JP2007505882A - 脆弱、筋損傷又はサルコペニアの治療のための2−アルキリデン−19−ノル−ビタミンd誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、脆弱、筋損傷又はサルコペニアの治療方法に関し、当該方法は、必要とする患者に2アルキリデン−19−ノル−ビタミンD誘導体を投与することを含む。特に、本発明は、脆弱、筋損傷又はサルコペニアの治療方法に関し、当該方法は、必要とする患者に2−メチレン−19−ノル−20(S)−1α,25ジヒドロキシビタミンD3を投与することを含む。
ビタミンDは、ステロイド分子群をいう一般用語である。いわゆる1,25−ジヒドロキシビタミンD3(1,25−ジヒドロキシコレカルシフェロール)といわれる、ビタミンDの活性体は、ヒトにおいて、デヒドロコレステロールからビタミンD3(コレカルシフェロール)への転換によって生合成される。この転換は皮膚で起こり、及び紫外線を必要とする。そしてそれは、典型的には太陽の光からである。次いで、ビタミンD3は、肝臓で代謝され25−ヒドロキシビタミンD3(25−ヒドロキシコレカルシフェロール)となり、そして次いでさらに腎臓で代謝され、ビタミンDの活性体,1,25−ジヒドロキシビタミンD3となる。それから、1,25−ジヒドロキシビタミンD3は、体内に分散され、細胞内ビタミンD受容体と結合する。
本発明は、脆弱、筋損傷又はサルコペニアの治療方法を提供し、当該方法は、当該症状の治療を必要とする患者に、治療有効量の2−アルキリデン−19−ノル−ビタミンD誘導体を投与することを含む。特に、本発明は、脆弱、筋損傷又はサルコペニアの治療方法を提供し、当該方法は、当該症状の治療を必要とする患者に、治療有効量の2−メチレン−19−ノル−20(S)−1α,25ジヒドロキシビタミンD3あるいは医薬として認容されるその塩、又はそのプロドラッグを投与することを含む。本発明の特定態様は、脆弱、筋損傷又はサルコペニアの治療方法であり、ここで、当該2−メチレン−19−ノル−20(S)−1α,25ジヒドロキシビタミンD3は、経口投与、非経口的又は経皮的投与される。
本発明は、2−アルキリデン−19−ノル−ビタミンD誘導体を使用する脆弱、筋損傷又はサルコペニアの治療に関する。好ましい態様において、本発明は、2−メチレン−19−ノル−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、あるいは医薬として認容されるその塩、又はそのプロドラッグを使用する脆弱、筋損傷、サルコペニアの治療に関する。本発明の方法において使用され得る2−アルキリデン−19−ノル−ビタミンD誘導体は、米国特許第5,843,928号に開示され、その誘導体は、以下の一般式I:
19−ノル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
19−ノル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
19−ノル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
19−ノル−26,27−ジメチル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
19−ノル−26,27−ジメチル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
19−ノル−26,27−ジメチル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
19−ノル−26,27−ジエチル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
19−ノル−26,27−ジエチル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
19−ノル−26,27−ジエチル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
19−ノル−26,27−ジプロピル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;
19−ノル−26,27−ジプロピル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;及び、
19−ノル−26,27−ジプロピル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3
である。
19−ノル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
19−ノル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
19−ノル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
19−ノル−26,26−ジメチル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
19−ノル−26,27−ジメチル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
19−ノル−26,27−ジメチル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
19−ノル−26,27−ジエチル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
19−ノル−26,27−ジエチル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
19−ノル−26,27−ジエチル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
19−ノル−26,27−ジプロピル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;
19−ノル−26,27−ジプロピル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;及び、
19−ノル−26,27−ジプロピル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3
である。
NMR 核磁気共鳴
mp 融点
H 水素
h 時間
min 分
t−Bu tert−ブチル
THF テトラヒドロフラン
n−BuLi n−ブチル・リチウム
MS 質量スペクトル
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
SEM 標準誤差測定
Ph フェニル基
Me メチル基
Et エチル基
DIBALH 水素化ジイソブチルアルミニウム
LDA リチウム・ジイソプロピルアミド
これらの実施例において、アラビア数字(例えば、1、2、3、など)によって認識される特定製造物は、前記説明において、及びスキームI及びスキームIIにおいて認識される特定構造をいう、
という米国特許第5,843,928号に従って記載した。
1α,25−ジヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD 3 (11)の製造
まずスキームIを参照して、当該出発キナ酸メチル誘導体1を前記商業的(−)−キナ酸から得た[Perlman et al.,Tetrahedron Lett.32,7633(1991)及びDeLuca et al.,米国特許第5,086,191号]。1:mp.82℃〜82.5℃(ヘキサンから)であり、
(3R,5R)−3,5−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−1−ヒドロキシ−4−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(2)。水中(42mL)の攪拌された塩化ルテニウム(III)水和物(434mg、2.1mmol)と過ヨウ素酸ナトリウム(10.8g、50.6mmol)の混合物に、CCl4/CH3CN(1:1、64mL)中のキナ酸1メチルの溶液(6.09g、14mmol)を加えた。8hの間、強く攪拌を続けた。2−プロパノールのほんの僅かな数滴を加え、当該混合物を水に注ぎ、クロロホルムと共に抽出した。当該有機抽出物を混合し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)及び蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した黒い油性残留物(約5g)を得た。ヘキサン/酢酸エチル(8:2)で溶出し、純粋な、油性4−ケトン2(3.4g、56%):
(3R,5R)−3,5−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−1−ヒドロキシ−4−メチレンシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(3)。0℃の無水THF(32mL)中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム(2.813g、7.88mmol)に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、6.0mL、15mmol)をアルゴン下、攪拌しながら滴定方式で加えた。次いで、MePh3P+Br-(2.813g、7.88mmol)のもう1つの部分を加え、そして当該溶液を0℃で10分間、及び室温で40分間攪拌した。当該橙赤色の混合物を再度0℃まで冷却し、及び無水THF(16+2mL)中の4−ケトン2(1.558g、3.6mmol)を20分間反応フラスコに吸い上げた。当該反応混合物を0℃で1時間、及び室温で3時間攪拌した。
[(3R,5R)−3,5−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−1−ヒドロキシ−4−メチレンシクロヘキシル]メタノール(4)。(i)無水THF(8mL)中の当該エステル3(90mg、0.21mmol)の攪拌溶液に、水素化アルミニウムリチウムをアルゴン下0℃で加えた。当該冷却槽を1時間後移動し、そして6℃で12時間、及び室温で6時間攪拌し続けた。過度の試薬をNa2SO4飽和水溶液で分解し、そして当該混合物を酢酸エチルで抽出し、そして乾燥(MgSO4)及び蒸発させる。ヘキサン/酢酸エチル(9:1)と共に当該残留物のフラッシュ・クロマトグラフィーによって未反応分子(12mg)及び、純粋な、結晶ジオール4(35mg、回収されたエステル3を基本として48%):
(3R,5R)−3,5−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−4−メチレンシクロヘキサノン(5)。過ヨウ素酸ナトリウム飽和水(2.2mL)を0℃でメタノール(9mL)中の当該ジオール4(146mg、0.36mmol)の溶液に加えた。当該溶液を0℃で1時間攪拌し、ブラインに注ぎ、そして酢酸エチルとエーテルで抽出した。当該有機抽出物を混合し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)及び蒸発させた。油性残留物をヘキサン(1mL)に再溶解し、シリカSep−Pakカートリッジ上に注いだ。ヘキサン/酢酸エチル(95:5)で溶出し、無色の油のような、純粋4−メチレンシクロヘキサノン誘導体5(110mg、82%)を:
[(3’R,5’R)−3’,5’−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−4’−メチレンシクロヘキシリデン]酢酸メチルエステル(6)。無水THF(200μL)中のジイソプロピルアミン(37μL、0.28mmol)溶液にn−BuLi(ヘキサン中2.5M、113μL、0.28mmol)をアルゴン下、−78℃で攪拌しながら加え、次いで、酢酸メチル(トリメチルシリル)(46μL、0.28mmol)を加えた。15分後、無水THF(200+80μL)中の当該ケト化合物5(49mg、0.132mmol)を滴定方式で加えた。当該溶液を−78℃で2時間攪拌し、そして当該反応混合物を飽和NH4Clで急冷し、ブラインに注ぎ、及びエーテルとベンゼンで抽出した。当該混合有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)及び蒸発させた。当該残留物をヘキサン(1mL)に再溶解し、シリカSep−Pakカートリッジ上に注いだ。ヘキサン及びヘキサン/酢酸エチル(98:2)で溶出し、無色の油のような、純粋アリルエステル6(50mg、89%):
2−[(3’R,5’R)−3’,5’−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−4’−メチレンシクロヘキシリデン]エタノール(7)。水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1.5M、1.6mL、2.4mmol)をアルゴン下、−78℃でトルエン/塩化メチレン(2:1、5.7mL)中におけるアリルエステル6(143mg、0.33mmol)の攪拌された溶液に、ゆっくり加えた。当該混合物を酒石酸カリウムナトリウム(2N、3mL)、塩酸(2N、3mL)水溶液と水(12mL)の緩添加によって、急冷し、次いで、塩化メチレン(12mL)で希釈し、エーテルとベンゼンで抽出した。当該有機抽出物を混合し、希塩酸(約1%)で洗浄し、ブラインで処理し、乾燥(MgSO4)及び蒸発させた。結晶残留物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。ヘキサン/酢酸エチル(9:1)で溶出し結晶アリルアルコール7(130mg、97%):
[2−[(3’R,5’R)−3’,5’−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−4’−メチレンシクロヘキシリデン]エチル]ジフェニルホスフィン オキシド(8)。無水THF(2.4mL)中の当該アリルアルコール7(105mg、0.263mmol)に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、105μL、0.263mmol)をアルゴン下、0℃で加えた。新たな再結晶塩化トシル(50.4mg、0.264mmol)を無水THF(480μL)に再溶解し、当該アリルアルコール−BuLi溶液に加えた。当該混合物を0℃で5分間攪拌し、0℃にしておいた。空気がアルゴンに置換されたもう1つの乾燥フラスコにおいて、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、210μL、0.525mmol)を無水THF(750μL)におけるPh2PH(93μL、0.534mmol)に、0℃で攪拌しながら加えた。
1α,25−ジヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3(11)。0℃で無水THF(450μL)中のホスフィン・オキシド8(33.1mg、56.8μmol)に、n−BuLi(ヘキサン中に2.5M、23μL、57.5μmol)をアルゴン下、攪拌しながら加えた。当該溶液は、深いオレンジ色となった。当該混合物を−78℃まで冷却し、そして、無水THF(200+100μL)における、保護されたヒドロキシケトン9(9.0mg、22.8μmol)の予冷溶液(−78℃)、これは刊行された手順[Sicinski et al.,J.Med.Chem.37,3730(1994)]に従って製造したものであるが、をゆっくりと加えた。当該混合物をアルゴン下、−78℃で1時間、及び0℃で18時間攪拌した。
(20S)−1α,25−ジヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD 3 (15)の製造
スキームIIは、保護された(20S)−25−ヒドロキシ−Grundmannケトン13の製造、及びその(実施例1に記載されたように入手された)ホスフィン・オキシド8とのカップリングを説明する。
(20S)−25−[(トリエチルシリル)オキシ]−デス−A,B−コレスタン−8−オン(13)。当該ケトン12溶液(Tetrionics,Inc.Madison,WI.;56mg、0.2mmol)及び無水DMF(1.2mL)におけるイミダゾール(65mg、0.95mmol)をトリエチルクロライド(95μL、0.56mmol)で処理し、そして、当該混合物を室温で、アルゴン下、4時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水層、及び有機層を分離した。酢酸エチル層を水及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)及び蒸発させた。当該残留物をヘキサン/酢酸エチル(9:1、)中で、シリカSep−Pakカートリッジを通し、そして、蒸発後、ヘキサン/酢酸エチル(9:1)溶解システムを使用して、HPLC(9.4mm×25cm Zorbax−Silカラム、4mL/min)により精製した。RV35mLで溶出し、無色の油のような、純粋な保護されたヒドロキシケトン13:
(20S)−1α,25−ジヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3(15)。0℃で無水THF(200μL)におけるホスフィン・オキシド8(15.8mg、27.1μmol)の溶液に、アルゴン下、攪拌しながらn−BuLiをゆっくり加えた。当該溶液は深いオレンジ色に変わった。当該混合物を−78℃に冷却し、そして予冷(−78℃)した、無水THF(100μL)における保護されたヒドロキシケトン13(8.0mg、20.3μmol)の溶液をゆっくりと加えた。当該混合物をアルゴン下、−78℃で1時間、0℃で18時間攪拌した。酢酸エチルを加え、そして、当該有機相をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)及び蒸発させた。
式Iの化合物の生物活性は、米国特許第5,843,928号で、以下のように説明された。19−ノル−1,25−(OH)2D3又はその20S−異性体の2−位置へのメチレン基の導入は、ブタの腸のビタミンD受容体への結合に、効果がほとんど、又は全くなかった。当該標準1,25−(OH)2D3を含む、全化合物は、当該ブタ受容体に等しく良く結合した。これらの結果から、当該化合物の全ては同等の生物活性を有していることが、予想し得る。しかしながら、意外にも、2−メチレン置換が、骨でのそれらの1次作用と共に、高い選択的類似体を製造した。慢性モードにおいて7日間、与えたとき、分析した結果最も強力な化合物は、当該2−メチレン−19−ノル−20S−1,25−(OH)2D3(表1)であった。130pmol/日で与えたとき、骨カルシウム移動におけるその活性は、天然ホルモンより少なくとも10倍、可能性としては100〜1000倍のオーダーであった。
Claims (9)
- 脆弱、筋損傷又はサルコペニアの治療を必要とする患者に、治療有効量の2−メチレン−19−ノル−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3を投与することを含む、当該症状の治療方法。
- 前記2−メチレン−19−ノル−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3が経口投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記2−メチレン−19−ノル−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3が非経口的に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記2−メチレン−19−ノル−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3が経皮的に投与される、請求項1に記載の方法。
- 脆弱が治療される、請求項1に記載の方法。
- 筋損傷が治療される、請求項1に記載の方法。
- サルコペニアが治療される、請求項1に記載の方法。
- 脆弱がもたらした低下した身体能力が治療される、請求項5に記載の方法。
- サルコペニアがもたらした低下した身体能力が治療される、請求項7に記載の方法。
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