabreichung ermöglicht und die als Wirkstoff eine wirksame Dosis von mindestens einer Verbindung der Formel (I) und/oder ihrer physiologisch akzeptablen Salze und/oder ihrer Prodrugs sowie geläufige und pharmazeutisch inerte Träger und/oder Zusatzstoffe umfaßt. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine enterale oder parenterale Verabreichung ermöglichen, umfassen als Wirkstoff eine wirksame Dosis von mindestens einer Verbindung der Formel (I) und/oder ihrer physiologisch akzeptablen Salze und/oder ihrer Prodrugs sowie einen oder mehrere pharmazeutisch inerte Träger oder Füllstoffe und gegebenenfalls einen oder mehrere übliche Zusatzstoffe.
Die Arzneimittel können oral, beispielsweise in Form von Pillen, Tabletten, umhüllten Tabletten, Filmtabletten, Granulaten, Kapseln und Weichkapseln, Lösungen, Sirups, Emulsionen, Suspensionen oder Aerosolmischungen verabreicht werden.
Die Verabreichung kann jedoch auch auf rektalem Wege durchgeführt werden, beispielsweise in Form von Suppositorien, oder auf parenteralem Wege, beispielsweise in Form von injizierbaren Lösungen, oder von Infusionen, Mikrokapseln oder Implantaten, oder auf per kutanem Wege, beispielsweise in Form von Salbe, Lösungen, Pigmenten oder Farbstoffen, oder auch auf anderem Wege wie in Form von Aerosol oder Nasenspray.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt, dabei werden pharmazeutisch inerte organische oder anorganische Träger zu den Verbindungen der Formel (I) und/oder ihren physiologisch akzeptablen Salzen und/oder ihren Prodrugs gegeben.
Für die Herstellung von Pillen, Tabletten, umhüllten Tabletten und Kapseln aus harter Gelatine ist es beispielsweise möglich, Lactose, Maisstärke oder ihre Derivate, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze zu verwenden. Die geeigneten Träger für Kapseln aus weicher Gelatine oder für Suppositorien sind beispielsweise die Fette, die Wachse, die halbfesten oder flüssigen Polyole, die natürlichen oder modifizierten Öle. Die geeigneten Träger für die Herstellung von Lösungen, beispielsweise injizierbaren Lösungen, Emulsionen oder Sirups sind beispielsweise Wasser, die Alkohole, Glycerin, die Polyole, Sucrose, die Invertzucker, Glucose, Pflanzenöle. Die geeigneten Träger für Mikrokapseln oder Implantate sind beispielsweise die Copolymeren von Glyoxylsäure und Milchsäure. Die pharmazeutischen Präparationen enthalten normalerweise 0,5 Gew.-% bis 90 Gew.-% der Verbindungen der Formel (I) und/oder ihrer physiologisch akzeptablen Salze.
Außer den Wirkstoffen und den Trägern können die pharmazeutischen Präparationen Zusatzstoffe enthalten wie beispielsweise Verdünnungsmittel, Sprengmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Netzmittel, Stabilisatoren, Emulgierungsmittel, Konservierungsstoffe, Süßungsmittel, Farbstoffe, Geschmacksmittel oder Aromamittel, Verdickungsmittel, Puffermittel und auch Lösungsmittel oder Lösungsvermittler oder Mittel zum Erhalten einer Verzögerungswirkung und ebenfalls Salze zur Modifizierung des osmotischen Druckes, Umhüllungsmittel oder Antioxidantien.
Sie können ebenfalls zwei oder mehrere Verbindungen der Formel (I) und/oder ihre physiologisch akzeptablen Salze und/oder ihre Prodrugs enthalten. Außerdem können sie zusätzlich zu mindestens einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) und/oder ihren physiologisch akzeptablen Salzen und/oder ihren Prodrugs minde stens einen oder mehrere andere Wirkstoffe enthalten, die therapeutisch oder prophylaktisch anwendbar sind.
Die pharmazeutischen Präparationen (pharmazeutische Zusammensetzungen) umfassen normalerweise 0,2 mg bis 500 mg und vorzugsweise 1 mg bis 200 mg von der Verbindung der Formel (I) und/oder ihren physiologisch akzeptablen Salzen und/oder ihren Prodrugs.
Die Wirkung der Verbindungen der Formel (I) kann beispielsweise in einem Test gezeigt werden, bei dem man die Einwirkung des Xanthinderivates auf den Knochen an einem Modell der Osteopenie, induziert an einer von den Ovarien befreiten Ratte, bewertet.
Die Knochenerkrankungen, deren Behandlung oder Vorbeugung den Einsatz der Verbindungen der Formel (I) erfordert, sind insbesondere die Osteoporose der Post-Menopause, die Osteoporose beim Mann, die Hypercalcämie, die Osteopenie, beispielsweise verursacht durch Knochenmetastasen, dentale Störungen, beispielsweise Parodontitis, Hyperparathyroidismus, periartikuläre Erosionen bei der rheumatoiden Arthritis und die Paget-Krankheit. Außerdem können die Verbindungen der Formel (I) zur Erleichterung, Verhinderung oder Behandlung von Knochenstörungen verwendet werden, die durch Behandlungen verursacht wurden, beispielsweise durch Glucocorticoide, durch Therapien, die verbunden sind mit der Gabe von Steroiden oder Corticosteroiden (sekundäre Osteoporose wie Cortison-Osteoporose), bei Osteoporosen, verbunden mit der Immobilisierung, oder durch Mangel an männlichen oder weiblichen Geschlechtshormonen.
Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls für die Rekonstruktion der Knochen oder die Konsolidierung von Knochenfrakturen verwendet werden.
Alle diese Störungen sind durch einen Knochenverlust gekennzeichnet, der auf einem Fehler im Gleichgewicht zwischen der Knochenbildung und dem Knochenabbau beruht, und der durch die Inhibierung der Knochenresorption durch die Osteoclasten günstig beeinfluß werden kann.
Wenn man die Verbindungen der Formel (I) verwendet, so können die Dosierungen in weiten Grenzen variieren und sollten in Abhängigkeit von der zu behandelnden Person festgelegt werden. Dies richtet sich beispielsweise nach der verwendeten Verbindung oder der Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung, je nachdem, ob man sich schweren oder chronischen Bedingungen gegenübersieht oder ob man eine prophylaktische Behandlung durchführt.
Im Fall einer Verabreichung auf oralem Wege variiert die tägliche Dosis im allgemeinen von 0,01 mg/kg bis 100 mg/kg und vorzugsweise von 0,1 mg/kg bis 50 mg/kg, insbesondere von 0,1 mg/kg bis 5 mg/kg.
Im Fall einer Verabreichung auf intravenösem Wege variiert die tägliche Dosis im annähernd von 0,01 mg/kg bis 100 mg/kg und vorzugsweise von 0,05 mg/kg bis 10 mg/kg.
Die tägliche Dosis kann aufgeteilt werden, insbesondere im Fall der Verabreichung von großen Mengen an Wirkstoff, beispielsweise in 2, 3 oder 4 Teile. Gegebenenfalls kann es in Abhängigkeit vom individuellen Verhalten notwendig sein, die verschiedenen Dosen in aufsteigender oder absteigender Weise zu verabreichen.
Pharmakologische Tests
Die Ansprechwirkung der Xanthinderivate gemäß der Erfindung auf den Knochen wurde an einem Modell der Osteopenie an einer von den Ovarien befreiten Ratte im Alter von drei Monaten bewertet, um die Wirkung auf die Knochenmasse und auf die Aktivität zur Bildung und Resorption der Knochen an diesem Modell zu bestimmen.
Die Tiere werden vorbeugend behandelt. Tiere

Gattung Ratte

Stamm Sprague-Dawley

Geschlecht weiblich

Gewicht 250 g bis 300 g

Anzahl von Tieren/Gruppe 8
Produkte
An dem Modell der Osteopenie wird die Wirkung eines Xanthinderivates mit der von PTH verglichen.

– zu testendes Produkt: [1-(3-Phenylxanthin-1-yl)-methyl]-dimethylphosphin-oxid
• Füllstoff(e): Methylcellulose 0,5 % oder physiologisches Serum
• Dosis (Dosen) : 10 mg/kg für das Produkt.

Das PTH wird in einer Dosierung von 10 und 25 μg/kg/Tag auf subkutanem Wege verabreicht.

• Anzahl der Verabreichungen: einmal/Tag; 5 Tage/Woche während 4 Wochen
• Weg der Verabreichung: oraler Weg für das Produkt. Das PTH wird auf subkutanem Wege verabreicht.
• Volumen: 1 ml/kg p.o. und s.c.
• Zeitraum zwischen der Injektion und dem Töten: 24 Stunden
• Anzahl der Verabreichungen: 20.

Chirurgie
Bei weiblichen Ratten im Alter von drei Monaten und mit einem Gewicht von etwa 250 g bis 300 g werden unter Anästhesie von Imalgene 1000 in einer Dosierung von 100 mg/kg auf intraperitonealem Wege (i.p.) und mit einem Volumen von 1 ml/kg die Ovarien entfernt. Sie erhalten ebenfalls Nembutal (3 mg/kg i.p. mit einem Volumen von 0,3 ml/kg). Die Tiere werden in Gruppen zu 8 Ratten aufgeteilt.
Nach dem lateralen Einschnitt werden die kutanen und muskulären Flächen durchtrennt. Die Entfernung von jedem Ovarium erfolgt nach der Ligatur der Eileiter.
Die Ratten "SHAM" werden unter den gleichen Bedingungen anästhesiert. Nach dem Einschnitt der kutanen und muskulären Flächen wird jedes Ovarium ausgesetzt und danach in situ gebracht.
Behandlungen
Die Wirkungen der Produkte werden nach einer vorbeugenden Behandlung bestimmt. Die Behandlungen beginnen 24 Stunden nach dem Entfernen der Ovarien. Die Tiere werden 4 Wochen lang behandelt und in der folgenden Art und Weise aufgeteilt:

– eine Kontrollgruppe SHAM, die den oder die Füllstoff(e) erhält,
– eine Kontrollgruppe OVX, die den oder die Füllstoff(e) erhält,
– OVX + Xanthinderivat
– OVX + PTH.

Blutentnahmen
Nach Ablauf von 4 Wochen Behandlung werden die Tiere durch die Guillotine enthauptet. Die nach dem Zentrifugieren gesammelten Seren werden bei –20 °C aufbewahrt.
Dann wird eine lipidische Bilanz ausgehend von den serischen Bestimmungen von Cholesterol gesamt, Triglyceriden und Phospholipiden bei einem aliquoten Anteil von Serum von 500 μl aufgestellt. Der Abfall des Gehaltes an serischem Cholesterol wird in Prozent ausgedrückt, bezogen auf den Gehalt, der in den von den Ovarien befreiten Tieren vorliegt, die nur das Lösungsmittel erhalten.
Entnahmen von Organen
Nach dem Töten der Tiere werden die folgenden Organe entnommen:

– Genitaltrakt

Die Uteri werden entfernt und gewogen. Die Erhöhung des Gewichtes wird in Prozent des Gewichtes des Uterus von den von den Ovarien befreiten Tieren ausgedrückt, die nur das Lösungsmittel erhalten.

– im Bereich der Knochen

Die Knochenmasse (BMD oder Bone Mineral Density = mineralische Knochendichte) wird durch biphotonische Absorptiometrie mit Röntgenstrahlen von doppelter Energie (DEXA) gemessen. Die Messungen werden an den herausgeschnittenen und von allen weichen Geweben befreiten Knochen durchgeführt. Die BMD (Bone Mineral Density) wird an dem ganzen Knochen sowie an dem metaphysären Teil im Bereich der nahen Extremität für die linke Tibia gemessen. Diese Zone wird definiert als Region, die am reichsten ist an trabeculären Knochen, und demzufolge ist sie gegenüber Veränderungen des Knochenvolumens und der mineralischen Knochendichte besonders sensibel.
Die Ergebnisse werden in Prozent gemäß der folgenden Formel ausgedrückt:
Schlußfolgerung
In einer Dosierung von 10 mg/kg zeigt dieses Produkt am Modell der vom Ovarium befreiten Ratte einen partiellen, aber signifikanten Schutz der Knochen (40 %) im Vergleich zu dem von PTH induzierten Schutz (69 % und 100 % Knochenschutz für Dosen von jeweils 10 μg und 25 μg/kg auf dem Wege s.c.).
Dieses Produkt weist außerdem keine uterotrophische Aktivität und keine Wirkung auf den Gehalt des Serums an Cholesterin auf. Dieses Produkt kann als Arzneimittel bei der Vorbeugung oder Behandlung von Osteoporosen verwendet werden.

Claims

Verwendung eines Xanthinderivates der Formel (I)
sowie seiner physiologisch akzeptablen Salze für die Herstellung eines Arzneimittels, das zur Vorbeugung oder Behandlung von Osteoporose vorgesehen ist, worin R₁ und R₃, gleich oder verschieden, und mindestens einer der Reste R₁ und R₃ darstellen a) einen Rest der Formel (F1)
worin A und B, gleich oder verschieden, unabhängig voneinander C_1-4-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxyl oder Benzyloxy darstellen und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, b) wenn einer der Reste R₁ oder R₃ die oben unter a) angegebene Bedeutung besitzt, der andere Rest R₁ oder R₃ darstellt 1) ein Wasserstoffatom 2) einen Rest C_1-6-Alkyl 3) einen Rest C_2-6-Alkyl, unterbrochen durch ein Sauerstoffatom 4) einen Rest C_3-8-Cycloalkyl- 5) einen Rest C_3-8-Cycloalkyl-C_1-4-Alkyl- 6) einen Rest C_2-6-Alkenyl oder 7) einen Rest Benzyl R₂ darstellt: 1) ein Wasserstoffatom 2) einen Rest C_1-6-Alkyl 3) einen Rest C_2-6-Alkenyl 4) einen Rest Phenyl 5) einen Rest Benzyl 6) einen Rest C_3-8-Cycloalkyl oder 7) einen Rest C_3-8-Cycloalkyl-C_1-4-Alkyl-.
Verwendung nach Anspruch 1 der Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, worin – R₁ einen Rest F1 darstellt wie in Anspruch 1 definiert, mit – n gleich 1 – A und B, gleich oder verschieden, die einen Rest C_1-9-Alkyl darstellen, und – R₂ wie in Anspruch 1 definiert ist, – R₃ ein Wasserstoffatom ist.
Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, deren Namen folgt: [1-(3-Phenylxanthin-1-yl)-methyl]-dimethylphosphin-oxid.