ES2274116T3

ES2274116T3 - 1-alfa-hidroxi-2-metilenj-19-nor-pregnacalciferol y sus usos.

Info

Publication number: ES2274116T3
Application number: ES02795796T
Authority: ES
Inventors: Hector F. Deluca; Lori A. Plum; Margaret Clagett-Dame
Original assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Current assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Priority date: 2002-02-18
Filing date: 2002-12-10
Publication date: 2007-05-16
Anticipated expiration: 2022-12-10
Also published as: DE60215225D1; JP4493340B2; EP1482951A1; EP1482951B1; DE60215225T2; JP2005523906A; EP1482951B8; CN1620299A; BR0215579A; HK1077508A1; ATE341330T1; WO2003075932A1; US6566352B1; WO2003075932A8; NZ534445A; CN1277543C; AU2002360534A1; MXPA04007618A; CA2474771A1

Abstract

Uso de una cantidad eficaz de 1alfa-hidroxi-2-metilen-19-nor-pregnacalciferol de la fórmula: (Ver fórmula) en la preparación de un medicamento para tratar la psoriasis.

Description

1-\alpha-hidroxi-2-metilen-19 nor-pregnacalciferol y sus usos.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a compuestos de vitamina D y, de manera más particular, a 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-pregnacalciferol y a sus usos farmacológicos.

Se sabe que la hormona natural, 1\alpha,25-dihidroxi-vitamina D_{3} y su análogo en serie de ergosterol, es decir, 1\alpha,25-dihidroxi-vitamina D2, son reguladores altamente potentes de la homeostasia del calcio en animales y humanos, habiéndose establecido también su actividad en la diferenciación celular, Ostrem et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2610 (1987). Se han preparado y ensayado muchos análogos estructurales de estos metabolitos, incluidas la 1\alpha-hidroxi-vitamina D_{3}, 1\alpha-hidroxi-vitamina D_{2}, diversas vitaminas homologadas de cadena lateral y análogos fluorados. Algunos de estos compuestos exhiben una interesante separación de actividades en la diferenciación celular y la regulación del calcio. Esta diferencia de actividad puede ser de utilidad en el tratamiento de una variedad de enfermedades tales como la osteodistrofia renal, el raquitismo resistente a la vitamina D, la osteoporosis, psoriasis y ciertos tumores malignos.

Recientemente, se ha descubierto una nueva clase de análogos de la vitamina D, es decir, los llamados compuestos de 19-nor-vitamina D, que se distinguen por la sustitución del grupo metileno exocíclico del anillo A (carbono 19), típico del sistema de la vitamina D, por dos átomos de hidrógeno. Los ensayos biológicos de estos análogos 19-nor (por ejemplo, 1\alpha,25-dihidroxi-19-nor-vitamina D_{3}) han revelado un perfil de actividad selectivo con una elevada potencia en la inducción de la diferenciación celular, y una actividad de movilización del calcio muy baja. Por lo tanto, estos compuestos son potencialmente útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de tumores malignos, o el tratamiento de diversos trastornos cutáneos. Se han descrito dos métodos diferentes de síntesis de estos análogos de 19-nor-vitamina D (Perlman et al., Tetrahedron Lett. 31, 1823 (1990); Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991), y DeLuca et al., Pat. EE.UU. Nº 5.086.191).

En la Patente de EE.UU. Nº 4.666.634, el grupo de Chugai describe y examina análogos 2\beta-hidroxi y alcoxi (por ejemplo, ED-71) de la 1\alpha,25-dihidroxi-vitamina D_{3} como fármacos potenciales para la osteoporosis y como agentes antitumorales. Véase también Okano et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 163, 1444 (1989). Asimismo, se han preparado y ensayado otros análogos del anillo A, 2-sustituidos (con grupos hidroxialquilo, por ejemplo, ED-120, y fluoro-alquilo) (Miyamoto et al., Chem Pharm. Bull. 41, 1111 (1993); Nishii et al., Osteoporosis Int. Suppl. 1, 190 (1993); Posner et al., J. Org. Chem. 59, 7855 (1994), y J. Org. Chem. 60, 4617 (1995)).

Recientemente, se han sintetizado también análogos 2-sustituidos de 1\alpha,25-dihidroxi-19-nor-vitamina D_{3}, es decir, compuestos sustituidos en posición 2 con grupos hidroxi o alcoxi (DeLuca et al., Pat. EE.UU. Nº 5.536.713), con grupos 2-alquilo (DeLuca et al., Pat. EE.UU. Nº 5.945.410), y con grupos 2-alquilideno (DeLuca et al., Pat. EE.UU. Nº 5.843.928), que muestran perfiles de actividad interesantes y selectivos. Todos estos estudios indican que los sitios de unión en los receptores de vitamina D pueden alojar diferentes sustituyentes en C-2 en los análogos de vitamina D sintetizados.

Como continuación de los esfuerzos para explorar la clase 19-nor de compuestos de vitamina D farmacológicamente importantes, se ha sintetizado y ensayado un análogo que se distingue por la presencia de un sustituyentes metileno en el carbono 2 (C-2). Especialmente interesante es el análogo que se distingue por un grupo hidroxilo en el carbono 1 y una cadena lateral acortada unida al carbono 20, es decir, 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-pregnacalciferol. Este análogo de la vitamina D pareció ser una diana interesante porque el grupo metileno, relativamente pequeño, en C-2 no debería interferir con el receptor de vitamina D. Adicionalmente, estudios de mecánica molecular llevados a cabo sobre el modelo de 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-vitaminas señalan que esta modificación molecular no modifica de forma sustancial la conformación del anillo A de ciclohexanodiol. Sin embargo, la introducción del grupo 2-metileno en el esqueleto de carbono de la 19-nor-vitamina D altera el carácter de sus hidroxilos 1\alpha y 3\beta del anillo A. Ahora, ambos se encuentran en posiciones alílicas, al igual que el grupo 1\alpha-hidroxilo (crucial para la actividad biológica) en la molécula de la hormona natural, 1\alpha,25-(OH)_{2}-D_{3}.

Resumen de la invención

La presente invención se dirige a 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-pregnacalciferol, a su actividad biológica, y a los diversos usos farmacéuticos de este compuesto.

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Estructuralmente, este análogo 19-nor se distingue por la fórmula general I que se muestra a continuación:

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El citado compuesto exhibe un patrón de actividad biológico deseado y altamente ventajoso. Este compuesto se distingue por una fijación relativamente elevada a los receptores de vitamina D, pero una muy baja actividad de transporte de calcio intestinal en comparación con la de la 1\alpha,25-dihidroxi-vitamina D_{3}. Por consiguiente, este compuesto se puede caracterizar por tener, si acaso, escasa actividad calcémica. Por lo tanto, puede ser útil como agente terapéutico para la supresión del hiperparatiroidismo secundario de la osteodistrofia renal.

Asimismo, se ha descubierto que el compuesto de la invención es especialmente adecuado para el tratamiento y la profilaxis de trastornos humanos que se distinguen por un desequilibrio del sistema inmunológico, por ejemplo, en enfermedades autoinmunes, incluida la esclerosis múltiple, lupus, diabetes mellitus, reacción huésped contra injerto, y rechazo de trasplantes de órganos; y, adicionalmente, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, asma y enfermedades inflamatorias del intestino tales como la enfermedad celíaca y la enfermedad de Crohn, así como la mejoría de la consolidación de fracturas óseas y mejoría de los injertos óseos. El acné, la alopecia y la hipertensión son otros trastornos que se pueden tratar con el compuesto de la invención.

El citado compuesto se distingue, igualmente, por una actividad relativamente elevada de diferenciación celular. De esta forma, este compuesto representa un agente terapéutico para el tratamiento de psoriasis, o como agente anticanceroso, especialmente contra la leucemia, el cáncer de colon, cáncer de mama y el cáncer de próstata. Además, debido a su actividad relativamente elevada de diferenciación celular, este compuesto representa un agente terapéutico para el tratamiento de diversos trastornos cutáneos incluidas las arrugas, falta de hidratación adecuada de la piel, es decir, piel seca, ausencia de firmeza adecuada de la piel, es decir, piel laxa, y secreción insuficiente de sebo. Por consiguiente, el uso de este compuesto no sólo potencia la hidratación de la piel, sino que mejora también la función de barrera de ésta.

El compuesto puede estar presente en una composición para tratar las enfermedades y trastornos anteriormente mencionados en una cantidad de aproximadamente 0,01 \mug/g hasta aproximadamente 100 \mug/g de composición, y se puede administrar por vía tópica, transdérmica, oral o parenteral, en dosificaciones de aproximadamente 0,01 \mug/día hasta aproximadamente 100 \mug/día.

Breve descripción de los dibujos

Figuras 1A-E ilustran las estructuras de los compuestos descritos y ensayados en este documento, a saber, 1\alpha-25-dihidroxi-19-nor-vitamina D_{3}, en lo sucesivo 1,25(OH)_{2}19-nor-D_{3}, (Fig. 1A); la hormona nativa 1\alpha,25-dihidroxi-vitamina D_{3}, en lo sucesivo 1,25(OH)_{2}D_{3}, (Fig. 1B): 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-pregnacalciferol, en lo sucesivo 2-Mpregna; (Fig. 1C): (20S)-1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-bis-homopregnacalciferol, en lo sucesivo 2-MbisP; (Fig. 1D): y 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol, en lo sucesivo 2-MP (Fig. 1E);

Figura 2 es un gráfico que ilustra la actividad relativa de 1,25(OH)_{2} 19-nor-D_{3}, 2-Mpregna, 2-MbisP, 2-MP y 1,25(OH)_{2}D_{3} para competir por la unión con [^{3}H]-1,25-(OH)_{2}-D_{3} por el receptor de vitamina D de rata recombinante de longitud completa;

Figura 3 es un gráfico que ilustra la diferenciación porcentual de células HL-60 como función de la concentración de 1,25(OH)_{2}19-nor-D_{3}, 2-Mpregna, 2-MbisP, 2-MP y 1,25(OH)_{2}D_{3};

Figuras 4A-4C son gráficos de barras que ilustran la actividad de movilización de calcio óseo de 1,25(OH)_{2}D_{3} y 1,25(OH)_{2} 19-nor-D_{3}, en comparación con 2-MbisP (Fig. 4A), 2-Mpregna (Fig. 4B), y 2-MP (Fig. 4C);

Figuras 5A-5C son gráficos de barras que ilustran la actividad de transporte de calcio intestinal de 1,25(OH)_{2}D_{3} y 1,25(OH)_{2} 19-nor-D_{3}, en comparación con 2-MbisP (Fig. 5A), 2-Mpregna (Fig. 5B), y 2-MP (Fig. 5C); y

Figura 6 es un gráfico de barras que ilustra los niveles de calcio sérico en sangre en ratas hembras tras el tratamiento con dosis crónicas de 1,25(OH)_{2}D_{3} y 1,25(OH)_{2} 19-nor-D_{3}, en comparación con 2-MbisP (Fig. 6A), 2-Mpregna (Fig. 6B), y 2-MP (Fig. 6C).

Descripción detallada de la invención

Se ha sintetizado y ensayado 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-pregnacalciferol (denominada en este documento 2-Mpregna). Estructuralmente, este análogo 19-nor se distingue por la fórmula I anteriormente descrita en este documento.

La preparación de 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-pregnacalciferol con la estructura básica I se puede lograr por un método general común, es decir, la condensación de una cetona de tipo Windaus-Grundmann bicíclica II con el óxido de fosfina de alilo III para dar el correspondiente análogo de 2-metilen-19-nor-vitamina D IV, seguida de la desprotección en C-1 y C-3 en este último compuesto:

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En las estructuras II, III y IV, los grupos Y_{1} e Y_{2} son grupos hidroxi-protectores, entendiéndose también que cualquier funcionalidad que pueda ser sensible, o que interfiera con la reacción de condensación, estará adecuadamente protegida, tal como se conoce bien en la técnica. El procedimiento que se muestra anteriormente representa una aplicación del concepto de síntesis convergente, que se ha utilizado eficazmente para la preparación de compuestos de vitamina D [por ejemplo, Lythgoe et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 590 (1978); Lythgoe, Chem. Soc. Rev. 9, 449 (1983); Toh et al., J. Org. Chem. 48, 1414 (1983); Baggliolini et al., J. Org. Chem. 51, 3098 (1986); Sardina et al., J. Org. Chem. 51, 1264 (1986); J. Org. Chem. 51, 1269 (1986); DeLuca et al., Pat. EE.UU. Nº 5.086.191; DeLuca et al., Pat. EE.UU. Nº 5.536.713].

Las hidranonas de estructura general II son conocidas, o se pueden preparar por métodos conocidos.

Para la preparación de los óxidos de fosfina de estructura general III necesarios, se ha desarrollado una vía sintética a partir de un derivado de quinicato de metilo, fácilmente obtenible de ácido (1R,3R,4S,5R)-(-)quínico comercial, según las descripciones de Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991), y DeLuca et al., Pat. EE.UU. Nº 5.086.191.

El procedimiento general de síntesis del compuesto I se ilustra y describe más completamente en la Patente de EE.UU. Nº 5.843.928, titulada "2-Alkylidene-19-Nor-Vitamin D Compounds", cuya especificación se incorpora de manera específica a este documento como referencia.

Actividad biológica de 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-pregnacalciferol

La introducción de un grupo metileno en la posición 2 de un 1\alpha-hidroxi-19-nor-pregnacalciferol tuvo escaso o nulo efecto sobre la unión al receptor intestinal de vitamina D porcino, en comparación con la 1\alpha,25-dihidroxi-vitamina D_{3}. Este compuesto se fijó de manera igualmente correcta al receptor porcino, comparado con la 1,25-
(OH)_{2}D_{3} convencional (Figura 2). De estos resultados cabría esperar que este compuesto tuviera una actividad biológica equivalente. Sorprendentemente, sin embargo, la sustitución de 2-metileno en 2-Mpregna dio lugar a un análogo altamente selectivo, con una actividad biológica única.

La Figura 4B muestra que 2-Mpregna posee muy escasa actividad, en comparación con la de 1,25-dihidroxi-vitamina D_{3} (1,25(OH)_{2}D_{3}), la hormona natural, sobre la estimulación del transporte intestinal de calcio.

La Figura 5B demuestra que 2-Mpregna tiene escasa actividad sobre la movilización del calcio óseo, en comparación con 1,25(OH)_{2}D_{3}.

Las Figuras 4B y 5B ponen de manifiesto, por tanto, que 2-Mpregna se distingue por tener, si acaso, escasa actividad calcémica.

La Figura 3 demuestra que 2-Mpregna es casi tan potente como 1,25(OH)_{2}D_{3} sobre la diferenciación de HL-60, lo que lo convierte en un excelente candidato para el tratamiento de la psoriasis y el cáncer, en especial contra la leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama y cáncer de próstata. Adicionalmente, debido a su actividad relativamente alta sobre la diferenciación celular, este compuesto constituye un agente terapéutico para el tratamiento de diversos trastornos cutáneos, incluidas arrugas, falta de hidratación dérmica adecuada, es decir, piel seca, ausencia de firmeza cutánea, es decir, piel laxa, y secreción insuficiente de sebo. El uso de este compuesto, por lo tanto, no sólo determina la hidratación de la piel, sino que mejora también su función de barrera.

La Figura 6 muestra un análisis del calcio sérico en ratas tras la administración de dosis crónicas de 2-Mpregna. Estos datos ofrecen una confirmación adicional para los datos de las Figuras 4B y 5B que demuestran que 2-Mpregna posee muy escasa actividad calcémica y, por consiguiente, un riesgo relativamente bajo de producir hipercalcemia a las dosis recomendadas.

Se ha utilizado la batería de ensayos in vitro e in vivo descritos en Sicinski et al., (J. Med. Chem. 41, 4662-4674, 1998) para comparar las actividades biológicas de los compuestos 2-Mpregna, 2-MbisP y 2-MP, con 1,25(OH)_{2} 19-nor-D_{3} y 1,25(OH)_{2}D_{3}, la hormona de vitamina D nativa.

La diferenciación de promielocitos HL-60 en monocitos se determinó de la forma descrita por Ostrem et al. (J. Biol. Chem. 262, 14164-14171, 1987).

Interpretación de los datos

Unión a VDR y diferenciación de células HL60. 2-MbisP, 2-Mpregna y 2-MP son prácticamente equivalentes (Ki = 0,3, 0,6 y 0,3 Nm para 2-Mpregna, 2-MbisP y 2-MP, respectivamente) en cuanto a su capacidad para competir con [^{3}H]-1,25(OH)_{2}D_{3} por la unión al receptor de vitamina D (VDR, en sus siglas en inglés) de rata recombinante de longitud completa (Figura 2). Adicionalmente, la actividad de competición de la fijación de estos tres compuestos es similar a la de 1,25(OH)_{2} 19-nor-D_{3} (Ki = 0,2 nM), así como a la de la hormona nativa, 1,25(OH)_{2}D_{3} (Ki 0 0,1 nM). Existe poca diferencia entre cualquiera de estos cinco compuestos en relación con su capacidad (eficacia o potencia) para estimular la diferenciación de HL60, con la posible excepción de 2-Mpregna (CE_{50} = 17 nM), que es ligeramente menos potente que 2-MbisP (CE_{50} = 7 nM), 2-MP (CE_{50} = 6 nM), 1,25(OH)_{2} 19-nor-D_{3} (CE_{50} = 4 nM), y
1,25(OH)_{2}D_{3} (CE_{50} 5 nM) (véase la Figura 3). Este resultado indica que 2-Mpregna será muy eficaz en la psoriasis porque su actividad celular directa provoca diferenciación celular y suprime el crecimiento de células. Indica, igualmente, que tendrá una actividad significativa como agente anticanceroso, especialmente contra la leucemia, el cáncer de colon, el cáncer de mama y el cáncer de próstata, así como contra trastornos de la piel tales como piel seca (falta de hidratación dérmica), laxitud indebida de la piel (firmeza cutánea insuficiente), secreción insuficiente de sebo, y arrugas.

Movilización de calcio desde el tejido óseo y absorción intestinal de calcio en animales con deficiencia de vitamina D. Utilizando ratas con deficiencia de vitamina D, bajo una dieta baja en calcio (0,02%), se ensayaron las actividades de estos compuestos en el intestino y tejido óseo. Como era de esperar, la hormona nativa (1,25(OH)_{2}D_{3}) aumentó los niveles de calcio sérico a todas las dosificaciones (Fig. 4). La Fig. 4 muestra, igualmente, que 2-MbisP, 2-Mpregna y 2-MP tienen, si acaso, escasa actividad sobre la movilización de calcio desde el tejido óseo. La administración de 2-MbisP, 2-Mpregna, 2-MP o 1,25(OH)_{2} 19-nor-D_{3} a 260 pmol/día durante 7 días no tuvo como consecuencia la movilización de calcio óseo, y el incremento de las cantidades de 2-MbisP, 2-Mpregna y 2-MP a 1.300 pmol/día (5 veces) careció de efecto. Se obtuvieron hallazgos similares con 1,25(OH)_{2} 19-nor-D_{3}.

El transporte de calcio intestinal se evaluó en los mismos grupos de animales, utilizando el modelo de saco intestinal en eversión (Figura 5): Estos resultados demuestran que 2-MbisP y 2-Mpregna no estimulan el transporte de calcio intestinal cuando se administran a 260 ó 1.300 pmol/día, en tanto que 1,25(OH)_{2}D_{3} determina un incremento significativo con la dosis de 260 pmol/día. Al contrario que 2-MbisP y 2-Mpregna, 2-MP exhibió una actividad de transporte de calcio equivalente a la de 1,25(OH)_{2}D_{3} tanto a esta como a una concentración 5 veces mayor, mientras que dosis superiores redujeron, de hecho, esta actividad. Como se muestra en la Figura 4, 1,25(OH)_{2} 19-nor-D_{3}, al igual que los derivados 2-MbisP y 2-Mpregna, carece de actividad sobre el transporte de calcio
intestinal.

Respuesta del calcio sérico en animales con suficiencia de vitamina D bajo dieta de calcio normal. La incapacidad para provocar hipercalcemia en animales normales es un ejemplo de las características deseables de 2-MbisP, 2-Mpregna y 2-MP, comparados con 1,25(OH)_{2} 19-nor-D_{3} y 1,25(OH)_{2}D_{3}. En el experimento que se muestra en la Figura 6, ratas hembras normales recibieron 2.500 pmol/día, durante 7 días, de 1,25(OH)_{2}D_{3}, o 5.000 pmol/día de 2-MbisP, 2-Mpregna, 2-MP o 1,25(OH)_{2} 19-nor-D_{3}. Las dosis se administraron a dos grupos separados de animales por vía oral o intraperitoneal, y los niveles de calcio se evaluaron 4 horas después de la última dosis. Los animales tratados con 1,25(OH)_{2}D_{3} por cualquiera de estas vías exhibieron hipercalcemia, en algunos casos suficientemente grave como para requerir eutanasia. De la misma forma, 1,25(OH)_{2} 19-nor-D_{3} produjo hipercalcemia manifiesta. Por el contrario, no se registró incremento alguno de calcio sérico en ninguno de los animales que recibieron los compuestos 2-MP, 2-MbisP o 2-Mpregna.

Estos resultados demuestran que 2-Mpregna es un excelente candidato para numerosas terapias para humanos, y que puede ser de utilidad en una serie de circunstancias tales como enfermedades autoinmunes, cánceres y psoriasis. 2-Mpregna es un candidato excelente para tratar la psoriasis porque: (1) posee una importante actividad de fijación VDR y de diferenciación celular; (2) carece, a diferencia de 1,25(OH)_{2} 19-nor-D_{3} y 1,25(OH)_{2}D_{3}, de riesgo de generar hipercalcemia; y (3) se sintetiza fácilmente. Dado que 2-Mpregna posee una importante actividad de unión al receptor de vitamina D, pero escasa capacidad para elevar el calcio en suero sanguíneo, puede ser útil también para el tratamiento de la osteodistrofia renal.

Con fines terapéuticos, el compuesto de esta invención, definido por la fórmula I, se puede formular para aplicaciones farmacéuticas en forma de solución en disolventes inocuos, o en forma de emulsión, suspensión o dispersión en disolventes o vehículos apropiados, o en forma de pastillas, comprimidos o cápsulas, junto con vehículos sólidos, de acuerdo con métodos convencionales conocidos en la técnica. Cualquiera de estas formulaciones puede contener, asimismo, otros excipientes atóxicos y farmacéuticamente aceptables tales como estabilizadores, antioxidantes, aglutinantes, agentes colorantes o emulsionantes o agentes modificadores del sabor.

El compuesto se puede administrar por vía oral, tópica, parenteral o transdérmica. De manera ventajosa, el compuesto se administra por inyección o infusión intravenosa, o en soluciones estériles apropiadas, o en forma de dosis líquidas o sólidas a través del tracto alimentario, o en forma de cremas, ungüentos, parches o vehículos similares, adecuados para aplicaciones transdérmicas. Con fines terapéuticos, resultan apropiadas dosis de 0,01 \mug hasta 100 \mug al día de los compuestos, y como es bien sabido en la técnica, estas dosis se ajustan a la enfermedad que se debe tratar, a su gravedad y a la respuesta del sujeto. Dado que el compuesto muestra especificidad de acción, se le puede administrar solo, si es adecuado, o junto con dosis graduadas de otro compuesto activo de vitamina D, por ejemplo, 1\alpha-hidroxi-vitamina D_{2} o D_{3}, o 1\alpha,25-dihidroxi-vitamina D_{3}, en casos en los que se consideren convenientes diversos grados de movilización de mineral óseo y de estimulación del transporte de calcio.

Las composiciones que se utilizan en los tratamientos anteriormente mencionados comprenden una cantidad eficaz de 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-pregnacalciferol, definido por la anterior fórmula I como ingrediente activo, y un vehículo apropiado. De acuerdo con esta invención, una cantidad eficaz de este compuesto es de aproximadamente 0,01 \mug hasta aproximadamente 100 \mug por g de composición, y se puede administrar por vía tópica, transdérmica, oral o parenteral, en dosificaciones de aproximadamente 0,01 \mug/día hasta aproximadamente 100 \mug/día.

El compuesto se puede formular en forma de cremas, lociones, ungüentos, parches tópicos, pastillas, cápsulas o comprimidos, o en formas líquidas tales como soluciones, emulsiones, dispersiones o suspensiones en disolventes o aceites farmacéuticamente inocuos y aceptables, y estas preparaciones pueden contener, adicionalmente, otros componentes farmacéuticamente inocuos o beneficiosos tales como estabilizadores, antioxidantes, emulsionantes, agentes colorantes, aglutinantes o agentes modificadores del sabor.

De manera conveniente, el compuesto se administra en cantidades suficientes para determinar la diferenciación de promielocitos en macrófagos normales. Resultan adecuadas las dosificaciones descritas, entendiéndose que las cantidades administradas se deben ajustar de acuerdo con la gravedad de la enfermedad y el estado y respuesta del sujeto, tal como es bien sabido en la técnica.

Las formulaciones de la presente invención comprenden un ingrediente activo en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos. El vehículo debe de ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los restantes ingredientes de las formulaciones, y no ser perjudicial para el receptor del mismo.

Las formulaciones de la presente invención, apropiadas para la administración oral, pueden estar en forma de unidades discretas tales como cápsulas, sobres, comprimidos o pastillas, en donde cada una de ellas contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en forma de polvo o gránulos; en forma de solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de emulsión de aceite en agua o de agua en aceite.

Las formulaciones para administración rectal pueden estar en forma de supositorios que incorporan el ingrediente activo y un vehículo tal como mantequilla de cacao, o en forma de enema.

Las formulaciones apropiadas para administración parenteral comprenden, de manera conveniente, una preparación oleosa o acuosa estéril del ingrediente activo que, preferentemente, es isotónica con la sangre del receptor.

Las formulaciones apropiadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas tales como linimentos, lociones, aplicadores, emulsiones de aceite en agua o agua en aceite tales como cremas, ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones tales como gotas; o en forma de nebulizadores.

Para el tratamiento del asma, se puede utilizar la inhalación de formulaciones en polvo, auto-propelentes o en forma de nebulización, dispensadas con un vaporizador, un nebulizador o un atomizador. Las formulaciones, una vez dispensadas, tienen preferentemente un tamaño de partícula en el intervalo de 10 a 100 \mu.

De manera conveniente, las formulaciones se pueden presentar en forma de unidades de dosificación, y se les puede preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en técnica farmacéutica. La expresión "unidad de dosificación" significa una dosis unitaria, es decir, única, que se puede administrar a un paciente en forma de dosis unitaria física y químicamente estable, que comprende el ingrediente activo como tal, o una mezcla del mismo con diluyentes o vehículos farmacéuticos sólidos o líquidos.

Claims

1. Uso de una cantidad eficaz de 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-pregnacalciferol de la fórmula:

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en la preparación de un medicamento para tratar la psoriasis.

2. Uso según la reivindicación 1, en el cual el medicamento es apropiado para la administración oral, parenteral, transdérmica o tópica.

3. Uso según la reivindicación 1, en el cual el medicamento es apropiado para su administración en una dosificación de 0,01 \mug/día hasta 100 \mug/día.

4. Uso de una cantidad eficaz de 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-pregnacalciferol de la fórmula:

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en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada entre leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, y cáncer de próstata.

5. Uso según la reivindicación 4, en el cual el medicamento es apropiado para la administración oral, parenteral o transdérmica.

6. Uso según la reivindicación 4, en el cual el medicamento es apropiado para su administración en una dosificación de 0,01 \mug/día hasta 100 \mug/día.

7. Uso de una cantidad eficaz de 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-pregnacalciferol de la fórmula:

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en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad autoinmune, seleccionada entre esclerosis múltiple, lupus, diabetes mellitus, reacción huésped contra injerto, y rechazo de trasplantes de órganos.

8. Uso según la reivindicación 7, en el cual el medicamento es apropiado para la administración oral, parenteral o transdérmica.

9. Uso según la reivindicación 7, en el cual el medicamento es apropiado para su administración en una dosificación de 0,01 \mug/día hasta 100 \mug/día.

10. Uso de una cantidad eficaz de 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-pregnacalciferol de la fórmula:

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7

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en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad inflamatoria, seleccionada entre artritis reumatoide, asma, y enfermedad intestinal inflamatoria.

11. Uso según la reivindicación 10, en el cual el medicamento se apropiado para la administración oral, parenteral o transdérmica.

12. Uso según la reivindicación 10, en el cual el medicamento es apropiado para su administración en una dosificación de 0,01 \mug/día hasta 100 \mug/día.

\newpage

13. 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-pregnacalciferol de la fórmula:

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8

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14. Uso de una cantidad eficaz de 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-pregnacalciferol de la fórmula:

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9

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en la preparación de un medicamento para tratar trastornos de la piel seleccionados de arrugas, falta de firmeza adecuada de la piel, ausencia de hidratación dérmica adecuada, y secreción insuficiente de sebo.

15. Uso según la reivindicación 14, en el cual el medicamento es apropiado para la administración oral, parenteral, transdérmica o tópica.

16. Uso según la reivindicación 14, en el cual el medicamento es apropiado para su administración en una dosificación de 0,01 \mug/día hasta 100 \mug/día.

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17. Uso de una cantidad eficaz de 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-pregnacalciferol de la fórmula:

10

en la preparación de un medicamento para tratar la osteodistrofia renal.

18. Uso según la reivindicación 17, en el cual el medicamento es apropiado para la administración oral, parenteral o transdérmica.

19. Uso según la reivindicación 17, en el cual el medicamento es apropiado para su administración en una dosificación de 0,01 \mug/día hasta 100 \mug/día.