MXPA06002947A - Derivados de 2-alquilideno-19-nor-vitamina d para el tratamiento de la fragilidad, dano muscular o sarcopenia. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a metodos para tratar la fragilidad, dano muscular o sarcopenia, comprendiendo los metodos administrar a un paciente que lo necesite un derivado de 2-alquilideno-19-nor-vitamina D; particularmente, la presente invencion se refiere a metodos para tratar la fragilidad, dano muscular o sarcopenia, comprendiendo los metodos administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapeuticamente efectiva de 3-metileno-19-nor-20(S)-1a,25-dihidroxivitamina D3.

Description

DERIVADOS DE 2-ALQUILIDENO-19-NOR-VITAMINA D PARA EL TRATAMIENTO DE LA FRAGILIDAD. DAÑO MUSCULAR O SARCOPENIA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a métodos para tratar la fragilidad, daño muscular o sarcopenia, comprendiendo los métodos administrar a un paciente que lo necesite un derivado de alquilideno-19-nor-vitamina D. Particularmente, la presente invención se refiere a métodos para tratar la fragilidad, daño muscular o sarcopenia, comprendiendo los métodos administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de 2-metiieno-19-nor-20(S)-1a,25-dihidroxivitamina D3. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La vitamina D es un término general que se refiere a un grupo de moléculas de esferoides. La forma activa de la vitamina D, que se llama 1,25-dihidroxivitamina D3 ( ,25-dihidroxicolecalciferol), se biosintetiza en los seres humanos por la conversión de 7-deshidrocolesterol a vitamina D3 (colecalciferol). Esta conversión tiene lugar en la piel y requiere radiación UV, que es típicamente de la luz solar. La vitamina D3 se metaboliza a continuación en el hígado a 25-hidroxivitamina D3 (25-hidroxicolecalciferol), que se metaboliza a continuación adicionalmente en los ríñones a la forma activa de la vitamina D, 1 ,25-dihidroxivitamina D3. La 1 ,25-dihidroxivitamina D3 se distribuye a continuación por todo el cuerpo donde se une a los receptores de vitamina D intracelulares.

La forma activa de la vitamina D es una hormona que se sabe que está implicada en el metabolismo de minerales y en el crecimiento óseo y facilita la absorción intestinal de calcio. Los análogos de la vitamina D se describen en la patente de EE.UU. No. 5.843.928, otorgada el 1 de diciembre de 1998. Los compuestos descritos son derivados de 2-alquilideno-19-nor-vitamina D y están caracterizados por una baja actividad de transporte del calcio intestinal y una alta actividad de movilización del calcio óseo cuando se comparan con la 1 ,25-dihidroxivitamina D3. Se ha encontrado que los derivados de 2-alquilideno-19-nor-vitamina D y particularmente el compuesto 2-metileno-19-nor-20(S)-1 ,25-dihidroxivitamina D3, (conocido también como 2MD) se puede usar en el tratamiento de la fragilidad, daño muscular o sarcopenia. SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención proporciona métodos para tratar la fragilidad, daño muscular o sarcopenia, comprendiendo los métodos administrar a un paciente que lo necesite una cantidad efectiva de derivado de 2-alquilideno-19-nor-vitamina D. Particularmente, la presente invención proporciona métodos para tratar la fragilidad, daño muscular o sarcopenia, comprendiendo los métodos administrar al paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de 2-metileno-19-nor-20(S)-1a,25-dihidroxivitamina D3 o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables. Las modalidades particulares de esta invención son métodos para tratar la fragilidad, daño muscular o sarcopenia en los que la 2-metileno-19-nor-20(S)-1 ,25-dihidroxivitamina D3 se administra oralmente, parenteralmente o transdérmicamente. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente Invención se refiere al tratamiento de la fragilidad, daño muscular o sarcopenia usando un derivado de 2-alquilideno-19-nor-vitamina D. En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un método para tratar la fragilidad, daño muscular o sarcopenia usando 2-metileno-19-nor-20(S)-1a,25-dihidroxivitamina D3 o una de sus sales o profármacos farmacéuticamente aceptables. Los derivados de 2-alquilideno-19-nor-vitamina D que se pueden usar en los métodos de la presente invención se describen en la patente de EE.UU. No. 5,843.928, tales derivados están caracterizados por la fórmula general I mostrada a continuación; en la que Yi e Y2, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno del grupo que consiste en hidrógeno y un grupo protector de hidroxi, R6 y Re, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo y fluoroalquilo, o, cuando se toman conjuntamente representan el grupo -(CH2)X-. en la que x es un número entero de 2 a 5, y en la que el grupo R representa cualquiera de las típicas cadenas laterales conocidas para los compuestos del tipo de la vitamina D. Más específicamente R puede representar un radical hidrocarbonado saturado o insaturado de 1 a 35 carbonos, que puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclica y que puede contener uno o más substituyentes adicionales, tales como grupos hidroxi o hidroxi protegido, fluoro, carbonilo, éster, epoxi, amino u otros grupos heteroatómicos. Las cadenas laterales preferidas de este tipo se representan por la estructura a continuación: en la que el centro estereoquímico (que corresponde al C-20 en la numeración de esteroides) puede tener la configuración R o S (es decir, la configuración natural alrededor del carbono 20 o la configuración 20-epi), y en la que Z se selecciona de Y, -OY, -CH2OY, -C=CY y -CH=CHY, en la que el doble enlace puede tener la geometría cis o trans, y en la que Y se selecciona de hidrógeno, metilo, -COR5 y un radical de la estructura: en la que m y n, independientemente, representan los números enteros de 0 a 5, en la que R1 se selecciona de hidrógeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido, fluoro, trifluorometilo y alquilo de Ci.s, que puede ser de cadena lineal o ramificada y opcionalmente llevar un substituyente hidroxi o hidroxi protegido, y en el que cada R2, R3 y R4, independientemente, se selecciona de deuterio, deuterioalquilo, hidrógeno, fluoro, trifluorometilo y alquilo de Ci-5, que puede ser de cadena lineal o ramificada, y opcionalmente llevar un substituyente hidroxi o hidroxi protegido, y en la que R1 y R2 tomados conjuntamente, representan un grupo oxo, o un grupo alquilideno, =CR2R3, o el grupo -(CH2)P-, en la que p es un número entero de 2 a 5, y en la que R3 y R4 tomados conjuntamente, representan un grupo oxo, o el grupo -(CH2)q-, en la que q es un número entero de 2 a 5, y en la que R5 representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido, o alquilo de C-i-5 y en la que cualquiera de los grupos CH en las posiciones 20, 22 o 23 en la cadena lateral se puede reemplazar por un átomo de nitrógeno, o en la que cualquiera de los grupos -CH(CH3)-, -CH(R3)-, o -CH(R2)- en las posiciones 20, 22 y 23, respectivamente, se pueden reemplazar por un átomo de oxígeno o azufre.

La línea ondulada para el substituyente metilo en el C-20 indica que el carbono 20 puede tener la configuración R o S. Los ejemplos importantes específicos de cadenas laterales con la configuración 20R natural son las estructuras representadas por las fórmulas (a), (b), (c), (d) y (e) a continuación, es decir, la cadena lateral tal como ocurre en la 25-hidroxivitamina D3 (a); vitamina D3 (b); 25-hidroxivitamina D2 (c); vitamina D2 (d); y el epímero C-24 de la 25-hidroxivitamina D2 (e); (a) ib) «fl (ß) Tal como se usa aquí, la expresión "grupo protector de hidroxi" significa cualquier grupo comúnmente usado para la protección temporal de las funciones hidroxi, tal como por ejemplo, alcoxicarbonilo, acilo, alquilsililo o grupos alquilarilsililo (de aquí en adelante denominados simplemente grupos "sililo"), y grupos aícoxialquilo. Los grupos protectores alcoxicarbonilo son agrupaciones de alquil-O-CO- tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarboñilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, tere-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o aliloxicarbonilo. El término "acilo" significa un grupo alcanoilo de 1 a 6 carbonos, en todas sus formas isoméricas, o un grupo carboxialcanoilo de 1 a 6 carbonos, tal como un grupo oxalilo, malonilo, succinilo o glutarilo, o un grupo acilo aromático tal como benzoilo, o un grupo halo, nitro o benzoilo substituido con alquilo. La palabra "alquilo" tal como se usa en la descripción o las reivindicaciones, denota un radical alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 carbonos, en todas sus formas isoméricas. Los grupos protectores aícoxialquilo son agrupaciones tales como metoximetilo, etoximetilo, metoxietoximetilo o tetrahidrofuraniio y tetrahidropiranilo. Los grupos protectores sililo preferidos son trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, dibutilmetilsililo, difenilmetilsililo, fenildimetilsililo, difeníl-t-but¡lsili'lo y radicales sililo alquilado análogos. El término "arilo" especifica fenilo-, o cualquier grupo fenilo substituido con alquilo, nitro o halo. Un grupo "hidroxi protegido" es un grupo hidroxi derivado o protegido por cualquiera de los anteriores grupos comúnmente usados para la protección temporal o permanente de las funciones hidroxi, por ejemplo, los grupos sililo, alcoxialquilo, acilo o alcoxicarbonilo, como se describe previamente. Los términos "hidroxialquilo", "deuteroalquilo" y "fluoroalquilo" se refieren a cualquier radical alquilo substituido con uno o más grupos hidroxi, deuterio o fluoro, respectivamente. Se debe advertir en esta descripción que el término "24-homo" se refiere a la adición de un grupo metileno y el término "24-dihomo" se refiere a la adición de dos grupos metileno en la posición del carbono 24 en la cadena lateral. Similarmente, el término "trihomo" se refiere a la adición de tres grupos metileno. También, el término 26,27-dimetilo" se refiere a la adición de un grupo metilo en las posiciones del carbono 26 y 27 de modo que, por ejemplo, R3 y R4 son grupos etilo. Similarmente, el término "26,27-dietilo" se refiere a la adición de un grupo etilo en las posiciones 26 y 27 de modo que R3 y R4 son grupos propilo. En la siguiente lista de compuestos, el substituyente de alquilideno particular unido en la posición del carbono 2 se debe añadir a la nomenclatura. Por ejemplo, si el substituyente de alquilideno es un grupo metiieno, el término "2-metiieno" debe preceder a cada uno de los compuestos nombrados. Si el substituyente de alquilideno es un grupo etileno, el término "2-etileno" debe preceder a cualquiera de los compuesto nombrados, y así sucesivamente. Además, si el grupo metilo unido en la posición del carbono 20 está en su configuración epi o no natural, el término "20(S)" o "20-epi" se debe incluir en cada uno de los siguientes compuestos nombrados. Los compuestos nombrados también podrían ser del tipo de la vitamina D2 si se desea. Los ejemplos preferidos y específicos de los 2-alquilideno-compuestos de estructura I cuando la cadena lateral es ínsaturada son: 19-nor-24-homo-1 ,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 19-nor-24-dihomo-1 ,25-dihidroxi-22-deshidrov¡tamina D3; 19-nor-24-trihomo-1 ,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 19-nor-26,27-d¡met¡l-24-homo-1 ,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 19-nor-26,27-dimetil-24-dihomo-1 ,25-d¡hidroxi-22-deshidrovitamina D3; 19-nor-26,27-dimetil-24-trihomo-1 ,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 19-nor-26,27-diet¡l-24-homo-1 ,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3¡ 19-nor-26,27-dietil-24-dihomo-1 ,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 19-nor-26,27-dietil-24-trihomo-1 ,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 19-nor-26,27-dipropil-24-homo-1 ,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 19-nor-26,27-dipropil-24-dihomo-1 ,25-dihidroxi-22-deshidrovitam¡na D3; y 19-nor-26,27-dipropil-24-trihomo-1 ,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; Los ejemplos preferidos y específicos de los 2-alquilideno-compuestos de estructura I cuando la cadena lateral es saturada son: 9-nor-24-homo-1 ,25-dihidroxivitamina D3; 19-nor-24-dihomo-1 ,25-dihidroxivitamina D3; 19-nor-24-.rihomo-1 ,25-dihidroxivitamina D3; 19-nor-26,26-dimetil-24-homo- ,25-dihidroxivitamina D3; 9-nor-26,27-dimetil-24-dihorno-1,25-dihidroxivitamina D3; 19-nor-26,27-dimetil-24-trihomo-1 ,25-dihidroxivitamina D3; 19-nor-26,27-dietil-24-homo-1 ,25-dihidroxivitamina D3; 19-nor-26,27-dietil-24-dihomo-1 ,25-dihidroxivitamina D3; 19-nor-26,27-d¡et¡l-24-tr¡homo-1 ,25-dihidroxivitamina D3; 9-nor-26,27-dipropil-24-homo-1 ,25-dihidroxivitamina D3; 9-nor-26,27-dipropil-24-d¡homo-1 ,25-dihidroxiv¡tamina D3; y 19-nor-26,27-dipropil-24-trihomo- ,25-dihidroxivitamina D3; La fragilidad está caracterizada por la progresiva e implacable pérdida de la masa muscular esquelética dando como resultado un alto riesgo de daño por caídas, dificultad de la recuperación de las enfermedades, prolongación de la hospitalización, e incapacidad a largo plazo que requiere asistencia en la vida diaria. La reducción de la masa muscular, fortaleza física y rendimiento físico típicamente conduce a una calidad de vida disminuida, pérdida de independencia, y mortalidad. La fragilidad está normalmente asociada al envejecimiento, pero también puede aparecer cuando ocurre la pérdida muscular y la fortaleza reducida debido a otros factores, tales como caquesia inducida por enfermedad, inmovilización, o sarcopenia inducida por fármacos. Otro término que se ha usado para denotar la fragilidad es sarcopenia, que es un término genérico para la pérdida de masa o calidad muscular esqueletal. Los ejemplos de las propiedades musculares esqueletales que contribuyen a su calidad global incluyen contractilidad, tamaño y tipo de fibra, fatigabilidad, respuesta hormonal, captación/metabolismo de glucosa, y densidad capilar. La pérdida de calidad muscular, incluso en ausencia de pérdida de masa muscular, puede dar como resultado la pérdida de fortaleza física y el rendimiento físico dañado. La expresión "daño muscular" tal como se usa aquí es el daño a cualquier tejido muscular. El daño muscular puede ser el resultado de trauma físico al tejido muscular como resultado de accidentes, lesiones atléticas, trastornos endocrinos, enfermedad, heridas o procedimientos quirúrgicos. Los métodos de la presente invención son útiles para tratar el daño muscular facilitando la reparación del daño muscular. Los presentes métodos son también útiles para aliviar los calambres musculares. La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la fragilidad, daño muscular o sarcopenia, que comprende administrar a un paciente que lo necesite un derivado de 2-alquilideno-19-nor-vitamina D, tal como un compuesto de la fórmula I, y un vehículo, disolvente, diluyente y similares. Se advierte que cuando los compuestos se discuten aquí, se contempla que los compuestos se pueden administrar a un paciente en forma de una sal, profármaco o una sal de un profármaco farmacéuticamente aceptable. Todas estas variaciones se pretende que estén incluidas en la invención. La expresión "paciente que lo necesite" quiere decir seres humanos y otros animales que tienen o tienen el riesgo de tener fragilidad, daño muscular o sarcopenia. El término "tratando", "tratar" o "tratamiento" tal como se usan aquí incluyen tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico), paliativo y curativo. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente, excipientes, y/o sales o profármacos deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y no deben ser perjudiciales para el paciente. El término "profármaco" quiere decir un compuesto que se transforma in vivo para dar un compuesto de la presente invención. La transformación puede ocurrir por varios mecanismos, tales como por medio de hidrólisis en la sangre. Una discusión del uso de profármacos se proporciona por T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 del A.C.S. Svmposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención contiene un grupo funcional ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido por un grupo tal como un alquilo de C Ce, alcanoil de C2-C12- oximetilo, 1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1- (alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquil de Ci-C2-amino-alquilo de C2-C3 (tal como ß-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo de Ci-C2, N,N-di-alquil de Ci-C2-carbamoil-alquilo de C -C2 y piperidino-, pirrolidino- o morfolino-alquilo de C2-C3. Similarmente, cuando un compuesto de la presente invención comprende un grupo funcional alcohol, se puede formar un profármaco por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como alcanoiloxi de CrC6-metilo, 1-(alconoiloxi de C C6)-etilo, 1-metil-1 -(alcanoiloxi de Ci-C6)etilo, alcoxi de CrCe-carboniloximetilo, N-alcoxi de CrC6-aminometilo, succinoilo, alcanoilo de C1-C6, a-amino-alcanoilo de C1-C4, arilacilo y cc-aminoacilo, o a-aminoacil-a-aminoacilo, en la que cada grupo a-aminoacilo se selecciona independientemente del los L-aminoácidos naturales, P(0)(OH)2, -P(0)(0-alquilo de Ci-C6)2 o glicosilo (el radical que resulta de la retirada de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato).

Cuando un compuesto de la presente invención comprende un grupo funcional amina, se puede formar un profármaco por el reemplazo de un átomo de hidrógeno del grupo amina por un grupo tal como Rx-carbonilo, RxO-carbonilo, NRxRx1-carbonilo en las que Rx y RX son cada uno independientemente alquilo de C1-C10, cicloalquilo de C3-C7, bencilo, o Rx-carbonilo es un a-aminoacilo natural o un a-aminoacil-a-aminoacilo natural, -C(OH)C(0)OYx en la que Yx es H, alquilo de d-Ce o bencilo, -C(OYXO)YX1 en la que Yxo es un alquilo de C1-C4 e YX1 es alquilo de C1-C6, carboxi-alquilo de C1-C6, amino-alquilo de C1-C4 o mono-N- o di-N,N-alquil de C C6-aminoalquilo, -C(YX2)YX3 en la que Y^ es hidrógeno o metilo e YX3 es mono-N-o di-N.N-alquilamino de'Ci-Ce, morfolino, piperidin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales aniónicas no tóxicas que contienen aniones tales como (pero no limitados a) cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, maleato, fumarato, oxalato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, metanosulfonato y 4-toluenosulfonato. La expresión se refiere también a sales catiónicas no tóxicas tales como (pero no limitadas a) sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio o benzatina (?,?'-dibenciletilendiamina) protonada, colina, etonolamina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metil-glucamina), benetamina (N-bencilfenetilamina), piperazina o trometamina (2-amino-2-hidroxi metí 1-1 ,3-propanodiol). Se reconocerá que los compuestos de esta invención pueden existir en forma radiomarcada, es decir, dichos compuestos pueden contener uno o más átomos que contienen una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que ordinariamente se encuentra en la naturaleza. Los radioisótopos de hidrógeno, carbono, fósforo, azufre, flúor y cloro incluyen 3H, 4C, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de esta invención que contienen estos radioisótopos y/u otros radioisótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Los radioisótopos tritiados, es decir, con 3H, y de carbono-14, es decir 1 C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Los compuestos radiomarcados de esta invención se pueden preparar generalmente por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Convenientemente, tales compuestos radiomarcados se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos descritos aquí excepto que sustituyendo un reactivo no radiomarcado por un reactivo radiomarcado ya disponible. Será reconocido por personas de experiencia media en la técnica que algunos de los compuestos de esta invención tienen por lo menos un átomo de carbono asimétrico y por lo tanto son enantiómeros o diastereoisómeros. Las mezclas diastereoisoméricas se pueden separar en sus diastereoisómeros individuales en base a sus diferencias quimicofísicas por métodos conocidos per se como, por ejemplo, cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar conviertiendo la mezcla enantiomérica en una diastereoisomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo alcohol), separando los diastereoisómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando, incluyendo tanto métodos de hidrólisis química como métodos de hidrólisis de lipasa microbiana, por ejemplo, hidrólisis catalizada por enzimas) los diastereoisomeros individuales en los correspondientes enantiomeros puros. Todos estos isómeros, incluyendo diastereoisomeros, enantiomeros y sus mezclas se consideran parte de esta invención. Además, algunos de los compuestos de esta invención son atropisómeros (por ejemplo, biarilos substituidos) y se consideran parte de esta invención. Además, cuando los compuestos de esta invención, que incluyen los compuestos de fórmula I, forman hidratos o solvatos, también están dentro del alcance de esta jnvención La administración de los compuestos de esta invención puede ser vía cualquier método que suministra un compuesto de esta invención sistémicamente y/o localmente. Estos métodos incluyen rutas oral, parenteral e intraduodenal, etc. Generalmente, los compuestos de esta invención se administran oralmente, pero se puede utilizar la administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, transdérmica, subcutánea, rectal o intramedularmente), por ejemplo, cuando la administración oral es inapropiada para el objetivo o cuando el paciente es incapaz de ingerir el fármaco. Los compuestos de esta invención se pueden aplicar también localmente en un sitio en o sobre un paciente en un vehículo o diluyente apropiado. El 2MD y otros derivados de 2-alquil¡deno-19-nor-vitamina D de la presente invención se pueden administrar a un paciente humano en el ¡ntervalo de alrededor de 0,01 µg/(i\a a alrededor de 10 µ ??\&. Un intervalo de dosificación preferido es de alrededor de 0,05 a alrededor de 1 g/día y un intervalo de dosificación más preferido es de 0,1 µg/día a alrededor de 0,4 µg día. La cantidad y el momento de la administración dependerá, por supuesto, del sujeto que se esté tratando, de la severidad de la afección, de la manera de administración y del juicio del médico que la prescriba. De este modo, debido a la variación de paciente a paciente, las dosificaciones dadas aquí son directrices y el médico puede valorar dosis del fármaco para conseguir el tratamiento que el médico considere apropiado para el paciente. Al considerar el grado de tratamiento deseado, el médico debe comparar varios factores tales como la edad del paciente, la presencia de una enfermedad preexistente, además de la presencia de otras enfermedades. La dosis se puede dar una vez al día o más de una vez al día y se puede dar por medio de una formulación de desprendimiento sostenido o desprendimiento controlado. También es posible administrar los compuestos usando una combinación de una formulación de desprendimiento inmediato y de desprendimiento controlado y/o desprendimiento sostenido. La administración de 2MD u otro derivado de 2-alquilideno- 9-nor-bitamina D puede ser según cualquier plan de dosificación continua o intermitente. Las dosis una vez al día, múltiples veces al día, una vez a la semana, múltiples veces a la semana, una vez cada dos semanas, múltiples veces cada dos semanas, una vez al mes, múltiples veces al mes, una vez cada dos meses, una vez cada tres meses, una vez cada seis meses y una vez al año son ejemplos no limitantes de planes de dosificación para 2MD u otro derivado de 2-alquilideno-19-nor-vitamina D. Los compuestos de la presente invención se administran generalmente en forma de una composición farmacéutica que comprende por lo menos uno de los compuestos de esta invención junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. De este modo, los compuestos de esta invención se pueden administrar de cualquier forma de dosificación oral, parenteral, rectal o transdérmica convencional. Para la administración oral una composición farmacéutica puede tomar la forma de disoluciones, suspensiones, comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos y similares. Los comprimidos que contienen varios excipientes tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de calcio se emplean junto con varios desintegrantes tales como almidón y preferentemente almidón de patata y tapioca y ciertos silicatos complejos, junto con agentes de aglomeración tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauriisulfato de sodio y talco son a menudo muy útiles para ios propósitos de formar comprimidos. También se emplean composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina duras y blandas rellenas; los materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de leche además de polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, los compuestos de esta invención se pueden combinar con varios agentes endulzantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión, además de tales diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varias de sus combinaciones similares. Un ejemplo de una formulación aceptable para 2 D y otros derivados de 2-alquilideno-19-nor-vitamina D es una cápsula de gelatina blanda que contiene aceite de niobe en el que se ha disuelto el 2MD u otro derivado de 2-alquilideno-19-nor-vitamina D. Otras formulaciones apropiadas serán evidentes para los expertos en la técnica. Para los propósitos de la administración parenteral, se pueden emplear disoluciones en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso, además de disoluciones acuosas estériles de las sales solubles en agua correspondientes. Tales disoluciones acuosas se pueden tamponar apropiadamente, si es necesario, y convertir primero el diluyente líquido en isotónico con suficiente disolución salina o glucosa. Estas disoluciones acuosas son especialmente apropiadas para los propósitos de inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Con respecto a esto, los medios acuosos estériles empleados son todos fácilmente obtenibles por técnicas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica. Para los propósitos de administración transdérmica (por ejemplo, tópica) se preparan disoluciones acuosas o parcialmente acuosas estériles y diluidas (usualmente en una concentración de alrededor del 0,1% al 5%), de otro modo similares a las disoluciones parenterales anteriores.

Los métodos para preparar varias composiciones farmacéuticas con una cierta cantidad de ingrediente activo son conocidos, o serán evidentes a la luz de esta descripción, para los expertos en esta técnica. Para ejemplos de métodos para preparar composiciones farmacéuticas, véase Reminqton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995). Ventajosamente, la presente invención proporciona también kits para su uso por un consumidor para tratar la fragilidad, daño muscular o sarcopenia. Los kits comprenden a) una composición farmacéutica que comprende un derivado de 2-alquilideno-19-nor-vitamina D, y particularmente, el compuesto 2-metileno-19-nor-20(S)-1a,25-dihidroxivitamina D3, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; y b) instrucciones que describen un método para usar la composición farmacéutica para tratar la fragilidad, daño muscular o sarcopenia. Un "kit" tal como se usa en la presente solicitud incluye un recipiente para contener las composiciones farmacéuticas y puede incluir también recipientes divididos tales como una botella dividida o un envase de lámina dividida. El recipiente puede ser de cualquier forma convencional tal como se conoce en la técnica que esté fabricado de un material farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una caja de papel o cartón, una botella o jarra de vidrio o plástico, una bolsa recerrable (por ejemplo, para mantener una recarga de comprimidos para reemplazar en un recipiente diferente), o un envase blister con dosis individuales para sacar por presión del envase según un plan terapéutico. El recipiente empleado puede depender de la forma de dosificación exacta implicada, por ejemplo, una caja de cartón convencional generalmente no se usaría para contener una suspensión líquida. Es factible que se puedan usar más de un recipiente juntos en un mismo envase para comercializar una única forma de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar contenidos en una botella, que a su vez está contenida en una caja. Un ejemplo de tal kit es el llamado envase blister. Los envases blister son bien conocidos en la industria de envases y se están usando ampliamente para el envase de formas de dosificación unitaria (comprimidos, cápsulas, y similares). Los envases blister generalmente consisten en una lámina de material relativamente rígido cubierta con una lámina de un material plástico preferentemente transparente. Durante el proceso de envase, se forman hendiduras en la lámina de plástico. Las hendiduras tienen el tamaño y forma de los comprimidos o cápsulas que se van a envasar o pueden tener el tamaño y la forma para acomodar múltiples comprimidos y/o cápsulas que se van a envasar. A continuación, los comprimidos o cápsulas se colocan en las hendiduras consiguientemente y la lámina de material relativamente rígido se cierra contra la lámina de plástico con la cara de la lámina que está en frente de la dirección en la que se forman las hendiduras. Como resultado, los comprimidos o cápsulas están selladas individual o colectivamente, como se desea, en las hendiduras entre la lámina de plástico y la lámina. Preferentemente la resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o cápsulas se pueden retirar del envase blister aplicando una presión manual sobre las hendiduras con lo que se forma una abertura en la lámina en el lugar de la hendidura. El comprimido o cápsula se puede retirar a continuación vía dicha abertura. Puede ser deseable proporcionar un recordatorio escrito, en el que el recordatorio escrito es del tipo que contiene información y/o instrucciones para el médico, farmacéutico o paciente, por ejemplo, en forma de números cerca de los comprimidos o cápsulas con lo que los números corresponden a los días del régimen en que los comprimidos o cápsulas así especificadas deben ser ingeridas o una cartulina que contiene el mismo tipo de información. Otro ejemplo de tal recordatorio es un calendario impreso en la cartulina, por ejemplo, como sigue "Primera semana, lunes, martes, etc.", Segunda semana, lunes, martes,...", etc. Otras variaciones de recordatorios serán fácilmente evidentes. Una dosis diaria puede ser un único comprimido o cápsula o varios comprimidos o cápsulas para ser tomadas en un día dado. Otra modalidad específica de un kit es un dispensador diseñado para dispensar dosis diarias una cada vez. Preferentemente el dispensador está equipado con una ayuda de memoria, para facilitar adicionalmente el cumplimiento del régimen. Un ejemplo de tal ayuda de memoria es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de tal ayuda de memoria es una memoria de microchip alimentada con una batería acoplada a un dispositivo de lectura de cristal líquido, o una señal recordatoria audible que, por ejemplo, señala la fecha en que se ha tomado la última dosis diaria y/o le recuerda a uno cuando debe tomar la siguiente dosis. La preparación de compuestos de 1a-hidroxi-2-alquil-19-nor-vitamina D, particularmente compuestos de 1a-hidroxi-2-metil-19-nor-vitamina D, que tienen la estructura básica I, se puede conseguir por un método general común, es decir, la condensación de una cetona bicíclica del tipo de Windaus-Grundmann con el óxido de fosfina alílica III a los correspondientes análogos de 2-metileno-19-nor-vitamina D IV seguido de desprotección en C-1 y C-3 en los últimos compuestos: En las estructuras II, III y IV, los grupos Yi e Y2 y R representan grupos definidos anteriormente; Y1 e Y2 son preferentemente grupos protectores de hidroxi, siendo entendido también que cualquier funcionalidad en R que pueda ser sensible, o que interfiera con la reacción de condensación, se protege apropiadamente como es bien conocido en la técnica. El procedimiento mostrado anteriormente representa una aplicación del concepto de síntesis convergente, que ha sido aplicado efectivamente para la preparación de compuestos de vitamina D [por ejemplo, Lythgoe et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 , 590 (1978); Lythgoe, Chem Soc. Rev. 9, 449 (1983); Toh et al., J. Org. Chem. 48, 1414 (1983); Baggliolini et al., J. Ora. Chem. 51 , 3098 (1986); Sardina et al., J. Oro. Chem. 51 , 1264 (1986); J. Org. Chem. 51 , 1269 (1986); DeLuca et al., Patente de EE.UU. No. 5.086.191; DeLuca et al., Patente de EE.UU. No. 5.536.713].

Las hidrindanonas de la estructura general II son conocidas o se pueden preparar por métodos conocidos. Los ejemplos importantes específicos de tales cetonas cíclicas conocidas son las estructuras con las cadenas laterales (a), (b), (c) y (d) descritas anteriormente, es decir, 25- hidroxi-cetona de Grundmann (f) [Baggiolini et al., J. Orq. Chem. 51. 3098 (1986)]; cetona de Grundmann (g) [Inhoffen et al., Chem. Ver. 90, 664 (1957)]; 25-hidroxi-cetona de Windaus (h) [Baggiolini et al., J. Orq. Chem. 51, 3098 (1986)] y cetona de Windaus (i) [Windaus et al., Arm, 524, 297 (1936)]: Para la preparación de los óxido de fosfina requeridos de estructura general III, se ha desarrollado una nueva ruta sintética partiendo del derivado de quinicato de metilo 1 , obtenido fácilmente de ácido (1 R,3R,4S,5R)-(-)-quín¡co como se describe por Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991) y DeLuca et al., Patente de EE.UU. No. 5.086.191. El procedimiento global de transformación del éster metílico 1 de partida en los deseados sintones del anillo A, se resume en el Esquema I. De este modo, el grupo 4-hidroxilo secundario de 1 se oxidó con Ru04 (un método catalítico con RuCI3 y Nal04 como co-oxidante). El uso de tan fuerte oxidante era necesario para un procedimiento de oxidación efectiva de este hidroxilo muy impedido.

Sin embargo, se pueden aplicar también otros oxidantes más comúnmente usados (por ejemplo, dicromato de piridinio), aunque las reacciones usualmente requieren un tiempo mucho más largo para completarse. La segunda etapa de la síntesis comprende la reacción de Wittig del 4-cetocompuesto 2 estéricamente impedido con el iluro preparado de bromuro de metiltrifenilfosfonio y n-butillitio. Se pueden usar también otras bases para la generación del metilenofosforano reactivo, como t-BuOK, NaNH2, NaH, K/H PT, NaN(T S)2, etc. Para la preparación del compuesto de 4-metileno 3 se pueden usar algunas modificaciones descritas del procedimiento de Wittig, por ejemplo, la reacción de 2 con metilenotrifenilfosforano activado [Corey et al., Tetrahedron Lett. 26, 555 (1985)]. Alternativamente, se pueden aplicar otros métodos ampliamente usados para la metilenación de cetonas no reactivas, por ejemplo, la reacción de Wittig-Horner con el PO-ilido obtenido de óxido de metildifenilfosfina al desprotonarlo con n-butil-litio [Schosse et al., Chimia 30, 197 (1976)], o reacción de cetona con metilsulfinato de sodio [Corey et al., J. Ora. Chem. 28, 1128 (1963)] y metilsulfinato de potasio [Greene et al., Tetrahedron Lett. 3755 (1976)]. La reducción del éster 3 con hidruro de aluminio y litio u otro agente reductor apropiado (por ejemplo, DIBALH) proporcionó el diol 4 que se oxidó subsecuentemente por peryodato de sodio al derivado de ciclohexanona 5. La siguiente etapa del procedimiento comprende la reacción de Peterson de la cetona 5 con acetato de metil(trimetilsililo). El éster alílico resultante 6 se trató con hidruro de diisobutilaluminio y el alcohol alílico 7 formado fue a su vez transformado en el deseado óxido de A-aníllo-fosfina 8. La conversión de 7 a 8 implicó 3 etapas, a saber, tosilación in situ con n-butillitio y cloruro de p-toluenosulfonilo, seguido de reacción con sal de difenilfosfina de litio y oxidación con peróxido de hidrógeno. Varios compuestos de 2-metileno-19-nor-vitamina D de la estructura general IV se pueden sintetizar usando el A-ring synthon 8 y la apropiada cetona de Windaus-Grundmann II que tiene la deseada estructura de la cadena lateral. De este modo, por ejemplo, la copulación de Wittig-Horner del carbanión litio-fosfinoxi generado de 8 y n-butil-litio con la 25-hidroxi-cetona de Grundmann 9 protegida preparada según el procedimiento publicado [Sicinski et al., J. Med. Chem. 37, 3730 (1994)] dio el esperado compuesto de vitamina protegida 10. Este, después de la desprotección con la resina de intercambio catiónico AG 50W-X4 dio 1a,25-dihidroxi-2-metileno-19-nor-vitamina Ü3( ). La epimerización en C-20 se consiguió por la copulación análoga del óxido de fosfina 8 con la (20S)-25-hidroxi-cetona de Grundmann 13 protegida (Esquema II) y proporcionó 19-nor-vitamina 14 que después de la hidrólisis de los grupos hidroxi protegidos dio (20S)-1a,25-dihidroxi-2-metileno-19-nor-vitamina D3 (15). Como se advirtió anteriormente, se pueden sintetizar otros análogos de 2-metileno-19-nor-vitamina D por el método descrito aquí. Por ejemplo, la 1a-hidroxi-2-metileno-19-nor-vitamina D3 se puede obtener proporcionando la cetona de Gruindman (g).

Todos los documentos citados en esta solicitud, incluyendo las patentes y solicitudes de patente, se incorporan aquí como referencia. Los ejemplos presentados a continuación se pretende que ilustren las modalidades particulares de la invención y no se pretende que limiten la invención, incluyendo las reivindicaciones, de ninguna manera. Ejemplos En esta solicitud se usan las siguientes abreviaturas. RMN resonancia magnética nuclear p.f. punto de fusión H hidrógeno h hora(s) min minutos t-Bu tere-butilo THF tetrahidrofurano n-Buli n-butil-litio S espectro de masas HPLC cromatografía de líquidos de alto rendimiento SEM medida del error estándar Ph fenilo Me metilo Et etilo DIBALH hidruro de diisobutilaluminio LDA diisopropilamida de litio La preparación de compuestos de fórmula I se expuso en la patente de EE.UU. No. 5.843.928 como sigue: En estos ejemplos, los productos específicos identificados por números arábicos (por ejemplo, 1 , 2, 3, etc.) se refieren a las estructuras específicas identificadas de este modo en la descripción precedente y en el Esquema I y el Esquema II. Ejemplo 1 Preparación de 1a,25-dihidroxí-2-metileno-19-nor-vitamina D3 (11) Refiriéndonos primero al Esquema I, el derivado de quinicato de metilo 1 de partida se obtuvo de ácido (-)-quínico comercial como se describe previamente [Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991) y DeLuca et al., patente de EE.UU. No. 5.086.191]. 1 : p.f. 82°-82,5°C (en hexano). H RMN (CDCI3) d 0,098, 0,110, 0,142, y 0,159 (3H cada uno, s cada uno, 4xSiCH3), 0,896 y 0,911 (9H y 9H, s cada uno, 2xSi-t-Bu), 1 ,820 (1H, dd, J=13,1, 10,3 Hz), 2,02 (1H, ddd, J=14,3, 4,3, 2,4 Hz), 2,09 (1H, dd, J=14,3, 2,8 Hz), 2,19 (1H, ddd, J=13,1, 4,4, 2,4 Hz), 2,31 (1H, d, J=2,8 Hz, OH), 3,42 (1H, m, con D20 dd, J=8,6, 2,6 Hz), 3,77 (3H, s), 4,12 (1H, m), 4,37 (1H, m), 4,53 (1H, s ancho, OH). (a) Oxidación del grupo 4-hidroxi en el derivado de quinicato de metilo 1. Ester metílico de ácido (3R,5R)-3,5-bis[(terc-butildimetilsi il)oxi]-1-hidroxi-4-oxociclohexanocarboxílico (2). A una mezcla agitada de cloruro de rutenio(lll) hidrato (434 mg, 2,1 mmol) y peryodato de sodio (10,8 g, 50,6 mmol) en agua (42 mi) se añadió una disolución de quinicato de metilo 1 (6,09 g, 14 mmol) en CCI4 CH3CN (1:1 , 64 mi). Se continuó la agitación vigorosa durante 8 horas. Se añadieron unas pocas gotas de 2-propanol, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar un residuo aceitoso oscuro (casi 5 g) que se purificó por cromatografía flash. La elución con hexano/acetato de etilo (8:2) dio 4-cetona 2 aceitosa pura (3,4 g, 56%); 1H RMN (CDCI3) d 0,054, 0,091, 0,127, y 0,132 (3H cada uno, s cada uno, 4xSiCH3), 0,908 y 0,913 (9H y 9H, s cada uno, 2xSi-t-Bu), 2,22 (1H, dd, J=13,2, 11,7 Hz), 2,28 (1H, ~dt, J=14,9, 3,6 Hz), 2,37 (1H, dd, J=14,9, 3,2 Hz), 2,55 (1H, ddd, J=13,2, 6,4, 3,4 Hz), 3,79 (3H, s), 4,41 (1H, t, J -3,5 Hz), 4,64 (1H, s, OH), 5,04 (1 H, dd, J=11,7, 6,4 Hz); MS m/z (intensidad relativa) no M+, 375 (M+-t-Bu, 32), 357 (M+-t-Bu-H20, 47), 243 (31), 225 (57), 73 (100). (b) Reacción de Wittig de la 4-cetona 2 Ester metílico de ácido (3R,5R)-3,5-b¡s[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1-hidroxi-4-metilenociclohexanocarboxílico (3). Al bromuro de metiltrifenilfosfonio (2,813 g, 7,88 mmol) en THF anhidro (32 mi) a 8°C se añadió gota a gota n-Buü (2,5 en hexanos, 6,0 mi, 15 mmol) en argón con agitación. A continuación se añadió otra porción de MePh3P+Br" (2,813 g, 7,88 mmol) y la disolución se agitó a 0°C durante 10 min y a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla roja anaranjada se enfrió de nuevo hasta 0°C y una disolución de 4-cetona 2 (1 ,558 g, 3,6 mmol) en THF anhidro (16+2 mi) se sifonó hasta un matraz de reacción durante 20 min. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se vertió a continuación cuidadosamente en salmuera que contenía HCI al 1% y se extrajo con acetato de etilo y benceno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCCb diluido y salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron para dar un residuo aceitoso naranja (casi 2,6 g) que se purificó por cromatografía flash. La elución con hexano/acetato de etilo (9:1) dio el compuesto de 4-metileno 3 puro en forma de un aceite incoloro (368 mg, 24%): 1H R N (CDCI3) d 0,078, 0,083, 0,092, y 0, 15 (3H cada uno, s cada uno, 4xSiCH3), 0,899 y 0,920 (9H y 9H, s cada uno, 2xSi-t-Bu), 1 ,811 ( H, dd, J=12,6, 11,2 Hz), 2,10 (2H, m), 2,31 (1H, dd, J=12,6, 5,1 Hz), 3,76 (3H, s), 4,69 (1H, t, J=3,1 Hz), 4,78 (1H, m), 4,96 (2H, m; después de D20 1H, s ancho), 5,17 (1H, t, J=1,9 Hz); MS m/z (intensidad relativa) no +, 373 (M+-t-Bu, 57), 355 ( +-t-Bu-H20, 13), 341 (19), 313 (25), 241 (33), 223 (37), 209 (56), 73 (100). (c) Reducción del grupo éster en el compuesto de 4-metileno 3 [(3R,5R)-3,5-bis[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1-hidroxi-4-metilenociclohexil]metanol (4). (i) A una disolución agitada del éster 3 (90 mg, 0,21 mmol) en THF anhidro (8 mi) se añadió hidruro de aluminio y litio (60 mg, 1 ,6 mmol) a 0°C en argón. El baño de enfriamiento se retiró después de 1 h, y la agitación se continuó a 6°C durante 12 h y a temperatura ambiente durante 6 h. El exceso de reactivo se descompuso con a2S04 acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y éter, se secó (MgS04) y se evaporó. La cromatografía flash del residuo con hexano/acetato de etilo (9:1) dio substrato sin reaccionar (12 mg) y un diol 4 cristalino puro (35 mg, 48% basado en el éster recuperado 3): 1H R N (CDCI3+D20) d 0,079, 0,091, 0,100, y 0,121 (3H cada uno, s cada uno, 4xS¡CH3), 0,895 y 0,927 (9H y 9H, s cada uno, 2xSi-t- Bu), 1,339 (1H, t, J -12 Hz), 1,510 (1H, dd, J=14,3, 2,7 Hz), 2,10 (2H, m), 3,29 y 3,40 (1H y 1H, d cada uno, J=11,0 Hz), 4,66 (1H, t, J -2,8 Hz), 4,78 (1 H, m), 4,92 (1H, t, J= 1 ,7 Hz), 5,13 (1H, t, J=2,0 Hz); MS m/z (intensidad relativa) no M+, 345 ( +-t-Bu, 8), 327 (M+-t-Bu-H20, 22), 213 (28), 195 (11), 73 (100). (ii) Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1 ,5M en tolueno, 2,0 mi, 3 mmol) a una disolución del éster 3 (215 mg, 0,5 mmol) en éter anhidro (3 mi) a -78°C en argón. La mezcla se agitó a -78°C durante 3 h y a -24°C durante ,5 h., se diluyó con éter (10 mi) y se enfrió rápidamente por adición lenta de tartrato de sodio y potasio 2N. La disolución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min, a continuación se vertió en salmuera y se extrajo con acetato de etilo y éter. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con HCI diluido (casi 1%), y salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron. El residuo cristalino se purificó por cromatografía flash. La elución con hexano/acetato de etilo (9:1) dio diol 4 cristalino (43 mg, 24%). (d) Escisión del diol 4 vecinal (3R,5R)-3,5-bis[(terc-butildimetilsilil)oxi]-4-metilenociclohexanona (5). Se añadió agua saturada de peryodato de sodio (2,2 mi) a la disolución del diol 4 (146 mg, 0,36 mmol) en metanol (9 mi) a 0°C. La disolución se agitó a 0°C durante 1 h, se vertió en salmuera y se extrajo con éter y benceno. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron. Un residuo aceitoso se disolvió en hexano (1 mi) y se aplicó en un cartucho de sílice Sep-Pak. El derivado de 4-metilenociclohexanona 5 pura (110 mg, 82%) se eluyó con hexano/acetato de etilo (95:5) en forma de un aceite incoloro: 1H RMN (CDCI3) d 0,050 y 0,069 (6H y 6H, s cada uno, 4xSiCH3), 0,881 (18H, s, 2xSi-t-Bu), 2,45 (2H, ddd, J=14,2, 6,9, 1,4 Hz), 2,64 (2H, ddd, J=14,2, 4,6, 1 ,4 Hz), 4,69 (2H, dd, J=6,9, 4,6 Hz), 5,16 (2H, s); MS m/z (intensidad relativa) no M+, 355 (M+-Me, 3), 313 ( -Bu, 100), 73 (76). (e) Preparación del éster alílico 6 Ester metílico de ácido [(3'R,5'R)-3',5'-bis[(terc-butildimetilsilil)oxi]-4'-metilenociclohexilideno]acético (6). A una disolución de diisopropilamina (37 µ?, 0,28 mmol) en THF anhidro (200 µ?) se añadió n-BuLi (2,5 en hexanos, 113 µ?, 0,28 mmol) en argón a -78°C con agitación, y se añadió a continuación acetato de metil(trimetilsililo) (46 µ?, 0,28 mmol). Después de 15 tnin, se añadió gota a gota el cetocompuesto 5 (49 mg, 0,132 mmol) en THF anhidro (200+80 µ?). La disolución se agitó a -78°C durante 2 h y la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con NH4CI saturado, se vertió en salmuera y se extrajo con éter y benceno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron. El residuo se disolvió en hexano (1 mi) y se aplicó en un cartucho de sílice Sep-Pak. La elución con hexano y hexano/acetato de etilo (98:2) dio un éster alílico 6 puro (50 mg, 89%) en forma de aceite incoloro: 1H RMN (CDCI3) d 0,039, 0,064, y 0,076 (6H, 3H y 3H, s cada uno, 4xSiCH3), 0,864 y 0,884 (9H y 9H, s cada uno, 2xSi-t-Bu), 2,26 (1 H, dd, J=12,8, 7,4 Hz), 2,47 (1H, dd, J=12,8, 4,2 Hz), 2,98 (1H, dd, J=13,3, 4,0 Hz), 3,06 (1H, dd, J=13,3, 6,6 Hz), 3,69 (3H, s), 4,48 (2H, m), 4,99 (2H, s), 5,74 (1 H, s); MS miz (intensidad relativa) 426 (M+, 2), 411 (M+- e, 4), 369 (M+-t-Bu, 100), 263 (69) (f) Reducción del éster alílico 6 2-[(3'R,5^)-3\5,-bis[(terc-butildimetilsilil)oxi]-4,-metílenociclohexilideno etanol (7). Se añadió lentamente hidruro de diisobutilaluminio (1,5M en tolueno, 1,6 mi, 2,4 mmol) en tolueno/cloruro de metileno (2:1 , 5,7 mi) a -78°C en argón. Se continuó la agitación a -78°C durante 1 h y a -46°C (baño de ciclohexanona/hielo seco) durante 25 min. La mezcla se enfrió rápidamente por la adición lenta de tartrato de sodio y potasio (2N, 3 mi), HCI ac. (2N, 3 mi) y H20 (12 mi), y a continuación se diluyó con cloruro de metileno (12 mi) y se extrajo con éter y benceno. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con HCI diluido (casi 1%), y salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía flash. La elución con hexano/acetato de etilo (9:1) dio alcohol alílico cristalino 7 (130 mg, 97%): H R N (CDCI3) d 0,038, 0,050, y 0,075 (3H, 3H, y 6H, s cada uno, 4xSiCH3), 0,876 y 0,904 (9H y 9H, s cada uno, 2xSi-t-Bu), 2,12 (1H, dd, J=12,3, 8,8 Hz), 2,23 (1H, dd, J=13,3, 2,7 Hz), 2,45 (1H, dd, J=12,3, 4,8 Hz), 2,51 (1H, dd, J=13,3, 5,4 Hz), 4,04 (1H, m; después de D20 dd, J=12,0, 7,0 Hz), 4,17 (1H, m; después de D20 dd, J=12,0, 7,4 Hz), 4,38 (1 H, m), 4,49 (1 H, m), 4,95 (1H, s ancho), 5,05 (1H, t, J=1 ,7 Hz), 5,69 (1 H, ~t, J=7,2 Hz); MS m/z (intensidad relativa) 398 (M+, 2), 383 (M+-Me, 2), 365 (M+-Me-H20, 4), 341 (M+-t-Bu-H20, 78), 323 ( +- t-Bu-H20, 10), 73 (100). (g) Conversión del alcohol alílico 7 en óxido de fosfina 8 Oxido de [2-[3'R,5^)-3\5'-bis[(terc-butildimetilsílil)oxi]-4,-metilenociclohexilide- no]etil]difenilfosfina (8). Al alcohol alílico 7 (105 mg, 0,263 mmol) en THF anhidro (2,4 mi) se añadió n-BuLi (2,5 en hexanos, 105 µ?, 0,263 mmol) en argón a 0°C. Cloruro de tosilo recientemente cristalizado (50,4 g, 0,264 mmol) se disolvió en THF anhidro (480 µ?) y se añadió a la disolución de alcohol alílico-BuLi. La mezcla se agitó a 0°C durante 5 min y se apartó a 0°C. En otro matraz seco con el aire reemplazado por argón, se añadió n-BuLi (2,5 en hexano, 210 µ?, 0,525 mmol) a Ph2PH (93 µ?, 0,534 mmol en THF anhidro (750 µ?) a 0°C con agitación. La disolución roja se sifonó en presión de argón a la disolución de tosilato hasta que persistió el color naranja (se añadió casi ½ de la disolución). La mezcla resultante, se agitó unos 30 min adicionales a 0°C, y se enfrió rápidamente por adición de H20 (30 µ?). Los disolventes se evaporaron a presión reducida y el residuo se redisolvió en cloruro de metileno (2,4 mi) y se agitó con H202 al 10% a 0°C durante 1 h. La capa orgánica se separó, se lavó con sulfito de sodio acuoso frío y H20, se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía flash. La elución con benceno/acetato de etilo (6:4) dio óxido de fosfina semicristalino (134 mg, 87%): 1H RMN (CDCI3) d 0,002, 0,011 , y 0,019 (3H, 3H y 6H, s cada uno, 4xSiCH3), 0,855 y 0,860 (9H y 9H, s cada uno, 2xSi-t-Bu), 2,0-2,1 (3H, m ancho), 2,34 (1H, m), 3,08 (1 H, m), 3,19 (1H, m), 4,34 (2H, m), 4,90 y 4,94 (1H y 1H, s cada uno), 5,35 (1H, ~q, J=7,4 Hz), 7,64 (4H, m), 7,52 (2H, m), 7,72 (4H, m); MS m/z (intensidad relativa) no M+, 581 (M+-1 , 1), 567 (M+-Me, 3), 525 ( +-t-Bu, 100), 450 (10), 393 (48). (h) Copulación de Wittig-Horner de 25-hidroxi-cetona de Grundmann 9 con el óxido de fosfina 8. 1a-25-dihidroxi-2-metileno-19-nor-vitamina D3 (11). A una disolución de óxido de fosfina 8 (33,1 mg, 56,8 µp???) en THF anhidro (450 µ?) a 0°C se añadió lentamente n-Bul_i (2,5M en hexanos, 23 µ?, 57,5 µ?t???) en argón con agitación. La disolución se volvió naranja profundo. La mezcla se enfrió a -78°C, y se añadió lentamente una disolución preenfriada (-78°C) de hidroxicetona 9 protegida (9,0 mg, 22,8 µ????), preparada según el procedimiento publicado [Sicinski et al., J. Med. Chem, 37, 3730 (1994)], en THF anhidro (200+100 µ?). La mezcla se agitó en argón a -78°C durantel h y a 0°C durante 18 h. Se añadió acetato de etilo, y se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se disolvió en hexano y se aplicó en un cartucho de sílice Sep-Pak, y se lavó con hexano/acetato de etilo (99:1 , 20 mi) para dar derivado de 19-nor-vitamina 10 (13,5 mg, 78%). El Sep-Pak se lavó a continuación con hexano/acetato de etilo (96:4), 10 mi para recuperar algo de C,D-anillo-cetona 9 sin cambiar (2 mg), y con acetato de etilo (10 mi) para recuperar óxido de trimetilfosfina (20 mg) y con acetato de etilo (10 mi). Con el propósito analítico una muestra de vitamina D protegida se purificó adicionalmente por HPLC (columna Zorbax-Sil de 6,2 mm x 25 cm, 4 ml/min) usando hexano/acetato de etilo (99,9:0,1) como sistema disolvente.

El compuesto 10 puro se eluyó a Rv 26 mi en forma de un aceite incoloro: UV (en hexano) max 224, 253, 263 nm; 1H RMN (CDCI3) d 0,025, 0,049, 0,066, y 0,080 (3H cada uno, s cada uno, 4xSiCH3), 0,546 (3H, s, 18-H3), 0,565 (6H, q, J=7,9 Hz, 3xSiCH2), 0,864 y 0,896 (9H y 9H, s cada uno, 2xSi-t-Bu), 0,931 (3H, d, J=6,0 Hz, 21-H3), 0,947 (9H, t, J=7,9 Hz, 3 x SiCH2CH3), 1,188 (6H, s, 26- y 27-H3), 2,00 (2H, m), 2,18 (1H, dd, J=12,5, 8,5 Hz, 4ß-?), 2,33 (1H, dd, J=13,1 , 2,9 Hz, 10ß-?), 2,46 (1H, dd, J=12,5, 4,5 Hz, 4oc-H), 2,52 (1H, dd, J=13,1 , 5,8, 10a-H), 2,82 (1H, d ancho, J=12 Hz, 9ß-?), 4,43 (2H, m, 1ß- y 3a-H), 4,92 y 4,97 (1H y 1H, s cada uno, =CH2), 5,84 y 6,22 (1H y 1H, d cada uno, J=11 ,0 Hz, 7- y 6-H); MS m/z (intensidad relativa) 758 (M+, 17), 729 (M+-Et, 6), 701 (M+-t-Bu, 4), 626 (100), 494 (23), 366 (50), 73 (92) La vitamina 10 protegida (4,3 mg) se disolvió en benceno (150 µ?) y se añadió la resina (AG 50W-X4, 60 mg; prelavada con metanol) en metanol (800 µ?). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en argón durante 17 h, se diluyó con acetato de etilo/éter (1:1 , 4 mi) y se decantó. La resina se lavó con éter (8 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y NaHC03 saturado, se secaron ( gS04) y se evaporaron. El residuo se purificó por HPLC (columna Zorbax-Sil de 62 mm x 25 cm, 4 ml/min) usando hexano/2-propanol (9:1) como sistema disolvente. Se recogió 2-metileno-19-nor-vitamina 11 analíticamente pura (2,3 mg, 97%) a Rv 29 mi (se eluyó 1 ,25-dihidroxivitamina D3 a Rv 52 mi en el mismo sistema) en forma de un sólido blanco: UV (en EtOH) max 243,5, 252, 262,5 nm: H RMN (CDCI3) d 0,552 (3H, s, I8-H3), 0,941 (3H, d, J=6,4 Hz, 21-H3), 1 ,222 (6H, s, 26- y 27-Ha), 2,01 (2H, m), 2,27-2,36 (2H, m), 2,58 (1H, m), 2,80-2,88 (2H, m), 4,49 (2H, m, 1ß- y 3oc-H), 5,10 y 5,1 (1H y 1H, s cada uno, =CH2), 5,89 y 6,37 (1H y 1 H, d cada uno, J=11,3 Hz, 7- y 6-H); MS m/z (intensidad relativa) 416 (M+-,83), 398 (25), 384 (31), 380 (14), 351 (20), 313 (100). Ejemplo 2 Preparación de (20S)-1a,25-dihidroxi-2-metileno-19-nor-vitamina D3 (15) El esquema III ilustra la preparación de (20S)-25-hidroxi-cetona de Grundmann 13, y su copulación con óxido de fosfina 8 (obtenido como se describe en el Ejemplo 1). (a) Sililación de hidroxicetona 12 (20S)-25-[(trietilsilil)oxi]-des-A,B-colestan-8-ona (13). Una disolución de la cetona 12 (Tetrionics, Inc. Madison, Wl; 56 mg, 0,2 mmol) e imidazol (65 mg, 0,95 mmol) en DMF anhidro (1,2 mi) se trató con cloruro de trimetilsililo (95 µ?, 0,56 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en argón durante 4 h. Se añadió acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se separó. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y evaporó. El residuo se pasó a través de un cartucho de Sep-Pak en hexano/acetato de etilo (9:1) y después de la evaporación se purificó por HPLC (columna Zorbax-Sil de 9,4 x 25 cm, 4 ml/min) usando hexano/acetato de etilo (9:1) como sistema disolvente. La hidroxicetona 13 pura protegida (55 mg, 70%) se eluyó a Rv 35 mi en forma de aceite incoloro: 1H RMN (CDCI3) d 0,556 (6H, q, J=7,9 Hz, 3xSiCH2), 0,638 (3H, s, 18-H3), 0,859 (3H, d, J=6,0 Hz, 21-H3), 0,947 (9H, t, J=7,9 Hz, 3xSiCH2CH3), 1,196 (6H, s, 26- y 27-H3), 2,45 (1H, dd, J=11 ,4, 7,5 Hz, 14a-H). (b) Copulación de Wittig-Horner de (20S)-25-hidroxi-cetona de Grundmann protegida 13 con el óxido de fosflna 8 (20S)-1a-25-dihidroxi-2-metileno-19-nor-vitamina D3 (15). A una disolución de óxido de fosfina 8 (15,8 mg, 27,1 µ????) en THF anhidro (200 µ?) a 0°C se añadió lentamente n-BuLi (2,5M en hexanos, 11 µ?, 27,5 µ????? e? argón con agitación. La disolución se volvió naranja profundo. La mezcla se enfrió a -78°C y se añadió lentamente una disolución preenfriada (-78°C) de hidroxicetona protegida 13 (8,0 mg, 20,3 µ????) en THF anhidro (100 µ?). La mezcla se agitó en argón a -78°C durante 1 h y a 0°C durante 18 h. Se añadió acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se disolvió en hexano y se aplicó en un cartucho de sílice Sep-Pak, y se lavó con hexano/acetato de etilo (99,5:0,5, 20 mi) para dar derivado de 9-nor-vitamina 14 (7 mg, 45%) en forma de un aceite incoloro. El Sep-Pak se lavó a continuación con hexano/acetato de etilo (96:4, 10 mi) para recuperar algo de C,D-anillo-cetona sin cambiar 13 (4 mg) y con acetato de etilo (10 mi) para recuperar óxido de difenilfosfina (9 mg). Para propósitos analíticos una muestra de vitamina protegida 14 se purificó adicionalmente por HPLC (columna Zorbax-Sil de 6,2 mm x 25 cm, 4 ml/min) usando hexano/acetato de etilo (99,9:0,1) como sistema disolvente. 14: UV (en hexano) max 244, 253,5, 263 nm; 1H RMN (CDCI3) d 0,026, 0,049, 0,066, y 0,080 (3H cada uno, s cada uno, 4xSiCH3), 0,541 (3H, s, 18-H3), 0,564 (6H, q, 7,9 Hz, 3xSiCH2), 0,848 (3H, d, J=6,5 Hz, 21-H3), 0,864 y 0,896 (9H y 9H, s cada uno, 2xSi-t-Bu), 0,945 (9H, t, J=7,9 Hz, 3xSiCH2CH3), 1,188 (6H, s, 26- y 27-H3), 2,15-2,35 (4H, m ancho), 2,43, 2,53 (3H, m ancho), 2,82 (1H, d ancho, J= 2,9 Hz, 9ß-?), 4,42 (2H, m, 1ß- y 3a-H), 4,92 y 4,97 (1H y H, s cada uno, =CH2), 5,84 y 6,22 (1H y 1H, d cada uno, J=11,1 Hz, 7- y 6-H); MS m/z (intensidad relativa) 758 (M+, 33), 729 ( +-Et, 7), 701 (M+-t-Bu, 5), 626 (100), 494 (25), 366 (52), 75 (82), 73 (69). La vitamina protegida 14 (5,0 mg) se disolvió en benceno (160 µ?) y se añadió la resina (AG 50W-X4, 70 mg; prelavada con metanol) en metanol (900 µ?). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en argón durante 19 h, se diluyó con acetato de etilo/éter (1:1, 4 mi) y se decantó. La resina se lavó con éter (8 mi) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y NaHC03 saturado, se secaron (MgS04) y se evaporaron. El residuo se purificó por HPLC (columna Zorbax-Sil de 6,2 x 25 cm, 4 ml/min) usando hexano/2-propanol (9:1) como sistema disolvente. Se recogió 2-metileno-19-nor-vitamina 15 analíticamente pura (2,6 mg, 95%) a Rv 28 mi [El análogo (20R) se eluyó a Rv 29 mi y la 1a,25-dihidroxivitamina D3 a Rv 52 mi en el mismo sistema] en forma de un sólido blanco: UV (en EtOH) ? 243,5, 252,5, 262,5 nm; 3H RMN (CDCI3) d 0,551 (3H, s, 18-H3), 0,858 (3H, d, J=6,6 Hz, 21-H3), 1 ,215 (6H, s, 26- y 27-H3), 1,95-2,04 (2H, m), 2,27-2,35 (2H, m), 2,58 (1H, dd, J=13,3, 3,0 Hz), 2,80-2,87 (2H, m), (2H, m, 1 ß- y 3a-H), 5,09 y 5,11 (1H y 1 H, s cada uno, =CH2), 5,89 y 6,36 (1H y 1H, d cada uno, J=11 ,3 Hz, 7- y 6-H); MS m/z (intensidad relativa) 416 (M+, 100), 398 (26), 380 (13), 366 (21), 313 (31). ACTIVIDAD BIOLOGICA DE COMPUESTOS 19-NOR-1.25-(OH)2D3 SUBSTITUIDOS CON 2-METILENO Y SUS ISOMEROS 20S. La actividad biológica de compuestos de Fórmula I se expuso en la patente de EE.UU. No. 5.843.928 como sigue. La introducción de un grupo metileno en la posición 2 de 19-nor-1 ,25-(OH)2D3 o su isómero 20S tuvo poco efecto o no tuvo efecto en la unión al receptor de vitamina D intestinal porcino. Todos los compuestos se unieron igualmente bien al receptor porcino incluyendo el 1 ,25-(OH)2D3 estándar. Se puede esperar de estos resultados que todos los compuestos tendrían equivalente actividad biológica. Sorprendentemente, sin embargo, las substituciones de 2-metileno produjeron análogos altamente selectivos con su acción principal sobre el hueso. Cuando se da durante 7 días de modo crónico, el compuesto más potente ensayado fue el 2-metileno-19-nor-20S-1,25-(OH)2D3 (Tabla 1). Cuando se da a 130 pmol/día, su actividad en la movilización del calcio óseo (calcio en suero) era del orden por lo menos de 10 y posiblemente 100-1000 veces mayor que la de la hormona nativa. En condiciones idénticas, la dosis doble de 1 ,25-(OH)2D3 dio un valor de calcio en suero de 13,8 mg/100 mi de calcio en suero en la dosis de 130 pmol. Cuando se da a 260 pmol/día, produjo un valor sobresaliente de 14 mg/100 mi de calcio en suero a expensas del hueso. Para mostrar su selectividad, este compuesto no produjo cambio significativo en el transporte de calcio intestinal en la dosis de 130 o de 260 pmol, mientras que 1 ,25-(OH)2D3 produjo la esperada elevación del transporte de calcio intestinal a la única dosis ensayada, es decir, 260 pmol/día. El 2-metileno-19-nor-1,25- (OH)2D3 también tenía extremadamente fuerte movilización de calcio óseo a ambos niveles de dosificación pero también no mostró actividad de transporte de calcio intestinal. La actividad de movilización de calcio óseo de este compuesto es posible que sea 10-100 veces la del 1 ,25-(OH)2D3. Estos resultado ilustran que los derivados de 2-metileno y 20S-2-metileno de 19-nor- 1 ,25-(OH)2D3 son selectivos para la movilización del calcio del hueso. La tabla 2 ilustra la respuesta del calcio tanto del intestino como del suero a una única gran dosis de los distintos compuestos; de nuevo, avalando las conclusiones derivadas de la Tabla . Los resultados ilustran que el 2-metileno-19-nor-20S-1 ,25-(OH)2D3 es extremadamente potente para inducir la diferenciación de las células HL-60 del monocito. El compuesto de 2-metileno-19-nor tenía actividad similar al 1 ,25-(OH)2D3. Estos resultados ilustran el potencial de los compuestos 2-metileno-19-nor-20S-1 ,25-(OH)2D3 y 2-metileno-19-nor-1,25-(OH)2D3 como agentes anticáncer, especialmente contra leucemia, cáncer de colon, cáncer de pecho y cáncer de próstata, o como agentes en el tratamiento de la psoriasis. La unión competitiva de los análogos al receptor intestinal porcino se llevó a cabo por el método descrito en Dame et al. (Biochemístrv 25, 4523-4534, 1986).

La diferenciación de HL-60 promielocítico en monocitos se determinó como se describe por Ostrem et al. (J. Biol. Chem. 262, 14164-14171 , 1987). Tabla 1 Respuesta de la actividad del transporte del calcio intestinal y del calcio en suero (movilización de calcio óseo) a dosis crónicas de derivados de 2-metileno de 9-nor-1 ,25-(OH)2D3 y sus isómeros 20S.

Se obtuvieron ratas weanling macho de Sprague Dawley Co. (Indianapolis, Ind.) y se alimentaron con una dieta de 0,47% de calcio, 0,3% de fósforo deficiente en vitamina D durante una semana y a continuación se les dio la misma dieta que contiene 0,02% de calcio, 0,3% de fósforo durante 2 semanas. Durante la última semana se les dio la dosis indicada del compuesto por inyección intraperitoneal en 0,1 mi de propilenglicol al 95% y etanol al 5% cada día durante 7 días. Los animales de control recibieron solo los 0,1 mi de propilenglicol al 95% y etanol al 5%. Veinticuatro horas después de la última dosis, las ratas fueron sacrificadas y se determinó el transporte de calcio intestinal por la técnica del intestino invertido como se describe previamente y se determinó el calcio en suero por espectrometría de absorción atómica en un Instrumento Perkin Elmer 3110 (Norwalk, Conn.). Había 5 ratas por grupo y los valores representan la media ± SEM Tabla 2 Respuesta de la actividad del transporte de calcio intestinal y del calcio en suero (movilización de calcio óseo) a dosis crónicas de derivados de 2-metileno de 19-nor-1,25-(OH)2D3 y sus isómeros 20S.

Se obtuvieron ratas macho weanling de la variedad Holtzman de Sprague Dawley Co. (Indianapolis, Ind.) y se alimentaron con la dieta de 0,47% de calcio, 0,3% de fósforo descrita por Suda et al. (J. Nutr. 100, 1049-1052, 1970) durante 1 semana y a continuación se les dio la misma dieta que contiene 0,02% de calcio, 0,3% de fósforo durante dos semanas adicionales. En este momento, recibieron una única inyección intrayugular de la dosis indicada disuelta en 0,1 mi propilenglicol al 95%/etanol al 5%. Veinticuatro horas después fueron sacrificadas y se determinó el transporte de calcio intestinal y el calcio en suero como se describe en la Tabla 1. La dosis de los compuestos era 650 pmol y había 5 animales por grupo. Los datos se expresan como la media ± SEM. Consiguientemente, los compuestos de las siguientes fórmulas la, están también incluidos junto con aquellos de fórmula I en la presente invención: En la anterior fórmula la, las definiciones de ??, Y2, Re, e y Z son como se describen aquí previamente. Con respecto a X-i , X2, X3, X4, X5, X6, X7, Xa y X9, estos substituyentes pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno o alquilo inferior, es decir, alquilo de C -5 tal como metilo, etilo o n-propilo. Además, los pares de substituyentes Xi y X4, o X5, X2 o X3 y X6 o X7, X4 o X5 y Xs o X9, cuando se toman conjuntamente con los tres átomos de carbono adyacentes de la parte central del compuesto, que corresponde a las posiciones 8, 14, 13 o 14, 13, 17 o 13, 17, 20 respectivamente, pueden ser iguales o diferentes y formar un anillo carbocíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros, substituido o sin substituir, saturado o insaturado. Los compuestos preferidos de la presente invención pueden estar representados por una de las siguientes fórmulas: Ib -48- En las fórmulas anteriores Ib, le, Id, le, If, Ig e Ih, las definiciones de Yi, Y2, Re, Re, R, Z, X-i, X2, X3, X4, X5, Xe, X7, y Xs son como se describen aquí previamente. El substituyente Q representa una cadena hidrocarbonada substituida o sin substituir, saturada o insaturada, que comprende 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, pero es preferentemente el grupo. -(CH2)k- en la que k es un número entero igual a 2 o 3. Los métodos para fabricar compuestos de fórmulas la-lh son conocidos. Específicamente, se hace referencia a la Solicitud Internacional número PCT/EP94/02294 otorgada el 7 de julio de 1994, y publicada el 19 de enero de 1995, con el número de Publicación Internacional WO95/01960 Esquema 1 -52- Esquema II

Claims (1)

RE1VIND1CACIONES

1.- Un método para tratar la fragilidad, daño muscular o sarcopenia, comprendiendo el método administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente activa de 2-metileno-19-nor-20(S)-1 ,25-dihidroxivitamina D3. 2 - El método de la reivindicación 1 , en el que la 2-metileno-19-nor-20(S)-1 ,25-dihidroxivitamina D3 se administra oralmente. 3. - El método de la reivindicación 1 , en el que la 2-metileno-19-nor-20(S)-1 a,25-dihidroxivitamina D3 se administra parenteralmente. 4. - El método de la reivindicación 1, en el que la 2-metileno-19-nor-20(S)-1a,25-dihidroxivitamina D3 se administra transdérmicamente. 5. - El método de la reivindicación 1 , en el que se trata la fragilidad. 6.- El método de la reivindicación 1 , en el que se trata el daño muscular. 7. - El método de la reivindicación 1, en el que se trata la sarcopenia. 8. - El método de la reivindicación 5, en el que se trata el rendimiento físico disminuido que es el resultado de la fragilidad. 9. - El método de la reivindicación 7, en el que se trata el rendimiento físico disminuido que es el resultado de la sarcopenia. RESU EN La presente invención se refiere a métodos para tratar la fragilidad, daño muscular o sarcopenia, comprendiendo los métodos administrar a un paciente que lo necesite un derivado de 2-alquilideno-19-nor-vitamina D; particularmente, la presente invención se refiere a métodos para tratar la fragilidad, daño muscular o sarcopenia, comprendiendo los métodos administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de 2-metileno-19-nor-20(S)-1a,25-dihidroxivitamina D3.