JP2007505882A - 脆弱、筋損傷又はサルコペニアの治療のための2−アルキリデン−19−ノル−ビタミンd誘導体 - Google Patents

脆弱、筋損傷又はサルコペニアの治療のための2−アルキリデン−19−ノル−ビタミンd誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、脆弱、筋損傷又はサルコペニアの治療方法に関し、当該方法は、当該症状の治療を必要とする患者に2−アルキリデン−19−ノル−ビタミンD誘導体を投与することを含む。特に、本発明は、脆弱、筋損傷又はサルコペニアの治療方法に関し、当該方法は、治療を必要とする患者に治療有効量の2−メチレン−19−ノル−20(S)−1a,25ジヒドロキシビタミンD3を投与することを含む。

Description

本発明の分野
本発明は、脆弱、筋損傷又はサルコペニアの治療方法に関し、当該方法は、必要とする患者に2アルキリデン−19−ノル−ビタミンD誘導体を投与することを含む。特に、本発明は、脆弱、筋損傷又はサルコペニアの治療方法に関し、当該方法は、必要とする患者に2−メチレン−19−ノル−20(S)−1α,25ジヒドロキシビタミンD3を投与することを含む。
本発明の背景
ビタミンDは、ステロイド分子群をいう一般用語である。いわゆる1,25−ジヒドロキシビタミンD3(1,25−ジヒドロキシコレカルシフェロール)といわれる、ビタミンDの活性体は、ヒトにおいて、デヒドロコレステロールからビタミンD3(コレカルシフェロール)への転換によって生合成される。この転換は皮膚で起こり、及び紫外線を必要とする。そしてそれは、典型的には太陽の光からである。次いで、ビタミンD3は、肝臓で代謝され25−ヒドロキシビタミンD3(25−ヒドロキシコレカルシフェロール)となり、そして次いでさらに腎臓で代謝され、ビタミンDの活性体,1,25−ジヒドロキシビタミンD3となる。それから、1,25−ジヒドロキシビタミンD3は、体内に分散され、細胞内ビタミンD受容体と結合する。
当該ビタミンD活性体は、ホルモンであり、鉱質代謝及び骨成長に関係することが知られ、カルシウムの腸内吸収を促進する。
ビタミンD類似体は、1998年12月1日に発行された米国特許第5,843,928号に開示される。開示された当該化合物は、2−アルキリデン−19−ノル−ビタミンD誘導体であり、1,25−ジヒドロキシビタミンD3と比較したとき、低い腸カルシウム輸送活性、及び高い骨カルシウム代謝活性を特徴とする。
当該2−アルキリデン−19−ノル−ビタミンD誘導体、及び特に当該化合物2−メチレン−19−ノル−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3(2MDとしても知られる)は、脆弱、筋損傷及びサルコペニアの治療に使用され得ることがわかっている。
本発明の要約
本発明は、脆弱、筋損傷又はサルコペニアの治療方法を提供し、当該方法は、当該症状の治療を必要とする患者に、治療有効量の2−アルキリデン−19−ノル−ビタミンD誘導体を投与することを含む。特に、本発明は、脆弱、筋損傷又はサルコペニアの治療方法を提供し、当該方法は、当該症状の治療を必要とする患者に、治療有効量の2−メチレン−19−ノル−20(S)−1α,25ジヒドロキシビタミンD3あるいは医薬として認容されるその塩、又はそのプロドラッグを投与することを含む。本発明の特定態様は、脆弱、筋損傷又はサルコペニアの治療方法であり、ここで、当該2−メチレン−19−ノル−20(S)−1α,25ジヒドロキシビタミンD3は、経口投与、非経口的又は経皮的投与される。
本発明の詳細な説明
本発明は、2−アルキリデン−19−ノル−ビタミンD誘導体を使用する脆弱、筋損傷又はサルコペニアの治療に関する。好ましい態様において、本発明は、2−メチレン−19−ノル−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、あるいは医薬として認容されるその塩、又はそのプロドラッグを使用する脆弱、筋損傷、サルコペニアの治療に関する。本発明の方法において使用され得る2−アルキリデン−19−ノル−ビタミンD誘導体は、米国特許第5,843,928号に開示され、その誘導体は、以下の一般式I:
Figure 2007505882
{式中、Y1及びY2は、同じか又は異なり得、水素及びヒドロキシ保護基からなる群より各々選択され、R6及びR8は、同じか又は異なり得、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、及びフルオロアルキルからなる群より各々選択され、又は一緒になって表されるとき、Xが2〜5の整数である−(CH2)X−基を表し、及びRは、ビタミンD型化合物として知られる典型的な側鎖のいずれかを表す。}を特徴とする。
さらに特に、Rは、1〜35炭素の飽和又は不飽和炭化水素基を表し得、当該炭化水素基は、直鎖、分鎖、又は環状であり、及び1の又は複数の追加の置換基を含み得、それはヒドロキシ−又は保護される−ヒドロキシ、フルオロ、カルボニル、エステル、エポキシ、アミノ、又は他のヘテロ原子基のようなものである。この型の好ましい側鎖は、以下の構造:
Figure 2007505882
{構造中、立体化学的中心(ステロイドの番号付けにおけるC−20と対応する)がR又はSの立体配置を有し得(すなわち、炭素20についての天然の立体配置又は20−エピの立体配置のどちらか)、及びZは、Y、−OY、−CH2OY、−C≡CY、及び−CH=CHYから選択され、当該二重結合は幾何学的にシス又はトランスとなり得、及びYは、水素、メチル、−COR5、及び以下の構造:
Figure 2007505882
{構造中、mとnは、独立して0〜5の整数を表し、R1は、水素、重水素、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、フルオロ、トリフルオロメチル、及びC1-5−アルキルであり、直鎖又は分鎖であり得、及び場合によっては、ヒドロキシ、又は保護される−ヒドロキシ置換基を有するものから選択され、及びR2、R3、そしてR4のそれぞれは、独立して、重水素、デューテロアルキル、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、及びC1-5−アルキルであり、直鎖又は分鎖であり得、及び場合によっては、ヒドロキシ、又は保護される−ヒドロキシ置換基を有するものから選択され、及びR1とR2は一緒になって、オキソ基、又はアルキリデン基、=CR23、又はpが2〜5の整数である−(CH2p−基を表し、及びR3とR4は一緒になって、オキソ基、又は、qが2〜5の整数である−(CH2q−基を表し、及びR5は、水素、ヒドロキシ、保護されるヒドロキシ、又はC1-5−アルキルであり、分鎖の20、22、又は23の位置におけるCH−基のいずれかを窒素原子によって置換し得る、又は、20、22、及び23の位置における−CH(CH3)−、−CH(R3)−、又は−CH(R2)−又は−CH(R2)−基のいずれかを酸素又は硫黄原子によって置換し得るものから選択される。}を有する基から選択される。}によって表される。
C−20における当該メチル置換基への波線は、炭素20が当該R又はSのどちらかの立体配置であり得ることを示唆している。
天然20R−立体配置における側鎖の特に重要な例は、以下の式(a)、(b)、(c)、(d)及び(e)によって示される。すなわち、側鎖は、順番に、25−ヒドロキシビタミンD3が(a);ビタミンD3が(b);25−ヒドロキシビタミンD2が(c);ビタミンD2が(d);そして25−ヒドロキシビタミンD2のC−24エピマーが(e);
Figure 2007505882
Figure 2007505882
である。
本明細書中に使用するとき、用語“ヒドロキシ−保護基”は、ヒドロキシ機能の一時的な保護のために一般に使用される、いかなる基をも意味し、例えば、アルコキシカルボニル基、アシル基、アルキルシリル又はアルキルアリールシリル基(以下、単純に“シリル”基として言及する)、及びアルコキシアルキル基のようなものである。アルコキシカルボニル保護基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はアリルオキシカルボニルのような、アルキル−O−CO−系列である。用語“アシル”は、その異性体の全てにおける炭素1〜6のアルカノイル基、又は、オキサリル、マロニル、スクシニル、又はグルタリル基のような炭素1〜6のカルボキシアルカノイル基、又はベンゾイルのような芳香族アシル基、又はハロ、ニトロ又はアルキル置換ベンゾイル基を意味する。本発明における用語“アルキル”は、その全ての異性体における、炭素1〜10の直鎖又は分鎖のアルキルラジカルを意味する。
アルコキシアルキル保護基は、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、又はテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルのような系列である。好ましいシリル保護基は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニル−t−ブチルシリル及び類似アルキル化シリルラジカルである。用語“アリール”は、フェニル−、又はいかなるアルキル−、ニトロ−又はハロ−置換フェニル基を意味する。
“保護されるヒドロキシ”基は、ヒドロキシ機能の一時的な又は恒久的な保護のために一般に使用される上記の基の内いずれかによって、誘導体化され又は保護されるヒドロキシ基であり、例えば、前記定義の通り、当該シリル基、当該アルコキシアルキル基、当該アシル又はアルコキシカルボニル基である。用語“ヒドロキシアルキル”、“デューテロアルキル”、及び“フルオロアルキル”は、いかなる1つの又は複数のヒドロキシ基、デューテリウム又はフルオロ基それぞれによって、置換されたアルキルラジカルをいう。
本明細書においては、用語“24−ホモ”は、1つのメチレン基の追加を言い、用語“24−ジホモ”は、側鎖の炭素24の位置における2つのメチレン基の付加を言うことに留意すべきである。同様に、用語“トリホモ”は、3つのメチレン基の付加を言う。用語“26,27−ジメチル”も、炭素26及び27の位置におけるメチル基の付加を言い、つまり、例えば、R3及びR4は、エチル基である。同様に、用語“26,27−ジエチル”は、26及び27の位置におけるエチル基の付加を言い、つまり、R3及びR4は、プロピル基である。
以下の化合物リストにおいて、炭素2の位置において結合する特定のアルキリデン置換基は、上記命名法に追加されるべきである。例えば、もし、メチレン基が当該アルキリデン置換基ならば、用語“2−メチレン”は、当該名付けられた化合物の各々の前に置くべきである。もし、エチレン基が当該アルキリデン置換基ならば、用語“2−エチレン”は、当該名付けられた化合物の各々の前に置くべきなどである。さらに、もし、炭素20の位置において結合するメチル基が、そのエピ体又は天然と違う立体配置であるならば、用語“20(S)”又は“20−epi”は、以下の名付けられた化合物の各々に含まれるべきである。当該名付けられた化合物は、所望するならば、当該ビタミンD2型からのものとなり得る。
側鎖が不飽和のとき、構造Iの2−アルキリデン−化合物の特定の及び好ましい例は:
19−ノル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3
19−ノル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3
19−ノル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3
19−ノル−26,27−ジメチル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3
19−ノル−26,27−ジメチル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3
19−ノル−26,27−ジメチル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3
19−ノル−26,27−ジエチル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3
19−ノル−26,27−ジエチル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3
19−ノル−26,27−ジエチル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3
19−ノル−26,27−ジプロピル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3
19−ノル−26,27−ジプロピル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3;及び、
19−ノル−26,27−ジプロピル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシ−22−デヒドロビタミンD3
である。
側鎖が飽和のとき、構造Iの2−アルキリデン−化合物の特定の及び好ましい例は:
19−ノル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3
19−ノル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3
19−ノル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3
19−ノル−26,26−ジメチル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3
19−ノル−26,27−ジメチル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3
19−ノル−26,27−ジメチル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3
19−ノル−26,27−ジエチル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3
19−ノル−26,27−ジエチル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3
19−ノル−26,27−ジエチル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3
19−ノル−26,27−ジプロピル−24−ホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3
19−ノル−26,27−ジプロピル−24−ジホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3;及び、
19−ノル−26,27−ジプロピル−24−トリホモ−1,25−ジヒドロキシビタミンD3
である。
脆弱は、墜落外傷の高リスク、疾病からの回復の困難さ、入院の延長、及び日常生活において支援を必要とする長期障害をもたらす、進行性及び過酷な骨格筋量喪失を特徴とする。筋量、体力、及び身体能力の減少は、典型的に、減退された生活の質、自立の喪失、及び死ぬ運命を導く。脆弱は、一般的に加齢と関係するが、疾病が誘導した悪液質、運動不足、又は薬が誘導したサルコペニアのような、他の要因により筋肉損失及び衰えた力が生じたときにもそのような結果となる。脆弱を示すために使用された、もう1つの用語は、サルコペニアであり、これは、骨格筋の量又は質の損失についての一般名称である。その全体的な質の一因となる骨格筋特性の例は、収縮性、繊維の大きさ及び型、易疲労感、ホルモン反応性、グルコース摂取/代謝、及び毛細血管密度を含む。筋肉の質の損失は、筋量の損失がないときでさえ、体力の低下、及び低下した身体能力を引き起こし得る。
本明細書において使用される用語“筋損傷”は、いかなる筋肉組織の損傷をもいう。筋損傷は、事故、スポーツ外傷、内分泌障害、疾病、外傷、又は外科的処置の結果のような、筋肉組織への身体外傷からもたらされ得る。本発明の方法は、筋損傷修復を促進することによる筋損傷の治療に役立つ。本発明の方法は、筋痙攣を軽減することにも役立つ。
本発明は、脆弱、筋損傷、又はサルコペニアの治療を必要とする患者に、式Iの化合物、及び担体、溶剤、賦形剤などのような、2−アルキリデン−19−ノル−ビタミンD誘導体を投与することを含む、当該症状の治療のための医薬組成物にも関係する。
化合物が本明細書で議論されるとき、留意すべきことは、当該化合物が、医薬として認容される塩、プロドラッグ、又はプロドラッグの塩として患者に投与され得ることを企図していることである。そのような変化の全ては、本発明に含まれることを企図している。
用語“それを必要としている患者”は、脆弱、筋損傷、又はサルコペニアとなるリスクを有する又は既になっているヒト及び他の動物を意味する。
本明細書における、用語“治療している(treating)”、“治療する(treat)”又は“治療(treatment)”は、予防的処置(例えば、予防薬)、緩和治療及び治癒的治療を含む。
“医薬として認容される”とは、当該担体、希釈剤、賦形剤、及び/又は塩又はプロドラッグが、当該立体配置の他の成分と互換性がなければならず、患者にとって有害であってはならないことを意味する。
用語“プロドラッグ”は、生体内で変形し、本発明の化合物を生産する化合物を意味する。当該変形は、血液中における加水分解を通じてといったような、様々な機構によって生じ得る。プロドラッグの使用の議論は、T.Higuchi及びW.Stellaの“Pro−drugs as Novel Delivery Systems”A.C.S.Symposium SeriesのVol.14、及びBioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B Roche,American Pharmazeutical Asociation及びPergamon Press,1987によって提供される。
例えば、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含んでいるとき、プロドラッグは、(C1−C8)アルキル、(C2−C12)アルカノイルオキシメチル、4〜9炭素原子を有する1−(アルカノイルオキシ)エチル、5〜10炭素原子を有する1−メチル−1−(アルカノイルオキシ)−エチル、3〜6炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4〜7炭素原子を有する1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5〜8炭素原子を有する1−メチル−1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3〜9炭素原子を有するN−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4〜10炭素原子を有する1−(N−(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3−フタリジル、4−クロトノルアクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−4−イル、(β−ジメチルアミノエチルのような)ジ−N,N−(C1−C2)アルキルアミノ(C2−C3)アルキル、カルバモイル−(C1−C2)アルキル、N,N−ジ(C1−C2)アルキルカルバモイル−(C1−C2)アルキル及びピペリジノ−、ピロリジノ−又はモルフォリノ(C2−C3)アルキルのような基での酸性基の水素原子の置換によって形成されたエステルを含み得る。
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含んでいるとき、プロドラッグは、(C1−C6)アルカノイルオキシメチル、1−((C1−C6)アルカノイルオキシ)エチル、1−メチル−1−((C1−C6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1−C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N−(C1−C6)アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、(C1−C6)アルカノイル、α−アミノ(C1−C4)アルカノイル、アリルアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシル、ここで、各α−アミノアシル基は、独立して天然に存在するL−アミノ酸、P(O)(OH)2、−P(O)(O(C1−C6)アルキル)2又はグリコシル(炭水化物のヘミアセタール型からのヒドロキシル基の除去から得られるラジカル)から選択される、のような基でのアルコール基の水素原子の置換によって形成され得る。
本発明の化合物が、アミン官能基を含むとき、プロドラッグは、RX及びRX’が各々独立に(C1−C10)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、ベンジルであり、又は、RX−カルボニルが天然α−アミノアシル、又は、天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシルである、RX−カルボニル、RXO−カルボニル、NRXX’−カルボニル、YXがH、(C1−C6)アルキル又はベンジルである、−C(OH)C(O)OYX、YX0が(C1−C4)アルキルであり、そしてYX1が(C1−C6)アルキル、カルボキシ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C4)アルキル、又はモノ−N−又はジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノアルキルである、−C(OYX0)YX1、YX2が水素又はメチルであり、そしてYX3がモノ−N−又はジ−N,N−(C1−C6)アルキルアミノ、モルフォリノ、ピペリジン−1−イル又はピロリジン−1−イルである、−C(YX2)YX3のような基でのアミン基の水素原子の置換によって形成され得る。
用語“医薬として認容される塩”は、クロライド、ブロマイド、イオダイド、スルフェート、ビスルフェート(bisulfate)、ホスフェート、アセテート、マレエート、フマレート、オキサレート、ラクテート、タートレート、シトレート、グルコネート、メタンスルホネート、及び4−トルエン−スルホネートのような(非制限的)、陰イオンを含む毒性のない陰イオン塩を言う。当該用語は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム又はプロトン化したベンザチン(N,N’−ジベンジルエチレンジアミン)、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグラミン(meglamine)(N−メチル−グルカミン)、ベネタミン(N−ベンジルフェンエチルアミン)、ピペラジン又はトロメタミン(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオール)のような(非制限的)、陽イオンを含む毒性のない陽イオン塩を言う。
本発明の化合物はラジオラベルされた型で存在し得ること、すなわち、上述の化合物は、含有原子量又は質量数が天然に通常存在するものとは異なる、1つの又は複数の原子を含み得ることが、認識し得るだろう。水素、炭素、リン、フッ素、及び塩素のラジオアイソトープは、各々3H、14C、32P、35S、18F、及び36Clを含む。これらのラジオアイソトープ及び/又は他の原子の他のラジオアイソトープを含む本発明の化合物は、本発明の範囲内である。トリチウム化した、すなわち3H、及び炭素−14、すなわち14Cのラジオアイソトープは、これらの製造及び検出能の容易さについて特に好ましい。本発明のラジオラベルされた化合物は、いわゆる当業者に良く知られた方法によって、一般的に製造され得る。都合の良いことには、そのようなラジオラベルされた化合物は、容易に入手できるラジオラベル試薬を非ラジオラベル試薬と置き換えることを除いて、本明細書において開示される手順を実施することによって製造され得る。
本発明の当該化合物は、少なくとも1つの不斉炭素原子を有し、そしてそれ故光学異性体又はジアステレオマーであることが、いわゆる当業者によって理解されるであろう。ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィー、及び/又は分別結晶のような本質的に知られる方法によって、物理化学的差異を基本に、それぞれ個々のジアステレオマーに分離され得る。光学異性体は、適した光学活性化合物(例えばアルコール)を伴った反応によって光学異性体の混合物をジアステレオマーの混合物に変換すること、当該ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを純粋な光学異性体に転換すること(例えば、化学的加水分解法及び微生物リパーゼ加水分解法、例えば酵素触媒加水分解、の両方を含む加水分解)によって分離され得る。ジアステレオマー、光学異性体、及びその混合物を含む、そのような異性体の全ては、本発明の一部として企図する。本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体(例えば、置換されたビアリール)でもあり、本発明の一部として企図する。
さらに、本発明の化合物が、式Iの化合物を含み、水和物又は溶媒和物を形成するとき、それらもまた本発明の範囲内である。
本発明の化合物の投与は、本発明の化合物を全身に、及び/又は局所的にデリバリーする、いかなる方法経由でも行われ得る。これらの方法は、経口、非経口(腸管外)、及び十二指腸内ルートなどを含む。概して、本発明の当該化合物は、経口投与されるが、例えば、経口投与が標的として適さない場合、又は患者が薬を口から摂取できない場合には、非経口的投与(例えば、静脈内、筋肉内、経皮、皮下、直腸、髄内)が利用され得る。
本発明の化合物は、適した担体又は希釈において、部位内又は患者上へ局所的にも適用され得る。
本発明における2MD及び他の2−アルキリデン−19−ノル−ビタミンD誘導体は、約0.01μg/日〜約10μg/日の範囲で、ヒトの患者に投与し得る。好ましい用量域は、約0.05μg/日〜約1μg/日の範囲であり、より好ましい用量域は、約0.1μg/日〜約0.4μg/日の範囲である。当該投与の量及びタイミングは、当然、治療対象、苦痛の重大度、投与方法、処方する医師の判断に依存するであろう。このように、患者間の多様性を理由とし、本明細書における投与量はガイドラインであり、及び医師は当該薬品投与量を漸増し得、当該医師が患者に対し適当と考える治療の達成を導く。所望する治療度合いを考えるに、当該医師は、患者の年齢、他の疾病の存在に加えてさらに先在疾患のような多様な因子の均衡を保たなければならない。当該投与は、1日1回又は1日複数回行われ得、徐放製剤又は放出製剤で行われ得る。即効型製剤、及び放出制御製剤、及び/又は徐放製剤の組み合わせを使用して、当該化合物を投与することも可能である。
当該2MD又は他の2−アルキリデン−19−ノル−ビタミンD誘導体の投与は、連続又は間欠投与スケジュールに従い得る。1日1回、1日複数回、1週間に1回、1週間に複数回、2週間に1回、2週間に複数回、1ヵ月に1回、1ヵ月に複数回、2ヶ月に1回、3ヶ月に1回、6ヶ月に1回、及び1年に1回の投与は、当該2MD又は他の2−アルキリデン−19−ノル−ビタミンD誘導体の投与スケジュールの非制限的な例である。
本発明の化合物は、一般的に、医薬として認容される媒体又は希釈剤と共に本発明の化合物の内の少なくとも1つを含む医薬組成の形で投与される。このように、本発明の化合物は、いかなる従来の経口、非経口、直腸の又は経皮の投薬形態で投与され得る。
経口投与に対して、医薬組成は、液剤、懸濁液、タブレット、錠剤、カプセル、粉剤などの形をとり得る。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような様々な賦形剤を含むタブレットは、でんぷん、及び好ましくはポテト又はタピオカでんぷん、及び一定のケイ酸塩複合体のような様々な錠剤分解物質とともに、ポリビニルピロリジン、スクロース、ゼラチン、及びアカシアのような結合剤とともに、使用される。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及び滑石のような平滑剤は、しばしばタブレットにするためにとても役立つ。同様の固体組成は、柔らかく及び硬く充填したゼラチンカプセルにおいて賦形剤としても使用され;これに関する好ましい材料は、ラクトース、又は高分子量ポリエチレングリコールに加えて乳糖も含む。水性懸濁液、及び/又はエリキシル剤が、経口投与に所望されるとき、本発明の化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及び様々なその混合物のような賦形剤と同様、様々な甘味料、香料添加剤、着色料、乳化剤、及び/又は懸濁剤と混合され得る。2MD及び他の2−アルキリデン−19−ノル−ビタミンD誘導体の認容される型の例の1つは、2MD又は他の2−アルキリデン−19−ノル−ビタミンD誘導体の溶解したneobe油を含む、柔らかいゼラチンカプセルである。他の適した型は、いわゆる当業者にとって明らかであろう。
非経口的投与の目的において、ごま油又はピーナッツ油、又は水性のプロピレングリコールにおける溶液は、対応する水溶性塩の滅菌水溶液と同様に、使用され得る。もし必要ならば、そのような水溶液は適切に中和され得、そして当該液体希釈剤は、十分な生理食塩水又はグルコースによって等浸透圧にされる。これらの水溶液は、特に、静脈内、筋肉内、皮下、及び腹腔内の投与に適している。これに関しては、当該使用された滅菌液体媒体は全て、いわゆる当業者に良く知られた標準的技術によって、容易に手に入れられ得る。
経皮投与(例えば、局所性投与)の目的において、希釈滅菌した、水溶性又は一部水溶性溶液(通常、約0.1%〜5%濃度)は、上記の非経口溶液と似ているにも係わらず、製造される。
ある程度の有効成分を有する様々な医薬組成物の製造方法は、いわゆる当業者に、知られ又は本開示を踏まえて明らかである。様々な医薬組成物の製造方法の例として、Remingtons Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,第19版(1995)を参照。
有利に、本発明は、脆弱、筋損傷又はサルコペニアの治療のため、消費者による使用のためのキットの提供もする。当該キットは、a)2−アルキリデン−19−ノル−ビタミンD誘導体、及び特に化合物2−メチレン−19−ノル−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3、及び医薬として認容される担体、媒体、又は賦形剤を含む医薬組成物;及びb)脆弱、筋損傷又はサルコペニアの治療のための当該医薬組成物の使用方法を記載した説明書を含む。
本明細書中に使用するとき、“キット”とは、当該医薬組成物を含む容器を含み、分割ボトル、又は分割ホイルパックのような分割容器をも含み得る。当該容器は、本分野において知られる慣用の形状又は形態であり得、医薬として認容される素材、例えば、紙又はボール紙の箱、ガラス又はプラスチックのボトル又はジャー、再シールできるバッグ(例えば、異なる容器に移し替えるためのタブレットの“再補充”に耐えるため)、又は投与スケジュールに従って包装から押し出すための個別投与でのブリスター包装で作られている。当該使用される容器は、必要とされる的確な投与形態に依存し得、例えば、慣用的なボール紙箱は、一般的に、液体懸濁液を保つために使用することはないだろう。単一パッケージにおいて複数の容器が共に使用され得、単一の投与形態で市販することが、適している。例えば、タブレットはボトルに収容し得、順番に箱の中へ収容できる。
そのようなキットの1つの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業においてよく知られており、医薬ユニット投薬形態(例えば、タブレット、カプセルなど)の包装として広く使用されている。ブリスターパックは、一般的に、好ましくは透明なプラスチック素材のホイルで覆われた、比較的堅い素材のシートから構成される。当該包装過程の間、収納部は当該プラスチックホイルにおいて形成される。当該収納部は、個々のタブレット又はカプセルの大きさ及び形状を有し包装され、又は複数のタブレット及び/又はカプセルを収容するための大きさ及び形状を有し包装される。次いで、当該タブレット又はカプセルは収納部に合わせて置かれ、そして当該比較的堅い素材のシートで、当該収納部が形成された方向から反対側にあるホイルの表面における当該プラスチックホイルに対してシールする。結果として、当該タブレット又はカプセルは、所望通り、当該プラスチックホイルと当該シートの間の収納部に個々にシールされ、又は集合的にシールされる。好ましくは、当該シートの強度は、当該収納部を手で圧迫することによってブリスターパックから当該タブレット又はカプセルを取り出し得る程度であり、それ故、開口部は当該収納部の場所での当該シートに形成される。当該タブレット又はカプセルは、次いで、上述の開口部から取り出され得る。
記憶補助書面を供給することが望ましく、当該記憶補助書面は、医師、薬剤師、又は患者のための情報及び/又は指示を含むタイプのものであり、例えば、当該タブレット又はカプセルに隣接する番号形式で、それにより当該番号は、指示された当該タブレット又はカプセルを摂取すべき投薬計画の日にちと一致する、又は同様の情報形式を含むカードである。そのような記憶補助のさらなる例は、そのようなカードにおいて印刷されたカレンダー、例えば、以下の“第1週、月曜日、火曜日、”...など....“第2週、月曜日、火曜日、...”などである。記憶補助のその他のバリエーションは、容易に明らかである。“1日量”は、与えられた日につき摂取するための、単一のタブレット又はカプセル、又は複数のタブレット又はカプセルである。
キットのさらに特異的な態様は、1つずつ当該1日量を投薬するためにデザインされた取り出し容器である。好ましくは、当該取り出し容器は、記憶補助を備え、当該投薬計画の順守をさらに容易にする。そのような記憶補助の例は、調剤された1日量を指示する機械的計測器である。そのような記憶補助のさらなる例は、例えば、最近の1日量の摂取時が来ており、及び/又は次の摂取時を思い出させるといった日にちを読み出す、液晶の読み出し又は可聴式のリマインダーシグナルと共の電池式のマイクロチップメモリーである。
基本構造Iを有する、1α−ヒドロキシ−2−アルキル−19−ノル−ビタミンD化合物、特に1α−ヒドロキシ−2−メチル−19−ノル−ビタミンD化合物の製造は、共通の一般的方法によって達成し得、すなわち、アリルホスフィンオキシドIIIを伴って2環式Windaus−Grundmann型ケトンIIを濃縮し対応する2−メチレン−19−ノル−ビタミンD誘導体IVとし、その後、後者の化合物におけるC−1及びC−3で脱保護する:
Figure 2007505882
構造式II、III、及びIV群において、Y1及びY2及びR表現基は、上記に定義され;Y1及びY2は、好ましくはヒドロキシ−保護基であり、敏感に反応し得る、又は当該濃縮反応を妨げる、Rにおけるいかなる機能性も理解され、本分野においてよく知られるように適切に保護され得る。
上記記載の方法は、当該収束した合成概念の応用を表し、それは、効果的なビタミンD化合物の製造に適用される[例えば、Lythgoe et al.,J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,590(1978);Lythgoe,Chem.Soc.Rev.9,449(1983);Toh et al.,J.Org.Chem.48,1414(1983);Baggiolini et al.,J.Org.Chem.51,3098(1986);Sardina et al,.J.Org.Chem.51,1264(1986);J.Org.Chem.51,1269(1986);DeLuca et al.,米国特許第5.086,191号;DeLucaet al.米国特許第5,536,713号]。
一般構造体IIのヒドリンダノンは知られており、又は知られた方法で製造できる。そのように知られた2環式ケトンの特に重要な例は、上記の側鎖(a)、(b)、(c)、及び(d)を伴った構造、すなわち、25−ヒドロキシGrundmannケトン(f)[Baggiolini et al.,J.Org.Chem.51,3098(1986)];Grundmannケトン(g)[Inhoffen et al.,Chem.Ber.90,664(1957)];25−ヒドロキシWindausケトン(h)[Baggiolini et al.,J.Org.Chem.51,3098(1986)]及びWindausケトン(i)[Windaus et al.,Ann.,524,297(1936)]:
Figure 2007505882
Figure 2007505882
である。
一般構造体IIIの要求されるホスフィン・オキシドの製造として、新たな合成経路は、キナ酸メチル(methyl quinicate)誘導体1から始まるよう開発され、当該キナ酸メチルは、Perlman et al.,Tetrahedron Lett.32,7663(1991)及びDeLuca et al.,米国特許第5,086,191号による商業用(1R、3R、4S、5R)−(−)−キナ酸から容易に手に入る。出発メチルエステル1から所望する1員環(A−ring)シントンに転換する全体方法は、スキーム1に要約される。このように、第2には、1の4−ヒドロキシ基をRuO4で酸化した(共同の酸化剤としてのRuCl3及びNaIO4での触媒法)。そのような強酸化剤の使用が、このかなり邪魔なヒドロキシルの効果的な酸化方法のために必要だった。しかしながら、他のさらに一般に使用される酸化剤もまた適用され得る(例えば、ピリジニウム・ジクロマート)、けれども、当該反応は終了までに通常かなり長い時間を必要とする。
当該合成の第2ステップは、臭化メチルトリフェニルホスホニウムから製造したイリド及びn−ブチルリチウムと共に当該立体障害の4−ケト化合物2のWittig反応を含む。他の塩基は、t−BuOK、NaNH2、NaH、K/HMPT、NaN(TMS)2などのような反応の早いメチレンホスホランの産出に使用され得る。4−メチレン化合物3の製造について、いくつか記載されたWittig過程の修正が使用され得、例えば、活性化されたメチレントリフェニルホスホランと共の2の反応[Corey et al.,Tetrahedron Lett.26,555(1985)]がある。あるいは、非反応性のケトンのメチレン化に広範に使用される他の方法が適用され得る、例えば、n−ブチルリチウムと共の脱プロトン化する上で、メチルジフェニルホスフィン・オキシドから手に入れたPO−イリドと共のWittig−Horner反応[Schosse et al.,Chimia30,197(1976)]、又はメチルスルフィン酸ナトリウムと共のケトンの反応[Corey et al.,J.Org.Chem.28,1128(1963)]、及びメチルスルフィン酸カリウム[Greene et al.,Tetrahedron Lett.3755(1976)]の反応がある。
リチウム・アルミニウム・ハイドレート又は他の適した還元剤(例えば、DIBALH)と共の当該エステル3の還元は、その後、過ヨウ素酸ナトリウムによって酸化され、シクロヘキサノン誘導体5となる、ジオール4を供給する。当該方法の次のステップは、酢酸メチル(トリメチルシリル)と共のケトン5のPeterson反応を含む。当該結果物アリルエステル6をジイソブチルアルミニウム水素化物で処理し、形成されたアリルアルコール7を順番に、所望する1員環のホスフィン・オキシド8へ転換した。7から8への転換は、3ステップを含み、すなわち、n−ブチルリチウム及び塩化p−トルエンスルホニルと共のin situトシル化、その後、ジフェニルホスフィン・リチウム・塩と共の反応及び過酸化水素と共の酸化である。
一般構造体IVのいくつかの2−メチレン−19−ノル−ビタミンD化合物は、1員環シントン8及び所望の側鎖構造を有する適したGrundmannケトンIIを使用して合成され得る。このように、例えば、以前の刊行物[Sicinski et al.,J.Med.Chem.37,3730(1994)]に従って産出された保護された25−ヒドロキシGrundmannケトン9と共に、8から産出されたリチウム・ホスフィンオキシ・カルバニオン及びn−ブチルリチウムのWittig−Hornerカップリングにより、期待していた保護されたビタミン化合物10を得た。AG 50W−X4陽イオン交換樹脂で脱保護した後、1α,25−ジヒドロキシ−2−ミチレン−19−ノル−ビタミンD3(11)を得た。
当該C−20エピマー化を保護された(20S)−1α,25−ジヒドキシGrundmannケトン13(スキームII)と共にホスフィン・オキシド8、及び(20S)−1α,25−ジヒドロキシヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3(15)に与えられた保護基の加水分解後に提供された19−ノル−ビタミン14との類似カップリングにより達成した。上記のように、他の−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD類似体は、本明細書に記載の方法によってによって合成され得る。たとえば、1α−ヒドロキシヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3は、Grundmannケトン(g)を供給することによって手に入れられ得る。
特許及び特許出願を含む、本明細書における前述の全書類は、参照することによって本書に組み込まれる。以下に記載の実施例は、本発明の特定の態様を説明することを目的とし、いかなる方法によっても、請求項を含む本発明の制限を目的とするものではない。
本明細書において、以下の略語を使用する。
NMR 核磁気共鳴
mp 融点
H 水素
h 時間
min 分
t−Bu tert−ブチル
THF テトラヒドロフラン
n−BuLi n−ブチル・リチウム
MS 質量スペクトル
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
SEM 標準誤差測定
Ph フェニル基
Me メチル基
Et エチル基
DIBALH 水素化ジイソブチルアルミニウム
LDA リチウム・ジイソプロピルアミド
式Iの化合物の製造を以下の:
これらの実施例において、アラビア数字(例えば、1、2、3、など)によって認識される特定製造物は、前記説明において、及びスキームI及びスキームIIにおいて認識される特定構造をいう、
という米国特許第5,843,928号に従って記載した。
実施例1
1α,25−ジヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD 3 (11)の製造
まずスキームIを参照して、当該出発キナ酸メチル誘導体1を前記商業的(−)−キナ酸から得た[Perlman et al.,Tetrahedron Lett.32,7633(1991)及びDeLuca et al.,米国特許第5,086,191号]。1:mp.82℃〜82.5℃(ヘキサンから)であり、
Figure 2007505882
である。
(a)キナ酸メチル誘導体1における4−ヒドロキシ基の酸化
(3R,5R)−3,5−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−1−ヒドロキシ−4−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(2)。水中(42mL)の攪拌された塩化ルテニウム(III)水和物(434mg、2.1mmol)と過ヨウ素酸ナトリウム(10.8g、50.6mmol)の混合物に、CCl4/CH3CN(1:1、64mL)中のキナ酸1メチルの溶液(6.09g、14mmol)を加えた。8hの間、強く攪拌を続けた。2−プロパノールのほんの僅かな数滴を加え、当該混合物を水に注ぎ、クロロホルムと共に抽出した。当該有機抽出物を混合し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)及び蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した黒い油性残留物(約5g)を得た。ヘキサン/酢酸エチル(8:2)で溶出し、純粋な、油性4−ケトン2(3.4g、56%):
Figure 2007505882
を得た。
(b)当該4−ケトン2のWittig反応
(3R,5R)−3,5−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−1−ヒドロキシ−4−メチレンシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(3)。0℃の無水THF(32mL)中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム(2.813g、7.88mmol)に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、6.0mL、15mmol)をアルゴン下、攪拌しながら滴定方式で加えた。次いで、MePh3+Br-(2.813g、7.88mmol)のもう1つの部分を加え、そして当該溶液を0℃で10分間、及び室温で40分間攪拌した。当該橙赤色の混合物を再度0℃まで冷却し、及び無水THF(16+2mL)中の4−ケトン2(1.558g、3.6mmol)を20分間反応フラスコに吸い上げた。当該反応混合物を0℃で1時間、及び室温で3時間攪拌した。
次いで、当該混合物を注意深く1%塩酸含有ブラインに注ぎ、そして酢酸エチルとベンゼンで抽出した。当該混合有機抽出液を希NaHCO3及びブラインと共に洗浄し、乾燥(MgSO4)及び蒸発させ、フラッシュ・クロマトグラフィーによって精製したオレンジ色の油性残留物(約2.6g)を得た。ヘキサン/酢酸エチル(9:1)で溶出し、純粋な、無色の油のような4−メチレン化合物3(348mg、24%):
Figure 2007505882
を得た。
(c)当該4−メチレン化合物3におけるエステル基の還元
[(3R,5R)−3,5−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−1−ヒドロキシ−4−メチレンシクロヘキシル]メタノール(4)。(i)無水THF(8mL)中の当該エステル3(90mg、0.21mmol)の攪拌溶液に、水素化アルミニウムリチウムをアルゴン下0℃で加えた。当該冷却槽を1時間後移動し、そして6℃で12時間、及び室温で6時間攪拌し続けた。過度の試薬をNa2SO4飽和水溶液で分解し、そして当該混合物を酢酸エチルで抽出し、そして乾燥(MgSO4)及び蒸発させる。ヘキサン/酢酸エチル(9:1)と共に当該残留物のフラッシュ・クロマトグラフィーによって未反応分子(12mg)及び、純粋な、結晶ジオール4(35mg、回収されたエステル3を基本として48%):
Figure 2007505882
を得た。
(ii)水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1.5M、2.0mL、3mmol)をアルゴン下、−78℃で、無水エーテル(3mL)中の当該エステル3(215mg、0.5mmol)溶液に加えた。当該混合物を−78℃で3時間、及び−24℃で1.5時間攪拌し、エーテル(10mL)で希釈し、2N酒石酸カリウムナトリウムの緩添加によって、急冷した。当該溶液を室温まで温め、そして15分間攪拌し、当該ブラインに注ぎ、そして酢酸エチルとエーテルで抽出した。当該有機抽出物を混合し、希塩酸(約1%)及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)及び蒸発させた。結晶残留物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。ヘキサン/酢酸エチル(9:1)で溶出し結晶ジオール4(43mg、24%)を得た。
(d)ビシナル(近接)のジオール4の開裂
(3R,5R)−3,5−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−4−メチレンシクロヘキサノン(5)。過ヨウ素酸ナトリウム飽和水(2.2mL)を0℃でメタノール(9mL)中の当該ジオール4(146mg、0.36mmol)の溶液に加えた。当該溶液を0℃で1時間攪拌し、ブラインに注ぎ、そして酢酸エチルとエーテルで抽出した。当該有機抽出物を混合し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)及び蒸発させた。油性残留物をヘキサン(1mL)に再溶解し、シリカSep−Pakカートリッジ上に注いだ。ヘキサン/酢酸エチル(95:5)で溶出し、無色の油のような、純粋4−メチレンシクロヘキサノン誘導体5(110mg、82%)を:
Figure 2007505882
得た。
(e)アリルエステル6の製造
[(3’R,5’R)−3’,5’−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−4’−メチレンシクロヘキシリデン]酢酸メチルエステル(6)。無水THF(200μL)中のジイソプロピルアミン(37μL、0.28mmol)溶液にn−BuLi(ヘキサン中2.5M、113μL、0.28mmol)をアルゴン下、−78℃で攪拌しながら加え、次いで、酢酸メチル(トリメチルシリル)(46μL、0.28mmol)を加えた。15分後、無水THF(200+80μL)中の当該ケト化合物5(49mg、0.132mmol)を滴定方式で加えた。当該溶液を−78℃で2時間攪拌し、そして当該反応混合物を飽和NH4Clで急冷し、ブラインに注ぎ、及びエーテルとベンゼンで抽出した。当該混合有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)及び蒸発させた。当該残留物をヘキサン(1mL)に再溶解し、シリカSep−Pakカートリッジ上に注いだ。ヘキサン及びヘキサン/酢酸エチル(98:2)で溶出し、無色の油のような、純粋アリルエステル6(50mg、89%):
Figure 2007505882
を得た。
(f)当該アリルエステル6の還元
2−[(3’R,5’R)−3’,5’−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−4’−メチレンシクロヘキシリデン]エタノール(7)。水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中1.5M、1.6mL、2.4mmol)をアルゴン下、−78℃でトルエン/塩化メチレン(2:1、5.7mL)中におけるアリルエステル6(143mg、0.33mmol)の攪拌された溶液に、ゆっくり加えた。当該混合物を酒石酸カリウムナトリウム(2N、3mL)、塩酸(2N、3mL)水溶液と水(12mL)の緩添加によって、急冷し、次いで、塩化メチレン(12mL)で希釈し、エーテルとベンゼンで抽出した。当該有機抽出物を混合し、希塩酸(約1%)で洗浄し、ブラインで処理し、乾燥(MgSO4)及び蒸発させた。結晶残留物をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製した。ヘキサン/酢酸エチル(9:1)で溶出し結晶アリルアルコール7(130mg、97%):
Figure 2007505882
を得た。
(g)アリルアルコール7のホスフィン・オキシド8への転換
[2−[(3’R,5’R)−3’,5’−ビス[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]−4’−メチレンシクロヘキシリデン]エチル]ジフェニルホスフィン オキシド(8)。無水THF(2.4mL)中の当該アリルアルコール7(105mg、0.263mmol)に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、105μL、0.263mmol)をアルゴン下、0℃で加えた。新たな再結晶塩化トシル(50.4mg、0.264mmol)を無水THF(480μL)に再溶解し、当該アリルアルコール−BuLi溶液に加えた。当該混合物を0℃で5分間攪拌し、0℃にしておいた。空気がアルゴンに置換されたもう1つの乾燥フラスコにおいて、n−BuLi(ヘキサン中2.5M、210μL、0.525mmol)を無水THF(750μL)におけるPh2PH(93μL、0.534mmol)に、0℃で攪拌しながら加えた。
当該赤い溶液をアルゴン圧下でトシラート溶液に、オレンジ色が持続するまで(当該溶液の約1/2を加えた)吸い上げた。当該結果混合物を追加の30分間、0℃で、攪拌し、そして水(30μL)の添加によって急冷した。溶媒を減圧によって蒸発させ、当該残余物を塩化メチル(2.4mL)に再溶解し、0℃で1時間、10%過酸化水素と共に攪拌した。当該有機層を分離し、硫酸ナトリウム及び水の冷水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)及び蒸発させた。当該残留物をフラッシュ・クロマトグラフィーにかけた。ベンゼン/酢酸エチル(6:4)で溶出し、半晶ホスフィン・オキシド8(134mg、87%):
Figure 2007505882
を得た。
(h)当該ホスフィン・オキシドと共の、保護された25−ヒドロキシGrundmannケトン9のWittig−Hornerカップリング
1α,25−ジヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3(11)。0℃で無水THF(450μL)中のホスフィン・オキシド8(33.1mg、56.8μmol)に、n−BuLi(ヘキサン中に2.5M、23μL、57.5μmol)をアルゴン下、攪拌しながら加えた。当該溶液は、深いオレンジ色となった。当該混合物を−78℃まで冷却し、そして、無水THF(200+100μL)における、保護されたヒドロキシケトン9(9.0mg、22.8μmol)の予冷溶液(−78℃)、これは刊行された手順[Sicinski et al.,J.Med.Chem.37,3730(1994)]に従って製造したものであるが、をゆっくりと加えた。当該混合物をアルゴン下、−78℃で1時間、及び0℃で18時間攪拌した。
酢酸エチルを加え、そして当該有機相をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)及び蒸発させた。当該残留物をヘキサンに再融解し、そしてシリカSep−Pakカートリッジ上に注ぎ、そして、ヘキサン/酢酸エチル(99:1、20mL)で洗浄し、19−ノル−ビタミン誘導体10(13.5mg、78%)を得た。次いで、当該Sep−Pakをヘキサン/酢酸エチル(96:4、10mL)で洗浄し、いくらかの不変のC、D−環ケトン(2mg)を回収し、そして酢酸エチル(10mL)で洗浄し、ジフェニルホスフィン・オキシド(20mg)を回収した。分析の目的で、保護されたビタミン10のサンプルをヘキサン/酢酸エチル(99.9:0.1)溶解システムを使用して、HPLC(6.2mm×25cm Zorbax−Silカラム、4mL/min)によりさらに精製した。RV26mLで溶出し、無色の油のような純粋化合物10:UV(ヘキサン中)λmax224、253、263nm;
Figure 2007505882
を得た。
保護されたビタミン10(4.3mg)をベンゼン(150μL)に再溶解し、そしてメタノール(800μL)中の当該残留物(AG 50W−X4、60mg;メタノールで前洗いしたもの)を加えた。当該混合物を室温でアルゴン下、17時間、攪拌し、酢酸エチル/エーテルで溶解し、デカントした。当該残留物をエーテルで洗浄し、そして当該結合された有機層をブライン及び飽和NaHCO3で洗浄し、そして乾燥(MgSO4)及び蒸発させた。当該残留物をヘキサン/2−プロパノール(9:1)溶解システムを使用して、HPLC(62mm×25cm Zorbax−Silカラム、4mL/min)により精製した。分析的に、(同様のシステムにおいて、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3をRV52mLで溶出した)RV29mLで、白色の固形物のような純粋2−メチレン−19−ノル−ビタミン11(2.3mg、97%):UV(エタノール中)λmax243.5、252、262.5nm;
Figure 2007505882
を回収した。
実施例2
(20S)−1α,25−ジヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD 3 (15)の製造
スキームIIは、保護された(20S)−25−ヒドロキシ−Grundmannケトン13の製造、及びその(実施例1に記載されたように入手された)ホスフィン・オキシド8とのカップリングを説明する。
(a)ヒドロキシケトン12のシリル化
(20S)−25−[(トリエチルシリル)オキシ]−デス−A,B−コレスタン−8−オン(13)。当該ケトン12溶液(Tetrionics,Inc.Madison,WI.;56mg、0.2mmol)及び無水DMF(1.2mL)におけるイミダゾール(65mg、0.95mmol)をトリエチルクロライド(95μL、0.56mmol)で処理し、そして、当該混合物を室温で、アルゴン下、4時間攪拌した。酢酸エチルを加え、水層、及び有機層を分離した。酢酸エチル層を水及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)及び蒸発させた。当該残留物をヘキサン/酢酸エチル(9:1、)中で、シリカSep−Pakカートリッジを通し、そして、蒸発後、ヘキサン/酢酸エチル(9:1)溶解システムを使用して、HPLC(9.4mm×25cm Zorbax−Silカラム、4mL/min)により精製した。RV35mLで溶出し、無色の油のような、純粋な保護されたヒドロキシケトン13:
Figure 2007505882
を溶出した。
(b)保護された(20S)−25−ヒドロキシGrundmannケトン13の当該ホスフィン・オキシドとのWittig−Hornerカップリング
(20S)−1α,25−ジヒドロキシ−2−メチレン−19−ノル−ビタミンD3(15)。0℃で無水THF(200μL)におけるホスフィン・オキシド8(15.8mg、27.1μmol)の溶液に、アルゴン下、攪拌しながらn−BuLiをゆっくり加えた。当該溶液は深いオレンジ色に変わった。当該混合物を−78℃に冷却し、そして予冷(−78℃)した、無水THF(100μL)における保護されたヒドロキシケトン13(8.0mg、20.3μmol)の溶液をゆっくりと加えた。当該混合物をアルゴン下、−78℃で1時間、0℃で18時間攪拌した。酢酸エチルを加え、そして、当該有機相をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)及び蒸発させた。
当該残留物をヘキサンに再溶解し、そして、シリカSep−Pakカートリッジ上に注ぎ、そして、ヘキサン/酢酸エチル(99.5:0.5、20mL)で洗浄し、無色の油のような19−ノル−ビタミン誘導体14(7mg、45%)を得た。次いで、当該Sep−Pakをヘキサン/酢酸エチル(96:4、10mL)で洗浄し、いくらかの不変のC、D−環ケトン13(4mg)を回収し、そして酢酸エチル(10mL)で洗浄し、ジフェニルホスフィン・オキシド(9mg)を回収した。分析の目的で、保護されたビタミン14のサンプルをヘキサン/酢酸エチル(99.9:0.1)溶解システムを使用して、HPLC(6.2mm×25cm Zorbax−Silカラム、4mL/min)によりさらに精製した。
14:UV(ヘキサン中)λmax244、253.5、263nm;
Figure 2007505882
を得た。
保護されたビタミン14(5.0mg)をベンゼン(160μL)に再溶解し、そして、メタノール(900μL)における当該残留物(AG 50W−X4、70mg;メタノールで前洗いしたもの)を加えた。当該混合物を室温で、アルゴン下、19時間、攪拌し、酢酸エチル/エーテル(1:1、4mL)で希釈し、そしてデカンタした。当該残留物をエーテル(8mL)で洗浄し、そして当該結合した有機層をブライン及び飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥(MgSO4)及び蒸発させた。当該残留物をヘキサン/2−プロパノール(9:1)溶解システムを使用して、HPLC(6.2mm×25cm Zorbax−Silカラム、4mL/min)により精製した。
分析的に、[同様のシステムにおいて(20R)−類似体をRV29mLで、1α,25−ジヒドロキシビタミンD3をRV52mLで溶出した]RV28mLで、白色の固形物のような純粋2−メチレン−19−ノル−ビタミン15(2.6mg、95%):UV(エタノール中)λmax243.5、252.5、262.5nm;
Figure 2007505882
を回収した。
2−メチレン−置換19−ノル−1,25−(OH) 2 3 化合物、及びその20S−異性体の生物活性
式Iの化合物の生物活性は、米国特許第5,843,928号で、以下のように説明された。19−ノル−1,25−(OH)23又はその20S−異性体の2−位置へのメチレン基の導入は、ブタの腸のビタミンD受容体への結合に、効果がほとんど、又は全くなかった。当該標準1,25−(OH)23を含む、全化合物は、当該ブタ受容体に等しく良く結合した。これらの結果から、当該化合物の全ては同等の生物活性を有していることが、予想し得る。しかしながら、意外にも、2−メチレン置換が、骨でのそれらの1次作用と共に、高い選択的類似体を製造した。慢性モードにおいて7日間、与えたとき、分析した結果最も強力な化合物は、当該2−メチレン−19−ノル−20S−1,25−(OH)23(表1)であった。130pmol/日で与えたとき、骨カルシウム移動におけるその活性は、天然ホルモンより少なくとも10倍、可能性としては100〜1000倍のオーダーであった。
同一条件下で、1,25−(OH)23の2倍投与量とすると、130pmol投与における血清カルシウムは、13.8mg/100mlの血清カルシウム値となった。260pmol/日で与えたとき、骨の支出での血清カルシウムにおいて、14mg/100mlの驚くべき値となった。その選択性から明らかなように、この化合物は、130又は260pmolの投与量のどちらにおいても、腸のカルシウム輸送において重要な変化を全く生じなかった、一方、1,25−(OH)23は、分析した唯一の投与、すなわち、260pmol/日において、期待された腸のカルシウム輸送の上昇を生じた。
当該2−メチレン−19−ノル−1,25−(OH)23もまた、両投与量において、非常に強い骨カルシウム移動を有していたが、腸のカルシウム輸送活性は全く示さなかった。当該化合物の骨カルシウム移動活性は、1,25−(OH)23の10〜100倍となりそうである。これらの結果は、19−ノル−1,25−(OH)23の当該2−メチレン、及び当該20S−2−メチレン誘導体は骨からのカルシウム移動について選択すること、を説明する。表2は、様々な化合物を単一で多量に投与することに対する、腸と血清双方のカルシウム応答を説明し;さらに、表1に由来する結果をサポートする。
当該結果は、2−メチレン−19−ノル−20S−1,25−(OH)23が、単球へのHL−60細胞の分化を誘導することにおいて、非常に強力であることを説明する。当該2−メチレン−19−ノル化合物は、1,25−(OH)23と似たような活性を有していた。これらの結果は、抗がん剤、特に、白血病、結腸癌、乳癌、及び前立腺癌として、又は乾癬の治療としての当該2−メチレン−19−ノル−20S−1,25−(OH)23及び2−メチレン−19−ノル−20S−1,25−(OH)23化合物の潜在性を説明する。
ブタの腸の受容体に対する当該類似体の競合的結合を、Dame et al.(Biochemistry 25,4523−4534,1986)に記載された方法で、実施した。
単球へのHL−60前骨髄球の分化をOstrem et al(J.Biol.Chem.262,14164−14171,1987)によって記載されたように測定した。
Figure 2007505882
オス離乳ラットをSprague Dawley Co.(Indianapolis,Ind.)から手に入れ、0.47%カルシウム、0.3%リンのビタミンD欠乏食を1週間与え、次いで、0.02%カルシウム、0.3%リンを含む同食を2週間与えた。最終週の間、ラットに、7日間各日95%プロピレングリコール、5%エタノールの0.1ml中に、腹腔内投与で化合物の指示薬を与えた。コントロール動物は、95%プロピレングリコール、5%エタノールの0.1mlのみを与えた。最後の投与から24時間後、当該ラットは犠牲となり、腸カルシウム輸送を前記のように反転腸管技術によって測定し、血清カルシウムをPerkin Elmer instrument(Norwalk,Conn.)のmodel3110上で、原子吸光分析法によって測定した。1グループにつき5匹のラットで、当該値は、平均値()SEMで表した。
Figure 2007505882
Male Holtzman ストレイン離乳ラットをSprague Dawley Co.(Indianapolis,Ind.)から手に入れ、0.47%カルシウム、0.3%リンのSuda et al.(J.Nutr.100,1049−1052,1970)によって記載された食事を1週間与え、次いで、0.02%カルシウム、及び0.3%リンを含む同様の食事をさらに2週間与えた。ここで、ラットに、95%プロピレングリコール、5%エタノールの0.1mL中に溶解した指示薬を一回の腸腹腔内投与で実施した。24時間後、ラットは犠牲となり、そして、腸カルシウム輸送及び血清カルシウムを表1に記載されたように決定した。当該化合物の投与は、650pmolであり、1グループにつき5匹実施した。当該データは、平均値()SEMで表した。
従って、本発明は、式Iの化合物と同様に、以下の式Iaの化合物:
Figure 2007505882
をも含む。
上記式Iaにおいて、Y1、Y2、R6、R8、及びZの定義は、既に本明細書において説明した通りである。X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、及びX9に関して、これらの置換基は、同じか又は異なり得、そして、水素、又は、低アルキル、すなわち、メチル、エチル、及びn−プロピルのようなC1-5アルキルから選択される。さらに、対となる置換基X1及びX4、又はX5、X2又はX3及びX6又はX7、X4又はX5及びX8又はX9であり、当該化合物の中央部の3つの隣接する炭素原子をひとまとめにしたとき、位置8、14、13又は14、13、17又は13、17、20の各々が対応するものは、同じ又は異なり得、そして飽和又は不飽和、置換された又は置換されない、3,4,5,6,又は7員環を形成し得る。
本発明における好ましい化合物は、以下の式:
Figure 2007505882
Figure 2007505882
Figure 2007505882
Figure 2007505882
の内の1つによって表し得る。
上記式Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig、及びIhにおいて、Y1、Y2、R6、R8、R、Z、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、及びX8の定義は、既に本明細書において説明した通りである。当該置換基Qは、飽和又は不飽和、置換され又は置換されない、0,1,2,3、又は4炭素原子を含む炭化水素鎖であるが、好ましくはkが2又は3の整数となる、−(CH2k−基である。
式Ia〜Ihの化合物製造方法は知られている。特に、1994年7月7日出願、国際出願番号PCT/EP94/02294、及び1995年1月19日公開、国際特許公開番号WO95/01960号を参照。
Figure 2007505882
Figure 2007505882
Figure 2007505882

Claims (9)

  1. 脆弱、筋損傷又はサルコペニアの治療を必要とする患者に、治療有効量の2−メチレン−19−ノル−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3を投与することを含む、当該症状の治療方法。
  2. 前記2−メチレン−19−ノル−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3が経口投与される、請求項1に記載の方法。
  3. 前記2−メチレン−19−ノル−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3が非経口的に投与される、請求項1に記載の方法。
  4. 前記2−メチレン−19−ノル−20(S)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD3が経皮的に投与される、請求項1に記載の方法。
  5. 脆弱が治療される、請求項1に記載の方法。
  6. 筋損傷が治療される、請求項1に記載の方法。
  7. サルコペニアが治療される、請求項1に記載の方法。
  8. 脆弱がもたらした低下した身体能力が治療される、請求項5に記載の方法。
  9. サルコペニアがもたらした低下した身体能力が治療される、請求項7に記載の方法。
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