MXPA06003974A - Tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino con compuestos de 2- metilen-19-nor-vitamina d - Google Patents
Tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino con compuestos de 2- metilen-19-nor-vitamina dInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a un método para prevenir y/o tratar la enfermedad inflamatoria del intestino, particularmente colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. El método involucra administrar un compuesto de 2-metilen-19-nor-vitamina D, en una cantidad efectiva para tratar la enfermedad. La administración de un compuesto de 2-metilen-19-nor-vitamina D, también previene el desarrollo o retardo del comienzo de la enfermedad inflamatoria del intestino en individuos susceptibles. Los compuestos preferidos son 1a-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol y 2-metilen-19-nor20(S)-1a,25-dihidroxivitamina D3.
Description
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA DEL INTESTINO CON COMPUESTOS DE 2-METILEN-19-NOR-VITAMINA D
Campo de la Invención y Esta invención se refiere a compuestos de vitamina D, y más particularmente, al uso de compuestos de 2-metilen-19-nor-vitamina D para prevenir y/o tratar la enfermedad inflamatoria del intestino.
j&ntecedentes de la Invención La hormona natural, lcx, 25-dihidroxivitamina D3 y su análogo la, 25-dihidroxivitamina D2, son conocidos por ser reguladores altamente potentes de homeostasis de calcio en animales y humanos, y también se ha establecido su actividad en la diferenciación celular, Ostrem et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 84, 2610 (1987) . Muchas estructuras análogas de estos metabolitos se han preparado y probado, incluyendo lot-hidroxivitamina D3, la,hidroxivitamina D2, varias vitaminas homologadas de cadena lateral y análogos fluorados. Algunos de estos compuestos exhiben una separación interesante de actividades en diferenciación celular y regulación de calcio. Esta diferencia en actividad puede ser útil en el tratamiento de una variedad de enfermedades tales como osteodistrofia renal, raquitismo resistente a la vitamina D, osteoporosis, psoriasis y ciertas malignidades. Las enfermedades inflamatorias del intestino (EII) son enfermedades mediadas inmunes de etiología desconocida que afectan el tracto grastointestinal (Gl) . Existen al menos dos formas distintas de EII, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. Las EII son enfermedades recurrentemente crónicas más comúnmente que involucran inflamación del ileon y colón terminal, aunque estas enfermedades pueden también afectar muchos sitios a lo largo del tracto alimentario. Claramente, factores genéticos predisponen a individuos al desarrollo de ElI
(Podolosky 1991) . Además, el medio ambiente contribuye al desarrollo de EII, y existe una razón para creer que la vitamina D puede ser un factor ambiental el cual afecta la EII. La vitamina D a partir de la exposición a la luz solar es menor en áreas en donde se originan EII más a menudo, como las EII son más comunes en climas del norte tales como América del Norte y Europa del Norte (Podolosky 1991, Sonnenberg et al. 1991) . Una fuente principal de vitamina D resulta de su manufactura via una reacción de fotolisis en la piel, y la vitamina D disponible de la exposición a la luz solar es significante menor en climas del norte, y especialmente baja durante el invierno (Clemens et al. 1982, DeLuca 1993) . La ingestión en la dieta de vitamina D es problemática puesto que existen pocos alimentos los cuales son naturalmente ricos en vitamina D. La pérdida de peso ocurre en 65-75% de pacientes diagnosticados con la enfermedad de Crohn y 18-62% de pacientes con colitis ulcerativa (Fleming 1995, Geerling et al. 1998) . Las deficiencias de vitaminas en general y deficiencia de vitamina D en particular, se han mostrado por ocurrir en paciente con EII (Andreassen et al. 1998, Kuroki et al. 1993) . A la fecha, no se ha estudiado la asociación posible entre el estado de la vitamina D y la incidencia y severidad de EII en humanos o animales. La información anecdótica sugiere que el estado de la vitamina D podria ser un factor ambiental que afecta la proporción prevaleciente para EII y que la correlación garantiza la investigación. La identificación de receptores de vitamina D en células mononucleares de la sangre periférica, descarga el primer interés en la vitamina D como un regulador del sistema inmune (Bhalla et al. 1983, Prowedini et al. 1983) . En particular, las células Th CD4+ tienen receptores de vitamina D y son por lo tanto, objetivos para la vitamina D (Veldman et al. 2000) . La vitamina D hor onalmente activa (1, 25-dihidroxicolecalciferol) suprime el desarrollo de al menos dos enfermedades autoinmunes experimentales (Cantorna et al. 1996, Cantorna et al. 1998). La proliferación de células T inhibe el 1,25-dihidroxicolecalciferol in vitro y disminuye la producción de interleucina (IL)-2, interferona (IFN)-?, y el factor necrosis del tumor (TNF)-a (Lemire 1992). Las inyecciones de 1,25-dihidroxicolecalciferol se muestran por inhibir la reacción de hipersensibilidad de tipo retardada asociada con la respuesta celular auxiliadora tipo 1 (Thl) (Lemire et al. 1991, Lemire et al. 1992) . La vitamina D es un regulador potente del sistema inmune en general y especificamente en células T. Para las EII, el ataque mediado inmune es en contra del tracto Gl (Niessner and Volk 1995, Podolosky 1991) . Las células T, las cuales preferencialmente producen las citocinas Thl (IL-2, IFN-? y TNF-a) , han sido mostradas por transferir síntomas similares a los de Crohn en ratones naive ( (Aranda et al. 1997, Bregenholt and Clesson 1998) y la producción de citocinas Thl está asociada también con la EII en humanos (Niessner and Volk 1995) . El tratamiento con 1,25-dihidroxicolecalciferol ha mostrado suprimir el desarrollo de otras enfermedades autoinmunes experimentales mediadas por células T (esclerosis múltiple, y artritis; Cantorna et al. 1996, Cantorna et al. 1998). La hipótesis que la vitamina D (a través de la producción de 1,25-dihidroxicolecalciferol) podria suprimir el desarrollo y progreso de la EII asi parece creíble. Cantorna en la solicitud PCT WO 01/42205 y Hayes et al en la Patente Estadounidense 6,358,939, ambos han reportado que la l,25(OH)2E>3 puede prevenir las EII en ratones agénicos de IL-10. Sin embargo, la hipercalce ia puede ser un problema significante cuando se usa 1,25(0H)2D3 para tratar EII. Tratamientos estándares de pacientes con EII incluyen uso de prednisona de dosis bajas de término prolongado y dosis altas de término corto (Podolosky 1991, Andreassen et al. 1998) . La prednisona y otras terapias de corticoesteroides resultan en una disminución de la densidad mineral del hueso y muchas veces resultan en riesgos elevados de fractura vertebral (Adreassen et al. 1997, Andreassen et al. 1998) . La complementación de vitamina D de pacientes en corticoesteroides se ha mostrado por prevenir pérdida de hueso inducida por esteroides (Buckley et al. 1996) . La forma hormonalmente activa de vitamina D (1, 25-dihidroxicolecalciferol) es conocida por incrementar la mineralización del hueso cuando se da a animales experimentales (Cantorna et al. 1998) y a personas
(Onghiphadhanakul et al. 2000) . Así un beneficio adicional de vitamina D y/o complementación de 1,25-dihidroxicolecalciferol puede ser el mantenimiento de la densidad mineral del hueso .
Sumario de la Invención La presente invención proporciona nuevos análogos de vitamina D que pueden prevenir y/o tratar EII. La presente invención así, se dirige hacia un método para prevenir enfermedades inflamatorias del intestino (EII) en individuos susceptibles y tratar pacientes con EII administrando una cantidad del compuesto 2-metilen-19-nor-vitamina D, preferiblemente ya sea la~hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol (referido en este documento posteriormente como "2-MP") o 2-metilen-19-nor-20 (S) -la, 25-dihidroxivita ina D3 (referido en este documento posteriormente como "2-MD") , o una combinación de ambos, efectiva para prevenir el desarrollo de EII o disminuir los síntomas de EII, respectivamente. El 2-MP es sustancialmente no calcémico y el 2-MD puede ser usado a tal dosis baja que no resulta la hipercalcemia evitando así la desventaja primaria de l,25(OH)2D3. El método comprende seleccionar un paciente con EII y administrar una cantidad suficiente del análogo de vitamina D al paciente, de manera tal que los síntomas de EII se abaten. Estructuralmente, los compuestos de 2-metilen-19-nor-vitamina D encontrados útiles para prevenir y/o tratar EII son caracterizados por la fórmula general I mostrada abajo :
en donde Yi y Y2, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son cada uno seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y un grupo protector hidroxi, y en donde el grupo R representa cualquiera de las cadenas laterales típicas conocidas para compuestos de tipo vitamina D. Más específicamente, R puede representar un radical de hidrocarburo saturado o insaturado de 1 a 35 átomos de carbono, que puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclica y que puede contener uno o más sustituyentes adicionales, tales como grupos hidroxi o hidroxi protegidos, fluoro, carbonilo, éster, epoxi, u otros grupos heteroatómicos. Cadenas laterales preferidas de este tipo son representadas por la estructura de abajo:
en donde el centro estereoquímico (que corresponde a C-20 en numeración esteroide) , puede tener la configuración R o S (es decir, ya sea la configuración natural de aproximadamente 20 carbonos o la configuración 20-epi) , y en donde Z se selecciona de Y, -OY, -CH2OY, -C=CY y -CH=CHY, en donde el doble enlace puede tener la geometría cis o trans, y en donde Y se selecciona de hidrógeno, metilo, -COR5 y un radical de la estructura:
en donde m y n, independientemente, representan un número entero de 0 a 5, en donde R1 se selecciona de hidrogeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido, fluoro, trifluorometilo y alquilo C1-5, el cual puede ser cadena lineal o ramificada y, opcionalmente, llevar un hidroxi o sustituyente hidroxi protegido, y en donde cada uno de R2, R3 y R4, independientemente, se selecciona de deuterio, deuteroalquilo, hidrógeno, fluoro, trifluorometilo y alquilo C1-5, el cual puede ser de cadena lineal o ramificada, y opcionalmente, llevar un hidroxi o sustituyente hidroxi protegido, y en donde R1 y R2 tomados juntos pueden representar un grupo oxo, o un grupo alquilideno =CR2R3, o el grupo -(CH2)P-, en donde p en un número entero de 2 a 5, y en donde R3 y R4 tomados juntos representan un grupo oxo, o el grupo -(CH2)q-, en donde q es un número entero de 2 a 5, y en donde R5 representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido, o alquilo C1-5 y en donde cualquier grupo CH en las posiciones 20, 22 ó 23 en la cadena lateral puede ser reemplazado por átomos de nitrógeno, o en donde cualquiera de los grupos -CH(CH3)-, -(CH2)m-, -C(RXR2)- o (CH2)n- en la posición 20, 22 y 23 respectivamente, puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre. La línea ondulada al sustituyente metilo en C-20 indica que el carbono 20 puede tener ya sea la configuración R o S . Ejemplos específicos importantes de cadenas laterales con configuración 20. natural, son las estructuras representadas por las fórmulas (a) , (b) , (c) , (d) , (e) , (f) (g) y (h) abajo, es decir, la cadena lateral como se origina en 25-hidroxivitamina D3 (a) ; vitamina D3
(b) ; 25-hidroxivitamina D2 (c) ; vitamina D2 (d) ; el epímero
C-24 de 25-hidroxivitamina D2 (e) ; pregnacalciferol (f) ; ho opregnacalciferol (g) ; y bis-homopregnacalciferol (h) .
WW V S/ ? Vv^?? vWWV> Análogos de vitamina D tales como, pero no limitados a los siguientes son particularmente preferidos: 1 a-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol (véase la fórmula II y referido en este documento como ??2-MP") y 2-metilen-19-nor-20 (S) -la, 25-dihidroxivitamina D3 (véase fórmula III y referido en este documento como "2-MD") . En una forma más preferida de la invención, el compuesto es 2-MP. Los compuestos anteriores pueden estar presentes en una composición para prevenir y/o tratar EII en una cantidad desde aproximadamente 0.01 µg/gm hasta aproximadamente 100 µg/gm de la composición, y pueden ser administrados tópicamente, transdémicamente, oralmente o parenteralmente en dosificaciones desde aproximadamente 0.01 µg/día hasta aproximadamente 10 mg/día por persona de 72.576 kilogramos (160 libras). Una dosis preferida del compuesto de vitamina D para la presente invención, es aquella la cual es efectiva para prevenir y/o tratar EII y además es la máximo que un paciente puede tolerar y no desarrollar hipercalcemia seria. La dosis preferida es entre 0.1 µg h 10 mg por día por persona de 72.576 kilogramos (160 libras), dependiendo de las propiedades calcémicas del análogo de vitamina D usado. Si el paciente ha tomado calcio por arriba de 800 mg/día, y el análogo de vitamina D es calcémico (como la, 25-dihidroxivitamina D3) , no son preferidas dosis por arriba de 2 µg por día por paciente de 72.576 kilogramos (160 libras) . Si el paciente está en una dieta baja en calcio y/o toma la última dosis en la noche, pueden ser posibles dosis superiores y pueden ser preferidas, especialmente si el compuesto no es calcémico. En esta modalidad de la invención, la cantidad de compuesto administrado puede ser tan alta como 10 mg por día por paciente de 72.576 kilogramos (160 libras). Una dosis preferida podrá ser 0.5 µg hasta 10 mg por día por paciente de 72.576 kilogramos (160 libras) para un compuesto no calcémico y 0.1 µg/día hasta 50.0 µg/día para un compuesto que tiene una tendencia a elevar el calcio del suero.
Descripción Detallada de la Invención Como se usa en la descripción y en las reivindicaciones, el término "grupo hidroxi protector" significa cualquier grupo comúnmente usado para la desprotección temporal de funciones hidroxi, tal como por ejemplo, grupos alcoxicarbonilo, acilo, alquilsililo o alquilarilsililo (referidos en este documento anteriormente por simplemente grupos "sililo"), y grupos alcoxialquilo. Grupos protectores alcoxicarbonilo son agrupaciones alquil-O-CO- tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o aliloxicarbonilo. El término "acilo" significa un grupo alcanoilo de 1 a 6 carbonos, en todas sus formas isoméricas, o un grupo carboxialcanoilo de 1 a 6 carbonos, tal como un grupo oxalio, malonilo, succinilo, glutarilo, o un grupo acilo aromático tal como benzoilo, o un grupo halo, nitro o benzoil alquilo sustituido. La palabra "alquilo" como se usa en la descripción o las reivindicaciones, denota un radical alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 carbonos, en todas sus formas isoméricas. Los grupos protectores alcoxialquilo son agrupaciones tales como metoximetilo, etoximetilo, metoxietoximetilo o tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. Grupos sililo protectores preferidos son tri etilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, dibutilmetilsililo, difenilmetilsililo, fenildimetilsililo, difenil-t-butilsililo y radicales análogos de sililo alquilados. El término "arilo" especifica un fenilo-, o un grupo fenilo alquilo-, nitro- o halo sustituido. El término "alquilideno" se refiere a cualquiera de una serie de hidrocarburos de cadena abierta insaturados de 1 hasta 10 carbonos que contienen un doble enlace y que corresponden en composición a la fórmula general CnH2n. Un grupo "hidroxi protegido" es un grupo hidroxi que se deriva o protegido por cualquiera de los grupos anteriores comúnmente usados para la protección temporal o permanente de funciones hidroxi, por ejemplo, los grupos sililo, alcoxialquilo, acilo o alcoxicarbonilo, como previamente se definen. Los términos "hidroxialquilo", deuteroalquilo" y "fluoroalquilo" se refieren a un radical alquilo sustituido por uno o más grupos hidroxi, deuterio o fluoro respectivamente. Los términos "compuesto de vitamina D", "análogo de vitamina D" y/o "compuestos de 2-metilen-19-nor-vitamina D", se refieren a los compuestos definidos por la fórmula general I. Se notará en esta descripción que el término "24-homo" se refiere a la adición de un grupo metileno y el término "24-dihomo" se refiere a la adición de dos grupos metileno en la posición de carbono 24 en la cadena lateral.
Igualmente, el término "triho o" se refiere a la adición de tres grupos metileno. También, el término "26,27-dimetilo" se refiere a la adición de un grupo metilo en las posiciones de carbono 26 y 27 así que por ejemplo R3 y R4 ambos son grupos etilo. Igualmente, el término "26,27-dietilo" se refiere a la adición de un grupo etilo en las posiciones 26 y 27 así que R3 y R4 ambos son grupos propilo. En la siguiente lista de compuestos, un sustituyente metileno está adjunto a la posición carbono 2 del anillo A y así se usa el término "2-metileno" en la nomenclatura. Igualmente, en la fórmula I hay dos átomos de hidrógeno enlazados al carbono 10 del anillo A y por lo tanto el término "19-nor" prosigue a cada uno de los compuestos nombrados. Además, si el grupo metilo adjunto a la posición de carbono 20 está en su configuración epi o no natural, el término "20 (S)" o "20-epi", debe ser incluido en cada uno de los siguientes compuestos nombrados. Los compuestos nombrados podrán también ser del tipo de vitamina D2 y/o D4 si se desea. Ejemplos específicos y preferidos de los compuestos de vitamina D de la estructura I cuando la cadena lateral es insaturada son: 2-metilen-19-nor-la-hidroxi-22-deshidrovitamina D3;
2-metilen-19-nor-l, 25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 2-metilen-19-nor-l,24-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 2-metilen-19-nor-24-homo-l, 25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 2-metilen-19-nor-24-dihomo-l,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 2-metilen-19-nor-24-trihomo-l,25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 2-metilen-19-nor-26, 27-dimetil-24-homo-l, 25-dihidroxi-22-dsehidrovitamina D3; 2-metilen-19-nor-26, 27-dimetil-24-dihomo-l, 25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 2-metilen-19-nor-26, 27-dimetil-24-trihomo-l, 25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 2-metilen-19-nor-26, 27-dietil-24-homo-l, 25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 2-metilen-19-nor-26, 27-dietil-24-dihomo-l, 25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D; 2-metilen-19-nor-26, 27-dietil-24-trihomo-l, 25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 2-metilen-19-nor-26, 27-dipropil-24-homo-l, 25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; 2-metilen-19-nor-26, 27-dipropil-24-dihomo-l, 25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3; y 2-metilen-19-nor-26, 27-dipropil-24-trihomo-l, 25-dihidroxi-22-deshidrovitamina D3. Ejemplos específicos y preferidos de los compuestos de vitamina D de estructura I cuando la cadena lateral es saturada son: 2-metilen-19-nor-l a-hidroxivitamina D3; 2-metilen-19-nor-l, 25-dihidroxivitamina D3; 2-metilen-19-nor-l, 24-dihidroxivitamina D3; 2-metilen-19-nor-24-homo-l, 25-dihidroxivitamina
D3; 2-metilen-19-nor-24-dihomo-l, 25-dihidroxivitamina D3; 2-metilen-19-nor-24-trihomo-l, 25-dihidroxivitamina D3; 2-metilen-19-nor-26, 27-dimetil-24-homo-l, 25-dihidroxivitamina D3; 2-metilen-19-nor-26, 27-dimetil-24-dihomo-l, 25-dihidroxivitamina D3; 2-metilen-19-nor-26, 27-dimetil-24-trihomo-l, 25-dihidroxivitamina D3; 2-metilen-19-nor-26, 27-dietil-24-homo-l, 25-dihidroxivitamina D3; 2-metilen-19-nor-26, 27-dietil-24-dihomo-l, 25-dihidroxivi amina D3;
2-metilen-19-nor-26, 27-dietil-24-trihomo-l, 25-dihidroxivitamina D3; 2-metilen-19-nor-26,27-dipropil-24-homo-l,25-dihidroxivitamina D3; 2-metilen-19-nor-26, 27-dipropil-24-dihomo-l/ 25-dihidroxivitamina D3; y 2-metilen-19-nor-26, 27-dipropil-24-trihomo-l, 25-dihidroxi itamina D3. Ejemplos específicos y preferidos de compuestos de vitamina D de estructura I cuando la cadena lateral es truncada son: 2-metilen-19-nor-la-hidroxi-pregnacalciferol; 2-metilen-19-nor-la-hidroxi-homopregnacalciferol; y 2-metilen-19-nor-la-hidroxi-bishomopregnacalciferol . Como previamente se notó, el compuesto preferido es ya sea la-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol
(2-MP) que tiene la siguiente fórmula II:
o es 2-metilen-19-nor-20 (S) -la, 25-dihidroxivitamina D3 (2-MD) que tiene la siguiente fórmula III:
El compuesto más preferido es 2-MP. La preparación de compuestos de vitamina D que tienen la estructura básica I, se puede lograr por un método general común, es decir, la condensación de una cetona IV tipo Windaus-Grundmann bicíclica con el óxido de fosfina alifática V a análogos VI de vitamina D correspondientemente protegidos seguido por la desprotección, si se desea, en Cl y C3 en los últimos compuestos para obtener los compuestos 2-metilen-19-nor-vitamina D de estructura I:
En las estructuras IV, V y VI, los grupos Yl r Y2 y R representan grupos definidos anteriormente; Yi y Y2 son preferiblemente grupos hidroxi protectores, también se entiende que cualquiera de las funcionalidades en R que podría ser sensible, o que interfiere con la reacción de condensación, es adecuadamente protegida como es bien conocido en la técnica. El proceso mostrado anteriormente representa una aplicación del concepto de síntesis convergente, el cual ha sido efectivamente aplicado para la preparación de compuestos de vitamina D [por ejemplo,
Lythgoes et al., J. Chem. Soc. Perkin. I, 590 (1978);
Lythgoe. Soc. Rev. 9, 449 (1983); Toh et al., J. Org. Chem.
48, 1414 (1983); Baggiolini et al., J. Org. Chem. 51, 3098
(1986); Sardina et al., J. Org. Chem. 51, 1264 (1986); J. Org. Chem. 51, 1269 (1986); DeLuca et al., Patente estadounidense No. 5,086,191; DeLuca et al., Patente Estadounidense No. 5,536,713], Se conocen hidrindanonas de la estructura general IV, o pueden ser preparadas por métodos conocidos. Ejemplos importantes específicos de tales cetonas bicíclicas conocidas son las estructuras con las cadenas laterales
(a) , (b) , (c) y (d) descritas anteriormente, es decir, cetona de Grundmann 25-hidroxi (i) [Baggiolini et al., Org.
Chem, 51, 3098 (1986)]; cetona de Grundmann (j) [Inhoffen et al., Chem. Ber. 90, 664 (1957)]; cetona de Windaus 25-hidroxi (k) [Baggiolini et al., J. Org. Chem., 51, 3098 (1986)] y cetona de Windaus (1) [Windaus et al., Ann., 524, 297 (1936)]:
Para la preparación de los óxidos de fosfina requeridos de estructura general V, se ha desarrollado una ruta sintética partiendo de un derivado de metil quinicato, fácilmente obtenido del ácido (IR, 3R, 4S, 5R) -(-) -quínico comercial como se describe por Perlmant et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991) and DeLucas et al., Patente estadounidense No. 5,086,191. El proceso total de la síntesis de compuestos I se ilustra y describe más completamente en la Patente estadounidense No. 5,945,410 publicada el 31 de Agosto de 1999 y titulada "Compuestos 2-alquil-19-Nor-vitamina D", especificación la cual es específicamente incorporada en este documento por referencia. Esta invención se describe además por los siguientes ejemplos ilustrativos. Este ejemplo demuestra que la deficiencia de vitamina D exacerba los síntomas de EEI en ratones IL-10 agénicos. La deficiencia de vitamina D también exacerba los síntomas de enterocolitis en el modelo animal. Estos datos predicen que ambas formas de EII
(colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn) son impuestas para prevención y tratamiento con compuestos 2-metilen-19-nor-vitaiaina D de la estructura I, y se muestra particular eficiencia por 2-MP y 2-MD.
EJEMPLO 1 Recientemente, se ha desarrollado un número de animales transgénicos, en los cuales los síntomas de EII se originan espontáneamente. Uno de los mejores modelos animales para la enfermedad de Crohn es el ratón IL-10 agénico (KO) (Kuhn et al. 1993, Mac Donald 1994) . En instalaciones de animales convencionales, el ratón IL-10 agénico desarrolla enterocolitis dentro de 5-8 semanas de vida (Kuhn et al. 1993) . Aproximadamente 30% de los ratones IL-10 agónicos mueren después del desarrollo de anemia severa y pérdida de peso (Kuhn et al. 1993) . La enterocolitis la cual se desarrolla en ratones IL-10 agónicos, es debida a una respuesta inmune incontrolada a la microflora convencional puesto que los ratones IL-10 agónicos libre de gérmenes no desarrollan la enfermedad. Además, los ratones logrados en instalaciones libres de patógeno específicas, desarrollan enfermedades moderadas las cuales no resultan en la muerte de los ratones (Kuhn et al. 1993) . Existen limitaciones involucradas en ratones IL-10 agónicos estudiados como un modelo de EII. Si la vitamina D es un regulador de la producción de IL-10, entonces los resultados en este modelo animal pueden no representar que puede ocurrir en una respuesta inmune "normal". Sin embargo en pacientes con enfermedad de Crohn muestran síntomas similares, tienen producción IL-10 deprimida, y han sido exitosamente tratados con IL-10 (Narula et al. 1998) .
SUMARIO DEL EXPERIMENTO Ratones IL-10 agónicos deficientes en vitamina D fueron aleatoriamente distribuidos en uno de los 4 grupos. Los controles permanecen deficientes en vitamina D por las 9-10 semanas completas del experimento. Los ratones tratados con la, 25-dihidroxi itamina D3 (en este documento posteriormente como "1, 25 (OH) 2D3") , fueron deficientes en vitamina D por 5 semanas y después recibieron 5 ng/d en la dieta por el resto del experimento. Los ratones tratados con 2-MP fueron deficientes en vitamina D por 5 semanas y después recibieron 720 ng/d en la dieta por el resto del experimento. Los ratones tratados con 2-MD son deficientes en vitamina D por 5 semanas y después recibieron 0.12 ng/d en la dieta por el resto del experimento. Ratones IL10 agónicos y VDR agénicos fueron reproducidos con ratones VDR agénicos y se compararon el doble de ratones IL10/VDR agénicos en este documento.
^-Incidencia definida como % de ID/PC de mayor que 6.5. Peso del intestino delgado=ID, peso corporal=PC. Todos los ratones son de la cepa C57BL/6 y el % de valores de ID/PC de estos ratones de tipo nativo son 5-6. 2Este valor expresa el % de ID/PC de todos los ratones en el grupo. Oatones agénicos dobles IL-10/VDR mostraron síntomas de colitis a 3-5 semanas de edad. Sangraron de forma rectal y para las 5 semanas de edad todos los ratones están muertos. Los valores con diferente subíndice son significantemente diferentes (P<0.05) uno de otro.
CONCLUSIONES La deficiencia en vitamina D resulta en colitis acelerada y severa en ratones agénicos IL-10. La forma activa de la vitamina D y análogos de vitamina D tal como 2-MP y 2-MD inhibe el desarrollo de colitis en estos ratones agénicos IL-10. Los valores de calcio de suero y los pesos corporales de los ratones en los análogos de vitamina D están dentro del intervalo normal por ratón. El análogo 2-MD se asoció con un incremento ligero en calcio de suero a esta dosis. Los análogos de vitamina D, 2-MD y 2-MP son efectivos en la inhibición y/o prevención del desarrollo de síntomas de colitis en este modelo experimental de EII. Se prefiere 2-MP sobre 2-MD debido a que no cambia significantemente el suero de calcio aún bloqueando claramente el desarrollo de la enfermedad. Los tratamientos estándares de pacientes con EII incluyen el uso de prednisona a dosis altas de término corto y dosis bajas de término largo (Andreassen et al. 1998, Podolosky 1991) . La prednisona y otras terapias con corticoesteroide resultan en una disminución de la densidad mineral del hueso y muchas veces resultan en riesgos superiores de fractura vertebral (Andreassen et al. 1997, Andreassen et al. 1998). La complementación con vitamina D de pacientes en corticoesteroides se ha mostrado por prevenir pérdida de hueso inducida por esteroides (Buckley et al. 1996) . La forma hormonalmente activa de vitamina D (1, 25-dihidroxicolecalciferol) se conoce por incrementar la mineralización del hueso cuando se da a animales experimentales (Cantorna et al. 1998) y personas
(Onghiphadhanakul et al. 2000) . Así un beneficio adicional de la vitamina D y/o complementación con 1,25-dihidroxicolecalciferol puede ser el mantenimiento de la densidad mineral del hueso. Los datos sugieren que los compuestos de 2-metilen-19-nor-vitamina D y especialmente 2-MP y 2-MD, son tratamientos nuevos y efectivos para pacientes con EII. Una limitación posible del tratamiento de 2-MD es la hipercalcemia la cual puede resultar. Sin embargo, el análogo de 2-MP no es calcémico y de este modo, puede ser el tratamiento de elección debido a que el peligro de hipercalcemia es obviado. También es posible que los análogos de vitamina D puedan ser usados en combinación con tratamientos estándares previos para EII. Los tratamientos estándares a menudo funcionan bien, pero tienen muchos efectos colaterales; como pérdida de hueso, en la cual algunos análogos de vitamina D tales como 2-MD, podrían invertir o bloquear completamente. Los análogos de vitamina D en combinación con corticosteroides, o fármacos de sulfasalazina, podrían reducir la dosis efectiva de estos fármacos, limitando los efectos colaterales y probando ser tratamientos nuevos y efectivos para la EII humana. Para propósitos de tratamiento, los nuevos compuestos de esta invención definidos por la fórmula I, pueden ser formulados para aplicaciones farmacéuticas como una solución en solventes inocuos, o como una emulsión, suspensión o dispersión en solventes o portadores adecuados, o como pildoras, tabletas o cápsulas, junto con portadores sólidos, de conformidad con métodos convencionales conocidos en la técnica. Cualquiera de tales formulaciones puede también contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos, tales como estabilizadores, anti-oxidantes, aglutinantes, agentes colorantes o agentes emulsificantes o modificadores del sabor. Los compuestos pueden ser administrados oralmente, tópicamente, parenteralmente o transdérmicamente. Los compuestos son ventajosamente administrados por inyección o por infusión intravenosa o soluciones estériles adecuadas, o en la forma de dosis sólidas o líquidas vía el canal alimentario, o en la forma de cremas, ungüentos, parches o vehículos similares adecuados para aplicaciones transdérmicas. Las dosis de los compuestos desde 0.01 µg hasta 10 mg por día para una persona de 72.576 kilogramos (160 libras), son apropiados para propósitos de tratamiento, tales dosis sin ajustadas de conformidad con la actividad del compuesto particular a ser usado, la enfermedad a ser tratada, su severidad y la respuesta del sujeto, como es bien entendido en la técnica. Cada compuesto puede ser adecuadamente administrado solo, o junto con una dosis graduada de otro compuesto de vitamina D activo - por ejemplo, la-hidroxivitamina D2 y/o D3, en combinación con la, 25-dihidroxivitamina D3 — en situaciones en donde se encuentran ventajosos grados diferentes de movilización mineral ósea y estimulación de transporte de calcio . Las composiciones para uso en- la prevención y/o tratamiento mencionado anteriormente de la EII, comprenden una cantidad efectiva de uno o más análogos de vitamina D como se define por la fórmula I anterior, como el ingrediente activo y un portador adecuado. Una cantidad efectiva de tales compuestos para uso de conformidad con esta invención, es desde aproximadamente 0.01 µg hasta aproximadamente 100 µg por mg de composición, y puede ser administrada tópicamente, transdérmicamente, oralmente o parenteralmente en dosificaciones desde aproximadamente 0.01 µg/día hasta aproximadamente 10 mg/día para una persona de 72.576 kilogramos (160 libras). Los compuestos pueden ser formulados como cremas, lociones, ungüentos, parches tópicos, pildoras, cápsulas o tabletas, o en forma líquida como soluciones, emulsiones, dispersiones, o suspensiones en solvente o aceites farmacéuticamente inocuos y aceptables, y tales preparaciones pueden contener, además de otros componentes farmacéuticamente inocuos o benéficos, tales como agentes estabilizadores, antioxidantes, emulsificadores, agentes colorantes, aglutinantes o modificadores del sabor. Las formulaciones de la presente invención comprenden un ingrediente activo en asociación con un portador del mismo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos. El portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de las formulaciones y no perjudicial al recipiente del mismo. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden ser en la forma de unidades discretas como cápsulas, saquillos, tabletas o grageas, cada una que contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en la forma de un polvo o un granulo; en la forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o líquido no acuoso; o en la forma de una emulsión aceite en agua o emulsión agua en aceite. Las formulaciones para administración rectal pueden estar en la forma de un supositorio que incorpora el ingrediente y portador activo tal como manteca de cacao, o en la forma de un enema. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral convenientemente comprenden una preparación aceitosa o acuosa estéril del ingrediente activo, el cual es preferiblemente isotónico con la sangre del recipiente. Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas tales como linimentos, lociones, aplicaciones, emulsiones aceite en agua o agua en aceite, tales como cremas, ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones tales como gotas; o como atomizadores. Las formulaciones pueden ser presentadas convenientemente en una forma de unidad de dosificación y pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Por el término "unidad de dosificación" significa una dosis unitaria, es decir, única, la cual es capaz de ser administrada a un paciente como una dosis unitaria físicamente y químicamente estable que comprende ya sea el ingrediente activo como tal, o una mezcla de este con diluyentes o portadores farmacéuticos sólidos o líquidos.
Claims (18)
1. Un método para tratar enfermedad inflamatoria del intestino, caracterizado porque comprende administrar a un paciente con dicha enfermedad, una cantidad efectiva de un compuesto de vitamina D que tiene la fórmula: en donde Yx y Y2, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son cada uno seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y un grupo protector hidroxi, y en donde el grupo R es representado por la estructura: en donde el centro estereoquímico en el carbono 20 puede tener la configuración R o S, y en donde Z se selecciona de Y, -OY, -CH2OY, -C=CY y -CH=CHY, en donde el doble enlace puede tener la geometría cis o trans, y en donde Y se selecciona de hidrógeno, metilo, -COR5 y un radical de la estructura: en donde m y n, independientemente, representan un número entero de 0 a 5, en donde R1 se selecciona de hidrogeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido, fluoro, trifluorometilo y alquilo C?-5, el cual puede ser cadena lineal o ramificada y, opcionalmente, llevar un hidroxi o sustituyente hidroxi protegido, y en donde cada uno de R2, R3 y R4, independientemente, se selecciona de deuterio, deuteroalquilo, hidrógeno, fluoro, trifluorometilo y alquilo C?_5, el cual puede ser de cadena lineal o ramificada, y opcionalmente, llevar un hidroxi o sustituyente hidroxi protegido, y en donde R1 y R2 tomados juntos pueden representar un grupo oxo, o un grupo alquilideno =CR2R3, o el grupo -(CH2)P-, en donde p en un número entero de 2 a 5, y en donde R3 y R4 tomados juntos representan un grupo oxo, o el grupo -(CH2)q-, en donde q es un número entero de 2 a 5, y en donde R5 representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido, o alquilo C?_5 y en donde cualquier grupo CH en las posiciones 20, 22 ó 23 en la cadena lateral puede ser reemplazado por átomos de nitrógeno, o en donde cualquiera de los grupos -CH(CH3)-, -(CH2)m-, -CÍRSn2)- o (CH2)n- en la posición 20, 22 y 23 respectivamente, puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la enfermedad es colitis ulcerativa.
3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la enfermedad es la enfermedad de Crohn.
4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es administrado oralmente.
5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es administrado parenteralmente.
6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es administrado transdérmicamente.
7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es administrado en una dosificación desde 0.01 µg hasta 10 mg por día para una persona de 72.576 kilogramos (160 libras).
8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es 2-metilen-19-nor-la-hidroxi-homopregnacalciferol.
9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es 2-metilen-19-nor-20 (S) -la,25-dihidroxivitamina D3.
10. Un método para prevenir el desarrollo o retardar el comienzo de la enfermedad inflamatoria del intestino en individuos susceptibles, caracterizado porque comprende administrar al individuo, una cantidad efectiva de un compuesto de vitamina D que tiene la fórmula: en donde Yi y Y2, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, son cada uno seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y un grupo protector hidroxi, y en donde el grupo R es representado por la estructura: en donde el centro estereoquímico en el carbono 20 puede tener la configuración R o S, y en donde Z se selecciona de Y, -OY, -CH2OY, -C=CY y -CH=CHY, en donde el doble enlace puede tener la geometría cis o trans, y en donde Y se selecciona de hidrógeno, metilo, -COR5 y un radical de la estructura: en donde m y n, independientemente, representan un número entero de 0 a 5, en donde R1 se selecciona de hidrogeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido, fluoro, trifluorometilo y alquilo ?-5 el cual puede ser cadena lineal o ramificada y, opcionalmente, llevar un hidroxi o sustituyente hidroxi protegido, y en donde cada uno de R2, R3 y R4, independientemente, se selecciona de deuterio, deuteroalquilo, hidrógeno, fluoro, trifluorometilo y alquilo C?_5, el cual puede ser de cadena lineal o ramificada, y opcionalmente, llevar un hidroxi o sustituyente hidroxi protegido, y en donde R1 y R2 tomados juntos pueden representar un grupo oxo, o un grupo alquilideno =CR2R3, o el grupo -(CH2)P-, en donde p en un número entero de 2 a 5, y en donde R3 y R4 tomados juntos representan un grupo oxo, o el grupo -(CH2)q-, en donde q es un número entero de 2 a 5, y en donde R5 representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido, o alquilo C?_5 y en donde cualquier grupo CH en las posiciones 20, 22 ó 23 en la cadena lateral puede ser reemplazado por átomos de nitrógeno, o en donde cualquiera de los grupos -CH(CH3)~, ~(CH2)m-, -C^R2)- o (CH2)n- en la posición 20, 22 y 23 respectivamente, puede ser reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre.
11 , El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto es 2-metilen-19-nor-la-hidroxi-homopregnacalciferol.
12. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto es 2-metilen-19-nor-20 (S) -la, 25-dihidroxivitamina D3.
13. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque dicha cantidad efectiva comprende aproximadamente 0.01 µg/día hasta aproximadamente 10 mg/día de dicho compuesto, para una persona de 72.576 kilogramos (160 libras).
14. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto se administra oralmente.
15. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto se administra parenteralmente.
16. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el compuesto se administra transdérmicamente.
17. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la enfermedad es colitis ulcerativa.
18. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la enfermedad es la enfermedad de Crohn.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| US10680881 | 2003-10-08 |
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