ES2338428T3 - Tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino con compuestos de 2-metilen-19-nor-vitamina d. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de vitamina D elegido entre los siguientes compuestos, para su uso en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino 2-metilen-19-nor-1α-hidroxi-22-deshidrovitamina D3; 2-metilen-19-nor-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 2-metilen-19-nor-1,24-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 2-metilen-19-nor-24-homo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 2-metilen-19-nor-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 2-metilen-19-nor-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-homo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-homo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-homo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; y 2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3, 2-metilen-19-nor-1α-hidroxivitamina D3; 2-metilen-19-nor-1,25-dihidroxivitamina D3; 2-metilen-19-nor-1,24-dihidroxivitamina D3; 2-metilen-19-nor-24-homo-1,25-dihidroxivitamina D3; 2-metilen-19-nor-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina D3; 2-metilen-19-nor-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina D3; 2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-homo-1,25-dihidroxivitamina D3; 2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina D3; 2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina D3; 2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-homo-1,25-dihidroxivitamina D3; 2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina D3; 2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina D3; 2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-homo-1,25-dihidroxivitamina D3; 2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina D3; y 2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina D3 en los que el centro estereoquímico en el carbono 20 puede tener la configuración R o S.
Description
Tratamiento de la enfermedad inflamatoria del
intestino con compuestos de
2-metilen-19-nor-vitamina
D.
Esta invención se refiere a compuestos de
vitamina D, y más particularmente al uso de compuestos de
2-metilen-19-nor-vitamina
D para prevenir y/o tratar la enfermedad inflamatoria del
intestino.
Se sabe que la hormona natural,
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} y su análogo
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{2} son
reguladores muy potentes de la homeostasis del calcio en animales y
seres humanos, y también se ha establecido su actividad en la
diferenciación celular, Ostrem et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, 84, 2610 (1987). Se han preparado y ensayado muchos análogos
estructurales de estos metabolitos, incluyendo
1\alpha-hidroxivitamina D_{3},
1\alpha-hidroxivitamina D_{2}, diversas
vitaminas homologadas de cadena lateral y análogos fluorados.
Algunos de estos compuestos muestran una separación interesante de
actividades en la diferenciación celular y la regulación del
calcio. Esta diferencia en la actividad puede ser útil en el
tratamiento de una diversidad de enfermedades tales como
osteodistrofia renal, raquitismo resistente a vitamina D,
osteoporosis, psoriasis, y ciertas malignidades.
Las enfermedades inflamatorias del intestino
(IBD) sin enfermedades mediadas por el sistema inmune de etiología
desconocida que afectan al tracto gastrointestinal (GI). Hay al
menos dos formas distintas de IBD, colitis ulcerosa y enfermedad de
Crohn. Las IBD son enfermedades recurrentes crónicas que implican
muy habitualmente inflamación del íleo terminal y el colon, aunque
estas enfermedades también pueden afectar a muchos otros sitios en
todo el tracto alimentario. Claramente, factores genéticos
predisponen a los individuos al desarrollo de IBD (Podolosky 1991).
Además, el medioambiente contribuye al desarrollo de IBD, y hay
razones para creer que la vitamina D puede ser un factor
medioambiental que afecta a las IBD. La vitamina D que proviene de
la exposición a la luz solar es menor en áreas donde sucede más a
menudo las IBD, ya que las IBD son más predominantes en climas del
norte tales como Norteamérica y Europa del Norte (Podolosky 1991,
Sonnenberg et al. 1991). Una fuente principal de vitamina D
es el resultado de su fabricación mediante la reacción de fotolisis
en la piel, y la vitamina D disponible de la exposición a la luz
solar es significativamente menor en climas del norte, y
especialmente baja durante el invierno (Clemens et al. 1982,
DeLuca 1993). La ingesta en la dieta de vitamina D es problemática
ya que hay pocos alimentos que sean ricos de forma natural en
vitamina D. Existe una pérdida de peso en el 65-75%
de los pacientes diagnosticados con enfermedad de Crohn y en el
18-62% de los pacientes con colitis ulcerosa
(Fleming 1995, Geerling et al. 1998). Se ha demostrado que
suceden deficiencias de vitaminas en general y deficiencia de
vitamina D en particular en pacientes con IBD (Andreassen et
al. 1998, Kuroki et al. 1993). Hasta la fecha no se ha
estudiado la posible asociación entre el estado de vitamina D y la
incidencia y gravedad de IBD en seres humanos o animales. La
información anecdótica sugiere que el estado de vitamina D podría
ser un factor medioambiental que afecta a la tasa de predominancia
de IBD y que la correlación justifica su investigación.
La identificación de receptores de vitamina D en
células mononucleares de sangre periférica suscita el interés
anticipado en la vitamina D como un regulador del sistema inmune
(Bhalla et al. 1983, Provvedini et al. 1983). En
particular, las células Th CD4+ tienen receptores de vitamina D y
por lo tanto son dianas para la vitamina D (Veldman et al.
2000). La vitamina D hormonalmente activa
(1,25-dihidroxicolecalciferol) suprimía el
desarrollo de al menos dos enfermedades autoinmunes experimentales
(Cantorna et al. 1996, Cantorna et al. 1998). In
vitro, el 1,25-dihidroxicolecalciferol inhibía
la proliferación de células T y disminuía la producción de
interleuquina (IL)-2, interferón
(IFN)-\gamma, y el factor de necrosis tumoral
(TNF)-\alpha (Lemire 1992). In vivo, se
demostró que inyecciones de
1,25-dihidroxicolecalciferol inhibían la reacción de
hipersensibilidad de tipo retardado asociada con la respuesta de
células T auxiliares tipo-1 (Th1) (Lemire et
al. 1991, Lemire et al. 1992). La vitamina D es un
potente regulador del sistema inmune en general y de las células T
específicamente.
Para IBD, el ataque mediado por el sistema
inmune es contra el tracto GI (Niessner y Volk 1995, Podolosky
1991). Se ha demostrado que las células T, que producen
preferentemente las citoquinas Th1 (IL-2,
IFN-\gamma, y TNF-\alpha),
transfieren síntomas tipo Crohn a ratones vírgenes (Aranda et
al. 1997, Bregenholt y Claesson 1998) y la producción de
citoquinas Th1 está asociada con IBD en seres humanos también
(Niessner y Volk 1995). Se ha demostrado que el tratamiento con
1,25-dihidroxicolecalciferol suprime el desarrollo
de otras enfermedades autoinmunes experimentales mediadas por
células T (esclerosis múltiple, y artritis; Cantorna et al.
1996, Cantorna et al. 1998). La hipótesis de que la vitamina
D (a través de la producción de
1,25-dihidroxicolecalciferol) suprimiría el
desarrollo y progreso de IBD por tanto parecía creíble. Cantorna en
la solicitud PCT WO 01/42205 y Hayes et al. en la patente de
Estados Unidos 6.358.939 ambos han informado de que la
1,25(OH)_{2}D_{3} puede prevenir IBD en ratones
IL-10 knockout. Sin embargo, la hipercalcemia puede
ser un problema significativo cuando se usa
1,25(OH)_{2}D_{3} para tratar
IBD.
IBD.
Los tratamientos convencionales de pacientes con
IBD incluyen el uso de prednisona de dosis elevada a corto plazo y
de dosis baja a largo plazo (Podolosky 1991, Andreassen et
al. 1998). La prednisona y otras terapias con corticosteroides
provocan una disminución en la densidad mineral ósea y muchas veces
provoca riesgos más elevados de fractura vertebral (Andreassen
et al. 1997, Andreassen et al. 1998). La
complementación con vitamina D de pacientes con corticosteroides ha
demostrado prevenir la pérdida ósea inducida por esteroides (Buckley
et al. 1996). Se sabe que la forma hormonalmente activa de
la vitamina D (1,25-dihidroxicolecalciferol) aumenta
la mineralización ósea cuando se da a animales experimentales
(Cantorna et al. 1998) y a personas (Ongphiphadhanakul et
al. 2000). Por tanto, un beneficio adicional de la
complementación con vitamina D y/o
1,25-dihidroxicolecalciferol puede ser el
mantenimiento de la densidad mineral ósea.
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La presente invención proporciona nuevos
análogos de vitamina D que pueden prevenir y/o tratar IBD. La
presente invención por tanto se refiere a un compuesto para su uso
en la prevención de las enfermedades inflamatorias del intestino
(IBD) en individuos susceptibles y para tratar pacientes con IBD
administrando una cantidad de un compuesto de
2-metilen-19-nor-vitamina
D, preferiblemente
2-metilen-19-nor-20(S)-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} (a partir de ahora mencionada como
"2-MD"), eficaz para prevenir el desarrollo de
IBD o para disminuir los síntomas de IBD, respectivamente.
2-MD puede usarse a una dosis baja tal que no
provoque hipercalcemia evitando de este modo la desventaja
principal de 1,25(OH)_{2}D_{3}. El método
comprende seleccionar un paciente con IBD y administrar una
cantidad suficiente del análogo de vitamina D al paciente de modo
que se reduzcan los síntomas de
IBD.
IBD.
Los compuestos para su uso en la presente
invención se enumeran a continuación en la página 10 y 11.
Estructuralmente los compuestos de
2-metilen-19-nor-vitamina
D pertenecen a la fórmula general I mostrada a continuación que no
se reivindica:
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en la que Y_{1} e Y_{2}, que
pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre el
grupo compuesto por hidrógeno y un grupo protector de hidroxi, y
donde el grupo R representa cualquiera de las cadenas laterales
típicas conocidas para compuestos tipo vitamina
D.
Más específicamente, R puede representar un
radical hidrocarburo saturado o insaturado de 1 a 35 carbonos, que
puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclica y que puede
contener uno o más sustituyentes adicionales, tales como grupos
hidroxi o hidroxi protegidos, fluoro, carbonilo, éster, epoxi, amino
u otros grupos heteroatómicos. Ejemplos de cadenas laterales de
este tipo se representan por la siguiente estructura
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que el centro estereoquímico
(correspondiente a C-20 en la numeración del
esteroide) puede tener la configuración R o S, (es
decir, la configuración natural sobre el carbono 20 o la
configuración 20-epi), y donde Z se selecciona
entre Y, -OY, -CH_{2}OY, -C\equivCY y -CH=CHY, donde el doble
enlace puede tener la geometría cis o trans, y donde Y se
selecciona entre hidrógeno, metilo, -COR^{5} y un radical de la
estructura:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que m y n,
independientemente, representan los números enteros de 0 a 5, donde
R^{1} se selecciona entre hidrógeno, deuterio, hidroxi, hidroxi
protegido, fluoro, trifluorometilo, y alquilo
C_{1-5}, que puede ser de cadena lineal o
ramificada y, opcionalmente, albergar un sustituyente hidroxi o
hidroxi protegido, y donde cada uno de R^{2}, R^{3}, y R^{4},
independientemente, se selecciona entre deuterio, deuteroalquilo,
hidrógeno, fluoro, trifluorometilo y alquilo
C_{1-5}, que puede ser de cadena lineal o
ramificada y, opcionalmente, albergar un sustituyente hidroxi o
hidroxi protegido, y donde R^{1} y R^{2} tomados juntos pueden
representar un grupo oxo, o un grupo alquilideno =CR^{2}R^{3},
o el grupo -(CH_{2})_{p}-, donde p es un número entero
de 2 a 5, y donde R^{3} y R^{4} tomados juntos representan un
grupo oxo, o el grupo -(CH_{2})_{q}-,
donde q es un número entero de 2 a 5, y donde R^{5} representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido, o alquilo C_{1-5} y donde cualquier grupo CH- en las posiciones 20, 22, ó 23 en la cadena lateral pueden remplazarse por un átomo de nitrógeno, o donde cualquiera de los grupos -CH(CH_{3})-, -(CH_{2})_{m}-, -C(R^{1}R^{2})- o (CH_{2})_{n}- en las posiciones 20, 22, y 23, respectivamente, puede remplazarse por un átomo de oxígeno o azufre.
donde q es un número entero de 2 a 5, y donde R^{5} representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido, o alquilo C_{1-5} y donde cualquier grupo CH- en las posiciones 20, 22, ó 23 en la cadena lateral pueden remplazarse por un átomo de nitrógeno, o donde cualquiera de los grupos -CH(CH_{3})-, -(CH_{2})_{m}-, -C(R^{1}R^{2})- o (CH_{2})_{n}- en las posiciones 20, 22, y 23, respectivamente, puede remplazarse por un átomo de oxígeno o azufre.
La línea ondulada al sustituyente metilo en
C-20 indica que el carbono 20 puede tener la
configuración R o S.
Ejemplos importantes específicos de cadenas
laterales con configuración 20R natural son las estructuras
representadas por las siguientes fórmulas (a), (b), (c), (d), (e),
(f), (g) y (h), es decir, la cadena lateral como existe en
25-hidroxivitamina D_{3} (a); vitamina D_{3}
(b); 25-hidroxivitamina D_{2} (c); vitamina
D_{2} (d); el epímero C-24 de
25-hidroxivitamina D_{2} (e); pregnacalciferol
(f); homopregnacalciferol (g); y
bis-homopregnacalciferol (h).
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\vskip1.000000\baselineskip
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\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
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\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
El análogo de vitamina D
2-metilen-19-nor-20(S)-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} (véase la fórmula III y mencionada en este documento como
"2-MD") es particularmente preferido.
Los compuestos enumerados a continuación para su
uso en la invención pueden estar presentes en una composición para
prevenir y/o tratar IBD en una cantidad de aproximadamente 0,01
\mug/g a aproximadamente 100 \mug/g de la composición, y pueden
administrarse por vía tópica, transdérmica, oral o parenteral en
dosificaciones de aproximadamente 0,01 \mug/día a aproximadamente
10 mg/día por 72,6 kg (160 libras) de peso de una persona.
Una dosis preferida del compuesto de vitamina D
para la presente invención es la que es eficaz para prevenir y/o
tratar IBD y adicionalmente es la máxima que un paciente puede
tolerar y no desarrollar hipercalcemia grave. La dosis preferida
está entre 0,1 \mug y 10 mg por día por 72,6 kg (160 libras) de
peso de un paciente dependiendo de las propiedades calcémicas del
análogo de vitamina D usado. Si el paciente tiene una ingesta de
calcio por encima de 800 mg/día, y el análogo de vitamina D es
calcémico (como 1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3}) no se prefieren dosis mayores de 2 \mug por día por 72,6
kg (160 libras) de peso del paciente. Si el paciente tiene una
dieta baja en calcio y/o toma la dosis tarde por la noche, serían
posibles dosis mayores y pueden preferirse, especialmente, si el
compuesto es no calcémico. En esta realización de la invención, la
cantidad de compuesto administrada podría ser tan elevada como 10 mg
por día por 72,6 kg (160 libras) de peso del paciente. Una dosis
preferida sería de 0,5 \mug a 10 mg por día por 72,6 kg (160
libras) de peso del paciente para un compuesto no calcémico y de
0,1 \mug/día a 50,0 \mug/día para un compuesto que tiene
tendencia a elevar el calcio sérico.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se usa en la descripción y en las
reivindicaciones, la expresión "grupo protector de hidroxi"
significa cualquier grupo habitualmente usado para la protección
temporal de funciones hidroxi, tales como, por ejemplo, grupos
alcoxicarbonilo, acilo, alquilsililo o alquilarilsililo (a partir de
ahora mencionados simplemente como grupos "sililo"), y grupos
alcoxialquilo. Los grupos protectores de alcoxicarbonilo son
agrupaciones alquil-O-CO- tales
como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o
aliloxicarbonilo. El término "acilo" significa un grupo
alcanoílo de 1 a 6 carbonos, en todas sus formas isoméricas, o un
grupo carboxialcanoílo de 1 a 6 carbonos, tal como un grupo
oxalilo, malonilo, succinilo, glutarilo, o un grupo acilo aromático
tal como benzoílo, o un grupo halo, nitro o benzoílo
alquilo-sustituido. La palabra "alquilo" como
se usa en la descripción o las reivindicaciones, se refiere a un
radical alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 carbonos, en
todas sus formas isoméricas. Los grupos protectores de
alcoxialquilo son agrupaciones tales como metoximetilo,
etoximetilo, metoxietoximetilo, o tetrahidrofuranoílo y
tetrahidropiranilo. Los grupos protectores de sililo preferidos son
trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo,
dibutilmetilsililo, difenilmetilsililo, fenildimetilsililo,
difenil-t-butilsililo y radicales
sililo alquilados análogos. El término "arilo" especifica un
grupo fenilo fenil-, o alquil-, nitro- o
halo-sustituido. El término "alquilideno" se
refiere a cualquiera de los hidrocarburos de cadena abierta
insaturados de 1 a 10 carbonos que contienen un doble enlace y que
corresponden a la fórmula general C_{n}H_{2n}.
Un grupo "hidroxi protegido" es un grupo
hidroxi derivatizado o protegido por cualquiera de los grupos
anteriores habitualmente usados para la protección temporal o
permanente de funciones hidroxi, por ejemplo, los grupos sililo,
alcoxialquilo, acilo o alcoxicarbonilo, que se han definido
previamente. Los términos "hidroxialquilo",
"deuteroalquilo" y "fluoroalquilo" se refieren a un
radical alquilo sustituido por uno o más grupos hidroxi, deuterio o
fluoro respectivamente.
Debe observarse en esta descripción que el
término "24-homo" se refiere a la adición de un
grupo metileno y el término "24-dihomo" se
refiere a la adición de dos grupos metileno en la posición del
carbono 24 en la cadena lateral. Asimismo, el término
"trihomo" se refiere a la adición de tres grupos metileno.
Además, el término "26,27-dimetilo" se refiere
a la adición de un grupo metilo en las posiciones del carbono 26 y
27. Asimismo, el término "26,27-dietilo" se
refiere a la adición de un grupo etilo en las posiciones 26 y
27.
En las siguientes listas de compuestos, un
sustituyente metileno se une a la posición del carbono 2 del anillo
A de vitamina D y por tanto el término
"2-metileno" se usa en la nomenclatura. Cuando
se unen dos átomos de hidrógeno al carbono 10 del anillo A, el
término "19-nor" precede cada uno de los
compuestos nombrados. Además, si el grupo metilo unido a la
posición del carbono 20 está en su configuración epi o no natural,
el término "20(S)" o "20-epi"
deben incluirse en cada uno de los siguientes compuestos nombrados.
Los compuestos nombrados también podrían ser del tipo vitamina
D_{2} y/o D_{4} si se desea.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de vitamina D para su uso en la
invención cuando la cadena lateral está insaturada son:
2-metilen-19-nor-1\alpha-hidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
\newpage
2-metilen-19-nor-1,24-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-24-homo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-homo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-homo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-homo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3}; y
2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de vitamina D para su uso en la
invención cuando la cadena lateral está saturada son:
2-metilen-19-nor-1\alpha-hidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-1,24-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-24-homo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-homo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-homo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-homo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3}; y
2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3}.
\newpage
\global\parskip0.980000\baselineskip
Como se ha indicado anteriormente, el compuesto
preferido es
2-metilen-19-nor-20(S)-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D3 (2-MD) que tiene la siguiente fórmula III:
La preparación de compuestos de vitamina D que
tienen la estructura básica I puede realizarse por un método
general común, es decir, la condensación de una cetona tipo
Windaus-Grundmann bicíclica IV con el óxido de
fosfina alílica V en los correspondientes análogos de vitamina D
protegidos VI seguido de desprotección, si se desea, en
C-1 y C-3 en los últimos compuestos
para obtener los compuestos de
2-metilen-19-norvitamina
D de estructura I:
En las estructuras IV, V, y VI los grupos
Y_{1}, Y_{2} y R representan grupos definidos anteriormente;
Y_{1} e Y_{2} son preferiblemente grupos protectores de hidroxi,
entendiéndose también que cualquier funcionalidad en R que pueda
ser sensible, o que impida la reacción de condensación, se protege
adecuadamente como se sabe bien en la técnica. El proceso mostrado
anteriormente representa una aplicación del concepto de síntesis
convergente, que se ha aplicado de forma eficaz para la preparación
de compuestos de vitamina D [por ejemplo, Lythgoe et al., J.
Chem. Soc. Perkin Trans. I, 590 (1978); Lythgoe, Chem. Soc. Rev. 9,
449 (1983); Toh et al., J. Org. Chem. 48, 1414 (1983);
Baggiolini et al., J. Org. Chem. 51, 3098 (1986); Sardina
et al., J. Org. Chem. 51, 1264 (1986); J. Org. Chem. 51,
1269 (1986); DeLuca et al., patente de Estados Unidos Nº
5.086.191; DeLuca et al., patente de Estados Unidos Nº
5.536.713].
Las hidrindanonas de estructura general IV son
conocidas, o pueden prepararse por métodos conocidos. Ejemplos
importantes específicos de dichas cetonas bicíclicas conocidas son
las estructuras con las cadenas laterales (a), (b), (c) y (d)
descritas anteriormente, es decir la cetona de Grundmann
25-hidroxi (i) [Baggiolini et al., J. Org.
Chem, 51, 3098 (1986)]; la cetona de Grundmann (j) [Inhoffen et
al., Chem. Ber. 90, 664 (1957)]; la cetona de Windaus
25-hidroxi (k) [Baggiolini et al., J. Org.
Chem., 51, 3098 (1986)] y la cetona de Windaus (I) [Windaus et
al., Ann., 524, 297 (1936)]:
Para la preparación de los óxidos de fosfina
requeridos de estructura general V, se ha desarrollado una ruta
sintética partiendo de un derivado quinicato de metilo, obtenido
fácilmente del ácido (1R,3R,4S,5R)-(-)-quínico
comercial como se describe por Perlman et al., Tetrahedron
Lett. 32, 7663 (1991) y DeLuca et al., patente de Estados
Unidos Nº 5.086.191.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
El proceso global de la síntesis de compuestos I
se ilustra y se describe más completamente en la patente de Estados
Unidos Nº 5.945.410 expedida el 31 de agosto de 1999 y titulada
"Compuestos de
2-alquil-19-nor-vitamina
D".
Esta invención se describe adicionalmente por el
siguiente ejemplo ilustrativo. Este ejemplo demuestra que la
deficiencia de vitamina D exacerba los síntomas de IBD en ratones
IL-10 KO. La deficiencia de vitamina D también
exacerba los síntomas de enterocolitis en el modelo animal. Estos
datos predicen data que ambas formas de IBD (colitis ulcerosa y
enfermedad de Crohn) son susceptibles de prevención y tratamiento
con compuestos de
2-metilen-19-nor-vitamina
D de estructura I, y se muestra particular eficacia por
2-MP y 2-MD.
Ejemplo
1
Recientemente se han desarrollado varios
animales transgénicos en los que suceden espontáneamente los
síntomas de IBD. Uno de los mejores modelos animales para la
enfermedad de Crohn es el ratón IL-10 knockout (KO)
(Kuhn et al. 1993, Mac Donald 1994). En instalaciones
animales convencionales, los ratones IL-10 KO
desarrollan enterocolitis en 5-8 semanas de vida
(Kuhn et al. 1993). Aproximadamente el 30% de los ratones
IL-10 KO mueren después del desarrollo de anemia
grave y pérdida de peso (Kuhn et al. 1993). La enterocolitis
que se desarrolla en ratones IL-10 KO se debe a una
respuesta inmune incontrolada contra la microflora convencional ya
que ratones IL-10 KO libres de gérmenes no
desarrollan la enfermedad. Además ratones criados en instalaciones
libres de patógenos específicas desarrollan una enfermedad más leve
que no provoca la muerte de los ratones (Kuhn et al. 1993).
Hay limitaciones implicadas en el estudio de ratones
IL-10 KO como modelo de IBD. Si la vitamina D es un
regulador de la producción de IL-10, entonces los
resultados en este modelo animal puede que no representen lo que
puede suceder en una respuesta inmune "normal". Sin embargo,
pacientes con enfermedad de Crohn muestran síntomas similares,
tienen una producción deprimida de IL-10, y se han
tratado satisfactoriamente con IL-10 (Narula et
al. 1998).
Ratones IL-10 KO deficientes en
vitamina D se distribuyeron aleatoriamente en uno de 4 grupos. Los
controles permanecieron deficientes en vitamina D durante las
9-10 semanas completas del experimento. Los ratones
tratados con 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}
(a partir de ahora "1,25 (OH)_{2}D_{3}") fueron
deficientes en vitamina D durante 5 semanas y después recibieron 5
ng/d en la dieta durante el resto del experimento. Los ratones
tratados con 2-MP fueron deficientes en vitamina D
durante 5 semanas y después recibieron 720 ng/d en la dieta durante
el resto del experimento. Los ratones tratados con
2-MD fueron deficientes en vitamina D durante 5
semanas y después recibieron 0,12 ng/d en la dieta durante el resto
del experimento. Se cruzaron ratones VDR KO IL10 KO con ratones VDR
KO y se compararon los ratones IL10/VDR KO dobles en este
documento.
La deficiencia de vitamina D provoca colitis
acelerada y grave en ratones IL-10 KO. La forma
activa de vitamina D y análogos de vitamina D tales como
2-MD inhiben el desarrollo de colitis en estos
ratones IL-10 KO. Los valores de calcio sérico y
los pesos corporales de los ratones con los análogos de vitamina D
están dentro del intervalo normal para ratones. El análogo
2-MD estaba asociado con un ligero aumento en el
calcio sérico a esta dosis. Los análogos de vitamina D
2-MD y 2-MP son eficaces en la
inhibición y/o prevención del desarrollo de los síntomas de colitis
en este modelo experimental de IBD.
Los tratamientos convencionales de pacientes con
IBD incluyen el uso de prednisona de dosis elevada a corto plazo y
de dosis baja a largo plazo (Andreassen et al. 1998,
Podolosky 1991). La prednisona y otras terapias con
corticosteroides provocan una disminución en la densidad mineral
ósea y muchas veces provoca riesgos más elevados de fractura
vertebral (Andreassen et al. 1997, Andreassen et al.
1998). La complementación con vitamina D de pacientes con
corticosteroides ha demostrado prevenir la pérdida ósea inducida por
esteroides (Buckley et al. 1996). Se sabe que la forma
hormonalmente activa de la vitamina D
(1,25-dihidroxicolecalciferol) aumenta la
mineralización ósea cuando se da a animales experimentales (Cantorna
et al. 1998) y a personas (Ongphiphadhanakul et al.
2000). Por tanto, un beneficio adicional de la complementación con
vitamina D y/o 1,25-dihidroxicolecalciferol puede
ser el mantenimiento de la densidad mineral ósea.
Los datos sugieren que los compuestos de
2-metilen-19-nor-vitamina
D, y especialmente 2-MD, son tratamientos nuevos y
eficaces para pacientes con IBD. Una posible limitación del
tratamiento con 2-MD es la hipercalcemia que puede
provocar. También es posible que puedan usarse análogos de vitamina
D en combinación con tratamientos de la técnica anterior para IBD.
Los tratamientos convencionales a menudo funcionan bien pero tienen
muchos efectos secundarios; como pérdida ósea que algunos análogos
de vitamina D tales como 2-MD podrían revertir o
bloquear completamente.
Los análogos de vitamina D en combinación con
corticosteroides, o fármacos de sulfasalazina podrían reducir la
dosis eficaz de estos fármacos, limitar los efectos secundarios y
demostrar ser tratamientos nuevos y eficaces para IBD humanas.
Para propósitos de tratamiento, los nuevos
compuestos de esta invención definidos por la fórmula I pueden
formularse para aplicaciones farmacéuticas en forma de una solución
en disolventes inocuos, o en forma de una emulsión, suspensión o
dispersión en disolventes o vehículos adecuados, o en forma de
píldoras, comprimidos o cápsulas, junto con vehículos sólidos, de
acuerdo con métodos convencionales conocidos en la técnica.
Cualquiera de dichas formulaciones también puede contener otros
excipientes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos tales como
estabilizadores, antioxidantes, aglutinantes, agentes colorantes o
agentes emulsionantes o modificadores del sabor.
Los compuestos pueden administrarse por vía
oral, tópica, parenteral o transdérmica. Los compuestos se
administran ventajosamente por inyección o por infusión intravenosa
o soluciones estériles adecuadas, o en forma de dosis líquidas o
sólidas mediante el tubo digestivo, o en forma de cremas, pomadas,
parches, o vehículos similares adecuados para aplicaciones
transdérmicas. Son apropiadas dosis de 0,01 \mug a 10 \mug por
día por 72,6 kg (160 libras) de peso de una persona de los
compuestos para propósitos de tratamiento, ajustándose dichas dosis
de acuerdo con la actividad del compuesto particular que se está
usando, la enfermedad a tratar, su gravedad y la respuesta del
sujeto como se comprende bien en la técnica. Cada compuesto puede
administrarse adecuadamente solo, o junto con dosis escalonadas de
otro compuesto de vitamina D activo - por ejemplo
1\alpha-hidroxivitamina D_{2} y/o D_{3}, en
combinación con 1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} - en situaciones en las que se haya que es ventajoso
diferentes grados de movilización de mineral óseo y estimulación del
transporte de calcio.
Las composiciones para su uso en la prevención
y/o tratamiento de IBD mencionado anteriormente comprenden una
cantidad eficaz de uno o más análogos de vitamina D definidos por la
anterior fórmula I como ingrediente activo, y un vehículo adecuado.
Una cantidad eficaz de dichos compuestos para su uso de acuerdo con
esta invención es de aproximadamente 0,01 \mug a aproximadamente
100 \mug por g de composición, y puede administrarse por vía
tópica, transdérmica, oral o parenteral en dosificaciones de
aproximadamente 0,01 \mug/día a aproximadamente 10 mg/día por
72,6 kg (160 libras) de peso de una persona.
Los compuestos pueden formularse en forma de
cremas, lociones, pomadas, parches tópicos, píldoras, cápsulas o
comprimidos, o en forma líquida como soluciones, emulsiones,
dispersiones, o suspensiones en disolventes o aceites
farmacéuticamente inocuos y aceptables, y dichas preparaciones
pueden contener además otros componentes farmacéuticamente inocuos
o beneficiosos, tales como estabilizadores, antioxidantes,
emulsionantes, agentes colorantes, aglutinantes o agentes
modificadores del sabor.
Las formulaciones de la presente invención
comprenden un ingrediente activo, asociado con un vehículo
farmacéuticamente aceptable por tanto y opcionalmente otros
ingredientes terapéuticos. El vehículo debe ser "aceptable" en
el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de las
formulaciones y no dañino para el destinatario del mismo.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para administración oral pueden estar en forma de unidades
distintas como cápsulas, sobrecitos, comprimidos o grageas, que
contienen cada uno una cantidad predetermina del ingrediente
activo; en forma de un polvo o gránulos; en forma de una solución o
una suspensión en un líquido acuoso o líquido no acuoso; o en forma
de una emulsión de aceite-en-agua o
una emulsión de agua-en-aceite.
Las formulaciones para administración rectal
pueden estar en forma de un supositorio que incorpora el ingrediente
activo y vehículo tal como manteca de cacao, o en forma de un
enema.
Las formulaciones adecuadas para administración
parenteral comprenden convenientemente una preparación oleosa o
acuosa estéril del ingrediente activo que es preferiblemente
isotónica con la sangre del destinatario.
Las formulaciones adecuadas para administración
tópica incluyen preparaciones líquidas o
semi-líquidas tales como linimentos, lociones,
aplicaciones tópicas, emulsiones de
aceite-en-agua o
agua-en-aceite tales como cremas,
pomadas o pastas; o soluciones o suspensiones tales como gotas; o en
forma de pulverizaciones.
Las formulaciones pueden presentarse
convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden
prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la
técnica de la farmacia. Por la expresión "dosificación
unitaria" se entiende una unidad, es decir, una dosis única que
se puede administrar a un paciente como una dosis unitaria física y
químicamente estable que comprende el ingrediente activo como tal o
una mezcla de la misma con diluyentes o vehículos sólidos o
líquidos farmacéuticos.
Claims (6)
1. Un compuesto de vitamina D elegido entre los
siguientes compuestos, para su uso en el tratamiento de la
enfermedad inflamatoria del intestino
2-metilen-19-nor-1\alpha-hidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-1,24-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-24-homo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-homo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-homo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-homo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3}; y
2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3,}
2-metilen-19-nor-1\alpha-hidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-1,24-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-24-homo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-homo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-homo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-homo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3}; y
2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3}
en los que el centro estereoquímico en el
carbono 20 puede tener la configuración R o S.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de vitamina D elegido entre los
siguientes compuestos para su uso en la prevención de o el retardo
de la aparición de la enfermedad inflamatoria del intestino en
individuos susceptible,
2-metilen-19-nor-1\alpha-hidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-1,24-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-24-homo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-homo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-homo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-homo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-dihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3}; y
2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-trihomo-1,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina
D_{3,}
2-metilen-19-nor-1\alpha-hidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-1,24-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-24-homo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-homo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dimetil-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-homo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dietil-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-homo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3};
2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-dihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3}; y
2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-trihomo-1,25-dihidroxivitamina
D_{3}
en los que el centro estereoquímico en el
carbono 20 puede tener la configuración R o S.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto para su uso de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, donde la enfermedad es colitis ulcerosa o
enfermedad de Crohn.
4. El compuesto para su uso de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, donde el compuesto se administra por vía
oral, parenteral o transdérmica.
5. El compuesto para su uso de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, donde el compuesto se administra en una
dosificación de 0,01 \mug a 10 mg por día por 72,6 kg (160 libras)
de peso de una persona.
6. El compuesto para su uso de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, donde el compuesto es
2-metilen-19-nor-20(S)-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3}.
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