ES2249013T3 - Compuestos de 19-nor-vitamina d3 con actividad calcemica. - Google Patents
Compuestos de 19-nor-vitamina d3 con actividad calcemica.Info
- Publication number
- ES2249013T3 ES2249013T3 ES99928692T ES99928692T ES2249013T3 ES 2249013 T3 ES2249013 T3 ES 2249013T3 ES 99928692 T ES99928692 T ES 99928692T ES 99928692 T ES99928692 T ES 99928692T ES 2249013 T3 ES2249013 T3 ES 2249013T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- hydroxy
- compound
- group
- compounds
- dimethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
- A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
El uso de un compuesto de fórmula: en la que X1 y X2, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno o un grupo protector de hidroxi, en la que R es en la que el centro estereoquímico en el carbono 20 tiene la configuración R ó S, en la que Z es Y, -OY, -CH2OY, -CCY ó -CH=CHY, en el que el doble enlace tiene la geometría cis o trans, y en los que Y es un radical de la estructura en la que m y n, independientemente, son números enteros de 0 a 5, en la que cada grupo R1 y R2, independientemente, es hidrógeno, deuterio, deuteroalquilo, hidroxi, hidroxi protegido, fluoro, trifluorometilo, o alquilo de C1-5, el cual puede ser de cadena lineal o ramificado, y, opcionalmente, llevan un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y en la que cada grupo R3 y R4, independientemente, es alquilo de C2-5, que puede ser de cadena lineal o ramificado y opcionalmente, llevan un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y en la que R1 y R2, tomados juntos, representan un grupo oxo, un grupo alquilideno, =CR2R3, o el grupo -(CH2)p-, en el que p es un número entero de 2 a 5, y en la que R3 y R4, tomados juntos, representan el grupo -(CH2)q-, en el que q es un número entero de 2 a 5, y en la que R5 representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido, alquilo de C1-5 y en la que cualquiera de los grupos CH en las posiciones 20, 22, ó 23 en la cadena lateral puede estar reemplazado por un átomo de nitrógeno, y en la que cualquiera de los grupos -CH(CH3)-, -(CH2)-, ó -(CH(R2)- en las posiciones 20, 22 y 23, respectivamente, puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o de azufre, en la fabricación de un medicamento para usar en el tratamiento de una enfermedad ósea metabólica en el que se desea mantener o aumentar la masa ósea, seleccionada de osteoporosis senil, osteoporosis posmenopáusica, osteoporosis inducida por esteroides, osteoporosis con baja remodelación ósea, osteomalacia y osteodistrofia renal.
Description
Compuestos de
19-nor-vitamina D_{3} con
actividad calcémica.
Esta invención se refiere a compuestos de
vitamina D_{3} biológicamente activos. Más específicamente, la
invención se refiere a
19-nor-análogos de compuestos de
vitamina D_{3} 1\alpha-hidroxilados que tienen
actividad calcémica.
Los metabolitos
1\alpha-hidroxilados de vitamina
D- -fundamentalmente
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} y
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{2} - -
son conocidos como reguladores altamente potentes de la homeostasis
del calcio en animales y seres humanos, y se ha establecido también
su actividad en diferenciación celular. V. Ostrem et al,
Proc. Natl. Acad. Sci, EE.UU. (1987), 84 2610. Como
consecuencia, se han preparado y ensayado muchos análogos
estructurales de estos metabolitos, tales como compuestos con
diferentes estructuras de cadenas laterales, diferentes modelos de
hidroxilación, o diferente estequiometría. Ejemplos importantes de
dichos análogos son 1\alpha-hidroxivitamina
D_{3}, 1\alpha-hidroxivita-mina
D_{2}, diversos derivados fluorados de cadenas laterales de
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}, y análogos
homologados de cadena lateral. Varios de estos compuestos conocidos
presentan una actividad muy potente in vivo o in
vitro, y se ha encontrado que algunos de estos compuestos
presentan una interesante separación de actividades en
diferenciación celular y regulación del calcio. Esta diferencia en
actividad proporciona a estos compuestos unos perfiles de actividad
terapéutica ventajosos y, de este modo, un gran número de estos
compuestos están en uso, o han sido propuestos para su uso, en el
tratamiento de diversas enfermedades tales como osteodistrofia
renal, raquitismo resistente a la vitamina D, osteoporosis,
soriasis, y ciertas enfermedades malignas.
Recientemente, se ha descubierto un nuevo tipo de
análogos de vitamina D, es decir, los denominados compuestos de
19-nor-vitamina D. Los compuestos de
19- nor-vitamina D son análogos de vitamina D en los
que el grupo metileno exocíclico del anillo A (carbono 19) típico
de todos los compuestos de vitamina D ha sido eliminado y
reemplazado por dos átomos de hidrógeno. Específicamente, se
manifiesta que estos compuestos presentan un perfil de actividad
selectiva con una alta capacidad para inducir diferenciación
celular, y una actividad mínima de calcificación ósea. Véase la
Patente de EE.UU. 5.587.497. Dicho perfil de actividad diferencial
hace que estos compuestos sean útiles para el tratamiento de
enfermedades malignas, o para el tratamiento de diversos trastornos
de la piel tales como soriasis. Se han descrito diversos métodos de
síntesis de estos análogos de
19-nor-vitamina D (Perlman et
al, Tetrahedron Letters 31, 1823 (1990); Perlman et
al Tetrahedron Letters 32, 7663 (1991); y la Patente de
EE.UU. 5.086.191 de DeLuca et al).
En un continuo esfuerzo por investigar el nuevo
tipo de 19-nor-compuestos de
análogos de vitamina D farmacológicamente importantes, se ha
sintetizado en la actualidad los análogos
19-nor-26,27-dihomo-1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3}
y
19-nor-26,27-dihomo-22,23(E)-1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3}
de
19-nor-1\alpha,25-hidroxivita-mina
D_{3}. Los dos análogos 26,27-homologados
mostraban una actividad calcémica in vivo relativamente alta,
es decir, actividad de transporte de calcio y actividad de
movilización del calcio óseo. Ambos análogos inducían
diferenciación de células HL-60. Estos dos análogos
así como otros 19-nor compuestos 26 y/o 27
homologados descritos más adelante resultan, de este modo,
prometedores en el tratamiento de osteoporosis.
En los dibujos:
la Figura 1 es una gráfica del porcentaje de
diferenciación de células HL-60 frente a la
concentración de 1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3} comparado con
19-nor-26,27-dimetil-22,23(E)-1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3};
y
La Figura 2 es una gráfica de la capacidad de
unión competitiva frente a laconcentración para los dos mismos
compuestos que en la Figura 1.
Los análogos de
19-nor-Vitamina D_{3} 26 y/o
27-homologada que son útiles para el tratamiento de
osteoporosis se representan por la siguiente fórmula general:
en la que X_{1} y X_{2}, que
pueden ser iguales o diferentes, se selecciona cada uno de
hidrógeno y un grupo protector de hidroxi y R
es
en el que el centro estereoquímico
(correspondiente a C-20 en la numeración del
esteroide) puede tener la configuración R ó S ( es decir, o bien la
configuración natural de aproximadamente carbono 20 o la
configuración 20-epi), y en el que Z se selecciona
de Y, -OY, -CH_{2}OY, -C\equivCY y -CH=CHY en el que el doble
enlace puede tener geometría cis o trans, y en el que Y se
selecciona del un radical de la
estructura:
en la que m y n,
independientemente, representan los números enteros de 0 a 5, en la
que cada grupo R^{1} y R^{2}, independientemente, se seleccionan
de hidrógeno, deuterio, deuteroalquilo, hidroxi, hidroxi protegido,
fluoro, trifluorometilo, y alquilo de C_{1-5}, el
cual puede ser de cadena lineal o ramificado, y opcionalmente,
llevan un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y en el que
cada uno de los grupos R^{3} y R^{4}, independientemente se
seleccionan de alquilo de C_{2-5}, el cual puede
ser de cadena lineal o ramificado, y opcionalmente, llevan un
sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, en el que R^{1} y
R^{2}, tomados juntos, representan un grupo oxo, un grupo
alquilideno, =CR^{2}R^{3}, o el grupo -(CH_{2})_{p},
en el que p es un número entero de 2 a 5, y en el que R^{3} y
R^{4}, tomados juntos, representan el grupo
-(CH_{2})_{q}-, en el que q es un número entero de 2 a
5, y en el que R^{5} representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi
protegido, alquilo de C_{1-5} y en el que
cualquiera de los grupos CH en las posiciones 20, 22, ó 23 en la
cadena lateral pueden estar reemplazados por un átomo de nitrógeno,
o en el que cualquiera de los grupos -CH(CH_{3})-,
-(CH_{2})-, ó -(CH(R^{2})- en las posiciones 20, 22 y 23,
respectivamente, pueden estar reemplazados por un átomo de oxígeno
o de
azufre.
Importantes ejemplos específicos de cadenas
laterales son las estructuras representadas por las fórmulas (a),
(b), (c), (d) y (e) siguientes en las que R^{3} y R^{4} son
como se definieron anteriormente.
Estos compuestos de
19-nor-vitamina D se caracterizan
por la homologación en las posiciones 26 y 27 ya que R^{3} y
R^{4} se definen cada uno como un alquilo de
C_{2-5}. Se ha de destacar que, con respecto a
todos los compuestos homologados, si el compuesto está homologado
en las posiciones 26 y/o 27, la fórmula estructural anteriormente
expuesta comprende compuestos 25-hidroxilados,
compuestos 1\alpha-hidroxilados, así como
compuestos
1\alpha-25-dihidroxilados.
Cadenas laterales específicas y preferidas son
las siguientes estructuras (f), (g), (h), (i), (j) y (k).
Según se usa en la descripción y en las
reivindicaciones, por el término "un grupo protector de
hidroxi" se entiende cualquier grupo comúnmente usado para la
protección temporal de funciones hidroxi, tales como, por ejemplo,
grupos alcoxicarbonilo, acilo, alquilsililo o alquilarilsililo (en
adelante denominados para simplificar grupos "sililo"), y
grupos alcoxialquilos. Grupos protectores alcoxicarbonilo son
grupos alquilo-O-CO- tales como
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo o
aliloxicarbonil. El término "acilo" significa un grupo
alcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, en todas sus formas isómeras,
o un grupo carboxialcanoilo de 1 a 6 átomos de carbono, tales como
un grupo oxalilo, malonilo, succinilo, glutarilo, o un grupo acilo
aromático tal como benzoilo, o un grupo benzoilo halo, nitro o
alquil-sustituido. El término "alquilo" según
se usa en la descripción o en las reivindicaciones, designa un
radical alquilo de cadena lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de
carbono, en todas sus formas isómeras, tales como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, etc. Los grupos
protectores alcoxialquilo son grupos tales como metoximetilo,
etoximetilo, metoxietoximetilo, o tetrahidrofuranilo, y
tetrahidropiranilo. Grupos silil-protectores son
trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo,
dibutilmetilsililo, difenilmetilsililo, fenildimetilsililo,
difenil-t-butilsililo y radicales
sililo alquilados análogos. El término "arilo" especifica un
grupo fenilo o un grupo fenilo alquil-, nitro o
halo-sustituido.
Un grupo "hidroxi protegido" es un grupo
hidroxi derivatizado o protegido por cualquiera de los grupos
anteriores comúnmente usados para la protección temporal o
permanente de funciones hidroxi, por ejemplo, los grupos sililo,
alcoxialquilo, acilo, o alcoxicarbonilo, como se definió
anteriormente. Los términos "hidroxialquilo",
"deuteroalquilo", y "fluoroalquilo", se refieren a un
radical alquilo sustituido por uno o más grupos hidroxi, deuterio o
fluoro respectivamente.
Se ha de destacar en esta descripción que el
término "26-homo" ó
"27-homo" se refiere a la adición de un grupo
metileno y el término "26-dihomo" ó
"27-dihomo" se refiere a la adición de dos
grupos metileno en las posiciones 26 y 27 en las cadenas laterales.
Asimismo, el término "trihomo" se refiere a la adición de tres
grupos metileno. También, el término
"26,27-dimetilo" se refiere a la adición de un
grupo metilo en las posiciones 26 y 27 de los carbonos de manera
que, por ejemplo, R^{3} y R^{4} son grupos etilo. De igual modo,
el término "26,27-dietilo" se refiere a la
adición de un grupo etilo en las posiciones 26 y 27 de manera que
R^{3} y R^{4} son grupos propilo.
En la siguiente lista de compuestos, si el grupo
metilo unido al carbono de posición 20 está en su configuración epi
o artificial, el término "20(S)" ó
"20-epi" ha de estar incluido en cada uno de
los siguientes compuestos nombrados. También, si la cadena lateral
contiene un átomo de oxígeno sustituido en cualquiera de las
posiciones 20, 22 ó 23, el término "20-oxa",
"22-oxa" ó "23-oxa",
respectivamente, ha de añadirse al compuesto nombrado. Los
compuestos nombrados podrían ser también del tipo vitamina D_{2}
si se desea.
Ejemplos específicos y preferidos de los
compuestos 19-nor-26 y/o 27
homologados de estructura I cuando la cadena lateral está insaturada
son:
19-nor-26,27-dimetil-1,25-dihidroxi-22,23-deshidro-vitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dietil-1,25-dihidroxi-22,23-deshidro-vitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dipropoil-1,25-dihidroxi-22,23-deshidro-vitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dimetil-24-homo-1,25-dihidroxi-22,23-deshidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dimetil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22,23-deshidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dimetil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22,23-deshidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dietil-24-homo-1,25-dihidroxi-22,23-deshidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dietil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22,23-deshidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27,dietil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22,23-deshidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27,dipropoil-24-homo-1,25-dihidroxi-22,23-deshidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dipropil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22,23-deshidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dipropil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22,23-deshidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dimetilen-1,25-dihidroxi-22,23-deshidrovitamina
D_{3}; y
19-nor-26,27-dimetilen-24-epi-1,25-dihidroxi-22,23-deshidrovitamina
D_{3};
Con respecto a los compuestos insaturados
anteriores, se ha de destacar que el doble enlace situado entre los
átomos de carbono 22 y 23 en la cadena lateral pueden estar o bien
en la configuración (E) ó (Z). Por lo tanto, dependiendo de la
configuración, el término "22,23(E)" ó
"22,23(Z)" ha de estar incluido en cada uno de los
compuestos nombrados anteriormente. También, es común designar el
doble enlace situado entre los átomos de carbono 22 y 23 con la
denominación "\Delta^{22}". De este modo, por ejemplo, el
primer compuesto nombrado anteriormente podría escribirse también
como
19-nor-26,27-dimetil-22,23(E)-\Delta^{22}-1,25-(OH)_{2}D_{3}
en el que el doble enlace está en la configuración (E).
Similarmente, si el grupo metilo unido al carbono de la posición 20
está en la configuración artificial, este compuesto podría
escribirse como
19-nor-20(S)-26,27-dimetil-22,23(E)-\Delta^{22}-1,25-(OH)_{2}D_{3}.
Ejemplos específicos y preferidos de los
19-nor-compuestos 26 y/o 27
homologados de estructura I, cuando la cadena lateral está saturada
son:
19-nor-26,27-dimetil-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dietil-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dipropil-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dimetil-24-homo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dimetil-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dimetil-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dietil-24-homo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dietil-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dietil-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dipropil-24-homo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dipropil-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dipropil-24-trihomo-1,25-dihidroxivitami-na
D_{3};
19-nor-26,27-dimetilen-1,25-dihidroxivitamina
D_{3}; y
19-nor-26,27-dimetilen-24-epi-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
La preparación de compuestos de
19-nor-vitamina D que tienen la
estructura mostrada anteriormente se puede realizar mediante
cualquiera de varios métodos generales comunes diferentes que
utilizan materiales de partida conocidos. En las Patentes de EE.UU.
5.587.497; 5.281.731; 5.086.191; 4.851.401 y 4.847.012, se ilustran
y describen métodos adecuados, y las descripciones de dichas
patentes se incorporan específicamente en esta memoria como
referencia.
Se describen también métodos de síntesis de estos
análogos de 19-nor-vitamina D en
Tetrahedron Letters 31, 1823 (1990) de Perlman et al; y en
Tetrahedron Letters 32, 7663 (1991) de Perlamn et al.
Se conoce también cierto número de
oxa-análogos de vitamina D_{3} y su síntesis. Por
ejemplo, se describen
20-oxa-análogos en Chem. Pharm.
Bull., 34, 2286 (1986) de N. Kubodera et al, y en FEBS Lett,
222, 58, 1987 de Abe et al. Se describen diversos
22-oxa-análogos en Chem. Pharm.
Bull., 34, 4410 (1986) de Murayama et al, en FEBS Lett.,
226, 58 (1987) de Abe et al., en la Solicitud Internacional
PCT Nº WO 90/09991 y en la Solicitud de Patente Europea, número de
publicación 184.112 y se describe un
23-oxa-análogo en la Solicitud de
Patente Europea, número de publicación 78704, así como en la Patente
de EE.UU. 4.772.433.
Los compuestos de esta invención presentan un
modelo inesperado de actividad biológica. La
19-nor-26,27-dimetil-1\alpha,25-dihidroxi-22,23(E)-deshidrovitamina
D_{3} presentaba una alta actividad de unión al receptor de
vitamina D intestinal porcino, y alta capacidad para promover la
diferenciación de células malignas. Estas dos actividades eran
esencialmente equivalentes a las de la hormona natural
1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3} (véanse las Figuras 1 y 2).
Además, el análogo
19-nor-26,27-dimetil-1,25-(OH)_{2}D_{3}
mostraba un perfil de actividad calcémica selectivo, combinando una
alta capacidad para inducir el transporte intestinal de calcio con
una actividad de movilización ósea muy alta. Lo anterior se ilustra
por los resultados de ensayos biológicos obtenidos para los
compuestos de 19-nor-vitamina
D_{3} ensayados, los cuales se resumen en las Figuras 1 y 2, y en
la Tabla 1.
Ejemplo de referencia
1
La Figura 1 muestra una comparación de la
actividad del metabolito activo conocido
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} y el análogo
de
19-nor-26,27-dimetil-22,23(E)-deshidrovitamina
D_{3} para inducir la diferenciación de células de leucemia
(células HL-60) de seres humanos en cultivo a
células normales (monocitos). Se ensayó la actividad de
diferenciación mediante un ensayo de diferenciación estándar,
abreviado en la Figura 1 como NBT (reducción de nitroazul
tetrazolio). El ensayo se realizó según procedimientos conocidos,
como lo dados, por ejemplo, por la Patente de EE.UU. Nº 4.717.721
de DeLuca et al y J. Biol. Chem. 262, 14164, 1987 de
Ostrem et al. Para el ensayo, la actividad de diferenciación
de los compuestos de ensayo se expresa en términos del porcentaje
de células HL-60 que se han sido diferenciadas a
células normales en respuesta a una concentración dada del compuesto
de ensayo.
Los resultados resumidos en la Figura 1 muestran
claramente que el análogo de
19-nor-26,27-dimetil-22,23(E)-deshidrovitamina
D_{3} es tan potente como la
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} en promover
la diferenciación de células de leucemia. De este modo, en el
ensayo NBT cerca del 90% de las células son inducidas a
diferenciación por la 1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} a una concentración de 1 x 10^{-7} molar, y se consigue
el mismo grado de diferenciación mediante el
19-nor-análogo.
La Figura 2 muestra una comparación de los dos
mismos compuestos que en la Figura 1, ilustrando su actividad
relativa con respecto a la unión competitiva al receptor de
vitamina D. La unión competitiva al receptor se realizó con
extracto nuclear porcino como se describe en Biochemistry 29,
190-196 (1990) usando el extracto porcino preparado
como se describe en PNAS 82, 7825-7829
(1985) de Dame et al. Estos datos se usan para demostrar que
los compuestos descritos en esta memoria tienen una actividad in
vivo relativamente alta, y tienen una actividad algo menor que
el compuesto 1,25-(OH)_{2}D_{3} para unirse al receptor
de vitamina D.
Los datos biológicos respecto a la actividad
calcémica del compuesto
19-nor-26,27-dimetil-1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3}
se muestran en la Tabla 1. En este estudio se mantuvieron ratas
Holtzmann recién destetadas con una dieta baja en Ca (0,02% de Ca,
0,3% de P) durante tres semanas. Durante la cuarta semana se les
administraron a todos los animales dosis de los compuestos
apropiados por vía de la cavidad peritoneal. Todas estas dosis
estaban suspendidas en etanol/propilenglicol (5/95) y se
administraron diariamente durante siete días. Ninguno de los
compuestos produjeron hipercalcemia durante el período de
dosificación de siete días.
Los datos de la Tabla 1 ilustran que la
19-nor-26,27-dimetil-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} tiene una actividad biológica en el transporte intestinal
de calcio similar a la de 1,25-(OH)_{2}D_{3} y presenta
una actividad de movilización del calcio óseo mayor que la de
1,25-(OH)_{3}D_{3}. De este modo, el compuesto
19-nor-26,27-dimetil-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} tiene un perfil de actividad similar al de
1,25-(OH)_{2}D_{3} pero tiene una actividad preferencial
sobre huesos.
| Grupo | Dosis | Transporte intestinal | Calcio en suero |
| (pmol/día/7 días) | de calcio (S/M) | (mg/100 ml) | |
| Deficiente en vitamina D | Vehículo | 4,5 \pm 0,09 | 4,5 \pm 0,1 |
| Tratado con 1,25-(OH)_{2}D_{3} | 0,1 | 10,0 \pm 0,98 | 6,0 \pm 0,13 |
| 19-nor-26, 27- | 0,1 | 8,3 \pm 0,85 | 8,0 \pm 0,23 |
| dimetil-1,25- | 1,0 | 9,1 \pm 1,1 | 8,9 \pm 0,21 |
| (OH)_{2}D_{3} | 10,0 | 9,3 \pm 0,33 | 10,0 \pm 0,42 |
\vskip1.000000\baselineskip
Este experimento y los datos presentados en la
Tabla 2 muestran muy claramente que los dos compuestos ensayados son
extremadamente efectivos en aumentar la masa ósea de animales a los
que se les ha extirpado los ovarios.
Este experimento se realizó con ratas hembras de
8 meses de edad adquiridas de Sprague-Dawley
Company. A 88 de las 100 ratas se le extirparon los ovarios; a las
otras 12 se les realizó una operación simulada. Las ratas se
alimentaron con la dieta 5012 de Purina Rat Chow ad libitum y agua
destilada durante todo el experimento. Las ratas operadas
ficticiamente y con los ovarios extirpados se dejaron proseguir con
monitorización mediante el DPX\alpha de Lunar Corporation que
mide la densidad mineral ósea de todo el animal. Transcurrieron
cinco meses antes de se pudiera encontrar una diferencia
significativa en la densidad mineral ósea de los testigos con los
ovarios extirpados frente a los testigos sometidos a una operación
simulada. En este momento, los testigos sometidos a una operación
simulada se dejaron continuar como antes, mientas que los animales
con los ovarios extirpados se dividieron en grupos de 12 animales
por grupo. A éstos se les administraron las dosis indicadas durante
un periodo de 7 meses. Se midieron las densidades óseas a los 7
meses, 10 meses y 12 meses. Los animales se sacrificaron en este
momento, y se retiraron los fémures para determinar el porcentaje de
cenizas y las cenizas totales, y se extrajo plasma para determinar
la concentración de calcio en suero. Los resultados se proporcionan
como el valor medio \pm el error estándar de los valores medios
para 12 animales. Se determinó la densidad ósea mediante
absortiometría fotónica dual según se indica en el manual para el
instrumento DPX\alpha de Lunar Corporation. Existe también una
referencia a los cálculos que se hacen a partir de la absorción de
fotones por el esqueleto. Esto se complementa con la determinación
química del contenido de cenizas en mg. Se presenta también el
porcentaje de cenizas para indicar que no se estaba tratando
osteomalacia sino más bien se estaba tratando sólo osteoporosis.
Los resultados de la Tabla 2 muestran muy
claramente que la extirpación de ovarios causaba una importante
pérdida de mineralización ósea de aproximadamente 120 mg por fémur.
El compuesto
19-nor-26,27-dimetil-22,23(E)-\Delta^{22}-1,25-(OH)_{2}D_{3}
proporciona el mayor aumento en el contenido de cenizas del fémur,
el mayor aumento en la densidad mineral ósea y el mayor contenido
mineral en huesos. Estos animales no estaban hipercalcémicos como
se determinó por los testigos sometidos a la misma dieta. Se
registraron aumentos menos drásticos con el
19-nor-26,27-dimetil-22,23(E)-\Delta^{22}-1,25-(OH)_{2}D_{3}.
Cuanto más baja es la dosis, menor es la acumulación mineral en los
fémures. Sin embargo, incluso a dosis de 400 pmol/kg 3 veces a la
semana, se demostró que había un aumento grande a pesar de la
extirpación de ovarios. Es importante destacar que el
1,25-(OH)_{2}D_{3} proporcionaba sólo pequeños aumentos
de mineralización ósea en las mismas condiciones. Estos resultados
ilustran muy claramente que los compuestos de
19-nor-26,27-dimetilo
tienen una mayor capacidad que 1,25-(OH)_{2}D_{3} para
aumentar el contenido mineral en huesos, el contenido de cenizas de
huesos, y la densidad mineral ósea. A una dosis de 600 pmol/kg 3
veces a la semana, el
19-nor-26,27-dimetil-22,23(E)-\Delta^{22}-1,25-(OH)_{2}D_{3}
proporcionaba valores de cenizas en exceso de testigos sometidos a
una operación simulada, lo que ilustra que no sólo se recuperan los
minerales que han sido perdidos debido a la extirpación de ovarios,
sino que aumentaban realmente por encima de los valores de los
testigos sometidos a una operación simulada. Estos resultados
sostienen el uso de estos compuestos para el tratamiento de
osteoporosis en general y de osteoporosis posmenopáusica en
particular.
| Grupo | dosis | densidad | contenido | cenizas | calcio | |
| mineral | mineral | en huesos | en suero | |||
| ósea | en huesos | mg/fémur % | (mg/100 ml) | |||
| (g/cm^{2}) | (gramos) | |||||
| extracción | ||||||
| de ovarios | 0 | 0,297\pm0,004 | 8,875\pm0,488 | 396\pm17 | 56\pm0,1 | 11,0\pm0,21 |
| Simulación | 0 | 0,329\pm0,002 | 11,814\pm0,417 | 514\pm18 | 60\pm0,6 | 10,9\pm0,4 |
| 19-nor-26,27- | 600 pmol/kg | |||||
| dimetil-22,23 | 2X semana | 0,346\pm0,005 | 13,548\pm0,384 | 569\pm8,8 | 62\pm0,3 | 11,7\pm0,3 |
| (E)-\Delta^{22},1,25- | ||||||
| (OH)_{2}D_{3} | ||||||
| 400 pmol/kg | ||||||
| 2X semana | 0,322\pm0,019 | 10,837\pm0,643 | 458\pm24 | 60\pm0,6 | 11,2\pm0,18 | |
| 19-nor-20(S)- | 600 pmol/kg | |||||
| 26,27-dimetil- | 3X semana | 0,326\pm0,007 | 11,456\pm0,724 | 476\pm34 | 60\pm0,8 | 11,9\pm0,1 |
| 22,23(E)- \Delta^{22}- | ||||||
| 1,25- (OH)_{2}D_{3} | ||||||
| 400 pmol/kg | ||||||
| 3X semana | 0,322\pm0,004 | 10,655\pm0,306 | 451\pm12 | 60\pm0,24 | 12,0\pm0,2 | |
| 1,25-(OH)_{2}D_{3} | 400 pmol/kg | |||||
| 3X semana | 0,304\pm0,003 | 10,211\pm0,5 | 432\pm17 | 56\pm1,00 | 10,3\pm0,13 | |
| 200 pmol/kg | ||||||
| 3X semana | 0,306\pm0,003 | 10,09\pm0,58 | 422\pm18 | 58\pm0,6 | 10,2\pm0,16 |
Los
19-nor-compuestos anteriores
presentan, de este modo, un modelo altamente ventajoso de actividad
biológica. Estos compuestos se caracterizan por una actividad de
transporte intestinal de calcio relativamente alta, pero inferior a
la de la 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3},
presentando también a su vez una actividad de movilización del
calcio óseo mucho más alta. Por lo tanto, estos compuestos son
altamente específicos con respecto a su actividad calcémica. Su
actividad preferencial para movilizar el calcio desde los huesos y
su actividad de transporte intestinal de calcio permite la
administración in vivo de estos compuestos para el
tratamiento de enfermedades óseas metabólicas, en las que la
pérdida ósea es una preocupación importante. Debido a su actividad
calcémica preferencial en huesos, estos compuestos serían agentes
terapéuticos preferidos para el tratamiento de enfermedades en las
que se desea formación ósea, tales como osteoporosis, especialmente
osteoporosis con baja remodelación ósea, osteoporosis inducida por
esteroides, osteoporosis senil u osteoporosis posmenopáusica, así
como osteomalacia y osteodistrofia renal. Cuando la enfermedad es
osteoporosis posmenopáusica, los compuestos se pueden administrar
durante, posteriormente o antes del comienzo de la menopausia. El
tratamiento puede ser transdérmico, oral sublingual, intranasal o
parenteral. Los compuestos pueden estar presentes en una
composición en una cantidad de aproximadamente 0,1 \mug/g o
aproximadamente 50 \mug/g de la composición, y se pueden
administrar en dosis de aproximadamente 0,1 \mug/día a
aproximadamente 50 \mug/día.
Para fines de tratamiento, los nuevos compuestos
de esta invención definidos por la fórmula I, se pueden formular
para aplicaciones farmacéuticas como una solución en disolventes
inocuos, o como una emulsión, suspensión o dispersión en
disolventes o excipientes adecuados, o como píldoras, comprimidos o
cápsulas, junto con excipientes sólidos, según métodos
convencionales conocidos en la técnica. Cualesquiera de dichas
formulaciones pueden contener también otros excipientes
farmacéuticamente aceptables e inocuos tales como estabilizantes,
antioxidantes, aglutinantes, agentes colorantes o emulsificantes o
agentes modificadores del sabor.
Los compuestos se pueden administrar oralmente,
tópicamente, parenteralmente, sublingualmente, intranasalmente o
transdérmicamente. Los compuestos se administran ventajosamente por
inyección o por infusión intravenosa o soluciones estériles
adecuadas, o en forma de dosis líquidas o sólidas por medio del
canal alimenticio, o en forma de cremas, ungüentos, parches o
vehículos similares adecuados para aplicaciones transdérmicas.
Dosis de 0,1\mug a 50\mug por día de los compuestos resultan
apropiadas para fines de tratamiento, ajustándose dichas dosis
según la enfermedad que se va a tratar, su gravedad y la respuesta
del paciente como es bien entendido en la técnica. Puesto que estos
compuestos presentan especificidad de actuación, cada uno se puede
administrar adecuadamente solo, o junto con dosis escalonadas de
otro compuesto activo de vitamina D- - por ejemplo,
1\alpha-hidroxivitamina D_{2} ó D_{3}, ó
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}- - en
casos en los que resulte ventajoso diferentes grados de
movilización mineral ósea y estimulación de transporte de
calcio.
Los compuestos se pueden formular como cremas,
lociones, ungüentos, parches tópicos, píldoras, cápsulas o
comprimidos, o en forma líquida como soluciones, emulsiones,
dispersiones, o suspensiones en disolventes o aceites
farmacéuticamente inocuos y aceptables, y dichas preparaciones
pueden contener además otros componentes farmacéuticamente inocuos
o beneficiosos, tales como estabilizantes, antioxidantes,
emulsificantes, agentes colorantes, aglutinantes o agentes
modificadores del sabor.
Los compuestos se administran ventajosamente en
cantidades suficientes para efectuar la diferenciación de
promielocitos a macrófagos normales. Las dosis descritas
anteriormente son adecuadas, entendiéndose que las cantidades dadas
se van a ajustar según la gravedad de la enfermedad, y el estado y
respuesta del paciente como es bien entendido en la técnica.
Las formulaciones de la presente invención
comprenden un ingrediente activo en asociación con un excipiente
farmacéuticamente aceptable y, por lo tanto, opcionalmente otros
ingredientes terapéuticos. El excipiente debe ser "aceptable"
en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de las
formulaciones y no ser destructor para su recipiente.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para administración oral pueden estar en forma de unidades
discretas tales como cápsulas, bolsitas, comprimidos o pastillas,
conteniendo cada una de ellas una cantidad predeterminada del
ingrediente activo; en forma de un polvo o de gránulos; en forma de
una solución o suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no
acuoso; o en forma de una emulsión de aceite en agua o de una
emulsión de agua en aceite.
Las formulaciones para administración rectal
pueden estar en forma de un supositorio que incorpora el ingrediente
activo y el excipiente tal como mantequilla de coco, o en forma de
un enema.
Las formulaciones adecuadas para administración
parenteral comprenden convenientemente una preparación aceitosa o
acuosa estéril del ingrediente activo, la cual es preferiblemente
isotónica la sangre del receptor.
Formulaciones adecuadas para administración
tópica incluyen preparaciones líquidas o
semi-líquidas tales como linimentos, lociones,
aplicaciones, emulsiones de aceite en agua o de agua en aceite
tales como cremas, ungüentos, o pastas; o soluciones o suspensiones
tales como gotas; o como pulverizaciones.
Las formulaciones pueden estar presentes
convenientemente en forma de unidad de dosis y se pueden preparar
mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en técnica
farmacéutica. Por el término "unidad de dosis " se entiende una
dosis unitaria, es decir, una única dosis que es capaz de ser
administrada a un paciente como una dosis unitaria física y
químicamente estable que comprende o bien el ingrediente activo
como tal o una mezcla del mismo con diluyentes o excipientes
farmacéuticos sólidos o líquidos.
Claims (11)
1. El uso de un compuesto de fórmula:
en la que X^{1} y X^{2}, que
pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno o un grupo
protector de hidroxi, en la que R
es
en la que el centro estereoquímico
en el carbono 20 tiene la configuración R ó S, en la que Z es Y,
-OY,
-CH_{2}OY,
-C\equivCY ó -CH=CHY, en el que el doble enlace
tiene la geometría cis o trans, y en los que Y es un radical de la
estructura
en la que m y n,
independientemente, son números enteros de 0 a 5, en la que cada
grupo R^{1} y R^{2}, independientemente, es hidrógeno, deuterio,
deuteroalquilo, hidroxi, hidroxi protegido, fluoro,
trifluorometilo, o alquilo de C_{1-5}, el cual
puede ser de cadena lineal o ramificado, y, opcionalmente, llevan
un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y en la que cada grupo
R^{3} y R^{4}, independientemente, es alquilo de
C_{2-5}, que puede ser de cadena lineal o
ramificado y opcionalmente, llevan un sustituyente hidroxi o
hidroxi protegido, y en la que R^{1} y R^{2}, tomados juntos,
representan un grupo oxo, un grupo alquilideno, =CR^{2}R^{3}, o
el grupo -(CH_{2})_{p}-, en el que p es un número entero
de 2 a 5, y en la que R^{3} y R^{4}, tomados juntos,
representan el grupo -(CH_{2})_{q}-, en el que q es un
número entero de 2 a 5, y en la que R^{5} representa hidrógeno,
hidroxi, hidroxi protegido, alquilo de C_{1-5} y
en la que cualquiera de los grupos CH en las posiciones 20, 22, ó 23
en la cadena lateral puede estar reemplazado por un átomo de
nitrógeno, y en la que cualquiera de los grupos
-CH(CH_{3})-, -(CH_{2})-, ó -(CH(R^{2})- en las
posiciones 20, 22 y 23, respectivamente, puede estar reemplazado
por un átomo de oxígeno o de azufre, en la fabricación de un
medicamento para usar en el tratamiento de una enfermedad ósea
metabólica en el que se desea mantener o aumentar la masa ósea,
seleccionada de osteoporosis senil, osteoporosis posmenopáusica,
osteoporosis inducida por esteroides, osteoporosis con baja
remodelación ósea, osteomalacia y osteodistrofia
renal.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que el
compuesto es
26,27-dimetil-19-nor-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3}.
3. El uso según la reivindicación 1 ó 2, en el
que la enfermedad es osteoporosis posmenopáusica y el compuesto se
ha de administrar a una mujer durante y subsiguientemente a la
menopausia.
4. El uso según la reivindicación 1 ó 2, en el
que la enfermedad es osteoporosis posmenopáusica y el compuesto se
ha de administrar a una mujer antes del comienzo de la
menopausia.
5. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto se ha de
administrar en una formulación de liberación lenta.
6. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto se ha de administrar
diariamente en dosis divididas.
7. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto se ha de
administrar oralmente, parenteralmente o transdérmicamente.
8. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto se ha de
administrar en una dosis de 0,1 \mug a 50 \mug por día.
9.
19-nor-26,27-dimetil-1\alpha,25-hidroxivitamina
D_{3}.
10.
19-nor-26,27-dimetil-1\alpha,25-dihidroxi-22,23(E)-deshidrovitamina
D_{3}.
11.
19-nor-20(S)-26,27-dimetil-1\alpha,25-dihidroxi-22,23(E)-deshidrovitamina
D_{3}.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/135,947 US5962707A (en) | 1998-08-18 | 1998-08-18 | 19-nor-vitamin D3 compounds with calcemic activity |
| US135947 | 1998-08-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2249013T3 true ES2249013T3 (es) | 2006-03-16 |
Family
ID=22470513
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99928692T Expired - Lifetime ES2249013T3 (es) | 1998-08-18 | 1999-06-16 | Compuestos de 19-nor-vitamina d3 con actividad calcemica. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5962707A (es) |
| EP (2) | EP1143949B1 (es) |
| JP (1) | JP4282234B2 (es) |
| AT (1) | ATE306255T1 (es) |
| AU (1) | AU4569599A (es) |
| DE (1) | DE69927714T2 (es) |
| ES (1) | ES2249013T3 (es) |
| WO (1) | WO2000010548A2 (es) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6392071B1 (en) | 1997-03-17 | 2002-05-21 | Wisconsin Alumni: Research Foundation | 26,27-homologated-20-EPI-2-alkylidene-19-nor-vitamin D compounds |
| US6306844B1 (en) * | 1997-03-17 | 2001-10-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Use of 2α-methyl-19-nor-20(S)-1α, 25-dihydroxyvitamin D3 to increase bone strength |
| US6316642B1 (en) | 1997-03-17 | 2001-11-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 26,27-Homologated-20-EPI-2alkyl-19-nor-vitamin D compounds |
| US20030114482A1 (en) * | 1999-12-15 | 2003-06-19 | Maurizio Pacifici | Use of retinoid receptor antagonists or agonists in the treatment of cartilage and bone pathologies |
| RU2317992C2 (ru) | 2003-02-25 | 2008-02-27 | Кей Эн Си Лэборэтериз Ко., Лтд. | Новые промежуточные соединения для синтеза производных витамина d |
| AU2005303773A1 (en) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Bioxell Spa | Combined use of vitamin D derivatives and anti-proliferative agents for treating bladder cancer |
| JP2008520689A (ja) * | 2004-11-22 | 2008-06-19 | ウィスコンシン・アルムニ・リサーチ・ファウンデーション | １９，２６，２７−トリノル−（２０Ｓ）−１α−ヒドロキシビタミンＤ３の２α−メチルおよび２β−メチル類似体およびそれらの使用 |
| WO2006093291A1 (ja) * | 2005-03-04 | 2006-09-08 | Tokyo Medical And Dental University | １９－ノルビタミンｄ誘導体 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4847012A (en) * | 1988-04-29 | 1989-07-11 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Vitamin D related compounds and processes for their preparation |
| US4851401A (en) * | 1988-07-14 | 1989-07-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Novel cyclopentano-vitamin D analogs |
| GB8904154D0 (en) * | 1989-02-23 | 1989-04-05 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| CA1333616C (en) * | 1989-03-09 | 1994-12-20 | Hector F. Deluca | 19-nor-vitamin d compounds |
| US5246925A (en) * | 1989-03-09 | 1993-09-21 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 19-nor-vitamin D compounds for use in treating hyperparathyroidism |
| ES2123505T3 (es) * | 1990-09-07 | 1999-01-16 | Wisconsin Alumni Res Found | Nuevo uso de compuestos de 19-nor-vitamina d 1alfa-hidroxilada para tratar la psoriasis. |
| AU650751B2 (en) * | 1991-05-28 | 1994-06-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Novel synthesis of 19-nor vitamin D compounds |
| US5086191A (en) * | 1991-05-28 | 1992-02-04 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Intermediates for the synthesis of 19-nor vitamin D compounds |
| KR960013798B1 (ko) * | 1992-04-24 | 1996-10-10 | 재단법인 한국전자통신연구소 | 평면 도파로형 공간 스위치 |
| RU2153491C2 (ru) * | 1993-07-09 | 2000-07-27 | Лаборатуар Терамекс С.А. | Аналоги витамина d, соединения, способы их получения и фармацевтическая композиция |
-
1998
- 1998-08-18 US US09/135,947 patent/US5962707A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-05-13 US US09/311,403 patent/US5981780A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-16 JP JP2000565870A patent/JP4282234B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-16 WO PCT/US1999/013541 patent/WO2000010548A2/en active IP Right Grant
- 1999-06-16 AT AT99928692T patent/ATE306255T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-16 EP EP99928692A patent/EP1143949B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-16 EP EP04003399A patent/EP1433780A1/en not_active Withdrawn
- 1999-06-16 AU AU45695/99A patent/AU4569599A/en not_active Abandoned
- 1999-06-16 ES ES99928692T patent/ES2249013T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-16 DE DE69927714T patent/DE69927714T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1143949B1 (en) | 2005-10-12 |
| JP2002537222A (ja) | 2002-11-05 |
| EP1143949A3 (en) | 2002-09-11 |
| EP1143949A2 (en) | 2001-10-17 |
| DE69927714D1 (de) | 2006-02-23 |
| AU4569599A (en) | 2000-03-14 |
| EP1433780A1 (en) | 2004-06-30 |
| ATE306255T1 (de) | 2005-10-15 |
| US5962707A (en) | 1999-10-05 |
| JP4282234B2 (ja) | 2009-06-17 |
| WO2000010548A3 (en) | 2001-11-29 |
| US5981780A (en) | 1999-11-09 |
| WO2000010548A2 (en) | 2000-03-02 |
| DE69927714T2 (de) | 2006-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2227215T3 (es) | 1 alfa-hidroxi.2.metilen-19-nor-homopregnacalciferol y sus aplicaciones terapeuticas. | |
| ES2274116T3 (es) | 1-alfa-hidroxi-2-metilenj-19-nor-pregnacalciferol y sus usos. | |
| ES2206893T3 (es) | Compuestos de 2-alquil-19-nor-vitamina d. | |
| AU2001273303B2 (en) | Use of 2alpha-methyl-19-nor-20(s)-1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 to increase bone strength | |
| ES2344989T3 (es) | Analogos de 17,20(e)-deshidro vitamina d y sus usos. | |
| KR100835456B1 (ko) | 비타민 ｄ 화합물의 투여량 범위를 확장시키는 방법 | |
| US20060135493A1 (en) | Use of 2-methylene-19-nor-20(S)-1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 to increase bone strength | |
| ES2249013T3 (es) | Compuestos de 19-nor-vitamina d3 con actividad calcemica. | |
| ES2312764T3 (es) | Uso de analogos de vitamina d modificados en el carbono 2 para inducir la formacion de hueso nuevo. | |
| ES2399328T3 (es) | Uso de 2-metilen-19-nor-20(S)-1a,25-dihidroxivitamina D3 para la profilaxis de enfermedades óseas | |
| ES2236742T3 (es) | Uso de compuestos de la 19-nor-vitamina d para la prevencion de la. | |
| EP1667689A1 (en) | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and parathyroid hormone | |
| ES2236830T3 (es) | Derivados de la vitamina d3. | |
| US20050063992A1 (en) | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin D derivatives and an estrogen | |
| ES2277293T3 (es) | 2-metilen-19-nor-20(s)-25-metil-1-alfa-hidroxicalciferol y sus usos. | |
| MXPA06009640A (es) | Uso de 2-metilen-19-nor-20(s)-1(, 25-dihidroxivitamina d3 para la profilaxis de enfermedades de huesos |