CN102631354B - 含维生素d3和二甲双胍的药物组合物 - Google Patents

含维生素d3和二甲双胍的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了含维生素D和二甲双胍的药物组合物。具体地，本发明提供了一种药物组合物，它含有：活性成分(a)维生素D；活性成分(b)二甲双胍或其药学上可接受的盐；以及(c)药学上可接受的载体。本发明的药物组合物可协同、有效、安全地预防和治疗大肠息肉和大肠癌。

Description

含维生素D3和二甲双胍的药物组合物
技术领域
本发明涉及药物领域，更具体地涉及含维生素D或其衍生物与双胍类药物的药物组合物，以及所述组合物在预防和治疗大肠息肉发生、增生、复发及大肠癌等疾病中的应用。 
背景技术
大肠息肉是指自粘膜表面突向肠腔的隆起性病变，可以带蒂或不带蒂。在大肠息肉中，有些是肿瘤性息肉，有些是非肿瘤性息肉。其中，肿瘤性息肉占70％～80％，与大肠癌关系密切。 
大肠息肉的治疗是发现息肉后即行摘除，目前以内镜下摘除为主。由于大肠息肉患者多无症状或仅有不明显症状，临床上往往重视大肠癌而无法顾及甚至忽略了大肠息肉的早期发现和治疗。然而，大肠息肉具有多发恶变的倾向，是大肠癌发生的重要因素之一。从预防大肠息肉的角度来预防大肠癌值得探讨。西方发达国家普遍对50岁以上无症状正常人进行大肠镜筛查早期发现并摘除大肠息肉被证明为迄今为止唯一能延长生命的筛查手段。 
大肠癌为结肠癌和直肠癌的总称，亦称结肠直肠癌或结直肠癌。大肠癌是指大肠粘膜上皮在环境或遗传等多种致癌因素作用下发生的恶性病变预后不良，死亡率较高。大肠癌是大肠粘膜上皮起源的恶性肿瘤，是最常见的消化道恶性肿瘤之一。近年来的研究认为其发展途径为“正常粘膜-异常腺窝病灶-大肠息肉腺瘤-腺癌”。 
在世界范围内我国属于大肠癌低发区，但近年来大肠癌同肺癌一样已有快速上升趋势。大肠癌和其他恶性肿瘤一样，病因尚未明确，可能与环境因素、遗传因素、大肠腺瘤、慢性大肠炎症等有关。大肠癌的治疗以手术切除癌肿为首选，辅之以放射治疗、化疗药物治疗及中医药治疗等。 
然而，迄今为止对于大肠息肉和大肠癌尚没有令人满意的治疗药物，因此 本领域迫切需要开发新的能够用于治疗和/或预防大肠息肉和大肠癌的药物。 
发明内容
本发明的目的就是提供一种新的可有效治疗和/或预防大肠息肉和大肠癌的药物组合物。 
本发明的另一目的是提供所述的药物组合物在治疗和/或预防大肠息肉和大肠癌等疾病中的应用。 
在本发明的第一方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有： 
活性成分(a)维生素D； 
活性成分(b)二甲双胍或其药学上可接受的盐；以及 
(c)药学上可接受的载体。 
在另一优选例中，所述的二甲双胍的药学上可接受的盐是盐酸二甲双胍。 
在另一优选例中，所述维生素D包括：维生素D2、维生素D3、阿法骨化醇、骨化二醇(25-羟基维生素D)、骨化三醇(1α，25-二羟基维生素D)、双氢速甾醇(DHT)或其组合。 
在另一优选例中，所述的活性成分(a)和活性成分(b)的比例(国际单位U∶毫克mg)为1∶100至50∶1，较佳地为1∶12至15∶2，更佳地为1∶4至5∶2。 
按重量计，活性成分(a)和(b)的重量比通常为0.00125-0.125mg维生素D∶100-5000mg盐酸二甲双胍，较佳地为0.0075-0.075mg维生素D∶400-3600mg盐酸二甲双胍，更佳地为0.0075-0.025mg维生素D∶400-1200mg盐酸二甲双胍。 
在另一优选例中，所述的活性成分(a)和活性成分(b)的总含量为组合物的1～99wt％，更佳地为5～90wt％。 
在另一优选例中，所述的药物组合物还可含有其他药物活性成分，其中包括治疗肿瘤的活性成分如顺铂、紫杉醇、或抗肿瘤的抗体等。 
在另一优选例中，所述组合物的剂型为口服剂型，其中包括片剂、胶囊剂、膜剂、颗粒剂等，还包括缓释型或非缓释型剂型。 
在本发明的第二方面，提供了本发明第一方面中所述的药物组合物的用途，它用于制备治疗和/或预防大肠息肉及大肠癌的药物。 
在另一优选例中，所述的治疗或预防包括减少大肠的异常腺窝病灶数目。 
在本发明的第三方面，提供了一种由活性成分(a)维生素D和活性成分(b)二甲双胍或其药学上可接受的盐所构成的组合或混合物的用途，所述的组合或混合物被用于制备治疗和/或预防大肠息肉及大肠癌的药物。 
在本发明的第四方面，提供了一种药盒，所述药盒含有： 
(i)第一容器，以及装于该第一容器中的活性成分(a)维生素D或含有活性成分(a)的药物； 
(ii)第二容器，以及装于该第二容器中的活性成分(b)二甲双胍或其药学上可接受的盐或含有活性成分(b)的药物；以及 
(iii)说明书，所述说明书中记载了联合给予活性成分(a)和活性成分(b)从而治疗和/或预防大肠息肉及大肠癌的说明。 
在另一优选例中，所述的第一容器和第二容器中的药物是含活性成分(a)的单方制剂以及含活性成分(b)的单方制剂。 
在另一优选例中，所述药物的剂型为口服剂型。 
在本发明的第五方面，提供了一种治疗和/或预防大肠息肉及大肠癌的方法，所述的方法包括步骤：给需要的哺乳动物对象施用活性成分(a)维生素D以及活性成分(b)二甲双胍或其药学上可接受的盐，或者施用含有所述活性成分(a)和活性成分(b)的药物组合物。 
在另一优选例中，所述的施用包括同时施用或先后施用。其中所述的先后施用包括在施用间隔≤24小时，较佳地施用间隔≤12小时，更佳地施用间隔≤6小时的情况下，先后服用活性成分(a)和(b)，或先后服用活性成分(b)和(a)。 
在另一优选例中，所述的哺乳动物包括人。 
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。 
附图说明
图1显示了正常腺窝。 
图2显示了异常腺窝病灶ACF(AC＝1)。 
图3显示了异常腺窝病灶ACF(AC＝2)。 
图4显示了异常腺窝病灶ACF(AC＝3)。 
图5显示了异常腺窝病灶ACF(AC≥4)。 
图6显示了粘膜增生。 
图7显示了大肠粘膜(正常)。 
图8显示了大肠粘膜(发生肿瘤)。 
图9显示了各实验组中ACF总数。图中，组别#1至#11分别是空白对照组、模型对照组、维生素D3低剂量组、维生素D3中剂量组、维生素D3高剂量组、二甲双胍低剂量组、二甲双胍中剂量组、二甲双胍高剂量组、联合用药组A、联合用药组B、联合用药组C(见表3)。 
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究和筛选，意外地发现，由(a)维生素D或其衍生物和(b)二甲双胍或其药学上可接受的盐这两种活性成分居然能够协同地、有效地预防和抑制大肠息肉的发生、增生、复发及大肠癌。在此基础上完成了本发明。 
维生素D及其衍生物 
在本发明的组合物中，核心的活性成分之一是维生素D及其衍生物。 
维生素D及其衍生物(Vitamin D and Analogs)一直以来属于维生素类药，主要用于维生素D缺乏的预防与治疗，也用于低钙血症、低磷血症、佝偻病、骨软化症及婴儿手足搐搦症等的预防与治疗。大剂量也用于皮肤结核、皮肤及粘膜各型红斑狼疮等。维生素D是具有胆骨化醇(cholecalciferol)生物活性的类固醇衍生物，主要包括维生素D2和维生素D3。维生素D均为不同的维生素D原经紫外照射后产生的衍生物。 
如本文所用，术语“维生素D”，不仅包括维生素D，也包括维生素D的前体药物或衍生物，如：阿法骨化醇(Alfacalcidol)、骨化二醇(25-羟基维生素D)、骨化三醇(1α，25-二羟基维生素D)、双氢速甾醇(DHT)等具有相同临床和医学作用的同族物质。这些衍生物可体内可转换维生素D或其类似物，并具有 与维生素D2或D3相同或类似的生物活性。 
在本发明的复方药物组合物(或单方药物组合物)中，维生素D的含量通常为0.0075-0.075mg(或300-3000国际单位)每片(每剂)，较佳地为0.0075-0.025mg(或300-1000国际单位单位)每片(每剂)。 
二甲双胍或其药学上可接受的盐 
在本发明的组合物中，另一种核心的活性成分是二甲双胍或其药学上可接受的盐。
一种常用的二甲双胍的药学上可接受的盐是盐酸二甲双胍。盐酸二甲双胍(Metformin Hydrochloride)属双胍类口服降糖药，在2型糖尿病的临床治疗中已应用多年。 
在本发明的复方药物组合物(或单方药物组合物)中，二甲双胍或其药学上可接受的盐的含量通常为0.3-3.0g每片(每剂)，较佳地为1-1.5g每片(每剂)。 
在本发明中，活性成分(a)和活性成分(b)的比例(U∶mg)通常为1∶100至50∶1，较佳地为1∶12至15∶2，更佳地为1∶4至5∶2。 
另外，按重量计，所述维生素D和二甲双胍或其药学上可接受的盐的含量比(重量)通常为1∶4.8×105至3∶1.6×104，更佳地为1∶1.6×105至1∶1.6×104。较佳地，活性成分(a)和(b)的重量比通常为0.00125-0.125mg维生素D∶100-5000mg盐酸二甲双胍，较佳地为0.0075-0.075mg维生素D∶400-3600mg盐酸二甲双胍，更佳地为0.0075-0.025mg维生素D∶400-1200mg盐酸二甲双胍。 
复方药物组合物和药盒 
本发明提供了含有活性成分(a)维生素D；活性成分(b)二甲双胍或其药学上可接受的盐；以及(c)药学上可接受的载体的复方药物组合物。 
本发明的复方药物组合物的剂型和制备方法没有特别限制，可用本领域常规通用的制法制成片剂、胶囊、颗粒剂、缓释剂、注射剂等各种剂型。一种优选的剂型是口服制剂。 
本发明还提供了一种可用于预防或治疗大肠息肉和大肠癌的药盒，该药盒含有(i)第一容器，以及装于该第一容器中的活性成分(a)维生素D或含有活性 成分(a)的药物； 
(ii)第二容器，以及装于该第二容器中的活性成分(b)二甲双胍或其药学上可接受的盐或含有活性成分(b)的药物；以及 
(iii)说明书，所述说明书中记载了联合给予活性成分(a)和活性成分(b)从而治疗和/或预防大肠息肉及大肠癌的说明。 
在另一优选例中，所述的药物是含活性成分(a)的单方制剂以及含活性成分(b)的单方制剂。 
在另一优选例中，所述药物的剂型为口服剂型如片剂。 
本发明的制剂和药盒适用于预防和治疗大肠息肉的发生、增生和复方，尤其是减少大肠的异常腺窝病灶数目。 
本发明的制剂和药盒还适用于预防和治疗大肠癌。 
本发明制剂可以每天服用一次或两次，或者以缓释方式隔日服用一次。优选的方式是每天服药一次，因为这样便于病人坚持，从而显著提高病人服药的顺应性。 
服用时，极大多数病例一般每天应用的总剂量应低于(或少数病例等于或略大于)各个单药的每天常用剂量，即极大多数病例维生素D每天剂量宜少于0.025mg(或1000单位)、二甲双胍或其药学上可接受的盐每天宜少于1200mg(对于60kg的人而言)。当然，所用的活性成分的有效剂量可随给药的模式和待治疗的疾病的严重程度等而有所变化。 
治疗和预防方法 
本发明还提供了用本发明的两种活性成分或相应的药物对大肠息肉和/或大肠癌进行治疗和预防的方法，它包括给哺乳动物施用有效量的活性成分(a)维生素D以及活性成分(b)二甲双胍或其药学上可接受的盐，或者施用含有所述活性成分(a)和活性成分(b)的药物组合物。 
当本发明两种活性成分被用于上述用途时，可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，如溶剂、稀释剂等，而且可以用如下形式口服给药：片剂、丸剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液(含有如约0.05-5％悬浮剂)、糖浆(含有如约10-50％糖)、和酏剂(含有约20-50％乙醇)，或者以无菌可注射溶液 或悬浮液形式(在等渗介质中含有约0.05-5％悬浮剂)进行非肠胃给药。例如，这些药物制剂可含有与载体混合的约0.01-99％，更佳地约为0.1％-90％(重量)的活性成分。 
本发明的两种活性成分或药物组合物可以通过常规途径进行给药，其中包括(但并不限于)：肌内、腹膜内、静脉内、皮下、皮内、口服、或局部给药。优选的给药途径包括口服给药。 
从易于给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。 
此外，本发明的两种活性成分或药物还可与其他治疗癌症的药物(如顺铂、紫杉醇、抗肿瘤的抗体等)联用。 
本发明的主要优点在于： 
(a)揭示了维生素D与二甲双胍组合在预防大肠息肉的发生、增生、复发及大肠癌方面的作用，并且提供了将两者联合用于制备相关药物中的用途。 
(b)维生素D与二甲双胍都是常见药物，安全性高。 
(c)维生素与二甲双胍同时给药对大肠癌癌前病变(ACF)及肿瘤均有协同的抑制作用，并且具医学上的统计意义，可进一步降低药物的用量。 
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。 
实施例1 
维生素D3与二甲双胍对大肠癌的化学预防作用 
1.实验目的 
以二甲基肼诱发Wistar大鼠大肠癌为模型，研究维生素D3及盐酸二甲双胍联合用药对大肠癌的化学预防作用和对大肠肿瘤的影响。 
2.动物与材料 
2.1实验动物Wistar大鼠110只，雄性，SPF级，体重80～120g。购自南方医科大学实验动物中心，合格证号：SCXK粤2006-0015。 
2.2药品与试剂二甲基肼(1，2-Dimethylhydrazine dihydrochloride，DMH)，东京仁成工业株式会社，批号：EZC6C；维生素D3注射液(Vitamin D)，上海通用药业股份有限公司，批号：090812；盐酸二甲双胍(MetforminHydrochloride，MF)，郑州荔诺生物科技有限公司；大豆油，益海嘉里食品营销有限公司，批号：20091027；亚甲蓝，天津市大茂化学试剂厂。 
3.方法 
3.1分组及处理实验动物按体重随机分为11组，每组10只。设空白对照组、模型对照组、维生素D3低、中、高剂量组、二甲双胍低、中、高剂量组及维生素D3与二甲双胍不同剂量联合用药组三个。除空白对照组外，其余各组每周用二甲基肼皮下注射1次，连续注射18周，诱发为大肠癌模型。二甲基肼用氯化钠注射液溶解，加5％NaOH溶液调pH至6.5～7.0，制成每1ml含20mg的溶液，0.22μm滤过，相配现用。 
维生素D3加大豆油制成每1ml含10～100U的溶液，灌胃给药，一日1次。二甲双胍加水制成每1ml含10～100mg的溶液，灌胃给药，一日1次。上述药物从第0天开始给药。各实验组给药剂量见表1。 
各组动物于给药后第18周末全部处死。实验期间每周记录体重1次，根据体重计算给药量。实验期间死亡动物解剖观察。 
表1.实验动物分组及给药剂量 
3.2结果观察 
3.2.1每天观察记录动物精神活动、进食、粪便、毛发等一般情况。 
3.2.2动物处死后立即分离大肠，用生理盐水冲洗肠内容物，肉眼观察大肠肿瘤，计算肿瘤数目。将整根大肠铺平夹于两层滤纸之间，放入10％中性甲醛固定24～48h。将固定后的大肠组织放入0.2％亚甲蓝溶液中染色10s。立即在光学显微镜下观察大整根大肠的异常腺窝病灶(ACF)，按病灶内异常腺窝为1个、2个、3个及大于等于4个分别计数。 
3.2.3数据处理采用Excel 2003软件进行统计学分析，所得数据用均值±标准差(mean±SD)表示。P＜0.05标示两组之间的差异具有统计学意义。 
4.结果 
4.1一般情况 
实验期间各组大鼠均无一例动物死亡。精神活动、进食、粪便、毛发等其它情况无显著差异。第18周空白对照组体重增加高于注射二甲基肼的各组， 二甲双胍给药的各组体重增加较少。各组大鼠体重情况见表2。 
各组大鼠腹膜、肝脏、脾脏等脏器大体观察均未见明显异常病灶。 
表2.各组动物18周后体重变化(g) 
4.2异常腺窝病灶(ACF)观察结果 
实验第18周末，空白对照组未发现ACF，其它组都有ACF出现。与模型对照组相比，各用药组中含不同腺窝数的各型ACF数均减少，ACF总数显著减少。维生素D3组随剂量增大，对ACF的抑制效果增大。二甲双胍组亦见同样的趋势。 
令人意外的是，维生素D3与二甲双胍联合用药的各组表现出协同作用，中剂量与低剂量合用的两组对ACF的抑制效果均较维生素D3或二甲双胍中剂量组好，且与高剂量组接近。维生素D3与二甲双胍中剂量合用在本实验各组中效果最好，且明显高于维生素D3或二甲双胍高剂量单用(P＜0.01)。 
实验结果见图1-8，以及表3和图9。 
表3.各组动物ACF数量变化 
注：与模型对照组比较：#P＜0.05，##P＜0.01 
“AC”表示异常隐窝。 
4.3肿瘤发生和抑制率 
实验第18周末，空白对照组无一只大鼠发现肿瘤，模型对照组大鼠全部发生肿瘤，平均肿瘤数2.8个/只。 
与模型对照组相比，各用药组的肿瘤数均有减少。维生素D3组随剂量增大，对肿瘤的抑制率增大，与模型对照组相比中剂量与高剂量组的肿瘤数显著减少(P＜0.01)。二甲双胍组肿瘤数亦随剂量增加而减少。 
维生素D3与二甲双胍联合用药的各组，中剂量与低剂量合用的两组的肿瘤数与高剂量单用组接近；中剂量合用组对肿瘤的抑制率最高，比维生素D3或二甲双胍高剂量单用组的肿瘤数更低(P＜0.01)。这提示维生素D3与二甲双胍联合用药存在协同效果。 
表4.大肠肿瘤发生情况 
注：与模型对照组比较：#P＜0.05，##P＜0.01 
5.讨论 
大肠癌是常见的恶性肿瘤之一，近年来在我国的发病率呈快速上升趋势，预后不良，使化学预防作为对大肠癌的一个防癌途径受到重视。二甲基肼(DMH)为动物特异性肠道肿瘤诱发剂，尤其是结肠肿瘤。以二甲基肼诱发的大肠癌模型，目前已被广泛应用于防治大肠癌药物的筛选。自从Bird提出异常隐窝病灶(ACF)概念以来，ACF被国内外学者公认为结肠癌的癌前病变，其数目与肿瘤的发生率呈显著正相关。 
维生素D与二甲双胍都是常见药物，临床使用多年。分别应用于维生素补充及2型糖尿病的治疗，均是安全性很高的药物。 
本发明考察了高、中、低剂量的维生素D及二甲双胍对大肠癌的预防作用。特别地，研究了维生素D与二甲双胍口服合用，观察两药联合用药是否起协同作用。结果显示，经DMH处理的大鼠均有不同程度的ACF形成，还能观察到肿瘤出现。维生素D与二甲双胍单用均能使ACF及肿瘤数减少，随剂量增加效果明显。维生素D中剂量与二甲双胍低剂量合用、维生素D低剂量与二甲双胍中 剂量合用均比两种药物中剂量单独使用的效果好，与高剂量接近。两药中剂量合用效果优于高剂量单用。 
维生素D与二甲双胍联合用药，显示出明显的协同作用，可作为大肠癌化学预防和治疗的候选药物。 
实施例2-6 
含维生素D与二甲双胍的复方药物组合物 
使用制药工业中的常规方法按下表1的配方制备成复方胶囊或糖衣片剂。 
因维生素D含量较小，制备时先与适量活性纤维素等辅料混合，稀释成一定重量后再与盐酸二甲双胍混合制成片剂或胶囊。 
上述各复方胶囊或糖衣片剂可按每天服用一次或两次，每次1-2片(或胶囊)方式服用一次。 
实施例7 
含维生素D与二甲双胍的药盒 
制备一药盒，所述药盒含有 
(i)第一容器，以及装于该第一容器中的维生素D片剂(0.025mg/片)，10片； 
(ii)第二容器，以及装于该第二容器中盐酸二甲双胍的片剂(1200mg/片)，10片；以及 
(iii)说明书，所述说明书中记载了联合给予维生素D和盐酸二甲双胍从而治疗和/或预防大肠息肉及大肠癌。 
实施例8 
维生素D类似物和二甲双胍的协同作用 
重复实施例1，不同点在于：用骨化二醇(25-羟基维生素D)替换维生素D3，另外，每组动物数量为8只。实验中仅观察异常腺窝病灶(ACF)的数量。 
结果表明，25-羟基维生素D与二甲双胍联合用药的各组(100U/kg25-羟基维生素D+40mg/kg盐酸二甲双胍；30U/kg25-羟基维生素D+120mg/kg盐酸二甲双胍；以及100U/kg25-羟基维生素D+120mg/kg盐酸二甲双胍三组)也表现出协同作用。其中，中剂量与低剂量合用的两组对ACF的抑制效果均较25-羟基维生素D中剂量组(100U/kg25-羟基维生素D)或二甲双胍中剂量组(+40mg/kg盐酸二甲双胍)好，且与单用25-羟基维生素D的高剂量组接近。 
实施例9 
维生素D3与二甲双胍对大肠癌的抑制和治疗 
重复实施例1，不同点在于：实验动物随机分为11组，每组8只。除空白对照组外，其余各组每周用二甲基肼皮下注射1次，连续注射18周，诱发为大肠癌模型。维生素D3加大豆油制成每1ml含10～100U的溶液，灌胃给药，一日1次。二甲双胍加水制成每1ml含10～100mg的溶液，灌胃给药，一日1次。上述药物从第15天(2周后)开始给药。在实验中仅观察肿瘤发生和抑制率。 
实验第18周末，空白对照组无一只大鼠发现肿瘤，模型对照组大鼠全部发生肿瘤，平均肿瘤数3.1个/只。 
与模型对照组相比，各用药组的肿瘤数均有减少。维生素D3组随剂量增大，对肿瘤的抑制率增大，与模型对照组相比中剂量与高剂量组的肿瘤数显著减少(P＜0.01)。二甲双胍组肿瘤数亦随剂量增加而减少。 
维生素D3与二甲双胍联合用药的各组，中剂量与低剂量合用的两组的肿瘤数与高剂量单用组接近；中剂量合用组对肿瘤的抑制率最高，比维生素D3或二 甲双胍高剂量单用组的肿瘤数更低(P＜0.01)。这提示维生素D3与二甲双胍联合用药对于大肠癌的抑制和治疗具有协同效果。 
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。 

Claims (9)

1.一种用于治疗和/或预防大肠息肉及大肠癌的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由以下成分构成：
活性成分(a)维生素D；所述维生素D为维生素D3；
活性成分(b)二甲双胍或其药学上可接受的盐；以及
(c)药学上可接受的载体；
其中，以U:mg计，所述的活性成分(a)和活性成分(b)的比例为1:12至15:2。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的二甲双胍的药学上可接受的盐是盐酸二甲双胍。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以U:mg计，所述的活性成分(a)和活性成分(b)的比例为1:4至5:2。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以U:mg计，所述的活性成分(a)和活性成分(b)的比例为1:4、5:6或5:2。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于,所述的活性成分(a)和活性成分(b)的总含量为组合物的1～99wt％。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于,所述的活性成分(a)和活性成分(b)的总含量为组合物的5～90wt％。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于,所述组合物的剂型为口服剂型。
8.如权利要求1所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备治疗和/或预防大肠息肉及大肠癌的药物。
9.一种药盒，其特征在于，所述药盒由以下部分构成：
(i)第一容器，以及装于该第一容器中的活性成分(a)维生素D或含有活性成分(a)的药物；所述维生素D为维生素D3；
(ii)第二容器，以及装于该第二容器中的活性成分(b)二甲双胍或其药学上可接受的盐或含有活性成分(b)的药物；以及
(iii)说明书，所述说明书中记载了联合给予活性成分(a)和活性成分(b)从而治疗和/或预防大肠息肉及大肠癌的说明；且所述的活性成分(a)和活性成分(b)的比例(U:mg)为1:12至15:2。
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