ES2291305T3 - Compuestos 2-alquiliden-19-nor-vitamina d y sus usos terapeuticos. - Google Patents
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Abstract
20(S)-1alfa,25-dihidroxi-2-metilen-26,27-dihomo-19-nor-vitamina D3.
Description
Compuestos
2-alquiliden-19-nor-vitamina
D y sus usos terapéuticos.
Esta solicitud de patente se refiere a
compuestos de la vitamina D, y más particularmente a derivados de la
vitamina D sustituidos en el carbono en posición 2.
La hormona natural
1\alpha,25-dihidroxi-vitamina
D_{3} y su análogo en la serie del ergosterol, es decir,
1\alpha,25-dihidroxi-vitamina
D_{2} son conocidos por ser reguladores sumamente potentes de la
homeostasis del calcio en animales y humanos, y más recientemente
se ha establecido su actividad en la diferenciación celular, Ostrem
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2610 (1987).
Se han preparado y sometido a ensayo muchos análogos estructurales
de estos metabolitos, incluyendo 1\alpha-hidroxi
vitamina D_{3} y 1\alpha-hidroxi vitamina
D_{2}, varias vitaminas homologadas de cadena lateral y análogos
fluorados. Algunos de estos compuestos exhiben una interesante
separación de actividades en la diferenciación celular y en la
regulación del calcio. Esta diferencia en actividad puede ser útil
en el tratamiento de distintas enfermedades tales como
osteodistrofia renal, raquitismo resistente a la vitamina D,
osteoporosis, soriasis, y ciertas malignidades.
Recientemente, se ha descubierto un nuevo tipo
de análogos de la vitamina D, es decir, los llamados compuestos
19-nor-vitamina D, que se
caracterizan por la sustitución del grupo metileno exocíclico del
anillo A (carbono 19), típico del sistema vitamina D, por dos
átomos de hidrógeno.
Los ensayos biológicos de tales análogos
19-nor (por ejemplo,
1\alpha,25-dihidroxi-19-nor-vitamina
D_{3}), revelaron un perfil de actividad selectivo con alto
potencial en inducir la diferenciación celular, y muy baja
actividad en movilizar calcio. Así, estos compuestos son
potencialmente útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento
de malignidades, o el tratamiento de diversas trastornos de la piel.
Se han descrito dos métodos diferentes de síntesis de tales
análogos de 19-nor-vitamina D
(Perlman et al., Tetrahedron Lett. 31, 1823 (1990);
Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991), y
DeLuca et al., patente de EE.UU. número 5.086.191).
En la patente de EE.UU. número 4.666.634, los
análogos 2\beta-hidroxi y alcoxi (por ejemplo,
ED-71) de
1\alpha,25-dihidroxi-vitamina
D_{3} se han descrito y examinado por el grupo Chugai como
fármacos potenciales para la osteoporosis y como agentes
antitumorales. Véase también Okano et al., Biochem. Biophys.
Res. Commun. 163, 1444 (1989). También se han preparado y
sometido a ensayo otros análogos 2-sustituidos (con
grupos hidroxialquilo, por ejemplo, ED-120, y
fluoroalquilos) en el anillo A de
1\alpha,25-dihidroxi vitamina D_{3} (Miyamoto
et al., Chem. Pharm. Bull. 41, 1111 (1993); Nishii
et al., Osteoporosis Int. Suppl. 1, 190 (1993); Posner
et al., J. Org. Chem. 59, 7855 (1994), y J. Org.
Chem. 60, 4617 (1995)).
El documento WO 98/41501 proporciona derivados
de
2-alquiliden-19-nor-vitamina
D de la siguiente fórmula.
en la que Y_{1} e Y_{2}, que pueden ser
iguales o diferentes, se eligen entre hidrógeno y un
grupo
hidroxi-protector, R6 y R7, que pueden ser iguales o
diferentes, se eligen entre hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo y
fluoroalquilo, o cuando se toman juntos puede ser
-(CH_{2})_{x}-, en el que x es de 2 a 5. El grupo R
representa cualquier cadena lateral típica conocida para los
compuestos de vitamina D. Los cuatro compuestos de la presente
invención no se describen específicamente en el documento WO
98/41501.
Recientemente, se han sintetizado los análogos
2-sustituidos de
1\alpha,25-dihidroxi-19-nor-vitamina
D_{3}, es decir, compuestos sustituidos en la posición 2 con
grupos hidroxi o alcoxi (DeLuca et al., patente de EE.UU.
número 5.536.713), que exhiben perfiles de actividad interesantes y
selectivos. Todos estos estudios indican que los sitios de unión en
los receptores de la vitamina D pueden acomodar diferentes
sustituyentes en C-2 en los análogos de la vitamina
D sintetizados.
En un esfuerzo continuo por explorar la
categoría 19-nor de los compuestos
farmacológicamente importantes de la vitamina D, se han sintetizado
ahora y sometido a ensayo sus análogos que se caracterizan por la
presencia de un sustituyente alquilideno (particularmente metileno)
en el carbono 2 (C-2), es decir, compuestos
2-alquiliden-19-nor-vitamina
D. Son de interés particular los análogos que se caracterizan por
la transposición del grupo metileno exocíclico del anillo A,
presente en la cadena principal de la vitamina D normal, desde el
carbono 10 (C-10) al carbono 2
(C-2), es decir, los compuestos
2-metilen-19-nor
vitamina D. Tales análogos de la vitamina D parecen objetivos
interesantes debido a que su grupo alquilideno (particularmente
metileno) relativamente pequeño en C-2 no debería
interferir con el receptor de la vitamina D. Además, los estudios de
mecanismos moleculares llevados a cabo en el modelo de vitaminas
1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor
indican que tal modificación molecular no cambia sustancialmente la
conformación del anillo A de ciclohexanodiol. Sin embargo, la
introducción del grupo 2-metileno en la cadena
carbonada principal del
19-nor-vitamina D cambia el carácter
de sus hidroxilos 1\alpha- y 3\beta- del anillo A. Ambos están
ahora en las posiciones alílicas, de manera parecida que el grupo
1\alpha-hidroxilo (crucial para la actividad
biológica) en la molécula de la hormona natural
1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3}.
La invención proporciona los siguientes
compuestos:
20(S)-1\alpha,25-dihidroxi-2-metilen-26,27-dihomo-19-nor-vitamina
D_{3}.
20(S)-26,27-dimetilen-25-metoxi-2-metilen-19-nor-vitamina
D_{3}.
20(S)-1\alpha,25-dihidroxi-26,27-dimetilen-2-metiliden-19-nor-vitamina
D_{3}.
20(S)-26,27-dimetilen-1\alpha-hidroxi-2-metilen-24-dehidro-19-nor-vitamina
D_{3}.
Los compuestos anteriores exhiben un deseado, y
sumamente ventajoso, modelo de actividad biológica. Estos
compuestos se caracterizan por la actividad relativamente alta de
transporte intestinal de calcio, comparados con la de
1\alpha,25-dihidroxi vitamina D_{3}, aunque
también exhiben relativamente alta actividad, comparado con
1\alpha,25-dihidroxi vitamina D_{3}, en su
capacidad para movilizar el calcio de los huesos. Por lo tanto,
estos compuestos son sumamente específicos en su actividad
calcémica. Su actividad preferencial en movilizar el calcio de los
huesos y su alta o normal actividad de transporte intestinal de
calcio permite la administración in vivo de estos compuestos
para el tratamiento de enfermedades metabólicas óseas en las que la
pérdida ósea es una preocupación principal, y cuando se desea
mantener o aumentar la masa ósea. Debido a su actividad calcémica
preferencial en hueso, estos compuestos podrían ser agentes
terapéuticos preferidos para el tratamiento de enfermedades en las
que se desea formación ósea, tales como osteoporosis, especialmente
osteoporosis de bajo recambio metabólico óseo, osteoporosis inducida
por esteroides, osteoporosis senil u osteoporosis
post-menopáusica, así como osteomalacia y
osteodistrofia renal. El tratamiento puede ser transdérmico, oral o
parenteral. Los compuestos pueden estar presentes en una composición
en una cantidad de 0,1 \mug/g a 50 \mug/g de la composición, y
se pueden administrar en dosis de
0,1 \mug/día a 50 \mug/día.
0,1 \mug/día a 50 \mug/día.
Los compuestos anteriores también se
caracterizan por alta actividad de diferenciación celular. Así,
estos compuestos también proporcionan agentes terapéuticos para el
tratamiento de la soriasis, o como un agente anticancerígenos,
especialmente contra la leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama y
cáncer de próstata. Los compuestos también pueden estar presentes
en una composición para tratar la soriasis en una cantidad de 0,01
\mug/g a 100 \mug/g de la composición, y se puede administrar
tópica, transdérmica, oral o parenteralmente en dosis de 0,0
\mug/día a
100 \mug/día.
100 \mug/día.
La Figura 1 es una gráfica que ilustra la
actividad relativa de
2-metilen-19-nor-20(S)-1\alpha,25-dihidroxi
vitamina D_{3},
2-metilen-19-nor-1\alpha,25-dihidroxi
vitamina D_{3} y 1\alpha,25-dihidroxi vitamina
D_{3} para competir por unirse al
[3H]-1,25-(OH)_{2}-D_{3}
del receptor nuclear intestinal porcino de la vitamina D; y
La Figura 2 es una gráfica que ilustra el
porcentaje de diferenciación celular HL-60 como una
función de la concentración de
2-metilen-19-nor-20(S)-1\alpha,25-dihidroxi
vitamina D_{3},
2-metilen-19-nor-1\alpha,25-dihidroxi
vitamina D_{3} y 1\alpha,25-dihidroxi vitamina
D_{3}.
Como se usa en la descripción y en las
reivindicaciones, la expresión "grupo
hidroxi-protector" significa cualquier grupo
usado habitualmente para la protección temporal de las funciones
hidroxi, tales como, por ejemplo, grupos alcoxicarbonilo, acilo,
alquilsililo o alquilarilsililo (más adelante en la presente memoria
denominados simplemente como grupos "sililo"), y grupos
alcoxialquilo. Los grupos protectores alcoxicarbonilo son
agrupaciones alquilo-O-CO- tales
como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo,
tert-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo o
aliloxicarbonilo. El término "acilo" significa un grupo
alcanoílo de 1 a 6 carbonos, en todas sus formas isómeras, o un
grupo carboxialcanoílo de 1 a 6 carbonos, tales como un grupo
oxalilo, malonilo, succinilo, glutarilo, o un grupo acilo aromático
tal como benzoílo, o un grupo benzoílo halo, nitro o alquil
sustituido. La palabra "alquilo" como se usa en la descripción
o en las reivindicaciones, indica un radical alquilo de cadena
lineal o ramificada de 1 a 10 carbonos, en todas sus formas
isómeras. Los grupos protectores alcoxialquilo son agrupaciones
tales como metoximetilo, etoximetilo, metoxietoximetilo, o
tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. Los grupos protectores
sililo preferidos son trimetilsililo, trietilsililo,
t-butildimetilsililo, dibutilmetilsililo,
difenilmetilsililo, fenildimetilsililo,
difenil-t-butilsililo y radicales
sililo alquilados análogos. El término "arilo" especifica un
grupo fenilo, o un grupo fenilo alquil-, nitro- o
halo-sustituido.
Un grupo "hidroxi protegido" es un grupo
hidroxilo derivatizado o protegido por cualquiera de los grupos
anteriores habitualmente usados para la protección temporal o
permanente de funciones hidroxi, por ejemplo, los grupos sililo,
alcoxialquilo, acilo o alcoxicarbonilo, como se definieron
previamente.
Los términos "hidroxialquilo",
"deuteroalquilo" y "fluoroalquilo" se refieren a un
radical alquilo sustituido por uno o más grupos hidroxi, deuterio o
flúor respectivamente.
Se debe hacer notar que en esta descripción el
término "24-homo" se refiere a la adición de un
grupo metileno, y que el término "24-dihomo"
se refiere a la adición de dos grupos metileno en el carbono en
posición 24 en la cadena lateral. Asimismo, el término
"trihomo" se refiere a la adición de tres grupos metileno.
También, el término "26,27-dimetil" se refiere
a la adición de un grupo metilo en los carbonos en posiciones 26 y
27, de modo que para los ejemplos R^{3} y R^{4} son grupos
etilo. Asimismo, el término "26,27-dietil" se
refiere a la adición de un grupo etilo en las posiciones 26 y 27,
de modo que R^{3} y R^{4} son grupos propilo.
En la presente solicitud, el sustituyente
alquilideno particular unido al carbono en posición 2 puede añadirse
a la nomenclatura. Por ejemplo, si un grupo metileno es el
sustituyente alquilideno, el término
"2-metilen" debería preceder a cada uno de los
compuestos mencionado. Si un grupo etileno es el sustituyente
alquilideno, el término "2-etilen" debería
preceder a cada uno de los compuestos mencionados, y así
sucesivamente. Además, si el grupo metilo unido al carbono en
posición 20 está en su configuración epi o antinatural, el término
"20(S)" o "20-epi" debería
incluirse en cada uno de los siguientes compuestos mencionados. Si
se desea, los compuestos mencionados podrían también ser del tipo
vitamina D_{2}.
Un compuesto de cadena lateral insaturada
particularmente preferido es:
19-nor-26,27-dimetilen-20(S)-2-metilen-1\alpha-hidroxi-24-dehidro-vitamina
D_{3}.
Compuestos de cadena lateral saturada
particularmente preferidos son:
l9-nor-26,27-dimetil-20(S)-2-metilen-1-\alpha,25-dihidroxi-vitamina
D_{3}; que también se puede escribir como
19-nor-26,27-dihomo-20(S)-2-metilen-l\alpha,25-dihidroxi-vitamina
D_{3};
19-nor-26,27-dimetilen-20(S)-2-metilen-l\alpha,25-dihidroxi-vitamina
D_{3}; y
19-nor-26,27-dimetilen-20(S)-2-metilen-l\alpha-hidroxi-25-metoxi-vitamina
D_{3}.
La preparación de los compuestos
1\alpha-hidroxi-2-alquiliden-19-nor-vitamina
D, particularmente los compuestos
1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-vitamina
D, se puede realizar mediante un método común general, es decir, la
condensación de una cetona II tipo Windaus-Grundmann
bicíclica con el oxido de fosfina alílica III a los análogos IV
correspondiente de
2-metilen-19-nor-vitamina
D, seguido por desprotección en C-1 y
C-3 de los compuestos últimos:
En las estructuras II, III y IV, R representa
cualquiera de las cadenas laterales típicas conocidas para los
compuestos tipo vitamina D; Y_{1} e Y_{2}, que pueden ser
iguales o diferentes, se selecciona cada uno entre el grupo que
consiste en hidrógeno y un grupo hidroxi-protector;
Y1 e Y2 son preferiblemente grupos
hidroxi-protectores, también se debe sobrentender
que cualquier grupo funcional en R que pueda ser sensible o que
interfiera con la reacción de condensación, se protegerá
adecuadamente como es bien conocido en la técnica. El procedimiento
mostrado anteriormente representa una aplicación del concepto de
síntesis convergente, que se ha aplicado eficazmente para la
preparación de compuestos de vitamina D [por ejemplo, Lythgoe et
al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 590(1978); Lythgoe,
Chem. Soc. Rev. 9, 449 (1983); Toh et al., J. Org.
Chem. 48, 1414 (1983); Baggiolini et al., J. Org.
Chem. 51, 3098 (1986); Sardina et al., J. Org. Chem.
51, 1264 (1986); J. Org. Chem. 51, 1269 (1986);
DeLuca et al., Patente de EE.UU. número 5.086.191; DeLuca
et al., Patente de EE.UU. número 5.536.713].
Se conocen hidrindanonas de la estructura
general II, o se pueden preparar por métodos conocidos. Ejemplos
específicos importantes de tales conocidas cetonas bicíclicas son
las estructuras con las cadenas laterales (a), (b), (c) y (d)
descritas anteriormente, es decir, cetona de Grundmann
25-hidroxi (f) [Baggiolini et al., J. Org.
Chem, 51, 3098 (1986)]; cetona de Grundmann (g) [Inhoffen
et al., Chem. Ber. 90, 664 (1957)]; cetona de Windaus
25-hidroxi (h) [Baggiolini et al., J. Org.
Chem., 51, 3098 (1986)] y cetona de Windaus (i) [Windaus
et al., Ann., 524, 297(1936)]:
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\vskip1.000000\baselineskip
Para la preparación de los óxidos de fosfina
requeridos de estructura general III, se ha desarrollado una nueva
ruta de síntesis comenzando a partir del derivado 1 de quinicato de
metilo, obtenido fácilmente a partir del (1R,3R,4S,5R)-(-)-ácido
quínico comercial como se describe por Perlman et al.,
Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991) y DeLuca et al.,
patente de EE.UU. número 5.086.191. El procedimiento global de
transformación del éster de metilo 1 de partida en los sintones del
anillo A deseado se resume en el Esquema I. Así, el grupo
secundario 4-hidroxilo se oxida con RuO_{4} (un
método catalítico con RuCl_{3} y NaIO_{4} como
co-oxidante). Fue necesario el uso de un agente
oxidante tan fuerte para el proceso oxidativo efectivo de este
hidroxilo muy impedido. Sin embargo, también se pueden aplicar
otros oxidantes usados más habitualmente (por ejemplo, dicromato de
piridinio), aunque las reacciones normalmente requieren tiempos más
largos para completarse. La segunda etapa de la síntesis comprende
la reacción de Wittig del compuesto 4-ceto 2
estéricamente impedido con el iluro preparado a partir de bromuro
de metil-trifenil fosfonio y n-butil
litio. También se pueden usar otras bases para la generación del
metilenfosforano reactivo, como t-BuOK, NaNH_{2},
NaH, K/HMPT, NaN(TMS)_{2}, etc. Para la preparación
del compuesto 4-metileno 3 se pueden usar algunas
modificaciones descritas del procedimiento de Wittig, por ejemplo,
la reacción de 2 con metilen-trifenil fosforano
activado [Corey et al., Tetrahedron Lett. 26, 555
(1985)]. Alternativamente, se pueden aplicar otros métodos
ampliamente usados para la metilación de cetonas no reactivas, por
ejemplo, la reacción de Wittig-Horner con el
PO-hiluro obtenido a partir del óxido de
metil-difenil fosfina después de desprotonación con
n-butil litio [Schosse et al., Chimia
30, 197 (1976)], o reacción de la cetona con metilsulfinato
sódico [Corey et al., J. Org. Chem. 28, 1128 (1963)] y
metilsulfinato potásico [Greene et al., Tetrahedron Lett.
3755 (1976)]. La reducción del éster 3 con hidruro de aluminio y
litio u otro agente reductor apropiado (por ejemplo, DIBALH)
proporcionó el diol 4 que se oxidó posteriormente con peryodato
sódico al derivado 5 de la ciclohexanona. La siguiente etapa del
procedimiento comprende la reacción de Peterson de la cetona 5 con
el (trimetilsilil)acetato de metilo. El éster alílico 6
resultante se trató con hidruro de diisobutil aluminio y el alcohol
alílico 7 formado se transformó a su vez en el deseado óxido de
fosfina 8 del anillo A. La transformación de 7 en 8 implicó tres
etapas, es decir, tosilación in situ con
n-butil litio y cloruro de
p-toluensulfonilo, seguido por reacción con sal de
litio de difenil fosfina y oxidación con peróxido de hidrógeno.
Se pueden sintetizar varios compuestos
2-metilen-19-nor-vitamina
D de la estructura general IV usando el sintón 8 del anillo A y la
cetona II de Windaus-Grundmann apropiada que tiene
la estructura de cadena lateral deseada. Así, por ejemplo, la
copulación Wittig-Horner del carbanión de fosfinoxi
de litio generado a partir de 8 y de n-butil litio
con la cetona 9 de Grundmann 25-hidroxi protegida
preparada según el procedimiento publicado [Sicinski et al.,
J. Med. Chem. 37, 3730 (1994)] dio el compuesto vitamina 10
protegido esperado. Así, después de la desprotección con la resina
de intercambio catiónico AG 50W-X4 proporcionó
1\alpha,25-dihidroxi-2-metilen-19-nor-vitamina
D_{3} (11).
La epimerización C-20 se realizó
mediante la copulación análoga del óxido de fosfina 8 con la cetona
13 de Grundmann protegida
20(S)-25-hidroxi (Esquema II)
y proporcionó 19-nor-vitamina 14 que
después de la hidrólisis de los grupos
hidroxi-protectores dio
20(S)-1\alpha,25-dihidroxi-2-metilen-19-nor-vitamina
D_{3} (15).
Como se señaló anteriormente, se pueden
sintetizar otros análogos
2-metilen-19-nor-vitamina
D mediante el método descrito en la presente memoria. Por ejemplo,
se puede obtener
1\alpha-hidroxi-2-metilen-19-nor-vitamina
D_{3} proporcionando la cetona de Grundmann (g).
Esta invención se describe mediante los
siguientes ejemplos ilustrativos. En estos ejemplos los productos
específicos identificados mediante números arábicos (por ejemplo, 1,
2, 3, etc.) se refieren a las estructuras específicas así
identificadas en la descripción precedente y en el Esquema I y
Esquema II.
Ejemplo de preparación
1
Referido primero al Esquema I, el derivado 1 de
quinicato de metilo de partida se obtuvo a partir de ácido
(-)-quínico comercial como se describió previamente
[Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991) y
DeLuca et al., patente de EE.UU. número 5.086.191]. 1: punto
de fusión 82-82,5ºC (de hexano), ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 0,098, 0,110, 0,142, y 0,159 (cada uno 3H, cada uno s,
4 x SiCH_{3}), 0,896 y 0,911 (9H y 9H, cada uno s, 2 x
Si-t-Bu), 1,820 (1H, dd, J = 13,1, 10,3 Hz), 2,02(1H,
ddd, J = 14,3, 4,3, 2,4 Hz), 2,09 (1H, dd, J = 14,3, 2,8 Hz), 2,19
(1H, ddd, J = 13,1, 4,4, 2,4 Hz), 2,31 (1H, d, J = 2,8 Hz, OH),
3,42(1H, m; después de D_{2}O dd, J = 8,6, 2,6 Hz), 3,77
(3H, s), 4,12(1H, m), 4,37(1H, m), 4,53(1H, br
s, OH).
Éster metílico del ácido
(3R,5R)-3,5-Bis[(tert-butildimetilsilil)oxi]-1-hidroxi-4-oxo-ciclohexano
carboxílico (2). Se añadió a una disolución en agitación de cloruro
de rutenio(III) hidrato (434 mg, 2,1 mmol) y peryodato
sódico (10,8 g, 50,6 mmol) en agua (42 ml) una disolución de
quinicato de metilo 1 (6,09 g, 14 mmol) en CCl_{4}/CH_{3}CN
(1:1, 64 ml). Se continuó la agitación enérgica durante 8 h. Se
añadieron una pocas gotas de 2-propanol, la mezcla
se vertió en agua y se extrajo con cloroformo. Los extractos
orgánicos se combinaron, se lavaron con agua, se secaron
(MgSO_{4}), y se evaporaron para dar un residuo aceitoso oscuro
(aproximadamente 5 g) que se purificó por cromatografía
ultrarrápida. La elución con hexano/acetato de etilo (8:2) dio la
4-cetona 2 pura como aceite (3,4 g, 56%): ^{1}H
RMN(CDCl_{3}) \delta 0,054, 0,091, 0,127, y 0,132 (cada
uno 3H, cada uno s, 4 x SiCH_{3}), 0,908 y 0,913 (9H y 9H, cada
uno s, 2 x Si-t-Bu), 2,22(1H, dd, J = 13,2, 11,7 Hz),
2,28(1H, \simdt, J = 14,9, 3,6 Hz), 2,37 (1H, dd, J = 14,9,
3,2 Hz), 2,55(1H, ddd, J = 13,2, 6,4, 3,4 Hz), 3,79 (3H, s),
4,41(1H, t, J \sim 3.5 Hz), 4,64(1H, s, OH),
5,04(1H, dd, J = 11,7, 6,4 Hz); EM m/z (intensidad relativa)
no M^{+}, 375 (M^{+} -t-Bu, 32), 357(M^{+}
-t-Bu-H_{2}O, 47), 243 (31), 225 (57), 73
(100).
Éster metílico del ácido
(3R,5R)-3,5-Bis[(tert-butildimetilsilil)oxi]-1-hidroxi-4-metilen-ciclohexano
carboxílico (3). Al bromuro de metil-trifenil
fosfonio (2,813 g, 7,88 mmol) en THF anhidro (32 ml) a 0ºC se
añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 6,0 ml,
15 mmol) en atmósfera de argón con agitación. Otra parte del
MePh_{3}P^{+}Br^{-} (2,813 g, 7,88 mmol) se añadió después a
la disolución y se agitó a 0ºC durante 10 min y a temperatura
ambiente durante 40 min. La mezcla roja-naranja se
enfrió de nuevo a 0ºC y se añadió mediante sifón al matraz de
reacción durante 20 min una disolución de 4-cetona 2
(1,558 g,3,6 mmol) en THF anhidro (16+2 ml). La mezcla de reacción
se agitó a 0ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante 3 h. La
mezcla se vertió después cuidadosamente en salmuera que contenía 1%
de HCl y se extrajo con acetato de etilo y benceno. Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3} diluido y salmuera,
se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar un residuo
aceitoso naranja (aproximadamente 2,6 g) que se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida. La elución con hexano/acetato de etilo
(9:1) dio el compuesto 4-metileno 3 puro como un
aceite incoloro (368 mg, 24%): ^{1}H RMN(CDCl_{3})
\delta 0,078, 0,083, 0,092, y 0,115 (cada uno 3H, cada uno s, 4 x
SiCH_{3}), 0,889 y 0,920 (9H y 9H, cada uno s, 2 x
Si-t-Bu), 1,811 (1H, dd, J = 12,6, 11,2 Hz), 2,10 (2H, m),
2,31(1H, dd, J = 12,6, 5,1 Hz), 3,76 (3H, s), 4,69(1H,
t, J = 3,1 Hz), 4,78(1H, m), 4,96 (2H, m; después de
D_{2}O 1H, br s), 5,17(1H, t, J = 1,9 Hz); EM m/z
(intensidad relativa) no M^{+}, 373 (M^{+} -t-Bu, 57),
355(M^{+} -t-Bu-H_{2}O, 13), 341
(19), 313 (25), 241 (33), 223 (37), 209 (56), 73 (100).
(i) A una disolución en agitación del éster 3
(90 mg, 0,21 mmol) en THF anhidro (8 ml) se añadió hidruro de
aluminio y litio (60 mg, 1,6 mmol) a 0ºC en atmósfera de argón.
Después de 1 h se retiró el baño de refrigeración y se continuó la
agitación a 6ºC durante 12 h y a temperatura ambiente durante 6 h.
Se descompuso el exceso de reactivo con disolución acuosa saturada
de Na_{2}SO_{4}, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y
éter, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La cromatografía
ultrarrápida del residuo con hexano/acetato de etilo (9:1)
proporcionó sustrato sin reaccionar (12 mg) y un diol 4 puro y
cristalino (35 mg, 48% sobre la base del éster 3 recuperado):
^{1}H RMN (CDCl_{3} + D_{2}O) \delta 0,079, 0,091, 0,100, y
0,121 (cada uno 3H, cada uno s, 4 x SiCH_{3}), 0,895 y 0,927 (9H
y 9H, cada uno s, 2 x Si-t-Bu), 1,339(1H, t, J \sim
12 Hz), 1,510 (1H, dd, J = 14,3, 2,7 Hz), 2,10 (2H, m), 3,29 y 3,40
(1H y 1H, cada uno d,
J = 11,0 Hz), 4,66(1H, t, J \sim 2,8 Hz), 4,78(1H, m), 4,92 (1H, t, J = 1,7 Hz), 5,13(1H, t, J = 2,0 Hz); EM m/z (intensidad relativa) no M^{+}, 345 (M^{+} -t-Bu, 8), 327(M^{+} -t-Bu-H_{2}O, 22), 213 (28), 195 (11), 73 (100).
J = 11,0 Hz), 4,66(1H, t, J \sim 2,8 Hz), 4,78(1H, m), 4,92 (1H, t, J = 1,7 Hz), 5,13(1H, t, J = 2,0 Hz); EM m/z (intensidad relativa) no M^{+}, 345 (M^{+} -t-Bu, 8), 327(M^{+} -t-Bu-H_{2}O, 22), 213 (28), 195 (11), 73 (100).
(ii) Se añadió hidruro de diisobutil aluminio
(1,5 M en tolueno, 2,0 ml, 3 mmol) a una disolución del éster 3
(215 mg, 0,5 mmol) en éter anhidro (3 ml) a -78ºC en atmósfera de
argón. La mezcla se agitó a -78ºC durante 3 h y a -24ºC durante 1,5
h, se diluyó con éter (10 ml) y se inactivó mediante la adición
lenta de tartrato de sodio y potasio 2 N. Se calentó la disolución
a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min, después se vertió
en salmuera y se extrajo con acetato de etilo y éter. Se combinaron
los extractos orgánicos, se lavaron con HCl diluido
(aproximadamente 1%), y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron. El residuo cristalino se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida. La elución con hexano/acetato de etilo
(9:1) dio el diol 4 cristalino (43 mg, 24%).
(3R,5R)-3,5-Bis[(tert-butildimetilsilil)oxi]-4-metilenciclohexanona
(5). Se añadió agua saturada con peryodato sódico (2,2 ml) a una
disolución del diol 4 (146 mg, 0,36 mmol) en metanol (9 ml) a 0ºC.
La disolución se agitó a 0ºC durante 1 h, se vertió en salmuera y
se extrajo con éter y benceno. Se combinaron los extractos
orgánicos, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron. Se disolvió el residuo aceitoso en hexano (1 ml) y se
aplicó a un cartucho Sep-Pack de sílice. Se eluyó el
derivado de 4-metilen-ciclohexanona
5 puro (110 mg, 82%) con hexano/acetato de etilo (95:5) como un
aceite incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,050 y 0,069
(6H y 6H, cada uno s, 4 x SiCH_{3}), 0,881 (18H, s, 2 x
Si-t-Bu), 2,45 (2H, ddd, J = 14,2,
6,9, 1,4 Hz), 2,64 (2H, ddd, J = 14,2, 4,6, 1,4 Hz), 4,69 (2H, dd, J
= 6,9, 4,6 Hz), 5,16 (2H, s); EM m/z (intensidad relativa) no
M^{+}, 355 (M^{+} -Me, 3), 313 (M^{+} -t-Bu, 100), 73
(76).
Éster metílico del ácido
[(3'R,5'R)-3',5'-Bis[(tert-butildimetilsilil)oxi]-4'-metilenciclohexiliden]acético
(6). A una disolución de diisopropil amina (37 \mul, 0,28 mmol)
en THF anhidro (200 \mul) se añadió n-BuLi (2,5 M
en hexanos, 113 \mul, 0,28 mmol) en atmósfera de argón a -78ºC con
agitación, y después se añadió acetato de
metil(trimetilsililo) (46 \mul, 0,28 mmol). Después de 15
min, se añadió gota a gota el compuesto ceto 5 (49 mg, 0,132 mmol)
en THF anhidro (200 + 80 \mul). La disolución se agitó a -78ºC
durante 2 h y la mezcla de reacción se inactivó con NH_{4}Cl
saturado, se vertió en salmuera y se extrajo con éter y benceno.
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se disolvió en
hexano (1 ml) y se aplicó a un cartucho Sep-Pack de
sílice. La elución con hexano y hexano/acetato de etilo (98:2) dio
un éster alílico 6 puro (50 mg, 89%) como un aceite incoloro:
^{1}H RMN(CDCl_{3}) \delta 0,039, 0,064, y 0,076 (6H,
3H, y 3H, cada uno s, 4 x SiCH_{3}), 0,864 y 0,884 (9H y 9H, cada
uno s, 2 x Si-t-Bu), 2,26 (1H, dd, J = 12,8, 7,4 Hz), 2,47
(1H, dd, J = 12,8, 4,2 Hz), 2,98 (1H, dd, J = 13,3, 4,0 Hz), 3,06
(1H, dd, J = 13,3, 6,6 Hz), 3,69 (3H, s), 4,48 (2H, m), 4,99 (2H,
s), 5,74(1H, s); EM m/z (intensidad relativa) 426 (M^{+},
2), 411 (M^{+} - Me, 4), 369 (M^{+} -t-Bu, 100), 263
(69).
2-[(3'R,5'R)-3',5'-Bis[(tert-butildimetilsilil)oxi]-4'-metilenciclohexiliden]etanol
(7). Se añadió lentamente hidruro de diisobutil aluminio (1,5 M en
tolueno, 1,6 ml, 2,4 mmol) a una disolución en agitación del éster
alílico 6 (143 mg, 0,33 mmol) en tolueno/cloruro de metileno (2:1,
5,7 ml) a -78ºC en atmósfera de argón. Se continuó la agitación a
-78ºC durante 1 h y a -46ºC (baño de ciclohexanona/hielo seco)
durante 25 min. La mezcla se inactivó mediante la adición lenta de
tartrato de sodio y potasio (2N, 3 ml), HCl acuoso (2N, 3 ml) y
H_{2}O (12 ml), y después se diluyó con cloruro de metileno (12
ml) y se extrajo con éter y benceno. Los extractos orgánicos se
combinaron, se lavaron con HCl diluido (aproximadamente 1%), y
salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se
purifico por cromatografía ultrarrápida. La elución con
hexano/acetato de etilo (9:1) dio el alcohol alílico 7 cristalino
(130 mg, 97%): ^{1}H RMN(CDCl_{3}) 0,038, 0,050, y 0,075
(3H, 3H, y 6H, cada uno s, 4 x SiCH_{3}), 0,876 y 0,904 (9H y 9H,
cada uno s, 2 x Si-t-Bu), 2,12 (1H, dd, J = 12,3, 8,8 Hz),
2,23 (1H, dd, J = 13,3, 2,7 Hz), 2,45 (1H, dd, J = 12,3, 4,8 Hz),
2,51 (1H, dd, J = 13,3, 5,4 Hz), 4,04 (1H, m; después de D_{2}O
dd, J = 12,0, 7,0 Hz), 4,17 (1H, m; después de D_{2}O dd,
J = 12,0, 7,4 Hz), 4,38(1H, m), 4,49 (1H, m), 4,95 (1H, br s), 5,05 (1H, t, J = 1,7 Hz), 5,69 (1H, \simt, J = 7,2 Hz); EM m/z (intensidad relativa) 398 (M^{+}, 2), 383 (M^{+} -Me, 2), 365 (M^{+} -Me-H_{2}O, 4), 341 (M^{+} -t-Bu, 78), 323 (M^{+} -t-Bu-H_{2}O, 10), 73 (100).
J = 12,0, 7,4 Hz), 4,38(1H, m), 4,49 (1H, m), 4,95 (1H, br s), 5,05 (1H, t, J = 1,7 Hz), 5,69 (1H, \simt, J = 7,2 Hz); EM m/z (intensidad relativa) 398 (M^{+}, 2), 383 (M^{+} -Me, 2), 365 (M^{+} -Me-H_{2}O, 4), 341 (M^{+} -t-Bu, 78), 323 (M^{+} -t-Bu-H_{2}O, 10), 73 (100).
Óxido de
[2-[(3'R,5'R)-3',5'-Bis[(tert-butildimetilsilil)oxi]-4'-metilenciclohexiliden]etil]difenilfosfina
(8). Al alcohol alílico 7 (105 mg, 0,263 mmol) en THF anhidro (2,4
ml) se añadió n-BuLi (2,5 M en hexanos, 105 \mul,
0,263 mmol) en atmósfera de argón a 0ºC. Se disolvió cloruro de
tosilo recién recristalizado (50,4 mg, 0,264 mmol) en THF anhidro
(480 \mul) y se añadió a la disolución de alcohol
alílico-BuLi. La mezcla se agitó a 0ºC durante 5
min y se dejó aparte a 0ºC. En otro matraz seco con el aire
sustituido por argón, se añadió n-BuLi (2,5 M en
hexanos, 210 \mul, 0,525 mmol) a Ph_{2}PH (93 \mul, 0,534
mmol) en THF anhidro (750 \mul) a 0ºC con agitación. La
disolución roja se añadió mediante sifón en atmósfera de argón a la
disolución del tosilato hasta que persistió el color naranja
(aproximadamente se añadió la mitad de la disolución). La mezcla
resultante se agitó 30 minutos adicionales a 0ºC, y se inactivó por
adición de H_{2}O (30 \mul). Se evaporaron los disolventes a
presión reducida y el residuo se redisolvió en cloruro de metileno
(2,4 ml) y se agitó con H_{2}O_{2} al 10% a 0ºC durante 1 h. Se
separó la capa orgánica, se lavó con disolución acuosa fría de
sulfito sódico y H_{2}O, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El
residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida. La elución con
benceno/acetato de etilo (6:4) dio el óxido de fosfina 8
semicristalino (134 mg, 87%): ^{1}H RMN(CDCl_{3})
\delta 0,002, 0,011, y 0,019 (3H, 3H, y 6H, cada uno s, 4 x
SiCH_{3}), 0,855 y 0,860 (9H y 9H, cada uno s, 2 x
Si-t-Bu), 2,0 - 2,1 (3H, br m), 2,34(1H, m), 3,08 (1H,
m), 3,19 (1H, m), 4,34 (2H, m), 4,90 y 4,94 (1H y 1H, cada uno s,),
5,35 (1H, \simq, J = 7,4 Hz), 7,46 (4H, m), 7,52 (2H, m), 7,72
(4H, m); EM m/z (intensidad relativa) no M^{+}, 581 (M^{+}
-1,1), 567 (M^{+} -Me, 3), 525(M^{+} -t-Bu, 100),
450 (10), 393 (48).
1\alpha,25-dihidroxi-2-metilen-19-nor-vitamina
D_{3} (11). A una disolución de óxido de fosfina 8 (33.1 mg, 56,8
\mumol) en THF anhidro (450 \mul) a 0ºC se añadió lentamente
n-BuLi (2,5 M en hexanos, 23 \mul, 57,5 \mumol)
en atmósfera de argón con agitación. La disolución se volvió naranja
intenso. La mezcla se enfrió a -78ºC y se añadió lentamente una
disolución pre-enfriada (-78ºC) de la cetona 9 con
el grupo hidroxi protegido (9,0 mg, 22,8 \mumol), preparada según
el procedimiento publicado [Sicinski et al., J. Med. Chem.
37, 3730 (1994)], en THF anhidro (200 + 100 \mul). La
mezcla se agitó en atmósfera de argón a -78ºC durante 1 h y a 0ºC
durante 18 h. Se añadió acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó
con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se
disolvió en hexano y se aplicó a un cartucho Sep-Pak
de sílice, y se lavó con hexano/acetato de etilo (99:1, 20 ml) para
dar el derivado 19-nor-vitamina 10
(13,5 mg, 78%). Se lavó después el Sep-Pak con
hexano/acetato de etilo (96:4 10 ml) para recuperar algo de la
cetona 9 de anillo C-D sin transformar (2 mg), y
con acetato de etilo (10 ml) para recuperar óxido de difenil fosfina
(20 mg). Con propósito analítico, se purificó adicionalmente una
muestra de vitamina 10 protegida por HPLC (columna
Zorbax-Sil 6,2 mm x 25 cm, 4 ml/min) usando el
sistema de disolventes hexano/acetato de etilo (99,9:0,1). Se eluyó
el compuesto puro 10 a R_{V} 26 ml como un aceite incoloro: UV
(en hexano) \lambda_{máx.} 244, 253, 263 nm; ^{1}H
RMN(CDCl_{3}) \delta 0,025, 0,049, 0,066, y 0,080 (cada
uno 3H, cada uno s, 4 x SiCH_{3}), 0,546 (3H, s,
18-H_{3}), 0,565 (6H, q, J = 7,9 Hz, 3 x
SiCH_{2}), 0,864 y 0,896 (9H y 9H, cada uno s, 2 x
Si-t-Bu), 0,931 (3H, d, J = 6,0 Hz,
21-H_{3}), 0,947 (9H, t, J = 7,9 Hz, 3 x
SiCH_{2}CH_{3}), 1,188 (6H, s, 26- y
27-H_{3}), 2,00 (2H, m), 2,18 (1H, dd, J = 12,5,
8,5 Hz, 4\beta-H), 2,33 (1H, dd, J = 13,1, 2,9 Hz,
10\beta-H), 2,46 (1H, dd, J = 12,5, 4,5 Hz,
4\alpha-H), 2,52 (1H, dd, J = 13,1, 5,8 Hz,
10\alpha-H), 2,82 (1H, br d, J = 12 Hz,
9\beta-H), 4,43 (2H, m, 1\beta- y
3\alpha-H), 4,92 y 4,97 (1H y 1H, cada uno s,
=CH_{2}), 5,84 y 6,22(1H y 1H, cada uno d, J = 11,0 Hz, 7-
y 6-H); EM m/z (intensidad relativa) 758 (M^{+},
17), 729 (M^{+} -Et, 6), 701 (M^{+} -t-Bu, 4), 626
(100), 494 (23), 366 (50), 73 (92).
Se disolvió la vitamina protegida 10 (4,3 mg) en
benceno (150 \mul) y se añadió la resina (AG
50W-X4, 60 mg; prelavada con metanol) en metanol
(800 \mul). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera
de argón durante 17 h, se diluyó con acetato de etilo/éter (1:1,4
ml) y se decantó. La resina se lavó con éter (8 ml) y las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y NaHCO_{3} saturado,
se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se purificó por
HPLC (columna Zorbax-Sil 6,2 mm x 25 cm, 4 ml/min)
usando el sistema de disolventes hexano/2-propanol
9:1). Se recogió el
2-metilen-19-nor-vitamina
11 analíticamente puro (2,3 mg, 97%) a R_{V} 29 ml
(1\alpha,25-dihidroxi vitamina D_{3} eluyó a
R_{V} 52 ml en el mismo sistema) como un sólido blanco: UV (en
EtOH) \lambda_{máx.} 243,5, 252, 262,5 nm; ^{1}H
RMN(CDCl_{3}) \delta 0,552 (3H, s,
18-H_{3}), 0,941 (3H, d, J = 6,4 Hz,
21-H_{3}), 1,222 (6H, s, 26- y
27-H_{3}), 2,01 (2H, m), 2,27 - 2,36 (2H, m),
2,58 (1H, m), 2,80 - 2,88 (2H, m), 4,49 (2H, m, 1\beta- y
3\alpha-H), 5,10 y 5,11 (1H y 1H, cada uno s,
=CH_{2}), 5,89 y 6,37 (1H y 1H, cada uno d, J = 11,3 Hz, 7- y
6-H); EM m/z (intensidad relativa) 416 (M^{+},
83), 398 (25), 384 (31), 380 (14), 351 (20), 313 (100).
Ejemplo de preparación
2
El Esquema II ilustra la preparación de la
cetona 13 de Grundmann
20(S)-25-hidroxi protegida, y
su copulación con el óxido de fosfina 8 (obtenido como se describió
en el Ejemplo 1).
(20S)-25-[(Trietilsilil)oxi]-des-A,B-colestan-8-ona
(13). Se trató una disolución de la cetona 12 (Tetrionics, Inc.; 56
mg, 0,2 mmol) e imidazol (65 mg, 0,95 mmol) en DMF anhidro (1,2 ml)
con cloruro de trietil sililo (95 \mul, 0,56 mmol), y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 4 h.
Se añadió acetato de etilo y agua, y se separó la capa orgánica. La
capa de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se pasó a través de una
cartucho Sep-Pak de sílice en hexano/acetato de
etilo (9:1), y después de evaporación, se purificó por HPLC (columna
Zorbax-Sil 9,4 mm x 25 cm, 4 ml/min) usando el
sistema de disolventes hexano/acetato de etilo (9:1). Se eluyó la
hidroxi cetona 13 protegida pura (55 mg, 79%) a R_{V} 35 ml como
un aceite incoloro: ^{1}H RMN(CDCl_{3}) \delta 0,566
(6H, q, J = 7,9 Hz, 3 x SiCH_{2}), 0,638 (3H, s,
18-H_{3}), 0,859 (3H, d, J = 6,0 Hz,
21-H_{3}), 0,947 (9H, t, J = 7,9 Hz, 3 x
SiCH_{2}CH_{3}), 1,196 (6H, s, 26- y
27-H_{3}), 2,45 (1H, dd, J = 11,4, 7,5 Hz,
14\alpha-H).
(20S)-1\alpha,25-dihidroxi-2-metilen-19-nor-vitamina
D_{3} (15). A una disolución de óxido de fosfina 8 (15,8 mg, 27,1
\mumol) en THF anhidro (200 \mul) a 0ºC se añadió lentamente
n-BuLi (2,5 M en hexanos, 11 \mul, 27,5 \mumol)
en atmósfera de argón con agitación. La disolución se volvió naranja
intenso. La mezcla se enfrió a -78ºC y se añadió lentamente una
disolución pre-enfriada (-78ºC) de la hidroxi cetona
13 protegida (8,0 mg, 20,3 \mumol) en THF anhidro (100 \mul).
La mezcla se agitó en atmósfera de argón a -78ºC durante 1 h y a
0ºC durante 18 h. Se añadió acetato de etilo y la fase orgánica se
lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporo. El residuo se
disolvió en hexano y se aplicó a un cartucho Sep-Pak
de sílice, y se lavó con hexano/acetato de etilo (99,5:0,5, 20 ml)
para dar el derivado 19-nor-vitamina
14 (7 mg, 45%) como un aceite incoloro. El Sep-Pak
se lavó después con hexano/acetato de etilo (96:4, 10 ml) para
recuperar algo de la cetona 13 de anillo C,D sin transformar (4
mg), y con acetato de etilo (10 ml) para recuperar óxido de difenil
fosfina (9 mg). Con propósito analítico, se purificó adicionalmente
una muestra de vitamina 14 protegida por HPLC (columna
Zorbax-Sil 6,2 mm x 25 cm, 4 ml/min) usando el
sistema de disolventes hexano/acetato de etilo (99,9:0,1).
14: UV (in hexano) \lambda_{máx.} 244,
253,5, 263 nm; ^{1}H RMN(CDCl_{3}) \delta 0,026, 0,049,
0,066, y 0,080 (cada uno 3H, cada uno s, 4 x SiCH_{3}), 0,541
(3H, s, 18-H_{3}), 0,564 (6H, q, J = 7,9 Hz, 3 x
SiCH_{2}), 0,848 (3H, d, J = 6,5 Hz, 21-H_{3}),
0,864 y 0,896 (9H y 9H, cada uno s, 2 x Si-t-Bu), 0,945 (9H,
t, J = 7,9 Hz, 3 x SiCH_{2}CH_{3}), 1,188 (6H, s, 26- y
27-H_{3}), 2,15 -
2,35 (4H, br m), 2,43 - 2,53 (3H, br m), 2,82 (1H, br d, J = 12,9 Hz, 9\beta-H), 4,42 (2H, m, 1\beta- y 3\alpha-H), 4,92 y 4,97 (1H y 1H, cada uno s, =CH_{2}), 5,84 y 6,22 (1H y 1H, cada uno d, J = 11,1 Hz, 7- y 6-H); EM m/z (intensidad relativa) 758 (M^{+}, 33), 729 (M^{+} -Et, 7), 701 (M^{+} -t-Bu, 5), 626 (100), 494 (25), 366 (52), 75 (82), 73 (69).
2,35 (4H, br m), 2,43 - 2,53 (3H, br m), 2,82 (1H, br d, J = 12,9 Hz, 9\beta-H), 4,42 (2H, m, 1\beta- y 3\alpha-H), 4,92 y 4,97 (1H y 1H, cada uno s, =CH_{2}), 5,84 y 6,22 (1H y 1H, cada uno d, J = 11,1 Hz, 7- y 6-H); EM m/z (intensidad relativa) 758 (M^{+}, 33), 729 (M^{+} -Et, 7), 701 (M^{+} -t-Bu, 5), 626 (100), 494 (25), 366 (52), 75 (82), 73 (69).
La vitamina 14 protegida (5,0 mg) se disolvió en
benceno (160 \mul) y se añadió la resina (AG
50W-X4, 70 mg; prelavada con metanol) en metanol
(900 \mul). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera
de argón durante 19 h, se diluyó con acetato de etilo/éter (1:1, 4
ml) y se decantó. La resina se lavó con éter (8 ml) y las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y NaHCO_{3} saturado,
se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se purificó por
HPLC (columna Zorbax-Sil 6,2 mm x 25 cm, 4 ml/min)
usando el sistema de disolventes hexano/2-propanol
(9:1). Se recogió la
2-metilen-19-nor-vitamina
15 (2,6 mg, 95%) analíticamente pura a R_{V} 28 ml [el análogo
(20R) eluyó a R_{V} 29 ml y 1\alpha,25-dihidroxi
vitamina D_{3} a R_{V} 52 ml en el mismo sistema] como un
sólido blanco: UV (en EtOH) \lambda_{máx.} 243,5, 252,5, 262,5
nm; ^{1}H RMN(CDCl_{3}) \delta 0,551 (3H, s,
18-H_{3}), 0,858 (3H, d, J = 6,6 Hz,
21-H_{3}), 1,215 (6H, s, 26- y
27-H_{3}), 1,95 - 2,04 (2H, m), 2,27 - 2,35 (2H,
m), 2,58 (1H, dd, J = 13,3, 3,7 Hz), 2,80 - 2,87 (2H, m), 4,49 (2H,
m, 1\beta- y 3\alpha-H), 5,09 y 5,11 (1H y 1H,
cada uno s, =CH_{2}), 5,89 y 6,36 (1H y 1H, cada uno d, J = 11,3
Hz, 7- y 6-H); EM m/z (intensidad relativa) 416
(M^{+}, 100), 398 (26), 380 (13), 366 (21), 313 (31).
La introducción de un grupo metileno en la
posición 2 del
19-nor-1,25-(OH)_{2}D_{3}
o su isómero 20(S) tiene poco o ningún efecto en la unión
al receptor intestinal porcino de la vitamina D.
Todos los compuestos se ligan igualmente bien al
receptor porcino, incluyendo el estándar
1,25-(OH)_{2}D_{3} (Figura 1). De estos resultados
podría esperarse que todos estos compuestos deberían tener actividad
biológica equivalente. Sin embargo, sorprendentemente las
sustituciones 2-metilen produjeron análogos
sumamente selectivos con su acción principal en el hueso. Cuando se
administraron durante 7 días de un modo crónico, el compuesto
ensayado más potente fue
2-metilen-19-nor-20(S)-1,25-(OH)_{2}D_{3}
(Tabla 1). Cuando se administraron 130 pmol/día, su actividad en la
movilización del calcio óseo (calcio sérico) fue del orden de al
menos 10 y posiblemente 100-1000 veces más que la
de la hormona natural. En condiciones idénticas, el doble de la
dosis de 1,25-(OH)_{2}D_{3} dio un valor de calcio
sérico de 13,8 mg/100 ml de calcio sérico a la dosis de 130 pmol.
Cuando se administraron 260 pmol/día produjo el asombroso valor de
14 mg/100 ml de calcio sérico a costa del hueso. Para mostrar su
selectividad, este compuesto no produjo cambios significativos en el
transporte intestinal del calcio a las dosis de 130 ó 260 pmol,
mientras que 1,25-(OH)_{2}D_{3} produjo el aumento
esperado del transporte intestinal del calcio a la única dosis
ensayada, es decir, 260 pmol/día. El
2-metilen-19-nor-1,25-(OH)_{2}D_{3}
también produjo movilización de calcio óseo extremadamente fuerte a
ambos niveles de dosificación pero no mostró actividad de
transporte del calcio intestinal. La actividad de movilización del
calcio óseo de este compuesto probablemente sea
10-100 veces la del 1,25-(OH)_{2}D_{3}.
Estos resultados ilustran que los derivados
2-metileno y
20(S)-2-metilen del
19-nor-1,25-(OH)_{2}D_{3}
son selectivos para la movilización del calcio del hueso. La Tabla
2 ilustra la respuesta tanto del calcio intestinal como del calcio
sérico a una gran dosis única de los distintos compuestos; apoyando
de nuevo las conclusiones derivadas de la Tabla 1.
Los resultados en la Figura 2 ilustran que el
2-metilen-19-nor-20(S)-1,25-(OH)_{2}D_{3}
es extremadamente potente en inducir la diferenciación de las
células HL-60 en monocitos. El compuesto
2-metilen-19-nor
tuvo actividad similar a 1,25-(OH)_{2}D_{3}. Estos
resultados ilustran el potencial de los compuestos
2-metilen-19-nor-20(S)-1,25-(OH)_{2}D_{3}
y
2-metilen-19-nor-1,25-(OH)_{2}D_{3}
como agentes anticancerígenos, especialmente contra la leucemia,
cáncer de colon, cáncer de mama y cáncer de próstata, o como agentes
en el tratamiento de la soriasis.
Se llevó a cabo la unión competitiva de los
análogos al receptor intestinal porcino por el método descrito por
Dame et al (Biochemistry 25,
4523-4534, 1986).
La diferenciación de HL-60
promielocitico en monocitos se determinó como se describe por Ostrem
et al (J. Biol. Chem. 262,
14164-14171, 1987).
Se obtuvieron ratas macho destetadas de Sprangue
Dawley Co. (Indianápolis, IN) y se alimentaron con una dieta
deficiente en vitamina D con 0,47% de calcio y 0,3% de fósforo
durante una semana y después se les dio la misma dieta que contenía
0,02% de calcio y 0,3% de fósforo durante 2 semanas. Durante la
última semana se les administró cada día durante 7 días la dosis
indicada del compuesto mediante inyección intraperitoneal en 0,1 ml
de 95% de propilenglicol y 5% de etanol. Los animales de control
recibieron solo los 0,1 ml de 95% de propilenglicol y 5% de etanol.
Veinticuatro horas después de la última dosis, se sacrificaron las
ratas y se determinó el transporte intestinal de calcio mediante la
técnica de saco evertido como se describió previamente y el calcio
sérico se determinó por espectrometría de absorción atómica en un
instrumento Perkin Elmer modelo 3110 (Norwalk, CT). Había 5 ratas
por grupo y los valores representan media \pm EEM (error estándar
de la media).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron ratas macho destetadas de la
variedad Holtzman de Sprangue Dawley Co. (Indianápolis, IN) y se
alimentaron durante una semana con la dieta de 0,47% de calcio y
0,3% en fósforo descrita por Suda et al. (J. Nutr.
100, 1049-1052, 1970) y después se
alimentaron con la misma dieta que contenía 0,02% de calcio y 0,3%
de fósforo durante 2 semanas adicionales. En este punto, recibieron
una única inyección intrayugular de la dosis indicada disuelta en
0,1 ml de 95% de propilenglicol/5% de etanol. Veinticuatro horas
después se sacrificaron y se determinó el transporte intestinal de
calcio y el calcio sérico como se describe en la Tabla 1. La dosis
de los compuestos fue 650 pmol y había cinco animales por grupo. Los
datos se expresan como media \pm EEM.
20(S)-25-[(trietilsilil)oxi]-des-A,B-26,27-dihomocolestan-8-ona
(32). A una disolución del análogo 31 de la cetona de Grundmann
20(S)-25-hidroxi
(Tetrionics, Madison, WI; 18,5 mg, 0,06 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (60 \mul) se añadió
2,6-lutidina (17,4 \mul, 0,15 mmol) y
trifluorometanosulfonato de trietilsililo (20,3 \mul, 0,09 mmol).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón
durante 1 h. Se añadió benceno y agua, y la capa orgánica se
separó, se lavó con disolución saturada de CuSO_{4} y agua, se
secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo aceitoso se redisolvió en
hexano y se aplicó a un cartucho Sep-Pak de sílice
(2 g). La elución con hexano (10 ml) dio una pequeña cantidad de
compuestos poco polares; la elución adicional con hexano/acetato de
etilo (9:1) proporcionó la cetona sililada. La purificación final se
realizó por HPLC (columna Zorbax-Sil 10 mm x 25 cm,
4 ml/min) usando el sistema de disolventes hexano/acetato de etilo
(95;:5). La cetona 32 hidroxi protegida pura (16,7 mg, 66%) eluyó a
R_{V} 37 ml como un aceite incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3})
0,573 (6H, q, J = 7,9 Hz, 3 x SiCH_{2}), 0,639 (3H, s,
18-H_{3}), 0,825 (6H, t,
J = 7,5 Hz, 26- y 27-CH_{3}), 0,861 (3H, d, J = 6,1 Hz, 21-H_{3}), 0,949 (9H, t, J= 7,9 Hz, 3 x SiCH_{2}CH_{3}), 2,45 (1H, dd,
J = 11,4, 7,6 Hz, 14\alpha-H).
J = 7,5 Hz, 26- y 27-CH_{3}), 0,861 (3H, d, J = 6,1 Hz, 21-H_{3}), 0,949 (9H, t, J= 7,9 Hz, 3 x SiCH_{2}CH_{3}), 2,45 (1H, dd,
J = 11,4, 7,6 Hz, 14\alpha-H).
20(S)-1\alpha,25-dihidroxi-2-metilen-26,27-dihomo-19-nor-vitamina
D_{3} (35). A una disolución de óxido de fosfina 33 (9,1 mg, 15,6
\mumol) en THF anhidro (150 \mul) a 0ºC se añadió lentamente con
agitación n-BuLi (2,5 M en hexanos, 7 \mul, 17,5
\mumol) en atmósfera de argón. La disolución se volvió naranja
intensa. Se agitó durante 10 min a 0ºC, después se enfrió a -78ºC y
se añadió lentamente una disolución pre-enfriada
(-78ºC) de la cetona 32 hidroxi protegida (16,5 mg, 39 \mumol) en
THF anhidro (300 + 100 \mul). La mezcla se agitó en atmósfera de
argón a -78ºC durante 1,5 h y a 0ºC durante 19 h. Se añadieron agua
y acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera, se
secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se disolvió el residuo en hexano y
se aplicó a un cartucho Sep-Pak de sílice, y se lavó
con hexano/acetato de etilo (99,7:0,3, 20 ml) para dar el derivado
34 de 19-nor-vitamina ligeramente
impuro (aproximadamente 4 mg). Después se lavó el
Sep-Pak con hexano/acetato de etilo (96:4, 10 ml)
para recuperar algo de la cetona de anillo C,D sin transformar
(contaminada con el isómero 14\beta), y con acetato de etilo (10
ml) para recuperar óxido de difenilfosfina 33 (aproximadamente 6
mg) que se purificó posteriormente por HPLC (columna
Zorbax-Sil 10 mm x 25 cm, 4 ml/min) usando el
sistema de disolventes hexano/2-propanol (9:1); el
compuesto puro 33 (5,1 mg) eluyó a R_{V} 36 ml. La vitamina 34
protegida se purificó adicionalmente por HPLC (columna
Zorbax-Sil 6,2 mm x 25 cm, 4 ml/min) usando el
sistema de disolventes hexano/acetato de etilo (99,9:0,1). El
compuesto puro 34 (3,6 mg, rendimiento 67% considerando la
recuperación del compuesto 33 sin reaccionar) eluyó a R_{V} 19 ml
como un aceite incoloro: UV (en hexano) \lambda_{máx.} 244,0,
252,5, 262,5 nm; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 0,026, 0,048, 0,066, y
0,079 (cada uno 3H, cada uno s, 4 x SiCH_{3}), 0,544 (3H, s,
18-H_{3}), 0,570 (6H, q, J = 7,9 Hz, 3 x
SiCH_{2}), 0,821 (6H, t, J = 7,5 Hz, 26- y
27-CH_{3}), 0,849 (3H, d, J = 6,7 Hz,
21-H_{3}), 0,864 y 0,896 (9H y 9H, cada uno s, 2
x Si-t-Bu), 0,946 (9H, t, J = 7,9
Hz, 3 x SiCH_{2}CH_{3}), 1,99 (2H, m), 2,18 (1H, dd, J = 12,6,
8,2 Hz, 4\beta-H), 2,34 (1H, dd, J = 13,0, 2,9 Hz,
10\beta-H), 2,46 (1H, dd, J = 12,6, 4,3 Hz,
4-H), 2,51 (1H, dd, J = 13,0, 6,2 Hz,
10-H), 2,82 (1H, br d, J = 12 Hz,
9\beta-H), 4,43 (2H, m, 1\beta- y
3-H), 4,92 y 4,97 (1H y 1H, cada uno s, =CH2), 5,84
y 6,22 (1H y 1H, cada uno d, J = 11,2 Hz, 7- y
6-H); EM m/z (intensidad relativa) 786 (M^{+},
15), 757 (M^{+} -Et, 22), 729 (M^{+} -t-Bu, 5), 654
(100), 522 (15), 366 (43), 201 (31).
La vitamina 34 protegida (3,5 mg) se disolvió en
benceno (150 \mul) y se añadió la resina (AG
50W-X4, 40 mg; prelavada con metanol) en metanol
(550 \mul). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera
de argón durante 14 h, se diluyó con acetato de etilo/éter (1:1,4
ml) y se decantó. Se lavó la resina con éter (8 ml) y las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y disolución saturada
de NaHCO_{3}, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo
se purificó por HPLC (columna Zorbax-Sil 6,2 mm x 25
cm, 4 ml/min) usando el sistema de disolventes
hexano/2-propanol (9:1). Se recogió
2-metilen-19-nor-vitamina
35 analíticamente pura (1,22 mg, 62%) a R_{V} 21 ml como un
sólido blanco: UV (en EtOH) \lambda_{máx.} 243,5, 252,0, 262,0
nm; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,550 (3H, s,
18-H_{3}), 0,855 (3H, d, J = 6,8 Hz,
21-H_{3}), 0,860 (6H, t, J = 7,5 Hz, 26- y
27-CH_{3}), 2,00 (3H, m), 2,30 (1H, dd, J = 13,3,
8,6 Hz, 10\alpha-H), 2,33 (1H, dd, J = 13,3, 6,3
Hz, 4\beta-H), 2,58 (1H, dd, J = 13,3, 3,9 Hz,
4\alpha-H), 2,82 (1H, br d, J = 12 Hz,
9\beta-H), 2,85 (1H, dd, J = 13,3, 4,7 Hz,
10\beta-H), 4,48 (2H, m, 1\beta- y
3\alpha-H), 5,09 y 5,11 (1H y 1H, cada uno s,
=CH_{2}), 5,89 y 6,36 (1H y 1H, cada uno d, J = 11,3 Hz, 7- y
6-H); EM m/z (intensidad relativa) 444 (M^{+},
100), 426 (35), 408 (11), 3,397 (19), 379 (32), 341 (31), 287 (32),
273 (43), 269 (28), 251 (22); masa exacta calculada para
C_{29}H_{48}O_{3} 444,3603, hallada 444,3602.
La unión competitiva de los análogos al receptor
intestinal porcino se llevó a cabo mediante el método descrito por
Dame et al (Biochemistry 25,
4523-4534, 1986).
La diferenciación de HL-60
promielocitico en monocitos se determinó como se describe por Ostrem
et al (J. Biol. Chem. 262,
14164-14171, 1987).
^{a}Unión competitiva de
1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3} y de los análogos de la
vitamina D sintetizados al receptor intestinal porcino de la
vitamina D. Los experimentos se llevaron a cabo por triplicado en
dos ocasiones diferentes. Los valores de ED_{50} proceden de
curvas dosis-respuesta y representan la
concentración análoga requerida para el desplazamiento del 50% del
1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3} radio-marcado
de la proteína receptora. La relación de unión es la relación entre
el ED_{50} promedio del análogo al ED_{50} para el
1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3}.
^{b}La inducción a la diferenciación de los
promielocitos HL-60 a monocitos mediante
1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3} y los análogos de la vitamina
D sintetizados. El estadio de la diferenciación se determinó
midiendo el porcentaje de células que reducían el azul de
nitro-tetrazolio (NBT). El experimento se repitió
tres veces. Los valores de ED_{50} proceden de las curvas
dosis-respuesta y representan la concentración
análoga capaz de inducir la maduración del 50%. La relación de
actividad de diferenciación es la relación entre el ED_{50}
promedio del análogo al ED_{50} para el
1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
^{a}Las ratas macho destetadas se mantuvieron
con una dieta de 0,47% de Ca durante una semana y después se
cambiaron a una dieta baja en calcio que contenía 0,02% de Ca
durante tres semanas adicionales. Durante la última semana se les
dosificó diariamente con el compuesto de vitamina D apropiado
durante siete días consecutivos. Todas las dosis se administraron
por vía intraperitoneal en 0,1 ml de propilenglicol/etanol (95:5).
Los controles recibieron el vehículo. Las determinaciones se
hicieron 24 h después de la última dosis. Había al menos seis ratas
por grupo. El análisis estadístico se hizo mediante el test t
de Student. Datos estadísticos: serosal/mucosal (S/M), b de
c y d2, p < 0,001, b de d1, NS;
calcio sérico, b de c, p < 0,05, b de
d1, NS, b de d2, p = 0,005.
Se hace referencia al Esquema IV
20(S)-25-[(trietilsilil)oxi]-des-A,B-26,27-dimetilen-colestan-8-ona
(42). A una disolución del análogo 41 de la cetona de Grundmann
20(S)-25-hidroxi
(Tetrionics, Madison, WI; 15,0 mg, 0,049 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 \mul) se añadió
2,6-lutidina (15 \mul, 0,129 mmol) y
trifluorometanosulfonato de trietilsililo (17,0 \mul, 0,075
mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de
argón durante 1 h. Se añadió benceno y agua, y la capa orgánica se
separó, se lavó con disolución saturada de CuSO_{4} y agua, se
secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo aceitoso se redisolvió en
hexano y se aplicó a un cartucho Sep-Pak de sílice
(2 g). La elución con hexano (10 ml) dio una pequeña cantidad de
compuestos poco polares; la elución adicional con hexano/acetato de
etilo (9:1) proporcionó la cetona sililada. La purificación final se
realizó por HPLC (columna Zorbax-Sil 10 mm x 25 cm,
4 ml/min) usando el sistema de disolventes hexano/acetato de etilo
(95;:5). La cetona 42 hidroxi protegida pura (9,4 mg, 46%) eluyó a
R_{V} 39 ml como un aceite incoloro: ^{1}H RMN (CDCl_{3})
0,576 (6H, q, J = 7,9 Hz, 3 x SiCH_{2}), 0,638 (3H, s,
18-H_{3}), 0,865 (3H, d, J = 6,1 Hz,
21-H_{3}), 0,949 (9H, t, J= 7,9 Hz, 3 x
SiCH_{2}CH_{3}), 2,45 (1H, dd, J = 11,4, 7,6 Hz,
14\alpha-H).
14\alpha-H).
20(S)-1\alpha,25-dihidroxi-26,27-dimetilen-2-metilen-19-nor-vitamina
D3 (47). A una disolución de óxido de fosfina 43 (17,7 mg, 30,4
\mumol) en THF anhidro (300 \mul) a 0ºC se añadió lentamente con
agitación n-BuLi (2,5 M en hexanos, 13 \mul, 32,5
\mumol) en atmósfera de argón. La disolución se volvió naranja
intensa. Se agitó durante 10 min a 0ºC, después se enfrió a -78ºC y
se añadió lentamente una disolución pre-enfriada
(-78ºC) de la cetona 41 hidroxi protegida (17,8 mg, 42,3 \mumol)
en THF anhidro (300 + 100 \mul). La mezcla se agitó en atmósfera
de argón a -78ºC durante 1,5 h y a 0ºC durante 18 h. Se añadieron
agua y acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con salmuera,
se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se disolvió el residuo en hexano
y se aplicó a un cartucho Sep-Pak de sílice, y se
lavó con hexano/acetato de etilo (99,7:0,3, 20 ml) para dar el
derivado 44 de 19-nor-vitamina
ligeramente impuro (aproximadamente 11 mg). Después se lavó el
Sep-Pak con hexano/acetato de etilo (96:4, 10 ml)
para recuperar algo de la cetona de anillo C,D sin transformar
(contaminada con el isómero 14\beta), y con acetato de etilo (10
ml) para recuperar óxido de difenilfosfina 43 (aproximadamente 8
mg) que se purificó posteriormente por HPLC (columna
Zorbax-Sil 10 mm x 25 cm, 4 ml/min) usando el
sistema de disolventes hexano/2-propanol (9:1); el
compuesto puro 43 (7,6 mg) eluyó a R_{V} 36 ml. La vitamina 44
protegida se purificó adicionalmente por HPLC (columna
Zorbax-Sil 6,2 mm x 25 cm, 4 ml/min) usando el
sistema de disolventes hexano/acetato de etilo (99,9:0,1). El
compuesto puro 44 (10,1 mg, rendimiento 74% considerando la
recuperación del compuesto 43 sin reaccionar) eluyó a R_{V} 27 ml
como un aceite incoloro: UV (en hexano) \lambda_{máx.} 244,0,
252,5, 262,5 nm; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,027, 0,048,
0,067, y 0,080 (cada uno 3H, cada uno s, 4 x SiCH_{3}), 0,544 (3H,
s, 18-H_{3}), 0,575 (6H, q, J = 7,9 Hz, 3 x
SiCH_{2}), 0,854 (3H, d, J = 6,1 Hz, 21-H_{3}),
0,866 y 0,896 (9H y 9H, cada uno s, 2 x Si-t-Bu), 0,947 (9H,
t, J = 7,9 Hz, 3 x SiCH_{2}CH_{3}), 1,99 (2H, m), 2,18 (1H, dd,
J = 12,8, 8,6 Hz, 4\beta-H), 2,34 (1H, dd, J =
13,2, 2,7 Hz, 10\beta-H), 2,46 (1H, dd, J = 12,8,
4,4 Hz, 4\alpha-H), 2,51 (1H, dd, J = 13,2, 6,0
Hz, 10\alpha-H), 2,82 (1H, br d, J = 12 Hz,
9\beta-H), 4,42 (2H, m, 1\beta- y
3\alpha-H), 4,92 y 4,97 (1H y 1H, cada uno s,
=CH2), 5,84 y 6,22 (1H y 1H, cada uno d, J = 11,2 Hz, 7- y
6-H); EM m/z (intensidad relativa) 784 (M^{+},
8), 755 (M^{+} -Et, 4), 727 (M^{+} -t-Bu, 6), 652 (100),
520 (31), 366 (49), 199 (23).
La vitamina 44 protegida (7,0 mg) se disolvió en
benceno (220 \mul) y se añadió la resina (AG
50W-X4, 95 mg; prelavada con metanol) en metanol
(1,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de
argón durante 21 h, se diluyó con acetato de etilo/éter (1:1,4 ml) y
se decantó. Se lavó la resina con éter (10 ml) y las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y disolución saturada
de NaHCO_{3}, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo
se separó por HPLC (columna Zorbax-Sil 6,2 mm x 25
cm, 4 ml/min) usando el sistema de disolventes
hexano/2-propanol (9:1) y se aislaron los siguientes
2-metilen-19-nor-vitaminas
analíticamente puras:
1\alpha-hidroxi-25-dehidro
vitamina 45 (0,68 mg, 17%) se recogió a R_{V} 13 ml,
1\alpha-hidroxi-25-metoxi
vitamina 46 (0,76 mg, 19%) se recogió a R_{V} 16 ml y
1\alpha,25-dihidroxi vitamina 47 (2,0 mg, 51%) se
recogió a R_{V} 21 ml.
45: UV (en EtOH) \lambda_{máx.} 243,5,
251,5, 262,0 nm; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,542 (3H, s,
18-H_{3}), 0,847 (3H, d, J = 6,5 Hz,
21-H_{3}), 1,93-2,07 (4H, m),
2,18-2,25 (2H, m), 2,26-2,36 (4H,
m), 2,58 (1H, dd, J = 13,3, 3,9 Hz, 4\alpha-H),
2,82 (1H, br d, J = 13 Hz, 9\beta-H), 2,85 (1H,
dd, J = 13,3, 4,5 Hz, 10\beta-H), 4,48 (2H, m,
1\beta- y 3\alpha-H), 5,09 y 5,11 (1H y 1H, cada
uno s, =CH_{2}), 5,32 (1H, m, w/2 =7 Hz, 24-H),
5,88 y 6,36 (1H y 1H, cada uno d, J = 11,1 Hz, 7- y
6-H); EM m/z (intensidad relativa) 424 (M^{+},
100), 406 (7), 339 (16), 287 (16), 271 (24), 269 (17), 251 (12);
masa exacta calculada para C_{29}H_{44}O_{2} 424,3341,
hallada 424,3343.
46: UV (en EtOH) \lambda_{máx.} 243,5,
252,0, 262,0 nm; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,553 (3H, s,
18-H_{3}), 0,858 (3H, d, J = 6,5 Hz,
21-H_{3}), 1,95-2,05 (2H, m), 2,30
(1H, dd, J = 13,3, 8,3 Hz, 10\alpha-H), 2,33 (1H,
dd, J = 13,4, 6,0 Hz, 4\beta-H), 2,58 (1H, dd, J =
13,4, 3,8 Hz, 4\alpha-H), 2,82 (1H, br d, J = 13
Hz, 9\beta-H), 2,85 (1H, dd, J = 13,3, 4,4 Hz,
10\beta-H), 3,13 (3H, s, OCH_{3}), 4,48 (2H, m,
1\beta- y 3\alpha-H), 5,09 y 5,11 (1H y 1H, cada
uno s, =CH_{2}), 5,89 y 6,36 (1H y 1H, cada uno d,
J = 11,2 Hz, 7- y 6-H); EM m/z (intensidad relativa) 456 (M^{+}, 54), 424 (27), 406 (12), 339 (16), 287 (13), 271 (41), 99 (100); masa exacta calculada para C_{30}H_{48}O_{3} 456,3603, hallada 456,3603.
J = 11,2 Hz, 7- y 6-H); EM m/z (intensidad relativa) 456 (M^{+}, 54), 424 (27), 406 (12), 339 (16), 287 (13), 271 (41), 99 (100); masa exacta calculada para C_{30}H_{48}O_{3} 456,3603, hallada 456,3603.
\newpage
47: UV (en EtOH) \lambda_{máx.} 243,5,
252,0, 262,0 nm; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 0,551 (3H, s,
18-H_{3}), 0,859 (3H, d, J = 6,6 Hz,
21-H_{3}), 1,95-2,05 (2H, m), 2,30
(1H, dd, J = 13,5, 8,4 Hz, 10\alpha-H), 2,33 (1H,
dd, J = 13,3, 6,3 Hz, 4\beta-H), 2,58 (1H, dd, J =
13,3, 4,0 Hz, 4\alpha-H), 2,82 (1H, br d, J = 12
Hz, 9\beta-H), 2,85 (1H, dd, J = 13,5, 4,4 Hz,
10\beta-H), 4,48 (2H, m, 1\beta- y
3\alpha-H), 5,09 y 5,11 (1H y 1H, cada uno s,
=CH_{2}) 5,89 y 6,36 (1H y 1H, cada uno d, J = 11,3 Hz, 7- y
6-H); EM m/z (intensidad relativa) 442 (M^{+},
100), 424 (47), 406 (15), 339 (34), 287 (27), 271 (42), 269 (36),
251 (26); masa exacta calculada para C_{29}H_{46}O_{3}
442,3447, hallada 442,3442.
\vskip1.000000\baselineskip
La unión competitiva de los análogos al receptor
intestinal porcino se llevó a cabo mediante el método descrito por
Dame et al (Biochemistry 25,
4523-4534, 1986).
La diferenciación de HL-60
promielocitico en monocitos se determinó como se describe por Ostrem
et al (J. Biol. Chem. 262,
14164-14171, 1987).
\vskip1.000000\baselineskip
^{a}Unión competitiva de
1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3} y de los análogos de la
vitamina D sintetizados al receptor intestinal porcino de la
vitamina D. Los experimentos se llevaron a cabo por triplicado en
dos ocasiones diferentes. Los valores de ED_{50} proceden de
curvas dosis-respuesta y representan la
concentración análoga requerida para el desplazamiento del 50% del
1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3} radio-marcado
de la proteína receptora. La relación de unión es la relación entre
el ED_{50} promedio del análogo al ED_{50} para el
1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3}.
^{b}Inducción a la diferenciación de los
promielocitos HL-60 a monocitos mediante
1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3} y los análogos de la vitamina
D sintetizados. El estado de la diferenciación se determinó midiendo
el porcentaje de células que reducían el azul de
nitro-tetrazolio (NBT). El experimento se repitió
tres veces. Los valores de ED_{50} proceden de las curvas
dosis-respuesta y representan la concentración
análoga capaz de inducir la maduración del 50%. La relación de
actividad de diferenciación es la relación entre el ED_{50}
promedio del análogo al ED_{50} para el
1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3}.
^{a}Las ratas macho destetadas se mantuvieron
con una dieta de 0,47% de Ca durante una semana y después se
cambiaron a una dieta baja en calcio que contenía 0,02% de Ca
durante tres semanas adicionales. Durante la última semana se les
dosificó diariamente con el compuesto de vitamina D apropiado
durante siete días consecutivos. Todas las dosis se administraron
por vía intraperitoneal en 0,1 ml de propilenglicol/etanol (95:5).
Los controles recibieron el vehículo. Las determinaciones se
hicieron 24 h después de la última dosis. Había al menos seis ratas
por grupo. El análisis estadístico se hizo mediante el test t
de Student. Datos estadísticos: serosal/mucosal (S/M), panel 1,
b de c, p < 0,001, b de d1 y d2, p =
0,001; panel 2, b de c y e1, p < 0,05, b de
d1, d2 y e2, NS; calcio sérico, panel 1, b de
c, p < 0,05, b de d1, NS, b de
d2, p = 0,005; panel 2, b de c, p < 0,01,
b de d1, NS, b de d2 y e1, p = 0,05, b
de e2, p < 0,001.
Para los propósitos de tratamiento, los
compuestos de esta invención se pueden formular para aplicaciones
farmacéuticas como una disolución en disolventes inocuos, o como una
emulsión, suspensión o dispersión en disolventes o vehículos
adecuados, o como píldoras, comprimidos o cápsulas, junto con
vehículos sólidos, según los métodos convencionales conocidos en la
técnica. Cualquiera de tales formulaciones también pueden contener
otros excipientes no tóxicos y farmacéuticamente aceptables tales
como agentes estabilizantes, anti-oxidantes,
aglutinantes, colorantes o agentes emulsionantes o modificantes del
sabor.
Los compuestos se pueden administrar oral,
tópica, parenteral o transdérmicamente. Los compuestos se
administran ventajosamente mediante inyección o mediante infusión
intravenosa de disoluciones estériles adecuadas, o en forma de
dosis líquida o sólida vía el conducto de alimentación, o en forma
de cremas, pomadas, parches, o vehículos parecidos adecuados para
las aplicaciones transdérmicas. Son apropiadas dosis de 0,1 \mug a
50 \mug por día de los compuestos para propósitos de tratamiento,
ajustándose tales dosis según la enfermedad a tratar, su gravedad y
la respuesta del sujeto como es bien conocido en la técnica. Debido
a que los nuevos compuestos exhiben especificidad de acción, cada
uno puede administrarse adecuadamente sólo o junto dosis graduadas
de otros compuestos activos de vitamina D - por ejemplo,
1\alpha-hidroxi vitamina D_{2} o D_{3}, o
1\alpha,25-dihidroxi vitamina D_{3} - en
situaciones en las que se ha encontrado que son ventajosos
diferentes grados de movilización mineral óseo y estimulación del
transporte de calcio.
Las composiciones que se han de usar en el
tratamiento anteriormente mencionado para la soriasis y otras
malignidades comprende una cantidad efectiva de uno o más de los
compuestos
2-alquiliden-19-nor-vitamina
D de la invención como el ingrediente activo, y un vehículo
adecuado. Una cantidad efectiva de tales compuestos que se ha de
usar según esta invención es de 0,01 \mug a 100 \mug por gramo
de la composición, y se puede administrar tópica, transdérmica,
oral o parenteralmente en dosis de 0,1 \mug/día a 100
\mug/día.
Los compuestos se pueden formular como cremas,
lociones, pomadas, parches tópicos, píldoras, cápsulas o
comprimidos, o en forma líquida como disoluciones, emulsiones,
dispersiones o suspensiones en disolventes o aceites
farmacéuticamente inocuos y aceptables, y tales preparaciones
pueden contener además otros componentes farmacéuticamente inocuos
o beneficiosos, tales como agentes estabilizantes, antioxidantes,
emulsionantes, colorantes, agentes aglutinantes o modificantes del
sabor.
Los compuestos se administran ventajosamente en
cantidades suficientes para realizar la diferenciación de
promielocitos a macrófagos normales. Son adecuadas dosis como las
descritas anteriormente, sobreentendiéndose que las cantidades
dadas tienen que ajustarse según la gravedad de la enfermedad, y la
condición y respuesta del sujeto, como es bien conocido en la
técnica.
Por lo tanto, las formulaciones de la presente
invención comprenden un ingrediente activo en asociación con un
vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros
ingredientes terapéuticos. El vehículo debe ser "aceptable" en
el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de las
formulaciones y no deletéreo para el destinatario de los
mismos.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para la administración oral pueden estar en forma de
unidades discretas como cápsulas, sobres, comprimidos o pastillas,
cada una conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente
activo; en forma de un polvo o gránulos; en forma de una disolución
o una suspensión en un líquido acuosos o un líquido no acuosos; o
en forma de una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en
aceite.
Las formulaciones para la administración rectal
pueden ser en forma de un supositorio que incorpora el ingrediente
activo y el vehículo, tal como manteca de cacao, o en forma de un
enema.
Las formulaciones adecuadas para la
administración parenteral comprenden convenientemente una
preparación acuosa u oleosa estéril del ingrediente activo que
preferiblemente es isotónica con la sangre del destinatario.
Las formulaciones adecuadas para la
administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas
tales como linimentos, lociones, aplicaciones, emulsiones aceite en
agua o agua en aceite tales como cremas, pomadas o pastas; o
disoluciones o suspensiones tales como gotas; o como
pulverizadores.
Las formulaciones pueden convenientemente
presentarse en forma de unidades de dosificación y se pueden
preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica
de farmacia. Con la expresión "unidad de dosificación" se
quiere decir un unitario, es decir, una dosis única que se puede
administrar a un paciente como una dosis unitaria física y
químicamente estable que comprende el ingrediente activo como tal o
una mezcla de él con diluyentes o vehículos farmacéuticos sólidos o
líquidos.
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I
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Esquema
II
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Esquema
III
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Esquema
IV
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Claims (16)
1.
20(S)-1\alpha,25-dihidroxi-2-metilen-26,27-dihomo-19-nor-vitamina
D_{3}.
2.
20(S)-26,27-dimetilen-1\alpha-hidroxi-25-metoxi-2-metilen-19-nor-vitamina
D_{3}.
3.
20(S)-1\alpha,25-dihidroxi-26,27-dimetilen-2-metilen-19-nor-vitamina
D_{3}.
4.
20(S)-26,27-dimetilen-l\alpha-hidroxi-2-metilen-24-dehidro-19-nor-vitamina
D_{3}.
5. Una composición farmacéutica, que comprende
al menos un compuesto activo elegido entre
20(S)-1\alpha,25-dihidroxi-2-metilen-26,27-dihomo-19-nor-vitamina
D_{3},
20(S)-26,27-dimetilen-1\alpha-hidroxi-25-metoxi-2-metilen-19-nor-vitamina
D_{3},
20(S)-1\alpha,25-dihidroxi-26,27-dimetilen-2-metilen-19-nor-vitamina
D_{3},
20(S)-26,27-dimetilen-l\alpha-hidroxi-2-metilen-24-dehidro-19-nor-vitamina
D_{3}, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
6. La composición farmacéutica de la
reivindicación 5, que comprende el compuesto activo en una cantidad
de 0,1 \mug a 50 \mug.
7. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la preparación de un medicamento para
tratar la enfermedad ósea metabólica en la que se desea mantener o
aumentar la masa ósea.
8. El uso según la reivindicación 7, en el que
la enfermedad es la osteoporosis senil, osteoporosis
post-menopáusica, osteoporosis inducida por
esteroides, osteoporosis de bajo recambio metabólico óseo,
osteomalacia u osteodistrofia renal.
9. El uso según la reivindicación 7, en el que
el medicamento es adecuado para la administración oral, parenteral
o transdérmica.
10. El uso según la reivindicación 7, en el que
el medicamento se formula para proporcionar de 0,01 \mug a 100
\mug/g de la composición.
11. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en la preparación de un medicamento
para tratar la soriasis.
12. El uso según la reivindicación 11, en el que
el medicamento se formula para proporcionar de 0,01 \mug a 100
\mug/g de la composición.
13. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la preparación de un medicamento para
tratar una enfermedad cancerosa.
14. El uso según la reivindicación 13, en el que
la enfermedad es leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama o cáncer
de próstata.
15. El uso según la reivindicación 13, en el que
el medicamento es adecuado para la administración oral, parenteral
o transdérmica.
16. El uso según la reivindicación 13, en el que
el medicamento se formula para proporcionar de 0,1 \mug a 100
\mug/g de la composición.
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