ES2277293T3 - 2-metilen-19-nor-20(s)-25-metil-1-alfa-hidroxicalciferol y sus usos. - Google Patents
2-metilen-19-nor-20(s)-25-metil-1-alfa-hidroxicalciferol y sus usos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2277293T3 ES2277293T3 ES04777595T ES04777595T ES2277293T3 ES 2277293 T3 ES2277293 T3 ES 2277293T3 ES 04777595 T ES04777595 T ES 04777595T ES 04777595 T ES04777595 T ES 04777595T ES 2277293 T3 ES2277293 T3 ES 2277293T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- methylene
- methyl
- mug
- use according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039984 Senile osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000030136 Marchiafava-Bignami Disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010031240 Osteodystrophy Diseases 0.000 claims 1
- 206010031285 Osteoporosis postmenopausal Diseases 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 33
- 239000011575 calcium Substances 0.000 abstract description 33
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 abstract description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 31
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 abstract description 15
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 abstract description 15
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 abstract description 15
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 abstract description 15
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 abstract description 15
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 abstract description 13
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 abstract description 12
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 abstract description 7
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 abstract description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000011164 ossification Effects 0.000 abstract description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 18
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N pregnane Chemical compound C1CC2CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N 0.000 description 15
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 13
- -1 eg ED-120 Chemical group 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 12
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 229910018540 Si C Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 6
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 5
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 5
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 5
- PKFBWEUIKKCWEW-WEZTXPJVSA-N (1r,3r)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-1-[(2r)-6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]cyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1 PKFBWEUIKKCWEW-WEZTXPJVSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 210000004765 promyelocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013725 Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone disease Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910020175 SiOH Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000000125 calcaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 2
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 201000006409 renal osteodystrophy Diseases 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- JKNVNYIZDQXTQP-ZYWSVXDBSA-N (8R,9R,10S,13R,14R,17S)-17-ethyl-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-8-ol Chemical compound O[C@@]12[C@@H]3CC[C@H](CC)[C@]3(CC[C@@H]2[C@]2(CCCCC2CC1)C)C JKNVNYIZDQXTQP-ZYWSVXDBSA-N 0.000 description 1
- XGCKOSFYXBAPQM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3,3-dimethylbutane Chemical compound CC(C)(C)CCCl XGCKOSFYXBAPQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGLHBRQAEXKACO-XJRQOBMKSA-N 1alpha,25-dihydroxyvitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C ZGLHBRQAEXKACO-XJRQOBMKSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 206010064503 Excessive skin Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001125048 Sardina Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N Vitamin D2 Natural products C1CCC2(C)C(C(C)C=CC(C)C(C)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006035 X-linked dominant hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 description 1
- ATWGHWZRHOJITC-UHFFFAOYSA-N [S].C1=CC=NC=C1 Chemical compound [S].C1=CC=NC=C1 ATWGHWZRHOJITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WLLIXJBWWFGEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 229960002535 alfacalcidol Drugs 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001479 atomic absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-YPZZEJLDSA-N carbon-10 atom Chemical compound [10C] OKTJSMMVPCPJKN-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- PDXRQENMIVHKPI-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-diol Chemical compound OC1(O)CCCCC1 PDXRQENMIVHKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1CCCCC1 WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005345 deuteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N doxercalciferol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 229960002061 ergocalciferol Drugs 0.000 description 1
- 150000002137 ergosterols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000011111 hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- ICAKDTKJOYSXGC-UHFFFAOYSA-K lanthanum(iii) chloride Chemical compound Cl[La](Cl)Cl ICAKDTKJOYSXGC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- DBYQHFPBWKKZAT-UHFFFAOYSA-N lithium;benzene Chemical compound [Li+].C1=CC=[C-]C=C1 DBYQHFPBWKKZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L nitro blue tetrazolium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N oxidophosphanium Chemical class [PH3]=O MPQXHAGKBWFSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N oxophosphane Chemical compound P=O AUONHKJOIZSQGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- QHJWOSHIGFDANE-UHFFFAOYSA-N prop-2-enylphosphane Chemical compound PCC=C QHJWOSHIGFDANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000036620 skin dryness Effects 0.000 description 1
- 230000037393 skin firmness Effects 0.000 description 1
- 230000037067 skin hydration Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000032349 type 2B vitamin D-dependent rickets Diseases 0.000 description 1
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula: en la que Y1 e Y2, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno de hidrógeno y un grupo protector de hidroxilo.
Description
2-metilen-19-nor-20(S)-25-metil-1\alpha-hidroxicalciferol
y sus usos.
Esta invención se refiere a los derivados de
vitamina D sustituidos en la posición del carbono 2, y más
particularmente a
2-metilen-19-nor-20(S)-25-metil-1\alpha-hidroxicalciferol
y a sus usos farmacéuticos.
Se sabe que la hormona natural,
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} y su análogo
de la serie de ergosterol, es decir,
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{2}, son
reguladores sumamente potentes de la homeostasis del calcio en
animales y humanos, y también se ha establecido su actividad en la
diferenciación celular, Ostrem et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 84, 2610 (1987). Se han preparado y ensayado muchos
análogos estructurales de estos metabolitos, que incluyen
1\alpha-hidroxivitamina D_{3},
1\alpha-hidroxivitamina D_{2}, diversas
vitaminas homologadas de cadena lateral y análogos fluorados.
Algunos de estos compuestos exhiben una separación interesante de
actividades en la diferenciación celular y en la regulación del
calcio. Esta diferencia de actividad puede ser útil en el
tratamiento de una diversidad de enfermedades, tales como
osteodistrofia renal, raquitismo resistente a vitamina D,
osteoporosis, psoriasis y ciertos tumores malignos.
Recientemente se ha descubierto una clase nueva
de análogos de vitamina D, es decir, los compuestos denominados
19-nor-vitamina D, que se
caracterizan por la sustitución del grupo metileno exocíclico del
anillo A (carbono 19), típico del sistema de la vitamina D, por dos
átomos de hidrógeno.
La experimentación biológica de tales
19-nor-análogos (p.ej.,
1\alpha,25-dihidroxi-19-nor-vitamina
D_{3}) reveló un perfil de actividad selectiva con elevada
potencia en la inducción de la diferenciación celular, y muy baja
actividad de movilización del calcio. Así, estos compuestos son
potencialmente útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento
de tumores malignos, o para el tratamiento de diversos trastornos
cutáneos. Se han descrito dos métodos diferentes de síntesis de
tales análogos de 19-nor-vitamina D
(Perlman et al., Tetrahedron Lett. 31, 1823 (1990);
Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991), y
DeLuca et al., pat. de EE.UU. nº 5.086.191).
En la pat. de EE.UU. nº 4.666.634, el grupo de
Chugai ha descrito y examinado los análogos
2\beta-hidroxilo y alcoxilo (p.ej.,
ED-71) de
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} como fármacos
potenciales para la osteoporosis y como agentes antitumorales.
Véase también Okano et al., Biochem. Biophys. Res. Commun.
163, 1444 (1989). Se han preparado y ensayado otros análogos
del anillo A sustituidos en la posición 2 (con grupos
hidroxialquilo, p.ej. ED-120, y fluoroalquilo) de
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} (Miyamoto
et al., Chem. Pharm. Bull. 41, 1111 (1993); Nishii
et al., Osteoporosis Int. Suppl. 1, 190 (1993); Posner
et al., J. Org. Chem. 59, 7855 (1994), y J. Org.
Chem. 60, 4617 (1995)).
Recientemente, también se han sintetizado
análogos sustituidos en la posición 2 de
1\alpha,25-dihidroxi-19-norvitamina
D_{3}, es decir, compuestos sustituidos en la posición 2 con
grupos hidroxilo o alcoxilo (DeLuca et al., pat. de EE.UU.
nº 5.536.713), los cuales exhiben perfiles de actividad interesantes
y selectivos. Todos estos estudios indican que los sitios de unión
en los receptores de vitamina D pueden acomodar diferentes
sustituyentes en C-2 en los análogos sintetizados
de vitamina D.
En un esfuerzo continuado por explorar la clase
19-nor de compuestos de vitamina D
farmacológicamente importantes, se han sintetizado y ensayado sus
análogos que se caracterizan por la presencia de un sustituyente
alquilideno (en particular metileno) en el carbono 2
(C-2), es decir, compuestos de
2-alquiliden-19-nor-vitamina
D. Son de interés particular los análogos que se caracterizan por
la transposición del grupo metileno exocíclico del anillo A,
presente en el esqueleto de la vitamina D normal, desde el carbono
10 (C-10) al carbono 2 (C-2), es
decir, compuestos de
2-metilen-19-nor-vitamina
D. Tales análogos de vitamina D parecían objetivos interesantes,
porque el grupo alquilideno relativamente pequeño (en particular
metileno) en C-2 no debería interferir con la unión
al receptor de vitamina D. Además, los estudios de mecánica
molecular realizados sobre el modelo de
1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-vitaminas
indican que tal modificación molecular no cambia de forma
sustancial la conformación del anillo A de ciclohexanodiol. Sin
embargo, la introducción del grupo 2-metileno en el
esqueleto de carbono de
19-nor-vitamina D cambia el carácter
de los 1\alpha- y 3\beta-hidroxilos del anillo
A. Así, éstos están ambos en las posiciones alílicas, de forma
similar al grupo 1\alpha-hidroxilo (crucial para
la actividad biológica) en la molécula de la hormona natural,
1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3}.
La presente invención se dirige a
2-metilen-19-nor-20(S)-25-metil-1\alpha-hidroxicalciferol,
a su actividad biológica y a los diversos usos farmacéuticos de
este compuesto (en adelante denominado "TMM"). A diferencia de
2-metilen-19-nor-(20S)-1\alpha,25-dihidroxicolecalciferol,
TMM no tiene un 25-hidroxilo, y a diferencia de
2-metilen-19-nor-(20S)-1\alpha-hidroxicolecalciferol,
TMM no se puede 25-hidroxilar in vivo debido
a la presencia de un grupo 25-metilo.
\newpage
Estructuralmente, este análogo
19-nor se caracteriza por la fórmula general I
mostrada a continuación:
El compuesto nuevo anterior exhibe un patrón
deseado y sumamente ventajoso de actividad biológica. Este compuesto
se caracteriza por una actividad relativamente elevada de
transporte intestinal de calcio, comparado con la de
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}, mientras
también exhibe una actividad relativamente baja comparado con
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} en su
capacidad para movilizar calcio del hueso. Por lo tanto, este
compuesto es sumamente específico en su actividad calcémica. Su
actividad preferente de transporte intestinal de calcio permite la
administración in vivo de este compuesto para el tratamiento
de enfermedades óseas metabólicas en las que la disminución de masa
ósea es una preocupación importante. Debido a su actividad calcémica
intestinal, este compuesto sería un agente terapéutico preferido
para el tratamiento de enfermedades en las que se desea la
formación de hueso, tales como osteoporosis, especialmente
osteoporosis con baja remodelación ósea, osteoporosis inducida por
esteroides, osteoporosis senil u osteoporosis posmenopáusica, así
como osteomalacia y osteodistrofia renal. El tratamiento puede ser
transdérmico, oral o parenteral. Los compuestos pueden estar
presentes en una composición en una cantidad de 0,01 a 100 \mug
por g de la composición, preferiblemente de 0,1 a 50 \mug por g
de la composición, y se pueden administrar en dosis de 0,01
\mug/día a 100 \mug/día, preferiblemente de 0,1 \mug/día a 50
\mug/día.
El compuesto de la invención también es
especialmente adecuado para el tratamiento y la profilaxis de
trastornos humanos que se caracterizan por un desequilibrio en el
sistema inmunitario, p.ej. en enfermedades autoinmunes, que
incluyen esclerosis múltiple, diabetes mellitus, reacción de
hospedador contra injerto y rechazo de trasplantes; y además para
el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como artritis
reumatoide, asma y enfermedades inflamatorias intestinales, tales
como enfermedad celíaca y enfermedad de Crohn, así como para la
mejora de la consolidación de fracturas óseas y para la mejora de
injertos óseos. Otras enfermedades que se pueden tratar con el
compuesto de la invención son acné, alopecia, enfermedades cutáneas
tales como sequedad cutánea (carencia de hidratación cutánea),
laxitud cutánea excesiva (firmeza cutánea insuficiente), secreción
sebácea insuficiente y arrugas, e hipertensión.
El anterior compuesto también se caracteriza por
una actividad elevada sobre la diferenciación celular. Así, este
compuesto también proporciona un agente terapéutico para el
tratamiento de la psoriasis, o como agente antineoplásico,
especialmente contra leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama y
cáncer de próstata. El compuesto puede estar presente en una
composición para tratar la psoriasis y/o el cáncer en una cantidad
de 0,01 a 100 \mug por g de la composición, y se puede
administrar de forma tópica, transdérmica, oral o parenteral en
dosis de 0,01 \mug/día a 100 \mug/día.
Esta invención también proporciona una síntesis
nueva para la producción del producto final de estructura I, así
como un intermedio nuevo de cetona formado durante la síntesis.
La Figura 1 es un gráfico que ilustra la
actividad relativa de
2-metilen-19-nor-20(S)-25-metil-1\alpha-hidroxicalciferol
o 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} al
competir con la unión de
[3H]-1,25-(OH)_{2}-D_{3}
al receptor de vitamina D nuclear intestinal de cerdo;
La Figura 2 es un gráfico que ilustra el
porcentaje de diferenciación de células HL-60 como
función de la concentración de
2-metilen-19-nor-20(S)-25-metil-1\alpha-hidroxicalciferol
o 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}; y
La Figura 3 es un gráfico que ilustra el calcio
sérico respecto del tiempo en ratones a los que se les inyecta
vehículo más alendronato,
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} más
alendronato, o
2-metilen-19-nor-20(S)-25-metil-1\alpha-hidroxicalciferol
(TMM) más alendronato. Ya que alendronato bloquea la resorción
ósea, la elevación del calcio sérico refleja solamente la absorción
intestinal.
Como se usa en la descripción y en las
reivindicaciones, la expresión "grupo protector de hidroxilo"
significa cualquier grupo usado habitualmente para la protección
temporal de las funciones hidroxilo, tal como, por ejemplo, grupos
alcoxicarbonilo, acilo, alquilsililo o alquilarilsililo (en adelante
denominados simplemente grupos "sililo"), y grupos
alcoxialquilo. Los grupos protectores alcoxicarbonilo son grupos
alquil-O-CO- tales como
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo,
tert-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o
aliloxicarbonilo. El término "acilo" significa un grupo
alcanoilo de 1 a 6 carbonos, en todas sus formas isoméricas, o un
grupo carboxialcanoilo de 1 a 6 carbonos, tal como un grupo
oxalilo, malonilo, succinilo, glutarilo, o un grupo acilo aromático
tal como benzoilo, o un grupo benzoilo sustituido con halógeno,
nitro o alquilo. La palabra "alquilo", como se usa en la
descripción o en las reivindicaciones, denota un radical alquilo de
cadena lineal o ramificada de 1 a 10 carbonos, en todas las formas
isoméricas. Los grupos protectores alcoxialquilo son grupos tales
como metoximetilo, etoximetilo, metoxietoximetilo o
tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. Los grupos protectores
sililo preferidos son trimetilsililo, trietilsililo,
t-butildimetilsililo, dibutilmetilsililo,
difenilmetilsililo, fenildimetilsililo,
difenil-t-butilsililo y radicales
sililo alquilados análogos. El término "arilo" especifica un
grupo fenilo sustituido con fenilo, o con alquilo, nitro o
halógeno.
Un grupo "hidroxilo protegido" es un grupo
hidroxilo derivatizado o protegido mediante cualquiera de los grupos
anteriores usados habitualmente para la protección temporal o
permanente de las funciones hidroxilo, p.ej. los grupos sililo,
alcoxialquilo, acilo o alcoxicarbonilo, como se definieron
previamente. Los términos "hidroxialquilo",
"deuteroalquilo" y "fluoroalquilo" se refieren a un
radical alquilo sustituido mediante uno o más grupos hidroxilo,
deuterio o flúor, respectivamente.
La preparación de
2-metilen-19-nor-20(S)-25-metil-1\alpha-hidroxicalciferol,
que tiene la estructura básica I, se puede realizar mediante un
método general habitual, es decir, la condensación de una cetona
bicíclica II de tipo Windaus-Grundmann con el óxido
de fosfina III alílico hasta el análogo IV de
2-metilen-19-nor-vitamina
D correspondiente, seguido de la desprotección en
C-1 y C-3 en el último
compuesto:
En las estructuras III y IV, los grupos Y_{1}
e Y_{2} preferiblemente son grupos protectores de hidroxilo, y se
entiende también que cualquier grupo funcional que podría ser
sensible, o que interfiere con la reacción de condensación, se
protege de forma adecuada como se conoce en la técnica. El proceso
mostrado anteriormente representa una aplicación del concepto de
síntesis convergente, que se ha aplicado de forma eficaz para la
preparación de compuestos de vitamina D [p.ej. Lythgoe et
al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 590 (1978); Lythgoe, Chem.
Soc. Rev. 9, 449 (1983); Toh et al., J. Org. Chem.
48, 1414 (1983); Baggiolini et al., J. Org. Chem.
51, 3098 (1986); Sardina et al., J. Org. Chem.
51, 1264 (1986); J. Org. Chem. 51, 1269 (1986); DeLuca
et al., pat. de EE.UU. nº 5.086.191; DeLuca et al.,
pat. de EE.UU. nº 5.536.713].
Se pueden preparar hidrindanonas de la
estructura general II mediante métodos conocidos. Un método
específico comienza con la ozonación de la vitamina D_{2}, y se
describe y se ilustra aquí con referencia a los Esquemas 1 y 2.
Para la preparación de los óxidos de fosfina
necesarios de estructura general III, se ha desarrollado una ruta
sintética nueva que comienza a partir del derivado de quinicato de
metilo, obtenido fácilmente a partir de ácido
(1R,3R,4S,5R)-(-)-quínico comercial como
describieron Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32,
7663 (1991) y DeLuca et al., pat. de EE.UU. nº 5.086.191. El
proceso total de transformación del éster de metilo de partida en
los sintones del anillo A deseados se resume con detalle en estas
dos referencias. La etapa final de la síntesis será típicamente la
hidrólisis de los grupos protectores de hidroxilo para proporcionar
2-metilen-19-nor-20(S)-25-metil-1\alpha-hidroxicalciferol
(TMM).
Esta invención se describe mediante los
siguientes ejemplos ilustrativos. En estos ejemplos, los productos
específicos identificados mediante numeración arábiga (p.ej. 1, 2,
3, etc.) se refieren a las estructuras específicas así
identificadas en la descripción precedente y en el Esquema 1,
Esquema 2 y Esquema 3. Se debería hacer referencia a los Esquemas 1
y 2 para el Ejemplo 1, y al Esquema 3 para el Ejemplo 2.
Se hizo pasar ozono a través de una disolución
de vitamina D_{2} (3 g, 7,6 mmoles) en metanol (250 mL) y
piridina (2,44 g, 2,5 mL, 31 mmoles) durante 50 min a -78°C. Después
se hizo burbujear oxígeno en la mezcla de reacción durante 15 min
para eliminar el ozono residual, y la disolución se trató con
NaBH_{4} (0,75 g, 20 mmoles). Después de 20 min se añadió la
segunda porción de NaBH_{4} (0,75 g, 20 mmoles) y se dejó que la
mezcla se calentase a temperatura ambiente. Después se añadió la
tercera porción de NaBH_{4} (0,75 g, 20 mmoles) y la mezcla de
reacción se agitó durante 18 h. La reacción se paró con agua (40 mL)
y la disolución se concentró a presión reducida. El residuo se
extrajo con acetato de etilo (3 x 80 mL) y la fase orgánica
combinada se lavó con HCl ac. 1M, NaHCO_{3} ac. saturado, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se
sometió a cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo
(75:25) para proporcionar
(20S)-des-A,B-20-(hidroximetil)pregnan-8\beta-ol
1 (1,21 g, 75% de rendimiento) en forma de cristales blancos.
Se añadió trifluorometanosulfonato de
tert-butildimetilsililo (3,24 mL, 3,72 g, 14,1 mmoles) a una
disolución del 8\beta,20-diol 1 (1 g, 4,7 mmoles)
y 2,6-lutidina (1,64 mL, 1,51 g, 14,1 mmoles) en DMF
anhidro (15 mL) a 0°C. La mezcla se agitó en atmósfera de argón a
0°C durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 18 h. La
reacción se paró con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo
(3 x 30 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. El
residuo se disolvió en THF anhidro (8 mL), se añadió trietilamina
(3 mL, 2,17 g, 21,5 mmoles) y una disolución de fluoruro de
tetrabutilamonio (1 M en THF, 6,5 mL, 6,5 mmoles), seguido de
tamices moleculares 4A recién activados (3 g). La mezcla de
reacción se agitó en atmósfera de argón a temperatura ambiente
durante 4 h, después se filtró a través de una capa fina de celita
y se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo (30 mL), se
lavó con salmuera, agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró
a presión reducida. El alcohol puro 2 (1,42 g, 93% de rendimiento)
se aisló mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato
de etilo (97,5:2,5 \rightarrow 95:5) en forma de un aceite
incoloro: ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,00 (1H, d, J
= 2,4 Hz, 8\alpha-H), 3,63 (1H, dd, J = 10,5, 3,2
Hz, 22-H), 3,39 (1H, dd, J = 10,5, 6,8 Hz,
22-H), 1,94 (1H, br.d, J = 12,5 Hz), 1,02 (3H, d, J
= 6,6 Hz, 21-H_{3}), 0,924 (3H, s,
18-H_{3}), 0,882 (9H, s, Si-t-Bu), 0,005 y
-0,010 (cada 3H, cada s, cada Si-Me); ^{13}C RMN
(125 MHz) \delta 69,29 (d, C-8), 67,94 (t,
C-22), 53,06 (d), 52,80 (d), 42,12 (s,
C-13), 40,54 (t), 38,27 (d), 34,39 (t), 26,79 (t),
25,79 (q, SiCMe_{3}), 23,08 (t), 18,00 (s,
SiCMe_{3}), 17,61 (t), 16,65 (q, C-21),
13,75 (q, C-18), -4,81 y -5,18 (cada q, cada
SiMe).
Se añadió complejo trióxido de
azufre-piridina (1,32 g, 8,28 mmoles) a una
disolución del alcohol 2 (451 mg, 1,38 mmoles), trietilamina (960
\muL, 697 mg, 6,9 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (20 mL) y
DMSO anhidro (5 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó en
atmósfera de argón a 0°C durante 20 min y después se concentró. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice con hexano/acetato de etilo (95:5) para proporcionar el
aldehído 3 (364 mg, 81% de rendimiento) en forma de un aceite:
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,55 (1H, d, J = 3,1 Hz,
CHO), 4,00 (1H, s, 8\alpha-H), 2,33 (1H, m,
20-H), 1,89 (1H, dm, J = 12,4 Hz), 1,07 (3H, d, J =
6,8 Hz, 21-H_{3}), 0,939 (3H, s,
18-H_{3}), 0,862 (9H, s,
Si-t-Bu), -0,009 y -0,026 (cada 3H,
cada s, cada SiMe); ^{13}C RMN (125 MHz) \delta 205,37 (d, CHO),
68,99 (d, C-8), 52,28 (d), 51,58 (d), 49,15 (d),
42,58 (s, C-13), 40,35 (t), 34,29 (t), 26,16 (t),
25,74 (q, SiCMe_{3}), 23,27 (t), 17,96 (s,
SiCMe_{3}), 17,52 (t), 14,04 (q, C-21),
13,28 (q, C-18), -4,85 y -5,23 (cada q, cada
SiMe).
El aldehído 3 (364 mg, 1,12 mmoles) se disolvió
en cloruro de metileno (15 mL) y se añadió una disolución de
n-Bu_{4}NOH ac. del 40% (1,47 mL, 1,45 g, 2,24
mmoles). La mezcla resultante se agitó en atmósfera de argón a
temperatura ambiente durante 16 h, se diluyó con cloruro de metileno
(20 mL), se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía
en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (95:5) para
proporcionar una mezcla de aldehído 3 y su epímero en la posición
20 (292 mg, 80% de rendimiento) en una proporción aprox. 1:2
(mediante ^{1}H RMN).
Esta mezcla de aldehídos (292 mg, 0,9 mmoles) se
disolvió en THF (5 mL) y se añadió NaBH_{4} (64 mg, 1,7 mmoles),
seguido de la adición gota a gota de etanol (5 mL). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se paró
con una disolución saturada de NH_{4}Cl ac. La mezcla se extrajo
con éter (3 x 20 mL), y la fase orgánica combinada se lavó con
agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida.
El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con
hexano/acetato de etilo (96:4 \rightarrow 80:20) para
proporcionar el (20R)-alcohol 4 deseado puro
(160 mg, 55% de rendimiento) en forma de un aceite y una mezcla de
4 y de su epímero 2 en la posición 20 (126 mg, 43% de rendimiento)
en una proporción aprox. 1:3 (mediante ^{1}H RMN).
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,00
(1H, d, J = 1,9 Hz, 8\alpha-H), 3,70 (1H, dd, J =
10,6, 3,2 Hz, 22-H), 3,43 (1H, dd, J = 10,6, 7,0
Hz, 22-H), 0,94 (3H, d, J = 6,7 Hz,
21-H_{3}), 0,927 (3H, s,
18-H_{3}), 0,884 (9H, s,
Si-t-Bu), 0,007 y -0,006 (cada 3H,
cada s, SiMe); ^{13}C RMN (125 MHz) \delta 69,30 (d,
C-8), 66,83 (t, C-22), 53,02 (d),
52,96 (d), 41,91 (s, C-13), 40,12 (t), 37,48 (d),
34,38 (t), 26,71 (t), 25,79 (q, SiCMe_{3}), 22,85 (t),
18,01 (s, SiCMe_{3}), 17,64 (t), 16,58 (q,
C-21), 14,07 (q, C-18), -4,81 y
-5,18 (cada q, cada SiMe).
A una disolución agitada del alcohol 4 (134 mg,
0,41 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (10 mg, 0,08
mmoles) y trietilamina (258 \muL, 187 mg, 1,85 mmoles) en cloruro
de metileno anhidro (6 mL) se le añadió cloruro de
p-toluensulfonilo (118 mg, 0,62 mmoles) a 0°C. La mezcla de
reacción se dejó calentar a temperatura ambiente (4 h) y se
continuó con la agitación durante 22 h adicionales. Se añadió
cloruro de metileno (20 mL) y la mezcla se lavó con una disolución
saturada de NaHCO_{3} ac., se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía
en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (95:5) para
proporcionar el tosilato 5 (192 mg, 98% de rendimiento) en forma de
un aceite incoloro: [\alpha]_{D} +15,7º (c 1,0,
CHCl_{3}); ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,78 (2H, d,
J = 8,2 Hz, o-H_{Ts}), 7,33 (2H, d, J = 8,2 Hz,
m-H_{Ts}), 4,11 (1H, dd, J = 9,3, 3,4 Hz,
22-H), 3,96 (1H, d, J = 2,1 Hz,
8\alpha-H), 3,77 (1H, dd, J = 9,3, 7,4 Hz,
22-H), 2,443 (3H, s, Me_{Ts}), 0,87 (3H, d, J =
6,5 Hz, 21-H_{3}), 0,864 (9H, s,
Si-t-Bu), 0,810 (3H, s, 18-H_{3}), -0,009 y
-0,027 (cada 3H, cada s, cada SiMe); ^{1}3C RMN (125 MHz)
\delta 144,55 (s, p-C_{Ts}), 133,06 (s,
i-C_{Ts}), 129,70 (d, m-C_{Ts}), 127,91 (d,
o-C_{Ts}), 74,26 (t, C-22), 69,09 (d,
C-8), 52,65 (d), 52,51 (d), 41,72 (s,
C-13), 39,83 (t), 34,65 (d), 34,16 (t), 26,60 (t),
25,74 (q, SiCMe_{3}), 22,65 (t), 21,61 (q, Me_{Ts}),
17,86 (s, SiCMe_{3}), 17,48 (t), 16,65 (q,
C-21), 13,99 (q, C-18), -4,86 y
-5,23 (cada q, cada SiMe); MS (EI) m/z no M^{+}, 437
(2, M^{+} - C_{3}H_{7}), 423 (1, M^{+} - C_{4}H_{9}),
348 (2, M^{+} -t-BuMe_{2}SiOH), 309 (2, M^{+} -
OSO_{2}C_{6}H_{4}CH_{3}), 229 (76), 177 (100,
M^{+}
-t-BuMe_{2}SiOH - OSO_{2}C_{6}H_{4}CH_{3}), 135 (33), 121 (38), 107 (27), 95 (41); masa exacta calculada para C_{22}H_{35}O_{4}SSi (M^{+} - C_{4}H_{9}) 423,2025, hallada 423,2036.
-t-BuMe_{2}SiOH - OSO_{2}C_{6}H_{4}CH_{3}), 135 (33), 121 (38), 107 (27), 95 (41); masa exacta calculada para C_{22}H_{35}O_{4}SSi (M^{+} - C_{4}H_{9}) 423,2025, hallada 423,2036.
Se sometió a reflujo limaduras de magnesio (0,53
g, 22 mmoles),
1-cloro-3,3-dimetilbutano
6 (1,32 g, 11 mmoles) y yodo (2 cristales) en THF anhidro (15 mL)
durante 6 h. La disolución del reactivo de Grignard 7 formado se
enfrió a -78°C y se añadió gota a gota por medio de una cánula a una
disolución del tosilato 5 (183 mg, 0,38 mmoles) en THF anhidro (3
mL) a -78°C. Después, se añadieron 6 mL de disolución de
Li_{2}CuCl_{4} (preparada mediante la disolución de LiCl seco
(232 mg, 5,46 mmoles) y CuCl_{2} seco (368 mg, 2,75 mmoles) en
THF anhidro (27 mL)) gota a gota por medio de una cánula a la mezcla
de reacción a -78 °C. Se quitó el baño de refrigeración y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, y después se vertió en
una disolución de H_{2}SO_{4} ac. 1 M (25 mL) que contenía
hielo (aprox. 100 g). La mezcla se extrajo con cloruro de metileno
(3 x 50 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con
NH_{4}Cl ac. saturado, NaHCO_{3} ac. saturado, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo
se sometió a cromatografía en gel de sílice con hexano para
proporcionar el producto 8 (130 mg, 87% de rendimiento) en forma de
un aceite incoloro: [\alpha]_{D} +19,9º (c 2,2,
CHCl_{3}); ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,00 (1H,
d, J = 1,5 Hz, 8\alpha-H), 1,94 (1H, dm, J = 12,5
Hz), 0,915 (3H, s, 18-H_{3}), 0,891 (9H, S,
Si-t-Bu), 0,866 (9H, s, 25-Me_{3}), 0,81
(3H, d, J = 6,5 Hz, 21-H_{3}), 0,010 y -0,002
(cada 3H, cada s, cada SiMe); ^{13}C RMN (125 MHz) \delta 69,52
(d, C-8), 56,46 (d), 53,17 (d), 44,57 (t), 42,20
(s, C-13), 40,68 (t), 36,17 (t), 34,82 (d), 34,51
(t), 30,36 (s, C-25), 29,47 (q, 25-Me_{3}),
27,27 (t), 25,82 (q, SiCMe_{3}), 23,01 (t), 20,99 (t),
18,60 (q, C-21), 18,03 (s, SiCMe_{3}),
17,76 (t), 14,00 (q, C-18), -4,78 y -5,15 (cada q,
cada SiMe); MS (EI) m/z no M^{+}, 379 (11, M^{+} -
CH_{3}), 351 (3, M^{+} -), 337 (72), 319 (2), 292 (10), 261
(66), 247 (10), 159 (17), 135 (27), 75 (100); masa exacta calculada
para C_{24}H_{47}OSi (M^{+} - CH_{3}) 379,3396, hallada
379,3398.
El alcohol protegido 8 (100 mg, 254 \mumoles)
se disolvió en metanol anhidro (5 mL) y se añadió fluoruro de
hidrógeno-piridina (2,5 mL). La mezcla se agitó en
atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 3 días, y después
se añadió acetato de etilo (20 mL). La fase orgánica se lavó con
salmuera y agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a
presión reducida. El residuo se diluyó con hexano y se sometió a
cromatografía en gel de sílice con hexano para recuperar el
sustrato 8 (16 mg). La elución con hexano/acetato de etilo (8:2)
proporcionó el alcohol puro 9 (58 mg, 82% de rendimiento) en forma
de un aceite incoloro: [\alpha]_{D} +8,2º (c 1,15,
CHCl_{3}); ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,07 (1H, s,
8\alpha-H), 1,98 (1H, dm, J = 12,2 Hz), 0,928
(3H, s, 18-H_{3}), 0,861 (9H, s,
25-Me_{3}), 0,82 (3H, d, J = 6,5 Hz,
21-H_{3}); ^{13}C RMN (125 MHz) \delta 69,46
(d, C-8), 56,32 (d), 52,68 (d), 44,56 (t), 41,89 (s,
C-13), 40,31 (t), 36,09 (t), 34,82 (d), 33,59 (t),
30,35 (s, C-25), 29,45 (q, 25-Me_{3}),
27,12 (t), 22,43 (t), 20,96 (t), 18,54 (q, C-21),
17,50 (t), 13,74 (q, C-18); MS (EI) m/z 280
(34, M^{+}), 265 (15, M^{+} - Me), 247 (18), 237 (1), 166 (28),
135 (30), 111 (100), 97 (37), 81 (23); masa exacta calculada para
C_{19}H_{36}O (M^{+}) 280,2766, hallada 280,2753.
Se añadió dicromato de piridinio (102 mg, 271
\mumoles) a una disolución del alcohol 9 (19 mg, 68 \mumoles) y
p-toluensulfonato de piridinio (2 mg, 8 \mumoles)
en cloruro de metileno anhidro (6 mL). La suspensión resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se
filtró a través de un cartucho Sep-Pak de sílice
Waters (2 g) que se lavó adicionalmente con hexano/acetato de etilo
(8:2). Después de la eliminación de los disolventes se obtuvo la
cetona II (16 mg, 85% de rendimiento) en forma de un aceite
incoloro: ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,45 (1H, dd,
J = 11,5, 7,7 Hz), 0,875 (9H, s, 25-Me_{3}), 0,86
(3H, d, J = 5,9 Hz, 21-H_{3}), 0,638 (3H, s,
18-H_{3}); ^{13}C RMN (125 MHz) \delta 212,18
(C-8), 62,06, 56,25, 49,95 (C-13),
44,52, 40,96, 38,85, 36,30, 34,90, 30,35 (C-25),
29,42 (25-Me_{3}), 27,21, 24,06, 20,89, 18,95
(C-21), 18,49, 12,68 (C-18); MS (EI)
m/z 278 (66, M^{+}), 263 (79, M^{+} - Me), 245 (10,
M^{+} - Me - H_{2}O), 235 (84, M^{+} - Me - CO), 179 (12,
M^{+} - C_{7}H_{15}), 166 (25), 152 (49, M^{+} -
C_{9}H_{18}), 124 (100,
M^{+} - CO - C_{9}H_{18}), 111 (96), 96 (42), 81 (30); masa exacta calculada para C_{19}H_{34}O 278,2610, hallada 278,2606.
M^{+} - CO - C_{9}H_{18}), 111 (96), 96 (42), 81 (30); masa exacta calculada para C_{19}H_{34}O 278,2610, hallada 278,2606.
A una disolución de óxido de fosfina 10 (45 mg,
77 \mumoles) en THF anhidro (500 \muL) a -20°C se le añadió
lentamente PhLi (1,56 M en ciclohexano-éter, 100 \muL, 156
\mumoles) en atmósfera de argón con agitación. La disolución se
volvió de color naranja intenso. Después de 30 min la mezcla se
enfrió a -78°C, y se añadió lentamente una disolución preenfriada
(-78ºC) de cetona II (17 mg, 61 \mumoles) en THF anhidro (200 +
100 \muL). La mezcla se agitó en atmósfera de argón a -78 °C
durante 3 h y a 0 °C durante 18 h. Se añadió acetato de etilo, la
fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó. El residuo se disolvió en hexano y se aplicó a un cartucho
Sep-Pak de sílice Waters (2 g). El cartucho se lavó
con hexano y hexano/acetato de etilo (99,5:0,5) para proporcionar
el derivado de 19-norvitamina 11 (24 mg). El
Sep-Pak se lavó después con hexano/acetato de etilo
(96:4) para recuperar la cetona II de anillos C,D inalterada (4 mg),
y con acetato de etilo para recuperar el óxido de difenilfosfina 10
(21 mg). La vitamina protegida 11 se purificó adicionalmente
mediante HPLC (columna de 10 x 250 mm Zorbax-Silica,
4 mL/min) mediante el uso del sistema de disolventes
hexano/2-propanol (99,9:0,1). Se eluyó el compuesto
11 puro (19,9 mg, 51% de rendimiento) a un R_{V} = 15 mL en forma
de un aceite incoloro: UV (en hexano) \lambda_{max} 262,2,
252,2, 243,3 nm; ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,22 y
5,83 (1H y 1H, cada d, J = 11,2 Hz, 6- y 7-H), 4,97
y 4,92 (1H y 1H, cada s, =CH_{2}), 4,41 (2H, m, 1\beta- y
3\alpha-H), 2,82 (1H, br. d, J = 12,3 Hz,
9\beta-H), 2,53 (1H, dd, J = 13,2, 5,8 Hz,
10\alpha-H), 2,46 (1H, dd, J = 12,7, 4,6 Hz,
4\alpha-H), 2,31 (1H, dd, J = 13,2, 2,9 Hz,
10\beta-H), 2,17 (1H, dd, J = 12,7, 8,3 Hz,
4\beta-H), 2,30 - 1,93 (2H, m), 1,90 - 1,80 (1H,
m), 0,891 (9H, s, Si-t-Bu), 0,862 (9H, s,
25-Me_{3}), 0,856 (9H, s, Si-t-Bu), 0,84
(3H, d, J = 6,4 Hz, 21-H_{3}), 0,535 (3H, s,
18-H_{3}), 0,076, 0,061, 0,046 y 0,019 (cada 3H,
cada s, 4 x Si-CH_{3}); ^{13}C RMN (125 MHz)
\delta 152,93 (s, C-2), 141,32 (s,
C-8), 132,68 (s, C-5), 122,42 (d,
C-6), 116,04 (d, C-7), 106,27 (t,
=CH_{2}), 72,52 y 71,59 (cada d, C-1 y
C-3), 56,34 (d), 56,17 (d), 47,59 (t), 45,70 (s,
C-13), 44,57 (t), 40,47 (t), 38,51 (t), 36,34 (t),
35,61 (d), 30,39 (s, C-25), 29,48 (q,
25-Me_{3}), 28,76 (t), 27,56 (t), 25,85 (q,
SiCMe_{3}), 25,79 (q, SiCMe_{3}), 23,48 (t), 22,12
(t), 20,93 (t), 18,65 (q, C-21), 18,28 (s,
SiCMe_{3}), 18,18 (s, SiCMe_{3}), 12,31 (q,
C-18), -4,81, -4,87, -5,05 y -5,14 (cada q, cada
SiMe); MS (EI) m/z 642 (8, M^{+}), 627 (3, M^{+}
- Me), 585 (6, M^{+} - C_{4}H_{9}), 510 (100,
M^{+}-t-BuMe_{2}SiOH), 495 (5,
M^{+}-t-BuMe_{2}SiOH - Me), 453 (3), 366 (24), 257 (7),
234 (9), 197 (7), 147 (10), 73 (46); masa exacta calculada para
C_{40}H_{74}O_{2}Si_{2} (M^{+}) 642,5227, hallada
642,5206.
La vitamina protegida 11 (1,7 mg, 2,6
\mumoles) se disolvió en THF anhidro (3 mL) y se añadió una
disolución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 50 \muL,
50 \mumoles), seguido de tamices moleculares 4A recién activados
(300 mg). La mezcla se agitó en atmósfera de argón a temperatura
ambiente durante 18 h, después se diluyó con 2 mL de hexano/acetato
de etilo (6:4) y se aplicó en un cartucho Sep-Pak de
sílice Waters (2 g). La elución con el mismo sistema de disolventes
proporcionó el producto I bruto, que se purificó adicionalmente
mediante HPLC (columna de 10 x 250 mm
Zorbax-Silica, 4 mL/min) mediante el uso del sistema
de disolventes hexano/2-propanol (9:1). Se recogió
2-metilen-19-norvitamina
I analíticamente pura (768 \mug, 71% de rendimiento) a un R_{V}
= 26 mL en forma de un aceite incoloro: UV (en EtOH)
\lambda_{max} 261,2, 251,3, 243,1 nm; ^{1}H RMN (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 6,36 y 5,89 (1H y 1H, cada d, J = 11,3 Hz, 6- y
7-H), 5,11 y 5,09 (cada 1H, cada s, =CH_{2}),
4,48 (2H, m, 1\beta- y 3\alpha-H), 2,85 (1H, dd,
J = 13,3, 4,7 Hz, 10\beta-H), 2,82 (1H, br d, J =
13,0 Hz, 9\beta-H), 2,57 (1H, dd, J = 13,3, 3,8
Hz, 4\alpha-H), 2,33 (1H, dd, J = 13,3, 6,2 Hz,
4\beta-H), 2,29 (1H, dd, J = 13,3, 8,3 Hz,
10\alpha-H), 2,05 - 1,95 (2H, m), 1,90 - 1,82 (1H,
m), 0,866 (9H, s, 25-Me_{3}), 0,84 (3H, d, J =
6,5 Hz, 21-H_{3}), 0,548 (3H, s,
18-H_{3}); MS (EI) m/z 414 (100, M^{+}),
399 (8, M^{+} - Me), 396 (5, M^{+} - H_{2}O), 381 (8, M^{+}
- Me - H_{2}O), 363 (2, M^{+} - Me - 2H_{2}O), 329 (28,
M^{+} - C_{6}H_{13}), 287 (36, M^{+} - C_{9}H_{19}),
261 (24), 192 (14), 161 (19), 147 (37), 135 (51), 107 (42); masa
exacta calculada para C_{28}H_{46}O_{2} 414,3498, hallada
414,3515.
Se llevó a cabo la unión competitiva del análogo
al receptor intestinal porcino mediante el método descrito por Dame
et al (Biochemistry 25, 4523-4534,
1986).
La diferenciación de promielocitos
HL-60 a monocitos se determinó como describió Ostrem
et al (J. Biol. Chem. 262,
14164-14171, 1987).
La unión competitiva de
1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3} y del análogo de vitamina D
sintetizado al receptor de vitamina D intestinal porcino se llevó a
cabo por triplicado en dos ocasiones diferentes. Los valores de
DE_{50} se pueden obtener de las curvas
dosis-respuesta (Fig. 1), y representan la
concentración de análogo necesaria para un desplazamiento del 50%
de 1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3} radiomarcado de la proteína
receptora. La proporción de unión se puede determinar mediante la
proporción de la DE_{50} media del análogo respecto de la
DE_{50} para 1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3}.
Se determinó la inducción de la diferenciación
de promielocitos HL-60 a monocitos mediante
1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3} y mediante el análogo de
vitamina D sintetizado midiendo el porcentaje de células que
reducían azul de nitrotetrazolio (NBT). El experimento se repitió
tres veces. Los valores de DE_{50} se pueden obtener de las curvas
dosis-respuesta (Fig. 2), y representan la
concentración de análogo capaz de inducir una maduración del 50%. La
proporción de actividad de diferenciación se puede determinar
después a partir de la proporción de la DE_{50} media del
análogo respecto de la DE_{50} para
1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3}.
Objetivo: Determinar si TMM tiene
actividad de movilización de calcio óseo o no, y cómo es en
comparación con 1,25(OH)_{2}D_{3} y
2-metilen-19-nor-20(S)-1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3}
(en adelante denominado 2MD).
Los ratones CD-1 de
5-6 semanas de edad se colocaron en el cuarto de
ratones +D y se alimentaron con una dieta normal. Se dejó que se
aclimatasen durante 5 días antes de cambiarlos a la dieta purificada
descrita por Yang et al (Arch. Biochem. Biphys. 303,
98, 1993) que contenía un 0,02% de calcio y un 0,3% de P. Dos días
después del cambio de dieta comenzó la administración de la
dosis.
Todos los animales se pesaron antes de la
administración de la dosis. Los animales se dividieron en grupos
que contenían 5 animales/grupo. El fármaco se administró a todos los
animales mediante sonda oral una vez. La dosis se administró en 100
\mul de aceite Neobee/ratón de 25 g. Se extrajo sangre (alrededor
de 80 \mul) del seno retroorbital antes de la dosis y 24 h, 48 h
y 72 h tras la dosis, y se midió el calcio sérico total mediante el
uso de espectrometría de absorción atómica.
- Grupo 1:
- Aceite Neobee
- Grupo 2:
- 50 \mug de 1,25(OH)_{2}D_{3}/kg de pc
- Grupo 3:
- 450 \mug de 1,25(OH)_{2}D_{3}/kg de pc
- Grupo 4:
- 0,5 \mug de 2MD/kg de pc
- Grupo 5:
- 1,5 \mug de 2MD/kg de pc
- Grupo 6:
- 4,5 \mug de 2MD/kg de pc
- Grupo 7:
- 13,5 \mug de 2MD/kg de pc
- Grupo 8:
- 0,5 \mug de TMM/kg de pc
- Grupo 9:
- 1,5 \mug de TMM/kg de pc
- Grupo 10:
- 4,5 \mug de TMM/kg de pc
- Grupo 11:
- 13,5 \mug de TMM/kg de pc.
La Tabla 1 muestra la elevación del calcio
sérico de los ratones alimentados con la dieta del 0,02% de calcio
y a los que se administró vehículo, vehículo más
1\alpha,25(OH)_{2}D_{3}, vehículo más 2MD, o
vehículo más TMM. La elevación del calcio sérico proviene solamente
de la movilización ósea, ya que no hay disponible calcio procedente
del intestino.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Los ratones alimentados con una dieta de un
0,02% de calcio pueden elevar sus concentraciones de calcio sérico
solamente mediante resorción ósea, ya que no hay calcio disponible
por medio de la absorción intestinal. Los datos de la Tabla 1
demuestran que TMM solamente provocó resorción ósea in vivo a
la dosis más elevada. A dosis menores, no hubo una elevación
significativa del calcio sérico. Por contraste, se descubrió que
1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3} es eficaz a 50 \mug/kg de
pc y 450 \mug/kg de pc. Así, TMM es aproximadamente equivalente a
1\alpha,25(OH)_{2}D_{3} para elevar el calcio
sérico, pero solamente tiene una décima parte de la actividad de 2MD
a este respecto. Así, se ilustra la importancia del hidroxilo en la
posición 25 para la movilización del calcio óseo.
La Fig. 3 demuestra que TMM es más activo que
1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3} en cuanto a actividad de
absorción de calcio intestinal en un factor de alrededor de 10. En
esta medida se usa alendronato para bloquear la resorción ósea, de
forma que la elevación del calcio sérico se debe a la absorción de
calcio incrementada en el intestino.
Objetivo: Determinar si TMM tiene
actividad de transporte de calcio intestinal o no, y cómo es en
comparación con 1,25(OH)_{2}D_{3}.
Los ratones CD-1 de
5-6 semanas de edad se colocaron en el cuarto de
ratones +D y se alimentaron con una dieta normal. Se dejó que se
aclimatasen durante 7 días antes de cambiarlos a una dieta que
contenía un 0,47% de calcio.
Todos los animales se pesaron antes de la
administración de las dosis y se dividieron en grupos que contenían
5 animales/grupo de tratamiento. Se colocaron
dos-tres animales/jaula. Se administró el análogo de
vitamina D a todos los animales mediante sonda oral una vez, y
alendronato mediante inyección intraperitoneal una vez. Las dosis
se administraron en 100 \mul de aceite Neobee/ratón de 25 g
(análogos de vitamina D) y en 100 \mul de PBS/ratón
(alendronato). Se administró alendronato un día antes que los
análogos de vitamina D para permitir que actuase en el hueso antes
de la administración de los compuestos con actividad ósea. Se
extrajo sangre (alrededor de 80 \mul) del seno retroorbital antes
de la dosis, y 24 h, 48 h y 144 h tras la dosis. Una vez que se
recogieron todas las extracciones, el suero se diluyó 1:50 en
cloruro de lantano del 0,1% y se analizó mediante espectrometría de
absorción atómica para la determinación de las concentraciones de
calcio sérico total.
- Grupo 1:
- Aceite Neobee + Alendronato (1,75 mg/kg de pc)
- Grupo 2:
- 40,5 \mug de 1,25(OH)_{2}D_{3}/kg de pc + Alendronato (1,75 mg/kg de pc)
- Grupo 3:
- 4,5 \mug de TMM/kg de pc + Alendronato (1,75 mg/kg de pc)
- Grupo 4:
- 13,5 \mug de TMM/kg de pc + Alendronato (1,75 mg/kg de pc)
- Grupo 5:
- 40,5 \mug de TMM/kg de pc + Alendronato (1,75 mg/kg de pc)
La Fig. 3 ilustra que, en contraste con la
actividad de movilización de calcio óseo, TMM tiene más actividad
de transporte de calcio intestinal que
1,25(OH)_{2}D_{3}.
Los datos biológicos de las Figs.
1-3 y de la Tabla 1 se pueden resumir como
sigue:
La unión del derivado 25-metilo
TMM al receptor recombinante de vitamina D de rata ilustra que TMM
se une con una décima parte de la afinidad por el receptor de
vitamina D de la hormona nativa, 1,25-(OH)_{2}D_{3}.
Esto es sorprendente porque TMM carece del grupo
25-hidroxilo. Sin embargo, TMM, cuando se ensayó en
la diferenciación de HL-60, reveló una actividad
esencialmente igual a la de 1,25-(OH)_{2}D_{3}. Así, TMM
es muy potente incluso sin grupo 25-hidroxilo. Son
de gran interés los datos in vivo obtenidos en ratones
CD-1. Los datos de los animales tras una dosis
única del compuesto a las concentraciones indicadas demostraron que
TMM tuvo muy poca actividad de movilización del calcio óseo. La
movilización del calcio óseo (concentración de calcio sérico) fue
mínima incluso hasta con 13,5 microgramos de TMM/kg de peso
corporal. Así, su actividad no solamente se colocó muy por debajo
de la de
2-metilen-19-nor-20(S)-1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3}
o 2MD, sino también por debajo de la de la hormona nativa,
1,25-(OH)_{2}D_{3}. Es de considerable interés, sin
embargo, que TMM tuvo un efecto muy potente sobre la absorción
intestinal de calcio. La actividad de TMM sobre la absorción
intestinal de calcio es 10 veces la de
1,25-(OH)_{2}D_{3}, que en un trabajo previo se demostró
que tenía aproximadamente la misma actividad que
2-metilen-19-nor-20(S)-1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3}.
Así, TMM muestra selectividad por la actividad sobre el intestino,
donde la utilización del calcio del medio es sumamente deseable sin
estar asociada a la movilización del calcio óseo. Se podría usar
como un compuesto de vitamina D de mantenimiento en pacientes en
los que no se desea la disminución de masa ósea debida a la
movilización ósea. Tal circunstancia podría ser cualquier forma de
osteoporosis. La actividad de TMM para provocar la diferenciación
celular y la supresión del crecimiento de células
HL-60 es también consistente con su uso en el
tratamiento de tumores malignos o en el tratamiento de psoriasis,
una enfermedad cutánea por hiperproliferación de queratinocitos.
Para el tratamiento, el compuesto nuevo de esta
invención, definido por la fórmula I, se puede formular para las
aplicaciones farmacéuticas en forma de una disolución en disolventes
inocuos, o en forma de una emulsión, suspensión o dispersión en
disolventes o vehículos adecuados, o en forma de píldoras,
comprimidos o cápsulas junto con vehículos sólidos, según los
métodos convencionales conocidos en la técnica. Cualquiera de tales
formulaciones puede contener también otros excipientes
farmacéuticamente aceptables y atóxicos, tales como estabilizantes,
antioxidantes, aglutinantes, agentes colorantes o emulsificantes o
agentes modificadores del sabor.
El compuesto se puede administrar de forma oral,
tópica, parenteral o transdérmica. El compuesto se administra de
forma ventajosa mediante inyección o mediante infusión intravenosa o
mediante disoluciones estériles adecuadas, o en forma de dosis
líquidas o sólidas a través del tubo digestivo, o en forma de
cremas, pomadas, parches o vehículos similares adecuados para las
aplicaciones transdérmicas. Las dosis de 0,01 \mug a 100 \mug
por día del compuesto son apropiadas para el tratamiento, y tales
dosis se ajustan según la enfermedad a tratar, su gravedad y la
respuesta del sujeto, tal como se entiende en la técnica. Ya que el
compuesto nuevo exhibe especificidad de acción, se puede
administrar de forma adecuada por sí solo, o junto con dosis
graduadas de otro compuesto activo de vitamina D, p.ej.
1\alpha-hidroxivitamina D_{2} o D_{3}, o
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}, en
situaciones en las que se considera que es ventajoso obtener
diferentes grados de movilización de mineral óseo y de estimulación
del transporte
de calcio.
de calcio.
Las composiciones para el uso en el tratamiento
anteriormente mencionado de la psoriasis y de tumores malignos
comprenden una cantidad eficaz del compuesto de
2-metilen-19-nor-vitamina
D como se definió mediante la fórmula I anterior como ingrediente
activo, y un vehículo adecuado. Una cantidad eficaz de tal compuesto
para el uso de acuerdo con esta invención es de 0,01 a 100 \mug
por g de composición, y se puede administrar de forma tópica,
transdérmica, oral o parenteral en dosis de 0,01 \mug/día a 100
\mug/día.
El compuesto se puede formular en forma de
cremas, lociones, pomadas, parches tópicos, píldoras, cápsulas o
comprimidos, o en forma líquida como disoluciones, emulsiones,
dispersiones o suspensiones en disolventes o aceites
farmacéuticamente inocuos y aceptables, y tales preparaciones pueden
contener además otros componentes farmacéuticamente inocuos o
beneficiosos, tales como estabilizantes, antioxidantes,
emulsificantes, agentes colorantes, aglutinantes o agentes
modificadores del sabor.
El compuesto se administra de forma ventajosa en
cantidades suficientes para lograr la diferenciación de
promielocitos a macrófagos normales. Las dosis como las descritas
anteriormente son adecuadas, y se entiende que las cantidades dadas
se deben ajustar de acuerdo con la gravedad de la enfermedad y el
estado y la respuesta del sujeto, tal como se entiende en la
técnica.
Las formulaciones de la presente invención
comprenden un ingrediente activo en asociación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente otros ingredientes
terapéuticos. El vehículo debe ser "aceptable" en el sentido
de ser compatible con los otros ingredientes de las formulaciones, y
no ser nocivo para su receptor.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para administración oral pueden estar en forma de unidades
discretas tales como cápsulas, sobres, comprimidos o pastillas, y
cada una contiene una cantidad predeterminada del ingrediente
activo; en forma de polvo o de gránulos; en forma de una disolución
o de una suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso;
o en forma de una emulsión aceite en agua o de una emulsión agua en
aceite.
Las formulaciones para administración rectal
pueden estar en forma de un supositorio que incorpora el ingrediente
activo y un vehículo tal como manteca de cacao, o en forma de un
enema.
Las formulaciones adecuadas para administración
parenteral comprenden de forma conveniente una preparación aceitosa
o acuosa estéril del ingrediente activo que es preferiblemente
isotónica con la sangre del receptor.
Las formulaciones adecuadas para administración
tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas tales como
linimentos, lociones, aplicadores, emulsiones aceite en agua o agua
en aceite, emulsiones tales como cremas, pomadas o pastas; o
disoluciones o suspensiones tales como gotas; o en forma de
aerosoles.
Para el tratamiento del asma, se puede usar la
inhalación de formulaciones en polvo, autopropelentes o en aerosol,
administradas con un envase de aerosol, un nebulizador o un
atomizador. Las formulaciones, cuando se administran, tienen
preferiblemente un tamaño de partícula en el intervalo de 10 a 100
\mum.
Las formulaciones se pueden presentar
convenientemente en forma de unidad de dosis, y se pueden preparar
mediante cualquiera de los métodos conocidos en la técnica
farmacéutica. La expresión "unidad de dosis" significa una
dosis unitaria, es decir, única, que se puede administrar a un
paciente en forma de una dosis unitaria física y químicamente
estable, que comprende el ingrediente activo como tal o una mezcla
de éste con diluyentes o vehículos farmacéuticos sólidos o
líquidos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
\newpage
Esquema
2
\newpage
Esquema
3
Claims (19)
1. Un compuesto que tiene la
fórmula:
en la que Y_{1} e Y_{2}, que
pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan cada uno de
hidrógeno y un grupo protector de
hidroxilo.
2.
2-metilen-19-nor-20(S)-25-metil-1\alpha-hidroxicalciferol.
3. Una composición farmacéutica que
comprende al menos un compuesto según la reivindicación 1, junto
con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
4. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 3, que comprende
2-metilen-19-nor-20(S)-25-metil-1\alpha-hidroxicalciferol
en una cantidad de 0,01 \mug a 100 \mug por g de
composición.
5. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 3, que comprende
2-metilen-19-nor-20(S)-25-metil-1\alpha-hidroxicalciferol
en una cantidad de 0,1 \mug a 50 \mug por g de composición.
6. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad ósea metabólica en la que se desea
mantener o incrementar la masa ósea.
7. El uso según la reivindicación 6, en
el que la enfermedad es osteoporosis senil, osteoporosis
posmenopáusica, osteoporosis inducida por esteroides, osteoporosis
con baja remodelación ósea, osteomalacia u osteodistrofia
renal.
8. El uso según la reivindicación 6, en
el que el compuesto es para administrarse de forma oral, parenteral
o transdérmica.
9. El uso según la reivindicación 6, en
el que el compuesto es para administrarse en una dosis de 0,01
\mug a 100 \mug por día.
10. El uso según la reivindicación 6, en
el que el compuesto es
2-metilen-19-nor-20(S)-25-metil-1\alpha-hidroxicalciferol.
11. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la psoriasis.
12. El uso según la reivindicación 11, en
el que el compuesto es
2-metilen-19-nor-20(S)-25-metil-1\alpha-hidroxicalciferol.
13. El uso según la reivindicación 11, en
el que el compuesto es para administrarse en una dosis de 0,01
\mug/día a 100 \mug/día.
14. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad cancerosa.
\newpage
15. El uso según la reivindicación 14, en
el que la enfermedad es leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama o
cáncer de próstata.
16. El uso según la reivindicación 14, en
el que el compuesto es para administrarse de forma oral, parenteral
o transdérmica.
17. El uso según la reivindicación 14, en
el que el compuesto es
2-metilen-19-nor-20(S)-25-metil-1\alpha-hidroxicalciferol.
18. El uso según la reivindicación 14, en
el que el compuesto es para administrarse en una dosis de 0,01
\mug a 100 \mug por día.
19.
(20S)-des-A,B-25-metilcolestan-8-ona
que tiene la fórmula:
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US61320103A | 2003-07-03 | 2003-07-03 | |
| US613201 | 2003-07-03 | ||
| US657533 | 2003-09-08 | ||
| US10/657,533 US6894037B2 (en) | 2003-07-03 | 2003-09-08 | 2-methylene-19-nor-20(S)-25-methyl-1α-hydroxycalciferol and its uses |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2277293T3 true ES2277293T3 (es) | 2007-07-01 |
Family
ID=34119196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04777595T Expired - Lifetime ES2277293T3 (es) | 2003-07-03 | 2004-07-06 | 2-metilen-19-nor-20(s)-25-metil-1-alfa-hidroxicalciferol y sus usos. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1641466B1 (es) |
| JP (1) | JP4619360B2 (es) |
| AT (1) | ATE350043T1 (es) |
| AU (1) | AU2004260642B2 (es) |
| CA (1) | CA2531294A1 (es) |
| DE (1) | DE602004004134T2 (es) |
| DK (1) | DK1641466T3 (es) |
| ES (1) | ES2277293T3 (es) |
| MX (1) | MXPA06000060A (es) |
| WO (1) | WO2005011706A1 (es) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008035207A2 (en) * | 2006-04-06 | 2008-03-27 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-1alpha-hydroxy-19,21-dinorvitamin d3 analogs and uses thereof |
| WO2011050163A1 (en) * | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of preventing type 1 diabetes |
| US8993547B2 (en) * | 2011-06-14 | 2015-03-31 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 3-desoxy-2-methylene-19-nor-vitamin D analogs and their uses |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5843928A (en) * | 1997-03-17 | 1998-12-01 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-alkylidene-19-nor-vitamin D compounds |
| US6392071B1 (en) * | 1997-03-17 | 2002-05-21 | Wisconsin Alumni: Research Foundation | 26,27-homologated-20-EPI-2-alkylidene-19-nor-vitamin D compounds |
| US5945410A (en) * | 1997-03-17 | 1999-08-31 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-alkyl-19-nor-vitamin D compounds |
| US6316642B1 (en) * | 1997-03-17 | 2001-11-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 26,27-Homologated-20-EPI-2alkyl-19-nor-vitamin D compounds |
| IL152942A (en) * | 2000-05-31 | 2007-09-20 | Wisconsin Alumni Res Found | Compounds 2 - Ethyl and 2 - Ethylaidine - 19 - Nur - Vitamin D and pharmaceutical preparations containing them |
-
2004
- 2004-07-06 MX MXPA06000060A patent/MXPA06000060A/es active IP Right Grant
- 2004-07-06 DK DK04777595T patent/DK1641466T3/da active
- 2004-07-06 EP EP04777595A patent/EP1641466B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-06 CA CA002531294A patent/CA2531294A1/en not_active Abandoned
- 2004-07-06 JP JP2006518836A patent/JP4619360B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-06 ES ES04777595T patent/ES2277293T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-06 DE DE602004004134T patent/DE602004004134T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-06 AT AT04777595T patent/ATE350043T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-07-06 AU AU2004260642A patent/AU2004260642B2/en not_active Ceased
- 2004-07-06 WO PCT/US2004/021563 patent/WO2005011706A1/en active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2007527399A (ja) | 2007-09-27 |
| ATE350043T1 (de) | 2007-01-15 |
| DK1641466T3 (da) | 2007-05-14 |
| EP1641466A1 (en) | 2006-04-05 |
| DE602004004134T2 (de) | 2007-10-11 |
| DE602004004134D1 (de) | 2007-02-15 |
| WO2005011706A1 (en) | 2005-02-10 |
| CA2531294A1 (en) | 2005-02-10 |
| JP4619360B2 (ja) | 2011-01-26 |
| AU2004260642B2 (en) | 2010-04-22 |
| MXPA06000060A (es) | 2006-04-07 |
| EP1641466B1 (en) | 2007-01-03 |
| AU2004260642A1 (en) | 2005-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2291305T3 (es) | Compuestos 2-alquiliden-19-nor-vitamina d y sus usos terapeuticos. | |
| ES2314190T3 (es) | (20s)-1alfa-hidroxi-2-alfa-metil y 2beta-metil-19-nor-vitamina d3 y sua usos. | |
| EP1817279B1 (en) | 17,20(z)-dehydro vitamin d analogs and their uses | |
| CA2535185C (en) | 2-methylene-19-nor-vitamin d2 compounds | |
| US6894037B2 (en) | 2-methylene-19-nor-20(S)-25-methyl-1α-hydroxycalciferol and its uses | |
| CA2531505C (en) | (20s)-1.alpha.-hydroxy-2-methylene-19-nor-vitamin d3 and its uses | |
| US20110086824A1 (en) | (20S,22E)-2-Methylene-19-Nor-22-Ene-1Alpha,25-Dihydroxyvitamin D3 | |
| ES2277293T3 (es) | 2-metilen-19-nor-20(s)-25-metil-1-alfa-hidroxicalciferol y sus usos. |