DE69927714T2 - 19-nor-vitamin d3 derivate mit calciumspiegel erhöhender wirkung - Google Patents

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Description

  • HINTERGRUND UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft biologisch aktive Vitamin D3-Verbindungen. Genauer gesagt, betrifft die Erfindung 19-Nor-Analoga von 1α-hydroxylierten Vitamin D3-Verbindungen mit kalzämischer Aktivität.
  • Die 1α-hydroxylierten Metaboliten von Vitamin D – am wichtigsten 1α,25-Dihydroxyvitamin D3 und 1α,25-Dihydroxyvitamin D2 – sind bekannt als hochwirksame Regulatoren der Calciumhomöostase bei Tieren und Menschen, und ihre Aktivität bei der Zelldifferenzierung ist ebenfalls festgestellt worden (V. Ostrem et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1987), 84, 2610). Als Konsequenz sind viele Strukturanaloga dieser Metaboliten, wie etwa Verbindungen mit verschiedenen Seitenkettenstrukturen, unterschiedlichen Hydroxylierungsmustern oder unterschiedlicher Stereochemie, hergestellt und getestet worden. Wichtige Beispiele solcher Analoga sind 1α-Hydroxyvitamin D3, 1α-Hydroxyvitamin D2, verschiedene, an den Seitenketten fluorierte Derivate von 1α,25-Dihydroxyvitamin D3 und hinsichtlich der Seitenketten homologisierte Analoga. Mehrere dieser bekannten Verbindungen zeigen eine hochpotente Aktivität in vitro oder in vivo, und bei einigen hiervon ist herausgefunden worden, dass sie eine interessante Aufteilung der Aktivitäten in Zelldifferenzierung und Calciumregulation aufweisen. Diese Verschiedenartigkeit ihrer Aktivität verleiht diesen Verbindungen vorteilhafte therapeutische Aktivitätsprofile, und somit sind zahlreiche dieser Verbindungen bei der Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten in Verwendung oder sind zu entsprechenden Verwendungen vorgeschlagen worden, so etwa bei renaler Osteodystrophie, Vitamin D-resistenter Rachitis, Osteoporose, Psoriasis und bestimmten malignen Erkrankungen.
  • Unlängst ist eine neue Klasse von Vitamin D-Analoga entdeckt worden, und zwar die so genannten 19-Nor-Vitamin D-Verbindungen. 19-Nor-Vitamin D-Verbindungen sind Vitamin D-Analoga, bei denen die an Ring A befindliche exocyclische Methylengruppe (Kohlenstoff 19), die für alle Vitamin D-Verbindungen typisch ist, entfernt und durch zwei Wasserstoffatome ersetzt ist. Es wurde spezifisch für diese Verbindungen berichtet, dass sie ein selektives Aktivitätsprofil aufweisen, mit einer hohen Potenz zum Induzieren zellulärer Differenzierung und einer minimalen Aktivität bei der Kalzifizierung von Knochen (siehe US-Patent 5,587,497). Ein solch differenzielles Aktivitätsprofil macht diese Verbindungen nützlich zur Behandlung maligner Erkrankungen oder zur Behandlung verschiedener Hautkrankheiten, wie etwa Psoriasis. Es sind mehrere verschiedene Verfahren zur Synthese dieser 19-Nor-Vitamin D-Analoga beschrieben worden (Perlman et al., Tetrahedron Letters 31, 1823 (1990); Perlmann et al., Tetrahedron Letters 32, 7663 (1991); und DeLuca et al., US-Patent 5,086,191).
  • In einer weitergehenden Anstrengung zur Erforschung der neuen 19-Nor-Klasse der pharmakologisch wichtigen Vitamin D-Analoga sind nun die 19-Nor-1α,25-dihydroxyvitamin D3-Analoga 19-Nor-26,27-dihomo-1α,25-(OH)2D3 und 19-Nor-26,27-dihomo-22,23(E)-1α,25-(OH)2D3 synthetisiert worden. Diese beiden 26,27-homologisierten Analoga zeigen eine relativ hohe kalzämische Aktivität in vivo, d.h. Calciumtransport-Aktivität und Aktivität bei der Mobilisierung von Knochencalcium. Beide Analoga induzierten außerdem die Differenzierung von HL-60-Zellen. Diese zwei Analoga, ebenso wie andere, 26- und/oder 27-homologisierte 19-Nor-Verbindungen, die hier im Folgenden offenbart werden, sind somit viel versprechend für die Behandlung der Osteoporose.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER VERSCHIEDENEN ANSICHTEN DER ZEICHNUNGEN
  • Bei den Zeichnungen ist:
  • 1 ein Graph der prozentualen Differenzierung der HL-60-Zellen gegenüber der Konzentration von 1α,25-(OH)2D3 im Vergleich mit 19-Nor-26,27-dimethyl-22,23(E)-1α,25-(OH)2D3; und
  • 2 ein Graph der kompetitiven Bindungsfähigkeit gegenüber der Konzentration für dieselben zwei Verbindungen wie in 1.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die hinsichtlich Position 26 und/oder 27 homologisierten 19-Nor-Vitamin-D3-Analoga, die nützlich für die Behandlung der Osteoporose sind, sind durch die folgende allgemeine Formel dargestellt:
    Figure 00030001
    wo X1 und X2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ausgewählt sind aus Wasserstoff und einer Hydroxy-Schutzgruppe, und wo R
    Figure 00030002
    ist, wo das stereochemische Zentrum (entsprechend C-20 in der Steroid-Nummerierung) die R- oder S-Konfiguration besitzen kann (d.h. entweder die natürliche Konfiguration an Kohlenstoff 20 oder die 20-epi-Konfiguration), und wo Z ausgewählt ist aus Y, -OY, -CH2OY, -C≡CY und -CH=CHY, wobei die Doppelbindung die cis- oder trans-Geometrie aufweisen kann, und wo Y ausgewählt ist aus einer Gruppe bzw. einem Radikal der Struktur:
    Figure 00040001
    wo m und n unabhängig ganze Zahlen von 0 bis 5 sind, wo R1 und R2 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Deuterium, Deuteroalkyl, Hydroxy, geschütztem Hydroxy, Fluor, Trifluormethyl und C1-5-Alkyl, das geradkettig oder verzweigt sein kann und optional einen Hydroxy-Substituenten oder geschützten Hydroxy-Substituenten tragen kann, und wo R3 und R4 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C2-5-Alkyl, das geradkettig oder verzweigt sein kann und optional einen Hydroxy-Substituenten oder geschützten Hydroxy-Substituenten tragen kann, und wobei R1 und R2, zusammen genommen, eine Oxo-Gruppe, oder eine Alkyliden-Gruppe, =CR2R3, oder die Gruppe -(CH2)p- darstellen, wo p eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, und wo R3 und R4, zusammen genommen, die Gruppe -(CH2)q-darstellen, wo q eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, und wo R5 Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy oder C1-5-Alkyl darstellt, und wobei jede der CH-Gruppen an den Positionen 20, 22 oder 23 in der Seitenkette durch ein Stickstoffatom ersetzt werden kann, oder wo jede der Gruppen -CH(CH3)-, -CH2-, oder -CH(R2)- an den Positionen 20, 22, bzw. 23 durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt werden kann.
  • Spezifische, wichtige Beispiele der Seitenketten sind die Strukturen, die durch die folgenden Formeln (a), (b), (c), (d) und (e) dargestellt sind, wobei R3 und R4 so sind, wie oben definiert.
  • Figure 00050001
  • Figure 00060001
  • Diese 19-Nor-Vitamin-D-Verbindungen sind charakterisiert durch die Homologisierung an Position 26 und/oder Position 27, da R3 und R4 jeweils als C2-5-Alkyl definiert sind. Es ist anzumerken, dass die oben genannten Strukturformeln im Hinblick auf alle homologisierten Verbindungen, egal, ob diese Verbindung nun 26- und/oder 27-homologisiert ist, 25-hydroxylierte Verbindungen, 1α-hydroxylierte Verbindungen, und ebenso auch 1α-25-dihydroxylierte Verbindungen umfasst.
  • Spezifisch und bevorzugt entsprechen die Seitenketten den folgenden Strukturen (f), (g), (h), (i), (j) und (k):
    Figure 00070001
  • Wie in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet, bezeichnet der Begriff „Hydroxy-Schutzgruppe" jedwede Gruppe, die üblicherweise für den zeitweiligen Schutz von Hydroxyfunktionen verwendet werden kann, wie z.B. Gruppen des Typs Alkoxycarbonyl, Acyl, Alkylsilyl oder Alkylarylsilyl (hier im folgenden einfach als „Silyl"-Gruppen bezeichnet) und Alkoxyalkyl. Alkoxycarbonyl-Schutzgruppen sind Alkyl-O-CO-Gruppierungen, wie etwa Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Allyloxycarbonyl. Der Begriff „Acyl" bezeichnet eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in allen ihren isomeren Formen, oder eine Carboxyalkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie etwa Gruppen des Typs Oxalyl, Malonyl, Succinyl, Glutaryl, oder eine aromatische Acylgruppe, wie etwa Benzoyl, oder eine mit Halogen, Nitro oder Alkyl substituierte Benzoylgruppe. Der Begriff „Alkyl", wie er in der Beschreibung oder den Ansprüchen verwendet wird, bezeichnet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, in allen ihren isomeren Formen, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, etc. Alkoxyalkyl-Schutzgruppen sind Gruppierungen, wie etwa Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methoxyethoxymethyl oder Tetrahydrofuranyl und Tetrahydropyranyl. Bevorzugte Silyl-Schutzgruppen sind Trimethylsilyl, Triethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, Dibutylmethylsilyl, Diphenylmethylsilyl, Phenyldimethylsilyl, Diphenyl-t-butylsilyl und analoge alkylierte Silylgruppen. Der Begriff „Aryl" bezeichnet eine Phenylgruppe oder eine mit Alkyl, Nitro oder Halogen substituierte Phenylgruppe.
  • Eine „geschützte Hydroxygruppe" ist eine Hydroxygruppe, die derivatisiert oder geschützt ist durch eine beliebige der obigen Gruppen, die üblicherweise für den zeitweiligen oder dauerhaften Schutz von Hydroxyfunktionen verwendet werden, z.B. die Silyl-, Alkoxyalkyl-, Acyl- oder Alkoxycarbonyl-Gruppen gemäß der vorstehenden Definition. Die Begriffe „Hydroxyalkyl", „Deuteroalkyl", und „Fluoralkyl" beziehen sich auf eine Alkylgruppe, die mit einer oder mehreren Hydroxy-, Deuterium- bzw. Fluorgruppen substituiert ist.
  • Es ist für diese Beschreibung anzumerken, dass sich die Begriffe „26-homo" oder „27-homo" hier auf die Addition einer Methylengruppe beziehen, und dass sich die Begriffe „26-dihomo" oder „27-dihomo" auf die Addition von zwei Methylengruppen an der Kohlenstoff-Position 26 oder 27 in der Seitenkette beziehen.
  • Entsprechend bezieht sich der Begriff „Trihomo" auf die Addition von drei Methylengruppen. Ebenso bezieht sich der Begriff „26,27-Dimethyl" auf die Addition einer Methylgruppe an den Kohlenstoffpositionen 26 und 27, sodass z.B. R3 und R4 Ethylgruppen sind. Entsprechend bezieht sich der Begriff „26,27-Diethyl" auf die Addition einer Ethylgruppe an den Positionen 26 und 27, sodass R3 und R4 Propylgruppen sind.
  • In der folgenden Liste von Verbindungen, im Fall einer Anheftung der Methylgruppe an die Kohlenstoffposition 20 in ihrer epi-Konfiguration oder unnatürlichen Konfiguration, sollen die Begriffe „20(S)" oder „20-epi" in jede der im Folgenden benannten Verbindungen einbezogen werden. Außerdem, wenn die Seitenkette ein Sauerstoffatom enthält, das an einer der Positionen 20,22 oder 23 substituiert wurde, sollen die Begriffe „20-Oxa", „22-Oxa" bzw. „23-Oxa" bei den entsprechend benannten Verbindungen hinzugefügt werden. Die hier benannten Verbindungen können, wenn gewünscht, auch dem Vitamin D2-Typ angehören.
  • Spezifische und bevorzugte Beispiele der 19-Nor-26- und/oder 27-homologisierten Verbindungen der Struktur I bei ungesättigter Seitenkette sind:
    19-Nor-26,27,dimethyl-1,25-dihydroxy-22,23-dehydrovitamin D3;
    19-Nor-26,27-diethyl-1,25-dihydroxy-22,23-dehydrovitamin D3;
    19-Nor-26,27-dipropoyl-1,25-dihydroxy-22,23-dehydrovitamin D3;
    19-Nor-26,27-dimethyl-24-homo-1,25-dihydroxy-22,23-dehydrovitamin D3;
    19-Nor-26,27-dimethyl-24-dihomo-1,25-dihydroxy-22,23-dehydrovitamin D3;
    19-Nor-26,27-dimethyl-24-trihomo-1,25-dihydroxy-22,23-dehydrovitamin D3;
    19-Nor-26,27-diethyl-24-homo-1,25-dihydroxy-22,23-dehydrovitamin D3;
    19-Nor-26,27-diethyl-24-dihomo-1,25-dihydroxy-22,23-dehydrovitamin D3;
    19-Nor-26,27-diethyl-24-trihomo-1,25-dihydroxy-22,23-dehydrovitamin D3;
    19-Nor-26,27-dipropoyl-24-homo-1,25-dihydroxy-22,23-dehydrovitamin D3;
    19-Nor-26,27-dipropyl-24-dihomo-1,25-dihydroxy-22,23-dehydrovitamin D3;
    19-Nor-26,27-dipropyl-24-trihomo-1,25-dihydroxy-22,23-dehydrovitamin D3;
    19-Nor-26,27-dimethylen-1,25-dihydroxy-22,23-dehydrovitamin D3; und
    19-Nor-26,27-dimethylen-24-epi-1,25-dihydroxy-22,23-dehydrovitamin D3.
  • Im Hinblick auf die obigen ungesättigten Verbindungen ist anzumerken, dass die Doppelbindung, die sich zwischen den Kohlenstoffatomen 22 und 23 in der Seitenkette befindet, entweder in der (E)- oder in der (Z)-Konfiguration vorliegen kann. Dementsprechend sollte in Abhängigkeit von der Konfiguration der Begriff „22,23(E)" oder „22,23(Z)" in jede der oben genannten Verbindungen einbezogen werden. Es ist außerdem üblich, die Doppelbindung, die sich zwischen den Kohlenstoffatomen 22 und 23 befindet, mit der Bezeichnung „Δ22" zu versehen. So könnte z.B. die oben an erster Stelle genannte Verbindung auch als 19-Nor-26,27-dimethyl-22,23(E)-Δ22-1,25-(OH)2D3 geschrieben werden, wenn die Doppelbindung die (E)-Konfiguration besitzt. Entsprechend, wenn die am Kohlenstoffatom 20 angeheftete Methylgruppe in der unnatürlichen Konfiguration vorliegt, so kann diese Verbindung als 19-Nor-20(S)-26,27-dimethyl-22,23(E)-Δ22-1,25-(OH)2D3 geschrieben werden.
  • Spezifische und bevorzugte Beispiele der 19-Nor-26- und/oder 27-homologisierten Verbindungen der Struktur I, wenn die Seitenkette gesättigt ist, sind:
    19-Nor-26,27-dimethyl-1,25-dihydroxyvitamin D3;
    19-Nor-26,27-diethyl-1,25-dihydroxyvitamin D3;
    19-Nor-26,27-dipropyl-1,25-dihydroxyvitamin D3;
    19-Nor-26,27-dimethyl-24-homo-1,25-dihydroxyvitamin D3;
    19-Nor-26,27-dimethyl-24-dihomo-1,25-dihydroxyvitamin D3;
    19-Nor-26,27-dimethyl-24-trihomo-1,25-dihydroxyvitamin D3;
    19-Nor-26,27-diethyl-24-homo-1,25-dihydroxyvitamin D3;
    19-Nor-26,27-diethyl-24-dihomo-1,25-dihydroxyvitamin D3;
    19-Nor-26,27-diethyl-24-trihomo-1,25-dihydroxyvitamin D3;
    19-Nor-26,27-dipropyl-24-homo-1,25-dihydroxyvitamin D3;
    19-Nor-26,27-dipropyl-24-dihomo-1,25-dihydroxyvitamin D3;
    19-Nor-26,27-dipropyl-24-trihomo-1,25-dihydroxyvitamin D3;
    19-Nor-26,27-dimethylen-1,25-dihydroxyvitamin D3; und
    19-Nor-26,27-dimethylen-24-epi-1,25-dihydroxyvitamin D3.
  • Die Herstellung von 19-Nor-Vitamin D-Verbindungen mit der oben dargestellten Struktur kann mittels eines beliebigen aus mehreren verschiedenen allgemein gebräuchlichen Verfahren und unter Verwendung bekannter Ausgangsstoffe erfolgen. Geeignete Verfahren sind veranschaulicht und beschrieben in den US-Patenten 5,587,497; 5,281,731; 5,086,191; 4,851,401 und 4,847,012, deren Beschreibungen hier durch Referenz in spezifischer Weise in Bezug genommen werden.
  • Verfahren zur Synthese dieser 19-Nor-Vitamin D-Analoga sind auch beschrieben worden in Perlman et al., Tetrahedron Letters 31, 1823 (1990) und Perlman et al., Tetrahedron Letters 32, 7663 (1991).
  • Eine Reihe von Oxa-Analoga von Vitamin D3 und deren Synthese sind ebenfalls bekannt. Beispielsweise sind 20-Oxa-Analoga beschrieben in N. Kubodera et al., Chem. Pharm. Bull., 34, 2286 (1986) und Abe et al., FEBS Lett. 222, 58, 1987. Mehrere 22-Oxa- Analoga sind beschrieben in E. Murayama et al., Chem. Pharm. Bull. 34, 4410 (1986); Abe et al., FEBS Lett., 226, 58 (1987); in der internationalen PCT-Anmeldung Nr. WO 90/09991 und in der Europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer 184 112. Ein 23-Oxa-Analogon ist beschrieben in der Europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer 78704, und ebenso im US-Patent 4,772,433.
  • Biologische Aktivität von 1α-Hydroxy-19-Nor-26- und/oder 27-homologisierten Vitamin D-Verbindungen
  • Die Verbindungen dieser Erfindung zeigen ein unerwartetes Muster der biologischen Aktivität. 19-Nor-26,27-dimethyl-1α,25-dihydroxy-22,23(E)-dehydrovitamin D3 zeigte eine hohe Bindungsaktivität gegenüber dem intestinalen Vitamin D-Rezeptor des Schweins und eine hohe Potenz bei der Förderung der Differenzierung maligner Zellen. Diese beiden Aktivitäten waren im wesentlichen äquivalent zu denen des natürlichen Hormons 1α,25-(OH)2D3 (siehe 1 und 2). Zusätzlich zeigte das 19-Nor-26,27-dimethyl-1,25-(OH)2D3-Analogon ein selektives kalzämisches Aktivitätsprofil, das eine hohe Wirksamkeit beim Induzieren des intestinalen Calciumtransports mit einer sehr hohen Aktivität bei der Knochenmobilisierung kombiniert. Das oben Gesagte wird veranschaulicht durch die Ergebnisse biologischer Tests, die für die getesteten 19-Nor-Vitamin-D3-Verbindungen erhalten wurden, und die in den 1 und 2 und in Tabelle 1 zusammengefasst sind.
  • REFERENZBEISPIEL 1
  • 1 zeigt einen Aktivitätsvergleich des bekannten aktiven Metaboliten 1α,25-dihydroxyvitamin D3 und des 19-Nor-26,27-dimethyl-22,23(E)-dehydrovitamin D3-Analogons beim Induzieren der Differenzierung humaner Leukämiezellen (HL-60-Zellen) in Kultur zu normalen Zellen (Monozyten). Die Differenzierungsaktivität wurde durch Standarddifferenzierungstest bestimmt, der in 1 mit NBT (Nitroblautetrazolium-Reduktion) abgekürzt ist. Der Test erfolgte gemäß bekannter Verfahren, wie sie z.B. beschrieben wurden von DeLuca et al., US-Patent 4,717,721 und Ostrem et al., J. Biol. Chem. 262, 14164, 1987. Für den Test wird die Differenzierungsaktivität der Testverbindungen in Begriffen des Prozentanteils der HL-60-Zellen, die in Reaktion auf eine gegebene Konzentration der Testverbindung zu normalen Zellen differenziert sind, ausgedrückt.
  • Die in 1 zusammengefassten Ergebnisse zeigen klar, dass das 19-Nor-26,27-dimethyl-22,23(E)-dehydrovitamin D3-Analogon bei der Unterstützung der Differenzierung von Leukämiezellen ebenso wirksam ist wie 1α,25-Dihydroxyvitamin D3. Somit wird bei dem NBT-Test bei nahezu 90% der Zellen durch 1α,25-Dihydroxyvitamin D3 bei einer Konzentration von 1 × 10–7 molar eine Differenzierung eingeleitet, und dasselbe Ausmaß der Differenzierung wird durch das 19-Nor-Analogon erreicht.
  • 2 zeigt einen Vergleich derselben zwei Verbindungen wie in 1, der deren relative Aktivität im Hinblick auf kompetitive Bindung an den Vitamin D-Rezeptor darstellt. Die Durchführung der kompetitiven Rezeptorbindung erfolgte mit Extrakt aus Schweinezellkernen gemäß der Beschreibung von Perlman et al., Biochemistry 29, 190–196 (1990), wobei der Schweineextrakt verwendet wurde, der gemäß der Beschreibung von Dame et al., PNAS 82, 7825–7829 (1985) hergestellt worden war. Diese Daten werden verwendet, um zu zeigen, dass die hier beschriebenen Verbindungen eine relativ hohe in vivo-Aktivität aufweisen und eine etwas niedrigere Aktivität als 1,25-(OH)2D3 bei der Bindung des Vitamin D-Rezeptors.
  • BEISPIEL 2
  • Die biologischen Daten über die kalzämische Aktivität der Verbindung 19-Nor-26,27-dimethyl-1α,25-(OH)2D3 sind in Tabelle 1 wiedergegeben. Bei dieser Studie wurden abgestillte Holtzmann-Ratten für drei Wochen bei einer calciumarmen Diät (0,02% Ca, 0,3% P) gehalten. Während der vierten Woche erhielten alle Tiere Dosen der geeigneten Verbindungen über die Peritonealhöhle. Alle Dosen wurden in Ethanol/Propylenglycol (5/95) suspendiert und für sieben Tage täglich verabreicht. Keine der Verbindungen erzeugte über den Dosierungszeitraum von sieben Tagen Hyperkalzämie.
  • Die Daten in Tabelle 1 zeigen, dass 19-Nor-26,27-dimethyl-1α,25-dihydroxyvitamin D3 eine biologische Aktivität beim intestinalen Calciumtransport besitzt, die ähnlich derjenigen von 1,25-(OH)2D3 ist, und dass es eine größere Knochencalcium-mobilisierende Aktivität besitzt als 1,25-(OH)2D3. Somit besitzt die 19-Nor-26,27-dimethyl-1α,25-dihydroxyvitamin D3-Verbindung ein Aktivitätsprofil ähnlich 1,25-(OH)2D3, jedoch mit bevorzugter Aktivität bei Knochen.
  • TABELLE 1 Antwort des intestinalen Calciumtransports und der Serum-Calcium-Aktivität (Knochencalcium-Mobilisierung) auf beständige Dosen des 26,27-Dimethylderivats von 19-Nor-1,25-(OH)2D3
    Figure 00130001
  • BEISPIEL 3
  • Dieser Versuch und die Daten in Tabelle 2 zeigen sehr deutlich, dass die beiden getesteten Verbindungen extrem wirksam dabei sind, die Knochenmasse von Tieren, denen die Ovarien entfernt wurden, zu erhöhen.
  • Dieser Versuch wurde mit 8 Monate alten weiblichen Ratten durchgeführt, die bei der Sprague-Dawley Company gekauft wurden. Bei 88 von 100 Ratten wurden die Eierstöcke entnommen; die anderen 12 Tiere wurden scheinoperiert. Sie wurden während des gesamten Versuchs ad libitum mit „Purina Rat Chow"-Futter 5012 und destilliertem Wasser gefüttert. Die scheinoperierten Ratten und die Ratten mit Ovarektomie konnten sich weiterentwickeln und wurden mittels DPXα der Lunar Corporation, die die Mineraldichte des ganzen Tierknochens misst, überwacht. Es benötigte 5 Monate des Abbaus, bevor ein signifikanter Unterschied der Knochenmineraldichte zwischen den Tieren mit Ovarektomie gegenüber den scheinoperierten Kontrollen gefunden werden konnte. Zu diesem Zeitpunkt ließ man die scheinoperierten Kontrollen sich wie bisher weiterentwickeln, während die Tiere mit Ovarektomie in Gruppen von 12 Tieren pro Gruppe unterteilt wurden. Sie erhielten die angegebenen Dosen für eine Zeitspanne von 7 Monaten. Die Messung der Knochendichte erfolgte nach 7 Monaten, nach 10 Monaten und nach 12 Monaten. Die Tiere wurden dann getötet, die Oberschenkelknochen wurden entnommen, um die Gesamtasche und die prozentuale Asche zu bestimmen, und es wurde Plasma entnommen, um die Serumcalcium-Konzentration zu bestimmen. Diese Ergebnisse werden angegeben als Mittelwerte ± Standardfehler der Mittelwerte für die 12 Tiere. Die Knochendichte wurde mittels dualer Photonen-Absorptiometrie bestimmt, wie dies im Handbuch des DPXα-Instruments der Lunar Corporation angegeben war. Es gibt außerdem eine Bezugsgröße für die Berechnungen, die anhand der Absorption der Photonen durch das Skelett durchgeführt wurden. Dies wird ergänzt durch die chemische Bestimmung des Aschegehalts in mg. Der prozentuale Aschegehalt wird außerdem so beschrieben, dass er das Fehlen von Osteomalazie anzeigt, so dass vielmehr nur Osteoporose behandelt wurde.
  • Die Ergebnisse in Tabelle 2 zeigen sehr deutlich, dass die Entfernung der Ovarien einen erheblichen Verlust an Knochenmineral von etwa 120 mg pro Oberschenkelknochen verursachte. Das 19-Nor-26,27-dimethyl-22,23(E)-Δ22-1,25-(OH)2D3 erbrachte den größten Anstieg des Aschegehalts des Oberschenkels, den größten Anstieg der Knochenmineraldichte und den größten Knochenmineralgehalt. Diese Tiere waren nicht hyperkalzämisch, wie dies anhand der Kontrollen mit der gleichen Ernährung bewertet wurde. Weniger dramatische Zunahmen wurden für 19-Nor-20(S)-26,27-dimethyl-22,23(E)-Δ22-1,25-(OH)2D3 gemessen. Je niedriger die Dosis, umso weniger Mineral sammelte sich in den Oberschenkelknochen an. Jedoch wurde selbst bei 400 pmol/kg 3-mal pro Woche ein großer Anstieg über das Niveau der Ovarektomie gezeigt. Es ist wichtig anzumerken, dass unter denselben Bedingungen nur geringe Zuwächse beim Knochenmineral durch 1,25-(OH)2D3 bereitgestellt wurden. Diese Ergebnisse zeigen sehr klar, dass die 19-Nor-26,27-dimethylverbindungen dem 1,25-(OH)2D3 bei der Steigerung des Knochenmineralgehalts, des Aschegehalts des Knochens und der Knochenmineraldichte überlegen sind. Bei 600 pmol/kg 3-mal pro Woche ergab das 19-Nor-26,27-dimethyl-22,23(E)-Δ22-1,25-(OH)2D3 Aschenwerte oberhalb der Werte der scheinoperierten Kontrollen, was anzeigt, dass dies nicht nur das infolge der Ovarektomie verloren gegangene Mineral wiederherstellte, sondern dieses tatsächlich über die Werte der scheinoperierten Kontrolltiere hinaus erhöhte. Diese Ergebnisse unterstützen die Verwendung dieser Verbindungen für die Behandlung der Osteoporose im Allgemeinen und der Postmenopause-Osteoporose im Besonderen.
  • TABELLE 2 Wiederherstellung des Knochens bei den Ratten mit Ovarektomie durch 19-Nor-26,27-Dimethyl-22,23(E)-Δ22-1,25-dihydroxyvitamin D3 und dessen 20S-Isomer
    Figure 00150001
  • Die obigen 19-Nor-Verbindungen zeigen somit das erwünschte und hochgradig vorteilhafte Muster biologischer Aktivität. Diese Verbindungen sind charakterisiert durch eine relativ hohe intestinale Calciumtransportaktivität, jedoch weniger als bei 1α,25-Dihydroxyvitamin D3, während sie außerdem eine viel höhere Aktivität der Knochencalciummobilisierung zeigen. Somit sind diese Verbindungen hochgradig spezifisch in ihrer kalzämischen Aktivität. Ihre bevorzugte Aktivität bei der Mobilisierung von Calcium aus dem Knochen und ihre intestinale Calciumtransportaktivität erlauben die in vivo-Applikation dieser Verbindungen für die Behandlung metabolischer Knochenerkrankungen, wo der Verlust von Knochensubstanz ein Hauptproblem ist. Aufgrund ihrer bevorzugten kalzämischen Aktivität bei Knochen wären diese Verbindungen bevorzugte therapeutische Mittel für die Behandlung von Erkrankungen, wo die Bildung von Knochen erwünscht ist, wie etwa Osteoporose, insbesondere Osteoporose mit niedrigem Knochenumsatz, Steroidinduzierte Osteoporose, Alters-Osteoporose oder Postmenopause-Osteoporose, ebenso wie Osteomalazie und renale Osteodystrophie. Wenn die Erkrankung Post-Menopause-Osteoporose ist, können diese Verbindungen während, nach oder vor dem Einsetzen der Menopause verabreicht werden. Die Behandlung kann transdermal, oral, sublingual, intranasal oder parenteral erfolgen. Die Verbindungen können in der Zusammensetzung in einer Menge von etwa 0,1 μg/gm bis etwa 50 μg/gm der Zusammensetzung vorliegen und in einer Dosierung von etwa 0,1 μg/Tag bis etwa 50 μg/Tag verabreicht werden.
  • Für Behandlungszwecke können die neuen Verbindungen dieser Erfindung, die durch die Formel I definiert sind, gemäß in der Technik bekannter konventioneller Verfahren für pharmazeutische Anwendungen formuliert werden, so etwa als Lösung in verträglichen Lösungsmitteln oder als Emulsion, Suspension oder Dispersion in geeigneten Lösungsmitteln oder Trägern, oder als Pillen, Tabletten oder Kapseln zusammen mit festen Trägern. Alle derartigen Formulierungen können auch andere pharmazeutisch akzeptable und nicht-toxische Hilfsstoffe enthalten, so etwa Stabilisatoren, Antioxidantien, Bindemittel, Farbstoffe, Emulgatoren oder Geschmacksstoffe.
  • Die Verbindungen können oral, topisch, parenteral, sublingual, intranasal oder transdermal verabreicht werden. Die Verbindungen werden vorteilhafterweise verabreicht durch Injektion oder durch intravenöse Infusion geeigneter steriler Lösungen, oder in Form von flüssigen oder festen Dosen über den Verdauungskanal, oder in Form von Cremes, Salben, Pflastern oder ähnlichen Trägern, die für transdermale Applikationen geeignet sind. Dosen von 0,1 μg bis 50 μg der Verbindungen pro Tag sind für Behandlungszwecke geeignet, so wie etwa Dosen, die gemäß der zu behandelnden Krankheit, deren Schweregrad und der Reaktion des Individuums eingestellt werden, so wie es in der Technik wohlbekannt ist. Da die Verbindungen Wirkungsspezifität zeigen, kann jede geeigneter Weise alleine verabreicht werden, oder zusammen mit abgestuften Dosen einer anderen aktiven Vitamin D-Verbindung – z.B. 1α-Hydroxyvitamin D2 oder D3 oder 1α,25-Dihydroxyvitamin D3 – in Situationen, bei denen unterschiedliche Ausmaße der Knochenmineralmobilisierung und der Stimulierung des Calciumtransports als vorteilhaft ermittelt werden.
  • Die Verbindungen können formuliert werden als Cremes, Lotionen, Salben, topische Pflaster, Pillen, Kapseln oder Tabletten, oder in flüssiger Form als Lösungen, Emulsionen, Dispersionen oder Suspensionen in pharmazeutisch verträglichen und akzeptablen Lösungsmitteln oder Ölen, und solche Präparationen können zusätzlich andere pharmazeutisch verträgliche oder nutzbringende Bestandteile enthalten, wie etwa Stabilisatoren, Antioxidantien, Emulgatoren, Farbstoffe, Bindemittel oder Geschmacksstoffe.
  • Die Verbindungen werden vorteilhafterweise in Mengen verabreicht, die hinreichend sind, um die Differenzierung von Promyelozyten zu normalen Makrophagen zu bewirken. Dosierungen wie die oben beschriebenen sind geeignet, wobei es sich versteht, dass die verabreichten Mengen gemäß dem Schweregrad der Erkrankung und dem Zustand und der Reaktion des Individuums anzupassen sind, so wie es in der Technik wohlbekannt ist.
  • Die Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen einen Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger hierfür und optional mit anderen therapeutischen Inhaltsstoffen. Der Träger muss „akzeptabel" in dem Sinne sein, dass er mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und für den Empfänger nicht schädlich ist.
  • Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die geeignet für die orale Applikation sind, können in Form diskreter Einheiten als Kapseln, Tüten, Tabletten oder Lutschtabletten vorliegen, die jeweils eine festgelegte Menge des Wirkstoffs enthalten; in Form eines Pulvers oder Granulats; in Form einer Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder Wasser-in-Öl-Emulsion.
  • Formulierungen für die rektale Verabreichung können in Form von Zäpfchen vorliegen, die den Wirkstoff und Träger, wie etwa Kakaobutter, enthalten, oder in Form eines Einlaufs bzw. Klistiers.
  • Formulierungen, die für die parenterale Applikation geeignet sind, umfassen konventionell eine sterile wässrige oder ölige Präparation des Wirkstoffs, die bevorzugt gegenüber dem Blut des Empfängers isotonisch ist.
  • Formulierungen, die für die topische Applikation geeignet sind, beinhalten flüssige oder halbflüssige Präparationen, wie etwa Einreibemittel, Lotionen, Applikationen, Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsionen, wie etwa Cremes, Salben oder Pasten; oder Lösungen oder Suspensionen, wie etwa Tropfen; oder als Sprays.
  • Die Formulierungen können konventionell in Dosierungseinheitsform realisiert werden und können durch sämtliche, in der Technik der Pharmazie wohlbekannte Verfahren hergestellt werden. Mit dem Begriff „Dosierungseinheit" ist eine als Einheit vorliegende, d.h. einzelne Dosis gemeint, die einem Patienten als physikalisch und chemisch stabile Einheitsdosis verabreicht werden kann, die entweder nur den Wirkstoff als solchen oder ein Gemisch des Wirkstoffs mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern umfasst.

Claims (11)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel
    Figure 00190001
    wo X1 und X2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe sind, und wo R
    Figure 00190002
    ist, wo das stereochemische Zentrum an Kohlenstoff 20 die R- oder S-Konfiguration besitzt, und wo Z Y, -OY, -CH2OY, -C≡CY oder -CH=CHY ist, wo die Doppelbindung die cis- oder trans-Geometrie besitzt, und wo Y eine Gruppe der Struktur
    Figure 00200001
    ist, wo m und n unabhängig ganze Zahlen von 0 bis 5 sind, wo R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff, Deuterium, Deuteroalkyl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Fluor, Trifluormethyl oder C1-5-Alkyl, das geradkettig oder verzweigt sein kann, und optional einen Hydroxy-Substituenten oder geschützten Hydroxy-Substituenten tragen kann, sind, und wo R3 und R4 jeweils unabhängig C2-5-Alkyl, das geradkettig oder verzweigt sein kann, und optional einen Hydroxy-Substituenten oder geschützten Hydroxy-Substituenten tragen kann, sind, und wo R1 und R2, zusammen genommen, eine Oxo-Gruppe, oder eine Alkyliden-Gruppe, =CR2R3, oder die Gruppe -(CH2)p darstellen, wo p eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, und wo R3 und R4, zusammen genommen, die Gruppe -(CH2)q- darstellen, wo q eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist, und wo R5 Wasserstoff, Hydroxy, geschütztes Hydroxy oder C1-5-Alkyl darstellt, und wobei jede der CH-Gruppen an den Positionen 20, 22 oder 23 in der Seitenkette durch ein Stickstoffatom ersetzt werden kann, und wo jede der Gruppen -CH(CH3)-, -CH2-, oder -CH(R2)- an den Positionen 20, 22, bzw. 23 durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt werden kann, für die Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung einer metabolischen Knochenerkrankung, bei der es gewünscht ist, die Knochenmasse zu erhalten oder zu erhöhen, ausgewählt aus Osteoporose im Greisenalter, Postmenopause-Osteoporose, Steroid-induzierter Osteoporose, Osteoporose bei niedrigem Knochenumsatz, Osteomalazie und renaler Osteodystrophie.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 26,27-Dimethyl-19-nor-1α,25-dihydroxyvitamin D3 ist.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Erkrankung Postmenopause-Osteoporose ist und die Verbindung bei Frauen während oder nach der Menopause zu verabreichen ist.
  4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Erkrankung Postmenopause-Osteoporose ist und die Verbindung bei Frauen vor dem Einsetzen der Menopause zu verabreichen ist.
  5. Verwendung nach einem der vorigen Ansprüche, wobei die Verbindung in einer Formulierung mit langsamer Freisetzung zu verabreichen ist.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Verbindung täglich in aufgeteilten Dosen zu verabreichen ist.
  7. Verwendung nach einem der vorigen Ansprüche, wobei die Verbindung oral, parenteral oder transdermal zu verabreichen ist.
  8. Verwendung nach einem der vorigen Ansprüche, wobei die Verbindung in einer Dosierung von 0,1 μg bis 50 μg pro Tag zu verabreichen ist.
  9. 19-Nor-26,27-dimethyl-1α,25-dihydroxyvitamin D3.
  10. 19-Nor-26,27-dimethyl-1α,25-dihydroxy-22,23(E)-dehydrovitamin D3.
  11. 19-Nor-20(S)-26,27-dimethyl-1α,25-dihydroxy-22,23(E)-dehydrovitamin D3.
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