ES2312764T3 - Uso de analogos de vitamina d modificados en el carbono 2 para inducir la formacion de hueso nuevo. - Google Patents
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Abstract
Uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento para estimular, en un mamífero, la integración ósea de un implante dental, el crecimiento del hueso periodontal o una mejora en la calidad ósea tras un procedimiento de osteogénesis por distracción, por estimulación del crecimiento de nuevo hueso en dicho mamífero: (Ver fórmula) donde Y1 e Y2, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan, cada uno, de hidrógeno y un grupo protector de hidroxi, donde R11 y R12 son cada uno hidrógeno o tomados en conjunto son un grupo metileno, donde R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan, cada uno, de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo, hidroxi y alcoxi, con la salvedad de que R 6 y R 7 no pueden ser ambos hidrógeno, o R 6 y R 7, cuando se toman en conjunto, pueden representar el grupo -(CH2)x-, donde X es un número entero de 2 a 5, o R6 y R7, cuando se toman en conjunto, pueden representar el grupo =CR8R9, donde R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan, cada uno, de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo, hidroxi y alcoxi, o cuando se toman en conjunto, R8 y R9 pueden representar el grupo -(CH 2) x-, donde X es un número entero de 2 a 5, y donde el grupo R representa (Ver fórmula) donde el centro estereoquímico (correspondiente al C-20 en la numeración de los esteroides) puede tener configuración R o S (es decir, o bien la configuración natural alrededor del carbono 20 o la configuración 20-epi) y donde Z se selecciona de Y, -OY, -CH 2OY, -C-CY y -CH=CHY, donde el doble enlace puede tener la geometría cis o trans, y donde Y se selecciona de hidrógeno, metilo, -COR 5 y un radical de estructura: (Ver fórmula) donde m y n, independientemente, representan los números enteros de 0 a 5, donde R 1 se selecciona de hidrógeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido, fluoro, trifluorometilo y alquilo C1-5, que puede ser de cadena lineal o ramificada y, opcionalmente, portar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde cada uno de R 2 , R 3 y R 4 , independientemente, se selecciona de deuterio, deuteroalquilo, hidrógeno, fluoro, trifluorometilo y alquilo C1-5, que puede ser de cadena lineal o ramificada y, opcionalmente, portar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde R 1 y R 2 , tomados en conjunto, representan un grupo oxo o un grupo alquilideno, =CR 2 R 3 , o el grupo -(CH2)p-, donde p es un número entero de 2 a 5, y donde R 3 y R 4 , tomados en conjunto, representan un grupo oxo, o el grupo -(CH 2) q-, donde q es un número entero de 2 a 5, y donde R 5 representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido o alquilo C1-5 y donde cualquiera de los grupos CH de las posiciones 20, 22 o 23 de la cadena lateral puede ser reemplazado por un átomo de nitrógeno, o donde cualquiera de los grupos -CH(CH3)-, -(CH2)m-, CR1R2- o -(CH2)n- de las posiciones 20, 22 y 23, respectivamente, puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre.
Description
Uso de análogos de vitamina D modificados en el
carbono 2 para inducir la formación de hueso nuevo.
La presente invención se refiere a compuestos de
la vitamina D y más particularmente a compuestos de
19-nor vitamina D sustituidos en la posición del
carbono 2 que son útiles para estimular el crecimiento de hueso
nuevo.
La capacidad de la vitamina D para provocar la
formación de hueso normal está ampliamente reconocida y ha sido así
durante más de 75 años. Por lo tanto, la vitamina D curará el
raquitismo y la osteomalacia. En el caso de estas dos patologías,
se prevé que los osteoblastos óseos sean capaces de sintetizar la
matriz orgánica del esqueleto aun en ausencia de vitamina D, pero
la vitamina D se requiere para el depósito mineral en la nueva capa
de la matriz. En virtud de esta capacidad, la creencia general es
que la vitamina D cura el raquitismo y la osteomalacia mediante el
incremento de calcio y fósforo en plasma hasta los niveles
requeridos para que continúe el proceso de mineralización
(DeLuca^{1}, 1981). Por consiguiente, trabajos preliminares
(Shipley, Kramer y Howland,^{2,3} 1925;1926) sugirieron que el
suero extraído de ratas normales podía curar las lesiones
raquíticas en cultivos, mientras que el suero tomado de ratas
raquíticas no era capaz de provocar el mismo proceso de curación.
Posteriormente, se descubrió que este hallazgo se debía a que la
vitamina D, en virtud de su capacidad de incrementar la absorción
de calcio y fósforo en el intestino delgado, es capaz de elevar el
calcio y fósforo en plasma hasta los niveles de sobresaturación
requeridos para que se produzca la mineralización del esqueleto.
Además, se previó que la vitamina D también podía provocar la
movilización de calcio desde el hueso a fin de elevar la
concentración plasmática de calcio (DeLuca^{1}, 1981) o podía
estimular al riñón para reabsorber el calcio desde la orina formada
(Yamamoto et. al.^{4}, 1984) elevando el calcio y fósforo
en plasma necesarios para el proceso de mineralización. La prueba
final de que así ocurre se obtuvo cuando la infusión de calcio y
fósforo en el torrente sanguíneo de ratas con deficiencia de
vitamina D produjo una mineralización normal de la matriz orgánica
ósea y que la contribución de la vitamina D, si existió, fue escasa
(Underwood y DeLuca^{5}, 1984).
En el tiempo transcurrido entre el trabajo de
Shipley, Kramer y Howland,^{2,3} (1925;1925) y el trabajo
efectuado por Underwood y DeLuca^{5} (1984), se obtuvo una
cantidad considerable de información concerniente a la forma en la
que la vitamina D desempeña sus funciones. Ahora está claramente
establecido que la vitamina D debe primero hidroxilarse en posición
25 en el hígado y posteriormente hidroxilarse en posición 1\alpha
en el riñón antes de poder actuar (DeLuca^{6}, 1974). Estas dos
reacciones producen la forma activa final de la vitamina D, es
decir 1,25-(OH)_{2}D_{3} (DeLuca &
Schnoes^{7},1983). Después, este compuesto estimula al intestino
para que absorba calcio, al riñón para que reabsorba calcio, al
intestino para que absorba fosfato y estimula al hueso para
movilizar el calcio cuando recibe la señal de niveles elevados de
hormona paratiroidea. Estas acciones dan como resultado un
incremento en los niveles de calcio y fósforo en plasma que producen
la cura de lesiones óseas tales como el raquitismo y la
osteomalacia y evitan que se produzca el trastorno neurológico de
tetania hipocalcémica.
Por consiguiente, 1,25-(OH)_{2}D_{3}
se ha utilizado en una variedad de enfermedades óseas; entre ellas
se encuentra el tratamiento de la osteodistrofia renal,
osteoporosis, osteomalacia y varios tipos de raquitismo (Feldman D,
Glorieux FH, Pike JW, eds.^{8}, 1997). Además, se la ha utilizado
para tratar la hipocalcemia en pacientes hipoparatiroideos (Kooh
et al.^{9}, 1975). Para tratar el hiperparatiroidismo
secundario de la osteodistrofia renal, es bien sabido que esta
hormona se une al receptor de la vitamina D (VDR) ubicado en las
glándulas paratiroideas para suprimir tanto el crecimiento como la
proliferación de las células paratiroideas y la expresión del gen
preproparatiroideo (Demay et al.^{10}, 1992; Darwish &
DeLuca^{11}, 1999). Sin embargo, el uso de
1,25-(OH)_{2}D_{3} para promover el crecimiento de hueso
nuevo nunca se ha considerado y, de hecho, el tratamiento de
mujeres postmenopáusicas con 1,25-(OH)_{2}D_{3} disminuye
el índice de fracturas pero no incrementa la masa ósea de manera
significativa (Aloia^{12}, 1990; Tilyard et al.^{13},
1992). Por consiguiente, se desconoce una acción anabólica de
1,25-(OH)_{2}D_{3} sobre el hueso y en efecto, las
pruebas muestran lo contrario.
La rotación ósea es un proceso crítico normal de
naturaleza homeostática y necesario para la renovación del hueso
defectuoso que tiene lugar como resultado del envejecimiento normal
o de un traumatismo. Este proceso es esencial para el mantenimiento
de la integridad del esqueleto en el adulto y se lleva a cabo a
través de la actividad de dos tipos importantes de células: los
osteoclastos, que actúan en la resorción ósea y los osteoblastos,
en la formación de hueso. Las hormonas esteroides tales como la
vitamina D desempeñan un papel modulador de importancia en la
regulación de la producción y funcionamiento de los
osteoblastos.
En la actualidad, el tratamiento de los
trastornos de pérdida ósea utiliza sustancias que actúan contra la
resorción ósea. Los estrógenos, por ejemplo, se utilizan para tratar
la osteoporosis postmenopáusica a través de su capacidad para
bloquear la resorción ósea que se produce como resultado de la falta
de hormonas femeninas. Los bis-fosfonatos, que
incluyen Fosamax®, actúan bloqueando la resorción ósea y por
consiguiente provocan un aumento de la masa ósea. Resulta muy
claro, por ende, que los agentes que actúan contra la resorción no
pueden considerarse para ser utilizados en circunstancias en las que
se requiere el crecimiento de hueso nuevo.
Durante el curso de la investigación de análogos
de la 1,25-(OH)_{2}D_{3}, se descubrió que la
modificación de la hormona vitamina D en el carbono 2 podía tener
efectos muy profundos sobre su actividad biológica (Sicinski et
al.^{14}, 1998). Por ejemplo, en la Patente Estadounidense Nº
4.666.634, análogos 2\beta-hidroxilados y
alcoxilados (por ejemplo, ED-71) de
1\alpha,25-dihidroxi-vitamina
D_{3}, se han descrito y examinado como potenciales fármacos para
el tratamiento de la osteoporosis y como agentes antitumorales.
Véase también Okano et al., Biochem. Biophys, Res. Commun.
163, 1444 (1989). También se han preparado y ensayado otros
análogos de
1\alpha,25-dihidroxi-vitamina
D_{3} sustituidos en la posición 2 del anillo A (con
hidroxialquilo, por ejemplo ED-71, y grupos
fluoroalquilo) (Miyamoto et al., Chem. Pharm. Bull.
41, 1111 (1993); Nishii et al., Osteoporosis Int.
Suppl. 1, 190 (1993); Posner et al., J. Org. Chem.
59, 7855 (1994), y J. Org. Chem. 60, 4617 (1995).
Esto resultó especialmente cierto con los análogos
19-nor, ya que se encontró que estos compuestos
incrementan la resistencia y la masa ósea en ratas ovariectomizadas
(véase DeLuca, Patente Estadounidense Nº 6.306.844), y es
especialmente cierto para
2\alpha-metil-19-nor-20S-1,25-(OH)_{2}D_{3}
y
2-metilen-19-nor-20S-1,25-(OH)_{2}D_{3}.
No está claro cómo estos compuestos aumentan la masa ósea o mejoran
la resistencia ósea. En realidad, es posible que actúen como
sustancias contra la resorción porque podrían disminuir los niveles
de hormona paratiroidea mediante la supresión de las glándulas
paratiroideas, que a su vez disminuyen la resorción ósea. También se
han sintetizado otros análogos de
1\alpha,25-dihidroxi-19-norvitamina
D_{3} sustituidos en 2, es decir compuestos sustituidos en la
posición 2 con grupos hidroxi o alcoxi (DeLuca et al.,
Patente Estadounidense Nº 5.536.713) que exhiben perfiles de
actividad interesantes y selectivos. Además, las enseñanzas
publicadas en la bibliografía indican que los compuestos de
vitamina D no son necesarios y no incrementan la síntesis de hueso
nuevo.
Ahora se ha encontrado que compuestos derivados
de la vitamina D con el carbono en posición 2 modificado pueden
estimular marcadamente la formación de hueso nuevo cuando se los
adiciona a cultivos primarios de osteoblastos y de sus precursores.
Esta actividad es selectiva dado que la hormona nativa,
1,25-(OH)_{2}D_{3}, no produce este efecto. Estos
resultados demuestran que esta característica es una propiedad
exclusiva de los análogos de 1,25-(OH)_{2}D_{3} con el
carbono en posición 2 modificado y, de manera más específica, estos
compuestos pueden utilizarse para estimular el crecimiento de hueso
nuevo y utilizarse para estimular el crecimiento óseo mediado por
los osteoblastos. Como resultado, estos compuestos pueden utilizarse
para incrementar de manera significativa la velocidad de las
reparaciones del esqueleto tales como la reparación de fracturas,
integración ósea de trasplantes y la solidificación de implantes,
así como también una aceleración de y mejoría anticipada de la
calidad ósea tras procedimientos de osteogénesis por distracción.
Estos compuestos también hallarán un uso en la mejoría de los
resultados quirúrgicos que emplean una variedad de dispositivos
ortopédicos e implantes dentales. Por lo tanto, la presente
invención se refiere al uso de una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un
medicamento para la estimulación, en un mamífero, de la integración
ósea de un implante dental, el crecimiento de hueso periodontal o
una mejoría de la calidad ósea tras un procedimiento de
osteogénesis por distracción mediante la estimulación del
crecimiento de hueso nuevo en dicho mamífero:
donde Y_{1} e Y_{2}, que pueden
ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno de hidrógeno y un
grupo protector de hidroxilo, donde R_{11} y R_{12} son cada
uno hidrógeno o tomados en conjunto son un grupo metileno, donde
R_{6} y R_{7}, que pueden ser iguales o diferentes, se
seleccionan, cada uno, de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo,
fluoroalquilo, hidroxi y alcoxi, con la salvedad de que R_{6} y
R_{7} no pueden ser ambos hidrógeno, o R_{6} y R_{7}, cuando
se toman en conjunto, pueden representar el grupo
-(CH_{2})_{x}-, donde X es un número entero de 2 a 5, o
R_{6} y R_{7}, cuando se toman en conjunto, pueden representar
el grupo =CR_{8}R_{9}, donde R_{8} y R_{9}, que pueden ser
iguales o diferentes, se seleccionan, cada uno, de hidrógeno,
alquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo, hidroxi y alcoxi, o cuando
se toman en conjunto, R_{8} y R_{9} pueden representar el grupo
-(CH_{2})_{x}-, donde X es un número entero de 2 a 5 y
donde el grupo R
representa
donde el centro estereoquímico
(correspondiente a C-20 en la numeración de los
esteroides) pueden tener la configuración R o S, (es decir, la
configuración natural alrededor del carbono 20 o la configuración
20-epi), y donde Z se selecciona de Y, -OY,
-CH_{2}OY, -C\equivCY y -CH=CHY, donde el doble enlace puede
tener la geometría cis o trans y donde Y se selecciona de
hidrógeno, metilo, -COR^{5} y un radical de la
estructura:
donde m y n, independientemente,
representan los números enteros de 0 a 5, donde R^{1} se
selecciona de hidrógeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido,
fluoro, trifluorometilo y alquilo C_{1-5}, el cual
puede ser de cadena lineal o ramificada y, opcionalmente, portar un
sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde cada R^{2},
R^{3} y R^{4}, independientemente, se selecciona de deuterio,
deuteroalquilo, hidrógeno, fluoro, trifluorometilo y alquilo
C_{1-5}, el cual puede ser de cadena lineal o
ramificada y, opcionalmente, portar un sustituyente hidroxi o
hidroxi protegido y donde R^{1} y R^{2}, tomados en conjunto,
representan un grupo oxo o un grupo alquilideno, =CR^{2}R^{3} o
el grupo -(CH_{2})_{p}, donde p es un número entero de 2
a 5 y donde R^{3} y R^{4}, tomados en conjunto, representan un
grupo oxo o el grupo -(CH_{2})_{q}, donde q es un número
entero de 2 a 5 y donde R^{5} representa hidrógeno, hidroxi,
hidroxi protegido o alquilo C_{1-5} en el que
cualquiera de los grupos CH en las posiciones 20, 22 o 23 de la
cadena lateral puede estar reemplazado por un átomo de nitrógeno, o
donde cualquiera de los grupos -CH(CH_{3})-,
-(CH_{2})_{m}-, -CR_{1}R_{2}- o
-(CH_{2})_{n}- en las posiciones 20, 22 y 23,
respectivamente, puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o
de
azufre.
La invención además provee un compuesto de
fórmula (I) tal como se define más arriba para ser utilizado en la
estimulación, en un mamífero, de la integración ósea de un implante
dental, del crecimiento de hueso periodontal o una mejoría de la
calidad ósea tras un procedimiento de osteogénesis por distracción,
a través de la estimulación del crecimiento de hueso nuevo en dicho
mamífero.
La línea ondulada que conduce al sustituyente
metilo en el C-20 indica que el carbono 20 puede
tener configuración R o S.
Las estructuras representadas por las formulas
(a), (b), (c), (d) y (e) que figuran a continuación, es decir la
cadena lateral tal como se presenta en la
25-hidroxi-vitamina D_{3} (a);
vitamina D_{3} (b);
25-hidroxi-vitamina D_{2} (c);
vitamina D_{2} (d) y el epímero en C-24 de la
25-hidroxi-vitamina D_{2} (e) son
ejemplos específicos importantes de cadenas laterales con
configuración natural 20R:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos son los análogos de
19-nor-1\alpha,25-dihidroxi-vitamina
D_{3} modificados en el carbono 2, en particular
2-metilen-19-nor-20(S)-1\alpha,25-dihidroxi-vitamina
D_{3} y
2\alpha-metil-19-nor-20(S)-1\alpha,25-dihidroxi-vitamina
D_{3}. Las formas de liberación lenta de estos compuestos también
son deseables, es decir compuestos que tienen un grupo acilo en las
posiciones 1,3 y/o 25, en particular las formas
25-acetato.
Los compuestos mostrados más arriba exhiben un
patrón de actividad biológica deseable y muy ventajoso. Estos
compuestos se caracterizan por su capacidad de estimular el
crecimiento de hueso nuevo y, por consiguiente, se pueden utilizar
para estimular el crecimiento óseo mediado por los osteoblastos. Su
capacidad para estimular el crecimiento de hueso nuevo permite la
administración in vivo de estos compuestos como agentes
terapéuticos preferidos para la integración ósea de implantes
dentales y para estimular el crecimiento de hueso periodontal o una
mejoría en la calidad ósea tras un procedimiento de osteogénesis por
distracción. El tratamiento puede ser tópico, por vía transdérmica,
oral o parenteral. Los compuestos pueden estar presentes en una
composición en una cantidad de aproximadamente 0,01 \mug/g a
aproximadamente 50 \mug/g de la composición y pueden administrarse
en dosis de aproximadamente 0,01 \mug/día a aproximadamente 50
\mug/día.
Las figuras 1a, 1b y 1c son fotografías de
cultivos de osteoblastos después de 14 días de incubación en las
cuales se muestra el efecto sobre los osteoblastos de control (Fig.
1a) y una concentración 10^{-8} molar de
1\alpha,25-dihidroxi-vitamina
D_{3} (Fig. 1b) y una concentración 10^{-8} molar de
2-metilen-19-nor-20(S)-1\alpha,25-hidroxi-vitamina
D_{3} (Fig. 1c); y
las figuras 2a, 2b, 2c, 2d y 2e son fotografías
de cultivos de osteoblastos con coloración de Von Kossa que muestran
hueso calcificado en forma de nódulos oscuros como resultado del
tratamiento con control (Fig. 2a), una concentración 10^{-8} molar
de 1\alpha,25-dihidroxi-vitamina
D_{3} (Fig.2b), una concentración 10^{-10} molar de
1\alpha,25-dihidroxi-vitamina
D_{3} (Fig. 2c), una concentración 10^{-10} molar de
2-metilen-19-nor-20(S)-1\alpha,25-dihidroxi-vitamina
D_{3} (Fig. 2d) y una concentración 10^{-12} molar de
2-metilen-19-nor-20(S)-1\alpha,25-dihidroxi-vitamina
D_{3} (Fig. 2e).
\newpage
Tal como se utiliza en la descripción y en las
reivindicaciones, la expresión "grupo protector de hidroxi"
significa cualquier grupo utilizado con frecuencia para la
protección temporal de funciones hidroxi, tales como, por ejemplo,
grupos alcoxicarbonilo, acilo, alquilsililo o alquilarilsililo (de
ahora en adelante denominados simplemente grupos "sililo") y
grupos alcoxialquilo.
Los grupos protectores alcoxicarbonilo son
agrupaciones alquil-O-CO- tales como
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
isopropoxi-carbonilo, butoxicarbonilo,
isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo,
benciloxi-carbonilo o aliloxicarbonilo. El término
"acilo" significa un grupo alcanoílo de 1 a 6 átomos de carbono
en todas sus formas isómeras o un grupo carboxialcanoílo de 1 a 6
átomos de carbono, tal como un grupo oxalilo, malonilo, succinilo,
glutarilo, o un grupo acilo aromático tal como benzoílo, o un grupo
benzoílo sustituido con halo, nitro o alquilo. La palabra
"alquilo" tal como se utiliza en la descripción o en las
reivindicaciones, denota un radical alquilo de cadena lineal o
ramificada de 1 a 10 átomos de carbono en todas sus formas isómeras.
Los grupos protectores alcoxialquilo son agrupaciones tales como
metoximetilo, etoximetilo, metoxietoximetilo o tetrahidrofuranilo y
tetrahidropiranilo. Los grupos protectores sililo preferidos son
trimetilsililo, trietilsililo,
terc-butildimetilsililo, dibutildimetilsililo,
difenilmetilsililo, fenildimetilsililo,
difenil-terc-butilsililo, y
radicales sililo alquilados análogos. El término "arilo"
especifica un grupo fenilo fenil-, alquil-, nitro- o
halo-sustituido y el término "alcoxi"
especifica un grupo -O-alquilo.
Un grupo "hidroxi protegido" es un grupo
hidroxi derivatizado o protegido por cualquiera de los grupos antes
mencionados utilizados comúnmente para la protección temporal o
permanente de las funciones hidroxi, por ejemplo los grupos sililo,
alcoxialquilo, acilo o alcoxicarbonilo tal como se definieron
previamente. Los términos "hidroxialquilo",
"deuteroalquilo" y "fluoroalquilo" se refieren a un
radical alquilo sustituido por uno o más grupos hidroxi, deuterio o
fluoro, respectivamente.
Cabe destacar en la presente descripción que el
término "24-homo" se refiere a la adición de un
grupo metileno y el término "24-dihomo" se
refiere a la adición de dos grupos metileno en la posición del
carbono 24 de la cadena lateral. De la misma manera, el término
"trihomo" se refiere a la adición de tres grupos metileno.
También, el término "26,27-dimetil" se refiere
a la adición de un grupo metilo en las posiciones de los carbonos
26 y 27 de forma que, por ejemplo, R^{3} y R^{4} son grupos
etilo. Asimismo, el término "26,27-dietil" se
refiere a la adición de un grupo etilo en las posiciones 26 y 27 de
manera que R^{3} y R^{4} son grupos propilo. Cuando R_{11} y
R_{12} son ambos hidrógeno, en el presente documento los
compuestos se denominan compuestos
"19-nor".
Estructuralmente, estos análogos con grupo
2-alquilideno se caracterizan por la fórmula general
V que se muestra a continuación:
donde Y_{1} e Y_{2}, que pueden
ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno del grupo que
consiste en hidrógeno y un grupo protector de hidroxi, R_{11} y
R_{12} son ambos hidrógeno o, tomados en conjunto, son un grupo
metileno, R_{8} y R_{9}, que pueden ser iguales o diferentes, se
eligen, cada uno, de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo y
fluoroalquilo o, cuando se toman en conjunto, representan el grupo
-(CH_{2})_{X}-, donde X es un número entero de 2 a 5 y
donde el grupo R representa cualquiera de las clásicas cadenas
laterales conocidas para los compuestos del tipo de la vitamina D
tal como se describe previamente en la presente
memoria.
En los siguientes listados de compuestos, el
sustituyente alquilideno particular unido en la posición del
carbono 2 debe agregarse a la nomenclatura. Por ejemplo, si un grupo
metileno es el sustituyente alquilideno, el término
"2-metilen" debe preceder a cada uno de los
compuestos nombrados. Si un grupo etileno es el sustituyente
alquilideno, el término "2-etilen" debe
preceder a cada uno de los compuestos nombrados, y así
sucesivamente. Además, si el grupo metilo unido al carbono en
posición 20 se encuentra en su configuración epi o no natural, el
término "20(S)" o "20-epi" debe
incluirse en cada uno de los siguientes compuestos nombrados.
También, si la cadena lateral contiene un átomo de oxígeno como
sustituyente en cualquiera de las posiciones 20, 22 o 23, el
término "20-oxa", "22-oxa"
o "23-oxa", respectivamente, debe agregarse al
compuesto nombrado. Los compuestos nombrados también podrían ser
del tipo de la vitamina D_{2} si se desea.
Ejemplos específicos y preferidos de los
compuestos con grupo 2-alquilideno de estructura V,
cuando la cadena lateral es insaturada y R_{11} y R_{12} son
ambos hidrógeno, son:
19-nor-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-24-homo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dimetil-24-homo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dimetil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dimetil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dietil-24-homo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dietil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dietil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dipropil-24-homo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dipropil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3}; y
19-nor-26,27-dipropil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos específicos y preferidos de los
compuestos con grupo 2-alquilideno de estructura V,
cuando la cadena lateral es saturada y R_{11} y R_{12} son ambos
hidrógeno, son:
19-nor-1,25-dihidroxi-vitamina
D_{3};
19-nor-24-homo-1,25-dihidroxi-vitamina
D_{3};
19-nor-24-dihomo-1,25-dihidroxi-vitamina
D_{3};
19-nor-24-trihomo-1,25-dihidroxi-vitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dimetil-24-homo-1,25-dihidroxi-vitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dimetil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-vitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dimetil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-vitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dietil-24-homo-1,25-dihidroxi-vitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dietil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-vitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dietil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-vitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dipropil-24-homo-1,25-dihidroxi-vitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dipropil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-vitamina
D_{3}; y
19-nor-26,27-dipropil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-vitamina
D_{3}.
La preparación de los compuestos de tipo
2-alquiliden-vitamina D, en
particular los compuestos de tipo
2-metilen-19-nor-vitamina
D que tienen la estructura básica V, se puede llevar a cabo a
través de un método habitual general, es decir la condensación de
una cetona bicíclica de tipo Windaus-Grundmann II,
con el óxido de fosfina alílico III para dar los correspondientes
análogos de tipo
2-alquiliden-vitamina D, seguido de
desprotección en C-1 y C-3 en los
últimos compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En las estructuras II, III y IV, los grupos
Y_{1}, Y_{2}, R_{11}, R_{12} y R representan los grupos
definidos anteriormente con relación a la fórmula I; Y_{1} e
Y_{2} son preferiblemente grupos protectores de hidroxi,
entendiéndose también que cualquier funcionalidad en R que pudiera
ser sensible o que interfiriese con la reacción de condensación se
proteja de manera adecuada tal como es bien conocido en la técnica.
El proceso mostrado más arriba representa una aplicación del
concepto de síntesis convergente que se ha utilizado de manera
efectiva para la preparación de compuestos de la vitamina D [por
ejemplo, Lythgoe et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 590
(1978); Lythgoe, Chem. Soc. Rev. 9, 449 (1983); Toh et
al., J. Org. Chem. 48, 1414 (1983); Baggiolini et
al., J. Org. Chem. 51, 3098 (1986); Sardina et
al., J. Org. Chem. 51, 1264 (1986); J. Org. Chem.
51 1269 (1986); DeLuca et al., Patente Estadounidense
Nº 5.086.191; DeLuca et al., Patente Estadounidense Nº
5.536.713; DeLuca et al., Patente Estadounidense Nº 5.843.928
y DeLuca et al., Patente Estadounidense Nº 5.936.133.
Se conocen hidrindanonas de la estructura
general II o pueden prepararse mediante métodos conocidos.
También se ha desarrollado la preparación de los
óxidos de fosfina requeridos de estructura general III partiendo de
un derivado de quinicato de metilo, el cual se obtiene fácilmente a
partir del ácido (1R,3R,4S,5R)-(-)-quínico
comercial tal como lo describen Perlman et al., Tetrahedron
Lett. 32, 7663 (1991) y DeLuca et al., Patente
Estadounidense Nº 5.086.191.
La epimerización en C-20 se
puede lograr mediante el acoplamiento análogo del óxido de fosfina
III con una cetona (20S) de Grundmann, que tras la
hidrólisis de los grupos protectores de hidroxi darán un compuesto
de tipo
(20S)-2-alquiliden-vitamina
D. Tal como se destacara anteriormente, otros análogos de tipo
2-alquiliden-vitamina D se pueden
sintetizar por el método descrito en la presente memoria, de manera
específica, por ejemplo, se puede obtener
2-metilen-19-nor-20(S)-1\alpha,25-dihidroxi-vitamina
D_{3}, donde R_{11} y R_{12} serían ambos hidrógeno.
Estructuralmente, estos análogos con grupo
2-alquilo se caracterizan por la fórmula general VI
que se muestra a continuación:
donde Y_{1} e Y_{2,} que pueden
ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno de hidrógeno y un
grupo protector de hidroxi, R_{11} y R_{12} son ambos hidrógeno
o, tomados en conjunto, son un grupo metileno, R_{10} se
selecciona de alquilo, hidroxialquilo y fluoroalquilo, y donde el
grupo R representa cualquiera de las clásicas cadenas laterales
conocidas para los compuestos del tipo de la vitamina D tal como se
describió antes en la presente
memoria.
En el siguiente listado de compuestos, el
sustituyente particular unido en la posición del carbono 2 debe
agregarse a la nomenclatura. Por ejemplo, si un grupo metilo es el
sustituyente alquilo, el término "2-metil"
debe preceder a cada uno de los compuestos nombrados. Si un grupo
etilo es el sustituyente alquilo, el término
"2-etil" debe preceder a cada uno de los
compuestos nombrados, y así sucesivamente. Además, si el grupo
metilo unido en la posición del carbono 20 se encuentra en su
configuración epi o no natural, debe incluirse el término
"20(S)" o "20-epi" en cada uno de
los siguientes compuestos nombrados. También, si la cadena lateral
contiene un átomo de oxígeno sustituido en cualquiera de las
posiciones 20, 22 o 23, debe agregarse el término
"20-oxa", "22-oxa" o
"23-oxa" respectivamente, al compuesto
nombrado. Los compuestos nombrados también podrían ser del tipo de
la vitamina D_{2} si así se desea.
Ejemplos específicos y preferidos de los
compuestos con grupo 2-alquilo de estructura VI,
cuando la cadena lateral es insaturada y R_{11} y R_{12} son
ambos hidrógeno, son:
19-nor-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-24-homo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dimetil-24-homo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dimetil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dimetil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dietil-24-homo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dietil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dietil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dipropil-24-homo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dipropil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3}; y
19-nor-26,27-dipropil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-dehidrovitamina
D_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
En relación a los compuestos insaturados arriba
mencionados (los compuestos con grupos 2-alquilideno
y 2-alquilo), cabe destacar que el doble enlace
ubicado entre los átomos de carbono 22 y 23 de la cadena lateral
pueden tener configuración (E) o (Z). Por consiguiente, dependiendo
de la configuración, el término "22,23(E)" o
"22,23(Z)" debe incluirse en cada uno de los compuestos
nombrados. También es frecuente designar el doble enlace ubicado
entre los átomos de carbono 22 y 23 con la designación
"\Delta^{22}". Así, por ejemplo, el segundo compuesto
nombrado más arriba también podría escribirse como
19-nor-24-homo-22,23(E)-\Delta^{22}-1,25-(OH)_{2}D_{3},
cuando el doble enlace está en configuración (E). De manera
similar, si el grupo metilo unido al carbono 20 está en la
configuración no natural, este compuesto podría escribirse como
19-nor-20(S)-24-homo-22,23(E)-\Delta^{22}-1,25-(OH)_{2}D_{3}.
Ejemplos específicos y preferidos de los
compuestos con grupo 2-alquilo de estructura VI,
cuando la cadena lateral es saturada y R_{11} y R_{12} son ambos
hidrógeno, son:
19-nor-1,25-dihidroxi-vitamina
D_{3};
19-nor-24-homo-1,25-dihidroxi-vitamina
D_{3};
19-nor-24-dihomo-1,25-dihidroxi-vitamina
D_{3};
19-nor-24-trihomo-1,25-dihidroxi-vitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dimetil-24-homo-1,25-dihidroxi-vitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dimetil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-vitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dimetil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-vitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dietil-24-homo-1,25-dihidroxi-vitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dietil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-vitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dietil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-vitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dipropil-24-homo-1,25-dihidroxi-vitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dipropil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-vitamina
D_{3}; y
19-nor-26,27-dipropil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-vitamina
D_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de los compuestos de tipo
2-alquil-vitamina D, en particular
los compuestos de tipo
2\alpha-metil-vitamina D, que
tienen la estructura básica VI, se puede llevar a cabo por un método
general de uso frecuente, es decir la condensación de una cetona
bicíclica de tipo Windaus-Grundmann II, con el óxido
de fosfina alílico III para dar los correspondientes análogos IV de
tipo 2-alquiliden-vitamina D,
seguida de una reducción selectiva del grupo exometileno en el
C-2 en los últimos compuestos para dar los
compuestos con grupo 2-alquilo.
El proceso (mostrado anteriormente) representa
una aplicación del concepto de síntesis convergente que se ha
aplicado con éxito para la preparación de compuestos de vitamina D.
Además de las referencias citadas con anterioridad en esta memoria,
véase también DeLuca et al., Patente Estadounidense Nº
5.945.410; DeLuca et al., Patente Estadounidense Nº
6.127.559; y DeLuca et al., Patente Estadounidense Nº
6.277.837.
El paso final del proceso es la hidrogenación
catalítica selectiva homogénea de la unidad exometileno en el
carbono 2 en la vitamina IV llevada a cabo eficazmente en presencia
de cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio(I)
[catalizador de Wilkinson, (Ph_{3}P)_{3}RhCl]. Tales
condiciones de reducción sólo reducen la unidad metileno de
C(2) dejando inalterado el resto butadieno de
C(5)-C(8). El material aislado es una
mezcla de epímeros (aprox. 1:1) de
2-alquil-19-nor-vitaminas
que difieren en la configuración del C-2. La mezcla
puede utilizarse sin separación o, si se desea, los isómeros
2\alpha- y 2\beta- individuales se pueden separar mediante un
sistema eficiente de HPLC.
La epimerización de C-20 se
puede llevar a cabo por el acoplamiento análogo del óxido de fosfina
III con una cetona (20S) de Grundmann, que tras la hidrólisis de
los grupos protectores de hidroxi darán un compuesto de tipo
(20S)-2-alquil-vitamina.
Tal como se señaló antes, se pueden sintetizar
otros análogos de tipo
2-alquil-vitamina D por el método
descrito en esta memoria, de manera específica, por ejemplo,
2\alpha-metil-19-nor-20(S)-1\alpha,25-dihidroxi-vitamina
D_{3}, donde R_{11} y R_{12} serían ambos hidrógeno.
También se conoce una cantidad de
oxa-análogos de la vitamina D_{3} y su síntesis.
Por ejemplo, se describen 20-oxa análogos en N.
Kubodera et al., Chem. Pharm. Bull., 34, 2286 (1986) y Abe
et al., FEBS Lett. 222, 53, 1987. Varios
22-oxa análogos se describen en E. Murayama et
al., Chem. Phar. Bull., 34, 4410 (1986), Abe et al.,
FEBS Lett., 226, 58 (1987), Solicitud Internacional PCT Nº WO
90/09991 y Solicitud de Patente Europea, número de publicación 184
112 y se describe un 23-oxa análogo en la Solicitud
de Patente Europea, número de publicación 78704, así como también la
Patente Estadounidense Nº 4.772.433.
En la presente memoria también se pueden
utilizar compuestos de vitamina D modificados que exhiben un patrón
deseable y significativamente ventajoso de actividad biológica in
vivo, a saber, el inicio de la acción más gradual y la duración
más prolongada de la actividad.
Estructuralmente, la característica clave de
estos compuestos de vitamina D modificados que tienen estos
atributos biológicos deseables radica en que son derivados de
análogos de la vitamina D sustituidos en posición 2, en los cuales
un grupo hidrolizable se une al grupo hidroxi en el carbono 25 y, de
manera opcional, a cualquiera de los otros grupos hidroxi presentes
en la molécula. Dependiendo de varios factores estructurales - por
ej., el tipo, tamaño, complejidad estructural - del grupo unido,
estos derivados se hidrolizan al análogo de la vitamina D
sustituido en posición 2, a diferentes velocidades in vivo,
proporcionando así la "liberación lenta" del compuesto vitamina
D biológicamente activo en el cuerpo.
Desde luego, los perfiles de actividad de
"liberación lenta" in vivo de tales compuestos se pueden
modular aún más mediante el uso de mezclas de derivados o el uso de
mezclas que consisten en uno o más de los derivados de vitamina D
junto con compuestos de vitamina D no derivatizados.
Es importante enfatizar que la característica
estructural crítica de los derivados de vitamina D identificados
más arriba es la presencia de un grupo hidrolizable unido al grupo
hidroxi del carbono 25 de la molécula. La presencia de un grupo
hidrolizable en esa posición le confiere a los derivados resultantes
el perfil de actividad biológica de "liberación lenta"
mencionado con anterioridad. Otras funciones hidroxi presentes en
la molécula (por ej., funciones hidroxi en los carbonos 1 o 3)
pueden estar presentes como grupos hidroxi libres, o uno o más de
ellos puede también derivatizarse con un grupo hidrolizable.
El "grupo hidrolizable" presente en los
derivados antes mencionados es preferentemente un grupo acilo, es
decir un grupo del tipo Q^{1}CO-, donde Q^{1} representa
hidrógeno o un radical hidrocarbonado de 1 a 18 átomos de carbono
que puede ser de cadena lineal, cíclico, ramificado, saturado o
insaturado. Así, por ejemplo, el radical hidrocarbonado puede ser
un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada o un grupo alquenilo
de cadena lineal o ramificada con uno o más dobles enlaces, o puede
ser un cicloalquilo opcionalmente sustituido, o un grupo
cicloalquenilo, o un grupo aromático tal como un fenilo, bencilo o
naftilo sustituido o no sustituido. Los grupos acilo especialmente
preferidos son grupos alcanoílo o alquenoílo, de los cuales algunos
ejemplos típicos son formilo, acetilo, propanoílo, hexanoílo,
isobutirilo, 2-butenoílo, palmitoílo u oleoílo. Otra
clase adecuada de grupo hidrolizable es el grupo
hidrocarbiloxicarbonilo, es decir, un grupo del tipo
Q^{2}-O-CO-, donde Q^{2} es un
radical hidrocarbonado de 1 a 18 átomos de carbono tal como se
definió más arriba. Ejemplos de tales radicales hidrocarbonados son
metilo, etilo, propilo y radicales alquilo y alquenilo superiores,
de cadena lineal o ramificada, así como también radicales
hidrocarbonados aromáticos tales como fenilo o benzoílo.
Estos compuestos de vitamina D modificados son
hidrolizables in vivo al análogo activo durante un período
de tiempo posterior a la administración y, como consecuencia,
regulan la disponibilidad in vivo del análogo activo y de
ese modo también modulan su perfil de actividad in vivo. El
término "perfil de actividad" se refiere a la respuesta
biológica en el tiempo de los compuestos de vitamina D. Se pueden
administrar compuestos individuales modificados o sus mezclas para
lograr una "sincronización fina" del tiempo de respuesta
deseado.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "compuesto de vitamina D modificado" comprende
cualquier compuesto de vitamina D en el cual una o más funciones
hidroxi presentes en tal compuesto son modificadas por
derivatización con un grupo hidrolizable. Un "grupo
hidrolizable" es un grupo modificador de la función hidroxi que
puede hidrolizarse in vivo, de manera que vuelve a generar
las funciones hidroxi libres.
En el contexto de esta descripción, la frase
grupo hidrolizable incluye preferentemente grupos acilo e
hidrocarbiloxicarbonilo, es decir grupos del tipo Q^{1}CO- y
Q^{2}-O-CO, respectivamente, donde
Q^{1} y Q^{2} tienen el significado definido anteriormente.
Desde el punto de vista estructural, los
compuestos de vitamina D modificados abarcados por la invención
pueden representarse mediante la fórmula VII que se muestra a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Y_{1}, Y_{2}, R_{11},
R_{12}, R_{6} y R_{7} son como se definieron previamente en el
presente documento con respecto a la fórmula I, con la excepción
que R^{5} en la cadena lateral es -OY_{3} e Y_{3} es un grupo
acilo o un grupo hidrocarbiloxicarbonilo, como se definió
anteriormente en el presente
documento.
Algunos ejemplos específicos de tales compuestos
de vitamina D modificados incluyen derivados sustituidos en posición
2 tales como:
2-metilen-19-nor-1\alpha,25(OH)_{2}-D_{3}-1,3,25-Triacetato,
donde Y_{1}=Y_{2}=Y_{3} y es CH_{3}CO; y R_{6} y R_{7}
tomados en conjunto son =CH_{2}; y R_{11} y R_{12} son ambos
hidrógeno;
2-metilen-19-nor-1\alpha,25(OH)_{2}-D_{3}-1,3,25-Trihexanoato,
donde Y_{1}=Y_{2}=Y_{3} y es
CH_{3}(CH_{2})_{4}CO; y R_{6} y R_{7}
tomados en conjunto son =CH_{2}; y R_{11} y R_{12} son ambos
hidrógeno;
2-metilen-19-nor-1\alpha,25(OH)_{2}-D_{3}-1,3,25-Trinonanoato,
donde Y_{1}=Y_{2}=Y_{3} y es
CH_{3}(CH_{2})_{7}CO; y R_{6} y R_{7}
tomados en conjunto son =CH_{2}; y R_{11} y R_{12} son ambos
hidrógeno;
2-metilen-19-nor-1\alpha,25(OH)_{2}-D_{3}-25-Acetato,
donde Y_{1}=Y_{2} y es H e Y_{3} es CH_{3}CO; y R_{6} y
R_{7} tomados en conjunto son =CH_{2}; y R_{11} y R_{12} son
ambos hidrógeno.
Estos compuestos pueden prepararse por métodos
conocidos. Véase, por ejemplo, el documento WO97/11053 publicado el
27 de marzo de 1999.
A los fines de su uso en tratamientos, los
compuestos definidos por las fórmulas del presente documento pueden
formularse para aplicaciones farmacéuticas como solución en
disolventes inocuos, o como emulsión, suspensión o dispersión en
disolventes o vehículos apropiados, o como píldoras, comprimidos o
cápsulas, junto con vehículos sólidos, de acuerdo con métodos
convencionales conocidos en la técnica. Cualquiera de tales
formulaciones puede contener también otros excipientes
farmacéuticamente aceptables y no tóxicos, tales como
estabilizantes, antioxidantes, aglutinantes, agentes colorantes o
emulsionantes o agentes modificadores del sabor. Las formulaciones
pueden administrarse por vía oral, sistémica o en forma local. Si es
en forma local, el compuesto puede administrarse en una forma
inmovilizada, como es bien conocido en la técnica, o mediante una
mini-bomba de Alzet.
Los compuestos pueden administrarse por vía
oral, tópica, parenteral o transdérmica. Los compuestos se
administran ventajosamente por inyección o por infusión intravenosa
o soluciones estériles apropiadas, o en forma de dosis líquidas o
sólidas a través del canal alimentario, o en forma de cremas,
ungüentos, parches o vehículos similares adecuados para
aplicaciones transdérmicas. Dosis de 0,01 \mug a 50 \mug por día
de los compuestos son apropiadas con fines de tratamiento,
ajustándose tales dosis de acuerdo con la enfermedad a tratar, su
severidad y la respuesta del individuo, como es bien sabido en la
técnica. Dado que los compuestos definidos por las fórmulas del
presente documento exhiben especificidad de acción, cada uno puede
administrarse adecuadamente solo o junto con dosis graduadas de
otro compuesto de vitamina D activo - por ejemplo
1\alpha-hidroxi-vitamina D_{2}
o D_{3}, o
1\alpha,25-dihidroxi-vitamina
D_{3} - en situaciones en las que se consideran ventajosos
diferentes grados de movilización mineral ósea y la estimulación
del transporte de calcio.
Los compuestos pueden formularse como cremas,
lociones, ungüentos, parches, píldoras, cápsulas o comprimidos, o
en forma líquida como soluciones, emulsiones, dispersiones o
suspensiones en disolventes o aceites farmacéuticamente inocuos y
aceptables, y tales preparaciones pueden contener, además, otros
componentes farmacéuticamente inocuos o beneficiosos, tales como
estabilizantes, antioxidantes, emulsionantes agentes colorantes,
aglutinantes o agentes modificadores del sabor.
Los compuestos se administran en forma ventajosa
en cantidades suficientes para producir el resultado terapéutico
deseado para una afección y vía de administración específicas, es
decir una "cantidad terapéuticamente efectiva". Son adecuadas
las dosis descritas con anterioridad, entendiéndose que las
cantidades dadas se ajustarán de conformidad con la severidad de la
enfermedad y las afecciones y respuesta del individuo, como es bien
sabido en la técnica.
Las formulaciones comprenden un ingrediente
activo en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable
para el mismo y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El
vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible
con los otros ingredientes de las formulaciones y no ser perjudicial
para el receptor de las mismas.
Las formulaciones adecuadas para administración
oral pueden presentarse en forma de unidades discretas como
cápsulas, bolsitas, comprimidos o pastillas, conteniendo cada uno
una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en forma de
polvo o gránulos; en forma de solución o suspensión en un líquido
acuoso o no acuoso; o en forma de emulsión
aceite-en-agua o de emulsión
agua-en-aceite.
Las formulaciones para administración rectal
pueden presentarse en forma de supositorio que incorpora el
ingrediente activo y un vehículo tal como manteca de cacao, o en
forma de enema.
Las formulaciones adecuadas para administración
parenteral comprenden de manera conveniente una preparación estéril
aceitosa o acuosa del ingrediente activo que sea preferentemente
isotónica con la sangre del receptor.
Las formulaciones adecuadas para administración
tópica incluyen preparaciones líquidas o
semi-líquidas tales como linimentos, lociones,
aplicadores, emulsiones
aceite-en-agua o
agua-en-aceite tales como cremas,
ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones tales como gotas; o
en forma de spray.
Para el tratamiento del asma, pueden utilizarse
la inhalación de polvo, formulaciones
auto-propelentes o en spray, dispensadas con un
pulverizador, un nebulizador o un atomizador. Las formulaciones, al
aplicarse, tienen preferentemente un tamaño de partícula en el
intervalo de 10 a 100 \mum.
Las formulaciones pueden presentarse
convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden
prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la
técnica farmacéutica. Mediante la frase "dosificación unitaria"
se entiende una dosis unitaria, es decir, única, que puede
administrarse a un paciente como dosis unitaria física y
químicamente estable que comprende ya sea el ingrediente activo como
tal o una mezcla del mismo con diluyentes o vehículos farmacéuticos
sólidos o líquidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
Se obtienen muestras de huesos humanos
desechados tras procedimientos quirúrgicos de pacientes sometidos a
cirugías de reemplazo de cadera o rodilla, siguiendo un protocolo
aprobado por un Comité de Revisión Institucional (IRB, por sus
siglas en inglés,) (Protocolo #2001-055) y se
procesan según se describe a continuación. Estas piezas óseas de
otro modo se desechan de forma rutinaria como material de desecho
durante la cirugía.
Las piezas óseas se lavan y limpian
minuciosamente en condiciones estériles utilizando solución salina
tamponada con fosfato (PBS). Posteriormente estas piezas se cortan
para obtener trozos más pequeños (1-2 mm^{3}) y
se someten a un proceso de digestión enzimática para aislar
osteoblastos como se describe más abajo.
Se obtienen células osteoblásticas a partir de
las piezas óseas mediante digestión con colagenasa. Resumidamente:
las muestras óseas se lavan dos veces con PBS y se disecan en
fragmentos de un tamaño de aproximadamente 1 mm^{3} que
posteriormente se digieren sucesivamente en tripsina (1 mg/ml)
durante diez minutos, seguida de dispasa (2 mg/ml) durante veinte
minutos, y colagenasa bacteriana [Colagenasa A] (3 mg/ml) dos veces
durante treinta minutos en PBS a 37ºC en baño de agua. Después, las
células liberadas por digestión con colagenasa se lavan, se cuentan
y se cultivan hasta sub-confluencia en matraces de
cultivo celular de 25 cm^{2} en medio Ham F12/Eagle modificado de
Dulbecco (DMEM) suplementado con 10% de suero bovino fetal. Las
células se cultivan a 37ºC en atmósfera humidificada de 5% de
CO_{2}/95% de aire. Se realizan cambios de medio cada
2-3 días y las células se cultivan hasta que
alcanzan 80% de confluencia. Después las células se tripsinizan, se
lavan y se congelan a partir de las primeras partes para su
evaluación empleando técnicas como las descritas a continuación.
Con el fin de evaluar la capacidad de los
osteoblastos para formar nódulos óseos in vitro, las células
se cultivan en placas de 6 pocillos a razón de 1-3 x
10^{5} células/pocillo. Las células se cultivan en presencia de
1,25-(OH)_{2}D_{3} o bien análogos de vitamina D a
diversas dosis durante 7 días. Se realizan cambios de medio
completos dos veces durante el período de 7 días y el medio se
suplementa con compuestos nuevos (o bien
1,25-(OH)_{2}D_{3} o
2-metilen-19-nor-(20S)-1\alpha,25-dihidroxi-vitamina
D3 - 2MD) durante cada cambio de medio. Los días 10 y 13, se llevan
a cabo cambios de medio completos y los compuestos son reemplazados
por tratamiento con ácido ascórbico (50 \mug/ml) y
\beta-fosfato de glicerilo (10 mM). Se adiciona a
los cultivos una tercera dosis de ácido ascórbico y
\beta-fosfato de glicerilo el día 15, de ser
necesario. A continuación del período de cultivo, las células se
tiñen utilizando la técnica de Von Kossa. Resumidamente: las
células se tiñen con nitrato de plata al 5% durante 30 minutos en la
oscuridad, se enjuagan con agua destilada, se reducen con solución
de carbonato de sodio/formaldehído durante 2 minutos y se lavan con
agua corriente durante 10 minutos. Posteriormente las células se
tiñen con verde metil-pironina durante 20 minutos,
se lavan con agua seguida de dos lavados con alcohol absoluto.
Mediante este método, se confirma la formación de nódulos óseos
in vitro por la presencia de fosfato de calcio (matriz
calcificada) que se tiñe de color marrón oscuro a negro en las
regiones nodulares del cultivo (Marie^{15,16}, 1994; 1995; Shevde
et al.^{17}, 2001). La formación de nódulos óseos in
vitro puede evaluarse cuantitativamente mediante diversos
procedimientos publicados.
La Figura 1 ilustra fotografías de los cultivos
de osteoblastos tras 14 días de incubación y muestra dramáticamente
que 1,25-(OH)_{2}D_{3} introduce muy poco cambio cuando
se provee a una concentración 10^{-8} molar. De este modo, la
vitamina D hormona nativa parece tener un efecto mínimo sobre los
osteoblastos para formar hueso mineralizado. La Figura 2
proporciona una serie de cultivos con tinción de Von Kossa con
diferentes concentraciones de 1,25-(OH)_{2}D_{3} o 2MD.
Estos resultados demuestran claramente que 2MD ejerce una acción
única y potente sobre la estimulación de los cultivos de
osteoblastos para formar hueso mineralizado, como lo revela la
tinción de Von Kossa. Aun a una concentración 10^{-12} molar, 2MD
produjo un grado de saturación de formación de hueso nuevo. Estos
resultados se han repetido con diferentes cultivos de osteoblastos
humanos en varias ocasiones con idénticos resultados y conclusiones.
Además, se han obtenido resultados similares con cultivos primarios
de osteoblastos provenientes de calvaria de ratón. Es evidente que
2MD induce específica y marcadamente la formación de hueso mediada
por osteoclastos. Estos resultados sugieren que este compuesto y
sus análogos relacionados pueden utilizarse para estimular el
crecimiento óseo mediado por osteoblastos. Esto resulta confirmado
por la capacidad de este compuesto para estimular marcadamente la
acumulación de masa ósea en el animal ovariectomizado (Patente
Estadounidense No. 6.306.844 concedida a DeLuca). Los presentes
resultados, sin embargo, demuestran que esta acumulación de masa
ósea se debe a una marcada estimulación en la formación de nuevo
hueso. Puede preverse, por ende, que 2MD y sus análogos podrían
resultar extremadamente útiles en la estimulación de la formación
de callos y la curación de fracturas. Así, un paciente que se ha
fracturado cualquier porción de su esqueleto podría ser tratado por
vía oral, por vía sistémica o directamente con 2MD para facilitar
la curación de fracturas. Puede preverse suministrar 2MD en una
forma de liberación lenta en el sitio de la fractura, suministrar
de este modo una forma de liberación lenta tal como
25-acetato de 2MD o en una
mini-bomba osmótica para proporcionar una pequeña
cantidad de este compuesto cada hora, o podría implantarse en una
forma inmovilizada o inyectarse en una forma inmovilizada en el área
de la fractura. Asimismo, estos resultados sugieren que este
compuesto, ya sea suministrado por vía sistémica o colocado en el
sitio, estimularía marcadamente el crecimiento y curación de
trasplantes óseos como, por ejemplo, en procedimientos de
osteogénesis por distracción. Puede preverse también que este
compuesto podría ser muy útil en pacientes que hayan recibido
implantes o dispositivos que se utilizan para curar o mantener un
hueso en su lugar.
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Claims (17)
1. Uso de una cantidad terapéuticamente efectiva
de un compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento
para estimular, en un mamífero, la integración ósea de un implante
dental, el crecimiento del hueso periodontal o una mejora en la
calidad ósea tras un procedimiento de osteogénesis por distracción,
por estimulación del crecimiento de nuevo hueso en dicho
mamífero:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Y_{1} e Y_{2}, que pueden
ser iguales o diferentes, se seleccionan, cada uno, de hidrógeno y
un grupo protector de hidroxi, donde R_{11} y R_{12} son cada
uno hidrógeno o tomados en conjunto son un grupo metileno, donde
R_{6} y R_{7}, que pueden ser iguales o diferentes, se
seleccionan, cada uno, de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo,
fluoroalquilo, hidroxi y alcoxi, con la salvedad de que R_{6} y
R_{7} no pueden ser ambos hidrógeno, o R_{6} y R_{7}, cuando
se toman en conjunto, pueden representar el grupo
-(CH_{2})_{x}-, donde X es un número entero de 2 a 5, o
R_{6} y R_{7}, cuando se toman en conjunto, pueden representar
el grupo =CR_{8}R_{9}, donde R_{8} y R_{9}, que pueden ser
iguales o diferentes, se seleccionan, cada uno, de hidrógeno,
alquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo, hidroxi y alcoxi, o cuando
se toman en conjunto, R_{8} y R_{9} pueden representar el grupo
-(CH_{2})_{x}-, donde X es un número entero de 2 a 5, y
donde el grupo R
representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde el centro estereoquímico
(correspondiente al C-20 en la numeración de los
esteroides) puede tener configuración R o S (es decir, o bien la
configuración natural alrededor del carbono 20 o la configuración
20-epi) y donde Z se selecciona de Y, -OY,
-CH_{2}OY, -C\equivCY y -CH=CHY, donde el doble enlace puede
tener la geometría cis o trans, y donde Y se selecciona de
hidrógeno, metilo, -COR^{5} y un radical de
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde m y n, independientemente,
representan los números enteros de 0 a 5, donde R^{1} se
selecciona de hidrógeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido,
fluoro, trifluorometilo y alquilo C_{1-5}, que
puede ser de cadena lineal o ramificada y, opcionalmente, portar un
sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde cada uno de
R^{2}, R^{3} y R^{4}, independientemente, se selecciona de
deuterio, deuteroalquilo, hidrógeno, fluoro, trifluorometilo y
alquilo C_{1-5}, que puede ser de cadena lineal o
ramificada y, opcionalmente, portar un sustituyente hidroxi o
hidroxi protegido, y donde R^{1} y R^{2}, tomados en conjunto,
representan un grupo oxo o un grupo alquilideno, =CR^{2}R^{3}, o
el grupo -(CH_{2})_{p}-, donde p es un número entero de 2
a 5, y donde R^{3} y R^{4}, tomados en conjunto, representan un
grupo oxo, o el grupo -(CH_{2})_{q}-, donde q es un
número entero de 2 a 5, y donde R^{5} representa hidrógeno,
hidroxi, hidroxi protegido o alquilo C_{1-5} y
donde cualquiera de los grupos CH de las posiciones 20, 22 o 23 de
la cadena lateral puede ser reemplazado por un átomo de nitrógeno, o
donde cualquiera de los grupos -CH(CH_{3})-,
-(CH_{2})_{m}-, CR_{1}R_{2}- o
-(CH_{2})_{n}- de las posiciones 20, 22 y 23,
respectivamente, puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o
azufre.
2. Un compuesto de fórmula I según se define en
la reivindicación 1 para su uso en la estimulación, en un mamífero,
de la integración ósea de un implante dental, el crecimiento del
hueso periodontal o una mejora en la calidad ósea tras un
procedimiento de osteogénesis por distracción, por estimulación del
crecimiento de nuevo hueso en dicho mamífero.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o
un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde el compuesto
se administra por vía oral, parenteral, transdérmica o tópica.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o
un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde el compuesto
se administra en una forma inmovilizada en un sitio donde se desea
el crecimiento de nuevo hueso.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o
un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde el compuesto
se administra en una forma de liberación lenta en un sitio donde se
desea el crecimiento de nuevo hueso.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o
un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde el compuesto
se administra en una dosis de 0,01 \mug a 50 \mug por día.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o
un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde el mamífero
es un humano.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o
un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde el compuesto
es
2-metilen-19-nor-20(S)-1\alpha,25-dihidroxi-vitamina
D_{3}, que tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o
un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde el compuesto
es un derivado acilado que tiene la fórmula:
donde Y_{1} e Y_{2}
independientemente representan hidrógeno y un grupo acilo, y con la
salvedad de que R^{5} es -OY_{3} e Y_{3} se selecciona de
acilo e
hidrocarbiloxicarbonilo.
10. El uso o un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9, donde el compuesto es un triacetato tal que
Y_{1}, Y_{2} e Y_{3} son, cada uno, CH_{3}CO-.
11. El uso o un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9, donde el compuesto es un trihexanoato tal que
Y_{1}, Y_{2} e Y_{3} son, cada uno,
CH_{3}(CH_{2})_{4}CO-.
12. El uso o un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9, donde el compuesto es un trinonanoato tal que
Y_{1}, Y_{2} e Y_{3} son, cada uno,
CH_{3}(CH_{2})_{7}CO-.
13. El uso o un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9, donde el compuesto es un
25-acetato tal que Y_{1} e Y_{2} son ambos
hidrógeno e Y_{3} es CH_{3}CO-.
14. El uso o un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9, donde el compuesto se selecciona de
2-metilen-19-nor-1\alpha,25(OH)_{2}-D_{3}-1,3,25-triacetato,
2-metilen-19-nor-1\alpha,25(OH)_{2}-D_{3}-1,3,25-trihexanoato,
2-metilen-19-nor-1\alpha,25(OH)_{2}-D_{3}-1,3,25-trinonanoato
y
2-metilen-19-nor-1\alpha,25(OH)_{2}-D_{3}-25-acetato.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o
un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde el compuesto
se selecciona de:
donde Y_{1}, Y_{2}, R_{11},
R_{12} y R son como se definen en la reivindicación 1 y R_{8} y
R_{9}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan, cada
uno, de hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo y fluoroalquilo, o cuando
se toman en conjunto, representan el grupo
-(CH_{2})_{x}-, donde X es un número entero de 2 a
5.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o
un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde el compuesto
se selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Y_{1}, Y_{2}, R_{11} y
R_{12} son como se definen en la reivindicación 1 y R_{10} se
selecciona de alquilo, hidroxialquilo y
fluoroalquilo.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o
un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde el compuesto
administrado se selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Y_{1}, Y_{2}, R_{11},
R_{12}, R_{6}, R_{7} y R son como se definen en la
reivindicación 1, con la salvedad de que R^{5} es -OY_{3} e
Y_{3} se selecciona de un acilo y un
hidrocarbiloxicarbonilo.
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