ES2346774T3 - Analogos de 17,20(z)-deshidro vtamina d y sus usos. - Google Patents

Analogos de 17,20(z)-deshidro vtamina d y sus usos. Download PDF

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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula: **(Ver fórmula)** en la que Y1 e Y2, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre el grupo compuesto por hidrógeno y un grupo protector de hidroxi, donde R11 y R12 son cada uno hidrógeno, donde R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo, hidroxi y alcoxi, o R6 y R7 cuando se toman juntos pueden representar el grupo -(CH2)x- donde x es un número entero de 2 a 5, o R6 y R7 cuando se toman juntos pueden representar el grupo =CR8R9 donde R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo, hidroxi y alcoxi, o cuando se toman juntos, R8 y R9 pueden representar el grupo -(CH2)x- donde x es un número entero de 2 a 5, y donde el grupo R representa una cadena lateral representada por la estructura **(Ver fórmula)** donde la cadena lateral y el doble enlace 17-eno está en configuración Z y donde Z en la estructura de cadena lateral anterior se selecciona entre Y, -OY, -CH2OY, -C≡CY y -CH=CHY, donde el doble enlace en la cadena lateral puede tener geometría cis o trans, y donde Y se selecciona entre hidrógeno, metilo, -COR5 y un radical de estructura: **(Ver fórmula)** donde m y n, independientemente, representan los números enteros de 0 a 5, donde R1 se selecciona entre hidrógeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido, fluoro, trifluorometilo, y alquilo C1-5, que puede ser de cadena lineal o ramificada y, opcionalmente, albergar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde cada uno de R2, R3, y R4, independientemente, se selecciona entre deuterio, deuteroalquilo, hidrógeno, fluoro, trifluorometilo y alquilo C1-5, que puede ser de cadena lineal o ramificada, y opcionalmente, albergar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde R1 y R2, tomados juntos, representan un grupo oxo, o un grupo alquilideno que tiene una fórmula general CkH2k- donde k es un número entero, el grupo =CR2R3, o el grupo -(CH2)p-, donde p es un número entero de 2 a 5, y donde R3 y R4, tomados juntos, representan un grupo oxo, o el grupo -(CH2)q-, donde q es un número entero de 2 a 5, y donde R5 representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido o alquilo C1-5.

Description

Análogos de 17,20(Z)-deshidro vitamina D y sus usos.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a compuestos de vitamina D, y más particularmente a análogos de 17,20(Z)-deshidro vitamina D y sus usos farmacéuticos, y especialmente 17(Z)-1\alpha,25-dihidroxi-17(20)-deshidro-2-metilen-19-norvitamina D_{3}, sus actividades biológicas, y sus usos farmacéuticos.
Se sabe que la hormona natural, 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} y su análogo en la serie ergosterol, es decir, 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{2} son reguladores muy potentes de la homeostasis del calcio en animales y seres humanos, y también se ha establecido su actividad en la diferenciación celular, Ostrem et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2610 (1987). Se han preparado y ensayado muchos análogos estructurales de estos metabolitos, incluyendo 1\alpha-hidroxivitamina D_{3}, 1\alpha-hidroxivitamina D_{2}, diversas vitaminas homologadas de cadena lateral y análogos fluorados. Algunos de estos compuestos muestran una separación interesante de actividades en la diferenciación celular y la regulación del calcio. Esta diferencia en la actividad puede ser útil en el tratamiento de una diversidad de enfermedades establecidas en la técnica, tales como osteodistrofia renal, raquitismo resistente a vitamina D, osteoporosis, psoriasis, y ciertas malignidades.
Otra clase de análogos de vitamina D, es decir los llamados compuestos de 19-nor-vitamina D, se caracteriza por el remplazo del grupo metileno exocíclico del anillo A (carbono 19), típico del sistema de vitamina D por dos átomos de hidrógeno. El ensayo biológico de dichos análogos 19-nor (por ejemplo, 1\alpha,25-dihidroxi-19-nor-vitamina D_{3}) reveló un perfil de actividad selectiva con elevada potencia para inducir la diferenciación celular, y actividad muy baja de movilización de calcio. Por tanto, estos compuestos son potencialmente útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de malignidades, o el tratamiento de diversos trastornos cutáneos. Se han descritos dos métodos diferentes de síntesis de dichos análogos de 19-nor-vitamina D (Perlman et al., Tetrahedron Lett. 31, 1823 (1990); Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991), y DeLuca et al., patente de Estados Unidos Nº 5.086.191).
En la patente de Estados Unidos Nº 4.666.634, se han descrito y examinado análogos 2\beta-hidroxi y alcoxi (por ejemplo, ED-71) de 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} por el grupo de Chugai como fármacos potenciales para la osteoporosis y como agentes antitumorales. Véase también Okano et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 163, 1444 (1989). También se han preparado y ensayado otros análogos de anillo A 2-sustituidos (con grupos hidroxialquilo, por ejemplo, ED-120, y fluoroalquilo) de 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} (Miyamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 41, 1111 (1993); Nishii et al., Osteoporosis Int. Supl. 1, 190 (1993); Posner et al., J. Org. Chem. 59, 7855 (1994), y J. Org. Chem. 60, 4617 (1995)).
También se han sintetizado análogos 2-sustituidos de 1\alpha,25-dihidroxi-19-nor-vitamina D_{3}, es decir, compuestos sustituidos en la posición 2 con grupos hidroxi o alcoxi (DeLuca et al., patente de Estados Unidos Nº 5.536.713), con grupos 2-alquilo (DeLuca et al., patente de Estados Unidos Nº 5.945.410), y con grupos 2-alquilideno (DeLuca et al., patente de Estados Unidos Nº 5.843.928), que muestran perfiles de actividad interesantes y selectivos. Todos estos estudios indican que los sitios de unión en los receptores de vitamina D pueden acomodar diferentes sustituyentes en C-2 en los análogos de vitamina D sintetizados.
En un esfuerzo continuado por explorar la clase 19-nor de compuestos de vitamina D farmacológicamente importantes, también se han sintetizado y ensayado análogos que se caracterizan por la presencia de un sustituyente metileno en el carbono 2 (C-2), un grupo hidroxilo en el carbono 1 (C-1), y una cadena lateral acortada unida al carbono 20 (C-20). Se describe 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-pregnacalciferol en la patente de Estados Unidos Nº 6.566.352 mientras que se describe 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-homopregnacalciferol en la patente de Estados Unidos Nº 6.579.861 y se describe 1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-bishomopregnacalciferol en la patente de Estados Unidos Nº 6.627.622. Estos tres compuestos tienen actividad de unión relativamente elevada a receptores de vitamina D y actividad de diferenciación celular relativamente elevada, pero poca actividad calcémica, si la hay, en comparación con 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}. Sus actividades biológicas hacen de estos compuestos excelentes candidatos para una diversidad de usos farmacéuticos, como se expone en las patentes '352, '861 y '622.
Se describen análogos de vitamina D adicionales en los documentos WO 94/01398, WO 98/24762 y WO 99/18070.
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Sumario de la invención
La presente invención se refiere a análogos de 17,20(Z)-deshidro vitamina D, y sus usos farmacéuticos, y más específicamente a 17(Z)-1\alpha,25-dihidroxi-17(20)-deshidro-2-metilen-19-norvitamina D_{3}, su actividad biológica, y diversos usos farmacéuticos para estos compuestos.
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Estructuralmente estos análogos de 17,20(Z)-deshidro-vitamina D se caracterizan por la fórmula general I mostrada a continuación:
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1 
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en la que Y_{1} e Y_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre el grupo compuesto por hidrógeno y un grupo protector de hidroxi, donde R_{11} y R_{12} son cada uno hidrógeno, donde R_{6} y R_{7}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo, hidroxi y alcoxi, o R_{6} y R_{7} cuando se toman juntos pueden representar el grupo -(CH_{2})_{x}- donde x es un número entero de 2 a 5, o R_{6} y R_{7} cuando se toman juntos pueden representar el grupo =CR_{8}R_{9} donde R_{8} y R_{9}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo, hidroxi y alcoxi, o cuando se toman juntos R_{8 y} R_{9} pueden representar el grupo -(CH_{2})_{x}- donde x es un número entero de 2 a 5, y donde el grupo R es una cadena lateral representada por la estructura
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2 
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donde la cadena lateral y el doble enlace 17-eno está en configuración Z y donde Z en la estructura de cadena lateral anterior se selecciona entre Y, -OY, -CH_{2}OY, -C\equivCY y -CH=CHY, donde el doble enlace en la cadena lateral puede tener geometría cis o trans, y donde Y se selecciona entre hidrógeno, metilo, -COR^{5} y un radical de estructura:
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3 
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donde m y n, independientemente, representan los número enteros de 0 a 5, donde R^{1} se selecciona entre hidrógeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido, fluoro, trifluorometilo, y alquilo C_{1-5}, que puede ser de cadena lineal o ramificada y, opcionalmente, albergar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde cada uno de R^{2}, R^{3}, y R^{4}, independientemente, se selecciona entre deuterio, deuteroalquilo, hidrógeno, fluoro, trifluorometilo y alquilo C_{1-5}, que puede ser de cadena lineal o ramificada, y opcionalmente, albergar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde R^{1} y R^{2}, tomados juntos, representan un grupo oxo, o un grupo alquilideno que tiene una fórmula general C_{k}H_{2k}- donde k es un número entero, el grupo =CR^{2}R^{3}, o el grupo -(CH_{2})_{p}-, donde p es un número entero de 2 a 5, y donde R^{3} y R^{4}, tomados juntos, representan un grupo oxo, o el grupo -(CH_{2})_{q}-, donde q es un número entero de 2 a 5, y donde R^{5} representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido o alquilo C_{1-5}.
El análogo preferido es 17(Z)-1\alpha,25-dihidroxi-17(20)-deshidro-2-metilen-19-norvitamina D_{3} que tiene la siguiente fórmula Ia:
4
Los compuestos anteriores de fórmula I, especialmente de fórmula Ia, muestran un patrón deseado y muy ventajoso de actividad biológica. Estos compuestos se caracterizan por una unión relativamente elevada a receptores de vitamina D, así como actividad de transporte de calcio intestinal relativamente elevada, en comparación con la de 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}, y también muestran actividad relativamente elevada en su capacidad de movilizar calcio desde el hueso, en comparación con 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}. Por tanto, estos compuestos pueden caracterizarse como que tienen elevada actividad calcémica. Su actividad preferente sobre el transporte de calcio intestinal y su actividad de movilización de calcio permite la administración in vivo de estos compuestos para el tratamiento y profilaxis de enfermedades óseas metabólicas. A causa de su actividad calcémica preferente sobre el transporte de calcio intestinal y sobre el hueso, estos compuestos serían agentes terapéuticos preferidos para el tratamiento y profilaxis de enfermedades tales como osteoporosis, especialmente osteoporosis de baja renovación ósea, osteoporosis inducida por esteroides, osteoporosis senil u osteoporosis posmenopáusica, así como osteomalacia y osteodistrofia renal. Estos análogos que tienen actividad calcémica relativamente elevada siendo muy activos sobre la diferenciación celular también se espera que sean útiles como terapia para tratar el hipoparatiroidismo ya que son eficaces para elevar los niveles sanguíneos de calcio.
También se ha descubierto que los compuestos I, y particularmente Ia, de la invención son especialmente adecuados para el tratamiento y profilaxis de trastornos humanos que se caracterizan por un desequilibrio en el sistema inmune, por ejemplo en enfermedades autoinmunes, incluyendo esclerosis múltiple, lupus, diabetes mellitus, rechazo de hospedador contra injerto, y rechazo de transplantes de órganos; y adicionalmente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tale como artritis reumatoide, asma, y enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad celíaca, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. El acné, la alopecia y la hipertensión son otras afecciones que pueden tratarse con los compuestos de la invención.
Los compuestos anteriores I, y particularmente Ia, también se caracterizan por una actividad de diferenciación celular relativamente elevada. Por tanto, estos compuestos también proporcionan agentes terapéuticos para el tratamiento de la psoriasis, o como un agente anti-cáncer, especialmente contra la leucemia, el cáncer de colon, el cáncer de mama, el cáncer cutáneo y el cáncer de próstata. Además, debido a su actividad de diferenciación celular relativamente elevada, estos compuestos proporcionan agentes terapéuticos para el tratamiento de diversas afecciones cutáneas incluyendo arrugas, ausencia de hidratación dérmica adecuada, es decir, piel seca, ausencia de firmeza cutánea adecuada, es decir, piel fláccida, y secreción insuficiente de sebo. El uso de estos compuestos por tanto no solamente provoca un humedecimiento de la piel sino que también mejora la función de barrera de la piel.
Los compuestos de la invención de fórmula I, y particularmente de fórmula Ia, también son útiles para prevenir o tratar la obesidad, inhibir la diferenciación de los adipocitos, inhibir la transcripción del gen SCD-1, y/o reducir la grasa corporal en sujetos animales.
Por lo tanto, en algunas realizaciones, un método para prevenir o tratar la obesidad, inhibir la diferenciación de los adipocitos, inhibir la transcripción del gen SCD-1, y/o reducir la grasa corporal en un sujeto animal incluye administrar al sujeto animal, una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos o una composición farmacéutica que incluye uno o más de los compuestos de fórmula I, y en particular el compuesto de fórmula Ia.
La administración de uno o más de los compuestos o las composiciones farmacéuticas a sujeto inhibe la diferenciación de los adipositos, inhibe la transcripción génica, y/o reduce la grasa corporal en el sujeto animal.
Uno o más de los compuestos puede estar presente en una composición para tratar o prevenir las enfermedades y trastornos indicados anteriormente en una cantidad de aproximadamente 0,01 \mug/g a aproximadamente 1000 \mug/g de la composición, preferiblemente de aproximadamente 0,1 \mug/g a aproximadamente 500 \mug/g de la composición, y puede administrarse por vía tópica, transdérmica, oral, rectal, nasal, sublingual, o parenteral en dosificaciones de aproximadamente 0,01 \mug/día a aproximadamente 1000 \mug/día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 \mug/día a aproximadamente 500 \mug/día.
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Breve descripción de los dibujos
Las Figuras 1-5 ilustran diversas actividades biológicas de 17(Z)-1\alpha,25-dihidroxi-17(20)-deshidro-2-metilen-19-norvitamina D_{3}, a partir de ahora mencionada como "VIT-III", en comparación con la hormona nativa 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}, a partir de ahora "1,25(OH)_{2}D_{3}".
La Figura 1 es un gráfico que compara la actividad relativa de VIT-III y 1,25(OH)_{2}D_{3} de competir por la unión con [^{3}H]-1,25-(OH)_{2}-D_{3} al receptor de vitamina D de rata recombinante de longitud completa;
la Figura 2 es un gráfico que ilustra el porcentaje de diferenciación de células HL-60 como una función de la concentración de VIT-III y 1,25(OH)_{2}D_{3};
la Figura 3 es un gráfico que ilustra la actividad de transcripción in vitro de 1,25(OH)_{2}D_{3} en comparación con VIT-III;
la Figura 4 es un gráfico de barras que ilustra la actividad de movilización de calcio óseo de 1,25(OH)_{2}D_{3} en comparación con VIT-III; y
la Figura 5 es un gráfico de barras que ilustra la actividad de transporte de calcio intestinal de 1,25(OH)_{2}D_{3} en comparación con VIT-III.
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Descripción detallada de la invención
La preparación de análogos de 17,20(Z)-deshidro vitamina D que tienen la estructura I puede realizarse por un método general común, es decir, la condensación de una cetona II tipo Windaus-Grundmann bicíclica con el óxido de fosfina alílico III en el análogo de 17,20(Z)-deshidro vitamina D correspondiente IV seguido de desprotección en C-1 y C-3 para proporcionar I:
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En las estructuras III y IV, los grupos Y_{1} e Y_{2} son grupos protectores de hidroxi, preferiblemente t-butildimetilsililo, entendiéndose también que cualquier funcionalidad que pueda ser sensible, o que impida la reacción de condensación, se protege adecuadamente como es bien sabido en la técnica. El proceso mostrado anteriormente representa una aplicación del concepto de síntesis convergente, que se ha aplicado de forma eficaz para la preparación de compuestos de vitamina D [por ejemplo Lythgoe et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 590 (1978); Lythgoe, Chem. Soc. Rev. 9, 449 (1983); Toh et al., J. Org. Chem. 48, 1414 (1983); Baggiolini et al., J. Org. Chem. 51, 3098 (1986); Sardina et al., J. Org. Chem. 51, 1264 (1986); J. Org. Chem. 51, 1269 (1986); DeLuca et al., patente de Estados Unidos Nº 5.086.191; DeLuca et al., patente de Estados Unidos Nº 5.536.713].
Las hidrindanonas de estructura general II no son conocidas. Pueden prepararse por el método mostrado en los Esquemas de este documento (véase la preparación del compuesto VIT-III).
Para la preparación de los óxidos de fosfina requeridos de estructura general III, se ha desarrollado una vía sintética partiendo de un derivado de quinicato de metilo que se obtiene fácilmente a partir de ácido (1R,3R,4S,5R)-(-)-quínico comercial como se describe por Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991) y DeLuca et al., patente de Estados Unidos Nº 5.086.191.
El proceso global de la síntesis de los compuestos I y Ia se ilustra y describe más completamente en la patente de Estados Unidos Nº 5.843.928 titulada "2-Alkylidene-19-Nor-Vitamin D Compounds" (Compuestos de 2-Alquiliden-19-Nor-Vitamina D) cuya memoria descriptiva se incorpora específicamente en este documento por referencia.
Los análogos de 17,20(Z)-deshidro vitamina D particularmente preferidos son aquellos abarcados por la fórmula general I en la que el carbono-2 en el anillo A está sustituido con un grupo alquilideno o un grupo alquilo, o son compuestos de liberación lenta hidrolizables (estén sustituidos o no en el carbono-2).
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Compuestos de 2-Alquilideno
Estructuralmente, estos análogos 2-alquilideno se caracterizan por la fórmula general V mostrada a continuación:
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en la que Y_{2}, R_{11}, R_{12} y Z son como se han definido anteriormente en este documento, y R_{8} y R_{9}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo y fluoroalquilo o, cuando se toman juntos representan el grupo -(CH_{2})_{x}- donde x es un número entero de 2 a 5.
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Compuesto de 2-Alquilo
Estructuralmente estos análogos 2-alquilo se caracterizan por la fórmula general VI mostrada a continuación:
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en la que Y_{1}, Y_{2}, R_{11}, R_{12} y Z son como se han definido anteriormente en este documento, y R_{10} se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo, hidroxialquilo y fluoroalquilo.
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Compuestos de Liberación Lenta
También pueden usarse en este documento compuestos de vitamina D modificados que muestran un patrón de actividad biológica in vivo deseable y muy ventajoso, concretamente, la aparición más gradual y duración más prolongada de actividad.
Estructuralmente, la característica clave de los compuestos de vitamina D modificados que tienen estos atributos biológicos deseables es que son derivados de análogos de 17,20(Z)-deshidro-vitamina D, en los que un grupo hidrolizable está unido al grupo hidroxi en el carbono 25 y, opcionalmente, a cualquier otro grupo hidroxi presente en la molécula. Dependiendo de diversos factores estructurales - por ejemplo el tipo, tamaño, complejidad estructural - del grupo unido, estos derivados se hidrolizan en el análogo de 17,20(Z)-deshidro-vitamina D activo, a diferentes velocidades in vivo, proporcionando de este modo la "liberación lenta" del compuesto de vitamina D biológicamente activo en el cuerpo.
Los perfiles de actividad in vivo de "liberación lenta" de dichos compuestos pueden, por supuesto, modularse adicionalmente por el uso de mezclas de derivados o el uso de mezclas que constan de uno o más derivados de vitamina D junto con compuestos de vitamina D no derivatizados.
Es importante destacar que una característica estructural crítica de los derivados de vitamina identificados anteriormente es la presencia de un grupo hidrolizable unido al grupo hidroxi en el carbono 25 de la molécula. La presencia de un grupo hidrolizable en esa posición confiere a los derivados resultantes el perfil de actividad biológica de "liberación lenta" deseable mencionado anteriormente. Otras funciones hidroxi que existen en la molécula (por ejemplo, funciones hidroxi en los carbonos 1 o 3) pueden estar presentes como grupos hidroxi libres, o uno o más de ellos también pueden estar derivatizados con un grupo hidrolizable.
El "grupo hidrolizable" presente en los derivados mencionados anteriormente es preferiblemente un grupo acilo, es decir, un grupo del tipo Q^{1}CO-, donde Q^{1} representa hidrógeno o un radical hidrocarburo de 1 a 18 carbonos que puede ser de cadena lineal, cíclico, ramificado, saturado o insaturado. Por tanto, por ejemplo, el radical hidrocarburo puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, o un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada con uno o más dobles enlaces, o puede ser un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo opcionalmente sustituido, o un grupo aromático, tal como fenilo, bencilo o naftilo sustituido o no sustituido. Los grupos acilo especialmente preferidos son grupos alcanoílo o alquenoílo, de los que algunos ejemplos típicos son formilo, acetilo, propanoílo, hexanoílo, isobutirilo, 2-butenoílo, palmitoílo u oleoílo. Otro tipo adecuado de grupo hidrolizable es el grupo hidrocarbiloxicarbonilo, es decir, un grupo del tipo Q^{2}-O-CO-, donde Q^{2} es un radical hidrocarburo C_{1} a C_{18} como se ha definido anteriormente. Son ejemplares de dichos radicales hidrocarburo, radicales metilo, etilo, propilo, y radicales alquilo y alquenilo superiores de cadena lineal o ramificada, sí como radicales hidrocarburo aromáticos tales como fenilo o benzoílo.
Estos compuestos de vitamina D modificados son hidrolizables in vivo en el análogo activo durante un periodo de tiempo después de la administración, y como consecuencia regulan la disponibilidad in vivo del análogo activo, modulando también de este modo su perfil de actividad in vivo. La expresión "perfil de actividad" se refiere a la respuesta biológica en el tiempo de compuestos de vitamina D. Los compuestos modificados individuales, o mezclas de dichos compuestos, pueden administrarse para "ajustar de forma precisa" un transcurso de tiempo deseado de respuesta.
Como se usa en este documento la expresión "compuesto de vitamina D modificado" abarca cualquier compuesto de vitamina D en el que uno o más de las funciones hidroxi presentes en dicho compuesto están modificadas por derivatización con un grupo hidrolizable. Un "grupo hidrolizable" es un grupo de modificación de hidroxi que puede hidrolizarse in vivo, para regenerar las funciones hidroxi libres.
En el contexto de esta descripción, la expresión grupo hidrolizable preferiblemente incluye grupos acilo y hidrocarbiloxicarbonilo, es decir, grupos del tipo Q^{1}CO- y Q^{2}-O-CO, respectivamente, donde Q^{1} y Q^{2} tienen el significado definido anteriormente.
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Estructuralmente, los compuestos de vitamina D modificados abarcados pueden representarse por la fórmula VII mostrada a continuación:
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en la que Y_{1}, Y_{2}, R_{11}, R_{12}, R_{6}, R_{7} y Z son como se han definido anteriormente en este documento con respecto ala fórmula I con la excepción de que R^{5} en la cadena lateral es -OY_{3} e Y_{3} es un grupo acilo o un grupo hidrocarbiloxicarbonilo, como se ha definido previamente en este documento.
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Algunos ejemplos específicos de dichos compuestos de vitamina D modificados incluyen derivados 2-sustituidos tales como:
1,3,25-triacetatos en los que Y_{1}=Y_{2}=Y_{3} y es CH_{3}CO;
1,3,25-trihexanoatos en los que Y_{1}=Y_{2}=Y_{3} y es CH_{3}(CH_{2})_{4}CO;
1,3,25-trinonanoatos en los que Y_{1}=Y_{2}=Y_{3} y es CH3(CH2)_{7}CO; y
25-acetatos en los que Y_{1}=Y_{2} y es H y Y_{3} es CH3CO.
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Estos compuestos pueden prepararse por métodos conocidos. Véase por ejemplo el documento WO97/11053 publicado el 27 de marzo de 1999, y la descripción previa de este documento.
Se sintetizó y ensayó 17(Z)-1\alpha,25-dihidroxi-17(20)-deshidro-2-metilen-19-nor-vitamina D3 (mencionada en este documento como VIT-III). Estructuralmente, este análogo 19-nor está caracterizado por la fórmula general Ia previamente ilustrada en este documento.
La preparación de 17(Z)-1\alpha,25-dihidroxi-17(20)-deshidro-2-metilen-19-nor-vitamina D_{3} que tiene la estructura Ia puede realizarse por la condensación de una cetona IIa tipo Windaus-Grundmann bicíclica con el óxido de fosfina alílico IIIa en el análogo de 17(20)-deshidro-vitamina D IVa correspondiente seguido de desprotección en C-1 y C-3 para proporcionar Ia:
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En las estructuras IIIa y IVa, los grupos Y_{1} e Y_{2} son grupos protectores de hidroxi, preferiblemente t-butildimetilsililo, entendiéndose también que cualquier funcionalidad que pueda ser sensible, o que impida la reacción de condensación, se protege adecuadamente como se sabe bien en la técnica. El proceso mostrado anteriormente representa una aplicación específica del concepto de síntesis convergente, que se mencionó previamente en este documento y se ha aplicado de forma eficaz para la preparación de compuestos de vitamina D.
La hidrindanona de estructura general IIa no es conocida. Puede prepararse por el método mostrado en los Esquemas de este documento (véase la preparación del compuesto VIT-III).
Como se usa en la descripción y en las reivindicaciones, la expresión "grupo protector de hidroxi" significa cualquier grupo usado habitualmente para la protección temporal de funciones hidroxi, tal como por ejemplo, grupos alcoxicarbonilo, acilo, alquilsililo o alquilarilsililo (a partir de ahora mencionados simplemente como grupos "sililo"), y grupos alcoxialquilo. Los grupos protectores de alcoxicarbonilo son agrupaciones alquil-O-CO- tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o aliloxicarbonilo. El término "acilo" significa un grupo alcanoílo de 1 a 6 carbonos, en todas sus formas isoméricas, o un grupo carboxialcanoílo de 1 a 6 carbonos, tal como un grupo oxalilo, malonilo, succinilo, glutarilo, o un grupo acilo aromático tal como benzoílo, o un grupo benzoílo halo, nitro o alquil-sustituido. La palabra "alquilo" como se usa en la descripción o las reivindicaciones, se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 10 carbonos, en todas sus formas isoméricas. "Alcoxi" se refiere a cualquier radical alquilo que está unido por oxígeno, es decir, un grupo representado por "alquil-o". Los grupos protectores de alcoxialquilo son agrupaciones tales como metoximetilo, etoximetilo, metoxietoximetilo, o tetrahidrofuranoílo y tetrahidropiranilo. Los grupos protectores de sililo preferidos son trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, dibutilmetilsililo, difenilmetilsililo, fenildimetilsililo, difenil-t-butilsililo y radicales sililo alquilados análogos. El término "arilo" especifica un grupo fenilo fenil-, o alquil-, nitro- o halo-sustituido.
Un grupo "hidroxi protegido" es un grupo hidroxi derivatizado o protegido por cualquiera de los grupos anteriores habitualmente usados para la protección temporal o permanente de funciones hidroxi, por ejemplo, los grupos sililo, alcoxialquilo, acilo o alcoxicarbonilo, que se han definido previamente. Los términos "hidroxialquilo", "deuteroalquilo" y "fluoroalquilo" se refieren a un radical alquilo sustituido por uno o más grupos hidroxi, deuterio o fluoro respectivamente. Un "alquilideno" se refiere a un radical que tiene la fórmula general C_{k}H_{2k}- donde k es un número entero.
Más específicamente, debe hacerse referencia a la siguiente descripción así como a los Esquemas de este documento para una ilustración detallada de la preparación del compuesto VIT-III.
Síntesis
Des-A,B-23,24-dinorcolan-8\beta,22-diol (2). Un matraz de dos bocas de 1000 ml secado a la llama se cargó con ergocalciferol 1 (5 g, 12,6 mmol), piridina (5 ml), y MeOH anhidro (400 ml). La solución se enfrió hasta -78ºC en atmósfera de argón. Se burbujeó O_{3} a través de la solución hasta que se desarrolló y persistió (aproximadamente 1 h) un color azul oscuro. La solución se trató con O_{2} hasta que el color azul se desvaneció (15 min.). Después se añadió NaBH_{4} (1,5 g, 39,7 mmol). Después de 15 min. se añadió una segunda parte de NaBH_{4} (1,5 g, 39,7 mmol) y la reacción se dejó calentar hasta ta. Después se añadió la tercera parte de NaBH_{4} (1,5 g, 39,7 mmol) y se agitó la reacción durante una noche. La reacción se interrumpió añadiendo agua (50 ml). El metanol se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución acuosa 1 N de HCl (100 ml), solución saturada de NaHCO_{3} (100 ml) y salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 25%/hexano) produjo 2,18 g (10,3 mmol, 81%) del diol 2 en forma de un sólido blanco. Pf 110-111ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,96 (3H, s), 1,03 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,38 (1H, dd, J = 10,5, 6,7 Hz), 3,64,(1H, dd, J = 10,5, 3,2 Hz), 4,09 (1H, m); ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 69,2, 67,8, 52,9, 52,4, 41,8, 40,2, 38,2, 33,6, 26,6, 22,6, 17,4, 16,6, 13,6; MS m/z (intensidad relativa): 212 (M^{+}, 2), 194 (M^{+}-H_{2}O, 15), 179 (M^{+}-H_{2}O-CH_{3}, 18), 125 (43), 111 (100); la masa exacta calculada para C_{13}H_{22}O [M - H_{2}O]^{+} es 194,1671, la medida es 194,1665.
Des-A,B-22-(p-toluenosulfoniloxi)-23,24-dinorcolan-8\beta-ol (3). Una solución del diol 2 (1 g, 4,71 mmol) en piridina anhidra (12 ml) se enfrió hasta -25ºC y se añadió gota a gota una solución pre-enfriada de cloruro de tosilo (1,08 g, 5,66 mmol) en piridina anhidra (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 4 h y se dejó calentar hasta 0ºC y se agitó a esa temperatura durante 20 h adicionales. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con solución saturada de CuSO_{4} (30 ml), HCl 1 N (30 ml), y agua (50 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 25%/hexano) produjo 1,7 g (4,64 mmol, 98%) del tosilato de hidroxilo 3. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,89 (3H, s), 0,96 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,45 (3H, s), 3,8 (1H, dd, J = 9,2, 6,2 Hz), 3,95 (1H, dd, J = 9,2, 3,0 Hz), 4,06 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,2 Hz); ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 144,7, 133,0, 129,8, 127,9, 75,6, 69,0, 60,4, 52,2, 41,9, 40,1, 35,7, 33,5, 26,4, 21,6, 17,3, 16,7, 13,4 MS m/z (integración relativa): 366 (M^{+}, 6), 194(14), 179(16), 125(30), 111(100); la masa exacta calculada para C_{20}H_{30}SO_{4}Na (M + Na^{+}) es 389,1763, la medida es 389,1768.
Des-A,B-8\beta-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-22-(p-toluenosulfoniloxi)-23,24-dinorcolano (4). A una solución enfriada a 0ºC del tosilato de hidroxilo 3 (1,5 g, 4,09 mmol) en DMF anhidra (20 ml) se añadió 2,6-lutidina (0,580 ml, 0,52 g, 4,92 mmol) seguido de TBSOTf (1,13 ml, 1,30 g, 4,92 mmol). La solución se agitó a 0ºC durante 15 min. y se añadió agua (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa 1 N de NaOH (40 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5%/hexano) para dar 1,94 g (4,04 mmol, 99%) de 4. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,01 (6H, s), 0,88 (12H, s), 0,96 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,45 (3H, s), 3,81 (1H, dd, J = 9,2, 6,4 Hz), 3,97 (1H, dd, J = 9,7, 3,0 Hz), 3,99 (1H, m), 7,34 (2H, d, J = 8,08 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,2 Hz). ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 114,5, 133,4, 129,8, 127,9, 74,8, 69,3, 52,3, 52,6, 42,2, 40,5, 35,8, 34,4, 26,6, 25,9, 23,0, 21,6, 18,0, 17,6, 16,8, 13,7, -4,8, -5,1.
Des-A,B-8\beta[(terc-butildimetilsilil)oxi]-23,24-dinorcolan-22-al (5). Una solución de 4 (1,9 g, 3,96 mmol) en DMSO (5 ml) se añadió a una suspensión de NaHCO_{3} (1,5 g, 17,9 mmol) en DMSO (20 ml) a ta. La mezcla se calentó hasta 150ºC en argón durante 15 min. y se enfrió hasta ta. Se añadió agua (50 ml) seguido de acetato de etilo (50 ml) y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 2%/hexano) para producir 0,93 g (2,87 mmol, 76%) del aldehído 5. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,01 (6H, 2s), 0,89 (9H, s), 0,97 (3H, s), 1,09 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,35 (1H, m), 4,03 (1H, m), 9,58 (1H, d, J = 3,2 Hz). ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 205,2, 69,1, 52,4, 51,8, 49,1, 42,7, 30,8, 34,3, 26,2, 25,8, 23,3, 17,6, 14,1, 13,3, -4,7, -5,1.
Des-A,B-8\beta-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-pregnan-20-ona (6). Un matraz secado a la llama se cargó con t-BuOK (1,55 g, 13,9 mmol) y t-BuOH anhidro (30 ml) a temperatura ambiente. Se burbujeó O_{2} a través de la solución durante 15 min. Se añadió una solución del aldehído 5 (0,9 g, 2,78 mmol) en t-BuOH anhidro (15 ml) a la mezcla de reacción y se burbujeó O_{2} a través de la solución durante 10 min. adicionales. La reacción se interrumpió con agua (15 ml) y se extrajo con éter (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 3%/hexano) para dar 0,61 g (1,97 mmol, 71%) de la cetona 6. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,01 (6H, s), 0,84 (3H, s), 0,87 (9H, s), 2,08 (3H, s), 2,46 (1H, t, J = 9,1 Hz), 4,03 (1H, m). ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 209,5, 69,0, 64,5, 53,2, 43,7, 39,8, 34,2, 31,6, 25,8, 23,2, 21,8, 17,6, 15,5, -4,8, -5,2.
5-Bromo-2-metil-2-pentanol (8). A una solución enfriada a -20ºC de etil-4-bromobutirato 7 (5 g, 25,6 mmol) en éter dietílico anhidro (50 ml) se añadió una solución 3 M de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico (17,1 ml, 6,11 g, 51,3 mmol) en atmósfera de argón durante un periodo de 30 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió solución saturada de cloruro de amonio para hidrolizar la mezcla de reacción seguido de solución 1 N de HCl para disolver las sales inorgánicas formadas. La fase acuosa se extrajo con éter (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (100 ml), solución saturada de NaCl (100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 20/80) para producir 3,1 g (17,1 mmol, 67%) del alcohol terciario. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,27 (6H, s), 1,64 (2H, m), 1,96 (2H, m), 3,44 (2H, t, J = 6,68 Hz).
5-Bromo-2-metil-2[(terc-butildimetilsilil)oxi]-pentano (9). A una solución enfriada a -50ºC del alcohol 8 (3 g, 16,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 ml) se añadió 2,6-lutidina (2,32 ml, 2,13 g, 19,89 mmol) seguido de TBSOTf (4,57 ml, 5,26 g, 19,9 mmol). La solución se agitó a 0ºC durante 15 min. y se añadió agua (10 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 40 ml), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa 1 N de NaOH (40 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 1%/hexano) para dar 3,9 g (13,2 mmol, 80%) de 9. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,07 (6H, s), 0,85 (9H, s), 1,21 (6H, s), 1,55 (2H, m), 1,95 (2H, m), 3,41 (2H, t, J = 6,8 Hz).
Des-A,B-colest-17(20)-deshidro-8\beta,25-dioles (15a y 15b)
Una solución de 5-bromo-2-metil-2[(terc-butildimetilsilil)oxi]pentano 9 (2,84 g, 9,68 mmol) en éter anhidro (20 ml, que contenían una cantidad catalítica de yodo) se añadió gota a gota a una suspensión agitada de polvo de magnesio (0,23 g, 9,68 mmol) en éter dietílico anhidro (5 ml) a temperatura ambiente calentándolo ocasionalmente hasta 35ºC en atmósfera de argón. Después de completarse la generación del reactivo de Grignard, la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y durante 1 h a 40ºC. Después se enfrió hasta 0ºC y se añadió gota a gota una solución de la cetona 6 (0,6 g, 1,94 mmol) en éter dietílico anhidro (10 ml) durante un periodo de 30 min. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h, se hidrolizó con solución acuosa de NH_{4}Cl (20 ml). La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (40 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. La cromatografía en columna de gel de sílice del residuo dio 0,95 g (94%) de la mezcla de alcoholes 10. Se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (3 ml) a una solución de la mezcla de alcoholes 10 (0,95 g, 1,8 mmol) en piridina anhidra (20 ml) en atmósfera de argón. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se vertió en agua enfriada en hielo y se extrajo con éter (3 x 20 ml). La capa orgánica se lavó con solución saturada de CuSO_{4} (30 ml), HCl 1 N (30 ml), agua (50 ml). La fase orgánica se secó (NaSO_{4}), se filtró y se concentró. La cromatografía en columna de la mezcla bruta proporcionó 0,72 g (78%) de la mezcla de olefinas 11a, 11b, 12a, 12b, 13. La mezcla de olefinas sin purificación adicional se disolvió en metanol (20 ml) y se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (p-TSA) (0,100 g) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días [Se añadieron sucesivamente cantidades adicionales de p-TSA (100 mg, 24h; 75 mg, 36 h; 50 mg, 48 h)]. El metanol se evaporó y el residuo se diluyó con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (20 ml), agua (20 ml), se secó (Na_{2}CO_{3}) y se evaporó. El residuo se purificó en cromatografía en columna para producir 0,284 g (79%) de una mezcla de los alcoholes de olefina 14a, 14b, 15a, 15b, 16. Los alcoholes de olefina se separaron en HPLC.
17(E)-Des-A,B-colestan-17(20)-deshidro-8\beta,25-diol (15a). Los alcoholes de olefina se separaron en HPLC (columna zorbax-sil de 9,4 mm x 25 cm, 4 ml/min) usando el sistema disolvente IPA/hexano (4/96). El diol 17-20E puro 15a, 70 mg (250 \mumol, 25%) se eluyó a Rv = 50 ml. [\alpha]^{25}_{D} -16,5º (c 1,02, CHCl_{3}); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,09 (3H, s), 1,20 (6H, s), 1,67 (3H, t, J = 1,84 Hz), 4,14 (1H, m). ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 143,2, 123,7, 71,0, 69,8, 52,4, 43,9, 43,7, 38,3, 36,8, 33,4, 29,2, 28,5, 23,5, 22,2, 19,1, 17,9, 17,2. MS m/z (intensidad relativa): 280 (M^{+}, 16), 262 (M-H_{2}O+, 7), 229 (M-2xH_{2}O-CH_{3}^{+}, 16) 179(54), 161(100); la masa exacta calculada para C_{18}H_{32}O_{2} [M+Na]^{+} es 303,2300, encontrada 303,2297.
17(E)-25-(Trietilsililoxi)-des-A,B-colestan-17(20)-deshidro-8-ona (17a). A una solución del alcohol 15a (20 mg, 71 \mumol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (5 ml) se añadió PDC (40 mg, 107 \mumol) a ta. Después de agitar la reacción durante 3 h en atmósfera de argón, la solución se pasó a través de una capa de celite con acetato de etilo. El filtrado se concentró y se aplicó sobre un cartucho Sep-Pak y se eluyó con acetato de etilo/hexano (20/80) para dar 17 mg (61,1 \mumol, 86%) de cetona en forma de un aceite incoloro. A una solución enfriada a -50ºC de cetona (17 mg, 61,1 \mumol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (5 ml) se añadió 2,6-lutidina (9 \mul, 7,86 mg, 73,3 \mumol) seguido de TESOTf (17 \mul, 19,4 mg, 73,3 \mumol). La solución se agitó a 0ºC durante 15 min. y se añadió agua (5 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 5 ml), y fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. La cetona se purificó en HPLC (columna Zorbax-Sil de 9,4-mm x 25-cm, 4 ml/min) usando el sistema disolvente de acetato de etilo al 10%/hexano. La cetona 17a pura, 14,4 mg (36,7 \mumol, 60%) se eluyó a R_{v} = 20 ml en forma de un aceite incoloro. [\alpha]^{25}_{D} -14,4 (c 0,73, CHCl_{3}); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,56 (6H, c, J = 7,7 Hz), 0,84 (3H, s), 0,94 (9H, t, J = 4,76 Hz), 1,18 (6H, s), 1,71 (3H, t, J = 1,84 Hz), 2,57 (1H, dd, J = 12, 6,2 Hz). ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 212,2, 141,2, 126,1, 73,3, 61,8, 50,5, 44,7, 40,6, 36,9, 36,7, 29,9, 29,8, 28,7, 23,9, 22,1, 20,2, 17,8, 17,6, 7,1, 6,8, MS m/z (intensidad relativa): No M^{+}, 377([M-CH_{3}]^{+}, 3) 363([M-C_{2}H_{5}]^{+}, 9), 204(100), 189(18), 161(45). La masa exacta calculada para C_{24}H_{44}O_{2}Si [M+Na]^{+} es 415,3008, encontrada 415,3016.
17(E)-1\alpha,25-Dihidroxi-17(20)-deshidro-2-metilen-19-norvitamina D_{3} (20a). A una solución del óxido de fosfina 18 (0,051 g, 87,6 \mumol) en THF anhidro (500 \mul) a - 25ºC se añadió lentamente PhLi 1,2 M en ciclohexano/éter (70/30) (80 \mul, 8,1 mg, 96,4 \mumol) en argón con agitación. La solución se volvió naranja oscuro. La mezcla se agitó a esa temperatura durante 20 min. y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió lentamente una solución pre-enfriada (-78ºC) de la cetona 17a (14 mg, 35,7 \mumol) en THF anhidro (100 \mul). La mezcla se agitó en atmósfera de argón a -78ºC durante 3 h y a 0ºC durante 18 h. Se añadió acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se aplicó sobre un cartucho Sep-Pak, y se eluyó con acetato de etilo al 1%/hexano para dar el derivado de vitamina 19-nor protegido 19a (se recuperaron 8 mg de la cetona 17a sin reaccionar). La vitamina protegida se purificó adicionalmente por HPLC (columna Zorbax-Sil de 9,4-mm x 25-cm, 4 ml/min) usando el sistema disolvente de hexano/IPA (99,95/0,05). El compuesto 19a puro, 7,7 mg (10,2 \mumol, 29%) se eluyó at R_{v} = 20 ml en forma de un aceite incoloro. UV (en hexano) \lambda_{máx} 243,1, 252, 262,2 nm; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,03, 0,05, 0,07, 0,08 (cada 3H, cada s), 0,56 (6H, c, J = 7,8 Hz), 0,74 (3H, s), 0,87 y 0,91 (cada 9H, cada s), 0,96 (9H, t, J = 7,8 Hz), 1,19 (6H, s), 1,68 (3H, t, J = 1,86 Hz), 2,18 (1H, dd, J = 12,6, 8,3 Hz), 2,33 (1H, m) 2,46 (1H, dd, 12,6, 4,6 Hz), 2,53 (1H, dd, 13,3, 5,88 Hz), 2,80 (1H, m), 4,43 (2H, m), 4,93 y 4,97 (1H y 1H, cada s), 5,88 y 6,21 (1H y 1H, cada d, J = 11,2 Hz); MS m/z (intensidad relativa): No M^{+}, 624(59), 366(32), 91(100); la masa exacta calculada para C_{45}H_{84}O_{3}Si_{3} [M+Na]^{+} es 779,5626, encontrada 779,5648.
La vitamina protegida 19a (7,7 mg, 10,2 \mumol) se disolvió en THF anhidro (500 \mul) y se trató con TBAF (0,102 ml, 26,7 mg, 102 \mumol) y se agitó a ta en la oscuridad durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se aplicó sobre un cartucho Sep-Pak, y se eluyó con acetato de etilo al 30%/hexano para obtener la vitamina desprotegida 20a. La vitamina se purificó adicionalmente por HPLC (columna Zorbax-Sil de 9,4-mm x 25-cm, 3 ml/min) usando hexano/IPA (90/10) como sistema disolvente. La vitamina pura 20a, 2,9 mg (7 \mumol, 69%) se recogió a R_{v} = 42 ml en forma de un sólido blanco: UV (en EtOH) \lambda_{máx} 242,9, 251, 261,2 nm; ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,74 (3H, s), 1,22 (6H, s), 1,69 (3H, t, J = 1,94 Hz), 2,29 (1H, dd, J = 13,0, 8,39 Hz), 2,32 (1H, dd, J = 13,9, 7,0 Hz), 2,57 (1H, dd, J = 13,4, 3,49 Hz), 2,79 (1H, d a) 2,87 (1H, dd, J = 13,0, 4,59 Hz), 4,49 (2H, m), 5,09 y 5,11 (1H y 1H, cada s), 5,92 y 6,35 (1H y 1H, cada d, J = 11,29 Hz); MS m/z (intensidad relativa): 414 (M^{+}, 36), 396([M-H_{2}O]^{+}, 6), 381([M-H_{2}O-CH_{3}]^{+}, 8) 285(70), 149(61), 69(100).
17(Z)-Des-A,B-colest-17(20)-deshidro-8\beta,25-diol (15b). Los alcoholes de olefina se separaron en HPLC (columna zorbax-sil de 9,4 mm x 25 cm, 4 ml/min) usando el sistema disolvente de IPA/hexano (5/95). El diol 17-20Z 15b y el diol 20-21 16 eluyeron juntos a Rv = 45 ml. Los alcoholes se oxidaron juntos.
17(Z)-25-(Trietilsililoxi)-des-A,B-colest-17(20)-deshidro-8-ona (17b). A una solución de mezcla de alcoholes 15b y 16 (34 mg, 121 \mumol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (5 ml) se añadió PDC (55 mg, 145,7 \mumol) a ta. Después de agitar la reacción durante 3 h en atmósfera de argón, la solución se pasó a través de una capa de celite con acetato de etilo. El filtrado se concentró y se aplicó sobre un cartucho Sep-Pak y se eluyó con acetato de etilo/hexano (20/80) para dar una mezcla de las cetonas 17b y 16b, 30,2 mg (108,6 \mumol, 89%) en forma de un aceite incoloro. A una solución enfriada a -50ºC de las cetonas, 30,2 mg (30,2 mg, 108,6 \mumol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml) se añadió 2,6-lutidina (16 \mul, 13,9 mg, 130,3 \mumol) seguido de TESOTf (30 \mul, 34,5 mg, 130,3 \mumol). La solución se agitó a 0ºC durante 15 min. y se añadió agua (10 ml). La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 5 ml), y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC (columna Zorbax-Sil de 9,4-mm x 25-cm, 4 ml/min) usando el sistema disolvente de acetato de etilo/hexano (5/95). La cetona pura 17b, 7,7 mg (19,6 \mumol, 18%) se eluyó a R_{v} = 34 ml en forma de un aceite incoloro. ^{1}H RMN (400,13 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,56 (6H, c, J = 7,78 Hz), 0,83 (3H, s), 0,94 (9H, t, J = 7,9 Hz), 1,2 (6H, s), 1,57 (3H, s a), 2,57 (1H, dd, J = 11,8, 6,3 Hz); ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 212,18, 141,1, 126,8, 73,2, 62,0, 50,5, 45,3, 40,7, 37,1, 34,5, 29,9, 29,8, 24,0, 23,8, 20,2, 20,1, 18,7, 7,1, 6,8, MS m/z (intensidad relativa): No M^{+}, 363 ([M - C_{2}H_{5}]^{+}, 10), 334 ([M - 2xC_{2}H_{5}]^{+}, 1), 204 (100).
17(Z)-1\alpha,25-Dihidroxi-17(20)-deshidro-2-metilen-19-norvitamina D_{3} (20b). A una solución del óxido de fosfina 10 (62 mg, 106,5 \mumol) en THF anhidro (750 \mul) a - 25ºC se añadió lentamente PhLi 1,8 M en Di-n-butil éter (59 \mul, 8,9 mg, 106,5 \mumol) en argón con agitación. La solución se volvió naranja oscuro. La mezcla se agitó a esa temperatura durante 20 min. y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió lentamente una solución pre-enfriada (-78ºC) de la cetona 17b (7,7 mg, 19,6 \mumol) en THF anhidro (100 \mul). La mezcla se agitó en atmósfera de argón a -78ºC durante 3 h y a 0ºC durante 18 h. Se añadió acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se aplicó sobre un cartucho Sep-Pak, y se eluyó con acetato de etilo al 1%/hexano para dar el derivado de vitamina 19-nor protegido. La vitamina se purificó adicionalmente por HPLC (columna Zorbax-Sil de 9,4-mm x 25-cm, 4 ml/min) usando el sistema disolvente de hexano/IPA (99,95:0,05). El compuesto puro 19b, 12,8 mg (16,9 \mumol, 86%) se eluyó a R_{v} = 19 ml en forma de un aceite incoloro. [\alpha]^{25}_{D} -9,35 (c 0,64, CHCl_{3}); UV (en hexano): \lambda_{máx} 244,4, 253,2, 263,2 nm; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,026, 0,050, 0,067, 0,082 (cada 3H, cada s), 0,56 (6H, c, J = 7,84 Hz), 0,74 (3H, s), 0,86, 0,89 (cada 9H, cada s), 0,94 (9H, t, J = 7,96 Hz), 1,19 (6H, s), 1,56 (3H, s a), 2,14 (1H, dd, J = 12,5, 4,8 Hz), 2,33 (1H, dd, J = 13,1, 2,8 Hz), 2,46 (1H, dd, J = 12,7,4,4 Hz), 2,53 (1H, dd, J = 13,3, 6,0 Hz), 2,80 (1H, d a, J = 13,5 Hz), 4,43 (2H, m), 4,92 y 4,97 (cada 1H, cada s), 5,88 y 6,21 (cada 1H, cada d, J = 11,1 Hz); ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}) \delta: 152,9, 142,2, 140,8, 132,8, 125,9, 122,3, 116,3, 106,2, 73,3, 72,5, 71,6, 56,7, 47,6, 46,8, 45,4, 30,1, 29,8, 28,5, 25,8, 25,7, 23,9, 23,6, 23,0, 19,9, 18,2, 18,1, 17,8, 7,1, 6,8, -4,8, -5,0; MS m/z (intensidad relativa): No M^{+}, 366(2), 263(100); la masa exacta calculada para C_{45}H_{84}O_{3}Si_{3}[M+Na]^{+} es 779,5626, encontrada 779,5647.
La vitamina protegida 19b (12,8 mg, 16,9 mmol) se disolvió en THF anhidro (500 \mul) y se trató con TBAF (170 \mul, 44,2 mg, 169 \mumol) y se agitó a ta en la oscuridad durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y e residuo se aplicó sobre un cartucho Sep-Pak, y se eluyó con acetato de etilo al 30%/hexano para obtener la vitamina desprotegida. La vitamina se purificó adicionalmente por HPLC (columna Zorbax-Sil de 9,4-mm x 25-cm, 4 ml/min) usando hexano/IPA (85/15) como sistema disolvente. La vitamina pura 20b, 4,3 mg (10,3 \mumol, 62%) se eluyó at R_{v} = 33 ml. UV (en etanol): \lambda_{máx} 244,1, 252,5, 262,1 nm; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,74 (3H, s), 1,21 (6H, s), 1,57 (3H, s a), 2,30 (2H, m), 2,57 (1H, dd, J = 13,3, 3,6 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 11,6, 2,52 Hz), 2,85 (1H, dd, J = 13,1, 4,44 Hz), 4,48 (2H, m), 5,09 y 5,11 (1H y 1H, cada s), 5,92 y 6,35 (1H y 1H, cada d, J = 11,3 Hz); MS m/z (intensidad relativa): 414 (M^{+}, 90), 399 (M-CH_{3}^{+}, 17), 381 [M-CH_{3}-H_{2}O]^{+}, 18), 363 ([M-CH_{3}-2 x H_{2}O]^{+}, 7), 285 (86), 243 (35), 91 (100); la masa exacta calculada para C_{27}H_{42}O_{3} ([M+Na]^{+}) es 437,3032, la medida es 437,3026.
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Esquemas
Esquema -I
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Esquema - II
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Esquema - III
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Esquema - IV
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Esquema - V
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Actividad biológica de 17(Z)-1\alpha,25-dihidroxi-17(20)-deshidro-2-metilen-19-norvitamina D_{3}
La introducción de un grupo metileno en la posición 2, la introducción de un doble enlace entre las posiciones 17 y 20, y la orientación de la cadena lateral de 1\alpha,25-dihidroxi-19-nor-vitamina D_{3} en su configuración Z tuvieron poco o ningún efecto sobre la unión al receptor de vitamina D de rata recombinante de longitud completa, en comparación con 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}. El compuesto VIT-III se unió igual de bien al receptor en comparación con el patrón 1,25-(OH)_{2}D_{3} (Figura 1). Puede esperare a partir de estos resultados que el compuesto VIT-III tenga actividad biológica equivalente. Sorprendentemente, sin embargo, el compuesto VIT-III es un análogo muy eficaz con actividad biológica única.
La Figura 5 muestra que VIT-III tiene actividad relativamente elevada en comparación con la de 1,25-dihidroxivitamina D_{3} (1,25(OH)_{2}D_{3}), la hormona natural, en la estimulación del transporte de calcio intestinal.
La Figura 4 demuestra que VIT-III tiene actividad de movilización de calcio óseo relativamente elevada, en comparación con 1,25(OH)_{2}D_{3}.
Las Figuras 4-5 por tanto ilustran que VIT-III puede caracterizarse como que actividad calcémica relativamente elevada. Su actividad preferente sobre el transporte de calcio intestinal y su actividad de movilización de calcio permite la administración in vivo de estos compuestos para el tratamiento y profilaxis de enfermedades óseas metabólicas. A causa de su actividad calcémica preferente sobre el transporte de calcio intestinal y sobre el hueso, estos compuestos serían agentes terapéuticos preferidos para el tratamiento y profilaxis de enfermedades tales como osteoporosis, especialmente osteoporosis de baja renovación ósea, osteoporosis inducida por esteroides, osteoporosis senil u osteoporosis posmenopáusica, así como osteomalacia y osteodistrofia renal.
La Figura 2 ilustra que VIT-III es tan potente como 1,25(OH)_{2}D_{3} sobre la diferenciación de células HL-60, que lo hace un excelente candidato para el tratamiento de psoriasis y cáncer, especialmente contra la leucemia, el cáncer de colon, el cáncer de mama, el cáncer cutáneo y el cáncer de próstata.
Además, debido a su actividad de diferenciación celular relativamente elevada, este compuesto proporciona un agente terapéutico para el tratamiento de diversas afecciones cutáneas incluyendo arrugas, ausencia de hidratación dérmica adecuada, es decir, piel seca, ausencia de firmeza cutánea adecuada, es decir, piel fláccida, y secreción insuficiente de sebo. El uso de este compuesto por tanto no solamente provoca el humedecimiento de la piel sino que también mejora la función de barrera de la piel.
La Figura 3 ilustra que el compuesto VIT-III tiene aproximadamente la misma actividad transcripcional que 1\alpha,25-dihidroxi-vitamina D_{3} en células óseas. Este resultado, junto con la actividad de diferenciación celular de la Figura 2, sugiere que VIT-III será muy eficaz en la psoriasis porque tiene actividad celular directa para causar diferenciación celular y para suprimir el crecimiento celular. Estos datos también indican que VIT-III puede tener actividad significativa como agente anti-cáncer, especialmente contra la leucemia, el cáncer de colon, el cáncer de mama, el cáncer cutáneo y el cáncer de próstata, así como una terapia para tratar y/o prevenir la obesidad.
La fuerte actividad de VIT-III sobre la diferenciación de HL-60 sugiere que será activo para suprimir el crecimiento de las glándulas paratiroides y en la supresión del gen preproparatiroide. Este análogo que tiene actividad calcémica relativamente elevada también se espera que sea útil como terapia para tratar el hipoparatiroidismo ya que es eficaz para elevar los niveles sanguíneos de calcio.
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Métodos experimentales
Los compuestos de la invención se prepararon y estudian usando los siguientes métodos.
Unión al Receptor de Vitamina D Material de Ensayo Fuente de Proteínas
Se expresó el receptor de rata recombinante de longitud completa en células E. coli BL21 (DE3) Codon Plus RIL y se purificó hasta homogeneidad usando dos sistemas de cromatografía en columna diferentes. El primer sistema era una resina de afinidad de níquel que utiliza la marca de histidina C-terminal sobre esta proteína. La proteína que se eluyó de esta resina se purificó adicionalmente usando cromatografía de intercambio iónico (S-Sepharose Fast Flow). Las alícuotas de la proteína purificada se congelaron rápidamente en nitrógeno líquido y se almacenaron a -80ºC hasta su uso. Para su uso en ensayos de unión, la proteína se diluyó en TEDK_{50} (Tris 50 mM, EDTA 1,5 mM, pH 7,4, DTT 5 mM, KCl 150 mM) con detergente Chaps al 0,1%. La concentración de la proteína receptora y el ligando se optimizaron de tal modo que no más del 20% del ligando radiomarcado añadido se uniera al receptor.
Fármacos de Estudio
Los ligandos no marcados se disolvieron en etanol y las concentraciones se determinaron usando espectrometría UV (1,25(OH)_{2}D_{3}: coeficiente de extinción molar = 18.200 y \lambda_{máx} = 265 nm). El ligando radiomarcado (^{3}H-1,25(OH)_{2}
D_{3}, ~159 Ci/mmol) se añadió en etanol a una concentración final de 1 nM.
Condiciones de Ensayo
Se añadieron ligandos radiomarcados y no marcados a 100 mcl de la proteína diluida a una concentración final de etanol de \leq10%, se mezclaron y se incubaron durante una noche en hielo para alcanzar el equilibrio de unión. El siguiente día, se añadieron 100 mcl de suspensión de hidroxilapatita (50%) a cada tubo y se mezclaron a intervalos de 10 minutos durante 30 minutos. La hidroxilapatita se recogió por centrifugación y después se lavó tres veces con tampón Tris-EDTA (Tris 50 mM, EDTA 1,5 mM, pH 7,4) que contenía Titron X-100 al 0,5%. Después del lavado final, los sedimentos se transfirieron a viales de centelleo que contenían 4 ml de cóctel de centelleo Biosafe II, se mezclaron y se colocaron en un contador de centelleo. La unión total se determinó a partir de los tubos que contenía solamente ligando radiomarcado.
Diferenciación de HL-60 Material de Ensayo Fármacos de Estudio
Los fármacos de estudio se disolvieron en etanol y las concentraciones se determinaron usando espectrometría UV. Se prepararon diluciones en serie de modo que pudiera ensayarse un intervalo de concentraciones de fármaco sin cambiar la concentración final de etanol (\leq0,2%) presente en los cultivos celulares.
Células
Se cultivaron células de leucemia promielocítica humana (HL60) en medio RPMI-1640 que contenía suero bovino fetal al 10%. Las células se incubaron a 37ºC en presencia de CO_{2} al 5%.
Condiciones de Ensayo
Las células HL60 se sembraron a 1,2 x 10^{5} células/ml. Dieciocho horas después de la siembra, las células se trataron por duplicado con fármaco. Cuatro días después, se recogieron las células y se realizó un ensayo de reducción con nitroazul de tetrazolio (Collins et al., 1979; J. Exp. Med. 149:969-974). El porcentaje de células diferenciadas se determinó contando un total de 200 células y registrando la cantidad que contenía depósitos de formazán negro-azules intracelulares. La verificación de la diferenciación en células monocíticas se determinó midiendo la actividad fagocítica (datos no mostrados).
Ensayo de Transcripción In Vitro
La actividad de transcripción se midió en células ROS 17/2.8 (hueso) que se habían transfectado de forma estable con un promotor de gen 24-hidroxilasa (24Ohasa) cadena arriba de un gen informador de luciferasa (Arbour et al., 1998). Se dio a las células un intervalo de dosis. Dieciséis horas después de la dosificación, las células se recogieron y se midieron las actividades luciferasa usando a luminómetro. RLU = del inglés relative luciferase units (unidades relativas de luciferasa).
El antagonismo se ensayó añadiendo una combinación de 1,25(OH)_{2}D_{3} y el compuesto en el mismo pocillo manteniendo la concentración final de etanol igual.
Transporte de Calcio Intestinal y Movilización de Calcio Óseo
Se pusieron ratas Sprague-Dawley macho destetadas bajo una Dieta 11 (Suda et al, J. Nutr. 100:1049, 1970) (Ca al 0,47%) + vitaminas AEK durante una semana seguido de la Dieta 11 (Ca al 0,02%) + vitaminas AEK durante 3 semanas. Las ratas después se cambiaron a una dieta que contenía Ca al 0,47% durante una semana seguido de dos semanas con la misma dieta que contenía Ca al 0,02%. La administración de la dosis comenzó durante la última semana con la dieta de calcio al 0,02%. Se les dio cuatro dosis ip consecutivas separadas por 24 horas. Veinticuatro horas después de la última dosis, se recogió sangre del cuello cortado y se determinó la concentración de calcio sérico por espectrometría de absorción atómica como una medida de la movilización de calcio óseo. También se recogieron los primeros 10 cm del intestino para el análisis de transporte de calcio intestinal usando el método del saco intestinal dado la vuelta.
El antagonismo se ensayó administrando una combinación de 1,25(OH)_{2}D_{3} y el compuesto al animal de forma simultánea.
Interpretación de datos
Unión a VDR, diferenciación de células HL60, y actividad de transcripción. VIT-III (K_{i}=5,0x10^{-11}M) es equivalente a la hormona natural 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} (K_{i}=4,9x10^{-11}M) en su capacidad de competir con [^{3}H]-1,25(OH)_{2}D_{3} por la unión al receptor de vitamina D de rata recombinante de longitud completa (Figura 1). VIT-III también es significativamente superior (EC_{50}=3,7x10^{-10}M) en su capacidad (eficacia o potencia) para promover la diferenciación de HL60 en comparación con 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} (EC_{50}=1,3x10^{-9}M) (véase la Figura 2). Además, el compuesto VIT-III (EC_{50}=4,4x10^{-12}M) tiene mayor actividad transcripcional en células óseas que 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} (EC_{50}=2,9x10^{-10}M) (véase la Figura 3). Estos resultados sugieren que VIT-III será muy eficaz en psoriasis porque tiene actividad celular directa para causar la diferenciación celular y para suprimir el crecimiento celular. Estos datos también indican que VIT-III tendrá activad significativa como agente anti-cáncer, especialmente contra la leucemia, el cáncer de colon, el cáncer de mama, el cáncer cutáneo y el cáncer de próstata, así como contra afecciones cutáneas tales como piel seca (ausencia de hidratación dérmica), flaccidez indebida de la piel (firmeza cutánea insuficiente), secreción insuficiente de sebo y arrugas. También se esperaría que fuera my activo en la supresión de hiperparatiroidismo secundario.
Movilización de calcio a partir del hueso y absorción de calcio intestinal en animales deficientes en vitamina D. Usando ratas deficientes en vitamina D con una dieta de bajo contenido en calcio (0,02%), se ensayaron las actividades de VIT-III y 1,25(OH)_{2}D_{3} en intestino y hueso. Como se esperaba, la hormona nativa (1,25(OH)_{2}D_{3}) aumentó los niveles de calcio sérico a todas las dosificaciones (Fig. 4). La Figura 4 muestra que VIT-III tiene actividad significativamente mayor sobre la movilización de calcio a partir de hueso que 1,25(OH)_{2}D_{3}. La administración de VIT-III a 260 pmol/día durante 4 días consecutivos no provocó movilización significativa de calcio óseo, y el aumento de la cantidad de VIT-III a 2340 pmol/día y después a 7020 pmol/día también aumentó el efecto de proporcionar niveles séricos de calcio progresivamente crecientes muy por encima de los efectos observados con 1,25(OH)_{2}
D_{3}.
Se evaluó el transporte de calcio intestinal en los mismos grupos de animales usando el método del saco intestinal dado la vuelta (Figura 5). Estos resultados muestran que el compuesto VIT-III promueve un aumento significativo en la actividad de transporte de calcio intestinal cuando se administra a 260 pmol/día, 2340 pmol/día o 7020 pmol/día, en comparación con 1,25(OH)_{2}D_{3} a la dosis de 260 pmol/día. Por tanto, puede concluirse que VIT-III tiene actividad significativa de transporte de calcio intestinal a las dosis ensayadas.
Estos resultados ilustran que VIT-III es un excelente candidato para numerosas terapias humanas como se describe en este documento, y que puede ser particularmente útil en varias circunstancias tales como supresión de hiperparatiroidismo secundario de osteodistrofia renal, enfermedades autoinmunes, cáncer, y psoriasis. VIT-III es un excelente candidato para trata la psoriasis porque: (1) tiene actividad de unión a VDR, actividad de transcripción y actividad de diferenciación celular significativas; (2) está desprovisto de responsabilidad hipercalcémica a diferencia de 1,25(OH)_{2}D_{3}; y (3) se sintetiza fácilmente. Como VIT-III tiene actividad de unión significativa al receptor de vitamina D, pero tiene poca capacidad para elevar el calcio en suero sanguíneo, también puede ser particularmente útil para el tratamiento de hiperparatiroidismo secundario de osteodistrofia renal.
Estos datos también indican que el compuesto VIT-III de la invención puede ser especialmente adecuado para el tratamiento y profilaxis de trastornos humanos que están caracterizados por un desequilibrio en el sistema inmune, por ejemplo, en enfermedades autoinmunes, incluyendo esclerosis múltiple, lupus, diabetes mellitus, rechazo de hospedador contra injerto, y rechazo de transplantes de órganos; y adicionalmente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide, asma, y enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad celíaca, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. El acné, la alopecia y la hipertensión son otras afecciones que pueden tratarse con el compuesto VIT-III de la invención.
Los compuestos de la invención de fórmula I, y particularmente de fórmula Ia, también son útiles para prevenir o tratar la obesidad, inhibir la diferenciación de adipocitos, inhibir la transcripción del gen SCD-1, y/o reducir la grasa corporal en sujetos animales. Por lo tanto, en algunas realizaciones, un método para prevenir o tratar la obesidad, inhibir la diferenciación de adipocitos, inhibir la transcripción del gen SCD-1, y/o reducir la grasa corporal en sujetos animales incluye administrar al sujeto animal, una cantidad eficaz del compuesto o una composición farmacéutica que incluye uno o más de los compuestos de fórmula I. La administración de uno o más de los compuestos o las composiciones farmacéuticas al sujeto inhibe la diferenciación de adipocitos, inhibe la transcripción génica, y/o reduce la grasa corporal en el sujeto animal. El animal puede ser un ser humano, un animal doméstico tal como un perro o un gato, o un animal agrícola, especialmente aquellos que proporcionan carne para consumo humano, tales como aves de corral como gallinas, pavos, faisanes o codornices, así como animales bovinos, ovinos, caprinos, o porcinos.
Para propósitos de prevención y/o tratamiento, los compuestos de esta invención definidos por la fórmula I y Ia pueden formularse para aplicaciones farmacéuticas en forma de una solución en disolventes inocuos, o en forma de una emulsión, suspensión o dispersión en disolventes o vehículos adecuados, o en forma de píldoras, comprimidos o cápsulas, junto con vehículos sólidos, de acuerdo con métodos convencionales conocidos en la técnica. Cualquiera de dichas formulaciones también puede contener otros excipientes farmacéuticamente aceptables y no tóxicos tales como estabilizadores, antioxidantes, aglutinantes, agentes colorantes o agentes emulsionantes o modificadores del sabor.
Los compuestos de fórmula I y particularmente VIT-III de fórmula Ia, pueden administrarse por vía oral, tópica, parenteral, rectal, nasal, sublingual, o transdérmica. Los compuestos se administran ventajosamente por inyección o por infusión intravenosa o soluciones estériles adecuadas, o en forma de dosis líquidas o sólidas mediante el tubo digestivo, o en forma de cremas, pomadas, parches, o vehículos similares adecuados para aplicaciones transdérmicas. Una dosis de 0,01 a 1000 \mug por día de los compuestos I, particularmente VIT-III, preferiblemente de aproximadamente 0,1 \mug a aproximadamente 500 \mug por día, es apropiada para propósitos de prevención y/o tratamiento, ajustándose dicha dosis de acuerdo con la enfermedad a tratar, su gravedad y la respuesta del sujeto como se entenderá bien en la técnica. Como el compuesto muestra especificidad de acción, cada uno puede administrarse adecuadamente solo, o junto con dosis graduadas de otro compuesto de vitamina D activo - por ejemplo 1\alpha-hidroxivitamina D_{2} o D_{3}, o 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} - en situaciones en las que se halla que son ventajosos diferentes grados de movilización de mineral óseo y estimulación del transporte de calcio.
Las composiciones para su uso en los tratamientos mencionados anteriormente comprenden una cantidad eficaz de los compuestos I, particularmente VIT-III, definido por la anterior fórmula I y Ia como ingrediente activo, y un vehículo adecuado. Una cantidad eficaz de dicho compuesto para su uso de acuerdo con esta invención es de aproximadamente 0,01 \mug a aproximadamente 1000 \mug por g de composición, preferiblemente de aproximadamente 0,1 \mug a aproximadamente 500 \mug por gramo de composición, y puede administrarse por vía tópica, transdérmica, oral, rectal, nasal, sublingual, o parenteral en dosificaciones de aproximadamente 0,01 \mug/día a aproximadamente 1000 \mug/día, y preferiblemente de aproximadamente 0,1 \mug/día a aproximadamente 500 \mug/día.
Los compuestos I, particularmente VIT-III, pueden formularse en forma de cremas, lociones, pomadas, parches tópicos, píldoras, cápsulas o comprimidos, supositorios, aerosoles, o en forma líquida como soluciones, emulsiones, dispersiones, o suspensiones en disolventes o aceites farmacéuticamente inocuos y aceptables, y dichas preparaciones pueden contener además otros componentes farmacéuticamente inocuos o beneficiosos, tales como estabilizadores, antioxidantes, emulsionantes, agentes colorantes, aglutinantes o agentes modificadores del sabor.
Los compuestos I, particularmente VIT-III, pueden administrarse ventajosamente en cantidades suficientes para realizar la diferenciación de promielocitos en macrófagos normales. Las dosificaciones que se han descrito anteriormente son adecuadas, entendiéndose que las cantidades dadas tienen que ajustarse de acuerdo con la gravedad de la enfermedad, y el estado y la respuesta del sujeto como se comprende bien en la técnica.
Las formulaciones de la presente invención comprenden un ingrediente activo, asociado con un vehículo farmacéuticamente aceptable por tanto y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de las formulaciones y no dañino para el destinatario del mismo.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden estar en forma de unidades distintas como cápsulas, sobrecitos, comprimidos o grageas, que contienen cada uno una cantidad predetermina del ingrediente activo; en forma de un polvo o gránulos; en forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o líquido no acuoso; o en forma de una emulsión de aceite-en-agua o una emulsión de agua-en-aceite.
Las formulaciones para administración rectal pueden estar en forma de un supositorio que incorpora el ingrediente activo y vehículo tal como manteca de cacao, o en forma de un enema.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral comprenden convenientemente una preparación oleosa o acuosa estéril del ingrediente activo que es preferiblemente isotónica con la sangre del destinatario.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas tales como linimentos, lociones, aplicaciones tópicas, emulsiones de aceite-en-agua o agua-en-aceite tales como cremas, pomadas o pastas; o soluciones o suspensiones tales como gotas; o en forma de pulverizaciones.
Para administración nasal, puede usarse formulaciones de inhalación de polvos, de autopropulsión o de pulverización, dosificadas con un pulverizador, un nebulizador o un atomizador. Las formulaciones, cuando se dosifican, preferiblemente tienen un tamaño de partícula en el intervalo de 10 a 100 \mum.
Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Por la expresión "dosificación unitaria" se entiende una unidad, es decir, una dosis única que se puede administrar a un paciente como una dosis unitaria física y químicamente estable que comprende el ingrediente activo como tal o una mezcla del mismo con diluyentes o vehículos sólidos o líquidos farmacéuticos.

Claims (29)

1. Un compuesto que tiene la fórmula:
15 
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en la que Y_{1} e Y_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre el grupo compuesto por hidrógeno y un grupo protector de hidroxi, donde R_{11} y R_{12} son cada uno hidrógeno, donde R_{6} y R_{7}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo, hidroxi y alcoxi, o R_{6} y R_{7} cuando se toman juntos pueden representar el grupo -(CH_{2})_{x}- donde x es un número entero de 2 a 5, o R_{6} y R_{7} cuando se toman juntos pueden representar el grupo =CR_{8}R_{9} donde R_{8} y R_{9}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo, hidroxi y alcoxi, o cuando se toman juntos, R_{8} y R_{9} pueden representar el grupo -(CH_{2})_{x}- donde x es un número entero de 2 a 5, y donde el grupo R representa una cadena lateral representada por la estructura
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\vskip1.000000\baselineskip
donde la cadena lateral y el doble enlace 17-eno está en configuración Z y donde Z en la estructura de cadena lateral anterior se selecciona entre Y, -OY, -CH_{2}OY, -C\equivCY y -CH=CHY, donde el doble enlace en la cadena lateral puede tener geometría cis o trans, y donde Y se selecciona entre hidrógeno, metilo, -COR^{5} y un radical de estructura:
17
donde m y n, independientemente, representan los números enteros de 0 a 5, donde R^{1} se selecciona entre hidrógeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido, fluoro, trifluorometilo, y alquilo C_{1-5}, que puede ser de cadena lineal o ramificada y, opcionalmente, albergar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde cada uno de R^{2}, R^{3}, y R^{4}, independientemente, se selecciona entre deuterio, deuteroalquilo, hidrógeno, fluoro, trifluorometilo y alquilo C_{1-5}, que puede ser de cadena lineal o ramificada, y opcionalmente, albergar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde R^{1} y R^{2}, tomados juntos, representan un grupo oxo, o un grupo alquilideno que tiene una fórmula general C_{k}H_{2k}- donde k es un número entero, el grupo =CR^{2}R^{3}, o el grupo -(CH_{2})_{p}-, donde p es un número entero de 2 a 5, y donde R^{3} y R^{4}, tomados juntos, representan un grupo oxo, o el grupo -(CH_{2})_{q}-, donde q es un número entero de 2 a 5, y donde R^{5} representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido o alquilo C_{1-5}.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y_{2} es hidrógeno.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y_{1} es hidrógeno.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Y_{1}, Y_{2} y R^{5} son hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 17(Z)-1\alpha,25-dihidroxi-17(20)-deshidro-2-metilen-19-nor-vitamina D_{3} que tiene la fórmula:
18
en la que Y_{1} e Y_{2} que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre hidrógeno o un grupo protector de hidroxi.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que Y_{2} es hidrógeno.
7. El compuesto de la reivindicación 5, en el que Y_{1} es hidrógeno.
8. El compuesto de la reivindicación 5, en el que Y_{1} e Y_{2} son ambos t-butildimetilsililo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es 17(Z)-1\alpha,25-dihidroxi-17(20)-deshidro-2-metilen-19-nor-vitamina D_{3} que tiene la fórmula:
19
10. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 5 ó 9, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en la que dicha cantidad comprende de 0,01 \mug a 1000 \mug por gramo de composición, preferiblemente de 0,1 \mug a 500 \mug por gramo de composición.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un análogo de 17(20)-deshidrovitamina D de la siguiente fórmula para su uso en el tratamiento de la psoriasis
20
en la que Y_{1} e Y_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre el grupo compuesto por hidrógeno y un grupo protector de hidroxi, donde R_{11} y R_{12} son cada uno hidrógeno, donde R_{6} y R_{7}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo, hidroxi y alcoxi, o R_{6} y R_{7} cuando se toman juntos pueden representar el grupo -(CH_{2})_{x}- donde x es un número entero de 2 a 5, o R_{6} y R_{7} cuando se toman juntos pueden representar el grupo =CR_{8}R_{9} donde R_{8} y R_{9}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo, hidroxi y alcoxi, o cuando se toman juntos, R_{8} y R_{9} pueden representar el grupo -(CH_{2})_{x}- donde x es un número entero de 2 a 5, y donde el grupo R representa una cadena lateral representada por la estructura
21
donde la cadena lateral y el doble enlace 17-eno está en configuración Z y donde Z en la estructura de cadena lateral anterior se selecciona entre Y, -OY, -CH_{2}OY, -C\equivCY y -CH=CHY, donde el doble enlace en la cadena lateral puede tener geometría cis o trans, y donde Y se selecciona entre hidrógeno, metilo, -COR^{5} y un radical de estructura:
22
donde m y n, independientemente, representan los números enteros de 0 a 5, donde R^{1} se selecciona entre hidrógeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido, fluoro, trifluorometilo, y alquilo C_{1-5}, que puede ser de cadena lineal o ramificada y, opcionalmente, albergar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde cada uno de R^{2}, R^{3}, y R^{4}, independientemente, se selecciona entre deuterio, deuteroalquilo, hidrógeno, fluoro, trifluorometilo y alquilo C_{1-5}, que puede ser de cadena lineal o ramificada, y opcionalmente, albergar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde R^{1} y R^{2}, tomados juntos, representan un grupo oxo, o un grupo alquilideno que tiene una fórmula general C_{k}H_{2k}- donde k es un número entero, el grupo =CR^{2}R^{3}, o el grupo -(CH_{2})_{p}-, donde p es un número entero de 2 a 5, y donde R^{3} y R^{4}, tomados juntos, representan un grupo oxo, o el grupo -(CH_{2})_{q}-, donde q es un número entero de 2 a 5, y donde R^{5} representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido o alquilo C_{1-5}.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, que es 17(Z)-1\alpha,25-dihidroxi-17(20)-deshidro-2-metilen-19-nor-vitamina D_{3} que tiene la siguiente fórmula para su uso en el tratamiento de la psoriasis.
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23 
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14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un análogo de 17(20)-deshidrovitamina D de la siguiente fórmula para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo compuesto por leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer cutáneo o cáncer de próstata
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en la que Y_{1} e Y_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre el grupo compuesto por hidrógeno y un grupo protector de hidroxi, donde R_{11} y R_{12} son cada uno hidrógeno, donde R_{6} y R_{7}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo, hidroxi y alcoxi, o R_{6} y R_{7} cuando se toman juntos pueden representar grupo -(CH_{2})_{x}- donde x es un número entero de 2 a 5, o R_{6} y R_{7} cuando se toman juntos pueden representar el grupo =CR_{8}R_{9} donde R_{8} y R_{9}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo, hidroxi y alcoxi, o cuando se toman juntos, R_{8} y R_{9} pueden representar el grupo
-(CH_{2})_{x}- donde x es un número entero de 2 a 5, y donde el grupo R representa una cadena lateral representada por la
estructura
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donde la cadena lateral y el doble enlace 17-eno está en configuración Z y donde Z en la estructura de cadena lateral anterior se selecciona entre Y, -OY, -CH_{2}OY, -C\equivCY y -CH=CHY, donde el doble enlace en la cadena lateral puede tener geometría cis o trans, y donde Y se selecciona entre hidrógeno, metilo, -COR^{5} y un radical de
estructura:
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26 
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donde m y n, independientemente, representan los números enteros de 0 a 5, donde R^{1} se selecciona entre hidrógeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido, fluoro, trifluorometilo, y alquilo C_{1-5}, que puede ser de cadena lineal o ramificada y, opcionalmente, albergar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde cada uno de R^{2}, R^{3}, y R^{4}, independientemente, se selecciona entre deuterio, deuteroalquilo, hidrógeno, fluoro, trifluorometilo y alquilo C_{1-5}, que puede ser de cadena lineal o ramificada, y opcionalmente, albergar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde R^{1} y R^{2}, tomados juntos, representan un grupo oxo, o un grupo alquilideno que tiene una fórmula general C_{k}H_{2k}- donde k es un número entero, el grupo =CR^{2}R^{3}, o el grupo -(CH_{2})_{p}-, donde p es un número entero de 2 a 5, y donde R^{3} y R^{4}, tomados juntos, representan un grupo oxo, o el grupo -(CH_{2})_{q}-, donde q es un número entero de 2 a 5, y donde R^{5} representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido o alquilo C_{1-5}.
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15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, que es 17(Z)-1\alpha,25-dihidroxi-17(20)-deshidro-2-metilen-19-nor-vitamina D_{3} que tiene la siguiente fórmula para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo compuesto por leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer cutáneo o cáncer de próstata.
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16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un análogo de 17(20)-deshidrovitamina D de la siguiente fórmula para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmune seleccionada entre el grupo compuesto por esclerosis múltiple, lupus, diabetes mellitus, rechazo de hospedador contra injerto, y rechazo de transplantes de órganos
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en la que Y_{1} e Y_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre el grupo compuesto por hidrógeno y un grupo protector de hidroxi, donde R_{11} y R_{12} son cada uno hidrógeno, donde R_{6} y R_{7}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo, hidroxi y alcoxi, o R_{6} y R_{7} cuando se toman juntos pueden representar el grupo -(CH_{2})_{x}- donde x es un número entero de 2 a 5, o R_{6} y R_{7} cuando se toman juntos pueden representar el grupo =CR_{8}R_{9} donde R_{8} y R_{9}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo, hidroxi y alcoxi, o cuando se toman juntos, R_{8} y R_{9} pueden representar el grupo
-(CH_{2})_{x}- donde x es un número entero de 2 a 5, y donde el grupo R representa una cadena lateral representada por la
estructura
29 
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donde la cadena lateral y el doble enlace 17-eno está en configuración Z y donde Z en la estructura de cadena lateral anterior se selecciona entre Y, -OY, -CH_{2}OY, -C\equivCY y -CH=CHY, donde el doble enlace en la cadena lateral puede tener geometría cis o trans, y donde Y se selecciona entre hidrógeno, metilo, -COR^{5} y un radical de estructura:
30
donde m y n, independientemente, representan los números enteros de 0 a 5, donde R^{1} se selecciona entre hidrógeno, deuterio, hidroxi; hidroxi protegido, fluoro, trifluorometilo, y alquilo C_{1-5}, que puede ser de cadena lineal o ramificada y, opcionalmente, albergar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde cada uno de R^{2}, R^{3}, y R^{4}, independientemente, se selecciona entre deuterio, deuteroalquilo, hidrógeno, fluoro, trifluorometilo y alquilo C_{1-5}, que puede ser de cadena lineal o ramificada, y opcionalmente, albergar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde R^{1} y R^{2}, tomados juntos, representan un grupo oxo, o un grupo alquilideno que tiene una fórmula general C_{k}H_{2k}- donde k es un número entero, el grupo =CR^{2}R^{3}, o el grupo -(CH_{2})_{p}-, donde p es un número entero de 2 a 5, y donde R^{3} y R^{4}, tomados juntos, representan un grupo oxo, o el grupo -(CH_{2})_{q}-, donde q es un número entero de 2 a 5, y donde R^{5} representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido o alquilo C_{1-5}.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, que es 17(Z)-1\alpha,25-dihidroxi-17(20)-deshidro-2-metilen-19-nor-vitamina D_{3} que tiene la siguiente fórmula para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmune seleccionada entre el grupo compuesto por esclerosis múltiple, lupus, diabetes mellitus, rechazo de hospedador contra injerto, y rechazo de transplantes de órganos.
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31 
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18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un análogo de 17(20)-deshidrovitamina D de la siguiente fórmula par su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria seleccionada entre el grupo compuesto por artritis reumatoide, asma, y enfermedades inflamatorias del intestino
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en la que Y_{1} e Y_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre el grupo compuesto por hidrógeno y un grupo protector de hidroxi, donde R_{11} y R_{12} son cada uno hidrógeno, donde R_{6} y R_{7}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo, hidroxi y alcoxi, o R_{6} y R_{7} cuando se toman juntos pueden representar el grupo -(CH_{2})_{x}- donde x es un número entero de 2 a 5, o R_{6} y R_{7} cuando se toma juntos pueden representar el grupo =CR_{8}R_{9} donde R_{8} y R_{9}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo, hidroxi y alcoxi, o cuando se toman juntos, R_{8} y R_{9} pueden representar el grupo -(CH_{2})_{x}- donde x es un número entero de 2 a 5, y donde el grupo R representa una cadena lateral representada por la estructura
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donde la cadena lateral y el doble enlace 17-eno está en configuración Z y donde Z en la estructura de cadena lateral anterior se selecciona entre Y, -OY, -CH_{2}OY, -C\equivCY y -CH=CHY, donde el doble enlace en la cadena lateral puede tener geometría cis o trans, y donde Y se selecciona entre hidrógeno, metilo, -COR^{5} y un radical de estructura:
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34 
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donde m y n, independientemente, representan los números enteros de 0 a 5, donde R^{1} se selecciona entre hidrógeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido, fluoro, trifluorometilo, y alquilo C_{1-5}, que puede ser de cadena lineal o ramificada y, opcionalmente, albergar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde cada uno de R^{2}, R^{3}, y R^{4}, independientemente, se selecciona entre deuterio, deuteroalquilo, hidrógeno, fluoro, trifluorometilo y alquilo C_{1-5}, que puede ser de cadena lineal o ramificada, y opcionalmente, albergar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde R^{1} y R^{2}, tomados juntos, representan un grupo oxo, o un grupo alquilideno que tiene una fórmula general C_{k}H_{2k}- donde k es un número entero, el grupo =CR^{2}R^{3}, o el grupo -(CH_{2})_{p}-, donde p es un número entero de 2 a 5, y donde R^{3} y R^{4}, tomados juntos, representan un grupo oxo, o el grupo -(CH_{2})_{q}-, donde q es un número entero de 2 a 5, y donde R^{5} representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido o alquilo C_{1-5}.
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19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, que es 17(Z)-1\alpha,25-dihidroxi-17(20)-deshidro-2-metilen-19-nor-vitamina D_{3} que tiene la siguiente fórmula para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria seleccionada entre el grupo compuesto por artritis reumatoide, asma, y enfermedades inflamatorias del intestino.
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35
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un análogo de 17(20)-deshidrovitamina D de la siguiente fórmula para su uso en el tratamiento de una afección cutánea seleccionada entre el grupo compuesto por arrugas, ausencia de firmeza cutánea adecuada, ausencia de hidratación cutánea y secreción insuficiente de sebo.
36 
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en la que Y_{1} e Y_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre el grupo compuesto por hidrógeno y un grupo protector de hidroxi, donde R_{11} y R_{12} son cada uno hidrógeno, donde R_{6} y R_{7}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo, hidroxi y alcoxi, o R_{6} y R_{7} cuando se toman juntos pueden representar el grupo -(CH_{2})_{x}- donde x es un número entero de 2 a 5, o R_{6} y R_{7} cuando se toman juntos pueden representar el grupo =CR_{8}R_{9} donde R_{8} y R_{9}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo, hidroxi y alcoxi, o cuando se toman juntos, R_{8} y R_{9} pueden representar el grupo
-(CH_{2})_{x}- donde x es un número entero de 2 a 5, y donde el grupo R representa una cadena lateral representada por la
estructura
37 
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donde la cadena lateral y el doble enlace 17-eno está en configuración Z y donde Z en la estructura de cadena lateral anterior se selecciona entre Y, -OY, -CH_{2}OY, -C\equivCY y -CH=CHY, donde el doble enlace en la cadena lateral puede tener geometría cis o trans, y donde Y se selecciona entre hidrógeno, metilo, -COR^{5} y un radical de estructura:
38
donde m y n, independientemente, representan los números enteros de 0 a 5, donde R^{1} se selecciona entre hidrógeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido, fluoro, trifluorometilo, y alquilo C_{1-5}, que puede ser de cadena lineal o ramificada y, opcionalmente, albergar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde cada uno de R^{2}, R^{3}, y R^{4}, independientemente, se selecciona entre deuterio, deuteroalquilo, hidrógeno, fluoro, trifluorometilo y alquilo C_{1-5}, que puede ser de cadena lineal o ramificada, y opcionalmente, albergar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde R^{1} y R^{2}, tomados juntos, representan un grupo oxo, o un grupo alquilideno que tiene una fórmula general C_{k}H_{2k}- donde k es un número entero, el grupo =CR^{2}R^{3}, o el grupo -(CH_{2})_{p}-, donde p es un número entero de 2 a 5, y donde R^{3} y R^{4}, tomados juntos, representan un grupo oxo, o el grupo -(CH_{2})_{q}-, donde q es un número entero de 2 a 5, y donde R^{5} representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido o alquilo C_{1-5}.
21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, que es 17(Z)-1\alpha,25-dihidroxi-17(20)-deshidro-2-metilen-19-nor-vitamina D_{3} que tiene la siguiente fórmula para su uso en el tratamiento de una afección cutánea selecciona entre el grupo compuesto por arrugas, ausencia de firmeza cutánea adecuada, ausencia de hidratación dérmica adecuada y secreción insuficiente de sebo.
39 
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22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un análogo de 17(20)-deshidrovitamina D de la siguiente fórmula para su uso en el tratamiento de osteodistrofia renal
40 
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en la que Y_{1} e Y_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre el grupo compuesto por hidrógeno y un grupo protector de hidroxi, donde R_{11} y R_{12} son cada uno hidrógeno, donde R_{6} y R_{7}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo, hidroxi y alcoxi, o R_{6} y R_{7} cuando se toman juntos pueden representar el grupo -(CH_{2})_{x}- donde x es un número entero de 2 a 5, o R_{6} y R_{7} cuando se toman juntos pueden representar el grupo =CR_{8}R_{9} donde R_{8} y R_{9}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo, hidroxi y alcoxi, o cuando se toman juntos, R_{8} y R_{9} pueden representar el grupo -(CH_{2})_{x}- donde x es un número entero de 2 a 5, y donde el grupo R representa una cadena lateral representada por la estructura
41
donde la cadena lateral y el doble enlace 17-eno está en configuración Z y donde Z en la estructura de cadena lateral anterior se selecciona entre Y, -OY, -CH_{2}OY, -C\equivCY y -CH=CHY, donde el doble enlace en la cadena lateral puede tener geometría cis o trans, y donde Y se selecciona entre hidrógeno, metilo, -COR^{5} y un radical de estructura:
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donde m y n, independientemente, representan los números enteros de 0 a 5, donde R^{1} se selecciona entre hidrógeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido, fluoro, trifluorometilo, y alquilo C_{1-5}, que puede ser de cadena lineal o ramificada y, opcionalmente, albergar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde cada uno de R^{2}, R^{3}, y R^{4}, independientemente, se selecciona entre deuterio, deuteroalquilo, hidrógeno, fluoro, trifluorometilo y alquilo C_{1-5}, que puede ser de cadena lineal o ramificada, y opcionalmente, albergar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde R^{1} y R^{2}, tomados juntos, representan un grupo oxo, o un grupo alquilideno que tiene una fórmula general C_{k}H_{2k}- donde k es un número entero, el grupo =CR^{2}R^{3}, o el grupo -(CH_{2})_{p}-, donde p es un número entero de 2 a 5, y donde R^{3} y R^{4}, tomados juntos, representan un grupo oxo, o el grupo -(CH_{2})_{q}-, donde q es un número entero de 2 a 5, y donde R^{5} representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido o alquilo C_{1-5}.
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23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, que es 17(Z)-1\alpha,25-dihidroxi-17(20)-deshidro-2-metilen-19-nor-vitamina D_{3} que tiene la siguiente fórmula para su uso en el tratamiento de osteodistrofia renal.
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24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un análogo de 17(20)-deshidrovitamina D de la siguiente fórmula para su uso en el tratamiento o prevención de la obesidad de un animal, la inhibición de la diferenciación de adipocitos, la inhibición de la transcripción del gen SCD-1, y/o la reducción de la grasa corporal en un animal
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en la que Y_{1} e Y_{2}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre el grupo compuesto por hidrógeno y un grupo protector de hidroxi, donde R_{11} y R_{12} son cada uno hidrógeno, donde R_{6} y R_{7}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo, hidroxi y alcoxi, o R_{6} y R_{7} cuando se toman juntos pueden representar el grupo -(CH_{2})_{x}- donde x es un número entero de 2 a 5, o R_{6} y R_{7} cuando se toman juntos pueden representar el grupo =CR_{8}R_{9} donde R_{8} y R_{9}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo, hidroxi y alcoxi, o cuando se toman juntos, R_{8} y R_{9} pueden representar el grupo -(CH_{2})_{x}- donde x es un número entero de 2 a 5, y donde el grupo R representa una cadena lateral representada por la estructura
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donde la cadena lateral y el doble enlace 17-eno está en configuración Z y donde Z en la estructura de cadena lateral anterior se selecciona entre Y, -OY, -CH_{2}OY, -C\equivCY y -CH=CHY, donde el doble enlace en la cadena lateral puede tener geometría cis o trans, y donde Y se selecciona entre hidrógeno, metilo, -COR^{5} y un radical de estructura:
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46 
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donde m y n, independientemente, representan los números enteros de 0 a 5, donde R^{1} se selecciona entre hidrógeno, deuterio, hidroxi, hidroxi protegido, fluoro, trifluorometilo, y alquilo C_{1-5}, que puede ser de cadena lineal o ramificada y, opcionalmente, albegar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde cada uno de R^{2}, R^{3}, y R^{4}, independientemente, se selecciona entre deuterio, deuteroalquilo, hidrógeno, fluoro, trifluorometilo y alquilo C_{1-5}, que puede ser de cadena lineal o ramificada, y opcionalmente, albergar un sustituyente hidroxi o hidroxi protegido, y donde R^{1} y R^{2}, tomados juntos, representan un grupo oxo, o un grupo alquilideno que tiene una fórmula general C_{k}H_{2k}- donde k es un número entero, el grupo =CR^{2}R^{3}, o el grupo -(CH_{2})_{p}-, donde p es un número entero de 2 a 5, y donde R^{3} y R^{4}, tomados juntos, representan un grupo oxo, o el grupo -(CH_{2})_{q}-, donde q es un número entero de 2 a 5, y donde R^{5} representa hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido o alquilo C_{1-5}.
\newpage
25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, que es 17(Z)-1\alpha,25-dihidroxi-17(20)-deshidro-2-metilen-19-nor-vitamina D_{3} que tiene la siguiente fórmula para su uso en el tratamiento o prevención de la obesidad de un animal, la inhibición de la diferenciación de adipocitos, la inhibición de la transcripción del gen SCD-1, y/o la reducción de la grasa corporal en un animal.
47
26. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 25, en el que el análogo de vitamina D tiene que administrarse por vía oral, parenteral o transdérmica.
27. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12, 13, 20 ó 21, en el que el análogo de vitamina D tiene que administrarse por vía tópica.
28. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 25, en el que el análogo de vitamina D tiene que administrarse en una dosificación de 0,01 \mug/día a 1000 \mug/día.
29. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 24 ó 25, en el que el animal es un ser humano, un animal doméstico o un animal agrícola.
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