KR100983953B1 - 신생 골의 형성을 유도하기 위한 탄소-2-개질된 19-노르-비타민 ｄ 유사체의 용도 - Google Patents

신생 골의 형성을 유도하기 위한 탄소-2-개질된 19-노르-비타민 ｄ 유사체의 용도 Download PDF

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Abstract

1α,25-디히드록시비타민 D3의 2-탄소 개질된 유도체가 조골세포를 자극하여 신생 골을 형성한다는 것이 밝혀졌다. 신생 골 형성을 자극하는 2-탄소 개질된 비타민 유사체의 능력은 이들 화합물이 신생 골 합성이 필요한 경우에 사용될 수 있다는 것을 제안한다. 따라서, 이들 화합물은 전신 또는 국소적으로 사용되어 골 이식 증식을 자극하고, 골절 치유 속도를 증가시켜 골절 치유에 필요한 시간을 단축시키는 데 사용될 수 있으며, 대체 수술이 요구되는 경우 골 증식의 자극, 및 골격이나 치아를 적절한 위치에 유지하는 데 필요한 이식물 또는 기타 장치에서의 골 증식에도 사용될 수 있다.
신생 골 형성, 탄소-2-개질된 비타민 Ｄ 유사체

Description

신생 골의 형성을 유도하기 위한 탄소-2-개질된 19-노르-비타민 Ｄ 유사체의 용도 {Use of Carbon-2-Modified-19-Nor-Vitamin D Analogs to Induce the Formation of New Bone}
본 발명은 비타민 D 화합물에 관한 것이며, 보다 구체적으로는 신생 골의 증식을 자극하는 데 유용한, 2번 탄소 위치가 치환된 19-노르 비타민 D 화합물에 관한 것이다.
정상적인 골 형성을 초래하는 비타민 D의 능력은 잘 알려져 있으며, 75년이 넘게 충분히 알려져 왔다. 이에 따라, 비타민 D는 구루병 및 골연화증을 치유할 것이다. 상기 2가지 질환의 경우, 골의 조골세포 (osteoblast)는 비타민 D가 부재하더라도 골격의 유기 매트릭스를 합성할 수 있으나, 새로이 생성된 매트릭스에서의 미네랄 축적에 비타민 D가 필요하다고 예상되고 있다. 이와 같은 능력을 발휘함에 있어, 일반적으로 비타민 D는 혈장내 칼슘 및 인 농도를 골화 (mineralization)의 진행에 필요한 수준으로 상승시킴으로써 구루병 및 골연화증을 치유하는 것으로 생각된다 (DeLuca1, 1981). 이와 같이, 초기 연구 (Shipley, Kramer, and Howland2,3, 1925; 1926)에서는 정상 래트로부터 채취한 혈청이 배양물 에서의 구루병성 손상을 치유할 수 있는 반면, 구루병에 걸린 래트로부터 채취한 혈청은 동일한 치유 과정을 초래할 수 없음이 제안된 바 있다. 이후의 연구에서는, 비타민 D의 소장에서의 칼슘 및 인 흡수 상승 능력에 의해 비타민 D가 혈장내 칼슘 및 인 농도를 골격의 골화에 필요한 과포화 수준으로 증가시킬 수 있기 때문에 위와 같은 현상이 나타나는 것으로 밝혀졌다. 또한, 비타민 D는 골로부터의 칼슘 이동을 유발하여 혈장내 칼슘 농도를 상승시키거나 (DeLuca1, 1981), 또는 형성된 소변으로부터 칼슘을 재흡수하도록 신장을 자극 (Yamamoto et al.4, 1984)함으로써 골화 과정에 필요한 혈장내 칼슘 및 인 생성물을 증가시킬 수 있을 것으로 예상된다. 위와 같은 현상에 대한 마지막 증거는, 비타민 D가 결핍된 래트의 혈류에 칼슘 및 인을 주입한 결과 골의 유기 매트릭스가 정상적으로 골화되고 비타민 D가 상기 작용 이외의 작용은 거의 하지 않는다는 사실로부터 제공되었다 (Underwood and DeLuca5, 1984).
쉬플리, 크라머 및 하우랜드 (Shipley, Kramer, and Howland2,3, 1925; 1925)의 연구와 언더우드 및 드루카 (Underwood and DeLuca5, 1984)의 연구가 수행된 사이의 시간에, 비타민 D가 그의 기능을 수행하는 방식과 관련한 방대한 정보가 얻어졌다. 현재는, 비타민 D가 자신의 기능을 수행하기 전에 우선 간에서 25-히드록실화되고, 그 후에 신장에서 1α-히드록실화되어야 한다는 사실이 매우 명백해졌다 (DeLuca6, 1974). 상기 2가지 반응에 의해 최종 활성 형태의 비타민 D, 즉 1,25-(OH)2D3이 생성된다 (DeLuca ＆ Schnoes7, 1983). 그 후, 상기 화합물은 장이 칼슘을 흡수하도록 자극하고, 신장이 칼슘을 재흡수하도록 자극하고, 장이 인산염을 흡수하도록 자극하며, 또한 부갑상선 호르몬의 양이 많다는 신호전달을 받았을 때 칼슘을 이동시키도록 골을 자극한다. 이러한 작용은 혈장내 칼슘 및 인 농도를 상승시킴으로써, 구루병 및 골연화증과 같은 골 손상을 치유하고 신경학상의 장애인 저칼슘혈증성 경련 (hypocalcemic tetany)을 예방한다.
따라서, 1,25-(OH)2D3은 다양한 골 질환에 유용하며, 특히 신성 골이영양증, 골다공증, 골연화증, 및 다양한 유형의 구루병 치료에 유용하다 (Feldman D, Glorieux FH, Pike JW, eds.8, 1997). 또한, 1,25-(OH)2D3은 부갑상선 기능저하 환자의 저칼슘혈증을 치료하는 데 사용되어 왔다 (Kooh et al.9, 1975). 신성 골이영양증의 속발성 부갑상선 기능항진증을 치료하기 위해, 상기 호르몬이 부갑상선에 위치한 비타민 D 수용체 (VDR)에 결합하여, 부갑상선 세포의 생장과 증식 및 프리프로-부갑상선 유전자 (preproparathyroid gene)의 발현을 모두 억제한다는 것이 잘 알려져 있다 (Demay et al.10, 1992; Darwish ＆ DeLuca11, 1999). 그러나, 1,25-(OH)2D3의 신생 골 증식 촉진 용도는 전혀 예상된 바 없으며, 사실상 폐경후 여성을 1,25-(OH)2D3으로 치료하면, 골의 파쇄 속도는 감소시키지만 골 질량을 감지할 수 있을 정도로 증가시키지는 않을 것이다 (Aloia12, 1990; Tilyard et al.13, 1992). 따라서, 골에서 1,25-(OH)2D3의 동화 작용은 알려져 있지 않으며, 사실상 그 증거는 이와 정반대이다.
골 교체작용 (bone turnover)은 그 본질이 항상성 유지에 있으며, 정상적인 노화 또는 외상으로 인해 발생하는 골 결함을 소생시키는 데 필수적인 중요한 정상 과정이다. 이 과정은 성인의 골격 일체성을 유지하는 데 필수적이며, 골 재흡수성 파골세포 (osteoclast)와 골 형성 조골세포라는 2가지 중요한 세포 유형의 활성을 통해 수행된다. 비타민 D와 같은 스테로이드 호르몬은 조골세포의 생성 및 기능을 조절하는 데 있어 중요한 조절 작용을 한다.
현재, 골 손실성 질환의 치료는 골 재흡수 억제 물질을 이용하고 있다. 예를 들어, 여성 호르몬의 결여로 인해 발생하는 폐경후 골다공증을 치료하기 위해, 에스트로겐의 골 재흡수 차단능을 이용한다. 포사막스 (등록상표, Fosamax)를 비롯한 비스-포스포네이트계 화합물은 골의 재흡수를 차단하는 작용을 하여 골 질량을 증가시킨다. 따라서, 신생 골 증식이 필요한 상황하에서는 재흡수 억제제의 사용을 고려할 수 없음이 매우 명백하다.
1,25-(OH)2D3의 유사체를 조사하는 과정에서, 비타민 D 호르몬의 2-탄소 위치를 개질시키면 그의 생물학적 활성에 매우 현저한 효과가 나타날 수 있음이 발견 되었다 (Sicinski et al.14, 1998). 예를 들어, 미국 특허 제4,666,634호에는 1α,25-디히드록시비타민 D3의 2β-히드록시 및 알콕시 (예를 들어, ED-71) 유사체가 기재되어 있으며, 이 유사체가 골다공증에 대한 잠재적 약물로서 그리고 항종양제로서 조사되어 있다 (문헌 [Okano et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 163, 1444 (1989)] 참조). 1α,25-디히드록시비타민 D3의 다른 2-치환된 (히드록시알킬기로 치환, 예컨대 ED-71; 및 플루오로알킬기로 치환) A-고리 유사체도 제조 및 시험된 바 있다 (Miyamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 41, 1111 (1993); Nishii et al., Osteoporosis Int. Suppl. 1, 190 (1993); Posner et al., J. Org. Chem. 59, 7855 (1994), 및 J. Org. Chem. 60, 4617 (1995)). 이는, 난소가 적출된 래트에서 골 강도를 증가시키고 골 질량을 증가시키는 것으로 밝혀진 19-노르 유사체의 경우 (드루카의 미국 특허 제6,306,844호 참조)에 특히 그러하며, 2α-메틸-19-노르-20S-1,25-(OH)2D3 및 2-메틸렌-19-노르-20S-1,25-(OH)2D3의 경우에 특히 그러하다. 이들 화합물이 어떻게 골 질량을 증가시키거나 골 강도를 향상시키는지는 분명하지 않다. 실제로, 이들 화합물은 부갑상선을 억제하여 부갑상선 호르몬의 양을 감소시킬 수 있기 때문에 상기 화합물이 재흡수 억제 물질로서 작용할 수 있으며, 그 결과 골 재흡수를 감소시킬 수 있다. 1α,25-디히드록시-19-노르비타민 D3의 다른 2-치환된 유사체 (즉, 2-위치에서 히드록시기 또는 알콕시기로 치환된 화합물; 드루카 등의 미국 특허 제5,536,713호 참조)도 합성된 바 있으며, 이는 흥미롭고도 선택적인 활성 프로파일을 나타낸다. 또한, 상기 문헌의 교시 사항에서는 비타민 D 화합물이 필요하지도 않고 신생 골의 합성을 증가시키지도 않는다고 주장하고 있다.
<발명의 요약>
2-탄소-개질된 비타민 D 화합물이 조골세포 및 그의 전구체의 1차 배양물에 첨가되면 신생 골의 형성을 현저하게 자극할 수 있다는 것이 본 발명에 와서 밝혀졌다. 천연 호르몬인 1,25-(OH)2D3은 이러한 효과를 나타내지 못하기 때문에, 상기 화합물의 위와 같은 활성은 선택적이다. 이러한 결과는 상기 특징이 1,25-(OH)2D3의 2-탄소-개질된 유사체의 독특한 특성이며, 보다 구체적으로는 상기 화합물이 신생 골의 증식 및 조골세포-매개된 골의 증식을 자극하기 위해 사용될 수 있다는 것을 입증하는 것이다. 그 결과, 상기 화합물은 골신장술 (distraction osteogenesis) 후 초래되는 골 형성의 가속화 및 골 재질의 개선 뿐만 아니라, 골절의 복구, 이식후 골통합 및 이식물의 고형화와 같은 골격 복구의 속도를 현저하게 증가시키기 위해 사용될 것이다. 상기 화합물은 또한 다양한 정형외과 고형물 및 치아 이식물을 사용하여 외과 수술의 결과를 개선시키는 데도 사용될 것이다. 따라서, 본 발명은 신생 골의 형성과 관련한 비타민 D 화합물의 2-탄소 개질된 유사체의 다양한 제약 용도에 관한 것이다.
상기 비타민 D 화합물의 2-탄소 개질된 유사체의 구조는 하기 화학식 I과 같다:
Figure 112004044070317-pct00001
상기 식에서, Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소 및 히드록시-보호기로 이루어진 군으로부터 선택되고; R11 및 R12는 각각 수소이거나, 또는 R 11과 R12이 함께 메틸렌이고; R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬, 플루오로알킬, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단 R6과 R7이 모두 수소일 수는 없고, 또는 R6과 R7이 함께 -(CH2)X- 기 (X는 2 내지 5의 정수임) 또는 =CR8R9 기 (이 때, R8 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬, 플루오로알킬, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R8과 R9가 함께 -(CH2)X- 기 (X는 2 내지 5의 정수임)를 나타냄)를 나타내며; R기는 비타민 D형 화합물로 공지된 임의의 전형적인 측쇄를 나타낸다.
보다 구체적으로는, R은 1 내지 35개의 탄소를 갖는 포화되거나 불포화된 탄화수소 기를 나타낼 수 있으며, 이는 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 형태일 수 있고, 히드록시- 또는 보호된-히드록시기, 플루오로, 카르보닐, 에스테르, 에폭시, 아미노 또는 다른 헤테로원자기와 같은 치환기를 하나 이상 추가로 함유할 수 있다. 상기 유형의 측쇄 중 바람직한 측쇄의 구조는 하기와 같다:
Figure 112004044070317-pct00002
상기 식에서, 입체화학 중심 (스테로이드 넘버링에서 C-20 위치에 해당함)의 형태는 R 또는 S 배열일 수 있고 (즉, 20번 탄소 주위에서 천연 배위 또는 20-에피 배위), Z는 Y, -OY, -CH2OY, -C≡CY 및 -CH=CHY로부터 선택되고, 이 때, 이중 결합은 시스 또는 트랜스 기하구조를 가질 수 있고, Y는 수소, 메틸, -COR5 및 하기 구조의 라디칼로부터 선택된다:
Figure 112004044070317-pct00003
상기 식에서, m 및 n은 독립적으로 0 내지 5의 정수를 나타내고; R1은 수소, 중수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 플루오로, 트리플루오로메틸 및 직쇄 또는 분지쇄 형태일 수 있으며, 임의로는 히드록시 또는 보호된-히드록시 치환기를 함유할 수 있는 C1-5-알킬로부터 선택되고; R2, R3 및 R4는 각각 중수소, 중수소알킬, 수소, 플루오로, 트리플루오로메틸 및 직쇄 또는 분지쇄 형태일 수 있으며, 임의로는 히드록시 또는 보호된-히드록시 치환기를 함유할 수 있는 C1-5-알킬로부터 독립적으로 선택되고; R1과 R2는 함께 옥소기 또는 알킬리덴 기, =CR2R3, 또는 -(CH2)p-기 (p는 2 내지 5의 정수임)를 나타내고; R3과 R4는 함께 옥소기, 또는 -(CH2)q-기 (q는 2 내지 5의 정수임)를 나타내고; R5는 수소, 히드록시, 보호된 히드록시, 또는 C1-5 알킬을 나타내며, 여기서 측쇄의 20번, 22번 또는 23번 위치에 존재하는 임의의 CH-기는 질소 원자에 의해 치환될 수 있거나, 또는 각각 20번, 22번 및 23번 위치에 존재하는 임의의 -CH(CH3)-, -(CH2)m-, -CR1R2- 또는 -(CH2)n- 기는 산소 또는 황 원자로 치환될 수 있다.
C-20 위치에서 메틸 치환기로 연결되는 물결모양 선은 20번 탄소가 R 또는 S 배열일 수 있다는 것을 나타낸다.
천연 20R-배열을 갖는 측쇄의 특히 중요한 예로는 하기 화학식 (a), b), (c), (d) 및 (e)의 구조를 갖는 측쇄가 있다 (즉, 25-히드록시비타민 D3 (a); 비타민 D3 (b); 25-히드록시비타민 D2 (c); 비타민 D2 (d); 및 25-히드록시비타민 D2의 C-24 에피머 (e)에서 발생하는 경우의 측쇄):
Figure 112010034961727-pct00039
Figure 112004044070317-pct00005
바람직한 화합물로는 19-노르-1α,25-디히드록시비타민 D3의 2-탄소 개질된 유사체, 구체적으로는 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-디히드록시비타민 D3 및 2α-메틸-19-노르-20(S)-1α,25-디히드록시비타민 D3이 있다. 상기 화합물의 서방형 (즉, 1번, 3번 및(또는) 25번 위치에 아실기를 갖는 화합물, 특히 25-아세테이트 형태의 화합물) 또한 바람직할 수 있다.
상기 화합물은 바람직하고 매우 유리한 생물학적 활성 패턴을 나타낸다. 상기 화합물은 이들의 신생 골 증식을 자극하는 능력을 특징으로 하며, 따라서 이 화합물을 조골세포-매개된 골 증식을 자극하기 위해 사용할 수 있다. 상기 화합물이 신생 골의 증식을 자극하는 활성을 갖기 때문에, 골절 치료, 골 이식 치료, 골 내부 이식물의 고형화, 치아 이식물의 골통합을 위해 사용되는 바람직한 치료제로서, 그리고 치주골의 증식을 자극하기 위해 상기 화합물을 생체 내 투여할 수 있다. 상기 화합물을 국소, 경피, 경구 또는 비경구 투여에 의해 처치할 수 있다. 상기 화합물은 조성물의 약 0.01 ㎍/g 내지 약 50 ㎍/g의 양으로 조성물 내에 존재할 수 있으며, 약 0.01 ㎍/일 내지 약 50 ㎍/일의 투여량으로 투여될 수 있다.
도 1a, 1b 및 1c는 대조물(도 1a), 10-8 몰 농도의 1α,25-디히드록시비타민 D3(도 1b) 및 10-8 몰 농도의 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-히드록시비타민 D3(도 1c)의 조골세포에 대한 효과를 보여주는 인규베이션 14일 후의 조골세포 배양액의 사진이다.
도 2a, 2b, 2c, 2d 및 2e는 대조물(2a), 10-8 몰 농도의 1α,25-디히드록시비타민 D3(도 2b), 10-10 몰 농도의 1α,25-디히드록시비타민 D3(도 2c), 10-10 몰 농도의 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-디히드록시비타민 D3(도 2d) 및 10-12 몰 농도의 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-디히드록시비타민 D3(도 2e)로 처리된 결과로서 어두운 색 결절 형태의 석회화된 골을 보여주는 본 코싸(Von Kossa) 염색된 조골세포 배양액의 사진이다.
명세서 및 청구범위에 사용된 용어 "히드록시 보호기"는 히드록시 관능기의 일시적 보호에 통상 사용되는 임의의 기, 예를 들어 알콕시카르보닐, 아실, 알킬실릴 또는 알킬아릴실릴기(이하, 간단히 "실릴"기로서 언급됨) 및 알콕시알킬기를 의미한다. 알콕시카르보닐 보호기는 알킬-O-CO-기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 또는 알릴옥시카르보닐이다. 용어 "아실"은 모든 이성질체 형태의 탄소수 1 내지 6의 알카노일기 또는 탄소수 1 내지 6의 카르복시알카노일기, 예를 들어 옥살릴, 말로닐, 숙시닐, 글루타릴기, 또는 방향족 아실기, 예를 들어 벤조일, 또는 할로, 니트로 또는 알킬 치환된 벤조일기를 나타낸다. 명세서 또는 청구범위에 사용된 용어 "알킬"은 모든 이성질체 형태의 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 알콕시알킬 보호기는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에톡시메틸 또는 테트라히드로푸라닐 및 테트라히드로피라닐과 같은 기이다. 바람직한 실릴-보호기는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 디부틸메틸실릴, 디페닐메틸실릴, 페닐디메틸실릴, 디페닐-t-부틸실릴 및 유사한 알킬화 실릴기이다. 용어 "아릴"은 페닐-, 또는 알킬-, 니트로- 또는 할로-치환된 페닐기를 나타내고, 용어 "알콕시"는 -O-알킬기를 나타낸다.
"보호된 히드록시"기는 히드록시 관능기의 일시적 또는 영구적 보호에 통상 사용되는 상기 기들 중 임의의 것, 예를 들어 앞서 정의된 바와 같은 실릴, 알콕시알킬, 아실 또는 알콕시카르보닐기에 의해 유도 또는 보호된 히드록시기이다. 용어 "히드록시알킬", "듀테로알킬" 및 "플루오로알킬"은 각각 하나 이상의 히드록시, 중수소 또는 플루오로기에 의해 치환된 알킬기를 가리킨다.
본 명세서에서 용어 "24-호모"는 측쇄에서의 24번 탄소 위치에서 하나의 메틸렌기의 부가를, 용어 "24-디호모"는 2개의 메틸렌기의 부가를 가리키는 것으로 이해되어야 한다. 마찬가지로, 용어 "트리호모"는 3개의 메틸렌기의 부가를 가리킨다. 또한, 용어 "26,27-디메틸"은 26번 및 27번 탄소 위치에서 메틸기의 부가를 가리키므로, 예를 들어 R3 및 R4는 에틸기이다. 마찬가지로, 용어 "26,27-디에틸"은 26번 및 27번 탄소 위치에서 에틸기의 부가를 가리키므로, R3 및 R4는 프로필기이다. R11 및 R12가 모두 수소인 경우, 화합물은 본원에서 "19-노르" 화합물로서 언급된다.
2-알킬리덴 화합물
구조적으로, 이들 2-알킬리덴 유사체는 하기 화학식 V를 특징으로 한다.
Figure 112004044070317-pct00006
상기 식에서, Y1 및 Y2는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 수소 및 히드록시-보호기로 이루어진 군으로부터 각각 선택되며, R11 및 R12는 모두 수소이거나 또는 함께 메틸렌기를 나타내고, R8 및 R9는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 수소, 알킬, 히드록시알킬 및 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 선택되거나 또는 함께 -(CH2)X-기 (여기서, X는 2 내지 5의 정수임)를 나타내며, R기는 본원에서 이미 언급한 바와 같이 비타민 D형 화합물에 대해 공지되어 있는 전형적인 측쇄 중 임의의 것을 나타낸다.
하기 화합물 목록에서, 2번 탄소 위치에 부착되어 있는 특정 알킬리덴 치환체가 명칭에 부기되어야 한다. 예를 들면, 메틸렌기가 알킬리덴 치환체일 경우, 용어 "2-메틸렌"이 각 명명된 화합물에 선행되어야 한다. 에틸렌기가 알킬리덴 치환체일 경우, 용어 "2-에틸렌"이 각 명칭된 화합물에 선행되어야 한다. 또한, 20번 탄소 위치에 부착되어 있는 메틸기가 그의 에피 (epi) 또는 비천연 (unnatural) 배열일 경우, 용어 "20(S)" 또는 "20-에피"가 하기의 각 명명된 화합물에 포함되어야 한다. 또한, 측쇄가 20번, 22번 또는 23번 위치 중 임의의 위치에 치환된 산소 원자를 함유할 경우, 각각 용어 "20-옥사", "22-옥사" 또는 "23-옥사"가 명명된 화합물에 부기되어야 한다. 명명된 화합물은 또한 원하는 경우 비타민 D2형일 수 있다.
측쇄가 불포화이고 R11 및 R12가 모두 수소인 화학식 V의 2-알킬렌-화합물의 특정 바람직한 예로는
19-노르-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3;
19-노르-24-호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3;
19-노르-24-디호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3;
19-노르-24-트리호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3;
19-노르-26,27-디메틸-24-호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3;
19-노르-26,27-디메틸-24-디호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3;
19-노르-26,27-디메틸-24-트리호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3;
19-노르-26,27-디에틸-24-호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3;
19-노르-26,27-디에틸-24-디호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3;
19-노르-26,27-디에틸-24-트리호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3;
19-노르-26,27-디프로필-24-호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3;
19-노르-26,27-디프로필-24-디호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3; 및
19-노르-26,27-디프로필-24-트리호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3가 있다.
측쇄가 포화이고 R11 및 R12가 모두 수소인 화학식 V의 2-알킬리덴-화합물의 특정 바람직한 예로는
19-노르-1,25-디히드록시비타민 D3;
19-노르-24-호모-1,25-디히드록시비타민 D3;
19-노르-24-디호모-1,25-디히드록시비타민 D3;
19-노르-24-트리호모-1,25-디히드록시비타민 D3;
19-노르-26,27-디메틸-24-호모-1,25-디히드록시비타민 D3;
19-노르-26,27-디메틸-24-디호모-1,25-디히드록시비타민 D3;
19-노르-26,27-디메틸-24-트리호모-1,25-디히드록시비타민 D3;
19-노르-26,27-디에틸-24-호모-1,25-디히드록시비타민 D3;
19-노르-26,27-디에틸-24-디호모-1,25-디히드록시비타민 D3;
19-노르-26,27-디에틸-24-트리호모-1,25-디히드록시비타민 D3;
19-노르-26,27-디프로필-24-호모-1,25-디히드록시비타민 D3;
19-노르-26,27-디프로필-24-디호모-1,25-디히드록시비타민 D3; 및
19-노르-26,27-디프로필-24-트리호모-1,25-디히드록시비타민 D3가 있다.
화학식 V의 기본 구조를 갖는 2-알킬리덴-비타민 D 화합물, 특히 2-메틸렌-19-노르-비타민 D 화합물의 제조는 통상적인 일반 방법에 의해 달성될 수 있는데, 즉, 하기 화학식 II의 비시클릭 빈다우스-그룬트만형 (Windaus-Grundmann type) 케톤을 하기 화학식 III의 알릴 포스핀 옥사이드와 축합시켜 하기 화학식 IV의 상응하는 2-알킬리덴-비타민 D 유사체를 형성한 후 이 유사체의 C-1 및 C-3에서 탈보호화함으로써 달성될 수 있다.
Figure 112004044070317-pct00007
Figure 112004044070317-pct00008
Figure 112004044070317-pct00009
화학식 II, III 및 IV에서 Y1, Y2, R11, R12 및 R기는 화학식 I에 대해 상기 정의된 기를 나타내고, Y1 및 Y2는 바람직하게는 히드록시-보호기이고, 또한 반응 민감성일 수 있거나 또는 축합 반응을 저해하는 R의 임의 관능기는 당업계에 공지된 바와 같이 적절하게 보호되는 것으로 이해된다. 상기 나타낸 공정은 비타민 D 화합물의 제조에 유효하게 적용되고 있는 수렴형 합성 개념을 적용한다 (예를 들어, 문헌[Lythgoe et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 590 (1978); Lythgoe, Chem. Soc. Rev. 9, 449 (1983); Toh et al., J. Org. Chem. 48, 1414 (1983); Baggiolini et al., J. Org. Chem. 51, 3098 (1986); Sardina et al., J. Org. Chem. 51, 1264 (1986); J. Org. Chem. 51, 1269 (1986); DeLuca et al., 미국 특허 제5,086,191호; DeLuca et al., 미국 특허 제5,536,713호; DeLuca et al., 미국 특허 제5,843,928호 및 DeLuca et al., 미국 특허 제5,936,133호]).
화학식 II의 히드린다논은 공지되어 있거나 공지 방법으로 제조될 수 있다.
또한, 요구되는 화학식 III의 포스핀 옥시드는, 문헌[Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991) 및 DeLuca et al., 미국 특허 제5,086,191호]에 기재된 바와 같이, 시판용 (1R,3R,4S,5R)-(-)-퀸산으로부터 용이하게 얻어지는 메틸 퀴니케이트 유도체로부터 출발하여 제조되었다.
C-20 에피머화는 포스핀 옥시드 III과 (20S) 그룬트만(Grundmann) 케톤의 유사 커플링에 의해 이루어질 수 있고, 그후 히드록시-보호기의 가수분해로 (20S)-2-알킬리덴-비타민 D 화합물이 수득된다. 상기한 바와 같이, 다른 2-알킬리덴-비타민 D 유사체가 본원에 개시된 방법으로 합성될 수 있는데, 구체적으로 예를 들면 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-디히드록시비타민 D3 (식중, R11 및 R12는 둘다 수소일 수 있음)가 수득될 수 있다.
2-알킬 화합물
구조적으로, 이들 2-알킬 유사체는 하기 화학식 VI을 특징으로 한다.
Figure 112004044070317-pct00010
상기 식에서, 동일하거나 상이할 수 있는 Y1 및 Y2는 수소 및 히드록시-보호기로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고, R11 및 R12는 둘다 수소이거나 또는 함께 메틸렌기를 나타내고, R10은 알킬, 히드록시알킬 및 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R기는 본원에 상기 기재된 바와 같은 비타민 D형 화합물에 대해 공지되어 있는 전형적인 측쇄 중 임의의 것을 나타낸다.
하기 화합물 목록에서, 2번 탄소 위치에 부착된 특정 치환체가 명칭에 부기되어야 한다. 예를 들어, 메틸기가 알킬 치환체인 경우, 용어 "2-메틸"이 각 명명된 화합물에 선행되어야 한다. 에틸기가 알킬 치환체인 경우, 용어 "2-에틸"이 각 명명된 화합물에 선행되어야 한다. 또한, 20번 탄소 위치에 부착된 메틸기가 그의 에피 또는 비천연 배열일 경우, 용어 "20(S)" 또는 "20-에피"가 하기 명명된 화합물 각각에 포함되어야 한다. 또한, 측쇄가 임의의 20번, 22번 또는 23번 위치에 치환된 산소 원자를 함유하는 경우, 각각 용어 "20-옥사", "22-옥사" 또는 "23-옥사"가 명명된 화합물에 부기되어야 한다. 또한, 명명된 화합물은 원하는 경우 비타민 D2형일 수도 있다.
측쇄가 불포화이고 R11 및 R12가 둘다 수소인 화학식 VI의 2-알킬-화합물의 특정 바람직한 예는,
19-노르-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3,
19-노르-24-호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3,
19-노르-24-디호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3,
19-노르-24-트리호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3,
19-노르-26,27-디메틸-24-호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3,
19-노르-26,27-디메틸-24-디호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3,
19-노르-26,27-디메틸-24-트리호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3,
19-노르-26,27-디에틸-24-호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3,
19-노르-26,27-디에틸-24-디호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3,
19-노르-26,27-디에틸-24-트리호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3,
19-노르-26,27-디프로필-24-호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3,
19-노르-26,27-디프로필-24-디호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3 및
19-노르-26,27-디프로필-24-트리호모-1,25-디히드록시-22-데히드로비타민 D3이다.
상기 불포화 화합물 (2-알킬리덴 및 2-알킬 화합물 모두)에 관하여, 측쇄의 22번 및 23번 탄소 원자 사이에 위치한 이중 결합은 (E) 또는 (Z) 배열일 수 있다는 점을 주목해야 한다. 따라서, 배열에 따라 용어 "22,23(E)" 또는 "22,23(Z)"가 상기 명명된 화합물 각각에 포함되어야 한다. 또한, 22번 및 23번 탄소 원자 사이에 위치한 이중 결합을 "Δ22"로 표시하는 것이 일반적이다. 따라서, 예를 들어 상기에서 두번째로 명명된 화합물은 이중 결합이 E 배열일 경우 19-노르-24-호모-22,23(E)-Δ22-1,25-(OH)2D3으로서 기재될 수도 있다. 유사하게, 20번 탄소에 부착된 메틸기가 비천연 배열인 경우, 이 화합물은 19-노르-20(S)-24-호모-22,23(E)-Δ22-1,25-(OH)2D3으로서 기재될 수 있다.
측쇄가 포화이고 R11 및 R12가 둘다 수소인 화학식 VI의 2-알킬-화합물의 특정 바람직한 예는,
19-노르-1,25-디히드록시비타민 D3,
19-노르-24-호모-1,25-디히드록시비타민 D3,
19-노르-24-디호모-1,25-디히드록시비타민 D3,
19-노르-24-트리호모-1,25-디히드록시비타민 D3,
19-노르-26,27-디메틸-24-호모-1,25-디히드록시비타민 D3,
19-노르-26,27-디메틸-24-디호모-1,25-디히드록시비타민 D3,
19-노르-26,27-디메틸-24-트리호모-1,25-디히드록시비타민 D3,
19-노르-26,27-디에틸-24-호모-1,25-디히드록시비타민 D3,
19-노르-26,27-디에틸-24-디호모-1,25-디히드록시비타민 D3,
19-노르-26,27-디에틸-24-트리호모-1,25-디히드록시비타민 D3,
19-노르-26,27-디프로필-24-호모-1,25-디히드록시비타민 D3,
19-노르-26,27-디프로필-24-디호모-1,25-디히드록시비타민 D3 및
19-노르-26,27-디프로필-24-트리호모-1,25-디히드록시비타민 D3이다.
화학식 VI의 기본 구조를 갖는 2-알킬-비타민 D 화합물, 특히 2α-메틸-비타민 D 화합물의 제조는 통상의 일반 방법에 의해 달성될 수 있는데, 즉, 비시클릭 빈다우스-그룬트만형 케톤 II를 알릴 포스핀 옥시드 III과 축합하여 상응하는 2-알킬리덴-비타민 D 유사체 IV를 형성한 후, 이 유사체 IV의 C-2에서 엑소메틸렌기를 선택적으로 환원시켜 2-알킬 화합물을 제공함으로써 달성된다.
(상기 나타낸) 방법은 비타민 D 화합물의 제조에 효과적으로 적용되는 수렴형 합성 개념을 적용한다. 본원에 인용된 상기 참고 문헌 이외에, 또한 드루카 등의 미국특허 제5,945,410호, 드루카 등의 동 제6,127,559호 및 드루카 등의 동 제6,277,837호를 참조할 수 있다
이 방법의 최종 단계는 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드 (윌킨슨 촉매 (Wilkinson's catalyst), (Ph3P)3RhCl)의 존재하에 유효하게 실행되는, 비타민 IV의 2번 탄소에서의 엑소메틸렌 단위를 선택적으로 균일 촉매화로 수소화하는 것이다. 그러한 환원 조건은 C(5) 내지 C(8) 부탄디엔 잔기가 영향받지 않도록 하면서 C(2) 메틸렌 단위만을 환원시킨다. 단리된 물질은 C-2에서의 배열이 상이한 2-알킬-19-노르-비타민의 에피머 혼합물 (약 1:1)이다. 혼합물은 분리 없이 사용할 수 있으나, 원하는 경우 각각의 2α- 및 2β- 이성질체는 효과적인 HPLC 시스템으로 분리할 수 있다.
C-20 에피머화는 포스핀 옥시드 III과 (20S) 그룬트만 케톤의 유사 커플링으로 달성할 수 있고, 그 후 히드록시-보호기의 가수분해에 의해 (20S)-2-알킬-비타민 화합물을 얻는 것이다.
상기 기재된 바와 같이, 본원에 개시된 방법으로 다른 2-알킬-비타민 D 유사체, 특히 예를 들어 R11 및 R12가 모두 수소일 수 있는 2α-메틸-19-노르-20(S)-1α,25-디히드록시비타민 D3을 합성할 수 있다.
다수의 비타민 D3의 옥사 유사체 및 그들의 합성 방법이 또한 공지되어 있다. 예를 들면, 20-옥사 유사체가 문헌 [N. Kubodera 등, Chem. Pharm. Bull., 34, 2286 (1986) 및 Abe 등, FEBS Lett. 222, 53, 1987]에 기재되어 있다. 몇몇 22-옥사 유사체가 문헌 [E. Murayama 등, Chem. Pharm. Bull., 34, 4410 (1986), Abe 등, FEBS Lett., 226, 58 (1987)], PCT 국제 출원 제WO 90/09991호 및 유럽 특허 출원 공개 제184 112호에 기재되어 있고, 23-옥사 유사체가 유럽 특허 출원 공개 제78704호 및 미국 특허 제4,772,433호에 기재되어 있다.
2-치환 서방성 화합물
생체 내에서 바람직하고 매우 유리한 생물학적 활성 패턴을 나타내는, 즉 황성이 보다 점진적으로 개시되어 보다 장시간 지속되는 변성 비타민 D 화합물을 또한 본원에서 사용할 수 있다.
바람직한 생물학적 특성을 갖는 변성 비타민 D 화합물의 구조적인 주요 특징은 이들이 가수분해성기가 25번 탄소에서의 히드록시기, 임의로는 분자 내에 존재하는 다른 모든 히드록시기에 부착되는 2-치환-비타민 D 유사체의 유도체라는 것이다. 부착기의 각종 구조적 인자 (예컨대 형태, 크기, 구조적인 복잡성)에 따라, 이들 유도체는 생체 내에서 상이한 속도로 활성 2-치환-비타민 D 유사체로 가수분해되므로 신체 내에서 생물학적으로 활성인 비타민 D 화합물의 "서방성"을 제공한다.
물론, 이러한 화합물의 생체내 활성 프로파일에 있어서 "서방성"은 유도체 혼합물의 사용 또는 1종 이상의 비타민 D 유도체와 유도체화되지 않은 비타민 D 화합물로 이루어지는 혼합물의 사용에 의해 더 조정될 수 있다.
상기 확인된 비타민 유도체의 중요한 구조적 특징은 분자의 25번 탄소의 히드록시기에 부착된 가수분해성기의 존재임을 강조하는 것이 중요하다. 이 위치에서 가수분해성기가 존재함으로써 얻어지는 유도체에 상기한 바람직한 "서방성"의 생물학적 활성 프로파일이 부여된다. 분자에 있는 다른 히드록시 관능기 (예를 들면, 1번 또는 3번 탄소에 있는 히드록시 관능기)는 유리 히드록시기로서 존재할 수 있거나, 또는 이들 중 하나 이상은 또한 가수분해성기로 유도체화될 수 있다.
상기 유도체에 존재하는 "가수분해성기"는 바람직하게는 아실기, 즉 Q1CO- 형태의 기 (여기서 Q1은 수소 또는 직쇄, 시클릭, 분지쇄, 포화 또는 불포화일 수 있는 탄소수 1 내지 18의 탄화수소 기를 나타냄)이다. 따라서, 예를 들면 탄화수소 기는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 1개 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기일 수 있거나, 또는 임의로 치환된 시클로알킬기 또는 시클로알케닐기, 또는 방향족기, 예컨대 치환 또는 비치환된 페닐, 벤질 또는 나프틸일 수 있다. 특히 바람직한 아실기는 알카노일기 또는 알케노일기이며, 이들 중 일부 전형적인 예는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 헥사노일, 이소부티릴, 2-부테노일, 팔미토일 또는 올레오일이다. 또 다른 적합한 형태의 가수분해성기는 히드로카르빌옥시카르보닐기, 즉 Q2-O-CO-형태의 기 (여기서 Q2는 상기 정의된 것과 같은 C1 내지 C18의 탄화수소 기임)이다. 이러한 탄화수소 기로는 메틸, 에틸, 프로필 및 고차 직쇄 또는 분지쇄 알킬 및 알케닐 기뿐만 아니라 페닐 또는 벤조일 등의 방향족 탄화수소 기를 예로 들 수 있다.
이들 변성 비타민 D 화합물은 투여 후 일정 기간에 걸쳐 생체 내에서 활성 유사체로 가수분해가 가능하며, 그 결과 활성 유사체의 생체 내 이용률을 조절하여 그들의 생체 내 활성 프로파일도 조정한다. "활성 프로파일"이라는 용어는 비타민 D 화합물의 시간에 따른 생물학적 반응을 지칭한다. 각각의 변성 화합물, 또는 이러한 화합물의 혼합물을 투여하여 원하는 반응 시간 과정을 "미세 조정 (fine tune)" 할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이 "변성 비타민 D 화합물"은 비타민 D 화합물에 존재하는 1개 이상의 히드록시 관능기가 가수분해성기로의 유도체화에 의해 변성된 모든 비타민 D 화합물을 포함한다. "가수분해성기"는 생체 내에서 가수분해되어 유리 히드록시 관능기를 재생성할 수 있는 히드록시-변성기이다.
본 명세서의 문맥상, 가수분해성기라는 용어는 바람직하게는 아실기 및 히드로카르빌옥시카르보닐기, 즉 각각 Q1CO-형태 및 Q2-O-CO형태의 기 (여기서 Q1 및 Q2는 상기 정의된 의미를 가짐)를 포함한다.
구조적으로, 포함되는 변성 비타민 D 화합물을 하기 화학식 VII로 표시할 수 있다.
Figure 112004044070317-pct00011
상기 식 중, Y1, Y2, R11, R12, R6 및 R7 은 측쇄에 있는 R5가 -OY3이고 Y3이 본원에서 상기 정의된 바와 같은 아실기 또는 히드로카르빌옥시카르보닐기인 것을 제외하면, 화학식 I에 대해 본원에서 상기 정의된 바와 같다.
이러한 변성 비타민 D 화합물의 구체적인 예에는 2-치환 유도체, 예를 들면
2-메틸렌-19-노르-1α,25(OH)2-D3-1,3,25-트리아세테이트 (여기서 Yl=Y 2=Y3는 CH3CO이고; R6 및 R7은 함께 =CH2이며; R11 및 R 12는 둘 다 수소임);
2-메틸렌-19-노르-1α,25(OH)2-D3-1,3,25-트리헥사노에이트 (여기서 Yl=Y 2=Y3는 CH3(CH2)4CO이고; R6 및 R7은 함께 =CH 2이며; R11 및 R12는 둘 다 수소임);
2-메틸렌-19-노르-1α,25(OH)2-D3-1,3,25-트리노나노에이트 (여기서 Yl=Y 2=Y3는 CH3(CH2)7CO이고; R6 및 R7은 함께 =CH 2이며; R11 및 R12는 둘 다 수소임);
2-메틸렌-19-노르-1α,25(OH)2-D3-25-아세테이트 (여기서 Yl=Y2는 H, Y3는 CH3CO이고; R6 및 R7은 함께 =CH2이며; R11 및 R 12는 둘 다 수소임)가 포함된다. 이들 화합물은 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 1999년 3월 27일자 발행의 WO97/11053을 참조.
다른 2-치환 화합물
본 발명은 그의 가장 넓은 적용에 있어서 비타민 D 핵을 갖는 비타민 D의 임의의 2-치환 유사체에 관한 것이다. 비타민 D 핵이라는 용어는 비타민 D의 8번, 14번, 13번, 17번 및 20번 위치에 해당하는 다섯 개의 탄소 원자의 치환된 사슬로 이루어지는 중심부를 의미하며, 그의 말단은 20번 위치에서 비타민 D형 화합물에 대해 공지된 임의의 전형적인 측쇄를 나타내는 구조적 잔기가 연결되고 (예를 들어, 본원의 상기에서 정의된 R), 8번 위치에서는 5,7-디엔 잔기가 활성 1α-히드록시 비타민 D 유사체의 A-고리에 연결된다 (본원의 화학식 I에 도시된 바와 같음). 따라서, 비타민 D에 통상 존재하는 6원 C-고리 및 5원 D-고리에 대한 다양한 공지된 변경, 예컨대 둘 중 하나가 없는 것과 둘 다 없는 것도 본 발명에 포함된다.
따라서, 화학식 I의 화합물과 함께 하기 화학식 Ia의 화합물 또한 본 발명에 포함된다.
Figure 112004044070317-pct00012
상기 화학식 Ia에서, Y1, Y2, R11, R12, R6, R 7 및 Z의 정의는 화학식 I에 대해 이미 나타낸 바와 같다. X1, X2, X3, X4, X5, X 6, X7, X8 및 X9의 치환체는 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 또는 저급 알킬, 즉 C1-5 알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 n-프로필로부터 선택된다. 또한, 한 쌍의 치환체 X1와 X4 또는 X5, X2 또는 X3와 X6 또는 X7, X4 또는 X5와 X8 또는 X9는 각각 8번, 14번, 13번 또는 14번, 13번, 17번 또는 13번, 17번, 20번 위치에 해당하는 화합물의 중심부의 세 개의 인접 탄소 원자와 함께, 동일 또는 상이할 수 있는, 포화 또는 불포화된 치환 또는 비치환의 카르보시클릭 3, 4, 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화학식 중 하나로 표시될 수 있다.
Figure 112004044070317-pct00013
Figure 112004044070317-pct00014
Figure 112004044070317-pct00015
Figure 112004044070317-pct00016
Figure 112004044070317-pct00017
Figure 112004044070317-pct00018
Figure 112004044070317-pct00019
상기 화학식 Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 및 Ih에서, Y1, Y2, R11, R12 , R6, R7, R, Z, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8의 정의는 앞서 나타낸 바와 같다. 치환체 Q는 포화 또는 불포화된 치환 또는 비치환의 탄소수 0, 1, 2, 3 또는 4의 탄화수소 쇄를 나타내며, 바람직하게는 -(CH2)k-기 (식 중 k는 2 또는 3의 정수임)이다.
화학식 Ia 내지 화학식 Ih의 화합물의 제조 방법이 공지되어 있다. 구체적으로, PCT/EP94/02294 (출원일: 1994년 7월 7일, WO95/01960호로 1995년 1월 19일에 공개)를 참조할 수 있다.
치료의 목적으로, 본원에 개시된 화학식으로 정의되는 화합물을 업계에 공지된 통상의 방법에 따라 무해한 용매 중 용액 또는 적합한 용매 또는 담체 중 유화액, 현탁액 또는 분산액, 또는 고형 담체와 함께 환약, 정제 또는 캡슐로 제형화할 수 있다. 이러한 제형은 모두 다른 제약적으로 허용가능한 무독성의 부형제, 예컨대 안정화제, 항산화제, 결합제, 착색제 또는 유화제 또는 미각 개질제를 더 함유할 수 있다. 상기 제형은 경구, 전신 또는 국소 투여될 수 있다. 국소 투여의 경우, 화합물은 당업계에 공지된 비이동성 형태로, 또는 알젯 (Alzet) 미니펌프로 투여될 수 있다.
화합물은 경구, 국소, 비경구 또는 경피 투여될 수 있다. 화합물은 유리하게는 주사 또는 정맥내 주입 또는 적합한 멸균 용액으로 투여되거나, 소화관을 통한 액상 또는 고상 투여, 또는 경피 적용에 적합한 크림, 연고, 패치 또는 유사한 비히클의 형태로 투여된다. 1일 당 0.01 내지 50 ㎍의 투여량이 치료 목적에 적합하며, 당업계에서 익히 이해되는 바와 같이 이러한 투여량은 치료할 질환, 그의 중증도 및 대상체의 반응에 따라 조절된다. 신규 화합물이 작용 특이성을 나타내기 때문에, 각각을 단독으로 투여하거나, 또는 상이한 정도의 골 미네랄 이동 및 칼슘 전달 자극이 유리한 것으로 밝혀진 경우에는 다른 활성 비타민 D 화합물, 예를 들어 1α-히드록시비타민 D2 또는 D3, 또는 1α,25-디히드록시비타민 D3의 단계적 투여량과 함께 적합하게 투여할 수 있다.
화합물은 크림, 로션, 연고, 국소 패치, 환약, 캡슐 또는 정제로 제형화되거나, 제약적으로 무해한 적합한 용매 또는 오일 중 용액, 유화액, 분산액 또는 현탁액의 액체 형태로 제형화될 수 있으며, 이러한 제형은 다른 제약적으로 무해하거나 이로운 성분, 예컨대 안정화제, 항산화제, 유화제, 착색제, 결합제 또는 미각 개질제를 더 함유할 수 있다.
화합물은 특정된 조건 및 투여 경로에 대해 목적하는 치료 결과를 얻기에 충분한 양, 즉 "치료 유효량"으로 투여되는 것이 유리하다. 상기 기재된 투여량이 적합하며, 당업계에서 익히 이해되는 바와 같이 질환의 중증도, 대상체의 상태 및 반응에 따라 주어진 양을 조절할 수 있다고 이해된다.
본 발명의 제형은 활성 성분과 그의 제약적으로 허용가능한 담체 및 임의로 다른 치료 성분을 포함한다. 담체는 제형 중 다른 성분과 상용성이라는 관점에서 "허용가능"해야하며 수용자에게 해롭지 않아야 한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 사셋, 정제 또는 로젠지의 개별 단위체 형태; 분말 또는 과립 형태; 수성 액체 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액의 형태; 또는 수중유 유화액 또는 유중수 유화액의 형태일 수 있다.
직장 투여용 제형은 활성 성분 및 담체, 예컨대 코코아 버터를 혼입한 좌제형, 또는 관장제형일 수 있다.
편리하게는, 비경구 투여에 적합한 제형은 바람직하게는 수용자의 혈액과 등장성인 활성 성분의 멸균 유성 또는 수성 제형을 포함한다.
국소 투여에 적합한 제형은 액체 또는 반-액체 제형, 예컨대 리니멘트제, 로션제, 도포제, 수중유 또는 유중수 유화액, 예컨대 크림제, 연고제 또는 페이스트제; 또는 액제 또는 현탁액제, 예컨대 드롭제 또는 스프레이를 포함한다.
천식 치료를 위해, 스프레이 캔, 연무기 또는 분무기로 투여하는 산제의 흡입, 자가-추진 또는 스프레이 제형을 사용할 수 있다. 투여시에 제형은 바람직하게는 입도가 10 내지 100 μ이다.
편리하게는, 제형은 투여 단위 형태로 존재할 수 있고, 약학 분야에 잘 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 용어 "투여 단위"는 단일 단위, 즉 활성 성분 그 자체 또는 고체 또는 액체 제약 희석제 또는 담체와의 그의 혼합물을 포함하는 물리적 및 화학적으로 안정한 단위 투여량으로서 환자에게 투여할 수 있는 단일 투여량을 의미한다.
둔부/무릎 교체 수술을 받은 환자로부터 수술 후에 제거된 인간 골 샘플을 승인된 IRB 프로토콜 (프로토콜 #2001-055) 하에 수득하고, 하기와 같이 수행하였다. 그렇지 않은 경우에는, 이들 골 조각들은 보통은 수술 중에 폐기물로 버려진다.
골 조각을 철저히 세척하고, 무균 조건하에 인산염-완충 염수 (PBS)를 사용하여 세척하였다. 이어서, 이들 조각을 절단하여 더 작은 조각 (1 내지 2 ㎣)을 얻고, 효소에 의한 소화 과정으로 처리하여 하기와 같이 조골세포를 단리하였다.
콜라게나제 소화에 의해 골 조각으로부터 조골세포를 수득하였다. 요약하면, 골 샘플을 PBS로 2 회 세척하고, 약 1 ㎣ 크기 단편으로 절개하고, 이어서 트립신 (1 mg/mL)에서 10 분 동안 소화시킨 후에, 디스파제 (2 mg/mL)로 20 분 동안 소화시키고, 세균성 콜라게나제 [콜라게나제 A] (3 mg/mL)로 30 분 동안 수조에서 PBS 중 37 ℃에서 2회 소화시켰다. 콜라게나제 소화에 의해 유리된 세포를 이어서 세척하고, 계수하고, 25 ㎠ 세포 배양 플라스크 중의 10% 소 태아 혈청을 보충한 1:1 함스 (Ham's) F12/둘베코 개질 이글 배지 (Dulbecco's modification of Eagle's medium; DMEM) 중에서 아(亞)-전면생장으로 성장시켰다. 세포를 37 ℃에 서 5% CO2/95% 공기의 습한 대기 중에 배양하였다. 배지를 2 내지 3 일 마다 교환하고, 세포를 80% 전면생장이 될 때까지 배양하였다. 세포를 이어서 트립신화시키고, 세척하고, 하기와 같은 기술을 사용하여 평가하기 위해 초기 계대배양으로부터 동결하였다.
조골세포의 시험관내 골 마디 형성능을 평가하기 위해, 세포를 6 웰 플레이트 중에 1 내지 3 ×105 세포/웰로 배양하였다. 세포를 7 일 동안 각종 투여량의 1,25-(OH)2D3 또는 비타민 D 유사체의 존재하에 배양하였다. 완전 배지 교환을 7-일 기간 동안 2 회 수행하고, 배지에 각각의 배지 교환 동안 새로운 화합물 (1,25-(OH)2D3 또는 2-메틸렌-19-노르-(20S)-1α,25-디히드록시비타민 D3 -- 2MD)을 보충하였다. 10 및 13 일째에, 완전 배지 교환을 수행하고, 화합물을 아스코르브산 (50 ㎍/ml) 및 β-글리세롤 포스페이트 (10 mM)로 처리함으로써 교체하였다. 아스코르브산 및 β-글리세롤 포스페이트의 3번째 투여량을 필요에 따라 15 일째에 배양물에 첨가하였다. 배양 기간 후에, 세포를 본 코사 기술을 사용하여 염색하였다. 요약하면, 세포를 암소에서 5% 질산은으로 30 분 동안 염색하고, 증류수로 세정하고, 탄산나트륨/포름알데히드 용액으로 2 분 동안 환원시키고, 수돗물 하에 10 분 동안 세척하였다. 이어서, 세포를 메틸 그린 피로닌으로 20 분 동안 염색하고, 물로 세척한 후에, 무수 알콜로 2 회 세척하였다. 이 방법에 의해, 시험관내 골 마디 형성을, 배양물의 마디 영역을 암갈색 내지 흑색으로 염색하는 인산칼륨 (석회화된 매트릭스)의 존재에 의해 확인하였다 (문헌 [Marie15, 16, 1994; 1995; Shevde et al.17, 2001]). 시험관내 골 마디 형성을 각종 공지된 방법에 의해 정량적으로 평가할 수 있었다.
결과 및 해석
도 1은 인큐베이션 14 일 후의 조골세포 배양물의 사진을 나타내고, 이는 1,25-(OH)2D3이 10-8 몰로 제공되는 경우에는 거의 없는 변화가 없음을 뚜렷하게 보여준다. 따라서, 천연 비타민 D 호르몬은 조골세포가 미네랄화 골을 형성하는 데 최소의 효과를 나타내는 것으로 보인다. 도 2는 상이한 농도의 1,25-(OH)2D3 또는 2MD에 의한 배양물의 본 코사 염색 시리즈를 제공한다. 이들 결과는 본 코사 염색에 의해 나타나는 바와 같이 2MD가 조골세포 배양물의 미네랄화 골 형성에 대한 자극에 대해 특유의 강한 작용을 가진다는 것을 명확히 입증한다. 10-12 몰의 농도에서 조차, 2MD는 새로운 골 형성을 포화될 정도로 생성하였다. 이들 결과는 이상적인 결과 및 결론을 갖는 몇몇의 경우에 대한 상이한 인간 조골세포 배양물을 사용하여 반복되었다. 또한, 1차 마우스 조골세포 배양물을 사용하여 유사한 결과를 얻었다. 2MD가 특이적이고 두드러지게 파골세포-매개 골 형성을 유도하는 것이 명백하다. 이들 결과는 이 화합물 및 그의 관련 유사체가 조골세포-매개 골 증식을 자극하는 데 사용할 수 있다는 것을 시사한다. 이는 난소절제된 동물에서 골 물질 축적을 두드러지게 자극하는 이 화합물의 능력에 의해 확인되었다 (드루카의 미국 특허 제6,306,844호). 그러나, 본 결과는 이러한 골 물질의 축적은 신생골의 형성에서 두드러진 자극 때문이라는 것을 입증한다. 따라서, 2MD 및 그의 유사체가 가골 형성 및 골절 치유의 자극에 매우 유용할 수 있다고 예상할 수 있다. 따라서, 골격 중 임의의 부위가 골절된 환자를 2MD로 경구, 전신 또는 직접 처리하여 골절 치유를 촉진할 수 있다. 골절 부위에 2MD를 서방형으로 (2MD 25-아세테이트와 같은 서방형을 제공함) 또는 매 시간 이 화합물을 소량 전달하는 삼투 미니펌프로 제공하는 것을 고려할 수 있거나, 또는 골절 영역 내로 고정형으로 이식하거나 주사할 수 있다. 추가로, 이들 결과는 전신적으로 제공되거나 그 부위에 위치하는 이 화합물이 예를 들면 골신장술 과정에서 골 이식물의 증식 및 치유를 두드러지게 자극할 수 있다는 것을 시사한다. 또한, 이 화합물이 골을 치유하거나 제자리에 고정하는 데 사용하는 기구 또는 이식물을 갖는 환자에게 매우 유용할 수 있다는 것을 고려할 수도 있다.
참고문헌
Figure 112004044070317-pct00020
Figure 112004044070317-pct00021
Figure 112004044070317-pct00022

Claims (28)

  1. 치료상 유효량의 하기 화학식 I로 표현되는 화합물을 포함하는, 포유류에서 신생 골의 증식을 자극함에 의하여, 골절의 치유 촉진, 골이식의 치유 촉진, 골이식물의 고형화 촉진, 치아 이식물의 골결합 촉진, 치주골 증식 촉진 또는 골신장술 (distraction osteogenesis) 과정 후 골 재질의 개선을 위한 제약 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112010034961727-pct00023
    식 중, Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소, 및 알콕시카르보닐, 아실, 알킬실릴, 알킬아릴실릴기 또는 알콕시알킬기로부터 선택된 히드록시-보호기로 이루어진 군으로부터 선택되고, R11 및 R12는 각각 수소이거나 또는 함께 메틸렌기이고, R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬, 플루오로알킬, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, R6 및 R7은 둘 다 수소일 수 없거나, 또는 R6 및 R7은 함께 -(CH2)x-기 (X는 2 내지 5의 정수임)를 나타낼 수 있거나, 또는 R6 및 R7은 함께 =CR8R9기 (R8 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬, 플루오로알킬, 히드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 함께 -(CH2)x-기 (X는 2 내지 5의 정수임)를 나타낼 수 있음)를 나타낼 수 있고, R기는 하기의 기 중 어느 하나를 나타낸다:
    Figure 112010034961727-pct00040
    식 중, 입체화학 중심 (스테로이드 넘버링에서 C-20에 해당)은 R 또는 S 배열 (즉, 20번 탄소 주위에서 천연 배위 또는 20-에피 배위)를 가질 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 구강 투여용, 비경구 투여용, 경피 투여용 또는 국소 투여용인 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 신생 골 증식이 요구되는 부위에 고정 형태로 투여되는 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 신생 골 증식이 요구되는 부위에 서방 형태로 투여되는 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 조성물 내에 0.01 ㎍/g 내지 50 ㎍/g의 양으로 존재하는 것인 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 포유류가 사람인 제약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기 화학식으로 표현되는 2-메틸렌-19-노르-20(S)-1α,25-디히드록시비타민 D3인 제약 조성물.
    Figure 112010034961727-pct00026
  8. 제1항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기 화학식으로 표현되는 아실화 유도체인 제약 조성물.
    식 중, Y1 및 Y2는 독립적으로 수소 또는 아실기를 나타내되, 단, R5는 -OY3이고, Y3은 아실 또는 히드로카르빌옥시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  9. 제8항에 있어서, 상기 화합물이, Y1, Y2 및 Y3이 각각 CH3CO-인 트리아세테이트인 제약 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 화합물이, Y1, Y2 및 Y3이 각각 CH3(CH2)4CO-인 트리헥사노에이트인 제약 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 상기 화합물이, Y1, Y2 및 Y3이 각각 CH3(CH2)7CO-인 트리노나노에이트인 제약 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 상기 화합물이, Y1 및 Y2가 둘 다 수소이고, Y3이 CH3CO-인 25-아세테이트인 제약 조성물.
  13. 제8항에 있어서, 상기 화합물이 2-메틸렌-19-노르-1α,25(OH)2-D3-1,3,25-트리아세테이트, 2-메틸렌-19-노르-1α,25(OH)2-D3-1,3,25-트리헥사노에이트, 2-메틸렌-19-노르-1α,25(OH)2-D3-1,3,25-트리노나노에이트 및 2-메틸렌-19-노르-1α,25(OH)2-D3-25-아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
    <화학식 V>
    Figure 112010034961727-pct00028
    식 중, Y1, Y2, R11, R12 및 R은 제1항에서 정의한 바와 같고, R8 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 및 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 함께 -(CH2)x-기 (X는 2 내지 5의 정수임)를 나타낸다.
  15. 제1항에 있어서, 투여되는 화합물이 하기의 화합물로 이루어진 군로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
    <화학식 VI>
    Figure 112010034961727-pct00029
    식 중, Y1, Y2, R11 및 R12 및 R은 제1항에서 정의한 바와 같고, R10은 알킬, 히드록시알킬 및 플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007505884A (ja) * 2003-09-19 2007-03-15 ファイザー・プロダクツ・インク 骨減少症又は男性の骨粗しょう症の治療のための２−アルキリデン−１９−ノル−ビタミンｄ誘導体
WO2005027919A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives for the treatment of a second hip fracture
EP1667688A1 (en) * 2003-09-19 2006-06-14 Pfizer Products Inc. 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives for the treatment of frailty, muscle damage or sarcopenia
AU2004273658A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Wisconsin Alumni Research Foundation (Warf) Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin D derivatives and an estrogen agonist/antagonist
WO2005027928A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. 2-alkylidene-19-nor-vit amin d derivatives for the treatment of hypocalcemic tetany or hyproparathyroidism
US7214671B2 (en) * 2004-02-19 2007-05-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of 2-methylene-19-nor-20(S)-1α,25-dihydroxyvitamin D3 for the prophylaxis of bone diseases
WO2005111197A1 (en) * 2004-05-07 2005-11-24 Wisconsin Alumni Research Foundation Method of forming mesenchymal stem cells from embryonic stem cells
WO2006061683A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Pfizer Products Inc. 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives for the treatment of osteogenesis imperfecta
US7803789B2 (en) * 2006-02-02 2010-09-28 Wisconsin Alumni Research Foundation Vitamin D analog—RAK, methods and uses thereof
US7528122B2 (en) 2006-02-02 2009-05-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Vitamin D analog—NEL, methods and uses thereof
US20120115824A1 (en) * 2009-04-17 2012-05-10 Vidasym, Llc Vitamin D Receptor Agonists and Uses Thereof
WO2017023617A1 (en) * 2015-08-05 2017-02-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Synthesis and biological activity of 2-methylene analogs of calcitriol and related compounds
CN111588506B (zh) * 2020-01-02 2022-01-25 南京医科大学 一种含维生素c的钛种植体存储液的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998041501A1 (en) * 1997-03-17 1998-09-24 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-alkylidene-19-nor-vitamin d compounds
WO2002005823A2 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Wisconsin Alumni Research Foundation USE OF 2-METHYLENE-19-NOR-20(S)-1α,25-DIHYDROXYVITAMIN D3 TO INCREASE BONE STRENGTH

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US584928A (en) * 1897-06-22 Schlag
US4666634A (en) * 1984-12-05 1987-05-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha vitamin D3 derivatives having a substituent at 2-position
IL74617A (en) * 1985-03-15 1988-11-15 Yeda Res & Dev Compositions comprising a vitamin d derivative and method for the local treatment of bone fractures in animals
US5246925A (en) * 1989-03-09 1993-09-21 Wisconsin Alumni Research Foundation 19-nor-vitamin D compounds for use in treating hyperparathyroidism
CA1333616C (en) * 1989-03-09 1994-12-20 Hector F. Deluca 19-nor-vitamin d compounds
US5556645A (en) * 1990-01-12 1996-09-17 Bockman; Richard Methods of enhancing wound healing and tissue repair
US5086191A (en) * 1991-05-28 1992-02-04 Wisconsin Alumni Research Foundation Intermediates for the synthesis of 19-nor vitamin D compounds
DE69400495T2 (de) * 1993-04-05 1997-04-30 Wisconsin Alumni Res Found 19-Nor-vitamin-D3-Verbindung mit einem Substituent an die 2. Stelle
US5565589A (en) * 1993-11-03 1996-10-15 Wisconsin Alumni Research Foundation 17-formyl-5,6-trans-vitamin D compounds
US5428029A (en) * 1993-11-24 1995-06-27 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin D3 fluorinated analogs
WO1997011053A1 (en) * 1995-09-21 1997-03-27 Wisconsin Alumni Research Foundation Calcitriol derivatives and their uses
US5976142A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 Chin; Martin Apparatus and method for distraction osteogenesis of small alveolar bone
US5945410A (en) * 1997-03-17 1999-08-31 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-alkyl-19-nor-vitamin D compounds
US6306844B1 (en) * 1997-03-17 2001-10-23 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of 2α-methyl-19-nor-20(S)-1α, 25-dihydroxyvitamin D3 to increase bone strength
US6392071B1 (en) * 1997-03-17 2002-05-21 Wisconsin Alumni: Research Foundation 26,27-homologated-20-EPI-2-alkylidene-19-nor-vitamin D compounds
WO1999006563A1 (en) * 1997-07-30 1999-02-11 Emory University Novel bone mineralization proteins, dna, vectors, expression systems

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998041501A1 (en) * 1997-03-17 1998-09-24 Wisconsin Alumni Research Foundation 2-alkylidene-19-nor-vitamin d compounds
WO2002005823A2 (en) * 2000-07-14 2002-01-24 Wisconsin Alumni Research Foundation USE OF 2-METHYLENE-19-NOR-20(S)-1α,25-DIHYDROXYVITAMIN D3 TO INCREASE BONE STRENGTH

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