ES2227215T3

ES2227215T3 - 1 alfa-hidroxi.2.metilen-19-nor-homopregnacalciferol y sus aplicaciones terapeuticas.

Info

Publication number: ES2227215T3
Application number: ES01942154T
Authority: ES
Inventors: Hector F. Deluca; Rafal R. Sicinski; Sumithra Gowlugari; Lori A. Plum; Margaret Clagett-Dame
Original assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Current assignee: Wisconsin Alumni Research Foundation
Priority date: 2000-09-08
Filing date: 2001-06-11
Publication date: 2005-04-01
Anticipated expiration: 2021-06-11
Also published as: PT1315504E; IL154699A; DE60105035T2; CN1473048A; ATE273709T1; IL154699A0; WO2002020021A1; US20020052350A1; EP1315504A1; CA2420026C; AU7544501A; DE60105035D1; BR0113703A; KR20030032015A; MXPA03001969A; JP2004512276A; CA2420026A1; US6440953B1; US6579861B2; KR100672886B1

Abstract

Un compuesto que es el 1a-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol Se ha descubierto que el compuesto de la invención también está especialmente indicado para el tratamiento y profilaxis de trastornos humanos que se caracterizan por un desequilibrio en el sistema inmune, por ejemplo, enfermedades autoinmunes, incluyendo esclerosis múltiple, lupis, diabetes mellitus, rechazo inverso, y rechazo al transplante de órganos; y adicionalmente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tal como la artritis reumatoide, asma, y enfermedades inflamatorias de los intestinos tal como la enfermedad celiaca y enfermedad de Croans, así como la mejora de cicatrización de fractura de hueso y mejora de transplante de hueso. Otras condiciones que se pueden tratar con el compuesto de la invención son el acné, la alopecia y la hipertensión. El compuesto puede estar presente en una composición para tratar las enfermedades mencionadas anteriormente en una cantidad de aproximadamente 0, 01 microg/gm aaproximadamente 100 microg/gm de la composición, y puede ser administrada tópicamente, transdérmicamente, oralmente o parenteralmente en dosis de aproximadamente 0, 01 microg/día a aproximadamente 100 microg/día.

Description

1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol y sus aplicaciones terapéuticas.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a compuestos de la vitamina D, y más concretamente al 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol y sus usos farmacéuticos.

La hormona natural, la 1\alpha,25-dihidroxi-vitamina D_{3} y su análoga en la serie del ergosterol, es decir, la 1\alpha,25-dihidroxi-vitamina D_{2}, son conocidas como reguladoras muy potentes de la homeóstasis del calcio en animales y humanos y también se ha establecido su actividad en la diferenciación celular, Ostrem et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2610 (1987). Se han preparado y probado muchos análogos estructurales de estos metabolitos, incluyendo la 1\alpha-hidroxi-vitamina D_{3}, 1\alpha-hidroxi-vitamina D_{2}, diversos compuestos con cadenas laterales homologados a vitaminas y compuestos análogos fluorados. Algunos de estos compuestos muestran una separación interesante de actividades en la diferenciación celular y la regulación del calcio. Esta diferencia de actividad puede ser útil en el tratamiento de una diversidad de enfermedades como osteodistrofia renal, raquitismo resistente a la vitamina D, osteoporosis, psoriasis, y algunas enfermedades malignas.

Recientemente se ha descubierto una nueva clase de análogos de la vitamina D, es decir, los llamados compuestos 19-nor-vitamina D, que se caracterizan por la sustitución del grupo metileno en el anillo A exocíclico (carbono 19), típico del sistema de la vitamina D, por dos átomos de hidrógeno. Pruebas biológicas de dichos 19-nor análogos (por ejemplo, 1\alpha,25-dihidroxi-19-nor-vitamina D_{3}) demostraron un perfil de actividad selectiva con alto poder inductor en la diferenciación celular, y muy baja actividad en la movilización del calcio. Así, estos compuestos son potencialmente útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de malignidades, o el tratamiento de diversos trastornos de la piel. Se han descrito dos métodos diferentes de síntesis de tales análogos de 19-nor-vitamina D (Perlman et al., Tetrahedron Lett. 31,1823 (1990); Perlman et al. Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991), y DeLuca et al., solicitud de patente de EE.UU. nº 5 086 191).

En la solicitud de patente de EE.UU. nº 4 666 634, se han descrito y examinado 2\beta-hidroxi y alcoxi (por ejemplo, ED-71), análogos de 1\alpha,25-dihidroxi-vitamina D_{3} por el grupo de Chugai como medicamentos potenciales para la osteoporosis y como agentes antitumorales. Véase también Okano et al., Biochem. Biophys. Res. Común. 163, 1444 (1989). Otros análogos sustituidos en la posición 2 (con hidroxialquil, por ejemplo, ED-120 y grupos fluoroalquilo) del anillo A de 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} también se han preparado y probado (Miyamoto et al., Chem Pharm. Bull. 41, 1111 (1993); Nishii et al., Osteoporosis Int. Suppl. 1, 190 (1993); Posner et al., J. Org. Chem. 59, 7855 (1994), y J. Org. Chem. 60, 4617 (1995)).

Recientemente también se han sintetizado análogos de 1\alpha,25-dihidroxi-19-nor-vitamina D_{3} sustituidos en la posición 2, es decir, compuestos sustituidos en la posición 2 con grupos hidroxi o alcoxi (DeLuca et al., solicitud de patente de EE.UU. Nº 5.536.713), con grupos alguilo en la posición 2 (DeLuca et al. solicitud de patente de EE.UU. Nº 5.945.410) y con grupos alquiliden en la posición 2 (DeLuca et al. solicitud de patente de EE.UU. Nº 5.843.928), los cuales muestran perfiles interesantes y actividad selectiva. Todos estos estudios indican que los lugares de unión en los receptores de la vitamina D pueden acomodar distintos sustituyentes en el C-2 en los análogos sintetizados de la vitamina D.

En un esfuerzo continuo por explorar la clase de los compuestos farmacológicamente importantes 19-nor de la vitamina D, se ha sintetizado y estudiado un análogo que se ha caracterizado por la presencia de un sustituyente de metileno en el carbono 2 (C-2). Tiene especial interés el análogo que se caracteriza por tener un grupo hidroxilo en el carbono 1 y una cadena acortada en el carbono 20, es decir, 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol. Estos análogos de la vitamina D parecieron ser un objetivo interesante debido a que el grupo metileno, relativamente pequeño, en el C-2 no debería interferir con el receptor de la vitamina D. Además, los estudios de mecánica molecular llevados a cabo en el modelo 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-vitaminas indicaron que tal modificación molecular no cambia substancialmente la conformación del anillo A de ciclohexanodiol. Sin embargo, la introducción del grupo metileno en C-2 en el esqueleto de la 19-nor-vitamina D cambia el carácter de sus hidroxilos en 1\alpha y 3\beta del anillo A. Ahora están ambos en la posición alílica, igualmente que el grupo 1\alpha-hidroxilo (crucial para la actividad biológica) en la molécula de la hormona natural 1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3}.

Resumen de la invención

La presente invención está dirigida al 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol, su actividad biológica, y diversos usos farmacéuticos de este compuesto.

Estructuralmente, este análogo 19-nor se caracteriza por la fórmula general I que se muestra a continuación:

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El compuesto anterior muestra un modelo de actividad biológica deseado y muy ventajoso. Este compuesto se caracteriza por una unión relativamente alta a los receptores de vitamina D, pero muy baja actividad en el transporte de calcio intestinal, comparado con el 1\alpha,25-dihidroxi-vitamina D_{3}, y tiene muy baja capacidad para movilizar el calcio del hueso comparado con la 1\alpha,25-dihidroxi-vitamina D_{3}. Por ello, este compuesto puede caracterizarse por tener muy poca, si es que tiene alguna, actividad calcémica. Sin embargo, su capacidad aparente para suprimir también la producción de la hormona paratiroide (PTH) hace de este compuesto el candidato ideal para su utilización como agente terapéutico para el tratamiento de la osteodistrofia renal.

Se ha descubierto que el compuesto de la invención también está especialmente indicado para el tratamiento y profilaxis de trastornos humanos que se caracterizan por un desequilibrio en el sistema inmune, por ejemplo, enfermedades autoinmunes, incluyendo esclerosis múltiple, lupis, diabetes mellitus, rechazo inverso, y rechazo al transplante de órganos; y adicionalmente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tal como la artritis reumatoide, asma, y enfermedades inflamatorias de los intestinos tal como la enfermedad celiaca y enfermedad de Croans, así como la mejora de cicatrización de fractura de hueso y mejora de transplante de hueso. Otras condiciones que se pueden tratar con el compuesto de la invención son el acné, la alopecia y la hipertensión.

El compuesto anterior también se caracteriza por una actividad de diferenciación celular relativamente alta. Así, este compuesto también proporciona un agente terapéutico para el tratamiento de la psoriasis, o como agente anticancerígeno, especialmente contra la leucemia, el cáncer de colon, cáncer de pecho y cáncer de próstata. Además, debido a su actividad relativamente alta en la diferenciación celular, este compuesto proporciona un agente terapéutico para el tratamiento de varias afecciones de la piel, incluyendo arrugas, falta de hidratación dérmica adecuada, es decir, piel seca, falta de firmeza adecuada en la piel, es decir, piel descuidada, y secreción insuficiente de sebo. Por lo tanto, la utilización de este compuesto no sólo da como resultado la hidratación de la piel sino que también mejora la función de la piel como barrera.

El compuesto puede estar presente en una composición para tratar las enfermedades mencionadas anteriormente en una cantidad de aproximadamente 0,01 \mug/gm a aproximadamente 100 \mug/gm de la composición, y puede ser administrada tópicamente, transdérmicamente, oralmente o parenteralmente en dosis de aproximadamente 0,01 \mug/día a aproximadamente 100 \mug/día.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es un gráfico que ilustra la actividad relativa de 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol y 1\alpha,25-dihidroxi-vitamina D_{3} compitiendo por la unión de [^{3}H]-1,25-(OH)_{2}-D_{3} al receptor nuclear intestinal de la vitamina D en el cerdo;

la Figura 2 es un gráfico que ilustra la actividad de transporte de calcio intestinal de 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol comparada con la de 1\alpha,25-dihidroxi-vitamina D_{3};

la Figura 3 es un gráfico que ilustra la actividad de movilización de calcio en el hueso de 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol comparada con la de la 1\alpha,25-dihidroxi-vitamina D_{3};

la Figura 4 es un gráfico que ilustra el porcentaje de diferenciación celular HL-60 como una función de la concentración de 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol y de la 1\alpha,25-dihidroxi-vitamina D_{3};

la Figura 5 es un gráfico que ilustra la actividad de transcripción en las células del hueso de 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol comparada con la de 2-metilen-19-nor-20(S)-1\alpha,25-dihidroxi-vitamina D_{3} y la de 1\alpha,25-dihidroxi-vitamina D_{3};

la Figura 6 es un gráfico que ilustra la actividad de transcripción en las células del riñón del 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol comparada con la de la 2-metilen-19-nor-20(S)-1\alpha,25-dihidroxi-vitamina D_{3} y de la 1\alpha,25-dihidroxi-vitamina D_{3};

la Figura 7 es un gráfico de barras que ilustra los niveles de calcio en el suero sanguíneo en ratas macho después del tratamiento con una única dosis de 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol comparada con la de 1\alpha,25-dihidroxi-vitamina D_{3} y la de 2-metilen-19-nor-20(S)-1\alpha,25-dihidroxi-vitamina D_{3}.

Descripción detallada de la invención

El 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol (al que nos referiremos a partir de ahora como 2MHP) se ha sintetizado y probado. Estructuralmente, este análogo de 19-nor se caracteriza por su fórmula general I que se ha ilustrado previamente en este documento.

La preparación del 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol que tiene la estructura básica I se puede llevar a cabo por un método general, es decir, la condensación de un cetona bicíclica II del tipo Windaus-Grundmann con un óxido de fosfina alílico III para dar el correspondiente análogo de 2-metilen-19-nor-vitamina D IV seguido por la desprotección en el C-1 y C-3 en este último compuesto:

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En las estructuras II, III, y IV los grupos Y_{1} e Y_{2} son grupos protectores hidroxi, quedando bien entendido que cualquier funcionalidad que pueda ser sensible o interferir con la reacción de condensación, sea protegida adecuadamente, como es bien conocido en el estado de la técnica. El proceso descrito anteriormente representa una aplicación del concepto de síntesis convergente, que se ha aplicado con éxito en la preparación de compuestos de la vitamina D [por ejemplo, Lytthgoe et al., J.Chem. Soc. Perkin Trans. I, 590 (1978); Lythgoe, Chem. Soc. Rev. 9, 449 (1983); Toh et al., J.Org. Chem. 48, 1414 (1983); Baggiolini et al., J. Org.Chem. 51, 3098 (1986); Sardina et al., J. Org. Chem. 51, 1264 (1986); J. Org. Chem. 51, 1269 (1986); DeLuca et al., solicitud de patente de EE.UU. Nº 5.086.191; DeLuca et al., solicitud de patente de EE.UU. Nº 5.536.713].

La hidrindanonas de estructura general II son conocidas o se pueden preparar por métodos conocidos.

Para la preparación de los óxidos de fosfina que se necesitan, de estructura general III, se ha desarrollado una nueva ruta sintética empezando a partir de un derivado de quinicato de metilo, que se obtiene fácilmente a partir del ácido (1R,3R,4S,5R)-(-)-quínico, comercialmente disponible, tal y como se ha descrito en Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991) por Perlman et al., y en la solicitud de patente de EE.UU. Nº 5.086.191 por DeLuca et al.

El proceso general de la síntesis del compuesto I se ilustra y describe de forma más completa en la solicitud de patente Serial Nº 09/370.966, presentada el 10 de agosto de 1999, titulada "Compuestos de 2-alquiliden-19-nor-vitamina D."

Actividad biológica del 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol

La introducción de un grupo metileno en la posición 2 del 1\alpha-hidroxi-19-nor-homopregnacalciferol tiene poco o ningún efecto en la unión al receptor de la vitamina D en el intestino porcino, comparado con el 1\alpha,25-dihidroxi-vitamina D_{3}. Comparando este compuesto, se une igual de bien al receptor porcino que el 1,25-(OH)_{2}D_{3}, considerado como estándar (Figura I). A partir de estos resultados sería de esperar que este compuesto tuviera una actividad biológica equivalente. Sin embargo, se ha encontrado sorprendentemente, que la sustitución del 2 metilen produce un análogo altamente selectivo con una actividad biológica única.

La Tabla 1 y la Figura 2 muestran que el 2MHP tiene muy poca actividad en la estimulación intestinal del transporte de calcio, comparada con la de la hormona natural 1,25-dihidroxi-vitamina D_{3} (1,25-(OH)_{2}D_{3}).

La Tabla 1 y la Figura 3 demuestran que el 2MHP tiene muy poca actividad en la movilización del calcio del hueso comparado con la de la 1,25-(OH)_{2}D_{3}.

Así, las Figuras 2 y 3 demuestran que el 2MHP puede caracterizarse por tener muy poca, actividad calcémica, si es que tiene alguna.

La Figura 4 ilustra que el 2MHP es casi tan potente como la 1,25-(OH)_{2}D_{3} en la diferenciación HL-60, lo que le convierte en un candidato excelente para el tratamiento de la psoriasis y cáncer, especialmente contra la leucemia, cáncer de colon, cáncer de pecho y cáncer de próstata. Además, debido a su relativamente alta actividad en la diferenciación celular, este compuesto proporciona un agente terapéutico para el tratamiento de diversas afecciones de la piel que incluyen arrugas, falta de hidratación dérmica adecuada, es decir, piel seca, falta de firmeza adecuada de la piel, es decir, piel descuidada, e insuficiente secreción de sebo. Así, la utilización de este compuesto no solamente da como resultado la hidratación de la piel sino también mejora la función de barrera de la piel.

La Figura 5 ilustra que el 2MHP tiene actividad en la transcripción de las células de los huesos, mientras que la Figura 6 ilustra que el 2MHP tiene actividad en la transcripción de las células de los riñones. Estos datos proporcionan base adicional de la unión VDR, a los datos de la Figura 1. La actividad de transcripción se midió en dos líneas celulares diferentes. Las células ROS 17/2.8 (hueso) o LLC (riñón) fueron transfectadas de forma estable con una 24-hidroxilasa (24OHasa) en la línea de entrada de un promotor de un gen de una luciferasa de un gen informador (Arbour et al. 1988). A las células se les administró un intervalo de dosis. Dieciséis horas después de administrarles la dosis, las células se recolectaron y se midió la actividad de la luciferasa utilizando un luminómetro. El EC_{50} del 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol es aproximadamente 10 veces más bajo en las células del hueso que en las del riñón. En las células del riñón, el 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol es mayor o equivalente al de 1,25(OH)_{2}D_{3}. Los gráficos de las Figuras 5 y 6 son representativas de 4 a 5 experimentos independientes. En las Figuras 5 y 6, RLU significa la media de unidades relativas de luciferasa.

La Tabla 2 y la Figura 7 muestran un análisis del calcio en suero en ratas antes y después de la administración de una dosis única de 2MHP. Estos datos proporcionan más apoyo para los datos de la Figura 3.

Se llevó a cabo la unión competitiva de análogos al receptor intestinal porcino por el método descrito por Dame et al. (Biochemistry 25, 4523-4534, 1986).

La diferenciación de HL-60 promielocíticas en monocitos se midió como ha descrito Ostrem et al (J. Biol. Chem. 262, 14164-14171, 1987).

Interpretación de los datos

Los ensayos in vivo para medir el calcio en el suero de ratas con dieta de cero calcio proporciona una información de la actividad osteoblástica o del hueso del 2MHP. Las curvas de respuesta a la dosis muestran que el 2MHP es significativamente menos potente que el 1,25(OH)_{2}D_{3} en la elevación del calcio en el plasma a través de la estimulación de los osteoblastos (Figura 3 y Figura 7). Al mismo tiempo, la actividad del 2MHP en el transporte del calcio intestinal es también significativamente menor que el del 1,25(OH)_{2}D_{3} (Figura 2). Por lo tanto, estos datos muestran que el 2MHP tiene poca actividad en el hueso, si es que tiene alguna.

El 2MHP es ligeramente menos activo que el 1,25(OH)_{2}D_{3} en unirse al receptor de la vitamina D (Figura 1), y tiene una actividad de transcripción significativa en las células del hueso (Figura 5) y las células del riñón (Figura 6). Sin embargo, es también solo ligeramente menos activo que la 1,25(OH)_{2}D_{3} en causar la diferenciación del promielocito, HL-60, en el monocito (Figura 4). Este resultado sugiere que el 2MHP será muy efectivo para la psoriasis porque tiene actividad celular directa en causar diferenciación celular y en suprimir el crecimiento celular. Esto también indica que tendrá actividad significativa como un agente anticancerígeno, especialmente contra la leucemia, el cáncer de colon, el cáncer de pecho y el cáncer de próstata, así como contra afecciones de la piel tales como la piel seca (falta de hidratación dérmica), piel indebidamente descuidada (firmeza insuficiente de la piel), secreción insuficiente de sebo y arrugas.

Estos resultados muestran que el 2MHP es un excelente candidato para numerosas terapias humanas y que puede ser útil en circunstancias variadas tal como enfermedades autoinmunes, cáncer y psoriasis. Ya que el 2MHP tiene una actividad significativa de unión al receptor de la vitamina D, pero tiene poca capacidad para elevar el calcio del suero sanguíneo, y sin embargo posee la capacidad de suprimir la producción de PTH, puede ser también útil para el tratamiento de las osteodistrofia renal.

Ratas machos, Sprague-Dawley, destetadas se sometieron a la Dieta 11 (0,47% Ca) + AEK durante 11 días, seguida por Dieta 11 (0,02% Ca) + AEK durante 31 días. La dosis (i.p.) empieza 7 días antes del sacrificio. Las dosis se administraron diariamente, cada 24 horas. Se recogieron los primeros 10 cm de intestino para estudiar el transporte en las tripas y el suero se recogió para analizar la movilización del calcio del hueso. Los resultados se muestran en la Tabla 1 y se ilustran en el gráfico de la Figura 2.

TABLA 1 Actividad de respuesta de transporte del calcio intestinal y calcio del suero (movilización del calcio del hueso) con dosis crónicas de 1,25(OH)_{2}D_{3} y 2MHP

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Ratas machos, Sprague-Dawley, destetadas, (6/grupo) se sometieron a una dieta deficiente en vitamina D durante 5 semanas completas. Durante las primeras tres semanas, los animales se alimentaron con una dieta normal de calcio (Dieta 11 + 0,47%Ca + suplemento AEK) y las últimas dos semanas se alimentaron con una dieta baja en calcio (Dieta 11 + 0,02%Ca + suplemento AEK). Aproximadamente 24 horas antes del sacrificio, se sacó sangre del rabo de los animales y a continuación se les dosificó con 1 nmol de los compuestos respectivos. Estas dosis se les administraron por vía oral en 100 microlitros de aceite vegetal por medio de una sonda. El suero se recogió aproximadamente 24 horas después de la dosis, y estas muestras, junto con las recogidas antes de la dosis, se sometieron a un análisis total de calcio utilizando espectrometría de absorción atómica. Estos datos se muestran a continuación en la Tabla 2 y se ilustran en el gráfico de la Figura 7.

TABLA 2 Actividad de la respuesta de calcio en el suero (movilización en el hueso) a una única dosis de1,25(OH)_{2}D_{3} y de 2MHP y 2-metilen-19-nor-20(S)-1,25(OH)_{2}D_{3}, antes y después de la dosis

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Para el objetivo del tratamiento, el compuesto de esta invención definido por la fórmula I puede formularse para aplicaciones farmacéuticas como una solución en disolventes inocuos, o como una emulsión, suspensión o dispersión en disolventes o vehículos adecuados, o como pastillas, comprimidos o cápsulas, junto con vehículos sólidos, por métodos conocidos del estado de la técnica. Tales formulaciones pueden contener también otros excipientes farmacéuticamente aceptables que no sean tóxicos, tales como estabilizadores, antioxidantes, apelmazantes, agentes colorantes o emulsificantes o agentes modificadores del sabor.

El compuesto puede administrarse oralmente, tópicamente, parenteralmente o transdérmicamente. El compuesto se administra fácilmente por inyección o por infusión intravenosa o soluciones estériles adecuadas, en la forma de dosis líquidas o sólidas a través del canal alimentario, o en forma de cremas, ungüentos, parches o vehículos similares adecuados para aplicaciones transdérmicas. Para los propósitos del tratamiento se consideran adecuadas dosis de 0,01 \mug a 100 \mug por día, de los compuestos, ajustándose estas dosis según la enfermedad que se desee tratar, su gravedad y la respuesta del sujeto, como se conoce del estado de la técnica. Ya que el compuesto muestra especificidad de acción, cada uno puede administrarse adecuadamente solo, o junto con dosis graduales de otro compuesto de vitamina D - por ejemplo, 1\alpha-hidroxi-vitamina D_{2} o D_{3}, o 1\alpha,25-dihidroxi-vitamina D_{3}- en situaciones en las que se considera ventajoso distintos grados de movilización mineral del hueso y estimulación del transporte de calcio.

Las composiciones para la utilización den el tratamiento mencionado anteriormente comprenden una cantidad eficaz de 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol como se ha definida por la fórmula anterior I como ingrediente activo, y un vehículo apropiado. Una cantidad eficaz de dicho compuesto parra su utilización de acuerdo con la invención es de aproximadamente 0,01 \mug a aproximadamente 100 \mug por gm de composición, y puede administrarse tópicamente, transdérmicamente, oralmente o parenteralmente en dosis de aproximadamente 0,01 \mug/día a aproximadamente 100 \mug/día.

El compuesto puede formularse en cremas, lociones, ungüentos, parches tópicos, pastillas, cápsulas o comprimidos, o en forma líquida, como soluciones, emulsiones, dispersiones, o suspensiones, en disolventes o aceites farmacéuticamente aceptables e inocuos, y tales preparaciones pueden contener adicionalmente otros componentes farmacéuticamente inocuos o beneficiosos, tales como estabilizadores, antioxidantes, emulsificantes, agentes colorantes, apelmazantes o modificadores del sabor.

El compuesto se administra fácilmente en cantidades suficientes para llevar a cabo la diferenciación entre promielocitos a macrófagos normales. Las dosis adecuadas son las que se han descrito anteriormente, quedando entendido que las cantidades mencionadas se ajustarán de acuerdo con la gravedad de la enfermedad, y la condición y respuesta del sujeto, como es conocido del estado de la técnica.

Las formulaciones de la presente invención comprenden un ingrediente activo en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente con otros ingredientes terapéuticos. El vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de que sea compatible con otros ingredientes de la formulación y no sea perjudicial para el receptor.

Las formulaciones de la presente invención adecuadas para su administración oral pueden estar en la forma de unidades independientes como cápsulas, bolsitas, comprimidos o tabletas, cada una conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en la forma de polvo o gránulos; en la forma de una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en la forma de una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite.

Las formulaciones para administración rectal pueden ser en la forma de un supositorio que incorpora el ingrediente activo y un vehículo tal como manteca de cacao, o en la forma de un enema.

Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral comprenden una preparación estéril oleosa o acuosa del ingrediente activo, el cual es preferiblemente isotónico con la sangre del receptor.

Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas, tales como linimentos, lociones, aplicaciones, emulsiones aceite en agua o agua en aceite, tal como cremas, ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones tales como gotas; o como pulverizadores.

Para el tratamiento del asma, se pueden utilizar inhalaciones del polvo, formulaciones en spray o autopropelantes, administradas en una lata de spray, un nebulizador o un atomizador. Las formulaciones cuando se administren deben tener preferiblemente un tamaño de partícula en el intervalo de 10 a 100 \mug.

Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitarias y pueden prepararse por cualquiera de los métodos conocidos en el estado de la técnica farmacéutico. El término "dosis unitaria" quiere decir una unidad, es decir, una dosis única que sea capaz de ser administrada a un paciente como dosis física y químicamente estable, comprendiendo el ingrediente activo como tal o una mezcla del mismo con diluyentes o vehículos farmacéuticos sólidos o líquidos.

Claims

1. Un compuesto que es el 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol que tiene la fórmula:

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2. Utilización del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la psoriasis.

3. Utilización de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el compuesto deberá administrarse oralmente, parenteralmente, transdérmicamente o tópicamente.

4. Utilización de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el compuesto deberá administrarse en dosis de 0,01 \mug/día a 100 \mug/día.

5. Utilización de una cantidad eficaz del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad elegida entre leucemia, cáncer de colon, cáncer de pecho y cáncer de próstata.

6. Utilización de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el compuesto deberá administrarse oralmente, parenteralmente o transdérmicamente.

7. Utilización de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el compuesto deberá administrarse en una dosis de 0,01 \mug /día a 100 \mug /día.

8. Utilización de una cantidad efectiva del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad autoinmune elegida entre esclerosis múltiple, lupis, diabetes mellitus, rechazo inverso y rechazo de órganos transplantados.

9. Utilización de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el compuesto deberá administrarse oralmente, parenteralmente o transdérmicamente.

10. Utilización de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el compuesto deberá administrarse en dosis de 0,01 \mug /día a 100 \mug /día.

11. Utilización de una cantidad eficaz del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria elegida entre artritis reumatoide, asma y enfermedades inflamatorias de los intestinos.

12. Utilización de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el compuesto deberá administrarse oralmente, parenteralmente o transdérmicamente.

13. Utilización de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el compuesto deberá administrarse en una dosis de 0,01 \mug /día a 100 \mug /día.

14. Utilización de una cantidad efectiva del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección de la piel elegida entre arrugas, falta de firmeza adecuada en la piel, falta de hidratación dérmica adecuada y secreción insuficiente de sebo.

15. Utilización de acuerdo con la reivindicación 14, en la que el compuesto deberá administrarse oralmente, parenteralmente, transdérmicamente o tópicamente.

16. Utilización de acuerdo con la reivindicación 14, en la que el compuesto deberá administrarse en una dosis de 0,01 \mug /día a 100 \mug /día.

17. Utilización de una cantidad eficaz del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la osteodistrofia renal.

18. Utilización de acuerdo con la reivindicación 17, en la que el compuesto deberá administrarse oralmente, parenteralmente o transdérmicamente.

19. Utilización de acuerdo con la reivindicación 17, en la que el compuesto deberá administrarse en una dosis de 0,01 \mug /día a 100 \mug /día.