DE69634494T2

DE69634494T2 - Verwendung von Vitamin-D-Derivaten zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von malignen Tumormetastasen

Info

Publication number: DE69634494T2
Application number: DE69634494T
Authority: DE
Inventors: Etsuro Ogata; Kyoji Ikeda; Koichi Gotenba-shi ENDO
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-12-28
Filing date: 1996-12-27
Publication date: 2006-02-23
Anticipated expiration: 2016-12-28
Also published as: EP0870503B1; AU1152997A; EP0870503B9; KR100382262B1; EP0870503A1; KR19990076700A; CA2240278A1; DE69634494D1; US6566351B1; WO1997024126A1; EP0870503A4; ATE290869T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Inhibitoren von Metastasen maligner Tumore. Insbesondere betrifft sie Inhibitoren von Metastasen maligner Tumore, die ein aktives Vitamin-D-Derivat als Wirkstoff enthalten.
Die Heilungsrate für maligne Tumore nimmt durch Frühdiagnose und Fortschritte in der Therapie mehr und mehr zu, allerdings liegen die Metastasen von malignen Tumoren oft jenseits der derzeitigen Therapien und stellen eines der wichtigsten medizinischen Probleme dar. Derzeit werden zum Stoppen der Metastasen nach Entfernung der Tumore Chemotherapien mit nicht zufrieden stellenden Ergebnissen eingesetzt, so dass die Entwicklung wirksamerer Inhibitoren gegen maligne Tumormetastasen wünschenswert wäre.
Knochengewebe sind eine der am stärksten bevorzugten Stellen für die Metastasen maligner Tumore, da ein Bericht zeigt, dass Knochenmetastasen in etwa 30% sämtlicher autopsierter Krebsfälle auftraten. Es ist bekannt, dass von den malignen Tumoren insbesondere der Lungen-, Brust-, Prostatakrebs oder dergleichen wahrscheinlich in den Knochen metastasieren.
Franceschi R. T. et al. berichten in "The Journal of Biological Chemistry 1987, Bd. 262, Nr. 9, Ss. 4165–4171" über die Regulierung der Zelladhäsion und Fibronectinsynthese durch 1α,25-Dihydroxyvitamin D₃. Dieses Vitamin D₃-Derivat stimuliert die Fibronectinsynthese in transformierten Zelllinien, z.B. in menschlichen MG-63 oder TE-85 Osteosarkomen, menschlichen SW-480-Dickdarmkarzinomen und myeloiden HL-60-Leukämiezellen.
Young M. R. L. et al. berichten in "Cancer Immunol Immunother 1995, Bd. 41, Ss. 37–45", dass die Behandlung von Tumor-tragenden Mäusen mit Vitamin D₃ die Tumor-induzierte Myelopoiese und die damit einhergehende Immunsuppression verringert und Metastasen und Rekurrenz herabsetzt.
Nakajima M. berichtet in "The Japanese Journal of Chemical Medicine 1995, Bd. 53, Nr. 7, Ss. 7(1563)–14(1570) " über den molekularen Mechanismus der Krebs-Metastase.
Sudo S. berichtet in "Oncologia, Bd. 26, Nr. 1, Ss. 39–44", über die Metastase-Suppression durch den Neovaskularisationsinhibitor TNP-470.
Oikawa T. et al. berichten in "Anti-Cancer Drugs 1991, Bd. 2, Ss. 475–480", über die Antitumorwirkung von 22-Oxa-1α,25-dihydroxyvitamin D₃, ein potenter Angiogeneseinhibitor auf mammäre Tumore in Ratten, ausgelöst durch 7,12-Dimethylbenz[a]anthracen.
Hamada K. et al berichten in "Drugs of the Future 1993, Bd. 18, Nr. 11, Ss. 1057–1061", über Vitamin D₃-Analoge und ihr Potential zur Hemmung des Krebszellenwachstums.
EP 0 387 077 offenbart Vitamin D-verwandte Verbindungen, nämlich die 1α-Hydroxy-l9-nor-Vitamin-D-Analoge, sowie ein allgemeines Verfahren zu ihrer chemischen Synthese. Die Verbindungen zeigen Aktivität beim Stoppen der Proliferation undifferenzierter Zellen, einschließlich maligner Zellen, und bei der Induktion ihrer Differenzierung und stellen somit therapeutische Mittel für die Behandlung von malignen und anderen Krankheiten dar, die durch das proliferative Wachstum von undifferenzierten Zellen gekennzeichnet sind.
Yoneda T. berichtet in "Byori To Rinsyo 1999, Bd. 17, Nr. 1, Ss. 12–17", über den zellbiologischen Mechanismus Knochen abbauender Krebs-Metastase.
Vitamin D-Verbindungen zeigen bekanntlich vielerlei physiologische Aktivitäten, wie Regulierung des Calciummetabolismus, Wachstumshemmung oder Differenzierungsauslösung von Tumorzellen oder dergleichen und Immunregulierung. Vitamin-D-Derivate mit einem Sauerstoffatom in der Position 22, die die besonders bevorzugten Verbindungen als erfindungsgemäße Inhibitoren von Metastasen maligner Tumore sind, weisen bekanntlich sehr wenige der Nebenwirkungen auf, die üblicherweise mit diesem Typ von Vitamin D-Verbindungen einhergehen, die Hyperkalzämie auslösen, und es wurde berichtet, dass sie gegen Psoriasis, sekundären Hyperparathyroidismus oder dergleichen wirksam sind (siehe beispielsweise JP-Nr. 183534A/1988, JP-Nr. 86382/1994, etc.). Bekannt ist auch, dass sie Antitumorwirkungen aufweisen, allerdings wurde noch nicht beschrieben, dass sie inhibitorische Wirkungen gegen die Metastasen maligner Tumore zeigen.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung von Inhibitoren von Metastasen maligner Tumore und insbesondere von pharmazeutischen Mitteln zur Hemmung von Knochenmetastasen eines malignen Tumors.
Als Ergebnis der ausgedehnten Forschung über Inhibitoren von Metastasen maligner Tumore wurde festgestellt, dass Vitamin-D-Derivate der allgemeinen Formel (III)
wobei R₂ einen C₁-C₁₀-kettigen Kohlenwasserstoffrest darstellt, welcher mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituiert sein kann, als Inhibitoren gegen Knochenmetastasen maligner Tumore wirksam sind, und somit wurde die vorliegende Erfindung vollendet.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
wobei R₂ einen C₁-C₁₀-kettigen Kohlenwasserstoffrest darstellt, welcher mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituiert sein kann, zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung einer Knochenmetastase eines malignen Tumors.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt Calciumspiegel im Blut von Knochenmetastase-Modellmäusen.
2 zeigt die Körpergewichtsänderungen von Knochenmetastase-Modellmäusen.
3 ist eine weiche Röntgenaufnahme und zeigt eine altersentsprechende normale Maus (normal) am ersten Tag des inhibitorischen malignen Tumormetastase-Experiments von Beispiel 1.
4 ist eine weiche Röntgenaufnahme und zeigt eine Vehikel-behandelte Maus am ersten Tag des inhibitorischen malignen Tumormetastase-Experiments von Beispiel 1.
5 ist eine weiche Röntgenaufnahme und zeigt eine mit 1 μg/kg OCT behandelte Maus am ersten Tag des inhibitorischen malignen Tumormetastase-Experiments von Beispiel 1.
6 ist eine weiche Röntgenaufnahme und zeigt eine altersentsprechende normale Maus (normal) am 11 Tag nach Beginn des inhibitorischen malignen Tumormetastase-Experiments von Beispiel 1.
7 ist eine weiche Röntgenaufnahme und zeigt eine Vehikel-behandelte Maus am 11 Tag nach Beginn des inhibitorischen malignen Tumormetastase-Experiments von Beispiel 1.
8 ist eine weiche Röntgenaufnahme und zeigt eine mit 1 μg/kg OCT-behandelte Maus am 11 Tag nach Beginn des inhibitorischen malignen Tumormetastase-Experiments von Beispiel 1.
9 ist eine weiche Röntgenaufnahme und zeigt eine altersentsprechende normale Maus (normal) am 22 Tag nach Beginn des inhibitorischen malignen Tumormetastase-Experiments von Beispiel 1.
10 ist eine weiche Röntgenaufnahme und zeigt eine Vehikel-behandelte Maus am 22 Tag nach Beginn des inhibitorischen malignen Tumormetastase-Experiments von Beispiel 1.
11 ist eine weiche Röntgenaufnahme und zeigt eine mit 1 μg/kg OCT behandelte Maus am 22 Tag nach Beginn des inhibitorischen malignen Tumormetastase-Experiments von Beispiel 1.
12 ist eine weiche Röntgenaufnahme und zeigt eine altersentsprechende normale Maus (normal) am 29 Tag nach Beginn des inhibitorischen malignen Tumormetastase-Experiments von Beispiel 1.
13 ist eine weiche Röntgenaufnahme und zeigt eine Vehikel-behandelte Maus am 29 Tag nach Beginn des inhibitorischen malignen Tumormetastase-Experiments von Beispiel 1.
14 ist eine weiche Röntgenaufnahme und zeigt eine mit 1 μg/kg OCT behandelte Maus am 29 Tag nach Beginn des inhibitorischen malignen Tumormetastase-Experiments von Beispiel 1.
Ein erfindungsgemäßer Inhibitor von Metastasen maligner Tumore ist vorzugsweise eine Verbindung der Formel (IV):
Zusätzlich zu der Verbindung der Formel (IV) umfasst die Verbindung der allgemeinen Formel (III) vorzugsweise das folgende spezielle Beispiel
– die Verbindung der Formel (IX), KH1060:
Die erfindungsgemäßen Vitamin-D-Derivate sind bekannte Verbindungen, wie beispielsweise in JP 74656A/1991, WO94/14766, WO95/27697, JP 506965A/1992, JP 503669A/1992 beschrieben.
Wie hier verwendet, kann der Begriff "C₁-C₁₀-kettiger Kohlenwasserstoffrest" geradkettig oder verzweigt sein und kann eine oder mehrere ungesättigte Bindungen, wie eine Doppel- oder Dreifachbindung, enthalten. Die ungesättigte Bindung ist vorzugsweise eine Doppelbindung. Der C₁-C₁₀-kettige Kohlenwasserstoffrest enthält vorzugsweise keine ungesättigte oder eine Doppelbindung daran.
Der C₁-C₁₀-kettige Kohlenwasserstoffrest ohne ungesättigte Bindung umfasst beispielsweise Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, s-Butyl- und t-Butylgruppen, sowie Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- und Decanylgruppen, vorzugsweise 3-Methylbutyl-, 3-Ethylpentyl-, 4-Methylpentyl-, 3-(n-Propyl)hexyl-, 4-Ethylhexyl-, 5-Methylhexyl-, 6-Methylheptyl-, 5-Ethylheptyl- und 4-(n-Propyl)heptylgruppen, stärker bevorzugt 3-Methylbutyl-, 3-Ethylpentyl-, 4-Methylpentyl- und 4-Ethylhexylgruppen, am stärksten bevorzugt die 3-Methylbutylgruppe.
Der Kohlenwasserstoffkettenrest kann oder kann nicht mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituiert sein, und im ersteren Fall beträgt die Anzahl der Hydroxylgruppen beispielsweise eins, zwei oder drei, vorzugsweise eins oder zwei, stärker bevorzugt eins.
Beispiele für den C₁-C₁₀-Alkylrest, der mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituiert ist, umfassen 3-Hydroxy-3-methylbutyl-, 2-Hydroxy-3-methylbutyl-, 4-Hydroxy-3-methylbutyl-, 2,3-Dihydroxy-3-methylbutyl-, 2,4-Dihydroxy-3-methylbutyl-, 3,4-Dihydroxy-3-methylbutyl-, 3-Hydroxy-3-ethylpentyl-, 2-Hydroxy-3-ethylpentyl-, 4-Hydroxy-3-ethylpentyl-, 2,3-Dihydroxy-3-ethylpentyl-, 2,4-Dihydroxy-3-ethylpentyl-, 3,4-Dihydroxy-3-ethylpentyl-, 4-Hydroxy-4-methylpentyl-, 3-Hydroxy-4-methylpentyl-, 5-Hydroxy-4-methylpentyl-, 3,4-Dihydroxy-4-methylpentyl-, 3,5-Dihydroxy-4-methylpentyl-, 4,5-Dihydroxy-4-methylpentyl-, 3-Hydroxy-3-(n-propyl)hexyl-, 4-Hydroxy-3-(n-propyl)hexyl-, 2-Hydroxy-3-(n-propyl)hexyl-, 2,3-Dihydroxy-3-(n-propyl)hexyl-, 3,4-Dihydroxy-3-(n-propyl)hexyl-, 2,4-Dihydroxy-3-(n-propyl)hexyl-, 3-Hydroxy-4-ethylhexyl-, 4-Hydroxy-4-ethylhexyl-, 5-Hydroxy-4-ethylhexyl-, 3,4-Dihydroxy-4-ethylhexyl-, 3,5-Dihydroxy-4-ethylhexyl-, 4,5-Dihydroxy-4-ethylhexyl-, 4-Hydroxy-5-methylhexyl-, 5-Hydroxy-5-methylhexyl-, 6-Hydroxy-5-methylhexyl-, 4,5-Dihydroxy-5-methylhexyl-, 4,6-Dihydroxy-5-methylhexyl-, 5,6-Dihydroxy-5-methylhexyl-, 5-Hydroxy-6-methylheptyl-, 6-Hydroxy-6-methylheptyl-, 7-Hydroxy-6-methylheptyl-, 5,6-Dihydroxy-6-methylheptyl-, 5,7-Dihydroxy-6-methylheptyl-, 6,7-Dihydroxy-6-methylheptyl-, 4-Hydroxy-5-ethylheptyl-, 5-Hydroxy-5-ethylheptyl-, 6-Hydroxy-5-ethylheptyl-, 4,5-Dihydroxy-5-ethylheptyl-, 4,6-Dihydroxy-5-ethylheptyl-, 5,6-Dihydroxy-5-ethylheptyl-, 3-Hydroxy-4-(n-propyl)heptyl-, 4-Hydroxy-4-(n-propyl)heptyl-, 5-Hydroxy-4-(n-propyl)heptyl-, 3,4-Dihydroxy-4-(n-propyl)heptyl-, 3,5-Dihydroxy-4-(n-propyl)heptyl- und 4,5-Dihydroxy-4-(n-propyl)heptylgruppen, vorzugsweise 3-Hydroxy-3-methylbutyl-, 2-Hydroxy-3-methylbutyl-, 2,3-Dihydroxy-3-methylbutyl-, 3,4-Dihydroxy-3-methylbutyl-, 3-Hydroxy-3-ethylpentyl-, 2,3-Dihydroxy-3-ethylpentyl-, 3,4-Dihydroxy-3-ethylpentyl-, 4-Hydroxy-4-methylpentyl-, 3,4-Dihydroxy-4-methylpentyl-, 4,5-Dihydroxy-4-methylpentyl- und 4-Hydroxy-4-ethylhexylgruppen, stärker bevorzugt 3-Hydroxy-3-methylbutyl-, 3-Hydroxy-3-ethylpentyl- und 4-Hydroxy-4-methylpentylgruppen, am stärksten bevorzugt die 3-Hydroxy-3-methylbutylgruppe.
Beispiele für den Kohlenwasserstoffrest, der eine oder mehrere ungesättigte Bindungen enthält, umfassen die oben erwähnten Kohlenwasserstoffreste, wobei eine oder mehrere, vorzugsweise eine Bindung, eine ungesättigte Bindung, vorzugsweise eine Doppelbindung ist.
Besonders bevorzugte Beispiele für den Kohlenwasserstoffkettenrest, der eine oder mehrere ungesättigte Bindungen enthält, umfassen =CH-CH=CH-CH(CH₂CH₃)₂ und diejenigen, die weiterhin Hydroxysubstituent(en) aufweisen, umfassen =CH-CH=CH-CH(CH₂CH₃)₂OH.
Zusätzlich zu der Verbindung der allgemeinen Formel (III) als Wirkstoff können die erfindungsgemäßen Inhibitoren von Metastasen maligner Tumore pharmazeutisch verträgliche Träger, einschließlich Exzipientien und Hilfsstoffe, die die Formulierung der aktiven Verbindung erleichtern, enthalten.
Die Exzipientien umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Zucker, wie Lactose, Sacharose, Mannit und Sorbit; Cellulosen; und/oder Füllstoffe, wie Calciumphosphat.
Hilfsstoffe, wie Bindemittel, Rheologiemodulatoren, Gleitmittel und Stabilisatoren, können gegebenenfalls zugesetzt werden.
Die Darreichungsform der erfindungsgemäßen Mittel umfasst Formulierungen zur oralen Verabreichung, die durch die herkömmlichen Formulierungstechniken für Vitamin D-Verbindungen hergestellt werden, und Formulierungen zur parenteralen Verabreichung, z.B. Lösungen, wie Injektionen auf der Basis eines wässrigen Lösungsmittels, nicht aggressive Formulierungen, wie Nasentropfen, und Formulierungen zur äußerlichen Verabreichung, wie Cremes, Salben, allerdings vorzugsweise Formulierungen zur oralen Verabreichung und Injektionen.
Die erfindungsgemäßen Inhibitoren von Metastasen maligner Tumore können zum Stoppen des weiteren Ausbreitens einer Metastase verabreicht werden, die bereits zum Zeitpunkt einer Diagnose eines Krebses aufgetreten ist, oder sie können prophylaktisch verabreicht werden, auch im Falle eines frühen Krebses, der noch nicht metastasiert ist. Sie können auch zur Verhinderung von Metastasen nach einem operativen Eingriff oder einer Strahlentherapie oder zum Stoppen der Mikrometastasen verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Inhibitoren von Metastasen maligner Tumore können auf jeden Typ von malignen Tumoren angewandt werden, allerdings sind sie besonders gegen Metastasen von Lungen-, Brust- und Prostatakrebs, insbesondere in den Knochen wirksam.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel werden vorzugsweise systemisch, auf oralem Weg, oder als Injektion verabreicht, allerdings können sie auch topisch, äußerlich oder dergleichen, verabreicht werden.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Vitamin-D-Derivate variiert je nach Alter, Geschlecht, Zustand oder anderen Faktoren des Patienten, reicht allerdings üblicherweise von 0,01 bis 1000 μg, vorzugsweise von 0,1 bis 100 μg, insbesondere 1 bis 20 μg pro Tag. Die Häufigkeit der Verabreichung ist nicht besonders eingeschränkt, z.B. kann die Dosis in einer Einzeldosis oder in aufgeteilten Dosen von bis zu etwa dreimal täglich verabreicht werden.
BEISPIELE
Das folgende Beispiel erläutert die vorliegende Erfindung ausführlicher. In diesem Beispiel wurde 22-Oxa-1α,25-dihydroxyvitamin-D₃ (OCT) der Formel (IV)
als Wirkstoff verwendet.
Beispiel 1: Experiment an Knochen-metastasierenden Mäusen
Die präventiven Wirkungen von OCT auf die Knochenmetastasen wurden unter Verwendung eines Knochenmetastasemodells studiert, das mit Hara-Zellen, die aus menschlichem Lungenkrebs stammten, hergestellt wurde.
Am Tag 20 wurde ein Test der präventiven Wirkungen von OCT auf die Knochenmetastasen der Hara-Zellen gestartet, nachdem 5 × 10⁵-Hara-Zellen in das Herz von Nacktmäusen transplantiert wurden, wonach das Körpergewicht der Tiere etwas abzunehmen begann, allerdings auf weichen Röntgenaufnahmen weder ein Anstieg in Ca noch ein eindeutiges Knochenmetastasebild festgestellt wurde. An diesem Tag wurden die Tiere nach Körpergewicht in Gruppen unterteilt, und ein Vehikel (n = 9) oder 1 μg/kg OCT (n = 9) wurde jedem Tier 4- bis 5-mal wöchentlich sechs Wochen lang (29 × insgesamt) oral verabreicht. Körpergewicht und Ca-Spiegel wurden zu verschiedenen Zeitpunkten während des Verabreichungszeitraums im Blut gemessen, und weiche Röntgenaufnahmen wurden gemacht.
1 zeigt die Änderungen im Calciumspiegel im Blut der Testtiere als Funktion der Zeit. Die getesteten Tiere der Vehikelgruppe (n = 9) zeigten im Blut Calciumspiegel von 1,34 ± 0,03 mM am ersten Tag des Tests, anschließend 1,46 ± 0,25 mM nach 15 Dosen am 22. Tag nach Beginn des Tests und 1,67 ± 0,7 mM nach 20 Dosen am 29. Tag nach Beginn des Tests. Im Gegensatz dazu zeigten die mit 1 μg/kg OCT (n = 9) behandelten Gruppen Ca-Spiegel von 1,32 ± 0,04, 1,37 ± 0,04 bzw. 1,34 ± 0,16 mM, was anzeigt, dass OCT eine Tendenz zur Unterdrückung des Anstiegs des Ca-Spiegels im Blut besitzt. Altersentsprechende normale Mäuse ohne transplantierte Hara-Zellen (normal in 1; n = 4) zeigten im Blut Ca-Spiegel von 1,31 ± 0,01, 1,32 ± 0,05 bzw. 1,29 ± 0,01 mM.
2 zeigt die Änderungen im Körpergewicht der Testtiere. Das Körpergewicht der getesteten Tiere der Vehikelgruppe (n = 9) änderten sich von 23,60 ± 1,08 g am ersten Tag des Tests auf 23,20 ± 1,10 g nach 15 Dosen am 22 Tag nach Beginn des Tests und dann auf 21,78 ± 3,87 g nach 20 Dosen am 29. Tag nach Beginn des Tests. Im Gegensatz dazu zeigte die mit 1 μg/kg OCT (n = 9) behandelte Gruppe Körpergewichte von 23,61 ± 1,57, 24,51 ± 1,27 bzw. 25,00 ± 1,20 g, was anzeigt, dass OCT die Körpergewichtabnahme am 29. Tag wesentlich unterdrückte (p < 0,05). Altersentsprechende normale Mäuse ohne transplantierte Hara-Zellen (normal in 2; n = 4) zeigten Körpergewichte von 25,19 ± 2,08, 26,53 ± 1,60 bzw. 27,50 ± 1,66 g.
Die 3 bis 14 sind weiche Röntgenaufnahmen des linken Crus-Knochens eines Individuums aus jeder Gruppe der getesteten Tiere, d.h. altersentsprechende Mäuse (normal), Vehikel-behandelte Mäuse und mit 1 μg/kg OCT behandelte Mäuse. Die 3 bis 5 sind weiche Röntgenaufnahmen für diese Individuen in dieser Reihenfolge am ersten Tag des Tests, die 6 bis 8 am 11. Tag, die 9 bis 11 am 22. Tag bzw. die 12 bis 14 am 29. Tag nach Beginn des Tests. Demnach sind die weichen Röntgenaufnahmen, die die zeitlichen Änderungen für das gleiche Individuum zeigen, in den 3, 6, 9 und 12 für eine normale Maus, in den 4, 7, 10 und 13 für eine Vehikel-behandelte Maus, bzw. in den 5, 8, 11 und 14 für eine mit 1 μg/kg OTC behandelte Maus dargestellt.
Aus diesen weichen Röntgenaufnahmen der getesteten Tiere wurde in keinem Individuum am ersten Tag des Tests ein Metastasenbild festgestellt. Allerdings wurde eine eindeutige Knochenmetastase in einem Tier der Vehikelgruppe am und nach dem 11. Tag nach Beginn des Tests festgestellt, wie aufgrund eines Schattens bewiesen, der im linken Crus-Knochen in den 7, 10 und 13 auftrat und auch in einem anderen Tier am 29. Tag nach Beginn des Tests festgestellt wurde. Diese Tiere starben beide am 32. Tag nach Beginn des Tests. Ein Metastasenbild wurde in weiteren zwei Tieren festgestellt, d.h. am Ende des Tests in insgesamt vier Tieren, und alle starben am 42. Tag nach Beginn des Tests. Im Gegensatz dazu wurden während des Verabreichungszeitraums in der mit 1 μg/kg OCT-behandelten Gruppe kein Knochenmetastasebild und kein Tod festgestellt.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel, die Vitamin-D-Derivate enthalten, sind zur Hemmung einer Knochenmetastase eines malignen Tumors ohne besonders starke Nebenwirkungen geeignet.

Claims

Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
wobei R₂ einen C₁-C₁₀-kettigen Kohlenwasserstoffrest darstellt, welcher mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituiert sein kann, zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung einer Knochenmetastase eines malignen Tumors.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R₂ ein C₁-C₁₀-Alkylrest ist, welcher mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen substituiert ist.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei der Wirkstoff eine Verbindung der Formel (IV) ist: